DE2319874A1 - Neue derivate des digitoxigeninalpha-l-arabinosids und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue derivate des digitoxigeninalpha-l-arabinosids und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

Neue Derivate des Digitoxigenin-cc-L-arabinosids und Verfallren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Digitoxigenin-cc-L-arabinosids der allgemeinen Formel I
in der R_, R„ und R~ gleich oder verschieden sind und eine Acyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, wobei auch einer oder zwei dieser Reste Wasserstoff sein kann, sowie R, und R auch zusammen eine Acetal- oder Ketal-Gruppierung mit 2 bis 10 C-Atomen bedeuten können,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln-gegen Herzinsuffizienz.
Als Acetal- bzw. Ketal-Gruppierung R1 + R_ kommen z.B. niedere geradkettige oder verzweigte Alkyliden-Reste, Cycloalkyliden- · Reste oder Aralkyliden-Reste in Frage.
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ι -
Digitoxigenin-a-L-arabinosid ist ein in der Natur nicht vorkommendes , jedoch teilsynthetisch mit guter Ausbeute herstellbares Herzglykosid. Es besitzt bei intravenöser Applikation eine sehr gute Herzwirksamkeit, ist aber wegen seiner ungenügenden Resorption enteral nicht verwendbar.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I eine hohe Resorption aufweisen und somit für die orale Therapie der Herzinsuffizienz bestens geeignet sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren der Substanzen I .ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Digitoxigenina-L-arabinosid ketalisiert und/odex· mit O-Alkylierungsmitteln bzw. O-Acylierungsmitteln umsetzt.
Die Alkylierung erfolgt durch Umsetzung mit geeigneten Alkylierungsmitteln, insbesondere Alkylhalogeniden, Dialkyl sulfat en und Diaz'oalkanen. Die 0-Acylierung kann -mit allen in der Zuckerchemie ueblichen Acylierungsmxtteln, insbesondere mit Saeureanhydriden oder Orthocarbonsaeureestern bzw. !!,E-Dialkylamino-carbonsaeureamid-dimethylacetalen und anschließende partielle Hydrolyse durchgefuehrt werden.
Zur Herstellung der Acetale Oder Ketale setzt man Dxgitoxigeninarabinosid mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines geeigneten Katalysators um. Als Katalysator verwendet man vorzugsweise frisch ge~ schmolzenes Zinkchlorid, wasserfreies Kupfersulfat, vfasserfreies Calciumsulfat oder einen Ionenaustauscher. Anstelle der Aldehyde und Ketone koennen auch deren reaktive Derivate, beispielsweise die polymeren und oligomeren Aldehyde sowie die niederen Dialkylketale bzw. -acetale und die Diacylderivate eingesetzt werden. .
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Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert ■werden. Als Injelrtionsmedium kommt vorzugsweise V/asser zur Anwendung, welches die bei" Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, lösungsvermittler und Puffer enthält« Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie ithylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Pol'yäthylerioxid) zur Viskositätsregulierung.' Feste Trägerstoffe sind'z.B. Stärke., lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Caleiumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Appliktion geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. ...
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen erläutert.
Die dort wiedergegebenen hRp-Werte wurden auf Merck Dünnschicht-Fertigplatten Silicagel F 254, Imprägnierung: 20 % Formamid in Aceton
Fließmitteli Xylol-Methylathylketon (2:3) + 5 % Formamid Detektion: Trichloressigsäure-Chlöramin-Reagens. Fluoreszenz
λ ι „, -v~-~~—-, „~.w „. = 366 nm,
gemessen.
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Beispiell
Triacetyl-digitoxigenin-a-I-arabinosid
.1 g Digitoxigenin-a-L-arabinosid wird in 10 ml Pyridin geloest, mit uj nil Essigsaeureanhydrid versetzt und 20 Stunden bei Rauinteraperatxxr stehon gelassen. Danach wird mit Wasser verduennt, rait Chloroform ausgoschuottdt, die Chloroformloesung mit 2n-Schv;efelsaeure und Wasser gewaschen, ucber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Da3 Rohprodukt wird in Chloroform geloest, mit Kohle entfaerbt, ueber Kieselgel filtriert, eingeengt und aus Aether-Petrolacther kristallisiert. Man erhaelt 820 mg Triacetyl-digitoxigenin-a-L-arabinosid. Fp. 119-1210C. 64
Beispiel
^'„-Acetyl-digitoxigenin-G- L-arabinoa i d
.1 g Bigitoxigenin-a-L-arabinosid in 20 ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) wird mit 20 ml Orthoessigsaeuretriaethylester und-2 g Zinkchlorid (wasserfrei) versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt. Anschließend gibt man 20 ml Wasser zu, laeßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser. Nach Extraktion 'mit Chloroform wird im Vakuum eingeengt und aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhäelt 730 mg 4t-Acetyl-digitoxigenin-a-L-arabinosid. Fp. 148-152OC.
•A
409 84 4/.0 96-7
Beispiel
3,' f 4'-Isopropyliden-d i gi
g Digitoxigenin-oc-L-arabinosidjin 9 ml Aceton (wasserfrei) und 9 ml Dimethoxypropan geloest, wird nach Zugabe von 1 g Anberlite IR 120 (H+- Form) 20 Stunden bei Raurateiaperatur geruehrt. Anschließend wird vom Ionenaustauscher abgesaugt, im Yakuum eingeengt und in Chloroform geloest ueber Aluminiumoxyd filtriert. Das Rohprodukt aus Chloro&rin-Aether kristallisiert liefert 7βΟ mg 31 >4'-Isopropyliden-digitoxigenin~oc-L-arabinosid. Fp. 184-1860C.
Beispiel 4
2'-Acetyl-3»,4'-isopropyliden-digitoxigenin-g-I-arabinosid
1 g 3' ,4!-Isopropyliden-digitoxigenin-a~L~arab.itto8id,in 10 ml Pyridin geloest wird mit 5 ml Essigsaeureanhydrxd versetzt, 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen; anschließend mit Wasser verduennt, mit Chloroform ausgeschuettelt, die Chloroformphasen mit 2n-Schwefelsaeure und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Chloroform-Äther-Petroläther und .liefert 690 mg 2'-Acetyl-3',4'-isopropylidendigitoxigenin-a-L-arabinosid.
Fp. 118-121°C.
hR_: 69.
Jt?
• A
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Beispiel5
3' , 4'-Isobutyliden-digitoxigenin-g-L-arabinosid
1 g Digitoxigenin-oc-L;-arabinosid,in 10 ml Chloroform-Methanol geloest, wird mit 100 ml Hethylaethylketon und-10 g Zinkchlorid (wasserfrei) versetzt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach verduennt nan mit Wasser, schuettelt mit Chlorofprm aus un.d engt im Yakuum aur Trockene ein. Das Rohprodukt wird zur Abtrennung vora nicht umgesetzten Digitoxigenin-cc-L-arabinosid einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengomisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Hethanol-Fasser (L:1:1:l)unt erworfen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rueckstand in Chloroform geloestjinit Kohle entfaerbt ueber Kieselgel filtriert, eingeengt und aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhaelt 530 mg 31,4'-Isobutylidendigitoxigenin-a-L-arabinosid. Fp. 179-181°C.
B e i s ρ i e 1
3'14'-Cyclohexyliden-digitoxigenin-q-L-arabinosifl
1 8 Digitoxigenin-a-L-a-rabinosidjin 100 ml Cyclohexanon geloest ,wird mit 10 g Zinkchlorid (wasserfrei) versetzt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Aufarbeitung wie unter Beispiel 5 beschrieben und Kristallisation aus Aceton-Aether erhaelt man 56Ο mg 3' ,^'-Cyclohexylidendigitoxigenin-a-L-arabinosid. Fp. 196-199°C·
B e i s ρ i e 1
3», 4' »n-Propyliden-digitoxigenin-o:-L--arabinosid
g Digitoxigenin-a-L-arabinosid, 60 ml propionaldehyd und 400 mg Zink chlorid liefern nach Umsetzung und Aufarbeitung, wie tinter Beispiel 5 beschrieben, nach Kristallisation aus Aceton-Aether 490 mg 3',4<-n~ Propyliden-digitoxigenin-a-L-arabinosid. Fp. 153-156°C.
. 409844/0967
Beispiele'
Triroethyl-digitoxigenin-g-L-arabinosid
1 E Digitoxigenin-cr-L-arabinosid ,in 12 ml Dimethylacetaaid geloest.twird mit 2,8 g Bariumhydroxyd und 3j6 ml Dimethylsulfat versetzt 4 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt. Danach wird mit 300 nl Chloroform verduennt, ueber Kieselgur abgesaugt und mit Chloroform nachgewaschen. Zum Gesamtfiltrat gibt man 18 ml Pyridin und engt im Vakuum ein. Der Rueckstand wird in 120 ml Chloroform geloest, dreimal mit je 20 ml Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird zur Abtrennung geringer Mengen Diäther einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff—Essigester-Methanol-Wasser (3:1:2:2) unterworfen. Nach Einengen der organischen Phase und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 860 mg Trimethyl-digitoxigenin-σ.-L-arabinosid. Fp. 214-218°C. hR_,: 59.
Beispiel 9
3'-O-Methyl-diqitoxigenin-g-L-arabinosid
1 g Digitoxigenin-oc-L-arabinosid, in 13 ml Dimethylformamid und 13 ml Toluol gelöst, werden mit 1,3 g Aluminiumoxyd, 0,16 g Bariumhydroxyd und 0,3 ml Dimethylsulfat in 1,6 ml Toluol versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. In Abständen von 30 Minuten -gibt man noch 10 mal 0,16 g Bariumhydroxyd und 0,3 ml Dimethylsulfat in 1,6 ml Toluol zu. 30 Minuten nach der letzten Zugabe wird mit 300 ml Chloroform verdünnt, über Kieselgur filtriert und mit Chloroform nachgewaschen. Zum Gesamtfiltrat gibt man 18 ml Pyridin, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 120 ml Chloroform-Äthanol (2j1), schüttelt dreimal mit je 20 ml Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und bringt die Chloroform-Äthanol-Phase, zur Trockene. Das Rohprodukt enthält neben Monomethyläther verschiedene Dimethyläther und wird zur Reinigung in Benzol-Chloroform (1:1) gelöst über 20 g Aluminiumoxyd fraktioniert.
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-B-
Die Fraktionen mit 65 - 70 % Chloroform liefern nach Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Äther 390 mg 3'-O-Methyldigitoxigenin-a-L-arabinosid. Fp. 186-190 C. hRF:19.
Beispiel 10
2 '-Q-Methy 1-3 ' ,4 ' -isopropyliden-digitoxigenin-cc-L-arabinosid
1 g 31, 4'-Isopropyliden-digitoxigenin-a-L-arabinosid, in 10 ml Dimethylacetamid gelöst, wird nach Zugabe von 2,33 g Bariumhydroxyd und 3,0 ml Dimethylsulfat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 120 rnl Chloroform verdünnt, über Kieselgur filtriert, mit Chloroform nachgewaschen und zum Filtrat 18 ml Pyridin gegeben. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 120 ml Chloroform auf und wäscht dreimal mit je 20 ml Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird zur Trockene eingeengt und in Tetrachlorkohlenstoff-Chloroform (1:1) gelöst über 25 g Aluminiumoxyd fraktioniert. Die Fraktionen mit 50 % Chloroform liefern nach Einengen und Kristallisation aus Äther 720 mg 2'-O-Methyl-3',4'-isopropylideiv digitoxigenin-cc-L-arabinos id.
Fp. 139-141°C.
hR„: 74.
r
4.0 9844/0967

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    Neue Derivate des Digitoxigenin-a-L-arabinosids der allgemeinen Formel I
    ' in der R1, R„ und R„ gleich oder verschieden sind und eine Acyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, wobei auch einer oder zwei dieser Reste Wasserstoff sein kann, sowie R, und R auch zusammen eine Acetal- oder Ketal-Gruppierung mit 2 bis C-Atomen bedeuten können.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Digitoxinoc-L-arabinosids der allgemeinen Formel I
    (D,
    • OE3
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    in der R1, R_ und R« gleich oder verschieden sind und eine Acyl- oder AlTcylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, wobei auch einer oder zwei dieser Reste Wasserstoff sein kann, sowie R, und R auch zusammen eine Acetal- oder Ketal-Gruppierung mit 2 bis 10 C-Atomen bedeuten können, . ' . -
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Digitoxigenin-a~L~arabinosid ketalisiert und/oder mit 0-Alkylierungsmitteln bzw. O-Äcylierungsmitteln umsetzt.
  3. 3. Cardioaktive Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls neben festen oder flüssigen Trägerstoffen als wirksame Substanzen Digitoxigenin-ot-L-arabinosid-Derivate der allgemeinen Formel I enthalten.
  4. 4. Verwendung von Digitoxigenin-cc-L-arabinosid-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung cardioaktiver Arzneimittel.
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