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Neue Proscillardin-A-Derivate und Verfahren zur Herstellung
derselben.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Derivate des Proscillaridin-A
der Formel I:
in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei R2 und R3 auch zusammen ein gesättigtes
oder ungesättigtes cyclisches Ketal oder Acetal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen
können und gegebenenfalls jeweils einer oder zwei der Reste R1, R2 oder R3 auch
eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
die durch
ein oder mehrere HalLogenatome oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstof£atomen
substituiert sein kann, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
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Proscillaridin A ist ein parenteral gut wirksames Herzglykosid. Es
ist auch zur peroralen Behandlung der Herzinsuffizienz des Menschen eingeführt worden.
Wegen seiner relativ geringen aesorptionsquote, die nur 25 % be-@rägt, sind Versuche
unternommen worden, durch Abwandlung des Mo#leküls besser resorbierbare Derivate
zu erhalten.
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Im Belg. Pat. 701 855 sind eyclische Ketale des Proscillaridins
beschrieben, bei denen durch Verschluß von 2 der 3 Hydrozylgruppen im Rhamnoserest
eine verbesserte Resorption erreicht werden konnte. Es wurde nun überraschenderweise
gefunden, daL man peroral noch besser resorbierbare Proscillaridin-n-Derivate erhält,
wenn man alle drei Hydroxylgruppen des Rhamnoserestes dadurch verschließt, daß man
Triäther, gemischte Äther-Ester, gemischte cyclische Acetal- bzw. Ketal-Ester oder
gemischte cyclische Acetal- bzw. Ketal-Äther herstellt.
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Das Verfahren zur Herstellung dar Substanzen I ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise Proscillaridin A mit geeigneten 0-Alkylierungsmitteln
und/oder 0-Acylierungsmitteln umsetzt, bis alle drei Hydroxylgruppen des
Rhamnoserestes alkyliert bzw. acyliert sind, wobei gegebenenfalls die Hydroxylgruppen
in 21,31-Stellung der Rhamnose durch Umsetzung mit einem Aldehyd oder Keton
und einem geeigneten Katalysator in ein cyclisches Acetal bzw. Ketal überführt werden.
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Als 0-Alkylierungemittel kommen insbesondere Alkylhalogenide, Dialkylaulfate
und Diazoalkane in Frage. Die 0-Acylierung kann mit allen in der Zuckerchemie üblichen
Acylierungsmitteln wie Säureanhydriden, @äureimidazoliden, Säurechloriden in Pyridin,
p-Toluolsulfochlorid
in Pyridin und der freien Säure etc. durchgeführt
werten. Hierbei ist es durchaus möglich, die Acyieriing wie die Alkylierung vorzeitig
abzubrechen, die teilweise alkylierten oder acylierten Produkte zu isolieren und
anscrilyeßend mit einem anderen Alkylierungs- oder Acy-:.ierungsmittel vollständig
umzusetzen.
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Als Katalysator für die Umsetzung der Hydroxylgruppen in 2',3'-Stelung
der R::amnose mit einem Aldehyd oder Ketün, verwendet man vorzugsweise frisch geschmolzenes
Zinkchlorid, wasserfreies KupfersulCat, wasserfreies Calciumsulfat (z.B.
"Drieri'"e") und phosphorylierte Cellulosepräparate (z.B. das für Dünnschichtchromatographie
benutzte "MN-Cellulosepulver 300 9/p"). Anstelle der Aldehyde und Ketone können
auch deren reaktive Derivate, beispielsweise die polymeren und oligomeren Aldehyde
sowie die niederen Dialkylketale üzw. -acetale und die Diacylderivate eingesetzt
werden.
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Zur .Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Proscillaridin
n beispielsweise in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen
mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsuifat umgesetzt und in übli"her Weise aufgearbeitet.
je nach der eingesetzten. Menge Alkylierungsmittal und der Einwirkungszeit erhält
man überwiegend teilweise oder volljtändig verätherte Derivat:.
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Anstelle des Alkylhalogenids oder Dialkylsulfats kann man als 0-Alkylierungsmittel
auch Diazoalkane verwenden, wenn man gleichzeitig mit einer milden, acidifizierenden
Katalysator wie Borsäure, Borsäuretrialkyleetern, Aluminiumisopropylat; Eisen-(III)-chlorid
etc. versetzt.
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Auch bei der Umsetzung mit 0-Acylierungsmitteln kann man je nach der
Menge, den Reaktionsbedingungen und der Reaktionszeit teilweise acylierte
Derivate isolieren, die dann mit einem Alkylierungsmittel vollständig zu
den Derivaten I umgesetzt werden.
Zur Überführung
der Hydroxylgruppen in 21,j'-Stellung der Rhamnose
in ein cyclisches Acetal bzw. Ketal wird Proscillaridin
A vorzugs-
weise :.n einem ÜberachuB des Ketons
bzw. Aldehyds gelöst, mit dem
Katalysator versetzt und entweder längere
Zeit bei Raumtemperatur
öder entsprechend kürzere Zeit bei erhöhter
Temperatur (z.B. 4o-6o°) atehengelassen.
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In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung der
erfindungsgemäßen Proscillaridin-A-Derivate näher erläutert.
B
e i s p i e 1 1
Isopropyliden-propionyl-proscillaridin-A 1 g Isopropyliden-proscillaridin-A
wird in 6 ml Pyridin gelöst, mit 3 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 24
Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit Wasser verdünnt; mit Chloroform
ausgeschüttelt, eingeengt und das Rohprodukt in Benzol-Essigester (95:5) gelöst
über Silicagel mit Benzol-Essigester (9:1) fraktioniert. Nach Kristallisation aus
Chloroform-Äther erhält man 630 mg Isopropyliden-propionyl-proscillaridin-A; Fp.
226-230o.
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B e i s p i e 1 2
Dipropionyl-proscillaridin-A-mono-methyläther
500 mg Proscillaridin-A und 250 mg Aluminium-isopropylat werden in 1 ml Dimethylformamid
und 5 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb 2 Std. mit 45 ml
einer 3 %igen Diazomethanlösung in Methylenchlorid versetzt. Anschließend
wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Crloroformphasen
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, imVakuum eingeengt und das Rohprodukt
in Benzol-Essigester (8:2) gelöst über Silicagel fraktioniert, wobei man den Anteil
an Essigester kontinuierlich erhöht. Die Benzol-Essigester-(1:1)-Fraktionen liefern
nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 310 mg Proscillaridin-A-mono-methyläther;
Fp. 219-223o.
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160 mg Proscillaridin-A-mono-methyläther werden in 3 ml Pyridin
gelöst, mit 1,5 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 24 Std. bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt,
die Chloroformphase mit 2n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther
erhält man 110 mg Dipropionyl-proscillaridin-A-mono-methyläther; Fp.
116-120°.
B e i s p i e 1 3
Proaci-ilaridin-A-tri-äthoxymethyläther
1 g Proscillaridin-A wird in70 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst,
mit 5 g Äthyl-chlormethyläther versetzt und 70 Std. auf 400 erwärmt. Danach wird
im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Benzol gelöst mit Benzol-Essigester über
Silicagel fraktioniert. Die Benzol-Essigester-(2:1)-Fl-aktionen liefern nach Kristallisation
aus Äther-Petroläther 630 mg Proscillaridin-A-triäthoxymethyläther; Fp. 69-720.
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B e i a p i e 1 4
Proacillaridin-A-trimethyläther 1 g Prcscillaridin-A
wird in 24 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,6 g Bariumoxyd und 2,6
g Bariumhydroxyd unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5,8 ml Dimethylaulfat
versetzt. Nach Ansteigen der Innentemperatur auf 45o wird abgekühlt. Das Reaktionsprodukt
wird mit 200 ml Chloroform verdünnt, abgesaugt und das Filtrat mit Wasser ausgewaschen.
Die organische Phase wird nach Zugabe von 2 g Calciumcarbonat im Vakuum eingeengt,
der Rückstand in Esaiester gelöst, über Silicagel filtriert und mit Essigester nachgewaschen.
Das Essigesterfiltrat wird im Vakuum eingeengt und in Benzol-Essigester (9:1) gelöst
über,Silicagel fraktion-Lert, wobei man die Zusätze an Essigester zunehmend erhöht.
Die Benzol-I#ssigester-(3:1)-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther
560 mg Proacillaridin-A-trimethyläther; Fp. 101-1040-B e i s p
i e 1 5
Acetyl-Proscillaridin-A-dimethyläther 1,5 g Proacillaridin-A
in 23 ml Dimethylformamid gelöst werden nach
Zugabe
von 2,6 g Bariumoxyd, 2,6 g Bariumhydroxyd and 5,8 ml Dimethylsulfat 30 Min. auf
45o erwärmt. Nach Aufarbeitung gemäß Beispiel 4 wird Las Rohprodukt einer multiplikativen
Verteilung mit dem Phasengemisch Te trachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-:dasser
(15:1:12:4) uni,erworfen. Die wässrige Phase liefert nach Ausschütteln mit Chloroform,
Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Äther 850 mg Proscillaridin-A-dimethyläther;
Pp. 173-175o.
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300 mir Proscillaridin-A-dimethyläther werden in 4 ml Pyridin
ge-
löst, mit 2 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 24 Std. bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Danach Wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt,
die Chloroformphase mit 2n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus Chloroform-xther erhält
man 240 mg Acetyl-proscillaridin-:@-dimethyläther; ='p. 118-123o.
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B e i s p i e 1
Propionyl-proscillaridin-A-dimet hylätier 450
mg Proscillaridin-A-dimethyläther werden in 2,5 ml Pyridin gelöst, mit 1,25
ml Propionsäureanhydrid versetzt und 24 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase
mit 2n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus Chloroform-Petroläther
erhält man 360 mg Propionyl-proscillaridin-A-dimethyläther; Fp. 111-1150.
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B e i s p i e 1 7
Iaopropyliden-acetyl-proscillaridin-A
300 mg laopropyliden-proscillaridin-A werden in 3 ml Pyridin
gelöst,
mit 1,5 a1 Essigaäureanhydrid versetzt und 24 Std. bei Raumtemperatur
steher_
gelassen. Nach Aufarbeitung gemäß Beispiel G erhält man 240 mg Isopropyliden-acetyl-proscillaridin-A;
Fp. 119-122o.
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B e i a p i e 1 8
n-Propyliden-acetyl-proscillaridin-A
500 mg Proscillaridin-A werden in 50 ml Propionaldehyd gelöst, mit 200 mg
Zinkchlorid (wasserfrei) versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, im Vakuum
eingeengt und mit Petroläther gefällt.
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Der Niederschlag wird einer multiplakativen Verteilung mit dem Phasengemisch
Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser (15:1s12:4) unterworfen.
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Die organische Phase liefert nach Einengen im Vakuum 310 mg n-Propyliden-proscillaridin-A.
200 mg n-Propyliden-prosci-Llaridin-A werden in 2 mi Pyridin gelöst, mit 1 ml Essigsäureanhydrid
versetzt und 24 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Aufarbeitung gemäß
Beispiel 6 erhält man 130 mg n-Propyliden-acetyl-proscillaridin-A; Fp. 9E.-101 0
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