DE2016704B2 - Ein neues, herzwirksames 14,15 ß -Oxidobufadienolid-LRhamnosid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Ein neues, herzwirksames 14,15 ß -Oxidobufadienolid-LRhamnosid und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
O (I)
HO Λ —O O
^7Th, Y
J5 erhält, wenn man Proscillaridin (II) mit einem Acylicrungsmittel
umsetzt, das erhaltene Acylat (III) mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, das so erhaltene
Il4-Olefin (IV) mit N-Halogenamidcn oder unterhalogenigen
Säuren umsetzt, das so erhaltene HaIogenhydrin (V) mit Halogenwasserstoffabspaltenden
Mitteln zum Epoxyd (VI) umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhamnosid verseift.
Die einzelnen Teilschritte des Verfahrens sind in dem folgenden Formelschema wiedergegeben:
OH (II)
HO OH
HO OH
RO
10
15
25
JO
•45
50
55
60
RO Die Acylierung des Proscillaridins zum Acylat (II!)
wird in an sich bekannter Weise ζ. Β, durch Umsetzung mit Säurehalogeniden oder -anhydriden von Monocarbonsäuren
vorgenommen. Als Acylreste von Monocarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht:
Der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-
und p-Nitrobenzoylrest.
Die Dehydratisierung (111 — IV) wird durch Umsatz
der 14-Hydroxyverbindungen (III) mit wasserabspaltenden Mitteln erreicht. Man verwendet hierfür z. B.
Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid in Gegenwart tertiärer Basen, vorzugsweise
Thionylchlorid in Pyridin, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol,
DJäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methyienchlorid. Es kann in Suspension oder Lösung gearbeitet
werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von —300C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches
durchgeführt, vorzugsweise bei 0°C. Die Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten bis 20 Stunden.
Beispielsweise wird die Wasserabspaltung mit Thionylchlorid/Pyridin bei OC in 2 Stunden durchgeführt.
Die Herstellung der Halogenhydrine (V) aus den Olefinen (IV) geschieht in für analoge Fälle bekannter
Weise mit N-Halogenamiden oder unterhalogenigen Säuren, beispielsweise mit N-Bromacetamid in Gegenwart
von Perchlorsäure oder auch vorteilhaft mit N-Bromsulfonamiden von aromatischen Sulfonsäuren,
beispielsweise Ν,Ν-Dibrombenzolsulfonamid in
schwach saurem Medium, beispielsweise in essigsaurem Medium, in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise
in Dioxan. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -30'C bis +30''C innerhalb von 30 Minuten
bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Die so erhaltenen Halogenhydrine der Formel (V) können
entweder sofort im Reaktionsgemisch oder nach Isolierung ohne weitere Reinigung in die 14,15/i-Oxidovcrbindungen
der Formel (VI) überführt werden.
Für diesen Verfahrensschritt seizl man mit
schwachen Alkalien, bcispielsweiseeiner Mischung von Natriumacetat/Eisessig in Methanol vom pH 7.4. um.
oder man behandelt mit basischem oder neutralem oder saurem Aluminiumoxyd, wie es beispielsweise
bei der Chromatographie verwendet wird, in einem gegen Aluminiumoxyd inerten Lösungsmittel oder mit
tertiären organischen Basen, wie Pyridin, Collidin. Triäthylamin oder l,5-Diazabicyclo[4,3.0]-5-nonen.
Die Verseifung der acylierten Verbindungen der
Formel (VI) zu (I) erfolgt in der in der Zuckerchemie bzw. bei der Verseifung von acylierten Hcrzglykosiden
üblichen Weise, beispielsweise durch methanolisches Ammoniak oder mit Kaliumbicarbonat in wäßrigem
Methanol, mit Alkalialkoholat oder mit Erdalkalialkoholat.
Das Gelingen des erfindungsgcmäl.icn Verfahrens ist überraschend, da einerseits der Zuckerrcst in
3-Stellung hätte abgespalten werden können und es andererseits nicht vorauszusehen war. daß in den Verbindungen
der Formel (IV) von den beiden isolierten Doppelbindungen in I4- und !'"'-Stellung sich die
Il4-Doppelbindung selektiv zum 14.15-Halogenh\-
drin umsetzen lassen würde.
Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt der Formel (I) zeichnet sich durch eine starke positiv inolropc
Wirkung und eine dadurch bedingte ^lark ausgeprägte
Herzwirksamkeit aus. Als Glykosid besitzt es gegenüber vergleichbaren Aglykoncn günstigere Fügen-
schäften hinsichtlich Löslichkeit, Verteilung und Resorption
im Organismus. Es eignet sich daher zur medikamentösen Behandlung von Herzschäden, insbesondere
bei Herzinsuffizienz und Tachykardie. Das Produkt wird vorzugsweise oral in Form von Tabletten
oder Dragees verabreicht, die außer dem Wirkstoff übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten, wie ζ Β.
Milchzucker, Stärke, Traganth u. a.
Das Verfahrensprodukt kann auch als Zwischenprodukt -jur Herstellung von weiteren herzwirksamen
Steroiden verwendet werden.
Beispiele
Beispiel I
Beispiel I
Die Schmelzpunkte wurden mit dem Apparat nach Dr. T ο 11 ο 1 i (Büchi) bestimmt.
a) Proscillaridin-Triacetat
5 g Proscillaridin werden in 62 ecm Pyridin gelöst,
mit 33 ecm Essigsäureanhydrid versetzt. 2',S Stunden
auf !00 C erwärmt und anschließend 16 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Der durch Einrühren der Reaktionsmischung in 2 I Eiswasser erhaltene
Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, über P2O5
getrocknet, zur weiteren Reinigung in wenig Methylenrhlorid
aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Die mit Methylenchlorid und Essigester erhaltenen, vereinigten
Eiualrückstände werden mit Petroläther kristallisiert. Man erhält 6 g vom Schmelzpunkt
135—145CC.
[x]:- : -64,9° (Chloroform).
b) 3^-Hydroxy-bufa-4,14,20,22-tetraenolid.
3/i-(x-L-Rhamnopyranosid-tviacetat)
3/i-(x-L-Rhamnopyranosid-tviacetat)
5 g Proscillaridin-Triacetat werden in 20 ecm Benzol
und 11 ecm Pyridin gelöst und bei O0C mit 23 ecm
einer Mischung aus 30 ecm Benzol, 10 ecm Pyridin und 2 ecm Thionylchlorid innerhalb von 10 Minuten
versetzt. Anschließend wird 2 Stunden bei O0C nachgerührt.
Die Reaktionsmischung wird in 100 ecm Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert,
der Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure. Wasser, 2n-Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wird der Rückstand in Benzol/
Diäthyläther aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats erhaltene
Rückstand wird mit ca. 25 ecm Wasser verrührt, das Kristallisat abfiltriert und über P1O5 getrocknet.
Schmelzpunkt: 106—1I2°C.
[VH0: -46,4° (CH3OH),
[VH0: -46,4° (CH3OH),
c) 3/i-Hydroxy-l 4,15/i-oxido-14/i-bufa-4,20,22-trienolid,3/H-\-L-Rhamnopyranosid-triacetat)
3 g 3/t- Hydroxy L bufa - 4,14,20,22 - tetraenolid,
ίο 3/i-(tt-L-Rhamnopyranosid-triacetat) werden in 70ecm
Dioxan gelöst, nacheinander mit 14,4 ecm Wasser,
1,5 ecm Eisessig und 1,2 g Ν,Ν-Dibrom-benzolsulfonamid
versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden abgedunkelt bei 00C stehengelassen und sodann in
eiskalte Natriumthiosulfatlösung eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und über P2O5 bei Raumtemperatur
im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene 14,15-Bromhydrin wird sofort weiter eingesetzt:
2n 2,8 g Bromhydrin werden in 80 ecm Methylenchlorid
gelöst, mit 30 g neu! ilem Aluminiumoxyd »Woclm« der Aktivitätsstufe M versetzt und die Reaktionsmischung
unter Lichtausschluß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren vom
Aluminiumoxyd, das einige Male mit frechem Methylenchlorid gewaschen wird, wird die Lösung im
Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methanol/ Diäthyläther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 147 —151 C.
jo Mf1: -64,6: (Chloroform).
Elementaranalyse: C 66.4. H 6,8. 0 27.1%.
d) 3,-i-Hydro.\y-14,15/i-oxido-!4ff-bufa-4,20.22-trienolid.
3,(-(\-L-Rhamnopyranosid)
800 mg des nach c) hergestellten Produktes werden in 60 ecm absolutem Methanol gelöst und mit 12 ecm
einer bei 0 C gesättigten methanolischen NH3-Lösung
versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei 0rC stehengelassen,
dann im Vakuum bei 40 C ?ur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid/Essigester
gelöst und die Lösung über Kieselgel filtriert. Das mit Essigester erhaltene Eluat wird eingedampft und
der so erhaltene Rückstand mit Methanol kristallisiert sowie aus Methanol/Diiithyläther umkristalli-
4-> siert. Schmelzpunkt: 190—192"C.
[%]-: -73,0" (Chloroform).
[%]-: -73,0" (Chloroform).
Claims (2)
1. 3/J-Hydroxy- 14,15/f-oxido- I4//-bura-4,20, 22-trienoIid^-(a-L-Rhamnopyranosid).
2. Verfahren zur Herstellung von 3/i-Hydraxy 14,15/; -oxido - 14/f- bufa- 4,20,22- trienolid,3/i-(«-L-Rhamnopyranosid)
der Formel T
HO
HO OH
dadurch gekennzeichnet, daß man Proscillaridin mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das erhaltene
Acylat mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, das so erhaltene I14-Olefin mit N-Halogenamiden
oder unterhalogenigen Säuren umsetzt, das so erhaltene Halogenhydrin mit Halogenwasserstoffabspaltenden
Mitteln zum 14,15//-Epoxyd umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhamnosid
verseift.
Die bisher aus der Reihe der Steroidbufadienolide bekannten Verbindungen mit einer Epox>d-Struktur
in 14.15/i-Stellung des Steroidgcrüstes wie z. B. Resibufogenin.
Marinobufagin und Cinobufagin sind Krötcn-Bufadienolide,
denen die bei anderen Herzglykosiden vorhandene Zuckerkomponente fehlt. Sie haben
in der Herztherapie keinen Eingang gefunden.
Es wurde bereits vorgeschlagen (DE-OS 18 12 946),
l4,l5/(-Oxido-cardadienolide und -biifatrienolide, die
stark ausgeprägte Herzwirksamkeit haben, z. B. durch Umsetzung von 3-Oxo-cardatrienoliden und -bufatetraenoliden
mit N-Halogenamiden undanschlieUendcr Halogen Wasserstoffabspaltung herzustellen.
Bei weiterer Bearbeitung dieser Verbindungen wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man das
^-L-Rhamnosid eines l4-Anhydro-marinobufagins,
das 3/1 - Hydroxy - 14.15// - oxido - 14/f - bufa - 4.20.
22-tricnolid.3/i-(\-L-Rhamnopyranosid) der Formel I
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