AT330185B - Verfahren zur herstellung von neuen cycloalkanochinoloncarbonsaureestern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen cycloalkanochinoloncarbonsaureesternInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloalkanochinoloncarbonsäureestern der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
<tb>
<tb> AlkylAbsolut <SEP> bakteriostatische <SEP> Minimalkonzentration <SEP> in <SEP> γ/ml
<tb> Keimart
<tb> BM <SEP> 23. <SEP> 030 <SEP> ARH <SEP> 63 <SEP> ARH <SEP> 67 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 128 <SEP> 16 <SEP> 64
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 32 <SEP> 256 <SEP> 16
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> > 128 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> > 128
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> > 128 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> > 128
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> > 128 <SEP> 128 <SEP> > 128 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 2>
Tabelle 2 :
Bakteriostatische Wirkung des Urins und Ausscheidungsquote im Urin bei der Ratte nach oraler Gabe der Cycloalkanochinolonderivate.
EMI2.1
<tb>
<tb>
Bakteriostatische <SEP> Maximalverdiinnung <SEP> des <SEP> Urins <SEP> gegen <SEP> Escherichia <SEP> coli, <SEP> umgerechnet <SEP> auf <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> (75 <SEP> ml) <SEP> Urin <SEP> pro <SEP> 22 <SEP> h <SEP> nach <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> Substanz <SEP> pro <SEP> kg <SEP> Körpergewicht <SEP> bei <SEP> 6 <SEP> (9) <SEP> Ratten. <SEP> Jeder <SEP> Wert <SEP> stammt <SEP> aus <SEP> einem <SEP> Versuch.
<tb>
BM <SEP> 23. <SEP> 030 <SEP> ARH <SEP> 63 <SEP> ARH <SEP> 67
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1392 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 453 <SEP> > 1 <SEP> : <SEP> 2
<tb>
Wie aus den vorstehenden Tabellen ersichtlich wird, besitzen die Verbindungen BM 23.030 und ARH 67 in vitro etwa die gleiche Wirksamkeit, während in vivo die vorgeschriebene Substanz praktisch unwirksam ist. ARH 63 ist zwar in vitro zum Teil etwas besser wirksam, jedoch ist die Wirksamkeit der neuen Verbindung im Harntrakt überraschenderweise 3fach grösser.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
und dass man,logenwasserstoffgas kann die Hydroxygruppe weiterhin durch das entsprechende Halogenatom ersetzt werden, wobei das entstehende Wasser vorzugsweise durch azeotrope Destillation abgetrennt wird.
Stärkere Alkylierungsmittel, wie z. B. Alkylhalogenide oder Alkylsulfonate, führen die Hydroxy- in die Alkoxysubstituenten über. Anderseits ist eine Verseifung eines Alkoxysubstituenten durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure möglich, ohne dass dabei das übrige Molekulgerüst merklich angegriffen wird.
Ferner kann die Halogenalkylgruppe durch Umsetzung mit demAlkalisalz eines entsprechenden Mercaptans in einen Alkylmercaptoalkylrest übergeführt werden. Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) für das erfindungsgemässe Verfahren kann nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren so vorgegangen werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.1
in welcher X'und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, cyclisiert, wobei die vorstehend beschrie- benen, gewünschtenfalls auf die erfindungsgemässe Veresterung folgenden Umsetzungen zur Umwandlung bzw.
Substitution von X' nach X bereits bei Herstellung der Ausgangsverbindungen Ma, vorgenommen werden können.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (ma.) zu Cycloalkanochinolonderivaten der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise unter den Bedingungen derGould-Jacobs-Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einer eutektischen Mischung aus Diphenyl und Diphenyläther, Phthalsäurediäthylester, Diphenyläther oder Mineralöl bei einer Temperatur von 220 bis 28 OOC, vorzugsweise bei 250oC, durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, die Cyclisierung mittels wasser-bzw. alkoholabspaltender Mittel, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Phosphoroxychlorid, durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (lIla) erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.2
in welcher X'und n die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem Malonesterderivat der allgemeinen Formel
EMI3.3
in der R einen niederen Alkylrest darstellt, und Verseifung des gebildeten Esterderivats.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) für das erfindungsgemässe Verfahren kann weiters nach einem andern nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren so vorgegangen werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.4
in welcher X' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R1 eine "'-Halogenalkyl- oder ", -Alkenylgruppe darstellt, cyclisiert, wobei auch hierindievorstehendbeschriebenen, gewünschtenfalls auf die erfindunggemässe Veresterung folgenden Umsetzungen zur Umwandlung bzw. Substitution von X' bereits im Zusammenhang mit der Herstellung der Ausgangsverbindungen, mb, vorgenommen werden können.
<Desc/Clms Page number 4>
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIb) erfolgt unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in wasserfreiem Medium mit Metallhalogeniden (z. B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid) oder starken Mineralsäuren (z. B. konzentrierte Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure) bzw. deren Anhydriden (z. B. Phosphorpentoxyd).
Die Substanzen der allgemeinen Formel (I) können in Lösung, Suspension oder in fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Bevorzugt werden sie in Form von Tabletten oder Dragees mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 500 mg pro Tablette verabfolgt. Die Tabletten können dabei weitere feste Trägerstoffe, wie Stärke, Lactose, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fett- säuren, Magnesiumstearat, Gelatine, feste hochmolekulare Polymeren (wie Polyäthylenglykol) und gegef benenfalls Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.
Suspensionen werden vorzugsweise mit einem Wirkstoffgehalt von 20 bis 100 mg/ml und Wasser als Lösungsmittel appliziert. Zur Stabilisierung der Suspension werden hochmolekulare, wasserlösliche Stoffe, wie Celluloseäther oder Polyäthylenoxyd zugegeben. Ferner können Süssstoffe, Geschmackstoffe, Aromen und Farbstoffe zugesetzt werden.
Für Injektionslösungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt in wässeriger Lösung in Mengen von 10 bis 100 mg/Dosis eingesetzt. Solche Injektionslösungen enthalten ferner die üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer und Mannit oder Natriumchlorid in der zur Erzeugung einer isotonischen Lösung notwendigen Menge.
In den folgenden Beispielen soll die Erfindung näher veranschaulicht werden.
Beispiel l : 1-Äthyl-3-carbäthoxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h) chinolon- (4) Eine Mischung von 2, 57 g l-Äthyl-3-carboxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h) -chinolon- (4), 2, 8 g Kaliumcarbonat, 4, 5 g Äthyljodid und 25 ml Dimethylformamid wird 2 h bei 1000C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit 50 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 2 g 1-Äthyl- 3-carbäthoxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon- (4) ab. Dieses wird abfiltriert und getrocknet. Umkristallisation kann aus Dioxan erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Fp. = 143 bis 1450C.
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2 : 1-Äthyl-3-earbomethoxy-1, 4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon- (4)1-Äthyl-3-carbomethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Fp. 135 bis 1370C ab.
Beispiel 3 : 1-Äthyl-3-earbopropoxy-1, 4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon- (4)
Eine Mischung von 1, 3 g 1-Äthyl-3-carboxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon- (4), 1, 4 g Kalium- carbonat, 2, 58 g n-Propyljodid und 13 ml Dimethylformamid wird 2 h bei 1000C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit 25 nU Wasser verdünnt. Es scheiden sich 1, 29 g
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4-dihydro-cyclopentano (h) -chinolon- (4) vom Fp. = 150 bis 1540C1, 25 g 1-[ss-chloräthyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) werden in 40 ml absolutem Äthanol suspendiert und etwa 20 h lang wird trockenes Salzsäuregas unter Rückflusskochen eingeleitet.
Der Fortgang der Reaktion wird chromatographisch verfolgt. Anschliessend wird abgekühlt und mit kaltem Wasser ausgefällt. Zur Abtrennung von nicht verestertem Material wird mit etwa 60 ml heissem Benzol ausgekocht, filtriert und das Benzolfiltrat wird eingeengt; dabei fällt 0, 6 g reines l- [ss-Chloräthyl]- !, 4-dihydro-
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700 mg Kaliumcarbonat, 1, 13 g Äthyljodid und 7 ml Dimethylformamid wird 2 h bei 1000C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit etwa 15 ml Wasser verdünnt.
Es scheiden sich 570 mg 1-[ss-Hydroxyäthyl]-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Fp. = 198 bis 2030C ab.
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6 : l- [ss-Methoxyäthyl]-3-carbäthoxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon- (4)2, 8 gKaliumcarbonat, 4,, 2g Methyljodid und 14 ml Dimethylformamid wird 2 h bei 100 C gerührt. Dann wird heiss vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat mit etwa 40 ml Wasser verdünnt. Dabei scheiden sich 1, 9g 1-tss-Hydroxyäthyl]-3-earbomethoxy-l, 4-dihydrocyclopentano (h)-chinolon ab.
Nach 2-maliger Um-
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kristallisation aus Gemischen von Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 2330C.
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8 : l- [ss-Hydroxyäthyl]-3-carbotuboxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon- (4)2, 8 g Kaliumcarbonat, 5, 5 g n-Butyljodid und 13, 6 ml Dimethylformamid wird 2 h bei 1000C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit etwa 40 ml Wasser verdünnt. Es schei- den sich 2, 15 g l- [ss-Hydroxyäthyl]-3-carbobutoxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon- (4) ab.
Nach zwei- maliger Umkristallisation aus wässerigem Dimethylformamid hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 1490C.
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Beispiel 9 : l- [y-Hydroxypropyl]-3-carbäthoxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h)-ohinolon- (4)1, 4g Kaliumcarbonat, 2, 35 g Äthyljodid und 14, 3 ml Dimethylformamid werden 2 h bei 1000C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird heiss vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat mit etwa 40 bis 50 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 0,9g 1-[γ-Hydroxyproply]-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)- chinolon- (4) ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol oder Dioxan hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 1840C.
Beispiel10 :1-[Propen(1')-yl-(1')]-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4)
Eine Mischung von 538 mg 1-[Propen-(1')-yl-(1')]-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 560 mg Kaliumcarbonat, 936 mg Äthyljodid und 2, 8 ml Dimethylformamid werden 2 h bei 1000C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abfiltriert, mit etwas heissem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat mit etwa 10 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 500 mg l- [Propen- (l')-yl- (1')]-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Schmelzpunkt Fp. = 156 bis 1590C ab.
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932 mg Kaliumcarbonat, 4, 2 ml Dimethylformamid und 1, 56 g Äthyljodid werden 2 h bei 100 C gerührt. Es wird heiss vom anorganischen Material abfiltriert und nach dem Abkühlen mit etwa 10 ml Wasser versetzt, 10 min stehen gelassen und abfiltriert.
Das ausgefallene Produkt (220 mg) wird verworfen, da es sich nicht um den gewünschten Äthylester handelt. Das Filtrat wird mit etwa 20 ml Wasser verdünnt und einen Tag stehen gelassen, danach scheiden sich 550 mg 1-Äthyl-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon- (4) ab, das laut Chromatogramm etwas Ausgangsmaterial enthält. Eine Reinigung kann durch Extraktion mit Benzol erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Fp. = 143 bis 145 C.
Nach der g1éichenArbeitsvorschrift lässt sich in einer gleichzeitigen Äthylierung in 1- und 3-Stellung das 1-Äthyl-3-carbäthoxy-1,4-dihydrocyclopentano(h)-chinolon-(4),Fp.143 bis 145 C, aus 3-Carboxy-4-hydroxy-
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cyclopentano (h)-chinolincarbonat, 2, 59 g Äthyljodid und 7, 5 ml Dimethylformamid werden 2 h bei 1000C gerührt. Es wird vom anorganischen Material abfiltriert und das Filtrat mit 40 ml Wasser versetzt ; dabei scheidet sich reines 1Propyl-3-carbäthoxy-1,4,-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) ab, welches abgesaugt und getrocknet wird.
Fp. = 131 bis 1330C.
Ausbeute 1, 56 g.
Beispiel13 :1-[ss-Acetoxyäthyl]-3-carbäthoxy-1,4-dihydrocyclopentano(h)-chinolon-(4)
1, 3 g 1-[ss-Hydroxyäthyl]-3-carbäthoxy-1,4-dihydrocyclopentano(h)-chinolon-(4) aus Beispiel 5, werden
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triert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 1, 11 g. Umkristallisation kann aus DMF erfolgen.
Die Verbindung hat dann einen Schmelzpunkt von 196 bis 1980C.
Beispiel14 :1-[ss-Methylmercapto-äthyl]-3-carbomethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chino- lon- (4) Eine Mischung aus 100 mg 1-[ss-Methylmercapto-äthyl]-3-carboxy-1,4-dihydrocyclopentano(h)-chinolon- (4), 1 ml Dimethylformamid, 141 mg Methyljodid und 91 mg Kaliumcarbonat werden 1 h bei 1000C gerührt, anschliessend wird heiss vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat mit wenig Wasser versetzt, dabei scheidet sich reines 1-[ss-Methylmercapto-äthyl]-3-carbomethoxy-1,4-dihydrocy-clopentano(h)-chino- lon- (4) ab. Dieses wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 70 mg. Fp. = 163 bis 166, 50C.
Beispiel15 :1-[ss-Methylmercapto-äthyl]-3-carbomethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4)
20 mg 1-[ss-Methylmercapto-äthyl]-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) werden in 1 ml einer mit Diazomethan gesättigten Methanol/Methylenchlorid Mischung (Mischungsverhältnis l : l) 30 min
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bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird noch 1 ml der obigen Diazomethanlösung zugegeben und weitere 30 min bei 500C stehen gelassen. Anschliessend wird eingedampft, mit wenig Methanol angerieben und abfiltriert.
Ausbeute : 10 mg. Fp. 163 bis 1660.
Nach der gleichen Arbeitsvorschrift oder aber analog Beispiel 14 kann aus I-Propyl-3-carboxy-1, 4-di- hydro - cyclohexano (h) - chinolon - (4) 1- Propyl-3-carbomethoxy-1, 4-dihydro-cyclohexano (h)-chinolon- (4) (Fp. = 144 bis 1460C) hergestellt werden.
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16 : l- [ss-Tosyloxy-äthyl]-3-carbäthoxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon- (4)5 ml Dimethylformamid, 750 mg Äthyljodid und 375 mg Kaliumcarbonat werden 11/2 h bei 500C gerührt, dann wird vom anorganischen Material abfiltriert, mit etwas Wasser versetzt und die abgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (350 mg). Nach Umkristallisation (z.
B. aus Dioxan) werden 250 mg reines 1- [ss-Tosyloxy-äthyl]-3-carbäthxoy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Fp. = 1890C erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloalkanochinoloncarbonsäureestem der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Alkylmercaptogruppe substituiert ist, oder eine niedere Alkenylgruppe und n eine der Zahlen 3 bis 5 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allge- meinen Formel EMI6.3 EMI6.4
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT245675A AT330185B (de) | 1972-02-19 | 1975-04-01 | Verfahren zur herstellung von neuen cycloalkanochinoloncarbonsaureestern |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2207856A DE2207856A1 (de) | 1972-02-19 | 1972-02-19 | Cycloalkanochinoloncarbonsaeureester und verfahren zu deren herstellung |
| AT135673A AT327196B (de) | 1972-02-19 | 1973-02-15 | Verfahren zur herstellung von neuen cycloalkanochinoloncarbonsaureestern |
| AT245675A AT330185B (de) | 1972-02-19 | 1975-04-01 | Verfahren zur herstellung von neuen cycloalkanochinoloncarbonsaureestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA245675A ATA245675A (de) | 1975-09-15 |
| AT330185B true AT330185B (de) | 1976-06-25 |
Family
ID=27147406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AT245675A AT330185B (de) | 1972-02-19 | 1975-04-01 | Verfahren zur herstellung von neuen cycloalkanochinoloncarbonsaureestern |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT330185B (de) |
-
1975
- 1975-04-01 AT AT245675A patent/AT330185B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA245675A (de) | 1975-09-15 |
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