CN1915998B

CN1915998B - β-内酰胺中间体结晶

Info

Publication number: CN1915998B
Application number: CN2006100925756A
Authority: CN
Inventors: J·格雷尔; J·鲁德施尔; K·托茨尼格; S·沃尔夫
Original assignee: Grandis Biotech GmbH
Current assignee: Grandis Biotech GmbH
Priority date: 1999-05-05
Filing date: 2000-05-03
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2020-05-03
Also published as: AU5807700A; KR100698443B1; EP1173444B1; US6949641B2; CN1915998A; DE60026845D1; DE60026845T2; ATE321054T1; AT408226B; WO2000066594A1; ATA79999A; HK1044759B; US20020065262A1; KR20020033616A; CN1349539A; EP1173444A1; JP2002543207A; JP5047418B2; HK1044759A1

Abstract

本发明公开了结晶7-[2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯及其应用。

Description

β-内酰胺中间体结晶

本发明是申请号为00807217.5、申请日为2000年5月3日、发明名称为“β-内酰胺中间体结晶”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及通式II的β-内酰胺类、特别是涉及头孢泊肟丙酯；

例如The Merck索引第12版1991项中所述；更具体地说，本发明涉及一种用于调整(例如改变)两种存在的非对映异构体的非对映异构体比例的方法，所述的非对映异构体是相对于与环系4位羧酸酯基上酯基中的氧连接的碳原子(通式II中用星号(*)标记)而言。

背景技术

目前市售的头孢泊肟丙酯的非对映异构体之比B/(A+B)可以在0.53左右。B在两种非对映异构体中更具非极性。由于这些各个非对映异构体的生物利用度不同，所以用于口服给药的头孢泊肟丙酯的商品形式必须在所定义的B/(A+B)比例范围内。已经发现非对映异构体之比B/(A+B)为0.5-0.6与商品形式具有生物等价性。通过HPLC、例如按照《药典论坛》(Pharmacopeial Forum)第23卷第4期p.4388ff(1997)中所述的方法来用HPLC测定头孢泊肟丙酯中非对映异构体A和B的非对映异构体含量，例如可以由此计算非对映异构体之比B/(A+B)和A/(A+B)，将该文献引入本文作为参考。

发明内容

可以通过用活化的Z-2-(甲氧基亚氨基)-2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-乙酸酰化通式III的7-氨基-3-甲氧基-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯来实施一种生产头孢泊肟丙酯的方法，

从而获得通式I的7-[2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯(N-甲酰基头孢泊肟丙酯)。

发现可以获得通式I化合物的非对映异构体混合物，其中非对映异构体之比B/(A+B)为0.40至0.50以下。裂解获得的通式I化合物上的甲酰基而生成头孢泊肟丙酯的反应可能对非对映异构体之比B/(A+B)没有显著影响且由此从如上所述方法获得的头孢泊肟丙酯中B/(A+B)可以超过0.5-0.6的范围。

令人意外的是，目前已经发现了一种简便的方法，其中可以获得高纯度的头孢泊肟丙酯，例如非对映异构体的之比为0.4-0.7、例如为0.5-0.6。

例如，可以按照常规方式产生通式I的化合物，例如方法如下：

可以使例如通式IV的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(AMCA)的环系4位上的羧酸基发生酯化来获得通式III的化合物，其中通式IV是一种公知化合物且例如可以按照常规方法获得。

例如在有溶剂(系统)存在的情况下，按照常规方法、例如通过使AMCA与通式V的化合物反应可以完成上述步骤，

X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂ V

其中X表示离去基团，例如常规的离去基团，诸如卤化物、例如碘化物。例如，酯化反应可以在常用溶剂(系统)中并且例如在有碱或胍存在的情况下完成，所述的溶剂(系统)例如：有机溶剂，诸如酮类，例如丙酮；腈类，例如乙腈；乙酰胺类，例如二甲基乙酰胺；和卤化烃类，例如二氯甲烷；所述的碱例如是脒，诸如1，5-二氮杂双环(4，3，0)壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)；所述的胍例如是：直链胍，诸如四甲基胍、五甲基胍、四乙基胍、四甲基乙基胍和四甲基苄基胍；或环胍或双环胍，例如1，5，7-三氮杂双环-(4，4，0)-癸-5-烯及其7-甲基、7-乙基、7-苄基和7-苯基衍生物。如果需要，例如可以按照常规方法分离获得的通式III的化合物。

例如，可以按照常规方法使例如如上所述从例如相应的反应混合物中进行分离或不进行分离、优选不进行分离而获得的通式III化合物的环结构7位上的胺基团酰化。例如，该反应可以通过使在酯化反应中获得的通式III的化合物与活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸反应来完成，所述活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸例如包括酯或酸性卤化物，诸如Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基酸性氯化物，例如盐的形式，例如盐酸盐，包括通过Vilsmeier反应获得的活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸。例如，按照常规方式、例如在Vilsmeier反应条件下、例如通过用氧磷基卤化物、例如氯化物处理Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸可以例如在反应混合物中原位生产Vilsmeier活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸。

酰化反应可以例如在有腈或酮存在、例如在有例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)这样的酰胺存在、例如在有pH调节存在的情况下在有机溶剂(系统)中进行，所述的有机溶剂(系统)包括：例如羧酸酯类，例如乙酸酯类，诸如乙酸乙酯；卤代烃类，例如脂族烃，诸如二氯甲烷，例如该反应在二氯甲烷中进行。例如，通过添加碱或例如每周添加例如碱性阴离子交换树脂可以完成pH调节，从而得到pH约为2.5-8.0，所述的碱诸如无机碱，例如碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠盐和钾盐。另一方面，令人意外的是也可以避免使用pH调节。在该反应混合物中可以获得通式I的化合物。按照本发明可以获得结晶形式的通式I的化合物。

可以如下生产结晶形式的通式I的化合物：

可以将N-甲酰基头孢泊肟丙酯悬浮于或溶于腈或酮、例如包括其混合物中；且例如可以使N-甲酰基头孢泊肟丙酯结晶并可以将水加入到混合物中。

例如(C_2-5)腈这样的腈包括例如乙腈、丙腈或丁腈、优选乙腈。例如(C_2-4)酮这样的酮例如包括丙酮或甲基乙基酮、优选丙酮。

在结晶过程中的温度并不严格。通式I的化合物可以在室温以下或室温以上、例如在室温下，在冰浴中或最高达70℃下结晶。优选20-40℃的温度。

通式I的化合物从包括腈或酮的有机溶剂中结晶可以得到非对映异构体之比B/(A+B)为0.4-0.7的通式I化合物的非对映异构体混合物。

我们已经令人意外地发现水可能对N-甲酰基头孢泊肟非对映异构体的所需非对映异构体比例产生影响且可以通过向含有通式I化合物和腈或酮的混合物中添加适量的水将非对映异构体之比调整为0.5-0.6。

另一方面，可以将N-甲酰基头孢泊肟丙酯悬浮于或溶于、优选溶于下列溶剂中：有机酰胺或脲，优选有机酰胺，例如DMF；或有机酰胺与酮、例如丙酮的混合物；腈，例如乙腈；酯，例如乙酸乙酯；或卤代烃，例如二氯甲烷，例如二氯甲烷与腈或酮的混合物。否则，可以向获得的混合物中加入例如腈或酮和水。通式I的化合物可以结晶且可以获得其结晶形式，例如，可以获得非对映异构体之比B/(A+B)为0.4-0.7，诸如0.5-0.6的通式I化合物的非对映异构体混合物。

水/有机溶剂之比不仅对结晶而且对所需的非对映异构体之比和对于通式I化合物的高纯化作用都是关键的。较高量的有机溶剂可以使非对映异构体之比B/(A+B)较高。例如，从作为溶剂的纯乙腈中可以获得非对映异构体之比B/(A+B)为0.63的通式I的化合物。

如果水的含量过高，那么结晶步骤中的纯化作用可能不充分。例如，通过测定相对于不同含量的水的纯度和非对映异构体之比B/(A+B)可以方便地找到水的合适量。以1g通式I的化合物为基准，优选的溶剂比例包括：例如2-15ml、优选3-10ml的腈(优选乙腈)和5-80ml、优选10-50ml水。溶剂比例还可以取决于是否含有例如DMF这样的有机酰胺和其中例如DMF这样的有机酰胺的含有量。例如，溶剂系统中可以含有DMF，例如1-20ml、优选2-15ml的DMF/g通式I的化合物。

如果通式I的化合物从例如丙酮这样的酮和水中结晶，那么每g通式I的化合物中优选量的丙酮和水包括例如3-15ml、优选3-10ml的丙酮这样的酮和10-40ml、优选15-30ml的水。

例如，还可以如下从获得了N-甲酰基头孢泊肟的反应混合物中直接产生N-甲酰基头孢泊肟丙酯：

向含有例如在相应反应中获得的通式I化合物的混合物中加入有机酰胺、例如DMF或脲，否则例如就是已经含有所述溶剂；且例如通过蒸馏、蒸发来除去所述溶剂。将所得的残余物与腈或酮和例如水混合。另一方面，如果在二氯甲烷中进行酰化反应，那么可以在除去溶剂后加入腈或酮；且例如可以将水加入获得的残余混合物。N-甲酰基头孢泊肟丙酯可以结晶且例如可以按照常规方法分离自该反应混合物。结晶形式的N-甲酰基头孢泊肟丙酯结晶是新的。

本发明的一个方面提供了一种结晶形式的通式I的化合物。

例如，在由AMCA到N-甲酰基头孢伯肟的(部分)生产程序中，结晶形式的通式I化合物的生产可能具有高度纯化作用。

我们又令人意外地发现：按照本发明生产的N-甲酰基头孢伯肟可以以0.5-0.6的非对映异构体之比B/(A+B)结晶。

本发明的另一个方面提供了一种用于生产结晶形式的通式I化合物、例如通式I化合物的非对映异构体混合物的方法，该方法包括下列步骤：例如，在有水存在的情况下，在包括例如(C_2-4)腈这样的腈或例如(C_3-5)酮这样的酮的有机溶剂中使通式I的化合物结晶，例如，其中非对映异构体之比B/(A+B)为0.5-0.6，其中B在两种非对映异构体中更具非极性，所述非对映异构体是相对于通式I中用星号标记的碳原子而言。

本发明的另一个方面提供了结晶N-甲酰基头孢泊肟丙酯在纯化例如通式I化合物的非对映异构体混合物形式的头孢泊肟丙酯中的应用，其中非对映异构体之比B/(A+B)为0.5-0.6，其中B在两种非对映异构体中更具非极性，所述非对映异构体是相对于通式I中用星号标记的碳原子而言。

本发明的另一个方面提供了一种用于调节、例如改变头孢泊肟丙酯非对映异构体混合物中非对映异构体之比B/(A+B)的方法，例如，将非对映异构体之比B/(A+B)调整为0.5-0.6，其中B在两种非对映异构体中更具非极性，所述非对映异构体是相对于通式I中用星号标记的碳原子而言；该方法包括下列步骤：使通式I的化合物从包括水和例如(C_2-5)腈这样的腈或例如(C_3-5)酮这样的酮、例如包括其混合物的混合物中结晶并将获得的通式I化合物的结晶转化成头孢泊肟丙酯。

本发明的另一个方面提供了一种用于纯化头孢泊肟丙酯的方法，该方法包括生产如权利要求1所述的通式I的化合物和在有腈或酮存在的情况下使之结晶并将通式I化合物的结晶转化成头孢泊肟丙酯的步骤。

本发明的另一个方面提供了一种用于按非对映异构体之比B/(A+B)为0.5-0.6生产通式II头孢泊肟丙酯的非对映异构体混合物的方法，其中B在两种非对映异构体中更具非极性，所述非对映异构体是相对于通式II中用星号标记的碳原子而言；该方法包括下列步骤：通过用活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸酰化通式III的化合物来生产通式I化合物的非对映异构体混合物；从获得的反应混合物中除去溶剂；在有腈或酮存在、例如在有水存在的情况下使通式I的化合物在获得的残余物中结晶；分离结晶形式的通式I的化合物；并通过从与噻唑基连接的氨基上裂解甲酰基来转化通式I的化合物，从而得到B/(A+B)为0.5-0.6的非对映异构体混合物形式的通式I的化合物；例如，其中通过用通式V的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸来生产通式III的化合物，其中X表示离去基团。

本发明方法的优点包括，例如：

-可以按照本发明方法令人意外地进行的对N-甲酰基头孢泊肟丙酯的结晶例如在由例如AMCA或AMCA酯作为原料生产头孢泊肟丙酯的部分生产程序中可以具有高度纯化作用；

-可以将按照本发明的方法的工艺用于工业规模；

-可以在生产头孢泊肟丙酯的过程中调整所需的非对映异构体的比例B/(A+B)，例如，将其调整为4-7，诸如5-6。

本发明的另一个方面提供了一种作为通式I(*表示不对称中心)的非对映异构体混合物的通式I的7-[2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯结晶和一种通式I的非对映异构体混合物的生产方法，其中用(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酸的反应衍生物酰化通式III的化合物并使通式I的化合物在水和(C_1-4)腈或水和(C_3-5)酮中结晶，例如，其中在有碱存在的情况下，通过用通式V的化合物酯化式IV的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸来生产通式III的化合物，其中X表示离去基团。

在下列实施例中所有温度均按摄氏温度计。

使用如下的缩写：

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

AMCA：7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸

DBU：1，8-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-7-烯

AMCA酯：7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯

N-甲酰基头孢泊肟丙酯：7-[2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯

头孢泊肟丙酯：7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯

实施例1：

N-甲酰基头孢泊肟丙酯从丙酮/水中的结晶

将3g非对映异构体之比B/(A+B)为0.51且HPLC纯度为97％的无定形N-甲酰基头孢泊肟丙酯溶于6ml DMF与18ml丙酮的混合物。将该溶液加热至40℃并加入20ml水，同时搅拌并在放入晶种后进一步逐滴加入约40ml水，同时搅拌。结晶发生并过滤出结晶沉淀且干燥。得到结晶形式的N-甲酰基头孢泊肟丙酯，包括非对映异构体混合物，非对映异构体之比B/(A+B)＝0.58。

在预结晶试验中获得晶种。

实施例2：

N-甲酰基头孢泊肟丙酯从乙腈/水中的结晶

a)如实施例1中所述进行，区别如下：

-用15ml乙腈替换18ml丙酮

-用室温替换加热至40℃

-用再加入30ml水替换40ml

得到结晶形式的N-甲酰基头孢泊肟丙酯，包括非对映异构体混合物，非对映异构体之比B/(A+B)＝0.56。HPLC纯度为98.7％。

b)如实施例2a中所述进行，区别如下：

-用3ml DMF和10ml乙腈替换6ml DMF和15ml乙腈

-用12ml水替换20ml水

-用再加入38ml水替换40ml

得到结晶形式的N-甲酰基头孢泊肟丙酯，包括非对映异构体混合物，非对映异构体之比B/(A+B)＝0.53。HPLC纯度为98.1％。

实施例3：

N-甲酰基头孢泊肟丙酯从反应溶液中的结晶

a)AMCA酯的制备

溶液A)：

将50g AMCA于1000ml丙酮中的混悬液与28.8g DBU混合并在室温下搅拌获得的混合物。将获得的溶液冷却至0℃、与437g的14％1-碘乙基-异丙基碳酸酯的甲苯溶液混合并在约0℃下搅拌约4小时。得到一种混悬液并过滤出固体。将滤液倾入水/浓HCl并将所得混合物的pH调节至1.0。从获得的两相系统中分离出有机相并用水萃取。将1000ml乙酸乙酯加入到获得的水相中并用5N NaOH将pH调节至8.2。分离出获得的两相系统中的水相并用乙酸乙酯萃取。将获得的有机相系统用NaHCO₃溶液和水洗涤并用MgSO₄干燥。得到AMCA酯溶于1100m1乙酸乙酯的溶液(溶液A)，其中AMCA酯的含量为5.7％，非对映异构体之比B/(A+B)＝0.49。

b)(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-乙酸的活化

溶液B)：

在约-10℃下，将21.4ml乙酸乙酯、5.8ml DMF、1.13ml磷酰氯和2.82g(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-乙酸的混合物搅拌约1小时。将获得的溶液冷却至约-25℃。

c)N-甲酰基头孢泊肟丙酯的制备

按照将混合物的温度保持在约5℃下这样一种方式向4.29g KHCO₃溶于41.1ml的冰冷水中得到的溶液中加入93ml含有0.0124mol AMCA酯的溶液A)和冷却至约-25℃的溶液B)。将得到的混合物于约5℃搅拌约30分钟。分离获得的两相系统中的各相。向有机相中加入20ml水并用KHCO₃将pH调节至7.1，同时搅拌。分离获得的两相系统中的各相。向有机相中加入水并用5m H₂SO₄将pH调节至约1.3。将获得的混合物搅拌、分离两相系统中的各相并用水洗涤和用6.3ml DMF处理有机相。从获得的混合物中除去乙酸乙酯并将蒸发残余物与23ml乙腈混合。将获得的混合物加热至40℃并逐滴加入27ml水。在添加晶种后在40℃下再加入90ml水，同时搅拌。从反应混合物中过滤出获得的结晶沉淀并干燥。得到结晶形式和非对映异构体混合物形式的N-甲酰基头孢泊肟丙酯，其中非对映异构体之比B/(A+B)＝0.50且HPLC纯度为97.8％。

在预结晶试验中获得晶种。

实施例4：

N-甲酰基头孢泊肟丙酯从反应溶液中的结晶

a)AMCA酯

溶液A)：

将50g AMCA于500ml二氯甲烷中的混悬液与28.8g DBU混合并在室温下搅拌获得的混合物。将获得的溶液冷却至约0℃、与437g的14％1-碘乙基-异丙基碳酸酯的甲苯溶液混合并在约0℃下将获得的混合物搅拌约4小时。将获得的混合物与1000ml甲苯混合并过滤获得的混合物。按照如实施例3a)所述的方法处理获得的滤液。得到AMCA酯溶于甲苯的溶液，其中非对映异构体混合物形式的AMCA酯的含量为5.8％，非对映异构体之比B/(A+B)＝0.49。

b)盐酸盐形式的(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-乙酸氯化物

在低于约-5℃的温度下，用60g的PCl₅处理冷却至约-10℃的60g(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-乙酸于600ml二氯甲烷中的混悬液，同时搅拌。在约-5℃-0℃下将获得的混悬液搅拌约90分钟。在获得的反应混合物中形成沉淀并将其滤出、洗涤和干燥。获得盐酸盐形式的固体(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-乙酸氯化物.

c)N-甲酰基头孢泊肟丙酯

向2.73g KHCO₃溶于46.6ml的冰冷水中得到的溶液中加入89.2ml含有0.0124mol AMCA酯的溶液A)。将获得的混合物用8.6ml乙酸乙酯稀释并按照使混合物的温度不超过约5℃下这样一种方式加入按照实施例4b)生产的3.45g(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)甲氧基亚氨基)-乙酸氯化物盐酸盐。将获得的混合物在约5℃下搅拌约30分钟。分离获得的两相系统中的各相。向有机相中加入23.3ml水和0.5ml DMF并用KHCO₃将pH调节至约7.5。分离获得的两相系统中的各相，向有机相中加入23.3ml水和0.5ml DMF并用5m H₂SO₄将pH调节至1.5。分离获得的两相系统中的各相并用水和DMF洗涤有机相。向获得的有机相中加入6.3ml DMF并通过蒸发除去乙酸乙酯。将获得的蒸发残余物与6.3ml DMF和45ml乙腈混合。将获得的混合物加热至约35℃并在40分钟的过程中在放入晶种后进一步逐滴加入179ml水。从获得的混悬液中过滤出结晶沉淀、用水洗涤并干燥。得到非对映异构体混合物形式的N-甲酰基头孢泊肟丙酯，其中非对映异构体之比B/(A+B)＝0.51且HPLC纯度为98.0％。

在预结晶试验中获得晶种。

实施例5：

头孢泊肟丙酯

混合20ml甲醇和0.48ml浓H₂SO₄并将按照实施例3c)获得的4.0gN-甲酰基头孢泊肟丙酯加入到获得的混合物中。获得一种溶液，在室温下将其搅拌约85分钟并在搅拌的同时将其逐滴添加到2g KHCO₃溶于200ml水所得到的溶液中。头孢泊肟丙酯沉淀、将其分离、用水洗涤并干燥。得到非对映异构体混合物形式的头孢泊肟丙酯，其中非对映异构体之比B/(A+B)＝0.51且HPLC纯度为97.4％。

Claims

1.一种纯化通式II的头孢泊肟丙酯的方法，该方法包括生产下列通式I化合物并使其在有腈或酮存在的情况下结晶和将通式I的结晶化合物转化成通式II的头孢泊肟丙酯的步骤：

2.根据权利要求1的方法，其中所述腈是乙腈。

3.根据权利要求1的方法，其中所述酮是丙酮。

4.一种调节通式II的头孢泊肟丙酯的非对映异构体混合物的非对映异构体之比B/(A+B)的方法，其中在两种非对映异构体中B更具非极性，所述非对映异构体是相对于通式II中用星号标记的碳原子而言；该方法包括使通式I的化合物从含有水和腈或酮或其混合物的混合物中结晶并将通式I的结晶化合物转化成通式II的头孢泊肟丙酯的步骤：

其中通过向含有通式I化合物和腈或酮的混合物中添加适量的水将非对映异构体之比调整为0.5-0.6。

5.根据权利要求4的方法，其中以1g通式I的化合物为基准，溶剂比例为2-15ml的腈和5-80ml的水。

6.根据权利要求5的方法，其中以1g通式I的化合物为基准，溶剂比例为3-10ml的腈和10-50ml的水。

7.根据权利要求4-6任一项的方法，其中所述腈为乙腈。

8.根据权利要求4的方法，其中以1g通式I的化合物为基准，溶剂比例为3-15ml的酮和10-40ml的水。

9.根据权利要求8的方法，其中以1g通式I的化合物为基准，溶剂比例为3-10ml的酮和15-30ml的水。

10.根据权利要求4、8和9任一项的方法，其中所述酮是丙酮。

11.一种生产通式II的头孢泊肟丙酯的非对映异构体的混合物的方法，

在非对映异构体中，B/(A+B)之比为0.5-0.6，其中B在两种非对映异构体中更具非极性，所述的非对映异构体是相对于通式II中用星号标记的碳原子而言；该方法包括下列步骤：

通过用活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸酰化通式III的化合物

来生产通式I化合物

的非对映异构体混合物；

从获得的反应混合物中除去溶剂；

在有腈或酮存在的情况下，使在获得的残余物中的通式I化合物结晶；

分离结晶形式的通式I的化合物并通过从连接噻唑基的氨基上裂解甲酰基来转化通式I的化合物，从而获得非对映异构体混合物形式的通式II化合物；

其中通过向含有通式I化合物和腈或酮的混合物中添加适量的水将非对映异构体B/(A+B)之比调整为0.5-0.6。

12.一种根据权利要求11的方法，其中通过用通式V的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸来生产通式III的化合物，

X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂ V

其中X表示离去基团。

13.根据权利要求11的方法，其中以1g通式I的化合物为基准，溶剂比例为2-15ml的腈和5-80ml的水。

14.根据权利要求13的方法，其中以1g通式I的化合物为基准，溶剂比例为3-10ml的腈和10-50ml的水。

15.根据权利要求11-14任一项的方法，其中所述腈为乙腈。

16.根据权利要求11的方法，其中以1g通式I的化合物为基准，溶剂比例为3-15ml的酮和10-40ml的水。

17.根据权利要求16的方法，其中以1g通式I的化合物为基准，溶剂比例为3-10ml的酮和15-30ml的水。

18.根据权利要求11、12、16和17任一项的方法，其中所述酮是丙酮。

19.一种生产通式I的非对映异构体混合物的方法，

其中用(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亚氨基)-乙酸的反应衍生物酰化通式III的化合物；

并在水和(C_1-4)腈或水和(C_3-5)酮中使通式I的化合物结晶。

20.根据权利要求19的方法，其中通式III的化合物是用下列方法生产的：在有碱存在的情况下通过用通式V的化合物

X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂ V

酯化通式IV

的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸来生产通式III的化合物；

其中在通式V中，X表示离去基团。