DE2116159A1

DE2116159A1 - Chemisches Verfahren

Info

Publication number: DE2116159A1
Application number: DE19712116159
Authority: DE
Inventors: Chester; Sleezer Paul David; Dewitt N.Y. Sapino jun. (V.St.A.). M
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1970-04-08
Filing date: 1971-04-02
Publication date: 1971-11-11
Also published as: YU86571A; HU163223B; YU34518B; PH9953A; FI52217C; JPS551253B1; DK140212B; IE35240L; DE2116159B2; GB1331718A; FR2089348A5; BE765396A; ES390039A1; ZA712138B; IL36552A0; NO133549B; IL36552A; NL7104539A; SE358885B; NO133549C

Description

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München, den 2.APR. 1971 M/11486

Bristol-Myers Company 345, .Park Avenue, New York, N.Y. 10022

Chemisches. Verfahren

Es wurde ein neues und v/irksameres Verfahren zur Herstellung von 4-(Pyridylthio)-essigsäure gefunden, welches Ausbeuten von ungefähr 70 bis 95 % ergibt. Gernäß diesem Verfahren wird eine Lösung eines 4-(l-Pyridyl)-pyridiniumhalogenids mit 2-Mercaptoessigsäure, vorzugsweise mit Hilfe von Wärme behandelt.

Die erfindungsgemäße 4-(Pyridylthio)-essigsäure ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung biologisch aktiver Cephalosporine, insbesondere von 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansaure. (U.S. Patentschrift 3 422 100).

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(4-Pyridylthio)-Essigsäure ist eine bekannte Verbindung. Das erfindungsgemäße neue Verfahren zu ihrer Herstellung wird durch den Stand der Technik nicht nahegelegt. Zum nächstliegenden Stand der Technik gehören:

1. D. Jerchel, H. Fischer und K. Thomas, Chem. Berichte,

89, 2921 (1956), welche die Herstellung von Äthyl-(4-pyridylthio)-acetat mit einer Ausbeute von 26 % durch Umsetzung von 4-(l-Pyridyl)-pyridiniumchloridhydrochlorid mit Äthyl-' 2-chloraeetat in Gegenwart von Schwefelwasserstoff!^schreiben. Die Hydrolyse des Äthyl-(4-pyridylthio)-acetats zu (4-Pyridylthio)-essigsäure wurde mit einer Ausbeute von 46 % durchgeführt. Das Zweistufenverfahren ergibt eine Gesamtausbeute von ungefähr 12 %, verglichen mit der Ausbeute von ungefähr 70 bis 95 % in dem erfindungsgemäßen Einstufenverfahren.

2. H. King und L.L. Ware, J. Chem. Soc., 873 (1959) beschreiben die Herstellung von (4-Pyridylthio)-essigsäure durch Mischen von 4-Thiopyridon mit 2-Chloressigsäure. Der Nachteil des Verfahrens ist die Notwendigkeit, 4-Thiopyridon zu benützen, welches ein teures Ausgangsmaterial ist.

(4-Pyridylthio)-essigsäure ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung gewisser antibakterieller Mittel, zum Beispiel von 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure.

Da die Verbindung von kommerzieller Bedeutung ist, war es höchst wünschenswert, ein wirksameres und wirtschaftliches Verfahren der Synthese als die früher verwendeten Methoden zu schaffen.

Dies wird erfindungsgemäß mit dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I

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N 7 S-CH₂-C-OH (I)

erreicht, gemäß dem man eine Verbindung der Formel' II

worin X Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, bedeutet, oder ein Hydrat oder Säureadditionssalz davon, mit mindestens 1 Moläquivalent 2-Mercaptoessigsäure, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 1,5 Moläquivalenten Mercaptoessigsäure und am bevorzugtesten in einem Verhältnis von ungefähr 1,0 Holäquivalenten Mercaptoessigsäure pro Mol Verbindung II, in Wasser, vorzugsweise unter Rühren, mit oder ohne Wärme, vorzugsweise im Bereich von ungefähr 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems und am bevorzugtesten bei ungefähr der Rückflußtemperatur, vorzugsweise für mindestens eine Stunde, noch bevorzugter ungefähr 1 bis 10 Stunden lang, und am bevorzugtesten ungefähr 4 Stunden lang, umsetzt. Die Säureadditionssalze der Verbindung II werden durch Behandeln der Basenform der Verbindung II mit irgendeiner Säure, insbesondere Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Phosphorsäure oder ähnlichen, insbesondere Chlorwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffgas, gebildet.

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Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

N ) S - CH₂ - C - OH

wobei die Verbindung der Formel

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worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder ein Hydrat oder Säureadditionssalz davon, mit mindestens 1 Moläquivalent 2-Mercaptoessigsäure in Wasser umgesetzt wird.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, wobei eine Verbindung der Formel II mit ungefähr 1 bis ungefähr 1,5 Moläquivalenten 2-Mercaptoessigsäure in Wasser mit oder ohne Wärme umgesetzt wird, um die Verbindung I zu ergeben.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, wobei eine Verbindung der Formel II mit ungefähr 1 bis ungefähr 1,5 Moläquivalenten 2-Mercaptoessigsäure in Wasser mit Wärme umgesetzt wird, um die Verbindung I zu ergeben.

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M/11486

Eine bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, wobei eine Verbindung der Formel II mit ungefähr 1 Moläquivalent 2-Mercaptoessigsäure in Wasser unter Rühren bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 50⁰C bis ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, während einer Zeitdauer von etwa 1 bis 10 Stunden, umgesetzt wird, um Verbindung I zu ergeben.

Eine noch bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren · zur Herstellung der Verbindung I, wobei eine Verbindung der Formel II, in welcher X Chlor bedeutet, mit ungefähr 1 lioläquivalent 2-Mercaptoessigsäure in Wasser unter Rühren bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems ungefähr 4 Stunden lang gemischt wird.

Bei spiel

Herstellung von (4-Pyridylthio)-essigsäure: Eine Lösung von 2,0 g (10,4 mMol) 4-(l-Pyridyl)-pyridiniumchlorid, (D. Jerchel, H. Fischer und K. Thomas, Chem. Ber., 89» 2921 (1956)), in 50 ml W_asser wird unter Rühren bei 25° rasch mit 0,96 g (10,4 mMol) Mercaptoessigsäure behandelt. Die Lösung wird unter Rühren 4 Stunden lang leicht zum Rückfluß erhitzt, wonach sich beträchtlicher Feststoff abgesetzt hat. Die Reaktionsmischung wird bei 25° gerührt und dann auf 0 bis 5° abgekühlt. Nach einer Stunde wird das Produkt gesammelt und mit 150 ml Wasser und danach mit 150 ml Isopropanol gewaschen, wobei sich 1,35 g (76,6 %) farblose unregelmäßige Prismen ergeben, F = 268 bis 270 °, Zers., (Schmelzpunkt gemäß H. King und L.L. Ware, J.Chem. Soc, (1939) 268 bis 269° Zers.).

Infrarotspoktrurn in-KBr: cm"¹ 3450, 3100, 3080, 3040, 2920, 1700, 1620, 1480, 1415, 1395, 1350, 1220, 1200, 1120, 1100, 1070, 1050, 980, 930, 905, 820, 680.

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M/11486 G j

NMR-Spektrum: (D₂O-DCl) f 1,33, 1,46, 2,00, 2,12^2d, 4, J7Hz,' 4-Pyridyl) 5,65 (S, 2, CH₂ von CH₂CO₂H),

Massenspektrum, M//e / 169 (M⁺), 125 (Grundpeak),Ί11, 78,

Beispiel

Herstellung von (4-Pyridylthid)-essigsäure; Eine Lösung vo*n 50,0 g, (0,202 Mol) 4-(l-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid in 500 ml Wasser wird mit 50 %-iger NaOh auf pH 7,0 neutralisiert. Die Lösung wird dann 45 Minuten lang mit 12,5 g Aktivkohle behandelt. Die Mischung wird filtriert," der Filterkuchen wird gut mit Wasser gewaschen und das Volumen des Filtrats wird mit Wasser auf 600 ml eingestellt. Das Filtrat, welches blaßgelb ist, wird in zwei Teile geteilt. Ein Teil (A) wird mit. 13 ml 2-Mercaptoessigsäure behandelt und drei Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Der andere Teil wird 45 Minuten lang mit zusätzlichen 6,3 g Aktivkohle entfärbt und die 500 ml Filtrat werden mit 13 ml 2-Mercaptoessigsäure behandelt und drei Stunden zum Rückfluß erhitzt (B). Beide Umsetzungen A und B v/erden auf 0 bis 5° gekühlt und zwei Stunden belassen. (A) gibt 17,20 g (93,0 ⁰Z) F = 268 bis 270° Zers. Die Farbe ist gut. B gibt 17,68 g (95,5?0, F = 268 bis 270° Zers. Die Farbe ist gut. Gesamtausbeute = 34,88 g (94,2 %) des gewünschten Produkts. Die IR und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel

Herstellung von (4-Pyridylthio)-acetylchloridhydrochlorid: HCl · N ^X) S - CH₂ - C - Cl

- 6 1098 4671332

M/11486 %

1000 β (5,9 Mol) (4-Pyridylthio)-essigsäure werden in einem 50 Liter Gefäß, das mit einem Kühler versehen ist, in 4 Liter Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung v/ird 20 Minuten lang mit trockenem Chlorwasser stoff gas gesättigt. Die dicke Aufschlämmung v/ird langsam gerührt, und 1550 g (7,42 Mol) Phosphorpentachlorid werden während 10 bis 20 Minuten portionsweise zugegeben. Die Aufschlämmung wird dünn und nach einer Stunde bemerkt man eine ölige Phase als untere Schicht. Die,ölige Aufschlämmung wird , eine weitere Stunde bei 25⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird zu geringem Rückfluß erwärmt, wobei das Chlorwasserstoff gas im Verlauf einer Zeitspanne von 2 Stunden absiedet. Die ölige Schicht kristallisiert während dieser Zeit. Zusätzliche 34 Liter trockenes Methylenchlorid werden während 2 Stunden zugegeben wobei weiterhin leicht zum Rückfluß erhitzt wird. Die Kristallaufschlämmung wird während einer Stunde auf 25⁰C gekühlt und dann etwa 8 Stunden lang auf O⁰C abgekühlt. Das feste kristalline Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen. Zum Schutz gegen Feuchtigkeit werden Vorsichtsmaßnahmen getroffen. Der feste Kuchen wird über ?2®5 vakuumgetrocknet. Da,s Produkt, (4-Pyridylthio)-acetylchloridhydrochlorid wird in einer Ausbeute von etwa 80 % erhalten und hat eine Mindestreinheit von 85 %·

Beispiel 4

Herstellung von 7-[<x-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure:

CHo-O-C-CH ^ 3

- 7 -109846/1932

M/11486 £ ^...-'¹O-J

1000 g (3>63 Mol) 7-Aminocephalosporansäure werden in 25 Liter Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung v/ird auf O⁰C gekühlt und 1780 ml (12,7 Mol) trockenes Triäthylamin werden zugegeben. Vollständige Lösung -wird in ungefähr 10 Minuten erreicht. Die Lösung v/ird auf - 10 C abgekühlt und 950 g (4,25 Mol) (4-Pyridylthio)-acetylchloridhydrochlorid werden portionsweise zu der Reaktionsmischung gegeben, um die Temperatur bei <"5°C _zu halten. Die Aufschlämmung v/ird dann 30 -Minuten bei 0⁰C und dann ein,e weitere Stunde bei 20 bis 25⁰C gerührt. Man gibt zu der Reaktionsmischung 10 Liter Wasser und rührt ungefähr 2 Minuten lang. Der pH liegt im Eereich von 7,3 bis 1,^. Die Mischung v/ird mit ungefähr 1325 ml β η HCl auf pH 1,8 bis 2,0 angesäuert.

Man rührt die Mischung 5 Minuten lang und trennt: die organische Phase von der wässrigen Phase. Man extrahiert die organische Phase erneut mit zusätzlichen 3 Litern Wasser und vereinigt die wässrigen Phasen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Triäthylamin auf pH 3,0 bis 3,2 eingestellt. Nachdem man 10 Minuten gerührt hat, gibt man 250 g icntfärbungskohle zu und rührt die Aufschlämmung 5 Minuten lang. Dann v/ird die Aufschlämmung durch Filterhilfe filtriert. Man gibt zu der wässrigen Lösung 25 Liter Aceton. Kurz danach beginnt die Kristallisation bei 20 bis 25°C. Die Aufschlämmung v/ird mindestens 30 Minuten lang gerührt. Der pH-Wert steigt an, wenn die Kristallisation erfolgt. Zusätzliche 15 Liter Aceton werden während einer Zeitspanne von einer Stunde zugegeben, wobei die Kristallisation fortdauert. Der pH-Wert steigt sc&Leßlich auf 3,7. Die Aufschlämmung v/ird mindestens 3 Stunden lang auf O⁰C gekühlt und die Feststoffe v/erden durch Filtrieren gesammelt. Der Filterkuchen wird mit 15 Liter Aceton gewaschen und dann bei 50⁰C getrocknet, um den größten Teil des Acetcns zu entfernen und im Vakuum erneut getrocknet. Die gesammelte feste 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephälosporansäure v/iegt ungefähr „1200 g (75 %). Falls ge-

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BAD ORIGINAL

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wünscht, kann decs feste Produkt aus Aceton-Wasser umkristallisiert werden (siehe US-Patentschrift 3 422 100).

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Claims

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Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

^ —— S - CH₂ - C - OH (I)

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(H)

worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder ein Hydrat oder Säureadditionssalz davon mit mindestens 1 Moläquivalent 2-Mercaptoessigsäure in Wasser umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß· man eine Verbindung der Formel II mit ungefähr 1 bis ungefähr 1,5 Moläquivalenten 2-Mercaptoessigsäure in Wasser mit oder ohne Wärme umsetzt, um Verbindung I herzustellen.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II mit ungefähr 1 bis ungefähr 1,5 Moläquivalenten 2-Mercaptoessigsäure in Wasser mit V/ärme umsetzt, um Verbindung I herzustellen.

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M/11486 U

U. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung üer Formel II mit ungefähr 1 Holäquivalent 2-I-Iercaptoessigsäure in Nasser unter Rühren bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 50°C bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems während einer Zeitspanne von ungefähr 1 bis ungefähr 10 Stunden umsetzt, um Verbindung I herzustellen.

•j. Vorfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß .nan einer Verbindung der Formel II, in v/elcher X Chlor bedeutet, mit ungefähr 1 Mole-:.-bivalent 2-Kercaptoessigsäure in V/asser unter Rühren bei ungefähr der Rückflußtemperatur des Lösungsinittelsystems während einer Zeitspanne von ungefähr 4 Stunden umsetzt, um Verbindung I herzustellen.

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