HU193738B - Process for preparing glyoxylyl spermidine - Google Patents
Process for preparing glyoxylyl spermidine Download PDFInfo
- Publication number
- HU193738B HU193738B HU85723A HU72385A HU193738B HU 193738 B HU193738 B HU 193738B HU 85723 A HU85723 A HU 85723A HU 72385 A HU72385 A HU 72385A HU 193738 B HU193738 B HU 193738B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- water
- formula
- spermidine
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a (II) képletíí N- [4- (3-amino-propil) - amino-butil] -2,2-dihidroxi-acet-amid (a továbbiakban glioxilil-spermidin) előállítására. A találmány szerinti vegyület fontos intermedier a cancerocid spergualin vegyületek szintézisében az immunmoduláló hatással rendelkezik. A találmány szerinti glioxilil-spermidin felhasználható cancerocid (tumorellenes) anyagok, így az N- [4- (3-atnino-propil) - amino-butil] -2- (omega-guanidino-zsírsav-amino) -2-hidroxi-acet-amid (a továbbiakban: 15-dezoxi-spergualin vegyületek) szintézisében. A fenti vegyületet a (XV) képlettel írjuk le, ahol a képletben n értéke 6-8.
Már régebben is előállítottunk glioxilil-spermidint oly módon, hogy a Bacillus genushoz tartozó Bacillus laterosporus BMG 162-aF2 [deponálva a Fermentation Research Institute 5230 szám alatt] tenyészetéből nyert cancerocid anyagot, a spergualint hidrolizáltuk (Japán szabadalmi bejelentés 52263/1984; The Journal of Antibiotics, No. 34, 1622 /1981/), továbbá olyan általános szintézist javasoltunk, melynek során a kiindulási anyagok egyike a 3-amino-l-propanol volt (Japán szabadalmi bejelentés 192347/1982; The Journal of Antibiotics, No. 34, 1625 /1981/).
A fentiekben ismertetett eljárások kiválóan alkalmazhatók glioxilil-spermidin előállítására, azonban az ipari méretekben történő gyártás és a gazdaságosság szempontjából problémák merülnek fel.
Az első eljárás esetében a spergualin, mint természetes anyagnak a felhasználása, problematikus, mivel a spergualin elkülönítése a tenyészléből és a tisztítás üzemi méretekben nehézségekbe ütközik.
A második eljárás a 3-amino-1-propanollal, mint kiindulási anyaggal, végzett általános szintézis a (III) képletű glioxilsav felhasználását is igényli, melyet nehéz előállítani, és a műveletek során az aldehid-védőcsoport bevezetése és eltávolítása nehézkes. Aldehid-védőcsoportként adott esetben például acetált, tioacetált, hidrazont, oximot és diacil-származékokat használhatunk. A fenti ismert szintetikus módszerek során a glioxilsav aldehidcsoportjának védése üzemi méretben problematikus.
A találmány tárgya egyszerű szintetikus eljárás a glioxilil-spermidin előállítására.
A találmány tárgya tehát eljárás (II) képletű glioxilil-spermidin előállítására, melynek során valamely (I) általános képletű vegyület—ahol a képletben R, jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport, azzal a feltétellel, hogy R, szimbólumok jelentése nem lehet egyidejűleg aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatorti, karboxilcsoport vagy amino-(1-5 szénatomos) alkil-amino- (1 -6 szénatomos) alkil-karbamoil-csoport—megfelelő szén-szén kötését szelektív oxidációval hasítjuk.
A találmány szerinti új eljárás egyszerű szintetikus művelet, melynél nincs szükség 2 az aldehidcsoportnak sem a védésére, sem a védőcsoport eltávolítására.
A szóbanforgó eljárás során az (I) általános képletű kiindulási vegyület R2 helyettesítőjének oxidatív hasítása útján a (II) képletű vegyületet kapjuk. Maga az oxidációs reakció jól ismert az aldehid és ketocsoportok oxidatív hasítására a szomszédos diói vagy azzal ekvivalens funkciós csoport szén-szén kötésének bontásánál. A találmány szerinti eljárás során ismert reagenseket és önmagában ismert eljárásokat alkalmazunk. Az (I) általános képletű kiindulási anyagnál általánosan alkalmazott reagens a perjódsav. Ha mindkét R, jelentése az (I) általános képletben hidroxilcsoport, akkor az alábbi reagensek bármelyikét alkalmazhatjuk: ólom-tetraacetát, jódozil-vegyületek, katalitikus oxigén (szerves savak kobalt/II/ sói), peroxo-kénsav, ezüst (I)-só, tallium- (III)-nitrát, tallium-(I)-etoxid, cérium (IV)-sav-szulfát, bizmutsav-sók, nikkel-peroxid, stb., melyeket adott esetben perjódsavval együttesen használunk.
A reakció előrehaladása során a reakciókörülményeket az alkalmazott reagenstől függően változtathatjuk. Ilyen reagensek például a víz, ecetsav, triklór-ecetsav, metanol, etanol, éter, dioxán, benzol, benzonitril, acetonitril, piridin, 4-ciano-piridin, N,N-dimetil-formamid, anizol, klórbenzol, szulfolán, stb., melyek önmagukban vagy kombinációban a reakció során oldószerként alkalmazhatók.
A reakció hőmérséklete széles tartományban változtatható, így például 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartomány lehet. A reakcióidő ugyancsak változtatható a reakciókörülményektől függően és ez az időtartam néhány perc és néhány nap között lehet.
A fenti reagensek, különösen a perjódsav, előnyösen használható a vízben oldódó (I) általános képletű vegyület oxidatív hasítására. Például különösen előnyös az orto-perjódsav (H5JO6), a nátrium-meta-perjodát (NaJOJ vagy a kálium-meta-perjodát (KJO4). Á perjódsavak alkalmazása során a reakciót általában vizes oldatban hajtjuk végre, de a reakció lejátszódik szerves oldószert, így alkoholokat (például etanol vagy metanol), dioxán, éter, stb. tartalmazó vizes oldatban is.
Az (I) általános képletű kiindulási vegyület oly módon állítható elő, hogy a megfelelő funkciós csoporttal ellátott és védétt savat aminnal kondenzáljuk,és így önmagában ismert reakcióval amid-kötést alakítunk ki, majd kívánt esetben a funkciós csoport védőcsoportját eltávolítjuk. Előnyösen olyan savakat alkalmazunk, melynek hidroxil- vagy aininocsoportja alfa- vagy béta-helyzetben van; ezek az anyagok könnyen hozzáférhetők és olcsók, akár természetes, akár szintetikus eredetűek. Ilyen vegyületek például a béta-hidroxi-alfa-aminosavak (például szerin, treonin), a polihidroxi-monokarbonsa-2193738 vak (például a glicerinsav, különböző aldonsavak) és a dihidroxi-dikarbonsavak (például a borkősav, és az alfa-, béta-dihidroxi-glutársav).
Az amin-komponensként olyan spermidin vagy a spermidin szintézis egy prekurzora használható, mely adott esetben funkciós csoportján védett. Például mind az N,, mind az N5 atomján védett (IV) általános képletű 1,5,10-triazadekán, ahol a képletben X,, X2 jelentése valamely amino-védőcsoport, az (V) képletű N-(2-ciano-etil)-l,4-diamino-bután (a továbbiakban ciano-etil-putreszcin), és a (VI) képletű 1,4-diamino-bután (a továbbiakban putreszcin) és hasonló vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a fenti savak és aminok felhasználásával történő előállítását részletesen a példákban ismertetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melynek képletében R, jelentése aminocsoport és hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk élő, hogy szerint használunk savkomponensként, és az (V) képletű ciano-etil-putreszcint használjuk aminkomponensként. Áz eljárás során a szerint aminocsoportján ismert amino-védőcsoporttal, például benzil-oxi-karbonil-csoporttal (Z-csoport), látjuk el, és az (V) képletű ciano-etil-putreszcinnel kondenzáljuk, és a jól ismert amid-kötés kialakulásakor a (VII) képletű vegyületet kapjuk, melyről a továbbiakban az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, a nitriícsoportot amino-metil-csoporttá redukáljuk, vagy a nitrilcsoportot amino-metil-csoporttá redukáljuk, majd az aminocsoport védőcsoportját eltávolítva a kívánt vegyületet (a továbbiakban: N-szeril-spermidint) kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyület, melynek képletében mindkét R, jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése karboxilcsoport, az alábbiak szerint állítható elő:
(VIII) képletű diacetil-borkősavanhidridet (VI) képletű putreszcinnel reagáltatunk, majd az acetilcsoportot alkálikus körülmények között hidrolizálva (IX) képletű N-(4-amino-butil)-borkősav-monoamidot kapunk; a (IX) képletű vegyületet (X) képletű akrilonitrillel reagáltatjuk, és ily módon a (XI) képletű N- [4- (2-ciano-etil) -amino-butil] - borkősav-monoamidot kapjuk, majd a (XI) képletű vegyület nitrilcsoportját amino-metil-csoporttá redukálva a találmány szerinti vegyülethez jutunk.
Az (l) általános képletű vegyület, melynek képletében mindkét R, jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése egy
-CONH(CH2)4NH(CH2)3NH2 csoport, jó kitermeléssel az alábbiak szerint eljárva állítható elő; (XII) képletű dietil-tartarátot—melyet borkősavból a jól ismert észterezési eljárással állítunk elő—(V) képletű ciano-etil-putreszcinnel reagáltatva (XIII) képletű N,N’-bisz [4- (2-ciano-etil) -amino-bu4 til]-borkősav-amidot kapunk, majd a kapott vegyület nitrilcsoportját amino-metil-csoporttá redukálva a kívánt végtermékhez jutunk.
Mint azt már a fentiekben leírtuk, a találmány szerinti eljárás a szokásos szintetikus módszerektől eltér, az utolsó lépésben nincs szükség a glioxiíil-spermidin aldehidcsoportjának védésére és a védőcsoport eltávolítására, ezért a találmány szerinti eljárás egyszerűbb, a reakció lerövidül és a kívánt találmány szerinti vegyület jó kitermeléssel állítható elő. További előny, hogy a találmány szerinti eljárásnál használt anyagok mind a természetes, mind a szintetikus vegyületek vonatkozásában olcsón, széles körben hozzáférhetők.
A fentieknek megfelelően a találmány szerint eljárva a glioxiíil-spermidin előállítása kis költséggel megvalósítható.
Az előállított glioxili 1-spermidinből az eddigi ismert eljárásoknál gazdaságosabban és előnyösebben állíthatók elő a 15-dezoxi-spergualin típusú vegyületek. A (II) képletű glioxilil-spermidint valamely (XVI) általános képletű omega-guanidino-zsírsav-amiddal kondenzálva—ahol az amid képletében n jelentése 6-8—a (XV) képletű 15-dezoxi-spergualin-típusú vegyületeket eredményezi, ahol a (XV) képletben n jelentése a fenti.
A (II) képletű glioxiíil-spermidin és a (XVI) képletű omega-guanidino-zsírsav-amid közötti kondenzáció a 62152/83 számú japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint hajtható végre.
Mivel az ilyen típusú reakció dehidratációs reakció, annak lefuttatása vízmentes oldószerben előnyös. Ugyanakkor, mivel a (II) képletű és a (XVI) képletű vegyületek savaddíciós sóik formájában kerülnek felhasználásra, az oldékonyság miatt a reakciót célszerű kis mennyiségű víz jelenlétében végrehajtani. így az alkalmazott víz mennyiségének a lehető legkisebbnek kell lenni a (II) és (XVI) képletű vegyületek egységes oldására, mégpedig 1 mól (II) képletű vegyületre vonatkoztatva 4-40 mól. Mivel (II) és (XVI) képletű vegyületek általában savaddíciós sóik formájában fordulnak elő, sav adagolása nem szükséges. A megfelelő magas kitermelés elérése érdekében azonban előnyös valamely savkatalizátort alkalmazni. Előnyös savkatalizátorok a szervetlen savak, így a sósav, a kénsav, a bórsav, stb.., a szerves savak, így az ecetsav, a citromsav, a borkősav, a borostyánkősav, a glutársav, az adipinsav, stb., különösen előnyös a citromsav és a glutársav. A felhasznált sav mennyisége 0-10, előnyösen 0,5-4 mól a (II) képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva. A reakció hőmérséklete szobahőmérsékleten és 80°C hőmérséklet közötti érték, előnyösen 40-60°C. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől függően változik, előnyösen néhány nap és néhány óra közötti reakcióidőt választva a kívánt vegyületeket magas kitermeléssel állíthatjuk elő.
-3193738
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk.
1. példa
1. N,- (Ν’-benzil-oxi-karbonil-L-szeril) -Nz- (2-ciano-etil )-l ,4-diamino-bután (VII) előállítása
47,8 g (0,2 mól) N-benzil-oxi-karbonil-L-szerint 200 ml dioxánban oldunk, majd az oldathoz 25,3 g (0,22 mól) N-hidroxi-borostyánkősav-imidet adunk 45,4 g (0,22 mól) diciklohexil-karbodiimid (DCCI) 50 ml dioxános oldatának becsöpögtetése közben, a reakcióelegy hűtését és keverését biztosítva.
A reakcióelegyet egy napon keresztül állni hagyjuk, a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott párlási szilárd maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldatot cseppenként 42,36 g (0,3 mól) ciano-etil-putrescin (V) 300 ml etil-acetátban elkészített oldatához adjuk keverés közben. Ezután a reakcióelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk, majd az elegyet egy napon keresztül keverjük, majd 100 ml etil-acetátot, 100 ml tetített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 50 ml vizet adagolunk és egy órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet szerves és vizes fázisokra választjuk szét, a szerves fázist 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml etanolban oldjuk, a kapott oldatot tömény sósavval jeges hűtés közben megsavanyítjuk és egy napon keresztül 5°C hőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált anyagot szűrve 26,7 g súlyú fehér kristály formájában N, - (N’-benzil-oxi-karbonil-L-szeril) -N2- (2-ciano-etil) -1,4-diamino-bután (VII) monokloridot kapunk. A vizes fázist hétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos fázist 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot 65 ml etanolban oldjuk, a kapott oldatot jeges hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk és egy napon keresztül 5°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ily módon 34,5 g (VII) képietű vegyület monokloridját kapjuk. A (VII) monoklorid súlya 61,2 g.
Kitermelés: 76,7 %
Olvadáspont: !47-149°C NMR(CD3OD):
δ 1,4-1,75 (CH2x2), 2,4-3,0 (CH2Nx2, CH2CN), 3,1-3,4 (CONHCH2, 3,7 (CH2OH, d), 4,1-4,3 (CHNH), 5,07 (<ö>-CH2), 7,29 «δ».
IR (KBr):
v (cm1) 3290, 3060, 2940, 2870, 2240, 1700, 1640, 1540, 1475, 1365, 1300, 1240, 1140, 1100, 1020, 700.
2. N|-L-szeril-N2- (2-ciano-etil) -1,4-diamino-bután (XIV) előállítása g (0,05 mól) Nr(N’-benzil-oxi-karbonil-L-szeril) -N2- (2-ciano-etil) -1,4-diamino-bután (VII)· monohidrokloridöt 400 ml metanolban melegítés közben oldunk, majd az oldathoz 1 g 10% -os palládium/szenet adunk, a hidrogénezést 40°C hőmérsékleten, 3 órán keresztül, hidrogéngáz átáramoltatásával hajtjuk végre. A reakció befejezése után 30 percen keresztül nitrogéngázt buborékoltatunk át az elegyen, és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a párlási maradékot 100 ml meleg vízben oldjuk, az oldatot 250 ml DowexR 50Wx8 (H+ típus) (Dow Chemical Co.,) oszlopon vezetjük keresztül, majd az oszlopot 1 liter vízzel mossuk,és az anyagot 2n vizes ammóniával eluáljuk. Az aktív frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárolva 9,18 g szirup formájú N,-L-szeril-N2- (2-ciano-etil) -1,4-diamino-butánt (XVI) kapunk.
Kitermelés: 80,4%.
NMR (CD3OD):
1,4-1,8 (CH2x2), 2,5-3,05 (CH2Nx2, (CH2CN), 3,2-3,5 (CONHCH2, CHNH2), 3,65 (CH2OH, d)
IR (KBr):
v (cm-1) 3280, 3060, 2930, 2850, 2230, 1650, 1540, 1460, 1360, 1265, 1120, 1050.
3. N-szeril-spermidin előállítása (I)
8,82 g (38,6 mmól) N,-L-szeril-N2-(2-ciano-etil)-l,4-diamino-bután (XIV) 200 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz részletenként, jeges-hűtés közben 11,04 g (46,4 mmól) CoCl2.6H2O-t és 8,77 g (231,8 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. Az adagolás befejeztében a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 200 ml vizet adagolunk, majd a pH-t 2N sósavval 6,0 értékre állítjuk. Á kivált fekete terméket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd párlási maradékot 200 ml vízben oldjuk, 2 liter CM-SephadexR (Pharmacia Co.) oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot 2 liter vízzel mossuk, majd grádiens elúciót végzünk 3 liter víz és 3 liter 1M vizes nátrium-klorid oldat elegyével. Az aktív frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási szilárd maradékot metanollal extraháljuk és a métanolos extraktumot 500 ml Sephadex ΙΗ-20-al töltött oszlopon bocsátjuk át és metanollal eluálunk. Az aktív frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárolva szirup formában 5,759 g N-szeril-spermidin (I)-trihidrokloridot kapunk
Kitermelés: 43,63%.
NMR (CD3OD):
δ 1,5-2,5 (CH2x3), 2,9-3,5 (CH2Nx4), 3,95 (CH2OH),4,1 (CHNH2)
IR (KBr):
v (cm-1) 3410, 3030, 1670, 1620, 1560, 1460, 1270, 1160, 1060.
-4193738
4. Glioxilil-spermidin (II) előállítása
5,55 g (16,26 mmól) N-szeril-spermidin (I)· trihidrokloridot 40 ml vízben oldunk és 3,55 g (16,58 mmól) nátrium-metaperjodátot tartalmazó 10 ml térfogatú vizes oldatot adagolunk cseppenként, keverés közben szobahőmérsékleten. 45 percen keresztül történő keverés után az oldat pH-értékét 2n sósavval pH=l értékre állítjuk, 20 percen keresztül keverjük a pH-értéket 2N nátrium-hidroxiddal 4-es értékre állítjuk,és az oldatot 500 ml CM-SephadexR-el töltött oszlopon bocsátjuk keresztül. Ezután grádiens elúciót végzünk, 2,5 liter víz és 2,5 liter IM vizes nátrium-klorid oldat elegyével, majd az aktív frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott párlási maradékot metanollal extraháljuk, ég a metanolos extraktumot 500 ml Sephadex LH-20-al töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, majd metanollal eluáljuk. Az aktív frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 1,583 g súlyú szirup formájú glioxilil-spermidin (II)· dihidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 33,3%.
2. példa
1. N -(4-amino-butil/borkősav-monoamid (IX) előállítása
3,225 g (150 mmól) putreszcint (VI) 75 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz cseppenként, részletekben 10,8 g (50 mmól) diacetil-L-borkősav-anhidrid (VIII) 50 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk jeges hűtés és keverés közben. Az adagolás után a keverést még 2 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk, és a reakció befejeződtével az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután 50 ml vizet adagolunk, a reakcióelegy pH-ját 2n nátrium-hidroxiddal pH=13 értékre állítjuk, és keverést szobahőmérsékleten az acetil-csoport hidrolízisének teljessé tételének céljából 2 órán keresztül folytatjuk.
A kapott reakcióelegyet 450 ml térfogatú DowexR 1x4 [OH-] gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, majd az oszlopot
1,8 liter vízzel mossuk és az anyagot 0,5n vizes ecetsav-oldattal eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárolva kivált kristály formájában 4,03 g N- (4-amino-butil)-borkősav-monoamidot (IX) kapunk.
Kitermelés: 36,6%.
NMR (D2O):
1,4-1,9 (CH2x2), 2,98 (CH2NHCO, t,
J=8Hz), 3,26 (CH2NH, t, J=7,5Hz), 4,35 (CHOH, d, J = 2Hz), 4,49 (CHOH, d, J=2Hz)
IR (KBr):
v (cm-1) 3320, 2910, 2850, 1655, 1630, 1550, 1430, 1370, 1310, 1280, 1225, 1130, 1070, 980.
2. N- [4- (2-ciano-etil) - amino-butil] -borkősav-monoamid (XI) előállítása
Az 1. pontban leírtak szerint előállított 2,01 g (9,127 mmól) N-(4-amino-butil)-borkősav-monoamidot (IX) 40 ml vízben oldunk és ezután 1,273 ml trietil-amint, majd 0,726 ml akrilnitrilt adagolunk, a kapott keveréket 27 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezután a párlási maradékhoz 20 ml vizet adunk és a~ kapott oldatot 300 ml térfogatú DowexR 1x4 (OH-) gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, majd az oszlopot 1,2 liter vízzel mossuk és 0,5n vizes ecetsav-oldattal eluálunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárolva 2,235 g súlyú szirup formájú N-[4-(2-ciano-etil)-amino-butilj-borkősav-monoamidot (XI) kapunk. Kitermelés: 89,6%.
NMR (DMSO-Ds):
ő 1,3-1,8 (CH2x2), 2,4-3,3 NCH2x3, CH2CN), 4,20 (CHOHx2), 7,7 (CONH)
IR (KBr):
v (cm-1) 3390, 2930, 2230, 1650, 1630, 1540, 140Ó, 1120, 1070, 600
3. N- [4- (3-amino-propil) -amino-butil] -borkősav-monoamid (I) előállítása
A 2. pontban, leírtak szerint előállított 2,101 g (7,688 mmól) N-[4-(2-ciano-etil)-amino-butil] -borkősav-monoamidot (XI) 50 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés és keverés közben részletekben 2,195 g (9,226 mmól) CoCI2.6H2O-t és 1,746 g (46,13 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció teljes lejátszódása után 100 ml vizet adagolunk, és a reakcióelegy pH-ját 2n sósavval pH=5,8 értékre állítjuk. A kivált fekete kristályokat kiszűrjük, és a szürletet a metanol eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. A bekoncentrált oldatot 50 ml vízzel hígítjuk, majd 500 ml térfogatú CM-Sephadex C-25 (Na J gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át, majd az oszlopot 1,5 liter vízzel mossuk, és az anyagot grádiens elúcióval 2 liter víz és 2 liter IM vizes nátrium-klorid-oldat elegyét használva eluáljuk.
A célvegyületet tartalmazó frakcióka^ Öszszegyűjtjük és 5Ό0 ml térfogatú DowexR 1x4 (OH-) gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, az oszlopot 2 liter vízzel mossuk és 0,5n vizes ecetsav-oldattal eluálunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárol va vörös, szirup-formájú, 1,225 g súlyú N- [4 - (3-amino-propil) - amino-butil] -borkősav-monoamid (I )- a cet á tót kapunk. Kitermelés: 39,8%.
NMR (D2O):
1,4-2,3 (CH2x3), 2,8-3,4 (NCH2x4), 4,25 CHOH, d, J=2Hz), 4,4 (CHOH, d, J=2Hz)
IR (KBr):
v (cm-1) 3400, 3040, 2950, 1640, 1400, 1120, 1070.
4. Glioxilil-spermidin (II) előállítása
A 3. pontban leírtak szerint előállított 5
-5193738
1,007 g (2,985 mmól) N-[4-(3-amino-propil)-amino-butil] -borkősav-monoamid (I). acetátot 80 ml térfogatú vízben oldunk,és az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben, cseppenként 650 mg (3,04 mmól) nátrium-metaperjodát 20 ml vízben elkészített oldatát adjuk. A becsepegtetés után a keverést 30 percen keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet 300 ml térfogatú CM-SephadexR (Na+) gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, majd az oszlopot 1 liter vízzel mossuk,és az anyagot gradiens elúciós módszerrel 1,5 liter víz és 1,5 liter 1M. vizes nátrium-klorid-oldat elegyével eluáljuk.
A célvegyületet tartalmazó frakciókat öszszegyűjtjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, metanollal extraháljuk és a metanolos extraktumokat 300 ml térfogatú SephadexR LH-20 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül és metanollal eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után szirup formában 681 mg glioxilil-spermidin (II) dibidrokloridot kapunk. Kitermelés: 78,1%.
3. példa
1. N,N’-bisz [4- (2-ciano-etil) -amino-butil] -borkősav-amid (XIII) előállítása
15,45 g (0,075 mól) (XII) képletű dietil-L-tartarátot cseppenként 23,31 g (0,165 mól) ciano-etil-putreszcinhez (V) adunk, majd a becsepegtetés után a kapott reakciókeveréket 2 órán keresztül 80°C hőmérsékleten keverjük. Hűtés után (jég) kivált csapadékot acetonnal mossuk és Ily módon 29,64 g N,N’-bisz [4-(2-ciano-etil)- amino-butil]- bor kősav-amidot (XIII) kapunk, nyers sárga kristály lemezkék formájában.
Kitermelés: 99,8%.
A kapott kristályokból 5 g-ot 20 ml 0,5M vizes nátrium-klorid oldatban oldunk, és a kapott oldatot 1,5 liter térfogatú DIAIONR HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) gyantával töltött oszlopon vezetjük keresztül az 'equlibrálást 0,5M vizes nátrium-klorid oldattal végezzük és 10 liter vízzel, 5 liter 5%-os vizes metanollal és 5 liter 20%-os metanollal eluálunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után fehér kristályok formájában 3,1 g N,N-bisz [4-(2-ciano-etil)- amino-butil] - borkősav-amidot (XIII) kapunk.
Kitermelés: 61,9%.
NMR (DMSO-ds):
1,3-1,7 (CH2x4), 2,4-2,9 (CH2N x 6,
CH2CNx2), 3,3-3,7 (NHx2, OHx2), 4,20 (CHx2), 7,60 (CONHx2).
IR (KBr):
v (cm-') 3370, 2905, 2220 (CN), 1640, 1520, 1455, 1125.
2. N,N’-bisz [4- (3-amino-propil) - amino-butil]-borkősav-amid (I) előállítása
Az 1. pontban leírtak szerint előállított
19,8 g (50 mmól) N,N’-bisz [4-(2-ciano-etil) 6
-amino-butil]-borkősav-amid (XIII) nyers kristályokat 450 ml metanol és 33 ml víz elegyében oldjuk, majd jeges hűtés közben részletekben, 28,55 g (120 mmól) CoCl2.6H2O-t és 22,71 g (600 mmól) nátrium-bórhidridet adagolunk. A nátrium-bórhidrid adagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük, majd 700 ml vizet adagolunk és a pH-t 6n sósavval pH=6,5 értékre állítjuk. A kivált fekete szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletet a metanol eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. A bekoncentrált párlási maradékot vízzel 400 ml össztérfogatra hígítjuk. Az ily módon kapott oldatból 40 ml 500 ml térfogatú CM-SephadexR C-25 (Na+) gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül és 3 liter víz és 3 liter 1,5M vizes nátrium-klorid-oldat elegyével grádiens elúciót végzünk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, metanollal extraháljuk, és a metanolos extraktumot 500 ml térfogatú SephadexR LH - 20 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül és metanollal eluálunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson történő szárazra párolás után szirup formában 1,65 g N,N’-bisz[4-(3-amino-propil) -amino-butil] -borkősav-amid (I)•tetrakloridot kapunk.
Kitermelés: 60,0%.
NMR (CD3OD):
1,5-2,4 (CH2x6), .2,9-3,4 (NCH2x8), 4,45 (CHx2)
IR (KBr):
v (cm-1) 3380, 2950, 2800, 1640, 1540, 1460, 1125, 1070, 750.
3. Glioxilil-spermidin (II) előállítása
16,04 g (75 mmól) nátrium-metaperjodátot tartalmazó vizes oldatot cseppenként 45 mmól nyers N,N’-bisz [4-(3-amino-propil)-amino-butil] -borkősav-amid (I) .tetrahidroklorid (előállítva a 2. pont szerint) 300 ml vizes oldatához adunk. A kapott reakciókeveréket órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után 4,5 g (30 mmól) L-borkősavat adagolunk, a keverést 15 percen keresztül folytatjuk,és a kivált sárgás-zöld terméket kiszűrjük. A szűrlet pH-értékét 2n nátrium-hidroxiddal pH=5,0 értékre állítjuk és 1000 ml térfogatú CM-SephadexR C-25 (Na+) gyantával töltött oszlopon vezetjük keresztül, ezután az oszlopot liter vízzel mossuk és 1 liter víz és 3 liter 0,6M vizes nátrium-klorid-oldat elegyével grádiens elúciót végzünk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és metanollal extrahálunk. A metanolos extraktumot 1000 ml térfogatú SephadexR LH-20 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, metanollal eluálunk. A célvegyületet tartalmazó írakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 8,23 g szirup formájú glioxilil-spermidin (II) · dihidrokloridot kapunk.
-6193738
Kitermelés: 31,3%
NMR (CD3OD):
1,4-2,4 (CH2x3), 2,8-3,4 (NCH2x4), 4,89 OH
OH
IR (KBr):
v (cm'1) 3370, 2950, 1660, 1540, 1460, 1100, 1070.
4. példa
300 g (1,45 mól) dietil-L-tartarátot (XII) 450 g (3,19 mól) ciano-etil-putreszcinhez (V) adunk, és a kapott reakciókeveréket 3 órán keresztül 80°C hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket 4 liter metanolban oldjuk, és a kapott oldatot ammóniagázzal telítjük oly módon, hogy az oldaton hűtés közben ammóniagázt buborékoltatunk keresztül. Ezután 180 g Raney-nikkelt adagolunk,és a hidrogénezést 1,2-10® Pa hidrogéngáz-nyomáson 40°C hőmérsékleten, 24 órán keresztül végezzük. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 3 liter vízben oldjuk és a pH-értékét 6n sósavval 5,0 értékre állítjuk. Az így kapott oldathoz egy adagban 397 g (1,66 mól) nátrium-metaperjodát 5 liter vízben elkészített oldatát adjuk, és a keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció teljes lejátszódása után a maradék reagensek elreagáltatása céljából 10 ml etilénglikolt adunk. Az oldat pH-értékét ezután 6n nátrium-hidroxiddal pH=5,0 értékre állítjuk, a térfogatot vízzel négyszeresre hígítjuk,és az így kapott oldatot 12 liter CM-SephadexR (Na+) gyantával töltött oszlopon áramoltatjuk keresztül és 40 liter 0,lM nátrium-klorid-oldat és 50 ml 0,25M nátrium-klorid-oldattal stepwise módszerrel eluálunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. A frakciókat vízzel négyszeresre hígítjuk, 7,5 liter CM-SephadexR C-25 (Na+) gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül és 0,8M nátrium-klorid-oldattal eluálunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. A liofilizált terméket 4 liter metanollal extraháljuk és metanolos extraktumot csökkentett nyomáson bepárolva szirup formában 400,4 g glioxilil-spermidin (II)· dihidrokloridot kapunk.
A dietil-tartarát (Xll)-ből számított teljes kitermelés: 43,5%.
5. példa
N- [4-(3-Amino-propil) -amino-butil]-2-(7-guanidino-heptanoiI-amino) -2-hidroxi-acetamid előállítása
360 mg (1,62 mmól) 7-guanidino-heptanoil-amid-hidroklorid, 568 mg (1,94 mmól) N- [4-(3-amino-propil)-amino-butií] -2,2-di12 hidroxi-acetamid-dihidroklorid (előállítva a 4. példa szerint), 214 mg (1,62 mmól) glutársav és 0,36 ml víz'keverékét 24 órán keresztül 60°C hőmérsékleten tartjuk. A reakció lejátszódása után a reakciókeverékhez 5 ml vizet adunk, ésRaz oldatot 150 ml térfogatú CM-Sephadex C-25 (nátrium-típus) gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, és 1,5 liter víz és 1,5 liter Ö,8M vizes nátrium-klorid-oldat elegyével grádiens elúcióval frakcionálunk. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és 3x10 ml metanollal extraháljuk. metanolos fázist 150 ml térfogatú Sephadex* LH-20 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, és metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, és ily módon 317 mg N- [4- (3-amino-propíl) -amino-butil] -2- (7-guanidino-heptanoil-amino) -2-hidroxi-acetamid .trihidrokloridot kapunk fehér por formájában.
Kitermelés: 39%.
6. példa
N- [4- (3-Amino-propiI) -amino-butil] -2- (7-guanidino-heptanoil-amino)-2-hid roxi-acetamid előállítása g (80,9 mmól) 7-guanidino-heptanoil-amid.hidroklorid, 23,6 g (80,9 mmól) N- [4-(3-amino-propiI) -amino-butil] -2,2-dihidroxi-acetamid.dihidroklorid (előállítva a 4. példa szerint) és 5,7 g (27 mmól) citromsav 200 ml vízben elkészített keveréket szárazra párolva 1,6 g víztanalmú szirupot kapunk. A kapott szirupot 8 órán keresztül 60°C hőmérsékleten tartjuk, és az 5. példában leírtak szerint tisztítva, fehér por tormájában 19,0 g N-[4-(3-amino-propil)-amino-butil]-2- (7-guanidino-heptanoil-amino) -2-hidroxi-acetamid.trihidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 47,3%.
7. példa
N- [4- (3-Ami no-propil) - amino-butil] -2-(9-guanidino-nonanoil-amino)-2-hidroxi-acetamid előállítása
316 mg (1,26 mmól) 9-guanidino-nonanoil-amid.hidroklorid, 442 mg (1,50 mmól) N- [4-(3-amino-propil)-amino-butil] -2,2-dihidroxi-acetamid.dihidroklorid (előállítva a 4. példa szerint), 168 mg (1,26 mmól) glutársav és 0,01 ml víz keverékét 24 órán keresztül 60°C hőmérsékleten tartjuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet az 5. példában leírtak szerint tisztítjuk oly módon, hogy CM-SephaRdexR C-25 (Na-típus) gyantát és Sephadex* LH-20 gyantát használunk. Fentiek szerint eljárva 324 mg súlyú N-[4- (3-amino-propil) -amino-butil] -2- (9-guanidino-nonanoil-amino) -2-hidroxi-acetamid. trihidrokloridot kapunk, fehér por formájában. Kitermelés: 49%.
Claims (5)
1. Eljárás a (II) képletü N-[4- (3-amino-propil) -amino-butil] -2,2-dihidroxi-acetamid 7
-7193738 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános kérletű vegyület—ahol a képletben
R, jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport, azzal a feltétellel, hogy mindkét R, egyidőben nem lehet aminocsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport vagy atnino-(l-5 szénatomos)alkil-amino- (1 -6 szénatomos) alkil-karbamoil-csoport— IC megfelelő szén-szén kötését szelektív oxidációval hasítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti éljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (la)
5 képletű vegyületet alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (lb) képletű vegyületet alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (Ic) képletű vegyületet alkalmazunk.
5 lap rajz, 19 ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59036263A JPS60181056A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | Ν−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36781A HUT36781A (en) | 1985-10-28 |
| HU193738B true HU193738B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=12464879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85723A HU193738B (en) | 1984-02-29 | 1985-02-27 | Process for preparing glyoxylyl spermidine |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4603015A (hu) |
| JP (1) | JPS60181056A (hu) |
| KR (1) | KR900001076B1 (hu) |
| AR (1) | AR240553A1 (hu) |
| AU (1) | AU564211B2 (hu) |
| CA (1) | CA1226004A (hu) |
| CH (1) | CH665635A5 (hu) |
| CS (1) | CS268666B2 (hu) |
| DE (1) | DE3506330A1 (hu) |
| DK (1) | DK168762B1 (hu) |
| ES (1) | ES8700652A1 (hu) |
| FR (1) | FR2563829B1 (hu) |
| GB (1) | GB2155013B (hu) |
| HU (1) | HU193738B (hu) |
| IT (1) | IT1208798B (hu) |
| SE (1) | SE469130B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4576757A (en) * | 1984-04-26 | 1986-03-18 | Johnson & Johnson Baby Products Company | Process for the preparation of monoacyl polyalkylene polyamines |
| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
| ATE64378T1 (de) * | 1986-04-04 | 1991-06-15 | Microbial Chem Res Found | Spergualinaehnliche verbindungen und ihr herstellungsverfahren. |
| US5002756A (en) * | 1988-04-04 | 1991-03-26 | Zaidanhojin Biseibutsu Kagakukenkyukai | Method for relieving radiogenic or drug-induced side effects |
| JPH0776204B2 (ja) * | 1988-07-01 | 1995-08-16 | 寳酒造株式会社 | スパガリン類の精製法 |
| US5196453A (en) * | 1989-05-29 | 1993-03-23 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same |
| JPH078846B2 (ja) * | 1989-05-29 | 1995-02-01 | 寳酒造株式会社 | 塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法 |
| US5352387A (en) * | 1992-11-25 | 1994-10-04 | Lever Brothers Company | Alkyl glyceramide surfactants and compositions comprising these surfactants |
| US5352386A (en) * | 1992-11-25 | 1994-10-04 | Lever Brothers Company | Compositions free of boron comprising N-alkylerythronamides and N-alkylxylonamides as surfactants |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2904490A1 (de) * | 1979-02-07 | 1980-08-21 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von alpha -hydroxycarbonsaeureamiden |
| DE2944456C2 (de) * | 1979-11-03 | 1982-04-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von N-α -Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden |
| CH648289A5 (de) * | 1981-05-11 | 1985-03-15 | Microbial Chem Res Found | N-(4-(3-aminopropyl)-aminobutyl)-2,2-dihydroxyaethanamid und verfahren zu seiner synthese. |
| JPS57192347A (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-26 | Microbial Chem Res Found | N-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide and its synthesis |
| JPS57185254A (en) * | 1981-05-11 | 1982-11-15 | Microbial Chem Res Found | Novel carcinostatic substances and their preparation |
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS5952263A (ja) * | 1982-09-18 | 1984-03-26 | Minolta Camera Co Ltd | 静電潜像現像装置 |
| US4448905A (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-15 | Gaf Corporation | Alcohol substituted amides as chain extenders for polyurethanes |
-
1984
- 1984-02-29 JP JP59036263A patent/JPS60181056A/ja active Granted
-
1985
- 1985-02-21 SE SE8500845A patent/SE469130B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-02-22 CA CA000474960A patent/CA1226004A/en not_active Expired
- 1985-02-22 DE DE19853506330 patent/DE3506330A1/de active Granted
- 1985-02-25 AU AU39144/85A patent/AU564211B2/en not_active Ceased
- 1985-02-26 DK DK086485A patent/DK168762B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 FR FR8502829A patent/FR2563829B1/fr not_active Expired
- 1985-02-27 CH CH898/85A patent/CH665635A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 US US06/706,168 patent/US4603015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-27 KR KR1019850001212A patent/KR900001076B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 HU HU85723A patent/HU193738B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 ES ES540729A patent/ES8700652A1/es not_active Expired
- 1985-02-27 AR AR29962885A patent/AR240553A1/es active
- 1985-02-27 GB GB08505049A patent/GB2155013B/en not_active Expired
- 1985-02-27 CS CS851392A patent/CS268666B2/cs unknown
- 1985-02-27 IT IT8567205A patent/IT1208798B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR240553A1 (es) | 1990-05-31 |
| IT8567205A0 (it) | 1985-02-27 |
| ES540729A0 (es) | 1986-10-16 |
| JPS60181056A (ja) | 1985-09-14 |
| US4603015A (en) | 1986-07-29 |
| ES8700652A1 (es) | 1986-10-16 |
| CA1226004A (en) | 1987-08-25 |
| AU3914485A (en) | 1985-09-05 |
| DE3506330A1 (de) | 1985-08-29 |
| SE8500845D0 (sv) | 1985-02-21 |
| FR2563829B1 (fr) | 1988-10-14 |
| CS139285A2 (en) | 1989-08-14 |
| KR900001076B1 (ko) | 1990-02-26 |
| IT1208798B (it) | 1989-07-10 |
| GB2155013A (en) | 1985-09-18 |
| GB8505049D0 (en) | 1985-03-27 |
| HUT36781A (en) | 1985-10-28 |
| DK86485D0 (da) | 1985-02-26 |
| SE8500845L (sv) | 1985-08-30 |
| DK168762B1 (da) | 1994-06-06 |
| JPH0350749B2 (hu) | 1991-08-02 |
| SE469130B (sv) | 1993-05-17 |
| DE3506330C2 (hu) | 1989-10-26 |
| KR850006926A (ko) | 1985-10-25 |
| GB2155013B (en) | 1988-04-27 |
| FR2563829A1 (fr) | 1985-11-08 |
| AU564211B2 (en) | 1987-08-06 |
| CH665635A5 (de) | 1988-05-31 |
| CS268666B2 (en) | 1990-04-11 |
| DK86485A (da) | 1985-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187417B (en) | Process for producing spergualine derivatives in form of salts | |
| HU193738B (en) | Process for preparing glyoxylyl spermidine | |
| CS257292B2 (en) | Production method of amikacine | |
| FI111247B (fi) | Uusi b-fenyyli-isoseriinijohdannainen, sen valmistus ja käyttö | |
| JPH04234374A (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| US4430346A (en) | Novel carcinostatic substance and process for synthesis thereof | |
| EP0784050B1 (en) | Novel aspartylamide derivatives and sweeteners | |
| KR100842793B1 (ko) | Ｎ-메틸-ｎ＇-니트로구아니딘의 제조방법 | |
| US4237272A (en) | Derivatives of fortimicin A | |
| US5696244A (en) | Method for preparing 1-N-ethylsisomicin | |
| FI96955B (fi) | Parannettu isepamisiinin valmistusmenetelmä | |
| AU7822601A (en) | Process for producing an amide compound | |
| US20080177050A1 (en) | Alpha, omega-difunctional aldaramides | |
| HU214942B (hu) | Eljárás N-helyettesített glicin-észterek és glicin, továbbá ezekből indoxil- és indigószármazékok előállítására | |
| KR100708581B1 (ko) | 리토나비르의 합성 방법 | |
| US4511719A (en) | Nα-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarboxylic acid derivatives and their use | |
| Shin et al. | Dehydrooligopeptides. VIII. Convenient syntheses of various dehydrotyrosine derivatives protected with useful N, O-protecting groups via N-carboxy dehydrotyrosine anhydrides. | |
| JPH05500214A (ja) | ターシヤリーアルキルエステル類の新規な合成方法 | |
| JPS61106569A (ja) | Ｌ−アスパルチル−ｄ−アミノ酸ジペプチドの枝鎖アミド類の中間体 | |
| EP0212606B1 (en) | Spergualin-related nitrile compounds containing a phenylene group and a process for producing the same | |
| IKEDA et al. | Total syntheses of bellenamine and its isomers | |
| EP0268678A1 (en) | Novel 5-fluorouridine compounds and process for their preparation | |
| EP0256475A2 (en) | L-Aminodicarboxylic acid esters | |
| JP3974709B2 (ja) | リンゴ酸モノアミド類組成物の製造方法 | |
| JPH0254823B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |