DE3506330A1 - Verfahren zur herstellung von glyoxylylspermidin und seine verwendung fuer verwandte verbindungen des 15-deoxyspergualins - Google Patents

Verfahren zur herstellung von glyoxylylspermidin und seine verwendung fuer verwandte verbindungen des 15-deoxyspergualins

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DE3506330A1
DE3506330A1 DE19853506330 DE3506330A DE3506330A1 DE 3506330 A1 DE3506330 A1 DE 3506330A1 DE 19853506330 DE19853506330 DE 19853506330 DE 3506330 A DE3506330 A DE 3506330A DE 3506330 A1 DE3506330 A1 DE 3506330A1
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Description

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3506330 Deutsche Patentanwälte
Dr. MflUer-ΒοΓέ und Partner · POB 26 02 47 ■ D-8000 München 26
Dr. W. Müller-Bore f Or. Paul Deufel
Dipl.-Chem., Dipl.-Wirtsch.-Ing. Dr. Alfred Schön
Dipl.-Chem.
Werner Hertel
Dipl.-Phys.
Dietrich Lewald
Dipl.-Ing.
Dr.-Ing. Dieter Otto
Dipl.-Ing.
Brit. Chartered Patent Agent B. David P. Wetters
M. A. (Oxon) Ch. Chem. M. R. S. C.
Takara Shuzo Co., Ltd. Kyoto / Japan
und
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Tokyo / Japan
D/tl - T 1603
Z 2. Feb. 1085
Verfahren zur Herstellung von Glvoxvlvlspermidin und seine Verwendung für verwandte Verbindungen des 15-Deoxyspergualins
D-8000 München 2
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POB 26 02 47
D-8000 München 2G
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Muebopat 089/2214 83-7 GII+ III (089)229643 5-24 285
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von n/4-{3-Aminopropyl)-aminobutyl/-2,2-dihydroxyethanamid (hier auch Glyoxylylspermidin genannt) der folgenden For mel (II)
HO
^CHCONH(CH2) 4NH (CH2) 3NH2 (II)
das ein wertvolles Ausgangsmaterial bzw. Zwischenprodukt für die Synthese von Spergualin-verwandten Verbindungen ist, welche cancerocide Substanzen darstellen und das selbst einen immuno-modulierenden Effekt hat. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des so hergestellten Glyoxylylspermidins zur Herstellung von cancerociden (Antitumor)-Substanzen, zum Beispiel N-/4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl/-2-(«■-«■'-guanidinofettsäureamid) -2-hydroxyethanamid (hier auch verwandte Verbindungen des 15-Deoxyspergualins genannt), das durch folgende allgemeine Formel (XV) dargestellt ist:
H0NCNH(CH0) CONHCHCONH(CH~).NH(CH0)ONHO (XV) Zn -in ι £. 4 2. 5 i.
NH OH
worin η eine ganze Zahl von 6 bis 8 bedeutet.
Es wurde schon ein Verfahren zur Herstellung von Glyoxylylspermidin durch Hydrolyse von Spergualin, einer cancerociden Substanz, vorgeschlagen, die aus der Kulturbrühe von Bacillus laterosporus BMG 162-aF„ erhalten wurde (hinterlegt beim Fermentation Research Institute unter Nr. 5230). Dies ist ein Stamm, der zur Genus Bacillus gehört (japanische Offenlegungsschrift 52263/1984, The Journal of Antibiotics, Nr. 34, 1622 (1981)). Weiter wurde schon eine
Gesamtsynthese mit 3-Amino-1-propanol als einem Ausgangsmaterial vorgeschlagen (japanische Offenlegungsschrift Nr. 192347/1982; The Journal of Antibiotics, Nr. 34, 1625 (1981)).
Alle diese Methoden sind ausgezeichnete Verfahren zur Erzeugung von Glyoxylylspermidin, es bestehen jedoch Probleme hinsichtlich der industriellen Herstellung großer Mengen und bei geringen Kosten.
Beim ersten Verfahren, wo Spergualin, eine Nutursubstanz, als Ausgangsmaterial verwendet wird, sind die Reinigung und die Isolierung des Spergualins von der Kulturbrühe des Mikroorganismus sehr mühsam, so daß es schwierig ist, das Material in größeren Mengen zu erhalten.
Die zweite Methode, die Gesamtsynthese mit 3-Amino-1-propanol als Ausgangsmaterial verwendet als weiteres Ausgangsmaterial Glyoxylsäure der folgenden Formel (III)
HO
\CHCOOH (III)
HO
die schwierig zu erhalten ist, und erfordert außerdem die Einführung und dann wieder die Entfernung einer Schutzgruppe für Aldehyd, was mühsame Zwischenstufen bedingt. Als Aldehydschutzgruppe kann man zum Beispiel Acetal, Thioacetal, Hydrazon, Oxim und Diacylderivate verwenden.
Diese herkömmlichen Synthesemethoden, welche die Stufe des Schutzes der Aldehydgruppe von Glyoxylsäure durchlaufen, sind so mühsam durchzuführen, daß es auch hier Probleme bezüglich der großtechnischen Herstellung gibt.
Ziel der Erfindung ist eine einfache Synthesemethode für Glyoxylylspermidin. Weiteres Ziel ist die Weiterverarbeitung des Glyoxylylspermidins auf verwandte Verbindungen
des 15-Deoxyspergualins.
Die Erfindung zeigt ein Verfahren zur Herstellung von GIyoxylylspermidin der folgenden Formel (II) 5
HO
^CHCONH(CH2) 4NH (CH2) 3NH2 (II)
HO'
das sich dadurch auszeichnet, daß die geeignete C-C-Bindung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
CONH(CH 2)4NH(CH2)33
CHR1
I1
CHR1 (I)
worin R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, jedoch nicht beide Reste R gleichzeitig Aminogruppen sein können,
und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet, selektiv oxidativ gespalten wird (die zur Carboxylgruppe «,ß-ständige Bindung).
Die so erhaltene Verbindung der Formel (II) wird dann gegebenenfalls mit einem Cb-Guanidinofettsäureamid der Formel (XVI)
H0NCNH(CH0) CONH0 (XVI)
ζ 11 zn ζ
NH
worin η eine ganze Zahl von 6 bis 8 bedeutet, kondensiert.
Diese Herstellung von Glyoxylylspermidin ist ein einfaches Syntheseverfahren und erfordert weder Schutz noch die
-δι Abspaltung einer Aldehydschutzgruppe.
Gemäß dem Mechanismus des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt die Verbindung der allgemeinen Formel (I), das Ausgangsmaterial, die Verbindung der Formel (II) durch oxidative
2 Spaltung, gleichgültig welcher Substituent R vorliegt.
Diese Oxidationsreaktion selbst ist eine wohlbekannte Reaktion zur Erzeugung einer Aldehyd- oder Ketongruppe durch oxidative Spaltung der C-C-Bindung eines Diols mit benachbarten Hydroxylgruppen oder einer äquivalenten funktionellen Gruppe. Es können herkömmlich verwendete Reagentien oder Methoden bei der vorliegenden Erfindung angewandt werden. Als Reagens, das in weitem Umfang für die Verbindung der allgemeinen Formel (I) anwendbar ist, sei Perjodsäure genannt. Wenn beide Reste R in der allgemeinen Formel (I) Hydroxylgruppen sind, kann eines der
folgenden Reagentien geeignet ausgewählt werden: Bleitetraacetat, Jodosylverbindungen, Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Kobalt(II)-salz einer organischen Säure), Peroxoschwefelsäure-Silber(I)-salz, Thallium(III)-nitrat, Thallium (I)-ethoxid, saures Cer(IV)-sulfat, Wismutsäuresalze, Nickelperoxid, und dergleichen zusätzlich zu Perjodsäure verwendet werden.
Die Reaktionsbedingungen können je nach dem besonderen verwendeten Reagens variiert werden, so lange die gewünschte Reaktion abläuft. So können zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Trichloressigsäure, Methanol, Ethanol, Ether, Dioxan, Benzol, Benzonitril, Acetonitril, Pyridin, 4-Cyanopyridin,
gQ Ν,Ν-Dimethylformamid, Anisol, Chlorbenzol, Sulfolan, und dergleichen allein oder in Kombination als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden. Auch die Reaktionstemperatur kann über einen weiten Bereich schwanken, zum Beispiel von 0 0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Q5 Auch die Reaktionszeit schwankt je nach den besonderen Reaktionsbedingungen und beträgt im allgemeinen von einigen Minuten bis einigen Tagen.
Bei den oben genannten Reagentien wird Perjodsäure als Reagens für die oxidiative Spaltung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) besonders bevorzugt, wenn dies eine wasserlösliche Verbindung ist. Zum Beispiel wird vorzugsweise Orthoper jodsäure (H1-JO6) , Natriummet aper jodat (NaJO4) oder Kaliummetaperjodat (KJO4) verwendet. Wenn diese Perjodsäuren benutzt werden, kann die Reaktion im allgemeinen in wäßriger Lösung durchgeführt werden, jedoch kann sie auch in wäßrigen Lösungen durchgeführt werden, die ein organisches Lösungsmittel enthalten, wie Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol), Dioxan, Ether und dergleichen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), ein Ausgangsmaterial der Reaktion, kann hergestellt werden durch Kondensation der entsprechenden Säurekomponente, bei der die funktioneile Gruppe notfalls geschützt ist, mit der Aminkomponente durch die wohlbekannte Reaktion zur Bildung einer Amidbindung und, falls erforderlich, anschließende Abspaltung der Schutzgruppe von der funktionellen Gruppe.
Eine Säure mit einer Hydroxyl- oder Aminogruppe an der W- und ß-Stellung, die als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, ist leicht und billig für einen weiten Bereich von natürlichen und synthetischen Verbindungen erhältlich. Zum Beispiel können ß-Hydroxy-w-aminosäuren (z. B. Serin, Threonin)_, Polyhydroxymonocarbonsäuren (z. B. Glyzerinsäure, verschiedene Aldonsäuren) und Dihydroxydicarbonsäuren (z. B. Weinsäure, oc, ß-Dihydroxyglutarsäure) als Material verwendet werden.
Als Aminkomponente kann Spermidin oder ein Vorläufer für die Synthese von Spermidin, bei dem erforderlichenfalls die funktionelle Gruppe geschützt ist, verwendet werden. Zum Beispiel kann 1,5,1O-Triazadecan verwendet werden, wo beide N - und N -Atome geschützt sind. Dies entspricht der folgenden Formel (IV)
-10-H2N(CH2)4N(CH2J3NHX2 (IV)
X1
1 2
worin X und X jeweils eine Schutzgruppe für die Aminogruppe sind, oder
N-(2-Cyanoethyl)-1,4-diaminobutan (im folgenden auch Cyanoethylputrescin genannt) der folgenden Formel (V)
H2N(CH2)4NH(CH2J2CN (V)
sowie 1,4-Diaminobutan (im folgenden Putrescin genannt) der folgenden Formel (VI)
H2N(CH2)4NH2 (VI)
und dergleichen Verbindungen können verwendet werden.
Synthetische Beispiele für die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit diesen Säure- und Aminkomponenten werden im folgenden beschrieben.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin der Rest
1 2
R Amino- und Hydroxylgruppen und R ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe (z. B. Methyl) sind, können synthe-
OC tisiert werden, indem man zum Beispiel Serin oder eine andere geeignete Aminosäure (z. B. Threonin) als Säurekomponente und Cyanoethylputrescin der Formel (V) als Aminkomponente benutzt. Zum Beispiel kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom ist,
gO wie folgt erhalten werden: Serin wird zuerst an der Aminogruppe durch eine der bekannten Aminoschutzgruppen geschützt, zum Beispiel die Benzyloxycarbonylgruppe (Z-Gruppe) und mit Cyanoethylputrescinder Formel (V) nach der wohlbekannten Reaktion zur Bildung von Amidbindungen kondensiert,
gg was eine Verbindung der folgenden Formel (VII) ergibt:
CONH(CH2)4NH(CH2)2CN
CHNHZ (VII)
CH2OH
Dann wird nach Entfernung der Aminoschutzgruppe die Nitrilgruppe zur Aminomethylgruppe reduziert oder nach Reduktion der Nitrilgruppe zur Aminomethylgruppe wird die Aminoschutzgruppe entfernt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten (im folgenden als N-Serylspermidin bezeichnet).
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R eine Alkylgruppe ist, zum Beispiel eine Methylgruppe, kann in entsprechender Weise unter Verwendung von Threonin als Ausgangsmaterial erhalten werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin beide
1
Reste R Hydroxylgruppe sind und R eine Carboxylgruppe bedeutet, kann wie folgt erhalten werden: Diacetylweinsäureanhydrid der Formel (VIII)
co
CHOCOCH3
CHOCOCH0
I 3
CO
wird mit Putrescin der Formel (VI) umgesetzt und die Acetylgruppe wird dann alkalisch hydrolysiert, was N-(4-Aminobutyl)-weinsäuremonoamid der Formel (IX) ergibt:
CONH(CH2)4NH2
CHOH
I
CHOH (IX)
COOH
Die Verbindung (IX) wird dann durch Einwirkung von Acrylnitril der Formel (X)
CH2=CHCN (X)
N-cyanoethyliert, um N/4- (2-Cyanomethyl) -aminobuty_l/-weinsäuremonoamid der Formel (XI) zu erhalten:
CONH(CH2)4NH(CH2)2CN
CHOH
CHOH (XI)
COOH
XO und dann wird die Nitrilgruppe der Verbindung (XI) zu einer Aminomethylgruppe reduziert, und dann die gewünschte Verbindung gebildet.
Die Verbindung der Formel (I), worin beide Reste R Hydroxylgruppen sind, und R eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, können erhalten werden durch Veresterung der Carboxylgruppe der Verbindung (I), die durch die vorstehende Methode wie üblich erhalten ist, oder durch die Veresterung der Carboxylgruppe der Verbindung (XI) in üblicher Weise und anschließende Reduktion der Nitrilgruppe. Auch die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin beide Reste R eine
2
Hydroxylgruppe sind und R eine Carbamoylgruppe bedeutet,
können durch Aminolyse der Verbindung, worin R eine Alkoxycarbonylgruppe ist und durch die vorhergehende Methode erhalten ist, synthetisiert werden.
Insbesondere können die Verbindungen der allgemeinen Formel
1 2
(I), worin beide Reste R Hydroxylgruppe sind und R eine
-CONH(CH2)4NH(CH2)3NH2-Gruppe bedeutet, in guter Ausbeute go nach der folgenden Methode synthetisiert werden: Diethyltartrat der Formel (XII), das leicht aus Weinsäure durch die bekannte Veresterung erhalten werden kann:
COOC2H5
CHOH
CHOH (XII)
COOC2H5
-13-
wird rait Cyanoethylputrescin der Formel (V) umgesetzt, um N,N'-Bis_/4- (2-cyanoethyl) -aminobutyiy-weinsäureainid der Formel (XIII) zu erhalten:
CONH(CH9).NH(CH0)OCN
CHOH
CHOH (XIII)
CONH(CH2)4N
und dann wird die Nitrilgruppe der Verbindung (XIII) zu einer Aminomethy1gruppe reduziert, und dann die gewünschte Verbindung gebildet.
Wie oben ausführlich erläutert, erfordert das Verfahren der Erfindung ungleich herkömmlichen Synthesemethoden weder den Schutz der Aldehydgruppe noch die Abspaltung einer Schutzgruppe zur Wiederherstellung der ursprünglichen Aldehydgruppe von Glyoxylylspermidin in der Endstufe, und daher kann das Herstellungsverfahren stark verkürzt und die gewünschte Verbindung in guter Ausbeute erhalten werden. Auch sind die Ausgangsmaterialien für die Durchführung der Erfindung leicht aus einem weiten Bereich von natürlichen und synthetischen Verbindungen erhältlich. 25
Somit ergibt das Verfahren der Erfindung eine Methode zur Herstellung von Glyoxylylspermidin bei geringen Kosten.
Unter Einsatz des oben erzeugten Glyoxylylspermidins können
15-Deoxyspergualin-verwandte Verbindungen wirtschaftlicher und vorteilhafter als bisher hergestellt werden.
So kann gemäß der Erfindung das Glyoxylylspermidin der Formel (II) mit einem ω-Guanidinofettrfäureamid der Formel
(XVI) kondensiert werden:
H0NCNH(CH-) CONH0 (XVI)
NH
worin η eine ganze Zahl von 6 bis 8 bedeutet, um eine 15-Deoxyspergualin-verwandte Verbindung der Formel (VI) zu erzeugen:
H9NCNH(CH0) CONHCHCONH (CH9) .NH (CH0 ) .,NH9
NH OH (XV)
worin η die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Kondensation zwischen dem Glyoxylylspermidin der Formel (II) und dem ω-Guanidinofettsäurearaid der Formel (XVI) kann durchgeführt werden wie dies im einzelnen in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 62152/83 beschrieben ist.
!5 Da diese Reaktion eine Dehydratisierungsreaktion ist, wird sie vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt. Die Verbindungen der Formeln (II) und (XVI) liegen jedoch gewöhnlich in Form von Säureadditionssalzen vor und daher kann die Reaktion im Hinblick auf die Löslichkeit in Gegenwart eine: kleinen Menge Wasser durchgeführt werden. Die Menge an Wasser sollte so klein wie möglich sein, solange die Verbindungen der Formeln (II) und (XVI) gleichmäßig gelöst sind und ist gegebenenfalls 4 bis 40 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II). Da diese Verbindungen der Formein (II) und (XVI) gewöhnlich in Form von Säureadditionssalzen vorliegen, ist es nicht nötig, eine Säure zuzusetzen. Im Hinblick auf die Ausbeute ist es aber bevorzugt, einen sauren Katalysator einzusetzen. Zu geeigneten sauren Katalysatoren gehören anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff-
oQ säure, Schwefelsäure, Borsäure und dergleichen und organische Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure und dergleichen, von denen Carbonsäuren wie Zitronensäure und Glutarsäure bevorzugt sind. Die Menge an verwendeter Säure beträgt
op- 0 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 4 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) . Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Zimmertemperatur und 80 0C, vorzugsweise zwischen 40 und 60 0C. Die Reaktionszeit schwankt je nach der
besonderen Reaktionstemperatur und liegt vorzugsweise zwischen einigen Stunden und einigen Tagen, um eine hohe Ausbeute zu erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1 2
(1) Synthese von N - (N'-Carbobenzyloxy-L-seryl)-N -(2-cyanoethyl)-1,4-diaminobutan (VII)
47,8 g (0,2 Mol) N-Carbobenzoyloxy-L-serin werden in 2 00 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 25,3 g (0,22 Mol) N-Hydroxysuccinimid werden 50 ml einer Dioxanlösung, die 45,4 g (0,22 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) enthält, tropfenweise unter Kühlung mit Eis unter Rühren zugegeben.
Nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene verbliebene Feststoff wird in 150 ml Ethylacetat gelöst und die erhaltene Lösung tropfenweise unter Rühren zu 300 ml einer Ethylacetatlösung gegeben, die 42,36 g (0,3 Mol) Cyanoethylputrescin enthält. Danach werden 300 ml Ethylacetat zur Reaktionslösung zugefügt und nach Rühren über Nacht werden 100 ml Ethylacetat, 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 0 ml Wasser zugegeben, worauf eine Stunde gerührt wird.
Die Reaktionslösung wird in eine organische und eine wäßrige Schicht getrennt und die organische Schicht mit 200 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 50 ml
3g Ethanol gelöst und die erhaltene Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, während sie mit Eis gekühlt wird und nach Stehen über Nacht bei 5 0C wird die Ausfällung abfiltriert, was 26,7 g an weißem kristallinem
-16-
N1-(N1-Carbobenzyloxy-L-seryl)-N2-(2-cyanoethyl)-1,4-diaminobutan (VII)·Monohydrochlorid ergibt. Die wäßrige Schicht wird siebenmal mit 2 00 ml Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatschicht mit 200 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in 65 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, während sie mit Eis gekühlt wird und nach Stehen über Nacht bei 5 0C erhält man 34,5 g von (VII)-Monohydrochlorid. Somit ist die Summe des VII-Monohydrochlorids 61,2 g (Ausbeute 76,7 %). Fp. 147-149 0C.
NMR(CD3OD):
6 1.4-1.75(CH2X 2), 2.4-3.0(CH2N χ 2, 3.1-3.4(CONHCH2), 3-7(CH2OH, d), 4.:
5.07(/OV-CH2), 7.29(
IR(KBr) :
V(Cm"1) 3290, 3Ο6Ο, 2940, 2870, 2240, 1700, Ι64θ, 1540, 1475, 1365, 1300, 1240, 1140, 1100, 1020, 700 ι
1 2
(2) Synthese von N -L-Seryl-N -(2-cyanoethyl)-1,4-diaminobutan (XIV)
2 2
20 g (0,05 Mol) N - (N'-Carbobenzyloxy-L-seryl)-N-(2-cyanoethyl) -1,4-diaminobutan(VII)-Monohydrochlorid werden in 400 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und nach Zugabe von 1 g 10 %iger Palladiumkohle wird die hydrierende Spaltung durchgeführt, während Wasserstoffgas bei 40 0C 3 Stunden lang durchgeleitet wird. Nach der Umsetzung wird Stickstoffgas 30 Minuten lang durchgeleitet und der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Nach Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck wird der erhaltene Feststoff in 100 ml Wasser gelöst, durch eine Säule geführt, die mit
250 ml Dowex 5OW χ 8 gepackt ist (H -Form, hergestellt
von Dow Chemical Co.) und nach Waschen mit 1 1 Wasser wird mit 2N wäßrigem Ammoniak eluiert. Die aktiven Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert,
1 2
was 9,18 g von sirupförmigem N -L-Seryl-N -(2-cyanoethyl)-1,4-diaminobutan (XIV) ergibt (Ausbeute 80,4 %).
NMR(CD3OD) :
δ 1.4-1.8(CH2 χ 2), 2.5-3-05(CH2N X 2, CH 3.2-3.5(CONHCH2, CHNH2), 3.65(CH2OH, d)
IR(KBr) :
V(CIn"1) 3280, 3060, 2930, 285Ο, 2230, I65O, 1540, 1460, 1360, 1265, 1120, 1050 15
(3) Synthese von N-Serylspermidin (I)
8,82 g (38,6 mMol) von N1-L-Seryl-N2-(2-cyanoethyl)-1,4-diaminobutan (XIV) werden in 2 00 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 11,04 g (46,4 mMol) CoCl2-6H3O werden allmählich 8,77 g (231,8 mMol) NaBH4 unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Nach dieser Zugabe wird die Reaktionslösung bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt und nach Zugabe von 200 ml Wasser mit 2N Salzsäure auf pH 6,0 eingestellt. Das schwarze ausgefallene Produkt wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Festsubstanz wird in 200 ml Wasser
(R) gelöst, durch eine Säule geführt, die mit 2 1 CM-Sephadex ' gepackt ist (von Pharmacia Co.) und nach Waschen mit 2 1 Wasser wird eine Gradientenelution mit 3 1 Wasser und 3 1 1M wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt. Die aktiven Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die erhaltene Festsubstanz wird mit Methanol extrahiert und der Methanolextrakt durch eine
(Ri Säule geleitet, die mit 500 ml Sephadex ' LH-20 gepackt ist und mit Methanol eluiert. Dann werden die aktiven Fraktionen gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert
aus 5,759 g von sirupförmigem N-Serylspermidin(I)-Trihydrochlorid ergibt (Ausbeute 43,63 %).
NMR(CD3OD) :
5 1.5-2.5(CH2X3), 2 . 9-3 . 5 (CH2N X 4) , 3.95(CH2OH),
4.1(CHNH0)
IR(KBr) :
1) 3410, 3030, 1670, 1620, 1560, 1460, 1270, 1160,
1060
(4) Synthese von Glyoxylylspermidin (II)
5,55 g (16,26 mMol) N-Seryl-spermidin(I)«Trihydrochlorid werden in 40 ml Wasser gelöst und 10 ml einer wäßrigen Lösung, die 3,55 g (16,58 mMol) Natriummetaperjodat enthält, wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach 45-minütigem Rühren wird die Reaktionslösung mit 2N Salzsäure auf pH 1 eingestellt, 20 Minuten gerührt, mit 2N NaOH wieder auf pH 4 eingestellt und durch eine
Säule geführt, die mit 500 ml CM-Sephadex * ' gepackt ist. Dann wurde eine Gradientenelution mit 2,5 1 Wasser und 2,5 1 1M wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt und die aktiven Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde mit Methanol extrahiert und der Methanolextrakt durch eine Säule geführt, die mit 500 ml Sephadex * 'LH-20 gepackt war | und mit Methanol elu.lert. Die aktiven Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, was 1,583 g von sirupförmigem Glyoxylylsperimidin(II)·Dihydrochlorid ergibt (Ausbeute 33,3%).
-19-Beispiel 2
(1) Synthese von N-(4-Aminobutyl)-weinsäuremonoamid (IX)
13,225 g (150 mMol) Putrescin(VI) werden in 75 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und eine Lösung von 10,8 g (50 mMol) Diacetyl-L-weinsäureanhydrid (VIII) in 50 ml THF wird allmählich tropfenweise unter Eiskühlung und Rührung zugegeben. Nach der Zugabe wird das Rühren 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt und nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Danach werden 50 ml Wasser zugesetzt und die Reaktionslösung wird mit 2N NaOH auf pH 13 eingestellt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, um die Hydrolyse der Acetylgruppe zu bewirken.
Die erhaltene Reaktionslösung wird durch eine Säule geleitet, die mit 450 ml Dowex ^R^ 1x4 (OH~) gepackt ist und nach Waschen mit 1,8 1 Wasser wird mit 0,5N wäßriger Essigsäurelösung eluiert. Die erhaltenen Fraktionen der gesuchten Verbindung werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, was 4,03 g von weißem kristallinem N-(4-Aminobutyl)-weinsäuremonoamid (IX) ergibt (Ausbeute 36,6 %).
NMR(D O) :
S 1.4-1.9(CH-X 2), 2.98 (CHnNHCO, t, J = 8Hz),
3.26(CH-NH, t, J=7.5Hz), 4.35(CHOH, d, J=2Hz), 4.49(CHOH, d, J=2Hz)
IR(KBr) :
^)(Cm"1) 3320, 2910, 2850, 1655, 1630, 1550, 1430, 1370,
1310, 1280, 1225, 1130, 1070, 980 35
(2) Synthese von N/_4- (2-Cyanoethyl) -aminobutylV-weinsauremonoamid (XI)
2.01 g (9,127 mMol) N-(4-Aminobutyl)-weinsauremonoamid (IX), die in Stufe 1. erhalten wurden, werden in 40 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 1,273 ml Triethylamin und dann 0,726 ml Acrylnitril wird das erhaltene Gemisch 27 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Zugäbe von 2 0 ml Wasser zum erhaltenen Feststoff wird die erhaltene Lösung durch eine Säule geleitet, die mit 300 ml
(R) —
Dowex 1 χ 4 (OH ) gepackt ist und nach Waschen mit
.,2 1 Wasser wird mit 0,5N wäßriger Essigsäure eluiert. Die die gesuchte Verbindung enthaltenen Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, was 2,235 g an sirupförmigem N_/4- (2-Cyanoethyl) -aminobutyl/-weinsäuremonoamid (XI) ergibt (Ausbeute 89,6 %).
NMR(DMSO-d ) :
S 1.3-1.8(CH2X 2) , 2.4-3.3(NCH2X 3, CH2CN), 4.20 (CHOH χ 2) ,
7.7(CONH)
IR(KBr) :
0(Cm"1) 3390, 2930, 2230, 1650, 1630, 1540, 1400, 1120,
1070, 600
(3) Synthese von N/M- (3-Aminopropyl) -aminobutyiy-weinsäuremonoamid (I)
2,101 g (7,688 mMol) N/I-(2-Cyanoethyl)-aminobutyl7-weinsäuremonoamid (XI), die in Stufe 2. erhalten sind, werden in 5 0 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,195 g (9,226 mMol) an CoCl2-6H3O werden allmählich unter Kühlen mit Eis und unter Rühren 1,746 g (46,13 mMol) an NaBH4 zugesetzt. Nach der Zugabe wird weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden
100 ml Wasser zugesetzt und die Reaktionslösung wird mit 2N HCl auf pH 5,8 eingestellt. Die abgeschiedenen schwarzen Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, um Methanol zu entfernen. Die konzentrierte Lösung wird mit 50 ml Wasser verdünnt und
(R) durch eine Säule geleitet, die mit 500 ml CM-Sephadex
C-25 (Na ) gepackt ist. Nach Waschen mit 1,5 1 Wasser wird eine Gradientenelution mit 2 1 Wasser und 2 1 1M wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt.
10
Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt, durch eine Säule geführt, die mit 500 ml
(R) —
Dowex 1x4 (OH ) gepackt ist und nach Waschen mit 2
Wasser wird mit 0,5N wäßriger Essigsäure eluiert. Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, was 1,225 g von rotem, sirupförmigem N/4- (3-Aminopropyl) -aminobutyl/-weinsäuremonoamid (I)-Acetat ergibt (Ausbeute 39,8 %).
ζ 1.4-2.3 (CH2X 3) , 2.8-3.4 (NCH2X 4) , 4.25(CHOH, d, J = 2Hz) , 4.4(CHOH, d, J = 2Hz)
IR(KBr) :
1
0(cm ) 3400, 3040, 2950, 1640, 1400, 1120, 1070,
(4) Synthese von Glyoxylylspermidin (II)
1,007 g (2,985 mMol) N/4- (3-Aminopropyl) -aminobuty].7-weinsäuremonoamid (I)"Acetat, erhalten in Stufe 3., werden in 80 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 650 mg (3,04 mMol) Natriummetaperjodat in 20 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach der tropfenweisen Zugabe wird das Rühren 30 Minuten fortgeführt und die Reaktionslösung durch eine Säule geleitet, die mit 300ml CM-Sephadex l ' C-25 (Na ) gepackt ist und nach Waschen mit 1 1 Wasser wird eine Gradientenelution mit
1,5 1 Wasser und 1,5 1 1M wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt.
Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt, zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, mit Methanol extrahiert und der Methanolextrakt wird durch eine Säule geführt, die mit 300 ml Sephadex *R* LH-20 gepackt ist, und mit Methanol eluiert. Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, was 681 mg von sirupösem Glyoxylylspermidin (II)'Dihydrochlorid ergibt (Ausbeute 78,1 %).
Beispiel 3
(1) Synthese von N, N1 -Bis/4- (2-cyanoethyl) aminobutyl./-weinsäureamid (XIII)
Zu 15,45 g (0,075 Mol) Diethyl-L-tartrat (XII) wurden tropfenweise zu 23,31 g (0,165 Mol) Cyanoethylputresein (VI) zugegeben, und nach der tropfenweisen Zugabe wurde das so erhaltene Gemisch 2 Stunden auf 80 0C erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung mit Eis wurde das Festprodukt mit Aceton gewaschen, was 29,64 g N,N1-Bis/4-(2-cyanoethyl)-aminobutyl7-weinsäureamid (XIII) als blaßgelbe rohe Kristalle ergab (Ausbeute 99,8 %).
5 g dieser Kristalle wurden in 2 0 ml 0,5M wäßriger NaClqn Lösung gelöst und die erhaltene Lösung durch eine Säule
(Tl)
gegeben, die 1,5 1 DIAION l ' HP-20 enthielt (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) mit 0,5M wäßriger NaCl-Lösung ins Gleichgewicht gebracht und nacheinander mit 10 1 Wasser, 5 15 %igem wäßrigen Methanol und 5 1 20 %igem wäßrigen Methanol eluiert. Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, was 3,1 g von weißem kristallinem N,N'-Bis/4-(2-cyanoethyl)-aminobutyl7-weinsäureamid (XIII) ergab (Ausbeute 61,9 %).
NMR(DMSO-ds) :
S 1.3-1.7(CH2 X4) , 2.4-2.9(CH2NX 6, CH2CNX2), 3.3-3.7(NHX 2, OH X 2) , 4.20(CHX2), 7.60(CONHX2)
IR(KBr) :
1J 3370, 2905, 222Oj(CN), 1640, 1520, 1455, 1125
(2) Synthese von N,N'-Bis/j4- (3-Aminopropyl) -aminobutyl/-weinsäureamid (I)
19,8 g (50 mMol) N,N1-Bis/4-(2-cyanoethyl)-aminobutyl/-weinsäureamid (XIII) in Form der in Stufe 1. erhaltenen rohen Kristalle, wurde in einer Mischlösung von 450 ml Methanol und 33 ml Wasser gelöst, und nach Zugabe von 28,55 g (120 mMol) CoCl2-OH2O wurden 22,71 g (600 mMol) NaBH1J nach und nach unter Kühlen mit Eis zugefügt. Nach Zugabe des NaBH. wurde die Reaktionslösung 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und nach Zugabe von 20 0 ml Wasser mit 6H Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt. Der ausgefallene schwarze Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Entfernung von Methanol konzentriert. Die konzentrierte Restlösung wurde mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 400 ml verdünnt. Dann wurden 40 ml der so erhaltenen Lösung durch eine Säule gegeben, die mit
500 ml CM-Sephadex l ' C-25 (Na ) gepackt war, und es wurde eine Gradientenelution mit 3 1 Wasser und 3 1 1,5M wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt. Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft und mit Methanol extrahiert und der Methanolextrakt wurde durch eine Säule gegeben, die mit 500 ml Sephadex LH-20
gepackt war und mit Methanol eluiert. Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, was 1,65 g von sirupösem N,N'-Bis/4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl·/-weinsäureamid (I)-Tetrahydrochlorid ergab. (Ausbeute 60,0 %).
NMR(CD3OD) :
1.5-2.4 (CH2X 6) , 2.9-3.4 (NCH2X 8) , 4.45(CHX2),
IR(KBr)
5
3380, 2950, 2800, 1640, 1540, 1460, 1125, 1070, 750
(3) Synthese von Glyoxylylspermidin (II)
Eine wäßrige Lösung mit 16,04 g (75 mMol) Natriummetaperjodat wurde tropfenweise zu 360 ml einer wäßrigen Lösung mit 45 mMol des ungereinigten N,N'-Bis/4-(3-aminopropyl)-aminobutyl/-weinsäureamid (I)'Tetrahydrochlorid, wie in Stufe 2. erhalten, zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 4,5 g (30 mMol) L-Weinsäure zugegeben, dann wurde 15 Minuten gerührt und dann das abgeschiedene gelblich-grüne Produkt abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 2N NaOH auf pH 5,0 eingestellt, durch eine Säule geführt, die mit 1000 ml CM-Sephadex (R) C-25 (Na+) gepackt war und nach Waschen mit 3 1 Wasser wurde eine Gradientenelution mit 3 1 Wasser und 3 1 0,6M wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt. Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und mit Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wurde durch eine Säule geführt, die mit 1000 ml
(R)
Sephadex LH-20 gepackt war und mit Methanol eluiert.
Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, was 8,23 g von sirupartigem Glyoxylylspermidin (II)-Dihydrochlorid ergab (Ausbeute 31,3 %) .
NMR(CD^1OD) :
3 y0\\
5 1.4-2.4(CH-X3), 2.8-3.4(NCH X 4) , 4.89(CH )
2 ά NOH
IR(KBr) :
N)(Cm"1) 3370, 2950, 1660, 1540, 1460, 1100, 1070
Beispiel 4
300 g (1,45 Mol) Diethyl-L-tartrat (XII) wurden zu 450 g (3,19 Mol) Cyanoethylputrescin (V) gegeben und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei 80 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 4 1 Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit Ammoniakgas gesättigt, indem das Gas unter Kühlen durch die Lösung geperlt wurde. Anschließend wurden 180 g Raney-Nickel zugesetzt und die Hydrierung bei 40 0C 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 12 kg/cm2 durchgeführt. Nach der umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Sirup wurde in 3 1 Wasser gelöst und mit 6N Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt. Zu dieser Lösung wurde in einer Portion eine Lösung von 397 g (1,66 Mol) Natriummetaperjodat in 5 1 Wasser gegeben, und das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 10 ml Ethylenglykol zum Reaktionsgemisch zugegeben, um restliche Reagentien zu verbrauchen.
Die Lösung wurde dann mit 6N NaOH auf pH 5,0 eingestellt, mit dem dreifachen seines Volumens an Wasser verdünnt,
(R) durch eine Säule gegeben, die mit 12 1 CM-Sephadex C-25 (Na ) gepackt war, und stufenweise mit 40 1 0,1M NaCl und 50 1 0,25M NaCl eluiert, um die Fraktion zu sammeln, welche die gesuchte Verbindung enthielt. Diese Fraktion wurde auf das vierfache mit Wasser verdünnt, durch eine Säule geführt, die mit 7,5 1 CM-Sephadex *R* C-25 (Na+) gepackt war und mit 0,8M NaCl eluiert. Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Produkt wurde mit 4 1 Methanol extrahiert, und der Methanolextrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, was 400,4 g von sirupförmigem Glyoxylylspermidin (II)-Dihydrochlorid ergab (Gesamtausbeute aus Diethyltartrat (XII) 43,5 %).
Beispiel 5
Synthese von N/4- (3-Aminopropyl) -aminobuty_l/-2- (7-guanidino-
heptanamido)-2-hydroxyethanamid
5
Ein Gemisch von 3 60 mg (1/62 mMol) 7-Guanidinoheptanamido· hydrochlorid, 568 mg (1,94 mMol) N/4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl_7-2/2-dihydroxyethanamid.Dihydrochlorid aus Beispiel 4, 214 mg (1,62 mMol) Glutarsäure und 0,36 ml Wasser wurde 24 Stunden auf 60 0C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurden 5 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, um dieses dann durch eine Säule geleitet (20 mm Innendurchmesser),
die mit 150 ml CM-Sephadex C-25 (Na -Form) gepackt war und durch Gradientenelution mit 1,5 1 Wasser und 1,5 1 0,8M wäßriger Natriumchloridlösung fraktioniert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und dann eingeengt und dreim al mit 10 ml Methanol extrahiert. Die Methanol&chicht wurde durch eine Säule
(R)
geführt, die mit 150 ml Sephadex ' LH-20 gepackt war und mit Methanol entwickelt. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, wurden gesammelt und zur Trockene eingedampft, was 317 mg (Ausbeute 39 %) an weißem Pulver von N-/4- (3-Aminopropyl) -aminobutyl7~2- (7-guanidinoheptanamid)-2-hydroxyethanamid.trihydrochlorid ergab.
Beispiel 6
Synthese von N/4- (3-Aminopropyl) -aminobutyl.7-2- (7-guanidinoheptanamido)-2-hydroxyethanamid
Ein Gemisch von 18 g (80,9 mMol) 7-Guanidinoheptanamid· Hydrochlorid, 23,6 g (80,9 mMol) N/T-(3-aminopropyl)-aminobuty_l7-2,2-dihydroxyethanamid'Dihydrochlorid aus Beispiel 4, und 5,7 g (27 mMol) Zitronensäure in 200 ml Wasser wurde zur Trockene eingedampft, was einen Sirup ergab, der 1,6g Wasser enthielt. Der erhaltene Sirup wurde 8 Stunden bei 60 0C erwärmt und entsprechend Beispiel 5 gereinigt, was 19,0 g (47,3 % Ausbeute) an weißem Pulver von
N/M- (3-Aminopropyl) -aminobutyj./^- (7-guanidinoheptanamido) 2-hydroxyethanamid.Trihydrochlorid ergab.
Beispiel 7 5 Synthese von N/^4- (3-Aminopropyl) -aminobutyjy-2- (9-guanidinononanaraido)-2-hydroxyethanamid
Ein Gemisch von 316 mg (1,26 mMol) 9-Guanidinononanamid. Hydrochlorid, 442 mg (1,51 mMol) N/4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl./-2,2-dihydroxyethanamid.Dihydrochlorid aus Beispiel 4, 166 mg (1,26 mMol) Glutarsäure und 0,01 ml Wasser wurden 24 Stunden auf 60 0C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch in entsprechender Weise zu Beispiel
(R)
gereinigt, wobei CM-Sephadex C-25 (Na-Form) und
(R) Sephadex LH-20 verwendet wurden, was 32 4 mg (Ausbeute
49%) an weißem Pulver von N/4-C-Aminopropyl)-aminobutyl/-2-(9-guanidinononanamido)-2-hydroxyethanamid.Trihydrochlorid ergab. 20

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    r 1. JVerfahren zur Herstellung von N/4-(3-Aminopropyl)-aminobuty_l/-2,2-dihydroxyethanamid der folgenden Formel (II)
    HO.
    ^CHCONH(CH2) 4NH (CH2J3NH2 (II)
    HO
    10
    dadurch gekennzeichnet, daß man die geeignete C-C-Bindung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I)
    CONH(CH2)4NH(CH2
    CHR1
    CHR1 (I)
    R2
    1 *
    worin R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, je- (f doch nicht gleichzeitig beide Reste R Aminogruppen sein Λ
    2
    können, und R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können, bedeutet, selektiv oxidativ spaltet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung folgender Formel verwendet:
    -Z-
    CONH(CH2)4NH(CH2)3NH2
    CHOH
    I
    CHOH
    CONH(CH2)4NH(CH2)3NH2.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung folgender Formel verwendet:
    CONH(CH0) .NH(CH0) ,,NH0
    CHOH
    I
    CHOH
    I
    COOH.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung folgender Formel verwendet:
    CONH (CH0 ) .NH (CH0) .,NH0 \
    CH2OH.
  5. 5. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
    H0NCNH(CH0) CONHCHCONh(CH0) .NH(CH0KNH0 (XV)
    £* Il " Xl ι Z fr /L 3 &
    NH OH
    worin η eine ganze Zahl von 6 bis 8 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung n/4(3-Aminopropyl)-aminobutyl7-2,2-dihydroxyethanamid (II) der folgenden Formel herstellt:
    HO
    CHCONH(CH0).NH(CH0)oNH0 (II)
    '
    HO
    durch oxidative Spaltung der geeigneten C-C-Bindung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    CONH(CH2)4NH(CH2)3NH3
    CHR1
    I 1
    CHR (I)
    R2
    worin R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, jedoch nicht beide Reste R gleichzeitig Aminogruppen
    2
    sein können, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können, darstellt, und dann das so erhaltene Ethanamid der Formel (II) mit einem <a-Guanidinofettsäureamid der Formel (XVI)
    on H9NCNH(CH0) CONH9 (XVI)
    NH
    worin η die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert. 25
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