JPH03261748A - ３′―位置換ｌ―２（カルボキシシクロプロピル）グリシン類及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、３′−位置換Ｌ−２（カルボキシシクロプロ
ピル）グリシン類及びその製造方法に関するものである
０本化合物の開発はグルタミン酸受容体の遮断薬の開発
への糸口を提供するものであり、その結果はてんかん、
ハンチンソン氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神
経変異症の治療への展開が期待される。

又、−紋穴Ｉ、■、■、■で表される化合物を提供する
ことは、Ｌ−グルタ主ン酸及びその類縁化合物のコンフ
ォメーシーンと活性との相関から受容機構を解明する上
で重要な知見を与えるものと期待される。

〔従来の技術及び本発明が解決しようとする諜Ｍ］Ｌ−
グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系における興奮性神
経刺激の伝達物質として、また、神経細胞を破壊しいろ
いろな脳・神経疾患を引き起こす神経興奮前として、さ
らに記憶や学習の形成に重要に関わる物質として注目を
集めている。

グルタミン酸受容体は、このような多様な生理機能と連
結しており、外因性のアゴニスト群の導入により、次の
３種のサブタイプ、すなわち、１）　　ＮＭＤＡ　（Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）タイプ ２）ＫＡ（カイニン酸）タイプ ３）ＱＡ（キスカル酸）タイプ の３種のサブタイプに分類されている。

従来、ＮＭＤＡタイプ受容体は神経興奮前の中心と考え
られており、受容体の過度の活性化により神経細胞が破
壊され、ひいては様々な神経疾患を引き起こす引き金と
なる部位と推定されている。

先に我々は、（２３，１’　Ｒ，２’Ｓ）　−２−（２
−カルボキシシクロプロピル）グリシン（Ａ）（通称、
（２Ｓ、３Ｒ。

４５）−α−カルボキシシクロプロビル）グリシンとも
いう、以下Ｌ−ＣＣＧ−ＩＶとする）がＮＭＤＡを凌ぐ
強力なＮＭＤＡタイプのアゴニストであり、グルタミン
酸の折りたたみ型（ｆｏｌｄｅｄ）の配座がＮＭＤＡ受
容体を活性化することを報告した（特開平０ｌ−０９３
５６３）。

しかしＫＡ及びＱＡタイプ（これらを総称して、ｎｏｎ
−ＮＭＤＡタイプということがある。）については、未
だ脳、神経機構との関連は明らかではなく、又、これら
受容体とグルタミン酸の立体配座の関連が明らかではな
かった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は、Ｌ−グルタミン酸受容体の精密な空間的な
情報を引き出すと共に、有効な遮断薬開発の手掛かりを
得ることを目的として、検討を行った。

その結果、Ｌ−ＣＣＧ−ＩＶ（Ａ）　、および下記Ｌ−
ＣＣＧ−１（Ｂ） （２３，１’　Ｓ、　２’Ｒ）　−２−（２−カルボキ
シシクロプロピル）グリシン（Ｂ）（通称、（２Ｓ、３
３，４Ｒ）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシ
ンともいう、以下Ｌ−ＣＣＧ−Ｉｌｌとする）の３′位
（Ｒ）及び（Ｓ）の立体配置を持つ化学的に安定な置換
基を導入した一紋穴Ｉ、■、■、■で表される本発明化
合物４種の立体選択的合成法を開発した。

本発明の化合物は、以下の方法により製造することがで
きる。まず、化合物１ａの合成法について述べる。（ス
キームｌ参照） 明細書中、以下の略語を用いた。

Ｃ３Ａ：ｄｊ！−力ンファースルホン酸■−：イもダゾ
ール ＤＭＦ　　：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド丁ＭＳニト
リメチルシリｌし ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン Ｄ？ｌＡＰ　：　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンＴＦ
Ａ　　：　）リフルオロ酢酸 Ｂｚｌ：ベンジル ＴＢＳ　ｅ　ｔ−ブチルジメチルシリルＬ−セリンから
導かれるアルデヒドにメチルトリフェニルホスホラニリ
デンアセテートを作用させ、不飽和エステル（１）とす
る、（１）を水素化ジイソブチルアルミニウムとｎ−ブ
チルリチウムから調製したアート錯体で窒素気流下、ト
ルエン中で還元しアリルアルコール体（２）とする、（
２）のアミノ基上へのグリシル基の導入に際し、先ず、
塩酸酸性下すべての保護基を除去しアミノとした後、Ｂ
ｏｃ−グリシル−Ｏ−スクシニルイミドエステルを作用
させ、Ｂｏｃ−グリシル体とし、ついで窒素原子、酸素
原子をア七ト二ド、また１級水酸基はｔ−ブチルジメチ
ルシリル基で保護しく３）とした、得られたＢｏｃ−ク
リシル体（３）のＢｏｃ−基をトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリルエステルにより選択的に除去し
、１級アミンとし、ついで酸性条件下、亜硝酸ナトリウ
ムを用いてジアゾ化した後、精製することなく２酢酸パ
ラジウムを用いた環化反応を行ったところ、望ましいト
リシクロ体（５）、及び（４）の混合物を３．３／　１
の比で得た。これらは、各々カラムクロマトグラフィー
で分離した。

次に、中間体（４）から（Ｉａ）の台底について述べる
。ｔ−ブチルジメチルシリル基をテトラブチルアンモニ
ウムフロリドで除去、水素化ナトリウム、ヨウ化メチル
を用いてメチル基を導入しく７ａ）とした、ついでアセ
トニド基の除去、ラクタム加水分解を行い１威してくる
アミンをＢｏｃ基で再度保護して、アミノアルコール（
８ａ）を得た。１級アルコールをジゴーンズ（Ｊｏｎｅ
ｓ）試薬により酸化し、Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢ｗ１
（以下ＴＦＡとする）で除去し、目的とする化合物１ａ
を得た。

化合物Ｉｂは化合物（４）のｔ−ブチルジメチルシリル
基を除去したアルコールに、臭化ベンジル／水素化ナト
リウムの条件下、ベンジルオキシメチル体とした後、Ｉ
ａと同様の操作により得ることができる。

化合物■ａは、上記方法において、化合物（４）のかわ
りに、化合物（５）を出発物質として、化合物１ａとほ
ぼ同様の方法により得ることができる。

又、化合物ｍｂは、上記方法において、（５）を出発物
質として、化合物１ｂとほぼ同様の方法により得ること
ができる。

本明細書中において、各式中のＴＢＳはｔ−ブチルジメ
チルシリル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル
基を、Ｂｚｌ、はベンジル基を示す。

次に、化合物ｍａの製造法について述べる。

（スキーム■参照） Ｌ−セゾンから導かれる既知の不飽和エステル（１２）
を水素ジイソブチルアルミニウムとｎ−ブチルリチウム
から調製したアート錯体で還元し、アリルアルコール（
１３）とした。（１３）を先と同様の条件下（２→３）
、まず脱保護、ついでＢｏｃ−グリシル基を導入して（
１４）とした、　Ｂｏｃ基をトリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルエステルで選択的に除去し、アミ
ン体とした０次に、酸性条件下アミノ基をジアゾ化し、
ついで２酢酸パラジウムで環化付加を行い、目的の化合
物（１５）を得た。

ここではエンド付加物は全く生成せず、エキソからの付
加体（１５）のみを生成した０本化合物の構造は、ＮＭ
Ｊ？、　ＭＳ、　ＪＲ及びＨ−ＨＣＯ５Ｙ％Ｎ０ＥＳＹ
実験から図のものであることが、確かめられた。

次に化合物（１５）から、化合物Ｉ［ａの合成法につい
てのべる。

まず、ラクタムアミド基を選択的にメトキシメチル基へ
変換するためにアセトニド基を除去し、生成する１級水
酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基で保護、メタノール
中水酸化リチウムでラクタムを開裂しく２０ａ）を得た
。水素化ジイソブチルアルミニウムを用いた還元により
１級アルコール体とし、水酸基のメチル化を試みた。こ
のメチル化は、常法（ヨウ化メチル／水素化ナトリウム
等）では、Ｎ−メチル体を副生ずることから、フルオロ
スルホン酸メチルで処理したところ、望ましいメチルエ
ーテル（２１ａ）を高収率で与えた。

２つのシリルオキシメチル基の酸化は、まず、ＴＢＳ基
を除去した後、ジョーンズ酸化することにより行った。

しかしながらここではピログルタミン酸を与える事がわ
かったので、ジアゾメタンでエステル化した後、水酸化
リチウム／メタノールで開裂を行い、Ｉｌａのメチルエ
ステル体を得た。

ここから、さらにエステルの加水分解、Ｂｏｃ基の除去
を行い、目的とする化合物Ｕａを得た。

又、化合物ＩＶａは、上記方法において、化合物（１５
）を出発物質として、Ｉａの合成法と同様の方法（４→
Ｉａ）により合成できる。

（作　用） 本発明化合物のうち、Ｉａ（Ｒ＝Ｍｅ）、Ｉｂ（Ｒ＝Ｂ
ｚｊり、Ｉｌａ（Ｒ＝Ｍｅ）がいずれも強い脱分極活性
を示すことが明らかになった。

Ｉａの活性は、ＮＭＤＡタイプのアンタゴニストである
４−（ホスホノプロピル）２〜ピペラジンカルボン酸（
以下ＣＰＰとする）では全く阻害されず、ＱＡ、ＫＡ両
サブタイプの非選択的アンタゴニストである６−ジアツ
ー７−ニトロキノキサリンー２．３−ジオン（以）’Ｃ
ＮＱＸとする）により阻害されたことから、ｎｏｎＪＪ
ＭＤＡタイプ（ＱＡかＫＡかは分からない）に分類され
る。

一方、Ｈａは、ＣＰＰで完全に阻害されＮＭＤＡタイプ
の受容体に作用する事が明らかとなった。

これより、グルタミン＃側鎖に関し、ＣＣＧ−ＴＶと同
一の立体配置を有するＩａとｌａが、３′位の立体配座
の違いにより、異なった受容体を活性化するという事実
は注目に値する。

即ち、３′位の置換基は、ＮＭＤＡあるいは、ｎｏｎＮ
ＩＩＤ＾を区別する引き金の役割を果たしており、３′
Ｒの立体配座の置換基によりｎｏｎ−ＮＭＤＡが活性化
される０本発明化合物１ａは、ＫＡあるいはＱＡサブタ
イプを強く活性化する新しいアゴニストであり、遮断剤
開発に有効な指標をあたえることが期待される。

また、Ｉｂも同様の受容体と結合することがＣＮＱＸを
用いた結果から明らかとなっており、遮断剤として、ま
た、ＫＡあるいは、ＱＡ受容体の単離等に有力な手掛か
りを提供している。

（実施例） 以下本発明を説明するための実施例を工程別に記載する
。

災旌斑上 ３−　Ｃ（４Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル
）−（ＩＥ）−プロペニル酸　メチルエステル（１） （４Ｒ）　−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル２．２−
ジメチル−４−ホルミル−１，３−オキサシリシフ５．
５５ｇ　（２４，２ｍ５ｏｌ）　（Ｄへ７ゼン溶液（１
００ｄｌ）　！：、メチル、トリフェニルホスホラニリ
デンアセテート９．７３ｇ　（２９，１ｍｍｏｌ）を加
えて室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エー
テル／ヘキサン＝１／ｌ）で精製した後、エーテル−ヘ
キサンから結晶化させた。

収量　６．５８ｇ　（９５，２％） ■ｐ、　４７．０−４９．０℃ ＩＲ（Ｃ１１−’）　２９８４．１７３２．１７０４．
１６６６「α］：’　＋６１．７”　（ｃ　１．１０．
　ＣＨＣＩｓ）１００ＭＨｚ　’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（
Ｊ　ａ）δ（ｐｐｍ）　ｉｌ、４８（９Ｂ、　ｓ）　、
　１．５６（３Ｈ，ｓ）　、　１．６５（３Ｈ，ｓ）　
、　３．７９（３）１．　ｓ）　。

３．８１　（Ｉｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝３．１０Ｈｚ）　、
　４　、１１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．１０Ｈｚ）４
．５０（１１１，ｂｒｓ）、５．９３（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝
１６Ｈｚ）、６．８５（ＩＩＩ、　ｄｄ。

Ｊ・７．１６Ｈｚ） ｚ差員１ （４Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２゜２−
ジメチル−４−〔３−ヒドロキシ−（ＩＥ）プロペニル
）　−１，３−オキサゾリジン（２）水素化ジイソブチ
ルアルくニウム（ＤＩＢＡＬ；ＩＭ　ヘキサン溶液）　
７４＋ｄ　（７４ａｆ）のトルエン溶液１２０ｄに氷冷
下でｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍへ＋サンｆＪ液）　
４６ａｆ　（７４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間Ｗ
！を拌した。これを！ステル（１）７．０Ｈｇ　（２４
，５ｍｍｏｌ）　（７）　トルエン溶液３６０ａｌｔに
一７８℃で２０分間かけて滴下した。

＝７８”Ｃで４０分、冷却バスから出してさらに３０分
間攪拌した後、再び一７８℃に冷却してメタノール５−
を加えた。ＩＮ塩酸、エーテルを加えて抽出し、有機層
を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧ＩＩＩ
縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフ
ィー（エーテル／ヘキサン＝２／１）で精製した。

収量　５．５ｇ　（８７％） 性状（油状物） ＩＲ（ｃｍ−リ３４５６．２９８４．２９４０．２８７
６、１６９８［αｌ：’＋１１．１°　（ｃ　１．１３
．　Ｃ［ＣＺｓ）１００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ）６（ｐｐｍ）　；１．４６（９Ｈ，ｓ）　、　１
．５０（３Ｈ，ｓ）　、　１．５９（３Ｈ，ｓ）　、　
２．０４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）３．７３　（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝２．９Ｈｚ）　、　４．０４　（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝７．９１２）　、　４．１３（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ
＝６１１ｚ）　、　４．３２（ＩＩＩ、　ｂｒ　ｓ）　
、　５．７１　（２１，ｍ）（４Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２゜２−ジメチル−４−〔３−ヒド
ロキシ−（１Ｚ）−プロペニル）　−１，３〜オキサゾ
リジン（１３）１００ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｚｓ）　　δ　（ｐｐｍ）；１．４７（９Ｂ、　ｓ）　
、　１．４９　（３Ｈ，ｓ）　、　１．５７　（３Ｈ，
ｓ）　、　３．７２　（１８，ｄｄ。

Ｊ＝３．９［１ｚ）　、　３．７−４．２　（２Ｈ，ｓ
）　、　４．０６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ）　
。

４．４３（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞、４．９１
（ＬＨ，ａＩ）、５．５３ＣＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）
、５．８０（ＩＨ，ｓ） 実施例３ （４Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−
４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−（ＩＥ）
−プロペニル）　−２，２−ジメチル−１゜３−オキサ
ゾリジン（３） 原料Ｈ７，４０ｇ　　（２５，９ｓｓｏｌ）　　から５
．７０ｇ　　（８６％）を得た。

性状（油状物） ＩＩ？　（ｃｍ−’）　３４３６．２９Ｂ４．２９４０
．２８８４．１７００．１６８４゜［ｆｆ］：’　−２
８，７°　（ｃ　Ｏ，８３，ＣＨＣｆｓ）２　　　　　
　　５）ＴＢＳ（Ｊ／Ｉ＠原料（Ｂｏｃ体〉化合物Ｌ　
４．７ｇ　（１８，３ｓｓｏｌ）のメタノール溶液３０
ｄに１Ｍ塩化水素−メタノールを０℃で加え、１６時間
撹拌した。減圧濃縮後、メタノールを加えてさらに減圧
留去を行い塩化水素を除いた。残渣をＴＨＦ２０ｄ−メ
タノール５ｗ＆に溶かし、０℃でトリエチルアミンを加
えて、ｐＦＩ９に調整した０次いでＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグリシンヒドロキシコハク酸イミドエステル（
Ｂｏｃ−ＧｌｙＯ５ｕ）　５．９７ｇ　（２１，９ｓｓ
ｏｌ）を加え、トリエチルアミンで再びｐＨ９に調整し
直した０反応混合物を濃縮後、酢酸エチルに溶かして不
溶物を濾去した。

濾液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム＝１７４）で精製し
た。得られた油状物を触媒量（１００■）ノカンファー
スルホン酸存在下、２．２−ジメトキシプロパン、アセ
トン（各５０ｄ）中で６０℃で２時間加熱した。放冷後
、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出
し、有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を
再び２，２−ジメトキシプロパン、アセトン（１：　３
．１００ｄ）に溶かしてカンファースルホン酸存在下８
０℃で５時間加熱し、先と同様に抽出した。溶媒を減圧
留去して得られた残渣を１，２−ジクロロエタン１００
ｉｄに溶かしカンファースルホンｉ！！５０■を加えて
９０℃で２時間加熱した。放冷後メタノール２０Ｍ１を
加えて室温で３０分攪拌し、酢酸エチル、水を加えて抽
出した。

有機層を乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をＤＭＦ　５０
−に溶かし塩化ｔ−ブチルジメチルシリル３．３２ｇ（
２１，９ｓｓｏｌ）　、イミダゾール１．８７　ｇ　（
２７，５ｍ＠ｏｆ）を加えて３時間撹拌した。エーテル
、水を加えて抽出し有機層を乾燥後、溶媒を減圧“留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エーテル／ヘキサン＝１／１）で精製した。

収量　４．９２ｇ　（６３％） 性状　（油状物） ＩＲ（（３−’＞　３４３６．３３４０．２９４０．２
８６４．１７１８．１６６０ｆαｊ：’＋２９．８＠（
ｃ　ｏ、ｓｓ、　ＣＨＣｆｓ）１００ＭＨｚ　’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＺ　ｓ）δ（ｐｐｓ＋）　；０．０８（６
Ｂ、　ａ）　、　０．９２（９Ｈ，ｓ）　、　１．４６
（９８，ａ）　、　１．５６　（３Ｌ　ｓ）　。

１．６８（３８，ｓ）　、　３．８−４．０（３Ｂ、　
ｓ）　、　４．０−４．３　（３１，ｍ）　、　４．３
０（ＩＩ（、ｍ）、５．３８（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）、５
．７６（２）１．ｍ）（４Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルグリシル−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−（ＩＺ）−プロペニル）　−２，２−ジメ
チル−１３−オキサゾリジン（１４） １３　　　　　　　５）　ＴＢＳｆＪ　／　Ｉｎ１．６
７（３Ｈ，ｓ）　、　３．７６−３．９４　（３Ｈ，ｍ
）　、　４．１３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ）
、４．３０＜２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８１　（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝１．７．７Ｈｚ）５．３０（ＩＨ，ｂ
ｒ　ｓ）、５．４−５．８５（２ｔ（、ｍ）１１０糺土 （ＩＲ，７Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）　−３−アザ−９−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル−４，４−ジメチル−
５−オキサトリシクロ［６，１，０，０３・？１ノナン
ー２−オン土及び（Ｉｓ、７Ｓ、８Ｓ、９Ｓ）　−３−
アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４
，４−ジメチル−５オキサトリシクロ［６，１，０，０
３“？ｊノナンー２−オンｉ 原料１３　５．７０ｇ　（２２，１＋ｕ＋ｏｌ）から６
．７４ｇ　　（７１％）を得た。

性状（油状物） ＩＲ（値−’）　３４３２．２９６４．２９４０．２８
６４．１？２０．１６６０［αｌ：’　　５３．１”　
　（ｃ　１．７６、　ＣＨｆＪｓ）１００ＭＨｚ　’　
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　ｓ）δ（ｐｐｓ＋）　；０．０
９（６Ｈ，ｓ）　、　０．９０（９Ｈ，ｓ）　、　１．
４４　（９Ｈ，ｓ）　、　１．５６（３Ｈ，ｓ）　。

（ＩＲ，７Ｓ、８１？、９１１）　　　　　　　　　（
Ｉｓ、７Ｓ、８Ｓ、９５）原料（Ｂｏｃ−グリシル体）
化合物３６．３８ｇ　（１４，９ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン溶液（３０ｄ）に室温で２，６ルチジン３．５１　
（２９，８ｍ５ｏｌ）　、）リフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリルエ不テル４．３ｄ（２２，４＋ｕ＋
ｏｌ）を加えて１５分間攪拌した。水冷下で飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えて過剰の試薬を分解した。酢酸
エチルを加えて抽出、水洗後濃縮して遊離のアくンを得
た。これをトルエン１００ｍに溶かし、亜硝酸ナトリウ
ム５．１５　ｇ　（７４，５ｍ＊ｏｌンの水溶液５０ｄ
を加えてクエン酸でｐＨ３に調整し２０分間激しく攪拌
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、
濾液に酢酸パラジウム（ＩＩ）１６７■（０，７４５＋
＋ｓ＋ｏｌ）を加えて３０分９０″Ｃで攪拌し、放冷後
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（エーテル）で精製した。これをさらにシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン
＝１／１）で精製し、（ＩＲ，７Ｓ、　８Ｒ，９Ｒ）体
１４６５■（１０％）と（ｉｓ７Ｓ、　８３．９Ｓ）体
５　１．５１ｇ　（３３％）を得た。

（ｆｉｌｌ、７Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）体重 性状（油状物） ＩＩ？　（Ｃ１＋−’）　２９４０．２８６４．１７０
２［α］：’　＋２０．２＠（ｃ　Ｏ，５８，Ｃ）ｌ（
Ｊｓ）３６０ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（
ｐｐｆｉ）　　；０．０３（３８，ｓ）　、　０．０４
　（３Ｈ，ｓ）　、　０．８７　（９Ｈ，ｓ）　、　１
．３０　（ＩＨ，ｍ）１．４４（３Ｈｓ）、１．５１（
３Ｂ、ｓ）、１．７２（１）１．ｄｄｄ、Ｊ・３．５，
６．０６．０Ｈｚ）　、　２．０４　（ＩＨ，ｄｉｉ、
　Ｊ＝３．０．６．０Ｈｚ）　、　３．４５　（Ｉ　Ｈ
，ｄｄ　、１８．５．９．０）１ｘ）　、　３．５２　
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．５．１０．５Ｈｚ）　、　３
．８３　（ＩＨｄｄ、Ｊ＝４．０，１０．５Ｈｚ）、３
．９７（１）１．ｄｄ、Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ）。

４．５０（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝６．０，６．０，９．０
Ｈｚ）（Ｉｓ、７Ｓ、８Ｓ、９Ｓ）体ｉ 性状（油状物） ＩＲ（ｃｍ−’）　３５９６．２９４０．２８９６．２
８６４．１７１０［α］Ｈ５＋１０３．７°　（ｃ　１
．０９．　ＣＨｔＪｓ）３６０ＭＨ２’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤｆＪ　３）δ（ｐｐｍ）　　；０．０４　（６Ｈ，ｓ
）　、　０．８７（９Ｌ　ｓ）　、　１．３３　（３）
１．　ｓ＞　、　１．５０　（ＩＨ，ｄｃｌｄｄ。

Ｊ＝２．９．３．５．４．０．５．１Ｈｚ）　、　１．
７１　（３［１，ｓ）　、　１．９３　（ＩＬ　ｄｄ、
　Ｊ＝３．５，６．１Ｈｚ）、１．９６（１Ｂ、ｄｄｄ
、Ｊ＝１．４，２．９，６．１Ｈｚ）。

３．３９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５．１１．８Ｈ２）　
、３．５４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１゜１０、７Ｈｚ）
　、　３．７８　（１）１　、　ｄｄ　、　Ｊ＝４．０
．１０．７１１ｚ）、、　３．９７　（１８，ｄｄ。

Ｊ＝５．６，９．５Ｈｚ）、３．９８（ＩＨ，ｄｄｄ、
Ｊ＝１．４．５．６，１１．８Ｈｚ）（Ｉｓ、７Ｓ、８
Ｓ、９Ｒ）　−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシ
クロ［６，１，０，０３・７１ノナン−２−オンＱ５１
０．０７（３８，ｓ）、０．０８（３８，ｓ）、０．９
１（９Ｈ，ｓ）、１．３８（３８，ｓ）。

１．６８（ＩＨ，−）、１．７３（３ＦＩ、ｓ）、２．
０６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

２、１６（ＩＩｌ、　ｄｄｄ、　Ｊ＝２．６．９１１ｚ
）　、　３．４８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．１０Ｈｚ
）　。

３．６２　（１１，ｄｄ、　Ｊ＝９．１１Ｈｚ）　、　
３．９４　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝２．６　、１０Ｈｚ
）　。

４．００（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ）　、４．
０３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．７８２）１１０逮１ （ＩＲ，？５，８Ｒ，９Ｒ）　−３−アザ−４，４−ジ
メチル−９＝ヒドロキシメチル−５−オキサトリシクロ
［６，１，０゜０３・７１　ノナン−２−オン　ｉ 原料１４　３．０ｇ　（７，０−■ｏｌ）から表題化合
物１５１．３３（６１％）を得た。

（Ｉｓ、７Ｓ、ＢＳ、９Ｒ）体旦 性状（油状物） ＩＲ（Ｃ１１−リ２９４０．２８６４．１７０６［ｃｒ
ｌ：’　＋６２．１＠（ｃ　Ｏ，７１，、ＣＨｔＪｓ）
３６０ＭＨ２’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＺ　ｓ）δ（ｐｐｍ
）　　；シ リルエーテル ２Ｍ１に溶かし、氷冷下に、テトラｎ−ブチルアンモニ
ウムフロリド（ＩＭ　ＴＭＦ溶液）　１．４ｄ（１．４
ｍｓｏｌ）を加えて１０分間攪拌した．反応溶液を減圧
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル→メタノール／エーテル＝　１　／１９）で精製した
。

収量１２３■（６５％） （ＩＲ，７Ｓ．８Ｒ，９Ｒ）体立 性状　非結晶性固体 ＩＲ　（Ｃ１ｍ−’）　３４３２，　２９９６，　２９
１６，　２８９２．　１６６８［α］：’　＋２９．５
”　　（ｃ　１．１０，　ＣＨＣｈ）１００ＭＨｚ　’
［−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ）δ（ｐｐｍ）　　；１、３８
（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ）　、　１．４１　（３Ｂ，　ｓ）
　、　１．４８（３Ｈ，　ｓ）　、　１．７１　（ＩＨ
。

ｍ）、２．０５（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈ，ｚ）、３
．３９（１Ｂ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）３、５５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９６（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
）、４．４８（ＩＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．６．９Ｈｚ）（
Ｉｓ，７５．８５．９５）　−　３−アザ−４，４−ジ
メチル−９−ヒドロキシメチル−５−オキサトリシクロ
［６．１．０。

０ｓ１１　、／ｆノン−−ｔン（９） 原料ｉ　９５０Ｍｇ（３．０５ｓｓｏｌ）より１を５２
０ｇ　（８６％）を得た。

性状　非結晶性固体 ＩＲ（Ｃｌ〜’）　　３３７６、　　２９９２，　　２
９４４．　　２８８０．　　１６７８［ｃｒｌ：Ｓ＋１
５６＠（ｃ　１．０４，ＣＨＣＺｓ）１００ＭＨｚ　’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　　；１、３５
（３Ｂ，　ｂｒ　ｓ）　、　１．６０（ＩＨ，　ｓ）　
、　１．７２（３８，　ｓ）　、　１．９４　（２Ｈ。

ｍ）、２．４５（１８，ｂｒ　ｓ）、３．３８（１８，
ｄｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ）、３．５７（２８，　ｄ　、
　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　３．９８（ＩＦＩ，　ｄｄ，　Ｊ
＝６．　９ＦＩｚ）　、　４．００　（ＩＮ，　ｄｄ。

Ｊ・６．１２Ｈｚ） （Ｉｓ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）　−　３−アザ−４，４−
ジメチル−９ヒドロキシメチル−５−オキサトリシクロ
［６．１．０。

０３１１　ノナン−２−オン（旦） 原料１５　７１２ｇ　（２．２８ｓ＋ｍｏｌ）より４２
３ｇ　（９４％）を得た。

性状　非結晶性固体 ＩＲ　（Ｃ１１−’）　３４２０，　２９９２，　２９
４４，　２８８８．　１６７８［α］：’　＋１５６”
　　（ｃ　１．ＯｌｌＣＢＣｊｌ）３６０ＦＨＩｚ　’
ＩＩ−ＮＭＲＣＣＤＣＩｓ）σ（ｐｐｍ）　　；１．３
９（３Ｈ，ｓ）　、　１．７２　（３）１．　ｓ）　、
　１．７６（ＩＨ，ｍ）　、　２．０３（ＩＨ，ｂｒ　
ｓ）　。

２．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ）、２
．２２（１Ｂ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．０゜６．０．９．０Ｈ
２）　、　３．４９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．０．１
０．０Ｈｚ）　、　３．７４　（１Ｂ。

ｂｒ　ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｍ）、４
．０３（１８，ｄｄ、Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ）実１自
４足 （ＩＲ，７Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）　−３−アザ−４，４−ジ
メチル−９−メト牛ジメチルー５−オキサトリシクロｒ
６．１．０゜０３１ｊ　ノナン−２−オン　ハ ヒドロキシ体１１１５■（０，５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
２１１１に溶かし水冷下で水素化ナトリウム２８■（０
，７０−一〇１）を加えて２０分間攪拌した。室温に戻
しＤＭＦ１ｍヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム５■
、ヨウ化メチル５５ｐｌ　（０，６４１１−０１）を加
えて２時間攪拌した。

飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて過剰の試薬を分解
し、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥の後減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
ーテル−メタノール／エーテル＝３／９７）で精製した
。

収量７７ｍｇ　（６３％） 性状　（油状物） ＩＲ（ＣＩ−’）　３５１２．２９８８．２９４０．２
８８４．１７０２［α］：’＋ｔ６．ｓ°（ｃ　Ｏ，５
５，ＣＨＣｈ）１００ＭＨｚ　　’Ｈ−Ｎ？ＩＲ（ＣＤ
ＣＺ　ｓ）　δ（ｐｐｍ）　　　；１．４０（３Ｈ，ｓ
）　、　１．４１　（１８，ｓ）　、　１．４８　（３
Ｈ，ｓ）　、　１．７０　（１Ｂ、　ｍ）　。

２．０１（１８，ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、３．１３（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１０）１ｚ）３．３２（３Ｈ，ｓ
）、３．４５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５３（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８１０Ｈｚ）、３．９８（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝６．９■ｚ）、４．４９（１８，ｄｄｄ、Ｊ＝６．
６９Ｈｚ） （Ｉｓ、７５，８５，９Ｓ）　−３−アザ−４，４−ジ
メチル−９−メトキシメチル−５−オキサトリシクロ［
６，１，０゜０３・７１　ノナン−２−オン豆敗と 原料９　１００１ｇ　（０，５０ｍｗｏｌ）　　より１
０ａを９２■（８７％）を得た。

性状　（油状物） ＩＲ（ｃｍ−’）　３３９２．２９９２．２９４０．２
８８０．１７０８［αｊ二５＋１６２°（ｃ　１．０３
．　ＣＨＣ／ｓ）１００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｚｘ）δ（ｐｐｆｉ）　　ｉｌ、３３（３８，ｓ）、１
．６０（ＩＨ，ｍ）、１．７１　（３Ｈ，ｓ）、１．９
３（２８，膳）３、１１　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．１
０Ｈｚ）　、　３．３５　（３Ｈ，ｓ）　、　３．３７
　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝８．１２Ｈｚ）　、　３．
５０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．１０Ｈｚ）　、　３．
８２−４．１０　（２Ｈ，ｍ）（Ｉｓ、７Ｓ、８Ｓ、９
Ｒ）　−３−アザ−４，４−ジメチル−９メトキシメチ
ル−５−オキサトリシクロ［６，１，０゜０３１１　ノ
ナン−２−オン（１７ａ）ＩＲ（ａｍ−’）　　３５９
２．　２９８８．　２９４０．　２９００．　１７０８
［αｌ：’＋１１７°　（ｃ　Ｏ，９３，ＣＨＣＺ３）
３６０ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７ｓ）δ（ｐｐｍ
）　　；１．４０　（３０，ｓ）　、　１．７３　（３
１，ｓ）　、　１．７４　（１８，ｄｄｄｄ、　Ｊ＝６
．０．８．０８．５，９．０Ｈｚ）、２．０８（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝６．０．８．０Ｈｚ＞、２．２０（ＩＨｄｄ
ｄ、Ｊ＝２．０，６．０，８．５Ｈｚ）、３．３９（３
Ｈ，ｓ）、３．４６（ＩＨｄｄＪ＝９．０．１０．５Ｈ
ｚ）　、　３．４８　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝７．５．
１０．０Ｈｚ）　、　３．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．
０．１０．５Ｈｚ）　、３．９３（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝
２．０，６．０１０．０Ｈｚ）、４．０３（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ＝６．０，７．５Ｈｚ）亥Ｅ自４工 （２Ｓ、１°Ｉｔ、２°Ｒ，３”Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２〜（２−カルボキシ−３−メトキシメ
チルシクロプロピル）グリシツール（８ａ）７ａ 原料１６４００１１ｇ　（２，００ｍ５ｏｌ）より３５
ｋ　（８２％）を得た。

性状　（油状物） 原料７ａ　　７２１１ｇ　（０，３４ｍ５ｏｌ）を６０
％酢＃２Ｍ１に溶かし、室温で１２時間攪拌した。ｆ＠
媒を減圧留去後エタノール２ｍと水酸化バリウム３２３
■（１，０２ｓ＋ｎｏｌ）、水２ｍを加えて、１４時間
８０℃で攪拌した。希硫酸で中和後戻酸水素ナトリウム
でｐＨ９に調整し、不溶物を濾去した。濾液を約２ｄに
濃縮し、ジーｔ−プチルジカルボナート１５６ｐＺ　（
０，６８＋ｕ＋ｏｌ）とジオキサン２ｍを加えて室温で
１６時間攪拌した。酢酸エチルで洗浄後水層をＩＮ塩酸
でｐｉ（１に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄、乾燥の後、溶媒の減圧留去して無色の
結晶を得た。

収量　７７■（７９％） ｍｐ、　　１１３．０−１１４．０　　℃ＩＲ（Ｃ１ｌ
−’）　３４５６．２９８４．１７１２［α］：’−５
４．１°（ｃ　Ｏ，５４，ＣＨ（ｕｓ）１００ＭＨｚ　
　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７；）δ（ｐｐｍ）　　　；１
．４０（１Ｂ、ｓ）、１．４６（９１１，ｓ）、１．７
７（１Ｂ、ｓ＋）、１．９８（１Ｂ、ｍ）。

３．３３　（３Ｂ、　ｓ）　、　３．２−３．４　（２
Ｂ、　ｓ＋）　、　３．４８　（２Ｂ、　ｓ）　、　３
．６４　（２１１゜ｂｒ　　ｓ）、３．７０（ＩＨ，ｂ
ｒ　　ｓ）、５．０６（１１，ｍ）（２５，１”ｓ、２
’５．３’Ｓ）　−Ｎ　−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（２−カルボキシ−３−メトキシメチルシクロプロピ
ル）グリシツール（ｌｌａ）０ａ １ａ 原料ＬＱＬ１２０■（０，５６８ｍｍｏｌ）から１１９
ｓ＋ｇ　（７３％）を得た。

ｍｐ、　５１．５−５３．０℃ ＩＲ（ｅｌｌ−’）　３３９６．２９８４．１７１０［
αｌ：’−４．９°（ｃ　Ｏ，４５，ＣＨＣＺｉ）１０
０ＭＴｏ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｔＪ　＊）δ＜ｐｐｍ＞
　　；１．４３（９Ｂ、ｓ）、１．５０（ＩＨ，＋ｗ）
、１．６５−１．９８（２Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｂ、
　ｄｄ、　Ｊ＝７．１０８２）　、　３．３４　（３Ｂ
、　ｓ）　、　３．５４　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６゜１
０Ｈｚ）　、　３．６０　（ＩＨ，ｓ）　、　３．７３
　（２Ｈ，ｂｒｓ＊）　、　４．４１　（２Ｂ、　ｂｒ
ｓ４ｙ）　。

５．１４（ＩＩＩ、ｂ） （２３，１’ｓ、２’ｓ、３’Ｒ）　−Ｎ　−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−カルボキシ−３−メトキシ
メチルシクロプロピル）グリシツール（１８ａ）原料１
７ａ　３５３ｍ　（１，６７＋ｗｍｏｌ）から２８１ｇ
　（５８％）を得た。

ａｐ、　５３．５−５５．０℃ ＩＲ（Ｃ１−’）　３３３６．２９８４．１７１２［α
］：’−６１．２°（ｃ　Ｏ，７３，ＣＨＣＺｓ）１０
０ＭＨｚ　”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪδ（９９ｍ）　　
：１．４６（９１１，ｓ）、１．８６（３１，−）、３
．３７（３８，ｓ）、３．８０（５）１．ｍ）１蓋班１ （２５，１”Ｒ，２°Ｒ，３’Ｒ）　−２−（２−カル
ボキシ−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシン
（Ｉａ）ａ ｔ−ＭＣＧ４Ｖ　（Ｉａ） アルコール体８ａ　７０■（０，２４＋ｓｍｏｌ）をア
セトン２１１１に溶かし、氷冷下でＪｏｎｅｓ試薬を加
え、水冷下で３時間、室温でさらに２時間攪拌した。水
冷下でイソプロパツールを加えて過剰の試薬を分解後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣
を塩化メチレン１ｍに溶かし、トリフルオロ酢酸１ｍを
加えて３０分間攪拌した。

減圧濃縮後の残渣を水で希釈してＤｏｗｅに５０ＷＸ４
のカラムクロマトに付し、水で洗浄後ＩＮアンモニア水
で溶出した。アンモニア水を減圧留去後ｌＮ塩酸でｐＨ
３に調整し、水−メタノールから結晶化した。

収量１４■（２８％） ｍｐ、　１８５．５−１８７．０℃（発泡分解）［αｌ
：’＋３１．５°（ｃ　Ｏ，４７，１１ｔＯ）５００Ｍ
Ｈｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）　６　（ｐｐｍ）　　；
１、６８　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ−６，３，９，１，１
０，４Ｈｚ）　、　１．９０　（１１，ｄｄｄｄ、　Ｊ
−５，１，６，１、６，３，７，７Ｈｚ）　、　２．０
３　（１１，ｄｄ、　Ｊ−５，１、９，１Ｈｚ）。

３．３２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−７，７，１０，８Ｈｚ
）　、　３．３７　（３１，ｓ）　、　３．５８　（Ｉ
Ｌｄｄ、Ｊ＝６．１，１０．８Ｈｚ）、３．９０（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）（２Ｓ、　１’Ｓ、２″Ｓ、
３“５）−２−（２−カルボキシ−３−メトキシメチル
シクロプロピル）グリシン（Ｉ［［ａ）１ａ （Ｉｌｌａ） 原料１１１１０１ｇ　（０，３８ｗｍｏｌ）からｍａ　
２６ｇ　（３４％）を得た。

ｍｐ、　１９５．０−１９８．０℃（発泡分解）［αｌ
：’＋５９．６°（ｃ　Ｏ，５４，Ｈ２Ｏ）５００ＭＨ
ｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ（ｐｐｍ）　　ｉｌ　、
６７（ＬＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝６．３．８．１１０．６Ｈ
ｚ）　、　１．９０（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝５．３，
８．１Ｈｚ）、２．０５（ＬＨ，ｄｄｄｄ、Ｊ＝５．３
．６．３，５．４，７．８Ｈ２）。

３．２９（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ＝７．８，１１．２Ｈｚ）、
３．３７（３Ｂ、ｓ）、３．６８（ＩＨｄｄ、　Ｊ＝５
．４．１１．２）１ｚ）　、　４．０１　（ＬＨ，ｄ、
　Ｊ＝１０．６Ｈｚ）（２Ｓ、１’Ｓ、２’Ｓ、３°Ｒ
）−２−（２−カルボキシ−３−メトキシメチルシクロ
プロピル）グリシン（ＩＶａ）原料１５１５０ｍｇ　（
０，４８ｍ５＋ｏｌ）のメタノール溶液（５−）にダウ
エンクス５０ＷＸ４５０■を加え室温で１４時間攪拌し
た。樹脂を濾去した後、濾液を減圧濃縮し得られた残渣
にＤＭＦ、　ＴＨＦを加えて減圧留去する操作を３回繰
り返した。残渣を再びＤ？ＩＦ５ｄに溶かしイミダゾー
ル１３１１１ｇ　（１，９３ｍｍｏｌ）　、塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリル２１８■（１，４４開ｏ１）を加え
て室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗復硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去して得られた油状物をＴＨＦ２ａｅに熔
かしトリエチルアミン１３４ｐｌ　（０，９６４＋ｕ＋
ｏｌ）、ジーｔ−フ゛チルジカルボナート１６６μｌ　
（０，７２３＋＋ｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ア
ミノピリジン１２■（０，０９６ｓｍｏｌ）を加えて室
温で１６時間攪拌した。エーテル抽出後５％クエン酸水
溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
ｆｉｗｉシて得られた残１８ａ　　　　　　　　　　　
　　　　　ＴＶａ原料月３ａ　２５０ｍｇ　（０，８６
ｗｍｏｌ）からＩＶａ　５９［（３７％）を得た。

ｗｐ、　１５５．５−１５６．５℃ ［αＩＨ５−＋−ｓｓ、９°（ｃ　Ｏ，５１，ＨｚＯ）
３６０ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＩｈＯ）　　δ　（ｐ
ｐｍ）　　　；１．７６（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝８．０，
９．０，１２．０Ｈｚ）、２．００（ＬＨ，ｍ）。

２．０５　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．０．９．０Ｈｚ）
　、　３．３２（３Ｈ，ｓ）　、　３．６２　（１８，
Ｗ）３．９６（ＩＨ，＋＋）、４．２０（１Ｂ、ｄ、Ｊ
＝１１．５Ｈｚ）裏旌脳工 （ＩＳ、４Ｓ、５３，６Ｒ）　　３−アザ−３−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４，６〜ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）ビシクロ［３，１，Ｏｌ　
ヘキサン−２−オンえ里１ 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／
ヘキサン−１／３）で精製した。

収量１６２■（６９％） ｍｐ、　４６．０　４７．５°Ｃ ＩＲ（Ｃ１１−’）　２９３６．２８６４．１７９０．
１７５８．１７１４［αに’−４５，３°（ｃ　Ｏ，９
８，ＣＨＣ／ｉ）１００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｚ　ｓ）δ（ｐｐｍ）　　；０．０４　（１２Ｈ，ｓ）
　、　０．９２（１８Ｈ，ｓ）　、　１．４５（９Ｈ，
ｓ）　、　１．４−１．５５（ＩＨ，ｍ）、１．９５−
２．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８
．１１Ｈｚ）３．７−３．９（３Ｈ，ｍ）、４．０５（
Ｉｌｌ、ｍ）裏施拠廷 （ＩＳ、２Ｒ，３Ｒ，１’Ｓ）　−２−（１−Ｎ　−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチルシクロプロパン−１−カルボン酸メチル（
２０） ２０ａ ラクタム旦１６２■（０，３３ｍｍｏｌ）をメタノール
３ＩＩｌに溶かし、水酸化リチウム８■（０，３３ｍｍ
ｏｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルで
抽出し、有機層を乾燥後減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサ
ン＝１／１）で精製した。

収量１１２■（６５％） 性状（油状物） ＩＲ（口ｍｌ）　３３８Ｂ、　２９６０．２８６４．１
７３２．１１７０【α＋：５−３ｓ、６°（ｃ　Ｏ，８
Ｂ、　ＣＨＣＩｓ）１００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＺｓ）δ（ｐｐｍ）　　；０．０６（１２Ｈ，ｓ）　
、０．９１　（１８８，ｓ）　、　１．４３（９■、ｓ
）、１．２５−１．４（１１，ｍ）　、　１．６５−１
．９（２Ｈ，ｍ）　、　３．６４　（３Ｈ，ｓ）　、　
３．７６（２１１，＠）　。

３．９２（１Ｂ、ｓ）、４．０３（２８，ｍ）、４．７
４（１８，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）１蓋班具 （ＩＩ？、　２Ｒ，３Ｓ、　１°５）−１カルボニルア
毒ノー２ ルオキシエチル）−２− ルナキシメチル−３−メ パン（２１） ０ａ （１−Ｎ−ｔ−ブトキシ ｔ−ブチルジメチルシリ ｔ−ブチルジメチルシリ トキシメチルシクロブロ １ａ エステル’ｌＯａ　６２０■（１，２０−園ｏ１）の塩
化メチレン溶液１２１ｄに一７８℃で水素化ジイソブチ
ルアルミニウムの１Ｍヘキサン溶液３．６−を加え一７
８°Ｃで３０分間攪拌した。エーテルで希釈し木片を入
れて過剰の試薬を分解した後硫酸マグネシウムを加え沈
澱を濾去した。濾液をＩＮ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン＝１／１）で精
製し、アルコール体５８４■を得た。

（収率９９％）アルコール体２３０■（０，４７−ｍｏ
ｌ）をとりＴＨＦ−エーテル混合溶液（１：　１）５−
に溶かして一７８℃に冷却下ｎ−ブチルリチウム（１，
６Ｍへキサン溶液）　　３５２ｄ　（０，５６−−０１
）、フルオロスルホン酸メチルエステｌし４８１１ｊ　
（０，６１ｍｍｏｌ）を加えて７８°Ｃで２時間攪拌し
た。ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍへキサン溶液）　６
０ｐｌ　（０，０９４ｓａ＋ｏｌ）、フルオロスルホン
酸メチルエステル１１１１　（０，１４ｓ＋ｗｏｌ）を
追加しさらに２時間攪拌した０次いで水酸化リチウム５
４■（２，２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｄ）で
過剰の試薬を分解した。エーテルで抽出し水洗、乾燥後
減圧濃縮して得られた残渣シリカゲルカラムクロマトク
ラフィー（エーテル／ヘキサン＝１／３）で精製した。

収量２２１■（９３％）性状　非結晶固体 ＩＲ（ロー’）　３３６０．２９３６．２８６４．１７
１８［α］：’　　４５．７”　（ｃ　Ｏ，５３，ＣＢ
（Ｊｉ）１００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ
Ｃｐｐｍ）　　；０．０４　（１２Ｂ、　ｓ）　、　０
．８９　（１８８，ｓ）　、　１．２８　（３１，ｍ）
　、　１．４４　（９Ｈ。

ｓ）、３．３１（３Ｂ、ｓ）、３．４６（３Ｂ、ｍ）、
３．６４（１８，ｍ）、３．７２（２１゜ｍ）、３．８
０（１［１，−）、４．９０（ＬＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝
１０Ｈｚ）１１０艷は （２５，１’Ｒ，２”Ｒ，３’Ｓ）　−Ｎ　−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−カルボキシ−３−メトキシ
メチル）シクロプロピルグリシン　ジメチルエステル（
２２）１ａ ２ａ シリルエーテル体２１ａ　１５０■（０，３０＋ｗｍｏ
ｌ）のメタノール溶液３−にＤｏ脣ｅｘ５０ＷＸ４３０
■を加え室温で１８時間攪拌した。樹脂を濾去し濾液を
減圧濃縮して得られた残渣をアセトンに溶かし溶媒を減
圧留去する操作を３回行った０次いで再び残渣をアセト
ン２ｍに溶かし氷冷下でＪｏｎｅｓ試薬を加え０℃で２
時間、室温で１時間攪拌した。イソプロパツールで過剰
の試薬を分解した後、酢酸エチル、水を加えて抽出し有
機層を水洗、乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエ
ーテルに溶かしジアゾメタンのエーテル溶液を着色する
まで加えた。これを減ＪＥ［縮し得られた残渣をメタノ
ール２−に溶かし水酸化リチウム５ｍ１ｇを加えて室温
で１０分間攪拌した。酢酸エチル、水を加えて抽出し、
有機層を乾燥後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラム（エーテル）で精製した。

収量　４０ｇ　（４０％） 性状　（油状物） ＩＲ（（）−’）　３３８４．２９３６．１７２８．１
１７０［αＪ：５＋２３．７°（ｃ　Ｏ，７８，ＣＨＣ
ｌｚ＞３６０ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＩ　り　
　δ　（Ｉｌｌ）ＩＩ）　　　；１．４６　（９Ｈ，ｓ
）　、　１．６９　（１Ｂ、　ｄｄ　、　Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）　、　２．０５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、
　３．３６（３Ｈ，ｓ）　、　３．７０　（３Ｈ，ｓ）
　、　３．７２（３Ｈ，ｓ）　、　３．７９（ＬＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、　３．７９　（ＩＨ，ｍ
）　、　４．７３（１，Ｈ，ｍ）　、　５．３２（１１
（、ｂｒＳ） 実豊班Ｕ （２Ｓ、１°Ｉｔ、２°Ｒ，３’Ｓ）　−２−（２−カ
ルボキシ−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシ
ン（Ｉｌａ）ＨＢｏｃ Ｏｘ ２ａ １ａ 保護化合初生ａ　４０■（０，１２７ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液１−に水冷下で０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
８７０　ｐｌ（０，４３５ｖ＋＋ｏｌ）を加えて０°Ｃ
で１４時間、室温で１時間攪拌した０反応溶液を２Ｎ塩
酸でｐＨ１に調整し、室温で４時間撹拌した。　ＴＨＦ
を減圧留去後ダウエックス５０Ｗ　Ｘ　４のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水で洗浄後、ＩＮアンモニア水
で溶出した。アンモニア水を減圧留去後ＩＮ塩酸でｐＨ
３に調整し、水−メタノール−エーテルから結晶化した
。

収量　１３．７■（５５％） 冒ｐ、　１４７−１５１“Ｃ（発泡分解）［α］：’　
＋８３．３″（ｃ　Ｏ，５２，ＣＨＣ／ｓ）３６０ＭＨ
ｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｘＯ）δ（ｐｐ＋ｗ）　　；１．
７２（１８，ｄｄｄ、　Ｊ＝９．９．１１．５Ｈｚ）　
、　１．８６（１Ｂ、　ｄｄｄｄ、　Ｊ＝９．９゜９、
７．５Ｈｚ）　、　２．１６　（１Ｂ、　ｔ、　Ｊ＝９
Ｈｚ）　、　３．３５　（３８，ｓ）　、　３．８２　
（ＩＨｄｄ　、　Ｊ＝７．５．１１１（ｚ）　、　３．
８４　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝９．１１Ｈｚ）　、　４
．３６　（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ） 実」０糺Ｈ （ＩＲ，７５，８Ｒ，９Ｒ）　−３−アザ−９−ベンジ
ルオキシメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシ
クロＦ６．１．０．０３・７１ノナン−２−オン　ハｂ ヒドロキシ体ｉ３０［（０，１５ｇｍｏｌ）をＴ）ＩＦ
／ＤＭＦ　（１：　１）２ｄに溶かし水冷下で水素化ナ
トリウム１ｋ（０，２５−■ｏｌ）を加えて２０分間攪
拌した。水冷下でヨウ化テトラ−ｎ−プチルアンモニム
ウ５■（０，０１５−一０１）、臭化ベンジル３６ｐｌ
　Ｃ０，３０ｇｍｏｌ）を加えて１時間、室温で１時間
撹拌した。水素化ナトリウム１０■（０，２５ｍｍｏｌ
）臭化ベンジル２４ｐｌ　（０，２０ｖｗｏ＋）を加え
てさらに室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えて過剰の試薬を分解し、酢酸エチルで抽出
、水洗、乾燥の後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン＝１
／１）で精製した。

収量３２■（７２％） 性状　油状物 ＩＲ（Ｃ１ｌ−’）　３４９０．２８８０．１６９６［
αＢ’＋＋２．４°（ｃ　１．３３．　ＣＨＣＺ＊）３
００Ｍ）Ｉｚ　’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　ｚ）δ（ｐ
ｐｍ）　　；１．４０（１１（、■）、１．４２（３Ｈ
，ｓ）、１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．７０（ＩＨ，ｄｄ
ｄＪ＝４．５．６．０．６．０Ｈｚ）　、　２．０２　
（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．０．６．（Ｅｚ）　。

３．２５　（１Ｎ　、　ｄｄ、　Ｊ＝７．０．１０．５
Ｈｚ）　、　３．４４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ
）３．６１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．０．１０．５Ｈ
ｚ）　、　３．９７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．０８．
５Ｈｚ）　、　４．４８　（ＬＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝６．
０．６．０．８．５Ｈｚ）　、　４．４９　（１８ｄ　
Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．５１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２．
０Ｈｚ）、７．２５−７．４０（５Ｈ，＊） 裏旌班国 （Ｉｓ、７Ｓ、　８３．９Ｓ）　−３−アザ−９−ベン
ジルオキシメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリ
シクロ［６，１，Ｏ，Ｏ”−’１ノナン−２−オン□東
−ルー２−（３−ベンジルオキシメチル−２−カルボキ
シシクロプロビル）グリシツール　社０ｂ 原料９ｍ　４８０１ｇ　（２，４０ｍｍｏｌ）　より１
０ｂ　４７８ａ　（６９％）を得た。

性状　油状物 ＩＲ（ｅｌｌ−’）　３３５６．２８７６、１６８６［
αに５＋７３．８°　（ｃ　１．００．　ＣＩ（Ｊｓ）
３００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）δ（ｐｐｍ
）　　？１．３４　（３Ｆｌ、　ｓ）　、　１．６２　
（ＩＨ，ｄｄｄｄ、　Ｊ＝３．０．３．５．５．０．７
．０Ｈｚ）　。

１、７１　（３Ｂ、　ｓ）　、　１．９２（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝３．５．６．０Ｒ１）　、　１．９６　（ＬＨ
。

ｄｄｄ　、　Ｊ−１，５，３，０，６，０Ｈｚ）　、　
３．２３　（１）１．　ｄｄ　、　Ｊ−７，０，１０，
５８Ｚ）　。

３．３７　（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ＝１０．０．１２．５
Ｈｚ）　、　３．６５　（１１，ｄｄ、　Ｊ＝５．０゜
１０、５Ｈｚ）　、　３．９６　（１１、ｄｄ、　Ｊ＝
６．０．１０．０Ｈｚ）　、　３．９８　（ＩＨ，ｄｄ
ｄ　。

Ｊ＝１．５．６．Ｏ，１２，５Ｂｚ）、４．４９（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．５４（１Ｂ、ｄ、Ｊ−
１２，０Ｈｚ）、７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）亥蓬
員江 （２Ｓ、　１°Ｒ，２’Ｒ，３’ｌｌ）　−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニｂ ｂ 原料乃１２６■（０，４４■−ｏｌ）を６０％酢酸２−
に溶かし、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後：
Ｃ９）−Ｒｖ２１ｄと水酸化ハ’Ｊ　ラム２７７ｇ　（
０，８８ｍｍｏｌ）、水２ｍを加えて、２４時間８０℃
で攪拌した。希硫酸で中和復炭酸水素ナトリウムでｐＨ
９に調整し、不溶物を濾去した。濾液を約２ｍに濃縮し
、ジーを一ブチルシカＪレボナート２０２ｐＺ　（０，
８８ｓｍｏｌ）とジオキサン２−を加えて室温で１２時
間攪拌した。エーテルで洗浄後水層をＩＮ塩酸でｐＨ１
に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄、乾燥の後、溶媒の減圧留去してカルボン酸を得た
。

収量１０５ｇ　（６５％） 性状（油状物） １００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ（ｐｐｍ
）　　；１．４０（ＩＨ，ｓ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）
、１．６８（１８，ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ＞。

１．９０（ＩＨ，ｍ）　、　３．４６　（２Ｈ，ｍ）　
、　３．７８　（１Ｂ、　＊）　、　４．４９（２Ｈ，
ｓ）　。

７．２９（５Ｈ，ｓ） なお肋はメチルエステル体ｍに誘導し、ＮＭＲおよびそ
れ以外のデータ測定を行った（肚は精製円舞なため）。

裏嵐拠旦 （２５，１’Ｒ，２’Ｒ，３°Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（３−ベンジルオキシメチル−２−メ
トキシカルボニルシクロプロビル）グリシツール（因） 性状　油状物 ＩＲ（ＣＨＣｌｘ　５ｏｌｒ＋、）　（Ｃ１１−’）　
３４３８，２９３２．２８６４゜２３５９、１７１２ ［ｔｘｌ：’−２８，３°（ｃ　Ｏ，３０，ＣＨＣｌｘ
）１００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ（ＰＰ
ＩＩ）　　；１．４２（９Ｎ、　ｓ）　、　１．４６（
ＩＨ劃）　、　１．７６（１Ｎ、　ｓ）　、　１．９６
（ＩＨ，ｄｄＪ＝６，１２１１ｚ）、２．７９（ＩＮ、
ｂｒ　ｓ）、３．４２（２Ｈ，ａ＋）、３．６８（３）
１゜ｓ）　、　３．５−３．９　（３Ｌ　ｍ）　、　４
．４９（２Ｌ　ｓ）　、　４．９８　（Ｉｌｌ、　ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ＞７．３０（５Ｈ，ｓ） 裏旌貫旦 （２Ｓ、１’Ｓ、２”Ｓ、３’Ｓ）　−Ｎ　−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−（３−ベンジルオキシメチル−２
−メトキシカルボニルシクロプロビル）グリシツール出
′８ｂＬ３ カルボン酸鮭を少量のメタノールに溶かしジアゾメタン
のエーテル溶液を加えてメチルエステル体とした。

０ｂ 原料北ＬＬ５０ｍｇ　（０，５２２ｍｍｏｌ）からメチ
ルエステル体１４０■（７１％）を得た。

■ｐ、　９４．０−９５．５°Ｃ ＩＲ（ＣＨＣ７ｓ　５ｏｌｎ、）　（ＣＩ−’）　３４
６０．３０１２．２９８８゜２８７６．１７２６ ［α］Ｈ５＋１４．３°（ｃ　１．２６．　ＣＨＣＺｓ
）１００Ｍｌｌｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＩＩＪ　ｓ）δ
（ｐｐｍ）　　ｉｌ、３８（１８，ｍ）　、　１．４１
　（９Ｂ、　ｓ）　、　１．７６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝６．１０Ｈｚ）　。

１．８８　（１Ｂ、　ｄｄｄ、　Ｊ＝２．６．１１Ｈｚ
）　、　２．９０　（ＩＨ，＠）　、　３．１７　（１
［１，ｄｄＪ＝８　１０Ｈｚ）、３．５０−３．８５（
４Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、４．５０（２Ｂ。

ｓ）、４．８０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．３０（５Ｈ，
ｓ）実１０１堕 （２ｓ、１’Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ）　−２−（ｓ−ベン
ジルオキシメチル−２−カルボキシシクロプロビル）グ
リシンユ」＝ Ｂ１．　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）先
の方法で得たカルボン酸３ａ　１０５■（０，２８７ｖ
ｗｏ１）をアセトンに溶かし窒素ガス中で脱気した。

水冷下で脱気したＪｏｎｅｓ試薬を加え水冷下で３時間
、室温で３時間攪拌した。イソプロパツールで過剰の試
薬を分解し、酢酸エチル、水、塩化ナトリウムを加えて
抽出した。有機層を食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をメタノールに熔
かしジアゾメタンのエーテル溶液を加えエステル化しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ベン
ゼン−１／４）で精製した。エステル体のエタノール溶
液１−に水冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５３
Ｉ１１（０，５３ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３時間攪拌
した０反応溶液をＩＮ塩酸でｐＨ１に調整し塩化ナトリ
ウム、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を乾燥後、
減圧ｉ１！縮して得られた残差を塩化メチレン０．５　
ｄに熔かし、ＴＦＡｌｍを加えて室温で３０分攪拌した
。

減圧留去復水で希釈してＤｏｗｅｘ５０ｗｘ４のカラム
クロマトグラフィーに付し、水で洗浄後、ＩＮアンモニ
ア水で溶出した。アンモニア水を減圧留去後ＩＮ塩酸で
ｐＨ３に調整し、水−メタノールから結晶化した。収量
１８■（２４％） ■ｐ、　１８８．０−１８９．０°Ｃ（発泡分解）ＩＲ
（にＢｒ錠）　　（ｃｍ−’）　３４３１．３０４９．
２８５５．２６１０２０８４．１６９９，１６３１．１
５１０［αｌ：’　＋４０．２”　（ｃ’　０．４５．
２Ｍ　ＨＣＺ）５００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（５ＸＤＣ
Ｚ−ＤｚＯ）　　δ（ｐｐｍ）　　；１．８３（ＬＨ，
ｄｄｄ、Ｊ＝６．５，９．０，１１．０Ｈｚ）、２．０
６（ＩＨｄｄｄｄＪ＝５．５．６．０．６．５．７．５
Ｈｚ）　、　２．０８　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝５．５．
９．０Ｈｚ）３．４４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５，１１
．５Ｈｚ）＋３．７６（１８，ｄｄ、Ｊ＝６．０゜１１
．５Ｈｚ）　、　４．２４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．
０Ｈｚ）　、　４．６１　（２Ｈ，ｓ）　、　７．４３
（５８ｍ） 実１０釦別 （２Ｓ、　１’Ｓ、２’Ｓ、３°５）−２−（３−ベン
ジルオキシメチル−２−カルボキシシクロプロビル）グ
リシン　　ｍｂ １ｂ ｍｂ カルボン酸１１ｂ　１６２■（０，４４ｍｍｏｌ）から
Ｉ［Ｉｂ８４■（４１％）を得た。

■ｐ、　１９５．０−１９６．０℃（発泡分解）ｒＲ（
ＫＢｒ錠）　　（Ｃ１ｌ−’）　３１２９．２８６０．
１９５８．１６９２１６１６　１５６８．１４８６ ［α］：５＋６３．５＠（ｃ　Ｏ，５５，２Ｍ　Ｈ（Ｊ
）５００ＭＩ（’Ｈ−ＮＭＲ（５２ＤＣｌ−ＤｚＯ）　
　６　（ｐｐｍ）　　；１．８１（１８ｄｄｄ、Ｊ＝６
．０，８．０＋１１．０Ｈｚ）、２．０１（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５．５．８．０Ｈｚ）　、　２．１１　（ＬＨ，
ｄｄｄｄ　、　Ｊ＝５．５．６．０．６．０．７．５Ｈ
ｚ）　。

３．５３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５．１１．５Ｈｚ）　
、３．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０゜１１．５）１ｚ
）　、　４．４２（１８，ｄ、　Ｊ＝１１．０ＦＩｚ）
　、　４．５９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、
４．６３＜１８．ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．４３（
５Ｈ，ｓ＋）なお、化合物１１ｂは精製困難なため実施
例１７と同様にジアゾメタンを用いてメチルエステル体
■に導いて物性データを測定した。

跋駄班上 Ｒ，Ｈ，Ｅｖａｎｓ　らの方法（Ｅｖａｎｓ　Ｒ，Ｈ，
、Ｗａｔｋｉｕｓ。

Ｊ、Ｃ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、　
５０．１２３−１２９（１９７８））に従い、新生ラッ
トを髄摘出標本（Ｎｅｗ　Ｂｏｒｎ　ＲａｔＳｐｉｎａ
ｌ　Ｃｏｒｄ）を用い、人工生理液（を髄液）潅流下に
その運動神経細胞（Ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎ）前根からの
脱分極（ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）活性の細胞外
記録を、Ｌ−グルタミン酸および本発明化合物について
濃度１０４Ｍ〜１０−’Ｍで測定し、最小有効濃度（Ｎ
ＥＣ）を求めた。

〔結　果〕

試験結果は、表１に示した通りである。

液で前述の標本を潅流洗浄した後、同濃度の本発明化合
物を加え再び活性を測定し、先に測定した活性との比較
を行った。

また、ＣＮＱＸのかわりニＣＰＰ（３−（（±）−２カ
ルボキシピペラジン−４−イルツープロピル−１−ホス
ホン！りを用いて同様の実験を行った。

〔結果〕試験結果は、表２に示した通りである。

受容体タイプは、以下の方法により決定した。

新生ラットを髄摘出標本（Ｎｅｗ　Ｂｏｒｎ　Ｒａｔ　
５ｐｉｎａｌＣｏｄｅ）を用い、Ｉ　Ｘｌ０−’ＭのＣ
ＮＱＸ　（６−ジアツー７−ニトロキノキサリンー２．
３−ジオン）を加えた人工生理液潅流下Ｉ　Ｘｌ０−’
Ｍ濃度の本発明化合物の水溶液を加え活性を測定した０
次いで人工生理特許出願人　サントリー株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （ I ）（II） ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （III）（IV） （各式中Ｒ′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿７〜
   Ｃ＿１＿０アラルキルである。） で表わされる化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル
   基を示す。） ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）の
   化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）
   の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中Ｒ′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿７〜Ｃ
   ＿１＿０アラルキルである） で表わされる化合物の製造方法であって； 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）
   の化合物のＴＢＳ基を除去し、１級アルコールとした後
   、水素化ナトリウムおよび式Ｒ′Ｘ（式中Ｒ′は上述の
   とおりであり、Ｘはハロゲンである） とを反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は上述のとおりである） の化合物を得、酸性条件下、アセトニドを除去し、塩基
   性条件下加水分解を行った後、ジ−ｔ−ブチルジカルボ
   ナートと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は上記定義のとおりであり、Ｂｏｃは、ｔ−
   ブトキシカルボニル基を表わす） の化合物を得、この１級水酸基を酸化しカルボン酸とし
   、トリフルオロ酢酸で処理して式 I の化合物を得るこ
   とからなる方法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） （式中Ｒ′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿７〜Ｃ
   ＿１＿０アラルキルである） で表わされる化合物の製造方法であって； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。 の化合物のＴＢＳ基を除去し１級アルコールとした後、
   水素化ナトリウムおよび式Ｒ′Ｘ（式中Ｒ′は上述のと
   おりであり、Ｘはハロゲンである） と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は上述のとおりである） の化合物を得、これを酸性条件下アセトニドを除去し、
   塩基性条件下加水分解を行った後、ジ−ｔ−ブチルジカ
   ルボナートと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は上記定義のとおりであり、Ｂｏｃはｔ−ブ
   トキシカルボニル基を表わす。） の化合物を得、この１級水酸基を酸化し、カルボン酸と
   した後、トリフルオロ酢酸で処理して式 I の化合物を
   得ることからなる方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （各式中Ｒ′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿７〜
   Ｃ＿１＿０アラルキルである。） の化合物の製造方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）
   の化合物のＴＢＳ基を除去し１級アルコールとした後、
   これを水素化ナトリウム、式Ｒ′Ｘ（式中Ｒ′は上記定
   義のとおりであり、Ｘはハロゲンである）と反応させて
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は上述のとおりである） の化合物を得、酸性条件下アセトニドを除去し、塩基性
   条件下加水分解した後に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナー
   トを反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は上記定義のとおりであり、Ｂｏｃはｔ−ブ
   トキシカルボニル基である） の化合物を得、この１級水酸基を酸化してカルボン酸と
   した後、トリフルオロ酢酸を反応させて式IVの化合物を
   得ることからなる方法。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中Ｒ′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿７〜Ｃ
   ＿１＿０アラルキルである。） の化合物の製造方法であって、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）
   の化合物を酸性条件下アセトニドを除去し、得られる１
   級アルコールをｔ−ブチルジメチルシリル化した後、ジ
   −ｔ−ブチルジカルボナートで処理して ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴＢＳは上記のとおりであり、Ｂｏｃはｔ−ブト
   キシカルボニル基である） の化合物を得、これをメタノール中塩基性条件下処理し
   て式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴＢＳおよびＢｏｃは上述のとおりである）の化
   合物を得、エステル基を還元して得られる１級アルコー
   ルにブチルリチウムおよびフルオロスルホン酸のアルキ
   ルエステルまたはアラルキルエステルを反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴＢＳ、ＢｏｃおよびＲ′は上述のとおりである
   ）の化合物を得、このＴＢＳ基を除去して得られる１級
   水酸基を酸化してカルボン酸とした後、ジアゾメタンお
   よびメタノールで処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ′およびＢｏｃは上記定義のとおりである）の化合
   物を得、これを塩基性条件下加水分解し、酸で処理して
   式IIの化合物を得ることからなる方法。