PT89409B - Processo para a preparacao de novos acidos 3,5-dihidroxicarboxilicos e dos seus derivados, de composicoes farmaceuticas contendo estes compostos, bem como de produtos intermediarios para a sintese dos novos compostos - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST' AKTIENGSSELLSCHAFT; alemã, indus trial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt/Main 80, Repúbl: ca Federal Alemã, (inventores; Dr. Ekkehard Baader, Dr. Heiner Jendralla, Dr. Bela· Kerekjarto e Dr. Genhard Beck, residentes na Alemanha Ocidental), para, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ÁCIDOS 3,5-dii-iidroxicarboxílicos E DOS SEUS DERIVADOS, DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO ESTES COMPOSTOS, BEM COMO DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS PARA A SÍNTESE DOS NOVOS COMPOSTOS.

Memória Descritiva

GEPP— enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A-reductase (HMG-CoA-reductase) catalisa a formação de ácido mevalónico a partir de 3-hidroxi-3-metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA). Esta reacção desempenha um papel essencial na biossíntese do colesterol. Os derivados de ácido 3-hidroxi-3-meti1-glutárico (HMG) e do ácido mevalónico foram descritos como inibidores da biossíntese do còlesterol (M.R. Boots et al., J. Pharm. Sei. 69, 306 (1980), F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Bio].

Med. 102, 370 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 376Ç (1983)). o próprio ácido 3-hidroxi-3-metilglutárico exibe uma significativa acção de redução do nível de cloeste

rol no rato e em ensaios no homem (Z. Beg, Experiência 23,

380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P. J. Lupien et al. Lancei 1978, 1, 273).

Descobriu-se agora que ácidos dihi droxicarboxílicos de fórmula geral I, assim como as corres pondentes lactonas de fórmula II, são inibidores da H?ÍG-CoA-reductase.

A invenção refere-se pois aos ácidos 3,5-dihidroxi-carboxílicos e aos seus derivados de fórmula geral I

e às correspondentes lactonas de fórmula II

II

Nas fórmulas gerais I e II

χ-γ representa um radical de fórmula -CH-CH- ou -CH₉CH„-,

2 3 r , R , R , independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, um radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, que pode estar eventualmente subs tituído no átomo de carbono terminal por um radical de hidrocarboneto cíclico, saturado ou insaturado, con 3 a 6 átomos de carbono, representam um radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou tendo até 2 insaturações, com 3 a 7 átomos de carbono, um radical aromático escolhido do grupo formado por fenilo, furilo, tienilo, piridilo, que eventualmente pode transportar no núcleo um a 3 substituintes iguais ou diferentes do seguinte grupo; halogéneo, trifluormetilo, alquilo ou alcenilo tendo cada um até 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, carbalcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi,

R representa hidrogénio, um radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo até 8 átomos de carbono, mono ou dihidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical fenilo ou benzilo cujos núcleos podem estar substituídos uma ou duas vezes por halogéneo ou por um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou representa um metal alcalino ou um ião amónio.

2

Entre os substituintes R e R são preferidos um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um radical cicloalquilo com 5 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquilmetilo ou cicloalcenilmetilo com um tamanho de anel de 5 a 6 áto mos de carbono, um radical fenilo que pode eventualmente transportar 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes dos seguintes grupos, halogéneo, trifluormetilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou carbalcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi.

Entre os significados de R são pre feridos hidrogénio, um radical alquilo ou alcenilo de ca deia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, um radical cicloalquilo ou cicloalcenilo tendo em cada ca so 5 a 6 átomos de carbono, um radical fenilo ou piridilo nos quais os radicais aromáticos podem eventualmente trans portar 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes dos seguiu tes grupos: halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou carbal coxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi.

Entre os radicais R sao preferidos hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, benzilo, sódio, potássio, amónio (NH₄) ou metiltris(hidroximetil)amónio.

Entre os substituintes são especialmente preferidos metilo, isopropilo, s-butilo, t-buti. lo, ciclohexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, ciclohexilmetilo, e 4-trifluormetilfenilo.

Entre os substituintes R são especialmente preferidos metilo, isopropilo, s-butilo, t-but£ lo, ciclohexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo,

4-metoxifenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, ciclohexilmetilo, 4-trifluormetilfenilo.

Entre os substituintes R são especialmente preferidos hidrogénio, metilo, isopropilo, s-bu tilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, 4-fluorfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-trifluormetilfenilo.

Entre os substituintes R são especialmente preferidos hidrogénio, metilo, etilo, sódio e potássio.

A invenção refere-se aos enantiómeros puros assim como aos racematos de fórmula I e misturas dos mesmos, e portanto aos racematos com a configuração absoluta 3R/5S ou 3S/5R quando X-Y representa HC=CH, e 3R/5R ou 3S/5S quando X-Y representa CH₂CH_?, assim como aos enantiómeros puros 3R/5R quando X-Y representa HC=CH, e 3R/5R quando X-Y representa CH₂“CH₂ ·

A invenção refere-se ainda aos enan tiómeros puros, assim como aos racematos de fórmula geral II que são derivados dos ácidos dihidroxicarboxílicos de fórmula geral I de cadeia aberta estereoisoméricos acima referidos. Em particular referem-se os racematos com as configurações absolutas 3R/5S ou 3S/5R se X-Y representar HC=CH, e 3R/5R ou 3S/5S se X-Y representar assim como os enantiómeros puros 3R/5S se X-Y representar HC=CH₍ e 3R/5R se X-Y representar CH₂CH₂.

A invenção também se refere a um pro cessò para a preparação dos compostos de fórmulas gerais I e II, o qual é caracterizado pelo facto de a) se transformarem aldeídos, substituídos convenientemente, de fórmula III na qual X-Y,

têm os significados

CHO

III indicados acima, nos correspondentes hidroxicetoésteres de fórmula geral IV

3 na qual X-Y, R , R e R têm os

R representa alquilo com 1 a 8 significados indicados e átomos de carbono,

b) se transformarem os hidroxicetoésteres de fórmula IV nos correspondentes compostos de 3,5-dihidroxi de fórmula I

mos de carbono, e eventualmente se saponificar um composto assim obtido a um composto de fórmula I na qual R^ repre-

senta um catião de metal alcalino, de a partir deste se pôr eventualmente na forma livre o ácido livre (R^ representa hidrogénio) e de eventualmente se transformar o ácido livre em compostos de fórmula I nos quais R^ tem os significados indicados para fórmula I com excepção de hidrogénio,

c) e eventualmente se transformar um composto de fórmula

I assim obtido numa lactona de fórmula II

ζ

3 na qual X-Y, R , R e R têm os significados indicados acima,

d) e se hidrogenar um composto assim obtido no qual X-Y representa o grupo CH=CH, com obtenção de um composto ' èm que~X-Y representa o grupo CH₂~CH₂.

A transformação dos compostos de fórmula III nos compostos de fórmula IV é realizada, consc ante os casos e as necessidades, de acordo com diversas ve riantes, como por exemplo:

l^s. - A reacção do dianião de acetoacetatos com aldeidos de fórmula III em dissolventes como tetrahidrofurano, a -78°c até à temperatura ambiente, conduz a con postos racémicos de fórmula IV. Os dianiões de acetoacetatos podem ser preparados com diversas bases de preferência hidreto de sódio e diisopropilamida de lítio (LDA) preferivelmente em tetrahidrofurano, a -40°C até à temperatura ambiente.

22. _ a reacção dos enolatos de acetatos quirálicos, como por exemplo os ésteres de etilo ou de propilo que são preparados em tetrahidrofurano com bases fortes,

de preferência diisopropilamida de lítio, com aldei_ dos de fórmula III, em dissolventes como por exemplo tetrahidrofurano, a temperaturas entre -78°c e 0°C, conduz a compostos racémicos de fórmula V

na qual R^ representa um grupo de bloqueio de ácido não quirálico, como por exemplo os grupos etilo ou propilo.

A reacção com um outro enolato de acetatos em dissolventes como por exemplo tetrahidrofurano, a -78°c até à tem peratura ambiente, conduz a compostos racémicos de fórmula ' iv. ^r,r~~~~

32, - a reacção de aldeidos de fórmula III com enolatos de lítio, sódio, potássio ou magnésio de acetatos opticamente activos, em dissolventes como por exemplo tetrahidrofurano, a -78°C até 0°C, conduz a aductos opticamente activos de fórmula V. Neste c so R representa um grupo de bloqueio de ácido opt camente activo apropriado, que determina a estereoquimia em 3-C. Utiliza-se neste caso de preferência o grupo |P· |QJ

que segunâo l·'. Braun e R. Devant (Tetrahedron Lett. 2 5, 5031 (1984)) confere a configuração 3R e é preparado a partir do ácido L_(+)-mandélico. No entanto também são apropriados outros grupos opticamente activos quirálicos. Os compostos de fórmula V, agoira opticamente activos, são ou convertidos directamente nos compostos de fórmula IV, agora opticamente activos, com enolatos de acetatos não quirálicos segundo a variante 2, ou são transformados depois da conversão dos aductos primários nos correspondentes ésteres de alquilo, de preferência os ésteres de met ilo.

A transformação dos compostos de fórmula IV nos compostos de fórmula I é realizada por exemplo por analogia com um processo já conhecido da litera tura (K. Narasaka e H. C. Pai, Chemistry Lett. 1980, 1415). Primeiro faz-se reagir com um trialquilborano, de preferência trietilborano, em tetrahidrofurano e à temperatura ambiente, e seguidamente reduz-se com borohidreto de sódio’ a uma temperatura compreendida entre -78°c e 0°C, eventualmente com adição de metanol. Deste modo obtêm-se as proporções estereoquímicas descritas nas formas de rea lização precedentes.

Os compostos racémicos de fórmulas I e II podem ser separados nos enantiómeros puros segundo os processos conhecidos de dissociação de racematos. Os sais e ácidos dos compostos de fórmula geral I são obtidos de acordo com métodos gerais conhecidos.

O processo descrito inclui a prepa ração de produtos finais e produtos intermediários em que X-Y representa CF^-C^ e FiC=CH. A hidrogenação das duplas ligações eventualmente existentes pode eventualmente realizar-se tanto nos produtos intermédios como nos produ tos finais de acordo com processos gerais conhecidos.

Os compostos de fórmula I, no caso particular em que X-Y representa CH₂-CH₂, são obtidos por exemplo por hidrogenação catalítica a partir de compostos de fórmula I nos quais X-Y representa CH=CH. A hidrogenação é realizada em dissolventes como por exemplo metanol, etanol ou acetato de etilo, com catalisadores como paládio/carvão à pressão normal ou a uma pressão elevada

As lactonas de fórmula II são igualmente obtidas de acordo com processos conhecidos por si, por exemplo por desidratação dos ácidos dihidroxicarboxílicos de cadeia aberta de fórmula I, com R representando hidrogénio, em benzeno, hexano ou tolueno, com adição de ácido p-toluenossulfónico, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, ou então a partir dos dihidroxicarboxilatos de cadeia aberta de fórmula I, em que R⁴ representa por exemplo meti^ lo ou etilo, em diclorometano com adição de por exemplo ácido trifluoracético, a temperaturas desde a temperatura ambiènte até à temperatura de refluxo.

Os eldeidos de fórmula III são obtidos por exemplo a partir dos nitrilos de fórmula VI

VI a reacção dos nitrilos de fórmula VI na qual X-Y, R , R e R têm os significados indicados para a fórmula I, com hidreto de diisobutil-alumínio (DIBAH) em tetrahidrofurano a -10°C até 50°C, depois da hidrólise, conduz directa mente aos aldeídos de fórmula III.

Os nitrilos de fórmula VI são obti dos a partir dos aldeidos de fórmula Vil

CHO

R

VII na qual R , R e R têm os significados indicados, e concretamente de preferência por reacção com cianometanofosfonatos, especialmente cianometanofosfonato de diisoprop_i lo, em dissolventes como tetrahidrofurano, na presença de uma base, preferivelmente hidreto de sódio, a temperaturas compreendidas entre -20°C e a temperatura ambiente. Formam-se predominantemente os isómeros E.

Os aldeidos de fórmula VII são ob tidos por oxidação de álcoois de fórmula VIII

VIII

3 , na qual R , R e R têm os significados já indicados.

Preferivelmente realiza-se a oxidação com clorocromato de piridínio (PCC) em diclorometano à temperatura ambiente.

Os álcoois de fórmula VIII formam-se por redução a partir dos ésteres de fórmula IX

	R1	0
ΪΙ		oA	IX
N		\r2
	R3
na qual r\ R2 e	3 R têm os significados indicados.	R6 re

presenta um grupo de bloqueio de ácido apropriado, de pre ferência alquilo com 1 a 5 átomos de carbono. A redução aos compostos de fórmula VIII é realizada preferivelmente com DIBAH em diclorometano ou aluminohidreto de lítio, em éteres ou tetrahidrofurano, a -40°C até à temperatura ambiente.

Os fórftralá’^>ij£r'al IX utilizados processo de acordo com a invenção,

3

R e R piridazino-carboxilatos de como produtos de partida no em cuja fórmula r\ têm os significados já indicados para a fórmula geral I, são obtidos por exemplo como se mostra no esquema 1. A preparação é realizada de acordo com métodos descritos na literatura ou por analogia com os mesmos mé todos

Esquema 1

R³-CHO + Br-CH_?R²

XII

Mg

-------κ ch₂-r²

PCC

Br₂ ' 2

R -C-CH₂-R

XI

XIV

r³-c-ch-ch-c-r

DDQ

IX

Realiza-se por exemplo a reacção de um reagente de Grignard R CH-MgHal com um aldeído de

2 3*^ fórmula R -CHO, em que R^Z e R^J têm os significados já indicados e Hal representa cloro, bromo e iodo, mas de preferência cloro, analogamente aos métodos descritos em Hou ben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. 6/la/2, pág. 928 ( 1980 ), obtendo-se compostos de fórmula X.

, , 2

Os álcoois de fórmula X em que R e R têm os significados já indicados, são oxidados de acordo com processos conhecidos da literatura às cetonas de fórmula geral VI, de preferência com clorocromato de piridínio (PCC) em diclorometano, à temperatura ambiente (E.J. Corey, Tetrahedron Lett. 1975, 2647).

As cetonas de fórmula VI são levadas a reagir por exemplo com halogéneos, por exemplo cloro, bromo ou iodo, em dissolventes orgânicos tais como tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano, a temperaturas compreendidas entre O e 40°C, obtendo-se as 2 3 halogenocetonas de fórmula geral XII, em que R e R têm os significados indicados acima. A reacção é realizada de preferência com bromo em diclorometano e à temperatura ambiente.

A transformação das halogenocetonas de fórmula geral XII em 1,4-diacetonas de fórmula ge12 3 6 ral XIII na qual R , R , R e R têm os significados indi. cados, é realizado por exemplo por reacção de por exemplo p-cetoésteres de fórmula geral XIV em que R^ e R^ possuem os significados indicados acima, com as halogenocetonas de fórmula geral XII.

A preparação dos P~cetoésteres de fórmula geral XIV é realizada por métodos conhecidos da literatura (por exemplo analogamente ao método descrito por M.Jackman, M. Klenk, B. Fishburn, B. F. Tullar e S. Archer, em J. Am. Chem. Soc. 70, 2884(1948). Deste modo

obtêm-se compostos em que R¹ tem o significado indicado acima e R⁶ representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, de preferência um radical metilo ou etilo.

A reacção para obtenção da 1,4-di. acetona de fórmula geral XIII realiza-se por exemplo pela formação do sal do f^-cetoéster de fórmula geral XIV por meio de bases, como por exemplo metilato de sódio ou hidreto de sódio (in situ) e em seguida a reacção com a halogenocetona de fórmula geral XII, a temperaturas compreendidas entre 0°C e 40°C, de preferência 20°C, num dissol vente como por exemplo éter dietílico, 1,2-dimetoxietano,

1,2-dietocietano, tetrahidrofurano ou em misturas destes dissolventes, de preferência tetrahidrofurano.

A preparação de compostos de fórΣ 2 3 6 mula XV em que R , R , R e R têm os significados indica dos, é realizada de preferência através da reacção da 1,4 -díce'tonã~de fórmula geral XIII com hidrazina ou hidrato de hidrazina, num dissolvente prótico, como por exemplo metanol ou etanol, mas de preferência etanol, a temperatu ras compreendidas entre 0°C e o ponto de ebulição do dissolvente, de acordo com processos conhecidos da literatura (T.L.Jacobs, Heterpocyclic Compounds (Hrsg. R. C. Elderfield) vol. 6, Nova Iorque; J. Wiley & Sons 1957, pág. 101 e a literatura ali citada).

A deshidrogenação para obtenção 12 3 6 dos compostos de fórmula geral IX na qual R , R , R e R possuem os significados mencionados acima, processa-se de preferência com deshidratantes, como por exemplo 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona ou cloranil, como é de£ crito por E.A.Braude, J. Hannah, R,Linstead, J. Chem. Soc 1960 , 3 257.

A purificação dos produtos intermédios é realizada se necessário, por destilação, crista15

lisaçao, cromatografia flash ou HPLC.

Sistemas de ensaios biológicos;

- Actividade de HMG-CoA-reductase em preparações de enzimas

A actividade de HMG-CoA-reductase foi medida em preparações enzimáticas solubilizadas obtidas de microsomas de fígado de rato, que tinham sido induzidas depois da inversão do ritmo dia-noite, com colestiramina (Cuemid), Como substracto serviu (S,R)^^C-HMG-CoA, sendo a concentração de NADPH mantida constante durante a incubação por meio de um sistema regenerador.

A separaçao de C-mavalonato do substrato e de outros prc14 dutos, (por exemplo C-HMG) foi realizada através de uma eluição da coluna, determinando-se o perfil de eluição de cada amostra individual. Prescindiu-se da utilização de um contínuo de H-mavalonato porque se trata da de terminação de valores relativos da acção de inibição. Nu ma série de ensaios trataram-se conjuntamente cada um dos controles isentos de enzima, o preparado normal contendo o enzima (=100%) e os que foram tratados com os aditivos do preparado, concentração final 10 até 10 m. Cada valor individual foi obtido como uma média de 3 amostras paralelas. A significância das diferenças entre valores médios, entre as amostras contendo o preparado e as isentas do preparado, foram avaliadas com recurso ao teste t.

De acordo com os métodos acima des critos determinaram-se para os compostos de acordo com a invenção, por exemplo, os seguintes valores de inibição sobre HMG-CoA-reductase (IC_r /mole/litro significa a con50 centração molar do composto por litro que é necessária pa ra uma inibição de 50%).

Para os exemplos 13b até K deter- 16 -

minaram-se valores entre 1.10 para o exemplo 13a, 1,7.10

O valor ICçjq do almente em forma racémica

19a é de 1,3,10

e especi o composto ocorre composto do exemplo

- Supressão ou inibição de HMG-CoA-reductase em culturas celulares de células HEP-G2

Monocamadas de células HEP-G2 em meios nutrientes isentos de lipoproteínas foram pré-incubadas com concentrações correspondentes das substâncias ensaiadas durante um determinado tempo (por exemplo 1 hora), e apos adição do precursor marcado, por exemplo c-acetato de sódio, prosseguiu-se a incubação (por exemplo 3 horas). Depois da adição de um padrão interno ( H-colesterol) uma parte das células foi saponificada em meio alcalino. Os lípidos das células saponifiçadas foram extraídos com clorofórmio/metanol. Esta mistura de lípi.

dos foi ^separada por cromatografia em camada delgada preparativa, depois da adição de suporte-colesterol, a banda do colesterol foi isolada depois de se tornar visível com vapores de iodo, e determinou-se cintilograficamente a

14 quantidade de C-colesterol formado a partir do C-precursor. Numa parte alíquota das células determinou-se a proteína celular de modo que pudesse ser calculada 14 a quantidade de C-colesterol formado na unidade de tem po por mg de proteína celular. Por comparação deste va14 lor com a quantidade de C-cclesterol que se formou por mg de proteína celular e unidade de tempo numa cultura tratada de modo idêntico mas isenta das substâncias ensai. adas, deduziu-se a acção de inibição do preparado de ensaio em cada caso sobre a biossíntese do colesterol, de culturas de células HEP-G2.

Ensaio das substâncias sobre a inibição da biossíntese do colesterol em culturas celulares

Cultura celular confluente (monocamada) de células HEP-G2

1224

22Incubação com com

14^,

C-acetato

9Citólise

52por

Separação reacçao c-co

TLC do produto da lesterol

6214 Isolamento do C-colesterol

79Medição da cintilação

89- Resultados:

Em nmole de C-colesterol/mg de proteína celular

Em comparação com o controle de dissolvente.

De acordo com o método acima descri to determinaram-se para os compostos de acordo com a invenção valores de inibição da biossíntese do colesterol (em células HEP-G2) (o valor IC^/mole ção do composto que causa uma inibição tese do colesterol) .

é aquela concentra de 50% da biosínEstes valores de inibição para os compostos dos exemplos 13b até K são valores compreendi-7 -9 dos entre 10 e 10 moles por litro, especialmente pa ra o exemplo 13a é 5.10 mole por litro, e para o exempio 19a é 2,5.10 mole por litro. Os compostos de fórmulas gerais I e II distinguem-se por uma forte inibição de HMG-CoA-reductase, o enzima determinante da velocidade da biosíntese do colesterol.

A intensidade da inibição, caracterizada por valores IC^₀ no intervalo de lo^-1 a 10^-^ moles

- 18 por litro, nos compostos de fórmulas gerais I e II é nitidamente superior à de inibidores de HKG-CoA-reductase totalmente sintéticos conhecidos da literatura, como por exemplo os que são descritos por G.E.Stokker et al, J.Med. Chem.29,170 (1986).

O enzima HMG-CoA-reductase está bastante disseminado na natureza. Catalisa a formação de ácido mevalónico a partir de HMG-CoA. Esta reacção é uma fase essencial da biosíntese do colesterol (ver J.R.Sabine em CRC Series in Enzyme Biology : 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc. Poca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).

Os níveis elevados de colesterol estão associados a uma série de doenças, como por exemplo doenças cardíacas das coronárias ou arterioesclerose. Por esta razão a redução de níveis elevados de colesterol, par a PrÇpf 1 l^x-i-a e tratamento destas doenças, constitui um objectivo terapêutico.

Um ponto essencial consiste na inibição ou na redução da biosíntese endógena do colesterol. Inibidores de HMG-CoA-reductase bloqueiam a biosíntese do colesterol nas primeiras fases.

Os compostos de fórmulas gerais I ou II prestam-se pois como hipolipidémicos e para o tratamento ou profilaxia de alterações arterioescleróticas.

A invenção refere-se pois também a composições farmacêuticas à base destes compostos, assim como à sua utilização como medicamentos, especialmente como hipolipidémicos e para a profilaxia de perturbações arterioescleróticas .

A utilização dos compostos de fór-

mula I ou II como hipolipidémicos ou antisrterioesclerót cos é realizada em doses orais de 3 a 2500 mg, mas de pr ferência numa gama de dosagem de 10 a 500 mg. Estas doses diárias podem também ser repartidas, consoante as necessidades, em 2 a 4 doses individuais, ou podem ser admi nistradas em forma retardada. O esquema de dosagem pode depender do tipo, idade, peso, sexo e estado médico dos pacientes.

1(0 |h· de redução do nível de tânea dos compostos capazes de fixar os de

Consegue-se colesterol por administração simulinvenção e substâncias como por exemplo reA secreção de ácidos bil£ reforçada e, consequentedo colesterol (ver M.S.

Goldstein, Science 212, 628 Goldstein, Spektrum der Wissensum efeito adicional acordo com a ácidos biliares, sinas permutadoras de anioes. ares conduz a uma nova síntese mente,

Brown, (1981) a uma alta decomposição

P.T. Koranen e J.C.

M.S. Brown, chaft .19 85, 1, 96) .

J.C

Os compostos de acordo com a invenção de fórmulas I ou II podem ser empregues na forma de 6-lactonas, como ácidos livres ou na forma dos seus sais orgânicos ou inorgânicos fisiologicamente aceitáveis ou como ésteres. Os ácidos e sais ou ésteres podem ser aplicados na forma das suas soluções ou suspensões aquosas, ou também dissolvidos ou postos em suspensão em dissolventes orgânicos farmacologicamente inócuos, como por exemplo álcoois monofuncionais ou polifuncionais, tais co mo etanol, etilenoglicol ou glicerina, em triacetina, em misturas álcool-acetaldeido-diacetal, em óleos como por exemplo óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau, éteres como por exemplo éter dietilenoglicoldimetílico, ou também poliéteres, como por exemplo polietilenoglicol, ou também na presença de outros veículos poliméricos farmacologicamente aceitáveis, como por exemplo polivinilpir rolidona, ou em composições sólidas.

2o

Para os compostos de fórmulas I ou II preferem-se composições sólidas, capazes de ser admini tradas oralmente, e que podem conter os aditivos correntes. São preparados de acordo com métodos convencionais

Como composições para a aplicação oral prestam-se especialmente comprimidos, drageias ou cá psulas. Uma unidade de dosagem contém de preferência 10 a 500 mg da substância activa.

Os compostos de fórmulas III, IV, V, VI, VII, VIII e IX são novos e representam importantes produtos intermédios para a preparação dos compostos de fórmula I. A invenção refere-se pois também a estes com postos, bem como aos processos para a sua preparação.

Nota: Os espectros RMN, se não fôr indicado nada em contrário, foram tomados em CDCl^ com o padrão interno TMS. Para^-.a·. cj^as-S-if icação dos sinais de RMN utilizam-se as seguintes abreviaturas: s = singuleto, d = dubleto, dd = du bleto duplo, tr = tripleto, q = quarteto, h = hepteto, m = multipleto, br = largo.

Os pontos de fusão não estão corrigidos.

Utilizam-se ainda as seguintes abreviaturas de substituin tes :

i = iso, t = terciário, c = ciclo.

Exemplo 1 Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral X

2

Exemplo la (R = R = 4-fluorfenilo) l,2-di-(4-fluorfenil)-etanol

2,04 g (0,08 moles) de magnésio fo ram colocados num reactor sob atmosfera de azoto e seguidamente cobriram-se com éter. Adicionou-se-lhes gota a gota 12,2 g (0,08 moles) de cloreto de 4-fluorbenzilo em

2o ml de éter, de modo que o éter fervesse levemente. De pois do termo da adição aquece-se ao refluxo por mais 30 min., arrefece-se até à temperatura ambiente e adicionam-se gota a gota 8,3 g (0,07 moles) de 4-fluorbenzaldeido em 2o ml de éter, lentamente. No caso da solução ferver terá eventualmente que ser arrefecida com água gelada. Depois do termo da adição aquece-se ainda ao refluxo durante 2 h, seguidamente arrefece-se e verte-se em 50 ml de água gelada. Com ácido clorídrico semi-concentrado acidifica-se a solução, separam-se as fases e a fase aguo sa é extraída 5 vezes com éter. As fases orgânicas depois de reunidas são neutralizadas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, lavam-se com solução satu rada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de magnésio e evaporam-se. 0 óleo incolor cristaliza entretanto e produz 15,7 g de cristais brancos.

p.f.: 4 8-50°C

MS, C₁₄H₁₂ ^f ₂O = 234 (M⁺) ¹H-_tUi4B.:.^£₇^ppm = 2,87 (d,2H); 2,20 (s,br, 1H) ; 4,70 (tr,

1H); 6,8-7,3 (m,8H).

Analogamente ao exemplo la preparam -se os exemplos do quadro 1:

OH

2

R -CH-CH₂-R

	2	„3
Exemplo	R	R
1 b	4-FC-H.	C,H
	6 4	6 5
1 c	C,Hr	C^H\
	6 5	6 5
1 d	CH3	O Hr
		6 5
1 e	4-FC^H.	i-C_H„
	6 4	3 7
1 f	4-FC,H.	c-Ο,Η,
	6 4	6 11
i g	í-c3h7	C6H5
1 h	Í-COH„	i-C_H„
	3 7	3 7
1 i	4-FC,H,	C^H,
	6 4	6 5
1 k	4'C6H4CH3	4-C.H.CH- 6 4 3
1 1	4_C6h 4OCH3	4-C6H4°CH

Exemplo 2

Processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral XI

2

Exemplo 2a (R = R = 4-fluorfenilo)

4-fluorbenzil-4-fluorfenilcetona

Recorrendo-se a uma atmosfera protectora de gás inerte poãm-se em suspensão 7,8 g (36 mmoles) de clorocromato de piridínio em 8o ml de diclorome tano. Adicionam-se-lhes 8,5 g (36 mmoles) do composto d o '^ífe mj3To 1 a dissolvido em 20 ml de diclorometano, lenta mente e à temperatura ambiente. Agita-se continuamente 3 h à temperatura ambiente, filtra-se esta mistura reacti va fázendo-a passar por uma coluna de sílica-gel (dissolvente éter) e evapora-se. Depois da recristalização com metanol formam-se 6,4 g de cristais brancos.

p.f.: 91-93°c >^IS' ^C14^H10^F2° ^{= 232 (M+})

H-RMN: <T/ppm = 4,27 (s,2H); 6,87-7,47 (m,6H); 7,90-8,23 (m,2H)

Analogamente ao exemplo 2a foram preparados os exemplos do quadro seguinte;

Quadro 2 :

Ο ¹¹ 2

R -C-CH₂-R

Exemplo	R2	R3	Massamolar
2	b	4 h 6 4	C6I45	C14H11FC 214/“M+_7
2	c	C6H5	C6H5	C.,H,.0 14 lz 196/“M+_/
2	d	ch3	C6H5	C9H10° 134/“m+_/
2	e	4-FC6H4	Í-C3H7	C11H13FO 18O/“m+_7
2	f	4-FC6H4	C C6H11	C14H17FO 22O/~M+_7
2	g	Í-C3H7	C6H5	C11H14° 162/“μ+_7
2	h- '· ·”		Í-C3H7	C8H16° 128/“m+_7
2	i	4-FC6H4	C6H5	C14H11FO 214/“m+_7
2	k	4-C,H.CH_ 6 4 3	4-C6H4CH3	C16H16° 224/“m+_7
2	1	4-C.H-CCH- o 4 3	4-C6H4OCH3	C16H16°3 256 Z~M+_7
2	m	4~FC6H4	4~FC6H4	C14H1OF2° 232 M+_/

Exemplo 3

Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral XII

2

Exemplo 3a (R = R = 4-fluorfenilo) °<-bromo-c<- (4-f luorfenil) -4-f luoracetof enona

- 24 À temperatura ambiente dissolvem-se 1,5 g (6,5 mmoles) do composto do exemplo 2a em 2o ml de clorofórmio e adicionam-se-lhes uma décima parte de 3,34 ml (6,5 mmoles) de bromo (forma-se uma coloração alanranjada escura). A solução resultante é aquecida cui dadosamente até que a solução fique corada de amarelo e seguidamente arrefece-se até 0°C. 0 resto do bromo é então adicionado e a mistura reactiva é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A solução de côr laranja é extraída 3 vezes com solução saturada de hidrogenocarbo nato de sódio, seguidamente é lavada uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem com sul fato de magnésio e concentração forma-se um óleo de côr laranja que cristaliza em parte. Sste produto (1,9 g) é obtido na forma de um pó branco depois de recristalizado em etanol.

p.f.: 75-78°c

MS, C₁₄H_gBrF₂O = 310/312 (M⁺) ^H-RMN: «T/ppm = 6,9-8,0 (m,9H)

Analogamente ao exemplo 3a preparam-se os exemplos do qua dro 3.

Quadro 3:

O

II 2

R -C-^H-R Br

Exemplo	R2	R3	Massa molar
3	b	4~FC6H4	C6H5	C14H10BrF° 292/294/“m+_/
3	c	C6H5	C6H5	C14H12BrO 274/276/“m+ y
3	d	ch3	C6H5	CgHgBrO 212/214/-M+_/

cont. do quadro 3:

3	e	4-FC,H. 6 4	i-O3 H7	CllH12BrF0 258/26O/”m+_7
3	f	4“FC6H4	C'C6H11	C14H16BrFO 298/300/“m+_/
3	g	í-C3H7	C6H5	CllH13Br° 24Ο/242/“μ+_7
3	h	í-C3H 7	í-C3H 7	C8H15Br° 206/208/~M+_7
3	i	4-FC,H, 6 4	C6H5	C16H10BrF0 292/294/“m+_7
3	k	4-C6H4CH3	4 C6H4CH3	C14Hl5BrO 3O2/304/”m+_/
3	1	4-C6H4OCH3	4-C6H4OCH3	C16H15BrO3 334/336/“m+_”
3	m	- 4	4-FC6H4	C14H9BrF2° 310/312 /“m+_7

Exemplo 4

Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral XIII

2 1 6

Exemplo 4a (R = R = 4-fluorfenilo, R = isopropilo, R = = etilo)

2- (c^-4-f luorbenzoil-4-f luorbenzil)-3-oxo-4,4-dimetilpentanoato de etilo

Sob atmosfera de azoto anidro lavam-se 0,2 g (8 mmoles) de hidreto de sódio (a 60% em óleo de parafina) num balão por 2 vezes, com n-heptano e pSem-se em suspensão em 2o ml de tetrahidrofurano anidro. Adicionam-se a esta a 0°C, gota a gota 0,8 g (5,1 mmoles) de isopropil-acetoacetato de etilo (XIV) em 20 ml de tetra hidrofuranoo Depois de completada a adição agita-se por

rr.in., a 0°C (a solução torna-se límpida). Seguidamente adicionam-se a 0°c 1,5 g (4,8 mmoles) do composto do exemplo 3a dissolvido em 5 ml de tetrahidrofurano absoluto, lentamente, e agita-se ainda 21 h à temperatura ambiente.

A mistura reactiva é concentrada, é tomada com éter, é lavada 2 vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. 0 óleo amarelo resultante (1,4 g) é utilizado directamente no passo imediato (exemplo 5a). MS, C₂₂H₂₂F₂O₄ = 389 (MtH⁺).

Analogamente ao exemplo 4a foram preparados também os exemplos do quadro 4 abaixo com util zação dos correspondentes acetoacetatos de etilo substitu dos por r\ de fórmula XIV, Quadro 4;

•i*?-·-'· ·>-- R CO„R

I I 1

R —C-CH-CH-C-R

II II

O o

H | -H |

	1	2	3	6
Exemplo	R	R	R	R
4 b	ch3	4-FC6H4	C6H5	C2H5
4 c	CH3	C6H5	C6H5	c 2 H5
4 d	i-C,Hn	ch3		C„Hc
	3 7		6 5	2 5
4 e	í-c3h7	4-FC,H. 6 4	i-C3H 7	C2H5
4 f	Í“C3H7	4-FC6H4	C-C6H11	c 2 H5
4 g	4—FC,H 6 4	í-C3H7	C6H5	C2H5
4 h	4-FC^H,	i—C„H„	i-CAH	CLHr
	6 4	3 7	3 7	2 5
4 i	t-C,H„	4-FC,H.		C„Hc
		6 4	6 5	2 5
4 k	i-c3h7	4-ϋ,ΗΤΗ,	4-C,HCH	CnHc
		6 4 3	6 4 3	2 5
4 1	í-c 3h7	4-C,H.OCH_ 6 4 3	4-C6 h4°cH3	C2H5
4 m	CHO	4—FC,rI.	4—FC,H	CnHc
	3	6 4	6 4	2 5

Exemplo 5

Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral XV

2 2

Exemplo 5a (R - R = 4-fluorfenilo, R = isopropilo, R = = etilo)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-4,5-dihidro-piridazino-5-carboxilato de etilo

Em atmosfera de azoto dissolvem-se

1,43 g (3,7 mmoles) do composto do exemplo 4a em lo ml de etanol e arrefece-se a solução a 0°C. A esta temperatura adicionam-se gota a gota 0,2 ml (3,7 mmoles) de hidrato de hidrazina lentamente. Deixa-se vir até à temperatura ambiente e agita-se 1 hora. A solução reáctiva é evaporada. A cromatografia flash através de sílica-gel (ciclohexano/acetato de etilo 3/1) produz 0,31 g do composto de título na forma de um óleo incolor.

O composto de fórmula XV é utiliza do directamente no passo seguinte sem outra caracterização (exemplo 6a).

MS, ^C22^H22^F2^N2°2 ^{= 385 (N+h+})·

Analogamente ao exemplo 5a. prepararam-se os exemplos do quadro 5;

R¹

Exemplo	1	2	3	6
R	R	R	R
5 b	ch3	4 FC6H4	C6H5	C2H5
5 c	ch3	C6H5	C6H5	C2H5
		- 28 -

cont. do quadro 5:

Exemplo	1	2	3	6
R	R	R	R
5 d	i~C3H 7	ch3	C6H5	C2H5
5 e	í-C3 H7	4 FC 5 H4	í-C3H7	C2H5
5 f	i-Cn H„	4-FC^H,	c-C.Hn Ί	C\Hr
	3 7	6 4	6 11	2 5
5 g	4 FC6H4	i-C3 H7	C6H5	C2H5
5 h	4-FC6H4	í-C3H7	i-C^	C2H5
5 i	t-C.	4-FC,H.		CnHr
	4 9	6 4	6 5	2 5
5 k	i-C_H	4-C,H.CH_	4-C,H.CH_	C„H,_
	3 7	6 4 3	6 4 3	2 5
5 1	1-C3H7	4-C,H.0CHo 6 4 3	4-CcH OCH_ 6 4 3	C2H5
5 m	CHn	4-FC,H,	4-FC„H„
	3	6 4	6 4	2 5
Exemplo 6
Processo	geral para	a preparação	dos compostos	de fórmula

geral IX

2 1 6

Exemplo 6a (R = R = 4-fluorfenilo, R = isorpropilo, R = = etilo)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-piriodazino

-5-carboxilato de etilo

Em atmosfera de azoto incorporam-se em 25 ml de tolueno 26o mg (0,7 mmoles) do composto do exemplo 5a e 170 mg (0,7 mmoles) de diclorodicianobenzoquinona, e agita-se 3 horas a 50°C_o

À mistura reactiva é concentrada e é filtrada através de uma coluna de sílica-gel (ciclohexano/acetato de etilo 3/1). 0 produto (166 mg) separa-se em forma cristalina.

p.f.: 103^0 ^MS- ^C22^H2O^F2^N2°2 ’ ^{382 (h+}>

¹H-RP2í: (T/ppm = 1,00 (tr, J= 7Hz , 3H) ; 1,50 (d, j = 7Hz , 6H) ;

3,23 )h,lH); 4,13 (q,J=7Hz,2H); 6,90-7,5 (m,8H).

pararam-se também os

Quadro 6

Exemplo R

Por analogia com o exemplo 6a preexemplos do quadro 6 ch₃ í-^c ₃h₇

Massa molar c₆h

C ,H o

4-FC_H o

^CH3 o 5 ^C2^H5 ^C2^H5

ch₃ ⁱ-C₃ ^H7

4-FC,H.

4

4-FC,H.

4

4-FC,H.

4

4-FC^H.

4 t-^C4^H ₉ í-C₃H₇ í-c₃h₇ ^CH3 ^Í_C3^H7

-FC H ^r b 4 ^{4 C}6^H4^CH3

4-C₆H₄OCH₃

4-FC.H.

4 í-C₃ ^H7 ^C-^C6^H11 ^C6^H5 i-C₃H₇ ^C6^H5

4-Ο₆Η₄ΟΗ₃

4-C.-H.0CH_

4 3

4-FC_rH

4 ^C2^H5

C_H_r

5 ^C2^H5 ^C2^H5 ^C2^H5 ^C2^H5 ^C2^H5 ^C24^H26^N2°2

406 / M _/ ^C2^H5 ^C2O^H16^F2^N2°2

354

Exemplo 7;

Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral VIII

3

Exemplo 7a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 4-flu orfenilo)

3,4-di-(4-fluorfeznil)-6-isopropil-piridazino -5-il-metanol

A 2,4 g (6,2 mmoles) do composto do exemplo 6a em 230 ml de diclorometano adicionam-se gota a gota a -78°c sob atmosfera de argon, 15,4 ml (18,5 mmoles) de solução de aluminohidreto de diidobutilo (em tolueno). Agita-se 4 horas a 0°C, adiciona-se 1 ml de metanol e dilui-se com água e éter até à separação das fa ses. A fase orgânica é separada, a fase aquosa é novamente extraída com éter e os extractos orgânicos reunidos são lavados com solução saturada de cloreto de sódio (2 vezes). Depois da secagem com sulfato de magnésio o di£ sol^,vèri^!t^ré^r~^~êxtraído em vácuo. 0 álcool resultante 7a (1,9 g) é utilizado no passo seguinte sem qualquer outra purificação.

óleo ^MS' ^C2O^H18^F2^N2° ^{= 340 (m+} > ¹H-RMN: ό'/ρρηη = 1,50 (d, J= 7Hz, ÓH) ; 3,63 (h, 1H) ; 4,60 (s,2H); 6,73-7,43 (m,8H)

Por analogia com o exemplo 7a obtiveram-se os exemplos do quadro 7.

Quadro 7:

	R1
Exemplo	R1	1 1 R3 R2
7	b	ch3	4-FC6H4
7	c	ch3	C6H5
7	d	í-C3H 7	CH3
7	e	Í_C3H7	4-FC.H. 6 4
7	f	tJ-Hry	4-FC6H4
7	g	4-FC.H. 6 4	í-c 3h7
7	h	4-FC6H4	í-C3H 7
7	i	t~C4H9	4-FC.H. 6 4
7	k	i-C3H7	4~C,HCH, 6 4 3
7	1	ι-ο3η7	4-C.H.0CHo
7	m	ch3	4-FC^.H. 6 4

ch₂oh

R3	Massa molar
C6H5	C18H15FN2° 294/”m+_7
C6H5	C18H1ON2° 276/_M+_7
C6H5	C15H18N2° 24 2,/_M+_7
í-C3H7	C17H21FN2° 288/”m+_7
C-C6H11	C2OH25FN2° 3 2 8^/“m+_7
C6H5	C2OH19FN2° 3 2 2/” m+J7
í-C3H7	C17H21FN2° 2 88^~M+_7
C6H5	C21H21FN2° 336^”m+_7
4-C6H4CH3	C22H24N2° 3 3 2/”m+__7
4-C.-H. OCH_ 6 4 3	C22H24N2°4 364 /“m+_7
4-FC.H. 6 4	C18H14F2N2° 312 /~M+_7

Exemplo 8;

Processo geral para a obtenção dos compostos de fórmula geral VII

3

Exemplo 8a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 4-fluorfenilo)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-piridaz ino-5-aldeido

A uma suspensão de 1,8 g (8,4 mmoles) de PCC em 30 ml de diclorometano adicionam-se à temperatura ambiente 1,8 g (5,5 mmoles) do composto do exemplo 7a em 30 ml de diclorometano., . Depois de 3 horas de agitação à temperatura ambiente misturam-se com 3 volumes de éter e filtra-se através de sílica-gel. a extracção do dissolvente em vácuo e a cromatografia através de sílica-gel (ciclohexano/acetato de etilo 1/1) produzem 1,5 g do composto de título como um sólido.

p.f.: 136°c

MS, ^^hTTfTn.O = 33 8 (M⁺) lo 2 2 ' cT/ppm = 1,47 (d, J=7hz , 6H) ; 3,73 (h,lH); 6,83-7,50 (m,8H); 10,00 (s,lH)

Por analogia com o exemplo 8a preparam-se os exemplos do quadro 8.

Quadro 8;

Exemplo R¹ 8 b CH₃

CHO

4—FC..H.

4

Massa molar ^C18^H13^FN2°

292/“m⁺_/

(cont. do quadro 8)

Exemolo	R1	R2	R3	Massa molar
8 c	ch3	C6H5	C6H5	C18H14N2° 274/“M+_/
8 d	Í-C3H7	ch3	C6H5	C15H16N2° 24O/~M+_7
8 e	i-C3H7	4-FC6H4	1-C3H7	' C17H19FN2° 2 86/~M+_7
8 f	1-c 3 H7	4-FCrH. 6 4	C~C6H11	C2OH23FN2° 326/~M+_7
8 g	4~fc6H4	i-C3H?	C6H5	C2OH17FN2° 32O/~M+_7
8 h	4-FC,H. 6 4	4-C3H7	í-c3h7	C17H19FN2° 286/“m+_7
8 i	*-°4Η9	4 FC6H4	C6H5	C21H19FN2° 334/“m+_7
8 k->'· -	t-^c3h7	4-C6H4 CH3	4-C6H4CH3	C22H22N2° 33O/~M+_7
8 1	í-C3 H7	4-CcH.OCH_ 6 4 3	4-C,H nCH- 6 4 3	C22H22N2°3 362 Z“m+_7
8 m	ch3	4-FC,H. 6 4	4~FC,H 6 4	C18H12F2N2° 310

Exemplo 9:

Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral VI

3

Exemplo 9a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 4-fluorfenilo) X-Y= CH=CH) cianeto de 3,4-di~(4-fluorfenil)-6-isopropil-piridazino-5-etenilo

242 mg (5,6 mmoles) de hicreto de sódio são separados do óleo mineral sob atmosfera de ar- 34 -

gon e são incorporados em 20 ml de tetrahidrofurano. A 0°C adicionam-se 0,9 ml (4,6 mmoles) de cianometanofosfonato de diidopropilo. Depois de terminada a libertação de gases (cerca de 30 minutos) adicionam-se gota a gota

1,3 g (4 mmoles) do composto do exemplo 8a em 20 ml de te trahidrofurano e agita-se 3 horas à temperatura ambiente. A mistura é vertida em solução saturada de cloreto de sódio e é extraída 3 vezes com éter. As fases orgânicas reunidas são lavadas uma vez como solução saturada de cio reto de 6Ódio e secam-se com sulfato de magnésio. A extracção do dissolvente em vácuo seguida por cromatografia através de sílica-gel (ciclohexano/acetato de etilo 1/1) produz 985 mg de um sólido branco (composto de título) .

p.f.: 160°C

MS, C₂₂H_r/F₂N₃ = 361 (M⁺) ¹H-RMN: cT/ppm = 1,50 (d,J=7Hz,6H); 3,40 (h,lH); 5,33 (d,J=16Hz,1H); 6,83-7,55 (m,8h)

- Por analogia com o exemplo 9a obtiveram-se os exemplos do quadro 9.

Quadro 9:	N I		R1 I		^CN
	1 N		1 r 3	R2
			R
Exemplo R^			R2		R3	Massa molar

9 b	ch3	4~FC6H4	C6H5	C2OH14FN3 315/_m+_7
9 c	ch3	C6H5	C6H5	C2OH15N3 297/“m+_/

(cont. do quadro 9)

Exemplo	R1	R2	R3	Massa molar
9	d	i-C3H7	CH3	C6H5	C17H17N3 263/_M+_/
9	e	1_C3H7	4-FC6H4	Í-C3H7	C19H2OFN3 3Ο9/~Μ+_7
9	f	i-C^H^	4-FC6H4	C-C6H11	C22H24FN3 349/-M+_7
9	g	4-FC^H. 6 4	i-C3H 7	C6H5	C22H18FN3 343/~M+_7
9	h	4-FC6H4	í-C3H 7	Í-C3H7	C19H2OFN3 3Ο9/~Μ+_7
9	i	t_C4H9	4-FC6H4	C6H5	C23H2OFN3 357/“m+_7
9	k	í-O3 h 7	4-C,H.CHo 6 4 3	4-C6H4CH3	C24H23N3
	:->·	,a______			353/~M+_7
9	1	Í-C3H7	4-C,HOCH 6 4 3	4-C^H0CH_ 6 4 3	C24H23N3°2 385 Z“m+_7
9	m	ch3	4-FC-H. 6 4	4-FC-H 6 4	C2OH13F2N3 357 Z_M+_7
Exemplo	10:
Processo	geral para a preparação dos compostos	de fórmula
geral III
Exemplo	10a (R1=	isopropilo,	2 R = 4-fluorfenil	0, R3= 4-flu
		orfenilo, χ-γ= ch	= CH)
		3,4-	di-(4-fluorfenil)-6-isopropil	-piridazino-
		-5-propenal

A 975 mg (2,7 mmoles) do composto do exemplo 9a em 2o ml de tetrahidrofurano adicionam-se a 0°C 4,5 ml (5,4 mmoles) de solução de aluminohidreto de diidobutilo (em tolueno). Depois de 4 horas a 10°C hidrc

e extrailiza-se cuidadosamente

fases orgânicas saturada de hi-se com acetato de etilo (3 vezes) reunidas sao lavadas uma vez com solução drogenocarbonato de sódio e sacam-se com sulfato de magné sio. A extracção do dissolvente em vácuo e a cromatogra fia flash sobre sílica-gel (ciclohexano/acetato de etilo 1/1) produzem 600 mg de um óleo incolor (composto de títu lo) .

MS, ^C ₂2^H18^F2^N2° = 365 (M⁺) ‘ ^,u2

9,60 (d,J=7Hz,lH) (h,1H); 6,20

6,77-7,60 (m, exemplo 10a obtiveram-se exemplos quadro 10

Quadro 10:

Por analogia com o do

Exemplo	R1	R2	R3	Massa molar
10	b	ch3	4~FC6H4	C6H5	C2OH15FK2° 318/VJ
10	c	CH3	C6H5	C6H5	C2OH16N2° 300/ M+_/
10	d	í-c 3h7	CH3	C6H5	C17H18N2° 266/”m+_/
1O	e	Í-C3H7	4 FC6H4	í-C3 h 7	C19H21FN2°

312Z“m⁺_7

(cont.do quadro 10)

Exemplo	R1	R2	R3	Massa molar
10	f	i-c 3 H7	4-FC6H4	C-C6H11	C22H2 5FN2° 352/“m+_7
10	g	4-FC6H4	1-C3H7	C6H5	C22H19FN2° 346/“m+_/
10	h	4-FC6H4	i-C^H7	í-c3h7	C19H21FN2° 312^_M+_7
10-	Oi	t C4H9	4-FC^H. 6 4	C6H5	C23H21FN2° 36O/“m+_7
10	k	ϊ-ο3η7	4-C.-H.CH-> 6 4 3	4-C6H4CH3	C24H24N2° 3 56/_M+_7
10	1	í-c3h7	4-C,H0CH 6 4 3	4-C-H.OCH. 0 4 3	C24H24N2°3 388 Z_M+_7
10	m	CH3 ·	4—FC-H 6 4	4-FC H 6 4	C20H14r2K2° 33 6 ^”m+_7

Exemplo 11;

Processo geral para a preparação dos compostos de fórmula geral IV

3

Exemplo 11a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 44

-fluorfenilo, X-Y= CH=CH, R = etilo)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-piridazino

-5-(5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoato de etilo) mg (2,2 mmoles) de hidreto de sódio, já libertos do óleo branco, são incorporados sob atmosfera de argon em 3 ml de tetrahidrofurano anidro. A 0°C adicionam-se 26 ⁵ (2,8 mmoles) de acetoacetato de etilo e agita-se 15 min., a 0°C. Seguidamente adicionam -se 1,3 ml (2,0 mmoles) de butil-lítio (em hexano) a 0°C. Depois de 15 min. de agitação adicionam-se a -70°C, 500 mg (1,4 mmoles) do composto do exemplo 10a em 5 ml de tetrahidrof urano, gota a gota, e agita-se 2,5 h a -70°c,.

Deixa-se aquecer até 0°C, hidroliza-se com ácido clorídrico 2n frio e extrai-se 3 vezes com éter. Os extractos orgânicos depois de reunidos são lavados 1 vez com solução saturada de cloreto de sódio e secam-se com sulfato de magnésio. A extracção do dissolvente produz 650 mg do composto exemplo 11a.

O composto do exemplo- 11a foi util:. zado sem qualquer outra purificação e caracterização no passo seguinte.

óleo

HS, C_2£)H₂₈P₂N₂O₄ = 495 (M⁺) ^H-RMN; o composto é utilizado sem caracterização adicional no exemplo 2a.

Por analogia com o exemplo 11a obtiveram-se os exemplos do quadro 11.

Quadr.o .,1]-

Ex.	R1	R2	R3	R4	Massa molar
11	b	ch3	4-FC6H4	C6H5	C2H5	C26H25FN2°4 448£_M+_/
11	c	ch3	C6H5	C6H5	C2H5	Cnz.H N„0. 26 26 2 4 43O/~M+_/
11	d	i —C3 Ηγ	ch3	C6H5	C2H5	C23H28N2°4 396/~M+_7
11	e	Í-C3H7	4-FC6H4	í-C3H7	C2H5	c25h31fn2o4

⁴⁴²í M⁺ 7 (cont. do quadro 11)

Ex.	R1	R2	R3	R4	Massa molar
11 f	Í~C3H7	4-FC6H4	C_cõhll	C2H5	C28H35FN2°4 482/”m+_7
11 g	4-FC6H4	Í-C3H7	C6H5	C2H5	Cn οΗη_FN„0. 2 o 2 y 2 4 476^“m+_/
11 h	4 FC6H4	i-CsH?	Í-C3H7	C2H5	C25H31FN2°4 44 2^( M+__/
11 i	t_C4H9	4 FC6H4	C6H5	C2H5	C29H31FN2°4 49O/“m+_7
11 k	i-C^H^	4 C6H4CH3	4-C6H4CH3	C2H5	C3OH34N2°4 486/“m+_/
11 1	Í-C3H7	4-C,H.CCH_ 6 4 3	4-C.H„ocho	C2H5	C3OH34N2°6 518 Z~m+_7
11 m	CH3	4-FC.H. 6 4	4-FC,H. 6 4	c 2 H5	C26H24F2N2°4 4 66 M _/
Exempl	0 12:
Proces	so geral	para a preparaçao dos	compo	stos de fórmula
geral	I

3

Exemplo 12a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 4-flu orfenilo, R⁴ = etilo, X-Y=CH=CH)

3,4-di- (4-f luorf enil) -6-isopropil-5- (3,5-dihi. droxi-6-heptenoato de etilo)-piridazina

140' mg (0,3 mmoles) do composto do exemplo 11a são dissolvidos sob atmosfera de argon em 4 ml de tetrahidrofurano anidro, são misturados com 0,4 ml (0,4 mmoles) de solução de trietilborano (em tetrahidrofurano) e agita-se 10 min., à temperatura ambiente. A -70°c adicionam-se 21,4 mg (0,6 mmoles) de borohidreto de sódio sólido. Seguidamente adicionam-se lentamente 3 ml de metanol. Depois de 3 h a -70°C verte-se a mistura sobre uma solução, previamente arrefecida, de 0,5 ml de peróxido de

hidrogénio a 35% em 4,4 ml de água. Passados 5 min. extrai-se com acetato de etilo (3 vezes). As fases orgânicas são reunidas e lavadas 2 vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 1 vez com solução saturada de cloreto de sódio, e seca-se com sulfato de magnésio. A extracção do dissolvente em vácuo e a cromatogra fia flash através de sílica-gel (ciclohexano/acetato de etilo 1/1 +0,5% de trietilamina) produz 91 mg do exemplo 12a.

p.f.: 85°C

WS, C₂₈H_3qF₂N₂O₄ =496 (M+H⁺) ¹H-RWN: cT/ppm = 1,29 (tr,J=7Hz,3H); 1,47 (d,6H); 1,43 (m,2H); 2,44 (m,2H); 3,50 (h,lH); 4,15 (m,lH); 4,20 (q,2H); 4,40 (m,lH); 5,46 (dd,J =16Hz, J₂=7Hz,1H); 6,50 (d,J=16HZ,1H); 6,87-7,34 (m,8H) a i nçLa- -obt-id-ers

Analogamente ao exemplo 12a foram os exemplos do quadro 12.

Quadro 12; ί

---------- R OH OH

Exemplo	R1	R2	R3	R4	Massa molar
12	b	ch3	4~FC6H4	C6H5	C2H5	C.H„FNO. 26 27 24 — + — 4 50/ M _/
12	c	ch3	C6H5	C6H5	C2H5	C26H28N2°4 432/“m+_7
12	d	í-C3 H7	ch3	C6H5	*^2^5	C23H3ON2°4 398/”m+_7

- 41 (cont. do quadro 12)

Ex.	R1	2 R	R3	R4	Massa molar
12 e	4_(^3^7	4-FC6H4	Í_C3H7	C2H5	C„ CH .FNvO, 2533 z 4 444/_M+_7
12 f	i-C3H7	4 FC6H4	C-C6H11	C2 h 5	C28H37FN2°4 484/”M+_7
12 g	4-FC.ir 6 4	í-C3 H7	C6H5	C2H5	C H FN O 28Η3Γ 2U4 478/~M+_7
12 h	4 FC6H4	Í C3H7	Í-C3H7	C2H5	CocH_1qFN„0/i 2533 24 444/~M+_7
12 i	t-C4H9	4-FC.H. 6 4	C6H5	C2H5	C29H33FN2°4 492/~M+_7
12 k	Í-C3H7	4-C,H.CHo 6 4 3	4-C6H4CH3	C2H5	C3OH36K2°4 488/“m+_7
12 1	í-c3h?	4-CrH.0CHo 6 4 3	4-CHOCH 6 4 3	C2H5	C3OH36N2°6 520/ M+_/
12 m	'ch3'	4-FC-H. 6 4	Δ -FC H	C2H5	C26H26F2N2°4 468 /~M+_7

Exemplo 13;

Processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral I

3

Exemplo 13a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 4-fluor fenilo, R⁴= sódio, X-Y=CH=CH)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-piridazino-5-

-il-(3,5-dihidroxi-6-heptenoato de sódio) mg (0,09 mmoles) do composto do exemplo 12a são dissolvidos em 2 ml de etanol e misturados com 0,9 ml (0;09 mmoles) de solução O,1N de hidróxido de sódio. Passada 1 h à temperatura ambiente o dissolvente é extraído em vácuo mediante a adição de tolueno, por várias vezes. 0 resíduo sólido é lavado várias vezes com n-pentano e é seco em alto vácuo.

ram preparados os

Por analogia com o exemplo 13a foexemplos do quadro 13.

Quadro 13;

13	b	ch3	4-FC6H4	C6H5
13	c	CH3	C6H5	C6H5
13	d	í-c3h7	CH3	C6H5
13	è	i~C3H7	4—FC,H, 6 4	í-C3H 7
13	f	í-c 3h7	4-FC6H4	C_C6K11
13	g	4-FC.-H. 6 4	í-C3H7	C6H5
13	h	4-FC6H4	1-C3H7	Í C3H7
13	i	t-C4Hg	4~FC6H4.	C6H5
13	k	1-C3H7	4-C6H4CH3	4-C6H4CH3
13	1	i~C3H7	4-c 6 H4OCH3	4-C6H4OCH3
13	m	ch3	4-FC6H4	4-FC6H4

^C24^H22^FN2°4^Nil

444/“m⁺_7 ^C24^H23^N2°4^Na

426/“m⁺_7 ^C21^H25^N2°₄ ^Na

376/“m⁺_/ ^C23^H28^FN2°4^Ní 438/“m⁺_7

C_o-H__oFN_0.N.i

32 24

478/^_M⁺_7 C_oí.H₀,.FN„0 N<1

26 2 4

472/^_M⁺_7 ^C23^H28^FN2°4^{N 1} 438/^_M⁺_7 ^C27^H28^FN2°4^N1 4 86/~M⁺_7 ^C28^H31^N2°4^Na 482/”μ⁺_7 ^C28^H31^N2°6^Na

514 /V 7

462 7 m _/

Exemplo 14 ;

Processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral I

2 3

Exemplo 14a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 4-flu orfenilo, X-Y=CH=CH)

6-/^—2-(3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropi1-pιτιά az i no -5-il) -etenil_/-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona mg (0,02 mmoles) do composto do exemplo 12a são agitados à temperatura ambiente durante 12 h com 9,3 pl (0,1 mmole)‘de ácido trifluoroacético em 1 ml de diclorometano absoluto. A solução é concentrada e seca em alto vácuo. Depois de cromatografia flash em sílica-gel (acetato de etilo) obtêm-se 9 mg do composto de título na forma de um óleo incolor.

^MS- ^C26^H24^F2^N2^O3 ^{= 450 (m+)} j-J^/ppm = 1,44 (d, J=7Hz , 6H) ; 1,52-1,93 (m,3H);

2,61-2,84 (m,2H); 3,45 (h,J=7Hz,1H);

5,20 (m,lH); 5,50 (dd,J^=16Hz, <J₂ = 7Hz, 1H); 6,52 (d,J=16Hz,1H); 7,00-7,41(m,8H)

Por analogia com o exemplo 14a foram obtidos os exemplos do quadro 14 „

Quadro

(cont. do quadro 14)

Exemplo	R1	R2	R3	Massa molar
14	b	ch3	4-?C6H4	6 5	C24H21FN2°3 4O4/”m+_7
14	c	ch3	C6H5	C6H5	C24H22N2°3 386/“m+_7
14	d	í-c 3 H7	CH3	C6H5	C21H24N2°3 352/“m+_J
14	e	1-C3 H7	4-FC^.H. 6 4	i _C3 H?	C23H27FN2°3 398/“m+_7
14	f	Í_C3H7	4-FC^.H. 6 4	C-C6H11	C26H31FN2°3 4 3 8/ M _/
14	g	4'FC6H4	Í-CsH?	C6H5	C26H25FN2°3 4 32^“m+_7
14	h	4-FC^H. 6 4	í-C3H 7	í-C3H7	C23H27FN2°3
		'•r-			398/“m+_7
14	i	t'C4H9	4-FC6H4	C6H5	C27H27FN2°3 446/“m+_7
14	k	í-c3h7	4-C6H4CH3	4-C6H4CH3	C28H3ON2°3 4 4 2(/~m+_/
14	1	í-C3H7	4 C6H4OCH3	4-C ,Η. 0CH_. o 4 3	C28H3ON2°5 474 Z_M+_7
14	m	CH3	4'fc 6 H4	4-FC..H 6 4	C24H2OF2N2°3 422 Z_M+_7
Espectro	RMN dos	compostos do	exemplo 14:
Exemplo	14 b:
XH-	RMN:	ó/ppm =	1,54-1,90 (m	, 3H); 2,65-2,	80 (m, 2H);
			2,72 (s, 3H)	; 5,21 (m, 1H)	; 5, 52 (dd, J^=
			=16 Hz, J=7Hz, IH); 6,50	(d, J=16Hz, IH)
			7,0-7,4 (m,	10H)

Exemplo· 14 1;

^H-RIiN: é*/ppm = 1,42 (d, J=7Hz, 6H) ; 1, 53-1,93 (m, 3H) ;

2,61-2,84 (m, 2H) ; 3,44 (h, J=7Hz, 1H); 3,90 (s, 6H); 5,21 (m, 1H); 5,52 (dd, J = = 16Hz, J₂=7Hz, 1H); 6,52 (d, J=16Hz, 1H) ;

7,0-7,4 (m, 8H).

Exemplo 14 m;

¹H-RMN: fyppm = 1,53-1,89 (m, 3H) ; 2,63-2,75 (m,2H); 2,77 (s, 3H) ; 5,20 (m, 1H); 5,50 (dd, J^=16Hz, J₂=7Hz, 1H); 6,52 (d, J=16Hz, 1H); 7,0-7,4 (m, 8H).

Exemplo 15;

Processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral V (opticamente activos)

3

Exemplo 15a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 4-flu ^orfenil° ^r5= ch(c₆h₅)-c(oh) (c₆h₅)₂, x-y=ch=ch)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-piridazino-5-/ 3(S)-hidroxi-4(E)_7-pentenoato de ((S)-(-)-2-hidroxi-l,2,2-trireniletilo)_7

A uma solução de diisopropilamina (33,6 ml;240 mmoles) em 400 ml de tetrahidrofurano absol to adiciona-se gota a gota e lentamente, a -78°c, uma sol ção 1,6 M de n-butilítio em hexano (15o ml; 24o mmoles). Esta solução é agitada 30 min., a 0°C, seguidamente adicio nam-se-lhes às porções a -78°C o acetato de (S)-(-)-2-hidroxi-l , 2 , 2 -trif enilo (35,5 g; 107 mmoles). Agita-se durante 30 min., arrefece-se a 0°C até se formar uma solução vermelha. Esta solução é de novo arrefecida a -78°c.

Num balão à parte colocam-se 5,5 g (224 mmoles) de aparas de magnésio que se cobrem com 1OO ml de tetrahidrofurano absoluto. Adiciona-se depois gota a gota dibromoetano (41,3 g; 220 mmoles) de modo que a soJ£_1P lução ferva lentamente. Depois de terminada esta adição a solução é arrefecida até -78°c e é adicionada gota a gota à solução preparada acima, lentamente, por meio de uma agulha, sob pressão. Adiciona-se então gota a gota à solução anteriormente preparada uma solução, previamente arrefecida a -78°C, de 9,2 g (107 mmoles) do aldeido do exemplo 10a em 200 ml de tetrahidrofurano, por meio de uma agulha, sob pressão, e agita-se 'ainda uma hora a -78°C. A mistura arrefecida é vertida sobre uma solução saturada de cloreto de amónio (500 ml) e agita-se 30 min. (pH 8,0°C). A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraida com éter. As fases orgânicas são reunidas e lavadas com solução de cloreto de sódio e secas com sulfato de magnésio. Depois da evaporação do dissolvente obtêm-se 48,2 g do exemplo 15a na forma de cristais claros.

composto do exemplo 15a é utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. p.f'.’: 8O-85°C

MS, C₄₄H₃₈F₂N₂O₄ = 697 (M+H⁺) ^H-RMN: (£/ppm = 1.40 (d, J=7Hz , 6H) ; 1.53 (s,lH); 2.04 (s,lH); 2.23 (d,2H); 3.38 (h,lH); 4.35 (m,lH); 5.35 (dd,J =16Hz,J₂=7Hz,1H); 6.37 (dd,J =16Hz,J₂=1.5Hz,1H); 6.70-7.55 (m,23H).

Exemplo 16;

Processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral V (opticamente activos; éster metílico)

3

Exemplo 16a: (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 4-fluorfenilo R^B= metilo, X-Y=CH=CH)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-piridazino-5-/^—3(S)-hidroxi-4(Ξ)-pentenoato de meti lo_/

A uma solução de 2 g (2,9 mmoles) do éster do exemplo 15a em 100 ml de metanol absoluto adiciona-se gota a gota, lentamente, uma solução de 85,5 mg de sódio (3,5 mmoles) em 25 ml de metanol absoluto, a 20°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h, seguidamente é neutralizada com ácido acético e evaporada. 0 resíduo é tomado com água e éter, 100 ml de cada um; as fases são separadas e a fase orgânica é la vada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O dissolvente é eliminado depois da secagem com sulfato de magnésio em vácuo.

O resíduo é purificado cromatogra ficamente (ciclohexano, acetato de etilo 1/1) e produzem-se 1,0 g de um sólido cristalino.

p.f.: 125-127°C

MS, ^C25^H24^F2^N2°3 ^{= 439} <^M+h+>

^H-RMN; (Γ/ppm = 1.44 (d,J=7Hz,6H); 1.58 (s,lH); 2.32 (m,2H); 3.43 (h,lH); 3.70 (s,3H); 4.50 -- (m,lH); 5.48 (dd, J =16Hz, J₂=7Hz, 1H) ;

6.50 (dd,J =16Hz,J₂=1.5Hz_z1H); 6.88-7.41 (m, 8H) .

Exemplo 17;

Processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral IV (opticamente activos)

3

Exemplo 17a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 4-fluorfenilo X-Y=CH=CH, R⁴= t-butilo)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-piridazino -5-/ 5(S)-hidroxi-3-oxo-6(E)-heptenoato de t-butilo __/

Sob atmosfera de argon adicionam-se gota a gota, a 4 ml (28 mmoles) de diisopropilamina em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto, a 0°C, 17,7 ml (28 mmoles) de n-butil-lítio (solução 1,6.M em hexano) e agita-se a 0°C durante 30 min_o. ₍ Arrefece-se até -4O°C

e adicionam-se-lhes gota a gota 3,8 ml (28 mmoles) de acetato de t-butilo. Depois de 1 h a -40°C adiciona-se gota a gota a esta temperatura o éster metílico do exemplo 16a (3,1 g, 7,2 mmoles) dissolvido em 25 ml de tetrahidrofurano e agita-se ainda lha -20°C. A solução fria é vertida sobre solução saturada de cloreto de amónio, se para-se a fase orgânica, seguidamente lava-se esta com solução de cloreto de sódio, seca-se com'sulfato de magné sio e evapora-se em vácuo o dissolvente.

O resíduo é cromatografado através de sílica-gel (ciclohexano/acetato de etilo 1/1) e obtém-se o exemplo 17a na forma de óleo incolor.

^{Í4S/ C}3O^H32^F2^N2°4 ⁵²³ ) ¹H-RMN: Ó7ppm = 1.48 (d+s,15H); 2.53 (m,2H); 3.32 (s,2H):

3.44 (h,lH); 4.57 (m,lH); 5.45 (dd,J = = 16Hz,J₂ = 7Hz,1H); 6.50 (dd, J^ = 16Hz,J₂ = =1.5Hz,1H); 6.88-7.32 (m,8H).

Exemplo 18;

Processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral I (opticamente activos)

3

Exemplo 18a (R = isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R - 4-

-fluorfenilo , R = t-butilo, X-Y=CH=CH)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-piridazino -5-£ 3(R),5(S)-dihidroxi-6(E)-heptenoato de t-butilo_/

O processo geral corresponde ao processo do exemplo 12a. Óleo

MS, ^C _3O ^H34^F2^N2°4 ^{= 525} (^m+h+) ^H-RMN: í/ppm - 1.45 (d+s,15H); 1.55 (m,2H); 2.32 (d,2H)

3.45 (h,lH); 3.64 (s,lH); 3.78 (s,lH);

4.08 (m,lH); 4.37 (m,lH); 5.39 (dd,1H);

6.44 (dd,lH); 6.85-7.27 (m,8H).

Exemplo 19;

Processo geral para a preparação de compostos de fórmula geral I (opticamente activos)

3

Exemplo 19a (R - isopropilo, R = 4-fluorfenilo, R = 44

-fluorfenilo, R = sódio, X-Y=CH=CH)

3,4-di-(4-fluorfenil)-6-isopropil-piridazino -5-/ 3(R),5(3)-dihidroxi-6(E)-heptenoato de sódio_/ processo geral corresponde ao processo do exemplo 13a p.f·: >23O°C ¹H-RMN (D₂0): cf/ppm- 1.44 (d,6H); 1.62 (m,2H); 2.28 (d,2H); 3.60 (h, 1H) ; 4.33 (m,1H);

4.80 (m,lH); 5.64 (dd,lH); 6.60 (dd,lH); 7.03-7.36 (m,8n).

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   Processo para a preparação de ácidos 3,5-dihidroxicarboxílicos e seus derivados, de fór mula geral I

   OH

   OH

   R e das correspondentes lactonas de fórmula II .·!»

   HO

   II

   X

   R

   N

   R em que nas fórmulas gerais I e II

   X-Y representa um radical de fórmula -CH=CH- ou -CH₀~CH„ Ί η n
2. 2 Z

   R , R , R , independentemente um do outro representam hidrogénio, um radical de hidrocarboneto saturado ou insatu rado, de cadeia linear ou ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, que pode estar eventualmente substituído no átomo de carbono terminal por 1 radical de hidrocarboneto

   - 51 - ' com
3. 3 a 6 átomos de car- cíclico, saturado ou bono, representam um radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou tendo até 2 insaturações, com 3 a 7 átomos de carbono, um radical aromático, escolhido do grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo, que eventualmente pode transportar no núcleo um a três substituintes iguais ou diferentes do seguinte grupo:

   halogénio, trifluormetilo, alquilo ou alcenilo tendo cada um até 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átocarbalcoxi com 1 a 6 átomos de um radical de hidrocarboneto sacadeia linear ou ramificada, tenmono ou dihidroxialquilo com mos de carbono, carboxi, carbono na parte alcoxi,

   R representa hidrogénio, furado ou insaturado, de do até 8 átomos de carbono,

   1 a 4 átomos de carbono, um radical fenilo ou benzilo jos núcleos podem estar substituídos 1 ou 2 vezes por halo génio ou por um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou representa um metal caraT-ferf^ãdo pelo facto de a) se transformarem aldeídos, fórmula III pondente, de na qual X-Y, nos correspondentes cualcalino com um ião amónio, substituídos de forma corres

   CHO

   III têm os significados indicados, hidroxicetoésteres de fórmula geral IV

   IV na qual X-Y, R¹, R² e 4

   R representa alquilo

   R têm os com 1 a 8 significados indicados e átomos de carbono,

   b) se transformarem os hidroxicetoésteres de fórmula nos correspondentes mula I compostos de 3,5-dihidroxi de

   IV fór- • t têm os significados indicados representa alquilo com 1 a 8 átc na qual X-Y para a fórmula I mos de carbono, e eventualmente se saponificar um composto assim obtido a um composto de fórmula I na qual

   R representa um catiao de metal alcalino, de a partir deste se pôr eventualmente na forma livre o ácido livre 4 (R representa hidrogénio) e de eventualmente se transformar o ácido livre em compostos de fórmula I nos qu4 ais R tem os significados indicados para a fórmula I com excepção de hidrogénio,

   c) e eventualmente se transformar um composto de fórmula

   I assim obtido numa lactona de fórmula II *

   II em que X-Y, os significados indicados,

   X

   d) e se hidrogenar um composto assim obtido no qual X-Y representa o grupo CH=CH, com obtenção de um composto em, que X-Y representa o grupo CH₂~CH₂.

   - 2s Processo de acordo com a reivindi cação 1 caracterizado pelo facto de se obter um composto 1 2 de fórmula geral I ou II em que R e R representam radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 áto mos de carbono, um radical cicloalquilo com 5 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquilmetilo ou cicloalcenilmetilo com um tamanho de anel de 5 a 6 átomos de carbono, um radical fenilo que eventualmente pode transportar 1 a substituintes iguais ou diferentes do seguinte grupo, halagéneo, trifluormetilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou car3 balcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, R representa hidrogénio, um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono um radical cicloalquilo ou cicloalcenilo tendo em cada ca so 5 a '6 átomos de carbono, um radical fenilo ou piridilo em que o núcleo aromático está eventualmente substituído por 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes do seguinte grupo:

   halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou carbalcoxi com 1 a
4. 4 átomos de carbono na oarte alcoxi, e

   R representa hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, benzilo, sódio, potássio, amónio (NH) ou metil-tris(hidroximetil)-amónio.

   - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral I ou II no qual

   R¹ representa metilo, isopropilo, s-butilo, t-butilo, ci. clohexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 3,5-dimetilfeni ''ί'ό)’ STcTohexilmet ilo, 4-trif luormet ilf enilo,

   R representa metilo, isopropilo, s-butilo, t-butilo, ci, clohexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-me toxifenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, ciclohexiImetilo, 4-trifluormetilfenilo,

   R representa hidrogénio, metilo, isopropilo, s-butilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, 4-fluorfenilo, 2,5-di' metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-trifluormetilfenilo e

   R representa hidrogénio, metilo, etilo, sódio, potássio

   - 4a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I.

   - 53 Processo pera a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de acordo com a invenção, quando obtido por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas apropriadas, e se dar à composição uma forma apropriada para administração farmacêutica.

   - 63 Processo para a preparação de com postos de fórmula III

   III

   12 3 na qual X-Y, R , R e R têm os significados indicados na reivindicação 1 para a fórmula I, caracterizado pelo facto de se transformar os correspondentes nitrilos nos aldeídos de fórmula III.

   - 73 Processo de acordo com a reivindi cação 1 caracterizado pelo facto de se obter e se um produto intermediário de fórmula IV isolar

   IV na qual X-Y, R , R e R têm os significados indicados na reivindicação 1 para a fórmula I e R⁴ representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono.

   - 82 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se isolar um produto intermédio de fórmula VI

   VIi

   VI de fórmula VIII

   VIII ou de fórmula IX

   1 2 nas quais R , R na reivindicação

   R e X-Y têm os significados indicados

   1 para a fórmula I e R^ representa um grut-ρσ ''cie^bTbcueio de ácido.

   A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram depositados na República Federal Alemã, em 9 de Janeiro de 1988 e em 14 de Janeiro de 1988, sob os números P 38 00 439.9 e P 38 00 785.1., respect ivamente.

   Lisboa, 6 de Janeiro de 1989 e agente oficial da propriedade iNDUSTRi*..

   RESUMO

   XICARBOXÍLICOS Ξ DOS SEUS DERIVADOS, DE COMPOSIÇÕES FAR- MACâUTlCAS CONTEI ’D0 ESTES COMPOSTOS, BEM COMO DE PRODUTOS

   A invenção refere-se a um proces so para a preparação de ácidos 3,5-dihidroxicarboxílicos e seus derivados, de fórmula geral I

   II que compreende

   a) transformarem-se aldeídos substituídos de forma corresponôente, de fórrr.ula III

   R

   III nos correspondentes hidroxicetoésteres de fórmula geral IV

   b) transformarem-se os hidroxicetoésteres de fórmula IV nos correspondentes compostos de 3,5-dihidroxi de fórmula I e eventualmente se saponificar um composto assim obtido a um composto de fórmula I na qual R⁴ representa um catião de metal alcalino, de a partir deste se pôr eventualmente na forma livre o ácido livre (R⁴ repre- senta hidrogénio) e de eventualmente se transformar , , 4 o acido livre em compostos de formula I nos quais R tem os significados indicados para a fórmula I com excepção de hidrogénio,

   c) e eventualmente transformar-se um composto de fórmula

   I assim obtido numa lactona de fórmula II

   d) e hidrogenar-se um composto assim obtido no qual X-Y representa o grupo CH=CH, com obtenção de um composto em que X-Y representa o grupo