HU202502B - Process for producing new 3,5-dihydroxi-carboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparatives containing these compounds - Google Patents

Process for producing new 3,5-dihydroxi-carboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparatives containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU202502B
HU202502B HU8945A HU4589A HU202502B HU 202502 B HU202502 B HU 202502B HU 8945 A HU8945 A HU 8945A HU 4589 A HU4589 A HU 4589A HU 202502 B HU202502 B HU 202502B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
fc6h4
compound
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
HU8945A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT50790A (en
Inventor
Ekkehard Baader
Heiner Jendralla
Bela Kerekjarto
Gerhard Beck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT50790A publication Critical patent/HUT50790A/hu
Publication of HU202502B publication Critical patent/HU202502B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C49/223—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 3,5-dihidroxikarbonsavak és származékai, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) katalizálja a mevalonsav 5 képződését 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzim Aból (HMG-CoA). Ez a reakció központi szerepet játszik a koleszterin bioszintézisénél. A 3-hidroxi3-metil-glutársav (HMG) és a mevalonsav származékai ismertek mint koleszterin-bioszintézis-gát- 10 lók. (M.R. Boots és tsai, J. Pharm. Sci. 62, 306 (1980), F.M. Singer és tsai, Proc. Soc. Exper. Bioi.
Med. 102. 370 (1959), H. Peres. Tetrahedron Lett.
24, 3769 (1983). A 3-hidroxi-3-metilglutársav önmaga patkányon és humán kísérletben jelentős ko- 15 leszterincsöldcentő hatást mutat. (Z. Bég, Experientia2i 380 (1967),ibid24.15 (1968),P. J.Lupienés tsai, Láncét 1978,1283).
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű dihidroxikarbonsavak, valamint a megfelelő (Π) általa- 20 nos képletű laktonok a HMG-CoA-reduktáz inhibitorai.
A találmány szerint tehát (I) általános képletű 3,5-dihidroxi-karbonsavakat és származékait és (Π) általános képletű laktonokat állítunk elő. 25
Az (I) és (Π) képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenücsoport,
RT jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- 30 csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenücsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenücsoport 35 vagy3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy alkálifémion,
X-Y jelentése CH-CH
R1 előnyös jelentései: metil-, izopropil-,szek-bu- 40 til-, terc-butü-, ciklohexü-, fenü-, 4-klórfenü-, 4fluorfenü-csoport
Rz előnyös jelentései lehetnek különösen metil-, izopropű-, szek-butű-, terc-butil-, fenü-, 4-klórfenil-, 4-fluorfenü-, 4-metoxifenil-, 4-fluor-3-metil- 45 fenil-vagy 3,5-dimetű-feniI-csoport,
R3 különösen előnyösen lehet hidrogénatom, metil-, izopropű-, szek-butű-, terc-butü-, ciklohexű-, fenü-, 4-fluorfenü-, 2,5-dünetilfenü-vagy 3,5dimdilfenil-csoport. 50
R4 különösen előnyösen hidrogénatom, metü-, etü-csoport, nátrium- vagy káliumion lehet.
A találmány kiterjed a tiszta enantiomerek, valamint a racemátok és ezek elegyei előáüítására, vagy a 3R/5S, illetve 3S/5Rabszolút konfigurációjú race- 55 mátok előáüítására, valamint a tiszta enantiomerek előáüítására, ahol 3R/5S a konfiguráció.
A találmány kiterjed továbbá a (Π) általános képletű tiszta enantiomerek és racemátok előáüítására a fent megadott sztereoizomer nyílt láncú (I) általa- 60 nos képletű dihidroxi-karbonsavakból kiindulva. Konkrétan a 3R/5S, ül. 3S/5R abszolút konfigurációjú racemátok előáüításáról van szó, valamint a tiszta enantiomerek előáüításáról, ahol az abszolút konfiguráció 3R/5S. 65
A találmány szerint az (I) és (Π) általános képletű vegyületeket úgy áüítjuk elő, hogy ai. egy megfelelően szubsztituált (ΙΠ) általános képletű aldehidet — ahol X-Y, R1, Rz és R3 jelentése a fenti—
a. acetecetészter dianionjával reagáltatunk (IV) általános képletű vegyületté—ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkücsoport és X-Y, R1, R, R3 jelentése a fenti, vagy
β. akirális ecetsav-észter enolátjával reagáltatunk és a kapott (V) általános képletű racém vegyületet — ahol R5 jelentése akirális sawédőcsoport — további ecetsav enoláttal (IV) általános képletű vegyületté alakítunk; vagy
y. optikailag aktív ecetsav-észter lítium-, nátrium-, kálium- vagy magnézium enolátjával reagáltatunk optikaűag aktív (V) általános képletű addukttá — ahol R5 jelentése optikaűag aktív savvédőcsoport — és ezt a vegyületet további enoláttal (IV) általános képletű optikailag: aktív hidroxi-ketoészterré alakítjuk—ahol R1, R2, R3, X-Y jelentése a fenti ésR4 jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport és az α-y szerint kapott (IV) általános képletű vegyületet trialküboránnal reagáltatjuk, és nátriumhidriddel redukáljuk, vagy a2. egy (IV) általános képletű vegyületet trialküboránnal reagáltatunk és nátriumbórhidriddel redukáljuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol R4 1-6 szénatomos alkücsoport — lúggal elszappanosítjuk, R4 helyén alkáli fémkation tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előáüítására és kívánt esetben a kapott (I) általános vegyületet vízlehasítással (Π) általános képletű laktonná alakítjuk — ahol X-Y, R-R3 jelentése a fenti.
A (ΠΊ) általános képletű vegyületek (TV) általános képletű vegyületekké alakítását különböző módon végezhetjük az adottságoknak és a követelményeknek megfelelően, például:
1. Az acetecetészterek dianionjainak és a (ΙΠ) általános képletű aldehidek reakcióját oldószerben például tetrahidrofuránban -78 ‘C-tól szobahőmérsékletig végezzük és így kapjuk a racém (IV) általános képletű vegyületeket. Az acetecetészterek dianonjait különböző bázisokkal, előnyösen nátriumhidriddel és lítiumdiizopropüamiddal (LDA) előnyösen tetrahidrofuránban állíthatjuk elő -40 ’Ctól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
2. Az enolátokat és az akirális ecetsavésztereket például etü- vagy propüésztereket, melyeket erős bázissal, előnyösen LDA-val áüítunk elő tetrahidrofuránban, a (III) általános képletű aldehidekkel oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk -78‘C és 0 ’C között a megfelelő (V) általános képletű racém vegyületekké, ahol κ jelentése akirális savvédő csoport, például etü- vagy propücsoport. További ecetsavészterenoláttal reagáltatva oldószerben, például tetrahidrofuránban -78 ’C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, racém (IV) általános képletű vegyületeket kapunk.
3. A (ΠΙ) általános képletű aldehidek és optikailag aktívecetsavészterek lítium-, nátrium-, kálium vagy magnéziumenolátjaival történő reakcióját oldószerben például tetrahidrofuránban végezzük -2HU 202502Β ’C—0 ’C-on és optikailag aktív (V) általános képletű adduktot kapunk. Ebben az esetben R5 egy megfelelő optikailag aktív savvédő csoport, amely a hármas helyzetű szénatom sztereokémiáját meghatározza. Előnyösen 1. képletű csoportot alkalmazunk, amely M. Braun és R. Devant (Tetrahedron Lett. 25,5031 (1984) szerint a 3 Rkonfigurációt adja és L-(+)-mandulasavból állítjuk elő. Más királis optikailag aktív (V) általános képletű vegyületeket a 2-es változat szerint vagy közvetlenül alakítjuk a (IV) általános képletű már optikailag aktív vevőietekké, akirális ecetsavészterenolátok segítségével, vagy a primer adduktot alakítjuk a megfelelő alkilészterré, előnyösen metilészterré.
A (TV) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakítását például irodalomból ismert módszer analógiájára végezzük: (K. Narasaka und H.C. Pai, Chemistry Lett. 1980. 1415). Először trialkilboránnal előnyösen trietilboránnal reagáltatjuk tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, majd -78 ‘C—0 ’C-on nátriumborhidriddel, adott esetben metanol hozzáadása közben redukáljuk, fly módon kapjuk az előzőekben leírt sztereokémiái körülményeket.
A (I) és (Π) általános képletű racém vegyületeket ismert eljárással választhatjuk szét tiszta enantiomerekké. Az (I) általános képletű vegyületek sóit és a savakat ismert módszerekkel állítjuk elő.
A (Π) általános képletű laktonokat is önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő, például az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó nyűt dihidroxikarbonsavakból víz lehasítással benzolban, hexánban vagy toluolban para-toluolszulfonsav hozzáadásával szobahőmérséklettől visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, vagya fent leírt (I) általános képletű nyílt dihidroxikarbonsavészterekből, ahol R4 jelentése például metil vagy etil-csoport, diklórmetánban például trifluorecetsav hozzáadásával szobahőmérséklettől a visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
A (ώ) általános képletű aldehideket például (VI) általános képletű nitrilekből állítjuk elő, ahol X-Y, R1, R2 és R3 jelentése a fenti. A (VI) általános képletű nitrilek és a diizobutilalumíniumhidrid reakcióját tetrahidrofuránban végezzük -10 'C+50 ’C-on és ahidrolízis után közvetlenül a (IQ) általános képletű aldehideket kapjuk
A (VI) általános képletű nitrileket (VH) általános képletű aldehidekből állítjuk elő. ahol Rr, R2 és R jelentése a fenti, mégpedig előnyösen cianometánfoszfonátok, különösen cianometánfoszfonsav — diizopropilészter reagáltatásával oldószerben, például tetrahidrofuránban bázis, előnyösen nátriumhidrid jelenlétében -20 ’C és szobahőmérséklet kö30 zött Túlnyomó részt E-izomerek keletkeznek.
A (VO) képletű aldehideket a (VIH) képletű alkoholok oxidálásával kapjuk, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti. Az oxidációt előnyösen piridiniumklórkromáttal (PCC) diklórmetánban szobahőmérsékleten végezzük.
A (Vm) képletű alkoholokat a (IX) képletű észterek redukálásával kapjuk, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti. R6 jelentése savvédő csoport, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport. A (VIII) képletű vegyületek előállítását redukció révén előnyösen DI35
BAH-val végezzük diklórmetánban, vagy lítiumalumíniumhidridben , éterben vagy tetrahidrofuránban -40 ’C és szobahőmérséklet között.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (IX) képletű piridazinkarbonsavésztert, ahol R\ R2 és R3 jelentése a fenti, például az 1.reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az előállítást irodalomban leírt módszerrel végezzük, vagy ilyen módszerek analógiájára.
A Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 6. kötet/la/2,928. oldal (1980) szerint areakciót például úgy végezzük, hogy egy Grignard-reagenst (R2CH2MgHal) R372HO képletű aldehiddel reagáltatjuk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom és (X) képletű vegyületeket kapunk.
A (X) képletű alkoholokat, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, irodalomból ismert eljárással (XI) általános képletű ketonokká oxidálunk előnyösen piridiniumklórkromáttal diklórmetánban szobahőmérsékleten. (E. J. Corey, Tetrahedron Lett. 1975, 2647).
A (XI) képletű ketonokat például halogénekkel, például klórral, brómmal vagy jóddal szerves oldószerben, például széntetrakloridban, kloroformban vagy diklórmetánban 0 ’C és 40 ’C-ou (ΧΠ) képletű halogénketonokká alakítjuk, ahol Rz és R3 jelentése a fenti. A reakciót előnyösen brómmal szobahőmérsékleten diklórmetánban végezzük.
A (ΧΠ) képletű halogénketonokat (ΧΠΙ) kérietű
1,4-diketonná alakítjuk, ahol R1, R , R3 és R jelentése a fenti, például úgy, hogy egy (XIV) képletű β-ketoésztert — ahol Rés R jelentése a fenti — (ΧΠ) képletű halogénketonnal reagáltatjuk.
A (XIV) képletű β-ketoésztert irodalomból ismert módszerrel állíthatjuk elő, lásd például M. Jackman, M. Klenk, B. Fishburn, B. F. Tullar és S. Archer, J. Am. Chem. Soc.20,2884 (1948). Eszerint olyan vegyületeket kapunk, ahol R1 jelentése a fenti és R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etil45 csoport.
A (ΧΙΠ) általános képletű 1,4-diketont például úgy kapjuk, hogy a (XIV) képletű β-ketoésztert sóvá alakítjuk bázis segítségével, például nátriumetilát vagy nátriumhidrid segítségével (in situ) és ezt követően (ΧΠ) képletű halogénketonnal reagáltatjuk 0’C és 40 ’C között, előnyösen 20 ’C-on oldószerben, például dietiléterben, 1,2-dimetoxietánban, 1,2dietoxietánban, tetrahidrofuránban, vagy ezen oldószerek degyében, előnyösen tetrahidrofuránban.
A (XV) képletű vegyületeket, ahol R1, R , R3 és R6 jelentése a fenti, előnyösen úgy kapjuk, hogy egy (ΧΠΙ) képletű 1,4-diketont hidrazinnal vagy hidrazinhidráttal reagáltatunk prótikus oldószerben, például metanolban vagy etanolban, előnyösen etanolban 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten az irodalom szerint. (T. L. Jacobs, Heterocyclic Compounds (Hrag. R. C. Elderfield), 6. kötet New York; J.Wiley and Sons 1957,101.old.ésaz ott idézett irodalom szerint.)
A (IX) kérietű vegyületet dehidrogénezéssel kapjuk, ahol Rr, R2, Rés R6 jelentése a fenti, előnyösen dehidráló szerekkel, például 2,3-diklór-5,6-dicyano-l,4-benzokínonnal vagy kloraníllal (E. A.
-3HU 202502Β
Braude, J. Hannah, R. Linstead, J. Chem. Soc. 1960. 3257).
A közbenső termékek tisztítását szükség szerint desztillációval, krsitályosítással vagy gyors kromatografálással vagy nagynyomású folyadék-kromatografálással végezzük.
Biológiai tesztrendszerek:
1. HMG-CoA-reduktáz-hatás enzimkészítményekben
A HMG-CoA-reduktáz-hatást patkányok májmikroszómáiból nyert szolubilizált, azaz oldhatóvá tett enzimkészítményekeii mértük, melyeket kolesztiraminnal (RCuemid) indukáltunkanappal-éjjel ritmusban történő átállítás után. Szubsztrátként (S,R)14C-HMG-CoA szolgált, a NADPH koncentrációját az inkubálás alatt regenerált rendszerrel tartottuk fenn. 14C-mevalonat elválasztását a szubsztráttól és más termékektől, például 14CHMG-től oszlopeluálással végeztük és az eluálási profilt mindenegyes mintánál megállapítottuk. Ήmevalonát állandó alkalmazásától eltekintettünk, mert a meghatározásnál a gátló hatás viszonylagos megadásáról van szó. Egy kísérletsorozatban mindig egy enzimmentes kontrollt egy enzimtartalmú normális anyagot (100%), valamint a találmány szerint előállított készítmény adalékokat kezeltük együtt a végső koncentráció 10'5—10'9 mól. Minden egyedi értéket 3 paralell minta átlagértékéből képeztünk. A középérték-különbségek szignifikanciáját a készítménymentes és a készítménytartalmú minták között t-teszttel határoztuk meg.
A fent leírt módszer szerint a találmány szerint előállított vegyületek HMG-CoA-reduktázra gyakorolt gátlási értékeit megállapítottuk (ICso/mól/liter a vegyület 1 literre eső moláris koncentrációja, amely 50% gátló hatás előidézéséhez szükséges).
A13 b-k példákban az ICso értékeket lxl0~9 és lxl0*8közöttinek találtuk,speciálisan a 13 apóidénál ez az érték l,7xl0'9 és a vegyület racém formában fordul elő. A 19a. példa szerinti vegyület ICso értéke l,3xl0'9.
2. A HMG-CoA-reduktáz elnyomása ill. gátlása HEP-G2 -sejtek sejttenyészeteiben
Lipoproteinmentes táptalajban HEP-G2-sejtek monorétegeit a tesztanyag megfelelő koncentrációival bizonyos ideig, például 1 óra hosszat előinkubáliuk, majd a jelzett prekurzor hozzáadása, például I4C-nátriumacetát hozzáadása után az inkubálást folytatjuk, például 3 óra hosszat. Belső standard (3H-koleszterin) hozzáadása után a sejtek egy részét lúgosán elszappanosítjuk. Az elszappanosított sejtek lipidjeit kloroform-metanol elegyével extraháljuk. Ezt a lipid-elegyet hordozó-koleszterin hozzáadása után preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan elválasztjuk, a koleszterinsávokat jód-gőzzel láthatóvá téve izoláljuk és a 14C-prekurzorból keletkezett 14C-koleszterin mennyiséget szintigrafiásan meghatározzuk. A sejtek aliquot részében meghatározzuk a sejtproteint úgy, hogy 1 mg sejtproteinre időegységenként keletkező ^-koleszterinmennyiséget kiszámolhassuk. Ezt az értéket Összehasonlítjuk az ugyanígy kezelt, azonban tesztanyagot nem tartalmazó tenyészetben 1 mg sejtproteinre és időegységenként keletkezett mennyiséggel és így 4 kapjuk a teszt-készítmény gátló hatását aHEP-G2sejttenyészetnek koleszterin-bioszintézisére is.
Az anyagok vizsgálata koleszterin-biosztintézis gátlására sejttenyészetekben
HEP-G2-sejtek konfluens sejttenyészete (monorétege)
1. lipoproteinmentes közeg (DMEM) 24 h
3.1 C-acetáttal inkubálás 3h
4. citolízis
5. reakció-termékből14C-koleszterin elválasztása vékonyréteg-kromatográfiásan
6.14C-koleszterin izolálása
7. Szcintillációs mérés
8. Eredmény 14C-koleszterin/mg sejtprotein nmól oldószerkontrollal összevetve
A fent leírt módszerrel a találmány szerint előállított vegyületek koleszterin-bioszintézis-gátló értékeit állapítottuk meg (HEP-G2-sejtekben) az (ICso/mól az a vegyületkoncentráció, amely a koleszterin-bioszintézist 50%-kal gátolja.
Ezeket a gátló értékeket a 13b-k példák termékeinél 10*7 és 10*9 mól/liter értékek között találjuk különösen a 13a. példa esetében ez az érték 5x1ο*8 mól/liter, a 19a. példa esetében 2,5x1ο*8 mól/liter.
Az (I) és (Π) általános képletű vegyületek a HMG-CoA-reduktáz erős gátlásával a koleszterinbioszintézis sebességmeghatározó enzimjének gát35 lásával tűnnek ki.
Az IC50 értékek literenként 107—10*9 mól értékei az (I) ill. (Π) általános képletű vegyületek esetében lényegesen jobb gátlást mutatnak, mint az irodalomból ismert teljes szintézissel előállított HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, mint például amelyeket G. E. Stokker és társai írtak le a J. Med. Chem. 22.170 (1986) irodalmi helyen.
A HMG-CoA-reduktáz enzim a természetben széles körben elterjedt. Katalizálja a mevalonsav keletkezését HMG-CoA-ból. Ez a reakció a koleszterin-bioszintézis központi lépése. (JJL Sabíne in CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Éress Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-84936551-1).
A magas koleszterinszint számos betegséggel együtt jár, mint például a koszorúér szívbetegség vagy az arterioszklerózis. Ezáltal a magas koleszterinszint lecsökkentése az ilyen betegségek megelőzésének és kezelésének gyógyászati célja.
Ehhez kiindulási pontként szolgál az endogén koleszterinbioszintézis gátlása, ill. csökkentése. A HMG-CoA-reduktáz gátló anyagok gátolják egy korai lépésben a koleszterin-bioszintézist. Ezáltal az (I) ill. (Π) általános képletű vegyületek antihiperlipidémiás szerekként és az arterioszklerotikus elváltozások kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatók.
Eszerint a találmány kiterjed az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, különösen hipolipidémikumok és arterioszklerotikus elváltozások megelőzésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
Az (I) ill. (Π) általános képletű vegyületek alkalmazása orális dózisban 3-2.500 mg, előnyösen 10-4HU 202502Β
500 mg dózistartományban történik. Ezeket a napi dózisokat szükséglet szerint kettő, ill. négy egyszeri dózisra is fel lehet osztani, vagy retard-formában adagolhatók Az adagolási rendszer a beteg állapotától, típusától, nemétől, korától, súlyától függően 5 változhat
Egy további koleszterin-csökkentő hatást érhetünk el, ha egyidejűleg a találmány szerint előállított vegyületekkel epesav-kőtőanyagot,például anioncserélő gyantát is adagolunk Az epesav kiválasz- 10 tása erősebb, új szintézishez vezet és ezáltal fokozódik a koleszterin lebontása. (M.S. Brown, F.T. Koránén és J. C. Goldstein, Science 212.628 (1981); M.
S. Brown, J. C. Goldstein, Spektrum dér Wissenschaft 1985,1,96). 15
Az (I) ill. (Π) általános képletű vegyületeket δlaktonok formájában, szabad savként, vagy fiziológiailag elfogadható szervetlen, vagy szerves sóként, észterek vizes oldatok vagy szuszpenziók formájá- 20 bán, vagy oldva, vagy pharmakológiailag elfogadható szerves oldószerben egy- vagy többértékű alkoholokban, például etanolban, etilénglikolban vagy glicerinben, triacetinben, alkohol-acetaldehiddiacetal-elegyekben, olajokban, például napraforgó 25 olajban, vagy csukamáj-olajban, éterekben, például dietilén-glikoldimetiléterben, vagy poliéterekben, például polietilénglikolban szuszpendálva vagy más pharmakológiailag elfogadható polimer-hordozók például polivinil-pirrolidon jelenlétében vagy szi- 30 lárd készítmények formájában is alkalmazhatók
Az (I) ill. (Π) általános képletű vegyületeknél a szilárd orálisan adagolható készítmények előnyösek melyek a szokásos segédanyagokat tartalmazhatják A szokott módon állíthatók elő. 35
Orális adagolásra különösen tabletta, drazsé vagy kapszula alkalmas. Egy dózisegység előnyösen 10-500 mg hatóanyagot tartalmaz.
A (ΙΠ), (IV), (V), (VI), (VII), (VHI) és (IX) általános kéletű vegyületek újak és értékes közbenső tér- 40 mékei az (I) általános képletű vegyületek előállításának
Az NMR-spektrumokat, ha másképp nem adjuk meg, CDCb-ban mértük és belső standardként TMS-t használtunk Az NMR-jelek osztályozására 45 a következő rövidítéseket használtuk s- szingulett, d- dublett, dd= kettősdublett, tr- triplett, q- quartett, h- heptett, m= multiplett, br= széles. Az olvadáspontok nincsenek korrigálva. Továbbá használjuk még a szubsztituens-rővidítésként a következő 50 betűket: i- izo, t= tercier, c- ciklo.
1. példa
A (X) általános képletű vegyületek előállítása la. példa: (R =R - 4-fluorfenil) l,2-di-(4-fluorfenil)-etanol előállítása 2,04 g (0,08 mól) magnéziumot nitrogénatmoszférába vezetünk, majd éterrel befedjük Ehhez csepegtetünk 12,2 (0,08 mól) 4-fluorbenzilkloridot 20 ml éterben úgy, hogy az éter enyhén forr.
Az adagolás befejezése után még 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük szobahőmérsékletre és lassan hozzácsepegtetünk 8,3 g (0,07 mól) 4-fluorbenzaldehidet 20 ml éterben. Amikor az oldat forr, még jeges vízzel hűteni kell. Az adagolás befejezése után még 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és 50 ml jeges vízre öntjük Félig koncentrált sósavval megsavanyítjuk a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 5-ször extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk telített nátriumklorid-oldattal mossuk magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A színtelen olajat kikristályosítjuk és 15,7 g fehér kristályt kapunk
Op.: 48-50 *C.
Molekulatömeg a C14H12F2O képletre 234 (M+) ’H-NMR: S/ppm/= 2,87 (d, 2H); 2,20 (s, br, 1H);
4,70 (tr, 1H); 6,8-7,3 (m, 8H).
Az 1. példa analógiájára az 1. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő.
(X) általános képletű vegyületek
Példa- szám RZ R3
lb. 4-FC6H4 CőHs
1c. C6H5 CőHs
ld. CH3 CőHs
le. 4-FC6H4 Í-C3H7
lf. 4-FC6H4 c-CöHn
lg· 1-C3H7 CeHs
lh. 1-C3H7 Í-C3H7
li. 4-FC6H4 CőHs
lk 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3
11. 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3
lm. 4-FC6H4 4-FC6H4
2. példa (XI) általános képletű vegyületek előállítása 2a. példa: (R -R-4-fluorfenil) 4-fluorbenzil-4-fluorfenilketon előállítása Védőgáz-atmoszférában 7,8 g (36 mmól) piridiniumklórkromátot szuszpendálunk 80 ml diklórmetánban. Ehhez hozzáadunk 8,5 g (36 mmól) la. példa szerinti vegyületet, 20 ml diklórmetánban feloldva, lassan és szobahőmérsékleten. 3 óra hosszat még keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet kovasavgél oszlopon leszűrjük (oldószer éter) és bepároljuk Metanolból átkristályosítva 6,4 g fehér kristály! kapunk
Op.: 91-93 *C.
Molekulatömeg a C j 4H10F2O képletre 232 (M+) ^-NMR: 6/ppm/= 4,27 (s, 2H); 6,87-7,47 (m,
6H); 7,90-8,23 (m,2H).
A 2a. példa analógiájára a 2. táblázat szerinti XI. általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
-5HU 202502B
10
Példaszám R2 R3 Molekulatömeg
2b. 4-FC6H4 C6H5 C14H11FO 214 (M4)
2c. C6H5 CőHs C14H12O 196(144)
2d. CH3 C6H5 C9H10O 134 (M4)
2e. FC6H4 1-C3H7 C11H13FO 180 (M4)
2f. FC6H4 c-CóHn C14H17FO 220 (M4)
2& Í-C3H7 CóHs C11H14O 162 (M4)
2h. Í-C3H7 Í-C3H7 CsHiöO 128 (M4)
2i. 4-FC6H4 C6H5 C14H11FO 214 (M4)
2L 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 CiöHiőO 224 (M4) C16H16O3 256 (M4) C14H10F2O 232 (M4)
21. 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3
2m. 4-FC6H4 4-FC6H4
3. példa
A (XH) általános képletű vegyületek előállítása
3a. példa: (R-R-4-fluorfenil) 30 a-bróm-a-(4-fluorfenil)-4-fluoracetofenon előállítása
Szobahőmérsékleten 1,5 g {6/5 mmól) 2a. példa szerinti vegyületet oldunk 20 ml kloroformban és hozzáadjuk 3,34 ml (6,5 mmól) bróm 1/10-ét, mi- 35 közben sötét-narancs-szín keletkezik. A keletkező oldatot óvatosan melegítjük, amíg az oldat sárgára nemszíneződik, majd lehűtjük 0 'C-ra. Abróm-maradékot hozzáadjuk és reakcióelegyet 16 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten. A narancsszínű 40 oldatot 3-szor extraháljuk telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd egyszer telített nátriumklorid-oldattal. A magnéziumszulfát feletti szárítás után bepárlás után narancs-színű olaj keletkezik, amely részben kristályosodik. 1,9 g terméket kapunk etanolból történő kristályosítással fehér por formájában.
Op.: 75-78 *C.
Molekulatömeg a Ci4H9BrF2O- 310/312 (M4) ‘H-NMR: 8/ppm/- 6,9-8,0 (m, 9H).
A 3a. példa analógiájára a 3-as táblázat szerinti vegyületeket kapjuk.
3. táblázat (ΧΠ) általános képletű vegyületek
Példaszám R2
R3
Molekulatömeg
3b.
3c.
3d.
4-FCóH4 C6H5
CóHs C6H5
CH3
3e. 4-FC6H4
3f. 4-FC6H4
3g. Í-C3H7
3h. Í-C3H7
3i. 4-FCöH4
3k. 4-C0H4CH3
Ci4HioBrFO 292/294 (M4) Ci4Hl2BrO 274/276 (M4)
CeHs C9H9BrO 212/214 (M4)
Í-C3H7 CnHi2BrFO 258/260^4)
c-CóHn Ct4Hi6BrFO 298/300 (M4)
CőHs C11H13B1O 240/242 (M4)
Í-C3H7 CeHisBrO 206/208 ^4)
CeHs CióHioBrFO 292/294 (M4)
4-C6H4CH3 Ci4HisBrO 302/304(^14)
-6HU 202502Β
3. táblázat folytatása (ΧΠ) általános képletü vegyületek
Példaszám R2 R3 Molekulatömeg
3L 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 CióHi5BrO3 334/336 (M4)
3m. 4-FC6H4 4-FC6H4 Ci4H9BrF2O 310/312 (M4)
4. példa
A (ΧΙΠ) általános képletü vegyületek előállítása 4a.példa(R-R-4-fluorfenil,R1 -i-propilRetil)
Etil-2- (a-4-fluorbenzoil-4-fluorbenzil)-3-oxo4,4-dimetilpentanoát
Száraz nitrogénatmoszférában 0,2 g (8 mmól) nátriumhidridet (60% parafinolajban) egy lombik- 20 bán 2-szer n-heptánnal mossuk és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Ehhez csepegtetünk 0 *C-on 0,8 g (5,1 mmól) (XIV) képletü izopropilacetecetészter-etilésztert 20 ml tetrahidrofuránban.Ismételtadagolásután 15 percig 0 ‘C-on ad- 25 dig keverjük, amíg az oldat világos nem lesz. Akkor ’C-on hozzáadunk 1,5 g (4,8 mmól) 3a. példa szerinti vegyületet 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva és 21 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, éterben felvesszük, 2szer telített nátriumhidrogénkarbonáttal és 1-szer telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A keletkezett
1,4 g sárga olajat közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésnél. (5a. példa)
Molekulatömeg a C22H22F2O4- 3,89 (M+H4)
A 4a. példa analógiájára a 4. táblázat szerinti vegyületeket állítjuk elő a megfelelő (XIV) képletü R1 szubsztituált acetecetsavetUészter alkalmazásával.
4. táblázat (ΧΠΙ) általános képletü vegyületek
Példaszám R1 R2 R3 R5 6
4b. CH3 4-FC6H4 C0H5 C2H5
4c. CH3 c6h5 C6H5 C2H5
4d. Í-C3H7 ch3 C6H5 C2H5
4e. Í-C3H7 4-FC6H4 1-C3H7 C2H5
4f. 1-C3H7 4-FC6H4 c-CöHu C2HS
4& 4-FC6H4 Í-C3H7 CőH5 C2H5
4h. 4-FC6H4 1-C3H7 C6H5 C2H5
4i. t-C4H9 4-FC6H4 C6H5 C2H5
4k. Í-C3H7 4-C6H4CH3 4-C0H4CH3 C2H5
41. Í-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 C2H5
4m. CH3 4-FC6H4 4-FC6H4 C2H5
5. példa (XV) képletü vegyületek előállítása
5a. példa (R3-R - 4-fluorfenil, R1- i-propil,
R -etil) 50
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-4,5-dihidropi ridazin-5-karbonsavetilészter
Nitrogénatmoszférában 1,43 g (3,7 mmól) 4a.
példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml etanolban és 0 ’C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzácse- 55 pegtetünk 0,2 ml (3,7 mmól) hidrazinhidrátot. A csepegtetést lassan végezzük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni a hőmérsékletet és 1 óra hosszat keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk. Kieselgélen gyorskromatografáljuk (ciklohexán és etilacetát 3/1 arányú elegyével eluáljuk) és 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
A (XV) képletü vegyületet közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésnél további azonosítás nélkül. (6a. példa) Molekulatömeg a C22H22F2N2O2- 3,85 (M+H4)
Az 5a. példa analógiájára az 5. táblázatban összefoglalt (XV) képletü vegyületeket állítjuk elő.
-7HU 202502Β
Példaszám R1 R2 R3 R6
5b. CH3 4-FC6H4 c6h5 C2H5
5c. CH3 C6H5 CóHs C2H5
5d. Í-C3H7 CH3 c6h5 C2H5
5e. Í-C3H7 4-FC6H4 Í-C3H7 C2H5
5f. Í-C3H7 4-FC6H4 c-CöHn C2H5
5g. 4-FC6H4 Í-C3H7 CóHs C2H5
5h. 4-FC6H4 Í-C3H7 1-C3H7 C2H5
5i. t-Ü4H9 4-FC6H4 CóHs C2H5
5k 1-C3H7 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 C2H5
51. Í-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 C2H5
5m. CH3 4-FC6H4 4-FC6H4 C2H5
6. példa (IX) általános képletű vegyületek előállítása
6a. példa (R-R - 4-fluorfenil, R = i-propil, R6-etil)
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropilpiridazin-5-ka rbonsavetilészter
Nitrogénatmoszférában 260 mg (0,7 mmól) 5a. példa szerinti vegyületet és 170 mg (0,7 mmól) diklórdiciánobenzokinont 25 ml toluolban elegyítünk és 3 óra hosszat keverünk 50 ’C-on. Az elegyet bepároljuk és kovasavgél-oszlopon leszűrjük (ciklohexán és etilacetát 3:1 arányú elegyét használjuk). 166 mg termék kristályosodik ki. Op.: 103 ’C.
Molekulatömeg a C22H20F2N2O2- 382 (M4) ‘H-NMR: δ/ppm- 1,00 (tr, J=7Hz, 3H); 1,50 (d,
J=7Hz, 6H);: 3,23 (h, 1H); 4,13 (g, J=7Hz, 2H); 6,907,53 (m,8H).
A 6a. példa analógiájára a következő (IX) általá25 nos képletű vegyületeket állítjuk elő.
6. táblázat
Példa- szám R1 R2 R3 R6 Molekulatömeg
6b. CH3 4-FC6H4 CóHs C2H5 C20H17FN2NO2 336 (M4)
6c. CH3 CóHs C6H5 C2H5 C20H18N2O2 318 (M4)
6d. 1-C3H7 CH3 CóHs C2H5 C17H20N2O2 284 (M4)
6e. Í-C3H7 4-FC6H4 Í-C3H7 C2H5 C19H23FN2O2 330 (M4)
64. 1-C3H7 4-FC6H4 c-CóHn C2H5 C22H27FN2O2 370 (M4)
6g· 4-FC6H4 Í-C3H7 CóHs C2H5 C22H21FN2O2 364 (M4)
6h. 4-FC6H4 1-C3H7 1-C3H7 C2H5 C19H23FN2O2 330 (M4)
6i. t-C4H9 4-FC6H4 CóHs C2H5 C23H23FN2O2 378 (M4)
6k Í-C3H7 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 C2H5 C24H26N2O2 374 (M4)
61. Í-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 C2H5 C24H26N2O4 406 (M4)
6m. CH3 4-FC6H4 4-FC0H4 C2H5 C20H16F2N2O2 354 (M4)
7. példa
A (VO) általános képletű vegyületek előállítása 7a. példa (R - i-propil, R - 4-FC6H4, R - 4- 60
FC6H4)
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-piridazin-5-il
-metanol
2,4 g (6,2 mmól) 6a. példa szerinti vegyűlethez 230 ml diklórmetánban -78 ’C-on argon-áramban 65
15,4 ml (18,5 mmól) diizobutil-alumíniumliidríd toluolos oldatát csepegtetjük 4 óra hosszat 0 ’C-on keverjük hozzáadunk 1 ml metanolt és vízzel és éterrel hígítjuk a fázis szétválasztásáig. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist még egyszer extraháljuk éterrel és az egyesített szerves extraktumokat kétszer mossuk telített nátriumkloríd-oldattal. Magnéziumszulfáttal szárítjuk majd az oldószert
-8HU 202502Β vákuumban leszívatjuk. A keletkezett l,9g alkoholt további tisztítás nélkül alkalmazzuk a kővetkező lépésben. Olajat kapunk.
Molekulatömeg: C20H18F2N2O- 340 (M4) Ή-NMR: δ/ppm- 1,50 (d, J-7Hz, 6H); 3,63 (h,
1H); 4,60 (s, 2H); 6,73-7,43 (m, 8H).
A 7. példa analógiájára a 7. táblázatban összefoglalt (Vili) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
7. táblázta
Példaszám R1 R2 R3 Molekulatömeg
7b. ch3 4-FC6H4 c6h5 C18H15FN2O 294 (M4)
7c. CH3 C6H5 c6h5 C18H10N2O 276 (M4)
7d. 1-C3H7 CH3 C6Ü5 C15H18N2O 242 (M4)
7e. Í-C3H7 4-FC6H4 1-C3H7 C18H21FN2O 288 (M4)
7f. Í-C3H7 4-FC6H4 c-CőHn C20H25FN2O 328 (M4)
4-FC6H4 Í-C3H7 CeHs C20H19FN2O 322 (M4)
7h. 4-FC6H4 1-C3H7 Í-C3H7 C17H21FN2O 288(144)
7i. t-C+Hg 4-FC6H4 CeHs C21H21FN2O 336(144)
7k. 1-C3H7 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 C22H24N2O 332(144) C22H24N2O 364 (M4) C18H14F2N2O 312 (M4)
71. Í-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3
7m. CH3 4-FC6H4 4-FC6H4
8. példa
A (VII) általános képletű vegyületek előállítása
8a. példa (R- i-propil, R- 4-FC6Ü4, RFCettt)
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-piridazin-5-aI dehid
1,8 g (8,4 mmól) PCC 30 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1,8 g (5,5 mmól) 7a. példa szerinti vegyületet adunk 30 ml dildónnetánban. 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd 3 térfogat éterrel elegyítjük és kízelgélen leszűrjük. Az oldószert vákuumban leszívatjuk és kízelgélen kromatografáljuk. (Ciklohexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk.) 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd test formájában.
Op.:136*C.
Molekulatömeg: C20H16F2N2O- 338 (M4) Ή-NMR: δ/ppm- 1,47 (d, J-7Hz, 6H); 3,73 (h,
1H); 6,83-7,50 (m, 8H); 10,00 (s, 1H).
A 8a. példa analógiájára a 8. táblázat szerinti (VQ) általános képletű vegyületeket kapjuk.
8. táblázta
Példaszám R1 Rz RJ Molekulatömeg
8b. CH3 4-FC6H4 CeHs C18H13FN2O 292 (M4)
8c. CH3 c6h5 CeHs C18H14N2O 274 (M4)
8d. Í-C3H7 ch3 CeHs C15H16N2O 240 (M4)
8e. 1-C3H7 4-FC6H4 1-C3H7 C17H19FN2O 286 (M4) C20H23FN2O 326 (M4)
8f. 1-C3H7 4-FC6H4 c-CóHii
8g. 4-FC6H4 1-C3H7 CeHs C20H17FN2O 320 (M4)
-9HU 202502Β
18
8. táblázat folytatása
Példaszám R1 R2 R3 Molekulatömeg
8h. 4-FC6H4 Í-C3H7 Í-C3H7 286 (M4) C17H19FN2O
8i. t-C4H9 4-FC6H4 CóHs 334 (M4) C21H19FN2O
8L 1-C3H7 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 330 (M4) C22H22N2O
81. Í-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 362 (M4) C22H22F3N2O
8m. C1Í3 4-FCöH4 4-FC6H4 310 (M4) C18H12F2N2O
9. példa (VI) általános képletü vegyületek előállítása
9a. példa (R - i-propil, R - 4-FCóH4, R - 4FC6H4.X-Y-CH-CH)
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropü-piridazin-5-e tenü-cianid)
242mg (5,6 mmól) nátriumhidridet argon-áramban megszabadítjuk a fehér olajtól és 20 ml tetrahidrofuránba helyezzük. 0 ’C-on 0,9 ml (4,6 mmól) cianometán-foszfonsav-düzopropilésztert spriccelünk bele. Kb. 30 perc múlva a gázfejlődés megszűnik, ezután 1,3 g(4 mmól) 8a. példa szerinti vegyületet csepegtetünkhozzá 20 ml tetrahidrofuránban és 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet telített nátriumklorid-oldatra öntjük és 3-szor extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban leszívatva kizelgélen kromatografálva ciklohexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluálva 985 mg fehér szüárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti terméknek felel meg.
Op.:160*C.
Molekulatömeg: C22H17F2N3- 361 (M4) ^-NMR: δ/ppm- 1,50 (d. J-7Hz. 6H); 3,40 (h,
1H); 5,33 (d, J-16Hz, 1H); 6,83-7,55 (m, 8H).
A 9a. példa analógiájára a 9. táblázatban össze30 foglalt (VI) általános képletü vegyületeket állítjuk elő.
táblázat
Példaszám R1 R2 R3 Molekulatömeg
9b. CH3 4-FC6H4 C6H5 C20H14FN3 315 (M4)
9c. CH3 C6H5 C6H5 C20H15N3 297 (M4)
9d. Í-C3H7 ch3 C6H5 C17H17N3 263 (M4)
9e. 1-C3H7 4-FCöH4 1-C3H7 C19H20FN3 309 (M4)
9f. 1-C3H7 4-FC6H4 c-CóHi 1 C22H24FN3 349 (M4)
9g. 4-FC6H4 Í-C3H7 CöHs C22H18FN3 343 (M4)
9h. 4-FC6H4 1-C3H7 Í-C3H7 C19H20FN3 309 (M4)
9i. t-C4H9 4-FC6H4 c6h5 C23H20FN3 357 (M4)
9k. 1-C3H7 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 C24H23N3 353(Μ*)
91. Í-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 C24H23N3O2 385 (M4)
9m. ch3 4-FC6H4 4-FC6H4 C20H13F2N3 357 (M4)
10. példa
A (ΙΠ) általános képletü vegyületek előá 10a. példa (R1- i-propü, R2- 4-FCóHz
FC6H4.X-Y-CH-CH)
3,4-di-(4-fluorfenU)-6-Ízopropil-piridazin-5propenál
-10HU 202502Β
975 mg (2,7 mmól) 9a. példa szerinti vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk és ehhez spriccelünk 0 ’C-on 4,5 ml (5,4 mmól) diizobutil-alumíniumhidrid oldatot tolnáiban. 4 óra múlva 10 ’C-on óvatosan 1 n sósavval hidrolizáljuk és 3-szor extra- 5 háljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és magnéziumszulfát felett szárítjuk.
Az oldószert vákuumban leszívatjuk és kizelgélen gyors-kromatografáljuk (ciklohexán és etüacetát 1:1 arányú elegyét használjuk). 600 mg színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Molekulatömeg: C22H18F2N2O- 365 (M4) ‘H-NMR: δ/ppm- 1,57 (d, J-7Hz, 6H); 3,47 (h,
1H); 6,20 (dd, Ji- 16Hz, J2- 7Hz, 1H); 6,77-7,60 (m, 8H); 9,60 (d, J-7Hz, 1H).
A 10a. példa analógiájára kapjuk a 10. táblázatban összefoglalt (ΠΙ) általános képletű vegyületeket.
10. táblázat
Példaszám R1 R2 R3 Molekulatömeg
10b. ch3 4-FC6H4 CéHs C20H15FN2O 318 (M4)
10c. CH3 C6H5 C6H5 C20H16N2O 300 (M4)
lOd. Í-C3H7 CH3 C0H5 C17H18N2O 266(144)
lOe. Í-C3H7 4-FC6H4 Í-C3H7 C19H21FN2O 312 (M4) C22H25FN2O 352 (M4)
lOf. Í-C3H7 4-FC6H4 c-CóHu
10g. 4-FC6H4 Í-C3H7 CsHs C22H19FN2O 346 (M4) C19H21FN2O 312 (M4)
lOh. 4-FC6H4 1-C3H7 1-C3H7
lOi. t-C4H9 4-FC6H4 C0H5 C23H21FN2O 360 (M4)
lOk 1-C3H7 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 C24H24N2O 356 (M4)
101. 1-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 C24H24N2O3 388044)
lOm. CH3 4-FC6H4 4-FC6H4 C20H14F2N2O 336 (M4)
11. példa (IV) általános képletű vegyületek előállítása 11a. példa (R- i-propil, R - 4-FCóH4, R - 4FCőH4,X-Y-CH-CH,R4-C2H5)
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-piridazin-5-(
5-hidroxi-3-oxo-6-heptensav-etüészter) mg (2,2 mmól) fehér olajtól megszabadított nátrium-hidridet argon-áramban 3 ml vízmentes tetrahidrofuránba helyezünk. 0 ’C-on 265 mikroliter (2,8 mmól) acetecetsav-etilésztert fecskendezünk hozzá és 15 percig keverjük 0 ’C-on. Ezt követően 1,3 ml (2,0 mmól) butillítium hexános oldatát fecskendezzük hozzá 0 ’C-on. 15 percig keverjük, majd -70 ’C-on 500 mg (1,4 mmól) 10a. példa szerinti vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá és 2,5 óra hosszat keverjük
-70 ’C-on. 0 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd hideg 2 n sósavval hidrolizáljuk és 3-szor extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves extraktumokat egyszer mossuk telített nátriumklorid-oldattal és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert leszívatva, 650 mg, 1 la. példa szerinti vegyületet kapunk.
Álla. példa szerinti vegyületet további tisztítás és azonosítás nélkül alkalmazunk a következő lépésben.
Olajat kapunk
Molekulatömeg: C28H28F2N2O4- 495 (M4).
Ή-NMR: A vegyületet további azonosítás nélkül alkalmazzuk a 12a. példában.
A Ha. példa analógiájára all. táblázatban öszszefoglalt (IV) általános képletű vegyületeket kapjuk
Példa- szám R R*4 RJ R Molekulatömeg
11b. ch3 4-FC6H4 c6h5 C2H5 C26H2SFN2O4 448 (M4)
11c. CH3 CőHs C6H5 O2H5 C26H26N2O4
430 (M4)
-11HU 202502Β
Példa- szám Rl Rz R·* R Molekulatömeg
lld. Í-C3H7 CH3 CóHs C2H5 C23H28N2O4 396 (M4) C25H31FN2O4 442 (M4) C28H3SFN2O4 482 (M4)
He. Í-C3H7 4-FC6H4 1-C3H7 C2H5
llf. Í-C3H7 4-FC6H4 c-CóHn C2H5
llg. 4-FC6H4 Í-C3H7 C6Hs C2H5 C28H29FN2O4 476 (M4)
Uh. 4-FC6H4 Í-C3H7 Í-C3H7 C2H5 C25H31FN2O4 442 (M4) C29H31FN2O4 490 (M4)
Ili. t-C4H9 4-FC6H4 C0H5 C2H5
llk Í-C3H7 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 C2H5 C30H34N2O4 486 (M^) C30H34N2O6 518 (M4)
111. Í-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 C2H5
llm. CH3 4-FC6H4 4-FC6H4 C2H5 C26H24F2N2O4
466 (Μ*)
12. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása 12a. példa (R1- i-propil, R - 4-FCóH4 R - 4FC6H4, R- C2H5, X-Y- CH-CH)
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-5-(3,5-dihidr oxi-6-hepténsavetilészter)-piridazin
140 mg (0,3 mmól) 11a. példa szerinti vegyületet argonáramban 4 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és 0,4 ml (0,4 mmól) trietilborán tetrahidrofurános oldatával elegyítjük és 10 percig keverjük szobahőmérsékleten. -70 ’C-on 21,4 mg (0,6 mmól) nátriumbórhidridet adunk hozzá szilárd állapotban. Ezt követőleg lassan 3 ml metanolt csepegtetünk hozzá. 3 óra múlva -70 ’C-on az elegyet 0,5 ml 35%os hidrogénperoxid 4,4 ml vízzel készített hűtött oldatára öntjük. 5 perc múlva etilacetáttal 3-szór ext30 raháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és l-szer telített konyhasó-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk Az oldószert vákuummal leszívatjuk és kizelgélen gyors-kromatQgrafáljuk (ciklohexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét + 0,5% trietilamint használunk) 91 mg 12a. példa szerinti vegyületet kapunk amely 85 *C-on olvad.
Molekulatömeg: C28H30F2N2O4- 496 (M+H4). *H-NMR: δ/ppm- 1,29 (tr, J-7Hz, 3H); 1,47 (d,
6H); 1,43 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,50 (h, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,20 (q, 2H); 4,40 (m, 1H); 5,46 (dd, Ji16Hz, J2-7Hz, 1H); 6,50 (d, J-16Hz, 1H); 6,87-7,34 (m,8H).
A 12a. példa analógiájára a 12. táblázat szerinti vegyületeket kapjuk
12. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Példa- szám R1 R2 R3 R4 Molekulatömeg
12b. CH3 4-FC6H4 CóH5 C2H5 C26H27FN2O4 450 (M4)
12c. CH3 C6H5 c6h5 C2H5 C2&H28N2O4 432 (M4)
12d. 1-C3H7 CH3 C6H5 C2H5 C23H30N2O4 398 (M4)
12e. Í-C3H7 4-FC6H4 1-C3H7 C2H5 C25H33FN2O4 444 (M4)
12/. Í-C3H7 4-FC6H4 c-CóHh C2H5 C28H37FN2O4 484 (M4)
12g. 4-FC6H4 Í-C3H7 C6H5 C2H5 C28H31FN2O4 478 (M4)
12h. 4-FC6H4 1-C3H7 Í-C3H7 C2H5 C2SH33FN2O4 444 (M4)
12i. t-C4H9 4-FC6H4 CsHs C2H5 C29H33FN2O4
492 (M4)
-12HU 202502Β
12. táblázat folytatása (I) általános képletű vegyületek
Példa- szám R1 Rz R* R4 Molekulatömeg
12k. 1-C3H7 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 C2H5 C30H36N2O4 488 (M4) C30H36N2O6 520 (M4) C26H26F2N2O4 468 (M*)
121. 1-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 C2H5
12m. CH3 4-FC6H4 4-FC6H4 C2H5
13. példa
Az (I) általáncs képletű vegyületek előállítása 13a. példa (R1- i-propfl, R = 4-FCőH4, R = 4FCóHa, R4- Na, X-Y- CH-CH)
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-piridazin-5-il
-(3,5-dihidroxi-6-heptensav-nátriumsó) mg 12a. példa szerinti vegyületet (0,09 mmól) ml etanolban oldunk és elegyítünk 0,9 ml (0,09 mmól) 0,1 N nátronlűggal. 1 óra múlva szobahőmérsékleten az oldószert vákuumban többszöri toluol hozzáadása után leszívatjuk. A szilárd maradékot többször mossuk n-pentánnal és magas-váku20 umban szárítjuk. Rf (etilacetát/metanol; 2/1)= 0,36.
A 13a. példa analógiájára a 13. táblázat szerinti vegyületeket kapjuk.
13. táblázat (la) általános képletű vegyületek
Példaszám Rl R2 R3 Molekulatömeg
13b. ch3 4-FC6H4 CeHs C24H22FN2O4Na 444 (M4)
13c. CH3 C6H5 CóHs C24H23N2O4Na 426 (M4)
13d. 1-C3H7 ch3 C6H5 C2lH2sN2O4Na 376 (M4)
13e. 1-C3H7 4-FC6H4 Í-C3H7 C23H28FN2O4Na 438 (M4)
13f. Í-C3H7 4-FC6H4 c-CöHi 1 C26H32FN2O4Na 478 (M*)
13g. 4-FC6H4 Í-C3H7 C6H5 C26H2öFN2O4Na 472 (M4)
13h. 4-FC6H4 • 1-C3H7 Í-C3H7 C23H28FN2O4Na 438 (M4)
13i. t-C4H9 4-FC6H4 CóHs C27H28FN2O4Na 486^4)
13k. Í-C3H7 4-C0H4CH3 4-C6H4CH3 C28H3lN2O4Na 482 (M4) C28H3iN20óNa 514 (M4)
131. 1-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3
13m. CH3 4-FC6H4 4-FC6H4 C24H2lF2N2O4Na 462 (M4)
14. példa (Π) általános képletű vegyületek előállítása 14a. példa (R - i-propil, R = 4-FC6H4, R
FC6H4, X-Y- CH-CH)
6-(2-(3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-piridazi n-5-il)-etenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahídro-2H-pi 60 rán-2-on mg (0,02 mmól) 12a. példa szerinti vegyületet 9,3 mikroliter (0,1 mmól) trifluorecetsawal keverünk 1 ml abszolút diklórmetánban 12 óra hosszat, szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk és ma- 65 gasvákuumban szárítjuk. Kieselgélen gyors-kromatografáljuk (etilacetát) és 9 mg színtelen vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
Molekulatömeg: C26H24F2N2O3- 450 (M*) X-NMR: δ/ρρω- 1,44 (d, J=7Hz, 6H); 1,521,93 (m, 3H); 2,61-2,84 (m, 2H); 3,45 (h, J-7Hz, 1H); 5,20 (m, 1H); 5,50 (dd, Ji=16Hz, J2=7Hz, 1H); 6,52(d, J-lőHz, 1H); 7,00-7,41 (m, 8H).
A 14a. példa analógiájára állítjuk elő a 14. táblázat szerinti (Π) általános képletű vegyületeket;
-13HU 202502Β
14. táblázat
Példaszám R1 R2 R3 Molekulatömeg
14b. CH3 4-FC6H4 c6h5 C24H21FN2O3 404 (M4)
14c. CH3 CeHs CőHs C24H22N2O3 386 (M*)
14d. 1-C3H7 CH3 C6H5 C21H24N2O3 352 (M4)
14e. 1-C3H7 4-FC6H4 1-C3H7 C23H27FN2O3 398 (M4)
14f. Í-C3H7 4-FC6H4 c-CöHi 1 C26H31FN2O3 438 (M4)
14g. 4-FC6H4 Í-C3H7 C6H5 C26H25FN2O3 432 (M4)
14h. 4-FC6H4 1-C3H7 1-C3H7 C23H27FN2O3 398 (M4)
14i. t-CUHg 4-FC6H4 C6H5 C27H27EN2O3 446 (M4)
14k 1-C3H7 4-C6H4CH3 4-C6H4CH3 C28H30N2O3 442 (M4)
141. Í-C3H7 4-C6H4OCH3 4-C6H4OCH3 C28H30N2O5 474 (M4) C24H20F2N2O3 422 (M4)
14m. CH3 4-FC6H4 4-FC6H4
A 14. példa szerinti vegyületek NMR-spektrumai:
14b. példa:
Ή-NMR: δ/ppm-1,54-1,90 (m, 3H); 2,65-2,80 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 5,21 (m, 1H); 5,52 (dd, Ji= 16Hz, J2-7HZ, 1H); 6,50 (d, J-16Hz); 7,0-7,4 (m, 10H).
141. példa:
Ή-NMR: δ/ppm- 1,42 (d, J-7Hz, 6H); 1,531,93 (m, 3H); 2,61-2,84 (m, 2H); 3,44 (h, J-7Hz, 1H); 3,90 (s, 6H); 5,21 (m, 1H); 5,52 (dd, Ji-16Hz, J2-7Hz, 1H); 6,52 (d, J-16Hz; 1H); 7,0-7,4 (m, 8H).
14m. példa:
Ή-NMR: δ/ppm- 1,53-1,89 (m, 3H); 2,63-2,75 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 5,20 (m, 1H); 5,50 (dd, Ji-lőHz, J2- 7Hz, 1H); 6,52 (d. J-16Hz, 1H); 7,07,4(m,8H).
15. példa
A (V) általános képletü vegyületek előállítása (optikailag aktív)
15a. példa (R- i-propil, R - 4-FCóH4, R - 4FC6H4, R - CH(C6H5)-C(OH)(C6H5)2, x-yCH-CH)
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-píridazin-5-{3 (S)-hidroxi-4(E)-penténsav-((S)-(-)-2-hidroxi-l,2 ,2-trifeniletil)-észter}
33,6 ml 240 mmól diizopropilamin 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához lassan -78 *C-on 150 ml 240 mmól n-butillítium hexános 1,6 moláros oldatát csepegtetjük. Az oldatot 30 percig keverjük 0 ’C-on, majd -78 ’C-on részletekben hozzáadjuk a 35,5 g 107 mmól (S)-(-)-2-hidroxi-l,2,2-trifenilacetátot. 30 percig keverjük, 0 ’Cra felolvasztjuk, míg piros oldat nem keletkezik Az oldatot ismét lehűtjük -78 ’C-ra.
Egy szélesebb lombikban 5,5 g (224 mmól) magnézium-forgácsot helyezünk el 100 ml abszolút tetrahidrofuránban. Hozzácsepegtetünk 41,3 g (220 mmól) dibrometánt úgy, hogy az oldat könnyen forrjon. Az adagolás befejezése után az oldatot -78 ’C-ra hűtjük és a fent előállított oldathoz hozzácsepegtetjük egy tű segítségével. -78 ’C-ra lehűtött 39,2g(107 mmól) 10a. példa szerinti aldehid 200ml tetrahidrofufánnal készített oldatát a fent előállított oldathoz csepegtetjük pipettával és 1 óra hosz40 szat keverjük -78 ’C-on.
A lehűtött elegyet 500 ml telített ammóniumklorid-oldatra öntjük és 30 percig keverjük (pH- 8). A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat nátri45 umklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk Az oldószert bepárolva 48,2 g 15a. példa szerinti világos kristályokat kapunk
A 15a. példa szerinti vegyűletet további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.
Op.: 80-85’C.
Molekulatömeg: C44H38F2N2O4-697 (M+H4). Ή-NMR: δ/ppm- 1,40 (d, J-7Hz, 6H); 1,53 (s,
1H); 2,04 (s, 1H); 2,23 (d, 2H); 3,38 (h, 1H); 4,35 (m, 1H); 5,35 (dd, Ji-16Hz, J2-7Hz, 1H), 6,37 (dd,
Ji-16Hz.J2-l.5Hz, 1H); 6,70-7,55 (m, 23H).
16. példa (V) általános képletü vegyületek előállítása (optikailag aktív metilészter)
16a. példa (R1- i-propil, R2- 4-FC6H4, R- 4FC6H4, R- CH3, X-Y- CH-CH)
3,4-di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-piridazín-5-{
3(S)-hidroxi-4(E)-penténsavmetilészter} g (2,9 mmól) 15a. példa szerinti észter 100 ml abszolút metanollal készített oldatához 20 ’C-on
-14HU 202502Β lassan hozzácsepegtetünk 80,5 mg (3,5 mmól) nátriumot 25 ml vízmentes metanolban 20 °C-on. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd jégecettel semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot lOOmlvízzeléséterrelfelvesszükésafázi- 5 sokat elválasztjuk, a szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az oldószert magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk.
A maradékot kromatografáljuk (ciklohexán és 10 etilacetát 1:1 arányú elegye) 1,0 g kristályos szilárd anyagot kapunk.
Op.: 125-127’C.
Móltömeg: C25H24F2N2O3- 439 (M+H*)
Ή-NMR: 8/ppm- 1,44 (d, J-7Hz, 6H); 1,58 (s, 15
1H); 2,32 (m, 2H); 3,43 (h, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,50 (m,
ÍH); 5,48 (dd, Ji-16Hz, J2-7Hz, 1H); 6,50 (dd, Ji16Hz, J2- 1,5Hz, 1H); 6,88-7,41 (m,8H).
17. példa 20 (IV) általános képletű vegyületek előállítása (optikailag aktív)
17a. példa (R1- i-propil, R2- 4-FC6H4, R - 4FC6H4, X-Y- CH-CH, R- t-butil)
3.4- di-(4-fluorfenil)-6-izopropil-pipridazin-5- 25 {5(S)-hidroxi-3-oxo-6(E)-hepténsav-terc.-butílész tér}
Argonatmoszférában 4 ml (28 mmól) diizopropilamin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on 17,7 ml (28 mmól) n-butillíti- 30 uniót csepegtetünk (1,6 mólos hexános oldat) és 30 percig keverjük 0 ’C-on. Lehűtjük -40 ’C-ra és 3,8 ml (28 mmól) ecetsav-terc.-butilésztert csepegtetünk hozzá. 1 óra múlva -40 ’C-on, ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjűk a 16a. példa szerinti 35 metilésztert (3,1 g, 7,2 mmól) 25 ml tetrahidrofuránban oldva és 1 óra hosszat keverjük -20 ’C-on. A hideg oldatot telített ammóniumklorid-oldatra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, majd nátrium-ldorid-oldattal mossuk, magnézium felett szárítjuk és 40 az oldószert vákuumban bepároljuk.
A maradékot kovasavgélen (ciklohexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét használva) kromatografáljuk és a 17a. példa szerint színtelen olajat kapunk.
Móltőmeg: C30H32F2N2O4- 523 (M+H4)· 45
Ή-NMR: δ/ppm-1,48 (d+s, 15H); 2,53 (m, 2H);
3.32 (s, 2H); 3,44 (h, 1H); 4,57 (m, 1H); 5,45 (dd, Jl-lóHz, J2— 7Hz, ÍH); 6,50 (dd, Ji- 16Hz, J21,5Hz, ÍH); 6,88-7,32 (m, 8H).
18. példa
Az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek előállítása
18a. példa (R - i-propü, R - 4-FC6H4, R - 4FCtfLuR-terc-butil, X-Y- CH-CH) 55
3.4- di-(4-fluorfenU)-6-izopropü-piridazin-5-{3 (R),5(S)-dihidroxi-6(E)-hepténsav-terc-butíI-észt er}
Az eljárás megfelel a 12a. példa szerinti eljárásnak 60
Termék: olaj.
Móltömeg: C30H34F2N2O4- 525 (M+H+)
Ή-NMR: δ/ppm-1,45 (d+s, 15H); 1,55 (m, 2H);
2.32 (d, 2H); 3,45 (h, ÍH); 3,64 (s, 1H); 3,78 (s, ÍH);
4,08 (m, ÍH): 4,37 (m, ÍH); 5,39 (dd, ÍH); 6,44 (dd, 65
ÍH), 6,85-7,27 (m,8H).
19. példa
Optikaflag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítása ,
19a. példa (R - 1-C3H7, R - 4-FCéH4, R - 4FCeH4,R-Na,X-Y- CH-CH)
3,4-di-(4-fluorfenfl)-6-izopropü-piridazin-5-{3 (R),5(S)-díhidroxi-6(E)-hepténsav-nátriusó}
Az eljárás megfelel a 13a. példa szerintinek
Op.: 230’C felett.
Ή-NMR: δ/ppm- 1,44 (d, 6H); 1,62 (m, 2H); 2,28 (d, 2H); 3,60 (h, ÍH); 4,33 (m, ÍH); 4,80 (m, ÍH); 5,64 (dd, ÍH); 6,60 (dd, ÍH); 7,03-7,36 (m, 8H).

Claims (3)

  1. halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R? jelentése 1-5 szénatomos alkilcsopor alkilcsoport
    1. Eljárás (I) általános képletű racém és tiszta 3R/5S abszolút konfigurációjú 3,5-dihidroxi-karbonsavak és származékai és a megfelelő (Π) általános képletű laktonok—ahol
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy , adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy3-8 szénatomos cikloalkücsoport,
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy alkálifémion,
    X-Y jelentése CH-CH előállítására, és 3R/5S ill. 3S/5R abszolút konfigurácijú tiszta izomerek előállítására, azzal jellemezve, hogy ai. egy megfelelően szubsztituált (ΙΠ) általános képletű aldehidet — ahol X-Y, R1, R2 és R3 jelentése a fenti—
    a. acetecetészter dianionjával reagáltatunk (TV) általános képletű vegyületté—ahol R jelenése 1 6 szénatomos alkilcsoport és X-Y, R1, R , R3 jelentése a fenti, vagy
    β. akirális ecetsav-észter enolátjával reagáltatunk és a kapott (V) általános képletű racém vegyületet — ahol R5 jelentése akirális savvédőcsoport - további ecetsav enoláttal (IV) általános képletű vegyületté alakítunk: vagy
    7. optikailag aktív ecetsav-észter lítium-, nátrium-, kálium- vagy magnézium enolátjával reagáltatunk optikaüag aktív (V) általános képletű addukttá — ahol R5 jelentése optikailag aktív savvédőcsoport — és ezt a vegyületet további enoláttal (IV) általános képletű optikailae aktív hidroxi-ketoészterré alakítjuk—ahol R1, R2, R3, X-Y jelentése a fenti és R4 jelentése 1 -6 szénatomos alkücsoport és az a-y szerint kapott (IV) általános képletű vegyületet trialküboránnal reagáltatjuk, és nátriumbórhidriddel redukáljuk, vagy a2. egy (IV) általános képletű vegyületet trialkilboránnal reagáltatunk és nátriumbórhidriddel redukáljuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű
    -15HU 202502Β vegyületet — ahol R4 1-6 szénatomos alkilcsoport —lúggal elszappanosítjuk, R4 helyén alkáli fémkation tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására és kívánt esetben a kapott (I) általános vegyületet 5 vízlehasítással (Π) általános képletű laktonná alakítjuk —ahol X-Y, R1 -R3 jelentése a fenti.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) vagy (ID általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rr jelentése metil-, izopropil-, szek-butil-, terc-bu- 10 til-, 4-klór-fenil-, 4-fluorfenilcsoport,
    Rz jelentése metil-, izopropil-, szek-butil-, terc30 butil-, fenil-, 4-klórfenü-, 4-fluorfenil-, 4-metoxifenil-, 4-fluor-3-metilfenil-, 3,5-dimetil-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1, igénypont szerint előállított (I) vagy (Π) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott—a szokásos gyógyászatiig elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk
HU8945A 1988-01-09 1989-01-06 Process for producing new 3,5-dihydroxi-carboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparatives containing these compounds HU202502B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3800439 1988-01-09
DE3800785A DE3800785A1 (de) 1988-01-09 1988-01-14 Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50790A HUT50790A (en) 1990-03-28
HU202502B true HU202502B (en) 1991-03-28

Family

ID=25863830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8945A HU202502B (en) 1988-01-09 1989-01-06 Process for producing new 3,5-dihydroxi-carboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparatives containing these compounds

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4946841A (hu)
EP (1) EP0324347A3 (hu)
JP (1) JPH01213270A (hu)
KR (1) KR890011859A (hu)
AU (1) AU612449B2 (hu)
DE (1) DE3800785A1 (hu)
DK (1) DK5289A (hu)
FI (1) FI890050A (hu)
HU (1) HU202502B (hu)
IL (1) IL88908A0 (hu)
NO (1) NO890062L (hu)
NZ (1) NZ227551A (hu)
PH (1) PH26148A (hu)
PT (1) PT89409B (hu)
ZA (1) ZA89121B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
AU628862B2 (en) * 1988-10-03 1992-09-24 Glaxo Group Limited Substituted n-vinyl imidazole derivatives
JPH03184961A (ja) * 1989-10-10 1991-08-12 Glaxo Group Ltd 化合物
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
JPH054943A (ja) * 1990-08-30 1993-01-14 Sagami Chem Res Center 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体
DE4208051A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Substituierte phenylessigsaeureamide
DE4208052A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide
DE4212796A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Bayer Ag Propenoyl-imidazolderivate
DE4215587A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
US20040254178A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-16 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
CN103153299A (zh) 2010-10-06 2013-06-12 国立大学法人东京大学 淋巴水肿预防治疗剂

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4540796A (en) * 1982-05-03 1985-09-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase via a chiral synthon
DE3582674D1 (de) * 1984-06-22 1991-05-29 Sandoz Ag Pyrazolanaloge von mevalonolakton und abkoemmlinge davon, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4735958A (en) * 1986-12-22 1988-04-05 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
FI890050A0 (fi) 1989-01-05
PT89409A (pt) 1990-02-08
NO890062D0 (no) 1989-01-06
DK5289D0 (da) 1989-01-06
FI890050A (fi) 1989-07-10
PH26148A (en) 1992-03-18
EP0324347A2 (de) 1989-07-19
PT89409B (pt) 1993-12-31
JPH01213270A (ja) 1989-08-28
US4946841A (en) 1990-08-07
HUT50790A (en) 1990-03-28
DE3800785A1 (de) 1989-07-20
AU612449B2 (en) 1991-07-11
EP0324347A3 (de) 1990-12-05
ZA89121B (en) 1989-09-27
AU2778089A (en) 1989-07-13
IL88908A0 (en) 1989-08-15
NO890062L (no) 1989-07-10
NZ227551A (en) 1990-11-27
DK5289A (da) 1989-07-10
KR890011859A (ko) 1989-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202502B (en) Process for producing new 3,5-dihydroxi-carboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparatives containing these compounds
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
KR0142880B1 (ko) 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물
HU219950B (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a szacharinszármazékok előállítása
DK157543B (da) Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
US5376676A (en) Process of using anti-inflammatory furanones as selective calcium channel inhibitors
JP2561354B2 (ja) ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
US4751230A (en) 2,3-dihydrobenzofuran compounds, composition and their method of use
EP0312269B1 (en) 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
KR0175532B1 (ko) 벤조피란 및 이를 함유하는 제약 조성물
CA2107150C (fr) Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4927851A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
EP0420570A2 (en) Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5986111A (en) Pyronin antibacterials, process and novel intermediates thereto
IE862302L (en) Demethylmevalonic acid derivatives
EP0337885B1 (fr) Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2603284B2 (ja) 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体
HU208672B (en) Process for producing 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten acides and 3,5-dihydroxy-heptan acides and pharmaceutical preparations having these compounds as effective substance
Kosaka et al. Diels‐alder reaction of (E)‐4‐(2‐nitroethenyl)‐1H‐imidazoles and methyl (E)‐3‐(1‐imidazol‐4‐yl) propenoates
US4891433A (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
HU206312B (en) Process for producing new 6-/phenoxy/ or phenyl-thio/methyl/-4-hydroxy-tetrhyropiran-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4732909A (en) 3-(3-halophenyl-3,4-diazatetracyclo-[6.3.1.16,10.01,5 ]tridec-4-en-2-one compounds and use thereof to treat hypoxia
US7319155B2 (en) 7,7-disubstituted (5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptene compounds useful in the synthesis of non-steroidal analogues of vitamin D