BR112020011776A2 - ácidos de carbamoil ciclo-hexila n-ligados a triazol como antagonistas de lpa - Google Patents

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Ying Wang
Jun Shi
Shiwei Tao
Jun Li
Lawrence J. Kennedy
Robert F. Kaltenbach Iii
Hao Zhang
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I): (I), ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, em que todas as variáveis são como definidas neste documento. Esses compostos são inibidores seletivos do receptor de LPA.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOS DE CARBAMOIL CICLO-HEXILA N-LIGADOS A TRIAZOL COMO ANTAGONISTAS DE LPA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Pedido Provisório dos EUA Nº. 62/607.399, depositado em 19 de dezembro de 2017; todo o conteúdo do qual é aqui incorporado por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a novos compostos de triazol substituídos, composiçãos contendo-os e métodos de utilizá-los, por exemplo, para o tratamento de distúrbios associados com um ou mais dos receptores de ácido lisofosfatídico.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[003] Lisofosfolipídios são mediadores de lipídios bioativos deri- vados de membrana, dos que um dos mais medicalmente importantes é ácido lisofosfatídico (LPA). LPA não é uma entidade molecular única, mas uma coleção de variantes estruturais endógenas com ácidos gra- xos de comprimentos variados e graus de saturação (Fujiwara et al., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050). O esqueleto estrutural dos LPAs é derivado de fosfolipídios com base em glicerol, tais como fosfa- tidilcolina (PC) ou ácido fosfatídico (PA).
[004] Os LPAs são lipídios bioativos (lipídios de sinalização) que regulam várias vias de sinalização celular por ligação à mesma classe de receptores acoplados à proteína do domínio G de 7-transmembrana (GPCR) (Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lyso- phospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4 & Zhao, Y. et al, Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. de Lipids, 2013, 1831, 86–92). Os receptores de LPA atualmente conhecidos são designados como LPA1, LPA2, LPA3,
LPA4, LPA5 e LPA6 (Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186; Kihara, Y., et al, Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575- 3594).
[005] Os LPAs são há muito tempo conhecidos como precursores de biossíntese fosfolipídica em células eucarióticas e procarióticas, mas os LPAs surgiram apenas recentemente como moléculas de sina- lização que são rapidamente produzidas e liberadas por células ativa- das, notadamente plaquetas, para influenciar células-alvo, atuando em receptores específicos de superfície celular (ver, por exemplo, Moole- naar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881, e van Leewen et al., Bio- chem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212). Além de serem sintetizados e processados em fosfolipídios mais complexos no retículo endoplas- mático, os LPAs podem ser gerados através da hidrólise de fosfolipí- dios preexistentes após a ativação celular; por exemplo, a posição sn- 2 geralmente não possui um resíduo de ácido graxo devido à desacila- ção, deixando apenas o hidroxil sn-1 esterificado para um ácido graxo. Além disso, uma enzima chave na produção de LPA, a autotaxina (li- soPLD/NPP2), pode ser o produto de um oncogene, já que muitos ti- pos de tumor sobrerregulam autotaxina (Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12). As concentrações de LPAs em plasma & soro hu- mano bem como fluido de lavagem broncoalveolar humano (BALF) foram reportadas, incluindo determinações feitas usando procedimen- tos de LC/MS & LC/MS/MS sensíveis e específicos (Baker et al. Anal. Biochem., 2001, 292, 287-295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796).
[006] O LPA influencia uma ampla gama de respostas biológicas, variando desde indução da proliferação celular, estimulação da migra- ção celular e retração de neurite, fechamento das junções gap e até quimiotaxia do molde de lodo (Goetzl, et al., Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lys-
ophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4). O corpo de conhecimento sobre a biologia do LPA continua a crescer à medida que mais e mais sistemas celula- res são testados quanto à capacidade de resposta a LPA. Por exem- plo, agora se sabe que, além de estimular o crescimento e a prolifera- ção celular, os LPAs promovem a tensão celular e a ligação à fibronec- tina de superfície celular, que são eventos importantes no reparo e re- generação de feridas (Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870- 881). Recentemente, a atividade antiapoptótica também foi atribuída ao LPA, e recentemente relatou-se que PPAR é um receptor/alvo pa- ra LPA (Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662).
[007] Fibrose é o resultado de um processo descontrolado de ci- catrização tecidual que leva ao acúmulo excessivo e reabsorção insu- ficiente da matriz extracelular (MEC) que, em última análise, resulta em falha do órgão final (Rockey, D. C., et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149). Relatou-se que o receptor de LPA1 é sobre-expresso em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (IPF). Camundongos knockout para o receptor LPA1 foram protegidos contra fibrose pulmo- nar induzida por bleomicina (Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45- 54). O antagonista de LPA1 BMS-986020 demonstrou reduzir significa- tivamente a taxa de declínio de FVC (capacidade vital forçada) em um ensaio clínico de 26 semanas em pacientes com IPF (Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069). Os inibidores da via de LPA (por exem- plo, um antagonista de LPA1) demonstraram ser agentes antifibróticos quimiopreventivos no tratamento de carcinoma hepatocelular em um modelo de rato (Nakagawa et al., Cancer Cell, 2016, 30, 879-890).
[008] Dessa forma, antagonizar o receptor de LPA1 pode ser útil para o tratamento de fibrose, tal como fibrose pulmonar, fibrose hepá- tica, fibrose renal, fibrose arterial e esclerose sistêmica, e, assim, as doenças que resultam de fibrose (fibrose pulmonar-fibrose pulmonar idiopática [IPF], fibrose hepática-esteato-hepatite não alcoólica [NASH], fibrose renal-nefropatia diabética, esclerose sistêmica- scleroderma etc.).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] A presente invenção provê novos compostos de triazol substituídos incluindo estereoisômeros, tautômeros e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como anta- gonistas contra um ou mais dos receptores de ácido lisofosfatídico, especialmente o receptor de LPA1.
[0010] A presente invenção também provê processos e intermedi- ários para produzir os compostos da presente invenção.
[0011] A presente invenção também provê composições farmacêu- ticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.
[0012] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamen- to de condições em que LPA desempenha um papel.
[0013] Os compostos da presente invenção podem ser usados em terapia.
[0014] Os compostos da presente invenção podem ser usados pa- ra a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condi- ção em que a inibição da atividade fisiológica de LPA é útila, tais como doenças em que um receptor de LPA participa, está envolvido na etio- logia ou patologia da doença, ou está de outra forma associado com pelo menos um sintoma da doença.
[0015] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar fibrose de órgãos (fígado, rim, pulmão, coração e seme- lhantes, bem como pele), doenças hepáticas (hepatite aguda, hepatite crônica, fibrose hepática, cirrose hepática, hipertensão portal, falha regenerativa, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hipofunção hepá- tica, distúrbio do fluxo sanguíneo hepático e semelhantes), doença proliferativa celular [câncer (tumor sólido, metástase de tumor sólido, fibroma vascular, mieloma, mieloma múltiplo, sarcoma de Kaposi, leu- cemia, leucemia linfocítica crônica (CLL) e semelhantes) e metástase invasiva de células de câncer, e semelhantes], doença inflamatória (psoríase, nefropatia, pneumonia e semelhantes), doença do trato gas- trointestinal (síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), secreção pancreática anormal e semelhantes), do- ença renal, doença associada ao trato urinário (hiperplasia prostática benigna ou sintomas associados à doença da bexiga neuropática, tu- mor da medula espinhal, hérnia de disco intervertebral, estenose do canal medular, sintomas derivados de diabetes, doença do trato uriná- rio inferior (obstrução do trato urinário inferior, e semelhantes), doença inflamatória do trato urinário inferior, disúria, micção frequente e seme- lhantes), doença do pâncreas, doença associada à angiogênese anormal (obstrução arterial e semelhantes), esclerodermia, doença associada ao cérebro (infarto cerebral, hemorragia cerebral e seme- lhantes), dor neuropática, neuropatia periférica e semelhantes, doença ocular (degeneração macular relacionada à idade (AMD), retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), penfigoide cicatricial, cicatrização de cirurgia de filtração de glaucoma e semelhantes).
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar doenças, distúrbios ou condições em que a ativação de pelo menos um receptor de LPA por LPA contribui para a sintomatolo- gia ou progressão da doença, distúrbio ou condição. Essas doenças, distúrbios ou condições podem surgir de uma ou mais de uma etiologia genética, iatrogênica, imunológica, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica, cirúrgica e/ou traumática.
[0017] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé-
todo de tratar fibrose renal, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose arterial e esclerose sistêmica compreendendo administrar a um paci- ente em necessidade de tal tratamento um composto da presente in- venção conforme descrito acima.
[0018] Em um aspecto, a presente invenção provê métodos, com- postos, composições farmacêuticas e medicaments descritos neste documento que compreendem antagonistas de receptores de LPA, especialmente antagonistas de LPA1
[0019] Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais, preferencialmente um a dois outro(s) agente(s).
[0020] Essas e outras características da invenção serão apresen- tadas de forma expandida à medida que a divulgação prossegue.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Compostos da Invenção
[0021] Em um aspecto, a presente invenção provê, inter alia, com- postos de Fórmula (I): (I),
[0022] ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato dos mesmos, em que:
[0023] X1, X2, X3, e X4 são, cada um independentemente, CR6 ou N; desde que não mais do que dois de X1, X2, X3, ou X4 são N;
[0024] um de Q1, Q2 e Q3 é NR5, e os outros dois são N; e o círcu- lo tracejado representa ligação opcional formando um anel aromático;
[0025] Y1 é O ou NR3;
[0026] Y2 é ;
[0027] Y3 é O ou NR4a; desde que (1) Y1 e Y3 não sejam ambos O, e (2) quando Y2 é C(O), Y1 não seja O;
[0028] L é uma ligação covalente ou C1-4 alquileno substituído por 0 a 4 R7;
[0029] R1 é (-CH2)aR9;
[0030] a é um número inteiro de 0 ou 1;
[0031] R2 é, cada um independentemente, halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 heterociclila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 aminoalquila, C1-6 alcóxi, alco- xialquila, haloalcoxialquila, ou haloalcóxi;
[0032] n é um número inteiro de 0, 1 ou 2;
[0033] R3 e R4a são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-6 aminoalquila, alcoxial- quila, haloalcoxialquila, C1-6 alcóxi, ou haloalcóxi;
[0034] R4 é C1-10 alquila, C1-10 alquila deuterada (totalmente ou parcialmente deuterada), C1-10 haloalquila, C1-10 alquenila, C3-8 cicloal- quila, aril de 6 a 10 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, -(C1-6 alquileno)-(C3-8 cicloalquila), -(C1-6 alquileno)-(arila de 6 a 10 mem- bros), -(C1-6 alquileno)-(heterociclila de 3 a 8 membros), ou -(C1-6 alqui- leno)-(heteroarila de 5 a 6 membros); em que cada uma da alquila, al- quenila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila, sozinha ou como parte de outra porção, é independentemente substituída por 0 a 3 R8; ou, alternativamente, R3 e R4, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam uma porção de anel heterocíclico de 4 a 9 membros que é substituído por 0 a 3 R8;
[0035] R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidro- xialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou halo- alcóxi;
[0036] R6 é hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, ha- loalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi;
[0037] R7 é halo, oxo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, C3-6 ci- cloalquila, C4-6 heterociclila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi;
[0038] R8 são, cada um independentemente, deutério, halo, hidro- xila, amino, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alquil deuterado (totalmente ou parcialmente deuterado), C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, alquilamino, ha- loalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, haloalcóxi, -CHO, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros; ou, alternativamente, dois R8, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou um anel heterocíclico de 3 a 6 membros, cada um dos quais é in- dependentemente substituído por 0 a 3 R12;
[0039] R9 é selecionado de –CN, –C(O)OR10, –C(O)NR11aR11b, ;
[0040] Re é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, ou haloalcoxialquila;
[0041] R10 é hidrogênio ou C1-10 alquila;
[0042] R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 heterociclila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; e
[0043] R12 é halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, haloalcóxi, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros.
[0044] Em uma modalidade da Fórmula (I), R8 são, cada um inde- pendentemente, deutério, halo, hidroxila, amino, ciano, C1-6 alquila, C1- 6 alquila deuterada (totalmente ou parcialmente deuterada), C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, haloalcóxi, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros; ou, alternativamente, dois R8, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou um anel heterocíclico de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independentemente substituído por 0 a 3 R12.
[0045] Em uma modalidade da Fórmula (I), X1 é CR6, em que R6 é hidrogênio ou C1-4 alquila, por exemplo, metila.
[0046] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (I),
[0047] a porção de é , , ou .
[0048] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (I),
[0049] a porção de é selecionada de ,e ;e
[0050] Y4 é O ou NH.
[0051] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (I), L é uma ligação covalente ou metileno.
[0052] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (I), n é 0 ou 1.
[0053] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (I), R5 é C1-4 alquila. Em uma modalidade, R5a é metila.
[0054] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (I), R1 é CO2H.
[0055] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (I), R3 e R4, tomados em conjunto com o N e O ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel heterocíclico de 5 a 7 membros que é substituída por 1 R8; e R8 é benzila ou fenila.
[0056] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (I), R4 é C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C3-6 cicloalquila, -(C1-4 alquile- no)-(C3-6 cicloalquila), -(C1-4 alquileno)-(C1-6 alcóxi), ou -(C1-4 alquileno)- fenila; em que cada um do alquila, alquileno, cicloalquil e fenila, sozi- nho ou como parte de outra porção, é independentemente substituído por 0 a 3 R8; e R8 é, cada um independentemente, halo, hidroxila, ami- no, ciano, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoal- quila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; ou, alternati- vamente, dois R8, tomados em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s)
qual(is) está(ão) ligado(s), formam um anel carbocíclico de 3 a 6 mem- bros. O alquil e alquileno são, cada um independentemente, cadeia reta ou ramificada; e as porções metileno e fenil do benzil são, cada uma independentemente, substituídas por 0 a 3 R8.
[0057] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (I), o composto é representado pela Fórmula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), ou (IIf): (IIa), (IIb), (IIc), (IId),
(IIe), (IIf),
[0058] ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato dos mesmos, em que:
[0059] cada R7a é independentemente hidrogênio, halo, oxo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 heterociclila, alqui- lamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloal- coxialquila, alcóxi ou haloalcóxi;
[0060] f é um número inteiro de 0, 1 ou 2;
[0061] R3 é hidrogênio ou C1-4 alquila;
[0062] R4 é C1-10 alquila, C3-8 cicloalquila, aril de 6 a 10 membros, - (C1-6 alquileno)-(C3-8 cicloalquila), ou -(C1-6 alquileno)-(aril de 6 a 10 membros); em que cada um do alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heterociclila, e heteroarila, sozinho ou como parte de outra porção, é independentemente substituído por 0 a 3 R8; ou, alternativamente, R3 e R4, tomados em conjunto com o N e O ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é substituído por 0 a 3 R8;
[0063] n é 0 ou 1; e
[0064] R1, R2, R5, R5a, R8; X1, X2, X3, X4 e Z são os mesmos con- forme definidos acima.
[0065] Em uma modalidade da Fórmula (IIa) ou (IIb), o anel hete- rocíclico formado por R3 e R4 é substituído por 1 fenila ou 1 benzila.
[0066] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu-
la (IIa) ou (IIb), R1 é CO2H.
[0067] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIa) ou (IIb), X1 é CR6, em que R6 é hidrogênio ou C1-4 alquila. Em uma modalidade, X1 é CH ou CCH3.
[0068] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIa) ou (IIb), X3 é N.
[0069] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIa) ou (IIb), X1 é CR6, em que cada R6 é independentemente hidro- gênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxialquila. Em outra modali- dade, X1, X2, X3, e X4 são CH.
[0070] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIa) ou (IIb),
[0071] a porção é selecionado de ;
[0072] R6a é, cada um independentemente, halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalqui- la, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, ou haloalcóxi; e
[0073] d é um número inteiro de 0, 1 ou 2.
[0074] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIa) ou (IIb),
[0075] a porção é selecionada de ;e
[0076] R6 é, cada um independentemente, hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi.
[0077] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIa) ou (IIb), f é 0 ou 1. Em uma modalidade, R7a é hidrogênio.
[0078] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIa) ou (IIb), o composto é representado pela Fórmula (IIIa) ou Fór- mula (IIIb): (IIIa) ou (IIIb),
[0079] ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato dos mesmos, em que:
[0080] R2a é hidrogênio, cloro, flúor, ou C1-4 alquil; R3 é hidrogênio ou C1-6 alquil; e R1, R4, X1, X2, X3, e X4 são os mesmos conforme defi- nidos acima.
[0081] Em uma modalidade da Fórmula (IIIa) ou (IIIb), a porção é selecionada de .
[0082] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIIa) ou (IIIb), R1 é CO2H.
[0083] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIIa) ou (IIIb),
[0084] a porção é selecionada de ;e
[0085] R6 é, cada um independentemente, hidrogênio, CH3,
CH2CH3, CH2OCH3, CHF2 ou CF3.
[0086] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIIb), o composto é representado pela Fórmula (IV): (IV),
[0087] ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato dos mesmos, em que:
[0088] R2a é hidrogênio, cloro, flúor, ou C1-4 alquil; R3 é hidrogênio ou C1-6 alquil; e R6 e R4 são os mesmos conforme definidos acima. Em uma modalidade, R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi. Em outra modalidade, R6 é metil ou etila. Em uma modali- dade, R4 é C1-10 alquila, -(C1-6 alquileno)0-1-fenila, ou -(C1-6 alquileno)0-1- (C3-8 cicloalquila). Em outra modalidade, R4 é C1-6 alquila, -(CH2)0-2-(C3- 6 cicloalquila), -(CHCH3)-(C3-6 cicloalquila), -(CH2)1-2-fenila, ou - (CHCH3)-fenila.
[0089] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIIa) ou (IIIb), R4 é C3-10 alquila, C3-10 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, -(C1-4 alquileno)-(C1-3 alcóxi), -(C1-4 alquileno)-(C3-6 cicloalquila), ou benzil; em que o alquila, alquileno, cicloalquila, e benzila são, cada um independentemente, substituídos por 0 a 3 R8; e R8 é, cada um in- dependentemente, halo, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxi- alquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, ou halo- alcóxi; ou, alternativamente, dois R8, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros. O alquil e alquileno são, cada um independentemente, ca- deia reta ou ramificada; e as porções metileno e fenila da benzila são, cada uma independentemente, substituídas por 0 a 3 R8.
[0090] Em qualquer uma das modalidades precedentes da Fórmu- la (IIIa) ou (IIIb), R4 é C3-10 alquila, C3-10 haloalquila, ciclobutila, ciclo- pentila, -(CH2)1-2-(C1-3 alcóxi), -(CHR8a)1-2-ciclopropila, -(CHR8a)1-2- ciclobutila, ou –(CHR8a)1-2-fenila; em que a ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila e fenila são, cada uma independentemente, substituída por 0 a 3 R8; ou, alternativamente, dois R8, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam ciclopropila; R8a é, cada um in- dependentemente, hidrogênio ou metila; e R8 é, cada um independen- temente, halo ou C1-4 alquila.
[0091] Em uma modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de qualquer um dos Exemplos descritos no relatório des- critivo, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou solvato do mesmo.
[0092] Em outra modalidade da presente invenção, o composto é selecionado dos Exemplos 1 a 240, conforme descrito no relatório descritivo, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0093] Em outra modalidade da presente invenção, o composto é selecionado dos Exemplos 1 a 145, conforme descrito no relatório descritivo, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0094] Em uma modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de:
, , ,
, ,
, , ,
,
, , ,
, , , , ,e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0095] Em uma modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de: , , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0096] Em outra modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de:
, , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0097] Em outra modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de: , , ,e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0098] Em outra modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de: , , , , , , , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0099] Em outra modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de:
, , , ,e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[00100] Em outra modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de: , , , , , ,
, , , , , , , ,e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[00101] Em outra modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de: , , ,
, , ,
O O OH N O N N
N N H N , e H ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[00102] Em outra modalidade da presente invenção, o composto é selecionado de: , , , ,e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[00103] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hLPA1  5000 nM, usando o ensaio de antagonista funcional de LPA1; em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hLPA1  1000 nM; em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hLPA1  500 nM; em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hLPA1  200 nM; em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hLPA1  100 nM; em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hLPA1  50 nM. II. Outras Modalidades da Invenção
[00104] Em algumas modalidades, o composto de Fórmulas (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um antagonista de pelo menos um receptor de LPA. Em algumas modalidades, o com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, é um antagonista de LPA1. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um antagonista de LPA2. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um antagonista de LPA3.
[00105] Em algumas modalidades, apresentados neste documento são compostos selecionados de metabólitos ativos, tautômeros, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I).
[00106] Em outra modalidade, a presente invenção provê uma composição compreendendo pelo menos um dos compostos da pre- sente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farma- ceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos.
[00107] Em outra modalidade, a presente invenção provê uma composição farmacêutica, compreendendo um veículo farmaceutica- mente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisôme-
ro, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos.
[00108] Em outra modalidade, a presente invenção provê um pro- cesso para produzir um composto da presente invenção.
[00109] Em outra modalidade, a presente invenção provê um inter- mediário para produzir um composto da presente invenção.
[00110] Em outra modalidade, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo ainda agente(s) terapêuti- co(s) adicional(is).
[00111] Em outra modalidade, a presente invenção provê um méto- do para o tratamento de uma condição associada com fibrose mediada por receptor de LPA, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente efi- caz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos. Como usado neste documento, o termo "paciente" engloba todas as espécies de mamíferos.
[00112] Em outra modalidade, a presente invenção provê um méto- do de tratar uma doença, distúrbio ou condição associada com desre- gulação de receptor de ácido lisofosfatídico 1 (LPA1) em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ao paciente. Em uma modalidade do método, a doença, distúrbio ou condição refere-se a fibrose patológica, rejeição a transplante, câncer, osteoporose, ou distúrbios inflamató- rios. Em uma modalidade do método, a fibrose patológica é fibrose pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular ou pancreática. Em uma modalidade do método, a doença, distúrbio ou condição é fi- brose pulmonar idiopática (IPF), esteato-hepatite não alcoólica
(NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença renal crônica, doença renal diabética e esclerose sistêmica. Em uma modalidade do método, o câncer é da bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, sistema nervoso central, colo do útero, cólon, endométrio, esô- fago, vesícula biliar, genitália, trato geniturinário, cabeça, rim, laringe, fígado, pulmão, tecido muscular, pescoço, mucosa oral ou nasal, ová- rio, pâncreas, próstata, pele, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago, testículo ou tireoide.
[00113] Em outra modalidade, a presente invenção provê um méto- do de tratar fibrose em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in- venção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo. Em uma modalidade do método, a fibrose é fibrose pulmo- nar idiopática (IPF), esteato-hepatite não alcóolica (NASH), doença renal crônica, doença renal diabética e esclerose sistêmica.
[00114] Em outra modalidade, a presente invenção provê um méto- do de tratar fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática), asma, do- ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose renal, lesão renal aguda, doença renal crônica, fibrose hepática (esteato-hepatite não alcoólica), fibrose cutânea, fibrose do intestino, câncer de mama, cân- cer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de próstata, glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cólon, câncer de intestino, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, dor de câncer, metástase de tumor, rejeição de órgãos de transplante, esclerodermia, fibrose ocular, degeneração macular relacionada com a idade (AMD), retinopatia diabética, doença vascular de colágeno, ate- rosclerose, fenômeno de Raynaud ou dor neuropática ccompreenden- do administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto da presente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ao mamífe- ro em necessidade do mesmo.
[00115] Como usado neste documento, "tratar" ou "tratamento" co- brem o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particu- larmente em um ser humano, e incluem: (a) inibir o estado de doença, isto é, segurando o seu desenvolvimento; e/ou (b) aliviando o estado de doença, isto é, causando regressão do estado de doença. Como usado neste documento, "tratar" ou "tratamento" também incluem o tratamento protetivo de um estado de doença para reduzir e/ou mini- mizar o risco e/ou redução no risco de recorrência de um estado de doença administrando a um paciente uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitá- vel, ou um solvato dos mesmos. Pacientes podem ser selecionados para tal terapia protetiva com base em fatores que são conhecidos por aumentar o risco de sofrer um estado clínico de doença em compara- ção com a população geral. Para o tratamento protetivo, condições do estado clínico de doença podem ou não estar presentes ainda. O tra- tamento protetivo pode ser dividido em (a) profilaxia primária e (b) pro- filaxia secundária. A profilaxia primária é definida como tratamento pa- ra reduzir ou reduzir o risco de um estado clínico de doença em um paciente que ainda não apresentou um estado clínico de doença, en- quanto a profilaxia secundária é definida como minimizar ou reduzir o risco de recorrência ou segunda ocorrência do mesmo estado clínico de doença ou similar.
[00116] A presente invenção pode ser incorporada em outras for- mas específicas sem se afastar do espírito ou dos atributos essenciais da mesma. Esta invenção engloba todas as combinações de aspectos preferidos da invenção aqui mencionados. Entende-se que todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever moda- lidades adicionais. Também deve ser entendido que cada elemento individual das modalidades é sua própria modalidade independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade destina-se a ser combinado com quaisquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional. III. Química
[00117] Em todo o relatório descritivo e reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve abranger todos os isômeros esté- reo e ópticos e racematos dos mesmos, de modo que esses isômeros existem. Salvo indicação em contrário, todas as formas quirais (enanti- oméricas e diastereômericas) e racêmicas estão dentro do escopo da invenção. Muitos isômeros geométricos de ligações duplas C=C, liga- ções duplas C=N, sistemas de anel e semelhantes também podem es- tar presentes nos compostos, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis- e trans- (ou E- e Z-) dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. As formas opticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Todos os processos usados para preparar os compostos da presente inven- ção e intermediários feitos nela são considerados parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. Depen- dendo das condições de processo, os produtos finais da presente in- venção são obtidos na forma livre (neutra) ou de sal. Tanto a forma livre quanto os sais desses produtos finais estão dentro do escopo da invenção. Se desejado, uma forma de um composto pode ser conver- tida em outra forma. Uma base livre ou ácido pode ser convertido em sal; um sal pode ser convertido no composto livre ou outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser se- parada em isômeros individuais. Os compostos da presente invenção, forma livre e sais dos mesmos podem existir em várias formas tauto- méricas, em que átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das mo- léculas são consequentemente rearranjadas. Deve-se entender que todas as formas tautômericas, na medida em que possam existir, estão incluídas na invenção.
[00118] O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de consti- tuição idêntica que diferem no arranjo de seus átomos no espaço. Enantiômeros e diastereômeros são exemplos de estereoisômeros. O termo "enantiômero" refere-se a um par de espécies moleculares que são imagens de espelho de outras e não são sobrepostas. O termo "diastereômero" refere-se a estereoisômeros que não são imagens de espelho. O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere-se a uma composição composta por quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, em que a composição é desprovida de atividade ópti- ca.
[00119] Os símbolos "R" e "S" representam a configuração de subs- tituintes ao redor de um átomo de carbono quiral. Os descritores iso- méricos "R" e "S" são usados conforme descrito neste documento para indicar a(s) configuração(ões) de átomo em relação a uma molécula núcleo e são destinados a ser usados conforme definido na literatura (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
[00120] O termo "quiral" refere-se à característica estrutural de uma molécula que torna impossível sobrepor sua imagem de espelho. O termo "homoquiral" refere-se a um estado de pureza enantiomérica. O termo "atividade óptica" refere-se ao grau em que uma molécula ho- moquiral ou mistura não racêmica de moléculas quirais gira um plano de luz polarizada.
[00121] Como usado neste documento, o termo "alquila" ou "alqui- leno" destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada com o número especificado de átomos de carbono. Enquanto "alquila" representa um radical alifático saturado monovalente (tal como etila), "alquileno" representa um radical alifático saturado bivalente (tal como etileno). Por exemplo, "C1 a C10 alquila" ou "C1-10 alquila" destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e C10 alquila. "C1 a C10 alquileno" ou "C1-10 alquileno", destina- se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e C10 alquileno. Adicionalmente, por exemplo, "C1 a C6 alquila" ou "C1-6 alquila" repre- senta alquil tendo 1 a 6 átomos de carbono; e "C1 a C6 alquileno" ou "C1-6 alquileno" representa alquileno tendo 1 a 6 átomos de carbono; e "C1 a C4 alquila" ou "C1-4 alquila" representa alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono; e "C1 a C4 alquileno" ou "C1-4 alquileno" representa alqui- leno tendo 1 a 4 átomos de carbono. Grupo alquila pode ser não subs- tituído ou substituído por pelo menos um hidrogênio sendo substituído por outro grupo químico. Exemplos de grupos alquila incluem, mas sem limitação, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila). Quando "C0 alquila" ou "C0 alquileno" é usado, destina-se a representar uma ligação direta. Além disso, o termo "alquila", sozinho ou como parte de outro grupo, tal como alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, e haloalcóxi, pode ser um alquil tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 10 átomos de carbono.
[00122] "Heteroalquila" refere-se a um grupo alquila em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um heteroátomo, tal como, O, N ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquil que é ligado à molécula de origem é substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, res- pectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, -OCH3 etc.), um alquilami- no (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2 etc.), ou um grupo tioalquil (por exemplo, -SCH3). Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquil que não é ligado à molécula de origem é substituído por um heteroáto- mo (por exemplo, O, N ou S) e os grupos heteroalquil resultantes são, respectivamente, um alquil éter (por exemplo, -CH2CH2-O-CH3 etc.), um alquilaminoalquil (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 etc.), ou um tioalquil éter (por exemplo,-CH2-S-CH3). Se um átomo de carbono termi- nal do grupo alquil é substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo hidroxialquila (por exemplo, -CH2CH2-OH), um grupo aminoalquil (por exemplo, -CH2NH2), ou um grupo alquil tiol (por exemplo, -CH2CH2- SH). Um grupo heteroalquil pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo C1-C6 heteroalquil significa um grupo heteroalquil tendo 1 a 6 áto- mos de carbono.
[00123] "Alquenila" ou "alquenileno" destina-se a incluir cadeias hi- drocarboneto de configuração reta ou ramificada tendo o número es- pecificado de átomos de carbono e uma ou mais, preferencialmente uma a duas, ligações dupla carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2 a C6 al- quenila" ou "C2˗6 alquenila" (ou alquenileno), destina-se a incluir C2, C3, C4, C5 e C6 grupos alquenila. Exemplos de alquenila incluem, mas sem limitação, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2- pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila,
5-hexenila, 2-metil-2-propenila, e 4-metil-3-pentenila.
[00124] "Alquinila" ou "alquinileno" destina-se a incluir cadeias hi- drocarboneto de configuração reta ou ramificada tendo uma ou mais, preferencialmente uma a três, ligações triplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2 a C6 alquinila" ou "C2˗6 alquinila" (ou alquinileno), destina- se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquinila; tais como etinila, pro- pinila, butinila, pentinil e hexinila.
[00125] Como usado neste documento, "arilalquila" (a.k.a. aralqui- la), "heteroarilalquila", "carbociclilalquila" ou "heterociclilalquila" refere- se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, normalmente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um radical arila, heteroarila, carboci- clila ou heterociclila, respectivamente. Grupos arilalquila típicos inclu- em, mas não estão limitados a, benzila, 2-feniletano-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, nafobenzila, 2-naftofeniletan-1 e semelhantes. O gru- po arilalquila, heteroarilalquila, carbociclilalquila ou heterociclilalquila pode compreender de 4 a 20 átomos de carbono e 0 a 5 heteroáto- mos, por exemplo, a porção alquil pode conter 1 a 6 átomos de carbo- no.
[00126] O termo "benzila", como usado neste documento, refere-se a a grupo metal, em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo fenila, em que o referido grupo fenila pode opcionalmen- te ser substituído por 1 a 5 grupos, preferencialmente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, e CO2CH3. "Benzila" pode também ser representada pela Fórmula "Bn".
[00127] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" refere-se a um grupo -O- alquila. "C1 a C6 alcóxi" ou "C1˗6 alcóxi" (ou alquilóxi), destina-se a in-
cluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, e C6 alcóxi. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n- propóxi e isopropóxi), e t-butóxi. Da mesma forma, "alquiltio" ou "tio- alcóxi" representa um grupo alquil como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxo- fre; por exemplo, metil-S- e etil-S-.
[00128] O termo "alcanoíla" ou "alquilcarbonila", como usado neste documento sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a alquil ligado a um grupo carbonila. Por exemplo, alquilcarbonil pode ser re- presentado por alquil-C(O)-. "C1 a C6 alquilcarbonila" (ou alquilcarboni- la), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, e C6 alquil-C(O)-.
[00129] O termo "alquilsulfonila" ou "sulfonamida", como usado nes- te documento sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a alquil ou amino ligado a um grupo sulfonila. Por exemplo, alquilsulfonila pode ser representado por -S(O)2R’, enquanto sulfonamida pode ser repre- sentada por -S(O)2NRcRd. R’ é C1 a C6 alquila; e Rc e Rd são os mes- mos conforme definidos abaixo para "amino".
[00130] O termo "carbamato", como usado neste documento sozi- nho ou como parte de outro grupo, refere-se um oxigênio ligado a um grupo amido. Por exemplo, carbamato pode ser representado por N(RcRd)-C(O)-O-, e Rc e Rd são os mesmos conforme definidos abaixo para "amino".
[00131] O termo "amido" como usado neste documento sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a amino ligado a um grupo carbo- nila. Por exemplo, amido pode ser representado por N(RcRd)-C(O)-, e Rc e Rd são os mesmos conforme definidos abaixo para "amino".
[00132] O termo "amino" é definido como -NRc1Rc2, em que Rc1 e Rc2 são independentemente H ou C1-6 alquila; ou, alternativamente, Rc1 e Rc2, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, ciano, hidro- xila, amino, oxo, C1-6 alquila, alcóxi e aminoalquila. Quando Rc1 ou Rc2 (ou ambos) é C1-6 alquila, o grupo amino pode também ser referido como alquilamino. Exemplos de grupo alquilamino incluem, sem limita- ção metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e semelhantes. Em uma modalidade, amino é -NH2.
[00133] O termo "aminoalquila" refere-se a um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo amino. Por exemplo, aminoalquila pode ser representada por N(Rc1Rc2)-alquileno-. "C1 a C6" ou "C1-6" aminoalquila" (ou aminoalquila), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 aminoalquila.
[00134] O termo "halogênio" ou "halo", como usado neste documen- to sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a cloro, bromo, flú- or e iodo, com cloro ou flúor sendo preferidos.
[00135] "Haloalquila" destina-se a incluir grupos hidrocarboneto ali- fáticos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo o número espe- cificado de átomos de carbono, substituído por um ou mais halogens. "C1 a C6 haloalquila" ou "C1-6 haloalquila" (ou haloalquila), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 haloalquila. Exemplos de haloal- quil incluem, mas sem limitação, fluorometila, difluorometila, trifluoro- metila, triclorometila, pentafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2- trifluoroetila, heptafluoropropila, e heptacloropropila. Exemplos de ha- loalquila também incluem "fluoroalquila" que destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia linear ou ramificada ten- do o número especificado de átomos de carbono, substituído por 1 ou mais átomos de flúor. O termo "poli-haloalquila", como usado neste documento, refere-se a um grupo "alquila", como definido acima, que inclui de 2 a 9, preferencialmente de 2 a 5, substituintes halo, tais co- mo F ou Cl, preferencialmente F, tais como polifluoroalquila, por exemplo, CF3CH2, CF3 ou CF3CF2CH2.
[00136] "Haloalcóxi" ou "haloalquilóxi" representa um grupo haloal- quil como definido acima com o número indicado de átomos de carbo- no ligados através de uma ponte oxigênio. Por exemplo, "C1 a C6 halo- alcóxi" ou "C1-6 haloalcóxi", destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 haloalcóxi. Exemplos de haloalcóxi incluem, mas sem limita- ção, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, e pentafluorotóxi. Da mesma forma, "haloalquiltio" ou "tiohaloalcóxi" representa um grupo haloalquil como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre; por exemplo, trifluorometil-S- , e pentafluoroetil-S-. O termo "poli-haloalquilóxi", como usado neste document, refere-se a um grupo "alcóxi" ou "alquilóxi", como definido acima, que inclui de 2 a 9, preferencialmente de 2 a 5, substituintes halo, tais como F ou Cl, preferencialmente F, tais como polifluoroalcó- xi, por exemplo, CF3CH2O, CF3O ou CF3CF2CH2O.
[00137] "Hidroxialquila" destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia reta e ramificada tendo o número espe- cificado de átomos de carbono, substituído por 1 ou mais hidroxil (OH). "C1 a C6 hidroxialquila" (ou hidroxialquila), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, e C6 hidroxialquila.
[00138] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou policíclicos. "C3 a C8 cicloal- quila" ou "C3˗8 cicloalquila" destina-se a incluir grupos C3, C4, C5, C6, C7 e C8 cicloalquila, incluindo anéis monocíclicos, bicíclicos e policíclicos. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas sem limitação, ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexil e norbornila. Grupos cicloalquila ramificados, tais como 1-metilciclopropila e 2-metilciclopropila e espiro e grupos cicloalquil em ponte são incluídos na definição de "cicloalqui- la".
[00139] O termo "ciclo-heteroalquila" refere-se a grupos heteroalqui- la ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou policíclicos. "C3 a C7 ciclo-heteroalquila" ou "C3-7 ciclo-heteroalquila" destina-se a incluir grupos C3, C4, C5, C6, e C7 ciclo-heteroalquila. Exemplos de grupos ciclo-heteroalquila incluem, mas sem limitação, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, e piperazinila. Os grupos ciclo-heteroalquila ramificados, tais como piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinil- metila, piridizilmetila, pirimidilmetila, e pirazinilmetila, são incluídos na definição de "ciclo-heteroalquila".
[00140] Como usado neste documento, "carbociclo", "carbociclila" ou "resíduo carbocíclico" significa qualquer anel hidrocarboneto mono- cíclico ou bicíclico de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8 membros ou bicíclico ou tri- cíclico 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- ou 13 membros estável, qualquer um dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado ou aro- mático. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas sem limitação, ci- clopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclo- octila, ciclo-octenila, ciclo-octadienila, [3.3.0]biciclo-octano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclo- octano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, antracenila, e tetra-hidronaftil (tetralina). Como mostrado acima, anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2]biciclo-octano). Carbociclos preferidos, salvo de outra forma es- pecificado, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenil e indanila. Quando o termo "carbociclila" é used, destina-se a incluir "ari- la". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. Observa-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes citados para o anel podem também estar presentes na ponte.
[00141] Além disso, o termo "carbociclila", incluindo "cicloalquila" e "cicloalquenila", como empregado neste documento sozinho ou como parte de outro grupo, inclui grupos hidrocarboneto cíclicos saturados ou parcialmente insaturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) con- tendo 1 a 3 anéis, incluindo monociclicalquila, biciclicalquila e tricicli- calquila, contendo a total de 3 a 20 carbonos formando os anéis, prefe- rencialmente 3 a 10 carbonos ou 3 a 6 carbonos, formando o anel e que pode ser fundido a 1 ou 2 aneis aromáticos, conforme descrito pa- ra arila, que incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclodecila e ciclododecila, ciclo-hexenila, qualquer um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, tais como halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, ari- lóxi, arilalquila, cicloalquila, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acila, aril- carbonilamino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer um dos substituintes de alquila.
[00142] Como usado neste documento, o termo "carbociclila bicícli- co" ou "grupo carbocíclico bicíclico" significa um sistema de anel car- bocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel benzo fundido a um segundo anel; e o segundo anel é um anel carbono de 5- ou 6 membros que é saturado, parcialmente insatu- rado, ou insaturado. O grupo carbocíclico bicíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. O grupo carbocíclico bicíclico descrito neste do- cumento pode ser substituído em qualquer carbono se o composto re- sultante for estável. Exemplos de um grupo carbocíclico bicíclico são, mas sem limitação, naftila, 1,2-di-hidi-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-
hidronaftila, e indanila.
[00143] Como usado neste documento, o termo "arila", como em- pregado neste documento sozinho ou como parte de outro grupo, refe- re-se a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos (inclu- indo bicíclicos e tricíclicos), incluindo, por exemplo, fenila, naftila, an- tracenila e fenantranila. Porções arila são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Lewis, R.J., ed., Hawley’s Condensed Chemical Dic- tionary, 13ª Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997). Em uma modalidade, o termo "arila" representa grupos aromáticos mono- cíclicos e bicíclicos contendo 6 a 10 carbonos na porção de anel (tais como fenila ou naftila, incluindo 1-naftila e 2-naftila). Por exemplo, "C6 ou C10 arila" ou "C6-10 arila" refere-se a fenil e naftila. Salvo de outra forma especificado, "arila", "C6 ou C10 arila", "C6-10 arila", ou "resíduo aromático" pode ser não substituído ou substituído por 1 a 5 grupos, preferencialmente 1 a 3 grupos, selecionado de -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)H, -N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H, e -CO2CH3.
[00144] O termo "benzila", como usado neste documento, refere-se a a grupo metila em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo fenila, em que o referido grupo fenila pode opcionalmen- te ser substituído por 1 a 5 grupos, preferencialmente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, e CO2CH3.
[00145] Como usado neste documento, o termo "heterociclo", "hete- rociclila" ou "grupo heterocíclico" pretende significar um anel heterocí- clico monocíclico de monocíclico estável de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros (incluindo bi- cíclico e tricíclico) que é saturado, ou parcialmente insaturado, e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados selecionados de N, O e S; e incluindo qualquer grupo policíclico em que qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidos é fundido a um anel carbocíclico ou arila (por exemplo, benzeno). Ou seja, o termo "heterociclo", "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" inclui sistemas de anel aromáticos, tais como heterocicloalquila e heterocicloalquenila. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N → O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocí- clicos descritos neste documento podem ser substituídos no carbono ou em um átomo de nitrogênio, se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. É preferido que, quando o número total de átomos de S e O no heteroci- clo exceder 1, em seguida, esses heteroátomos não sejam adjacentes um ao outro. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja superior a 1. Exemplos de heterciclila incluem, sem limitação, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, pipe- ronila, piranila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, morfolinila, di-hidi-hidrofuro[2,3-b]tetra- hidrofurano.
[00146] Como usado neste documento, o termo "heterociclo bicícli- co" ou "grupo heterocíclico bicíclico" pretende significar um sistema de anel heterocíclico estável de 9 ou 10 membros que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Dos dois anéis fundi- dos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, compreendendo um anel heteroaril de 5 membros, um anel heteroaril de 6 membros ou um anel benzo, cada um fundido a um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado ou insaturado e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um carbo- ciclo (desde que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel é um carbociclo).
[00147] O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico descrito nes- te documento pode ser substituído em carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. É preferido que, quan- do o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder 1, em seguida, esses heteroátomos não sejam adjacentes um ao outro. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja superior a 1. Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, mas não estão limitados a, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidro quinolinila, 2,3-di-hidi-hidro- benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4-tetra-hidro quinoxalinila e 1,2,3,4- tetra-hidro-quinazolinila.
[00148] Os anéis em ponte também estão incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N ou S) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adja- centes. Exemplos de anéis em ponte incluem, mas não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitro- gênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo carbono-nitrogênio. Ob- serva-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes citados para o anel também podem estar presentes na ponte.
[00149] Como usado neste documento, o termo "heteroarila" pre- tende significar hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos (incluindo bicíclicos e tricíclicos) estáveis que incluem pelo menos um membro de anel de heteroátomo, tais como enxofre, oxigênio ou nitro- gênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imi- dazolila, tiazolila, indolila, pirroila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, in- dolinila, benzodioxolanila, e benzodioxano. Grupos heteroarila são substituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outro substituin- te, se definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opci- onalmente ser oxidados (isto é, N→O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2).
[00150] Exemplos de heteroarila também incluem, mas sem limita- ção, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofura- nila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, ben- ztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimi- dazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, chromanila, chro- menila, cinnolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, furani- la, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, imidazolopiridinila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoila, isobenzofuranila, isochromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiridinila, metilenodioxifenila, naftiridinila, octa- hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxa- zolopiridinila, oxazolidinylperimidinila, oxindolila, pirimidinila, fenantri- dinila, fenanthrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxathianila, fenoxazi- nila, phthalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazoli- nila, pirazolopiridinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimi- dazolila, piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2- pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-
quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrazolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, thianthrenila, tiazolila, tienila, tiazolopiridinila, tienotiazolila, tienooxa- zolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xantenila.
[00151] Exemplos de heteroarila de 5 a 10 membros incluem, mas sem limitação, piridinila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, imidazo- lidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxazoli- dinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimi- dazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztetrazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazoli- nila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoila, isoquinolinila, octa- hidroisoquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isoti- azolopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pirazolopiridinila. Exemplos de heteroaryl de 5 a 6 membros incluem, mas sem limitação, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazi- nila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazoli- la, oxadiazolila, oxazolidinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, e triazolila. Em algumas modalidades, o heteroaril é selecionado de benztiazolila, imidazolpiridinila, pirrolopiridinila, quinolinila, e indolila.
[00152] Salvo de outra forma indicado, "carbociclila" ou "heterocicli- la" inclui um a três anéis adicionais fundidos ao anel carbocíclico ou o anel heterocíclico (tal como arila, cicloalquila, heteroaril ou ciclo- heteroalquil anéis), por exemplo,
O O O , , O , S , , N N N N O , , , O , N O O N N N , , , ,
S N O O e pode ser opcionalmente substituído através de átomos de carbono ou nitrogênio disponíveis (conforme aplicável) com 1, 2 ou 3 grupos selecionados de hidrogênio, halo, haloalquila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluorometila, trifluorometóxi, alquinila, cicloalquil-alquila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, arilóxi, ariloxialquila, arilalcóxi, alcoxicarbonila, arilcarbonila, arilalquenila, aminocarbonilarila, ariltio, arilsulfinila, ari- lazo, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilheteroarila, hetero- arilóxi, hidróxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalqui- la, alcoxiariltio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilaminocarbonila, ari- laminocarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilcarbonilóxi, aril- carbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfi- nilalquila, arilsulfonilamino e arilsulfonaminocarbonil e/ou qualquer um dos substituintes alquila apresentados neste documento.
[00153] Quando qualquer um dos termos alquila, alquenila, alquini- la, cicloalquila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são usados como parte de outro grupo, o número de átomos de carbono e mem- bros de anel são os mesmos que os definidos nos termos por si mes- mos. Por exemplo, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, haloalquila, hidroxi- alquila, aminoalquila, haloalcóxi, alcoxialcóxi, haloalquilamino, alcoxi- alquilamino, haloalcoxialquilamino, alquiltio e semelhantes, cada um independentemente, contém o número de átomos de carbono que são os mesmos conforme definidos para o termo "alquila", tal como 1 a 4 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de car- bono etc. Da mesma forma, cicloalcóxi, heterociclilóxi, cicloalquilamino, heterociclilamino, aralquilamino, arilamino, arilóxi, aralquilóxi, heteroari- lóxi, heteroarilalquilóxi e semelhantes, cada um independentemente, contém membros de anel que são os mesmos conforme definidos para os termos "cicloalquila", "heterociclila", "arila", e "heteroarila", tais co- mo 3 to 6 membros, 4 a 7 membros, 6 a 10 membros, 5 a 10 mem- bros, 5 ou 6 membros etc.
[00154] De acordo com uma convenção usada na técnica, uma li- gação apontando para uma linha em negrito, tal como como usado em fórmulas estruturais neste documento, representa a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte à estrutura núcleo ou de esqueleto.
[00155] De acordo com uma convenção usada na técnica,uma liga- ção ondulada ou embaralhada em uma fórmula estrutural, tal como , é usado para representar um centro estereogênico do átomo de carbono ao qual X’, Y’, e Z’ são ligados e destina-se a representar ambos os enantiômeros em uma única figura. Ou seja, uma fórmula estrutural com tal ligação ondulada representa cada um dos enantiô- meros individualmente, tais como ou , bem como uma mistura racêmica dos mesmos. Quando uma ligação ondulada ou em- baralhada é ligada a uma porção de ligação dupla (tal como C=C ou C=N), inclui isômeros geométricos cis- ou trans- (ou E- e Z-) ou uma mistura dos mesmos.
[00156] Entende-se neste documento que, se uma porção carbocí- clica ou heterocíclica puder ser ligada ou de outra forma ligada a um substrato designado através de átomos de anel diferentes sem repre- sentar um ponto de ligação específico, em seguida, todos os pontos possíveis são pretendidos, seja através de um átomo de carbono ou, por exemplo, um átomo de nitrogênio trivalente. Por exemplo, o termo "piridila" significa 2-, 3- ou 4-piridila, o termo "tienila" significa 2- ou 3- tienila, e assim por diante.
[00157] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzan-
do uma ligação que liga dois átomos em um anel, em seguida, esse substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo em que esse substituinte é ligado ao restante do composto de uma dada fórmula, em seguida, es- se substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo desse subs- tituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00158] Um versado na técnica reconhecerá que substituintes e ou- tras porções dos compostos da presente invenção devem ser selecio- nados para prover um composto que é suficientemente estável para prover um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado em uma composição farmacêutica aceitavelmente estável. Compostos da presente invenção que possuem essa estabilidade são contempla- dos como abrangidos pelo escopo da presente invenção.
[00159] O termo "contraíon" é usado para representar uma espécie negativamente carregada, tal como cloreto, brometo, hidróxido, aceta- to e sulfato. O termo "íon metálico" refere-se a íons de metais alcali- nos, tais como sódio, potássio ou lítio, e íons de metais alcalino- terrosos, tais como magnésio e cálcio, bem como zinco e alumínio.
[00160] Como referido neste documento, o termo "substituído" sig- nifica que pelo menos um átomo de hidrogênio (ligado ao átomo de carbono ou heteroátomo) é substituído por um grupo não hidrogênio, desde que as valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é oxo (isto é, =O), então, 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Substituintes oxo não estão presentes em porções aromáticas. Quando um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou heterocíclico) é dito ser substituído por um grupo carbonil ou uma ligação dupla, pretende-se que o grupo carbonil ou ligação dupla seja parte (isto é, dentro) do anel. Ligações duplas em anel, como usadas neste documento, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N). O termo "substituído" em referência a alquila, ci- cloalquila, heteroalquila, ciclo-heteroalquila, alquileno, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, carbociclil e heterociclil significa alquila, cicloalquila, heteroalquila, ciclo-heteroalquila, alquileno, arila, arilalqui- la, heteroarila, heteroarilalquila, carbociclil e heterociclila, respectiva- mente, em que um ou mais átomos de hidrogênio, que são ligados a carbono ou heteroátomo, são, cada um independentemente, substituí- dos por um ou mais substituintes não hidrogênio.
[00161] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) nos compostos da presente invenção, eles podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos do hidrogênio) para gerar outros compostos desta invenção. Dessa forma, os átomos de nitrogênio apresentados e reivindicados são considerados por cobrir ambos o nitrogênio mostrado e seu derivado de N-óxido (NO).
[00162] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. Dessa forma, por exemplo, se um grupo é mostrado como substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos R, então, o referido grupo é não substituído quando é substituído por 0 grupo R, ou é substituído por até três grupos R, e em cada ocorrência R é selecionado independen- temente da definição de R.
[00163] Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00164] Como usado neste documento, o termo "tautômero" refere- se a cada um de dois ou mais isômeros de um composto que existem juntos em equilíbrio, e são facilmente trocados pela migração de um átomo ou grupo dentro da molécula. Por exemplo, um versado na téc- nica prontamente entenderia que um 1,2,3-triazol existe em duas for- mas tautomécias, como definido acima: .
[00165] Dessa forma, esta divulgação destina-se a cobrir todos os tautômeros possíveis, mesmo quando uma estrutura apresenta ape- nas um deles.
[00166] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que, dentro do escopo de um bom julgamen- to médico, são adequados para uso em contato com os tecidos de se- res humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e/ou outro problema ou complicação, proporcional a uma rela- ção benefício/risco razoável.
[00167] Os compostos da presente invenção podem estar presen- tes como sais, que também estão dentro do escopo desta invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos. Como usado neste documento, a frase "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere- se a derivados dos compostos divulgados, em que o composto de ori- gem é modificado produzindo sais ácidos ou básicos do mesmo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagindo as formas livres de ácido ou base desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Lis-
tas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceuti- cal Sciences, 18ª Edição, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), a divulgação do qual é aqui incorporada por referência.
[00168] Se os compostos da presente invenção tiverem, por exem- plo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou um ácido hidro-hálico, com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, ácido acético, que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio como ácido cloroacético, tais como ácidos di- carboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, ma- lônico, succínico, maleico, fumárico, ftálico ou tereftálico, tal como áci- dos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos (por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico ou lisina ou arginina), ou ácido benzóico ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como (C1-C4)alquil ou ácidos arilsulfônicos, que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, por exemplo, ácido metil- ou p-tolueno-sulfônico. Sais de adição de ácido correspondentes também podem ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo ácido (por exemplo, COOH) também podem formar sais com bases. Os sais com bases adequados são, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou trialquilamina inferior, por exemplo, etila, terc-butila, dieti- la, di-isopropila, trietila, tributila ou dimetil-propilamina, ou uma alqui- lamina inferior mono-, di- ou tri-hidróxi, por exemplo, mono-, di- ou trie-
tanolamina. Além disso, sais internos correspondentes podem ser for- mados. Sais que são inadequados para usos farmacêuticos, mas que podem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou purifica- ção de compostos livres de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis, também estão incluídos.
[00169] Sais preferidos dos compostos de Fórmula (I) que contêm um grupo básico incluem monocloridrato, hidrogenossulfato, metanos- sulfonato, fosfato, nitrato ou acetato.
[00170] Sais preferidos dos compostos de Fórmula (I) que contêm um grupo ácido incluem sais de sódio, potássio e magnésio e aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
[00171] Além disso, compostos de Fórmula (I) podem ter formas de profármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para pro- ver o agente bioativo (isto é, um composto de Fórmula I) é uma pro- fármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Várias formas de profármaco são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de profármaco, ver: a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985); b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992); d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); e e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
[00172] Os compostos da presente invenção contêm um grupo car- bóxi que pode formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que ser- vem como profármacos, isto é, "ésteres de profármaco", sendo hidroli-
sáveis no corpo para gerar os compostos da presente invenção per se. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos da presente invenção incluem C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilbenzila, 4- metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6 alcanoilóxi-C1-6 alquila (por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila), C1 a C6 alcoxicarbonilóxi-C1 a C6 alquil (por exemplo, metoxicarbonil- oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila), e outros ésteres fisiologica- mente hidrolisáveis bem conhecidos usados, por exemplo, nas técni- cas de penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na técnica. Os "ésteres de pro- fármaco" podem ser formados reagindo a porção de ácido carboxílico dos compostos da presente invenção com alquil ou aril álcool, haleto ou sulfonato empregando procedimentos conhecidos daqueles versa- dos na técnica. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas con- vencionais conhecidas na técnica.
[00173] A preparação de profármacos é bem conhecida na técnica e descria em, por exemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Prin- ciples and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zu- rich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
[00174] A presente invenção destina-se a aplicar todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos inclu- em aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Deutério possui um próton e um nêutron em seu núcleo e que possui o dobro da massa de hidrogênio comum. Deutério pode ser representado por símbolos como "2H" ou
"D". O termo "deuterado" neste documento, sozinho ou usado para modificar um composto ou grupo, refere-se à substituição de um ou mais átomos de hidrogênio, que é anexado ao(s) carbono(s) por um átomo de deutério. Isótopos de carbono incluem 13C e 14C.
[00175] Os compostos isotopicamente marcados da invenção po- dem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conheci- das pelos versados na técnica ou por processos análogos aos descri- tos aqui, usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado empregado de outra maneira. Tais compostos possuem uma variedade de usos potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes para determinar a capacidade de um com- posto farmacêutico potencial de se ligar a proteínas ou receptores al- vo, ou para imagear compostos desta invenção ligados a receptores biológicos in vivo ou in vitro.
[00176] "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isola- mento com um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz. É preferido que os com- postos da presente invenção não contenham um grupo N-halo, S(O)2H ou S(O)H.
[00177] O termo "solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, orgânicas ou inorgânicas. Essa associação física inclui ligação de hi- drogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorpora- das na matriz cristalina do sólido cristalino. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes em um arranjo regular e/ou em um arranjo não ordenado. O solvato pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. "Solvato" engloba ambos os solvatos em fase de solução e isoláveis.
Solvatos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
ABREVIATURAS
[00178] As abreviaturas usadas neste documento são definidas da seguinte forma: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, "ºC" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equiva- lentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "ml" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol ou milimoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "rt" para temperatura ambiente, "TA "para tempo de retenção", RBF "para frasco de fundo redondo", "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada, "conc." para concentrado, "RCM" para metátese de fechamento de anel, "sat" ou "sat’d" para saturado, "SFC" para cromatografia em fluido supercrítico, "MW" para peso molecular, "mp" para ponto de fusão, "ee" para excesso enantiomérico, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa por ionização por eletropulverização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" pa- ra espectrometria de massa por cromatografia líquida, "HPLC para "cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia DE camada fina, "RMN" pa- ra espectroscopia de ressonância magnética nuclear, "nOe" para es- pectroscopia de efeito Overhauser nuclear, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singletO, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz, e "α", "β", "", "R", "S", "E" e "Z" são designações estereoquímicas familiares a um versado na técnica. Me metila
Et etila Pr propila i-Pr isopropila Bu butila i-Bu isobutila t-Bu terc-butila Ph fenila Bn benzila Boc ou BOC terc-butiloxicarbonila Boc2O dicarbonato de di-terc-butila AcOH ou HOAc ácido acético AlCl3 tricloreto de alumínio AIBN Azobis-isobutironitrila BBr3 tribrometo de boro BCl3 tricloreto de boro BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3- dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina Reagente BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio Reagente Burgess 1-metóxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidata CBz carbobenzilóxi DCM ou CH2Cl2 diclorometano CH3CN ou ACN acetonitrila CDCl3 deutero-clorofórmio CHCl3 clorofórmio mCPBA ou m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico Cs2CO3 carbonato de césio Cu(OAc)2 acetato de cobre (II) Cy2NMe N-ciclo-hexil-N-metilciclo-hexanamina
DAST trifluoreto de (dietilamino)enxofre DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCE 1,2 dicloroetano DEA Dietilamina Dess-Martin 1,1,1-tris(acetilóóxi)-1,1-di-hidi-hidro-1,2- benziodoxol-3-(1H)-ona DIC ou DIPCDI di-isopropilcarbodi-imida DIEA, DIPEA ou base di-isopropiletilamina de Hunig DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido cDNA DNA complementar Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5- dietilfosfolano)benzeno EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N΄-etilcarbodiimida EDCI cloridrato de N-(3-dimitilaminopropil)-N΄- etilcarbodi-imida EDTA ácido etilenodiaminatetra-acético (S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanossulfonato de (+)-1,2- bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno(1,5- ciclo-octadieno)ródio(I) Et3N ou TEA trietilamina EtOAc acetato de etila Et2O dietil éter EtOH etanol GMF filtro de microfibra de vidro Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-
imidazolidinilideno)dicloro (fenilmetile- no)(triiciclo-hexilfosfina)rutênio HCl ácido clorídrico HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N′,N′-tetrametilurônio HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxina-1- etanossulfônico Hex hexano HOBt ou HOBT 1-hidroxibenzotriazol H2O2 Peróxido de hidrogênio IBX Ácido 2-iodoxibenzoico H2SO4 Ácido sulfúrico Reagente de Jones CrO3 em H2SO4 aquoso, 2 M de solução K2CO3 carbonato de potássio K2HPO4 fosfato de potássio dibásico (hidrogenofosfato de potássio) KOAc acetato de potássio K3PO4 fosfato de potássio tribásico LAH hidreto de lítio e alumínio LDA di-isopropilamida de lítio LG grupo de partida LiOH hidróxido de lítio MeOH metanol MgSO4 sulfato de magnésio MsOH ou MSA ácido metilsulfônico/ácido metanossulfônico NaCl cloreto de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 Bicarbonato de sódio Na2CO3 Carbonato de sódio NaOH Hidróxido de sódio
Na2SO3 Sulfito de sódio Na2SO4 Sulfato de sódio NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida NH3 amônia NH4Cl Cloreto de amônio NH4OH Hidróxido de amônio NH4+HCO2- Formiato de amônio NMM N-metilmorfolina OTf triflato ou trifluorometanossulfonato Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(OAc)2 acetato de paládio(II) Pd/C paládio em carbono Pd(dppf)Cl2 [1,1΄-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II) Ph3PCl2 Dicloreto de trifenilfosfina PG Grupo de proteção POCl3 Oxicloreto fósforo PPTS p-toluenessulfonato de piridínio i-PrOH ou IPA isopropanol PS Poliestireno TA ou rt Temperatura ambiente SEM-Cl Cloreto de 2-(trimetisilil)etoximetila SiO2 Óxido de silica SnCl2 Cloreto de estanho(II) TBAF Fluoreto de tetra-n-butilamônio TBAI Iodeto de tetra-n-butilamônio TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano THP tetra-hidropirano
TMSCHN2 Trimetilsilildiazometano TMSCH2N3 Trimetilsililmetil azida T3P Anidrido de ácido propano fosfônico TRIS tris (hidroximetil) aminometano pTsOH Ácido p-toluenessulfônico IV. Biologia
[00179] Lisofosfolipídios são mediadores de lipídios bioativos deri- vados de membrana. Lisofosfolipídios incluem, mas não estão limita- dos a, ácido lisofosfatídico (1-acil-2-hidróxi-sn-glicero-3-fosfato; LPA), esfingosina 1-fosfato (S1P), lisofosfatidilcolina (LPC) e esfingosilfosfo- rilcolina (SPC). Os lisofosfolipídios afetam funções celulares funda- mentais que incluem proliferação, diferenciação, sobrevivência, migra- ção, adesão, invasão e morfogênese celular. Essas funções influenci- am muitos processos biológicos que incluem neurogênese, angiogê- nese, cicatrização de feridas, imunidade e carcinogênese.
[00180] O LPA atua através de conjuntos de receptores específicos acoplados à proteína G (GPCRs) de maneira autócrina e parácrina. A ligação de LPA a seus GPCRs cognatos (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) ativa as vias de sinalização intracelular para produzir uma variedade de respostas biológicas.
[00181] Lisofosfolipídios, tais como LPA, são espécies lipídicas quantitativamente menores em comparação com suas principais con- trapartes fosfolipídicas (por exemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanola- mina e esfingomielina). O LPA tem um papel como molécula efetora biológica, e possui diversas ações fisiológicas, tais como, mas sem limitação, efeitos sobre pressão arterial, ativação de plaquetas, contra- ção do músculo liso, e uma variedade de efeitos celulares, que inclu- em o crescimento celular, arredondamento celular, retração de neuri- tes e formação de fibras por estresse de actina e migração celular. Os efeitos de LPA são predominantemente mediados por receptores.
[00182] A ativação dos receptores de LPA (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) com LPA medeia uma série de cascatas de sinalização a jusante. Estas incluem, mas não estão limitados a, ativação de proteí- na quinase ativada por mitógeno (MAPK), adenilil ciclase (AC) inibi- ção/ativação, fosfolipase C (PLC) ativação/mobilização de Ca2+, libera- ção de ácido araquidônico, ativação de Akt/PKB, e a ativação de GTPases pequenas, Rho, ROCK, Rac e Ras. Outras vias que são afe- tadas pela ativação do receptor de LPA incluem, mas não estão limita- das a, adenosina monofosfato cíclico (cAMP), ciclo de divisão celular 42/proteína de ligação a GTP (Cdc42), proteína serina/treonina- quinase de proto-oncogene Raf (c-RAF), proteína tirosina-quinase de proto-oncogene Src (c-src), quinase regulada por sinal extracelular (ERK), quinase de adesão focal (FAK), fator de troca de nucleotídeos de guanina (GEF), glicogênio sintase quinase 3b (GSK3b), quinase amino-terminal da junção c (JNK), MEK, cadeia leve de miosina II (MLC II), fator nuclear kB (NF-kB), ativação de receptor de N-metil-D- aspartato (NMDA), fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), proteína quinase A (PKA), proteína quinase C (PKC), substrato 1 de toxina botulínica C3 relacionada com ras (RAC1). A via real e o ponto final realizado de- pendem de uma faixa de variáveis que incluem uso do receptor, tipo de célula, nível de expressão de um receptor ou proteína de sinaliza- ção e concentração de LPA. Quase todas as células de mamíferos, tecidos e órgãos coexpressam vários subtipos de receptores de LPA, o que indica que receptores LPA sinalizam de maneira cooperativa. LPA1, LPA2 e LPA3 compartilham alta similaridade de sequência de aminoácidos.
[00183] O LPA é produzido a partir de plaquetas ativadas, adipóci- tos ativados, células neuronais e outros tipos de células. O LPA sérico é produzido por múltiplas vias enzimáticas que envolvem monoacilgli- cerol quinase, fosfolipase A1, fosfolipase secretora A2 e lisofosfolipase
D (lisoPLD), incluindo autotaxina. Várias enzimas estão envolvidas na degradação de LPA: lisofosfolipase, fosfato fosfatase lipídica e acil transferase de LPA, tal como endofilina. As concentrações de LPA no soro humano são estimadas em 1–5 μM. O LPA sérico é ligado à al- bumina, lipoproteínas de baixa densidade ou outras proteínas, que possivelmente protegem o LPA da rápida degradação. As espécies moleculares de LPA com diferentes comprimentos e saturação da ca- deia de acil são de ocorrência natural, incluindo 1-palmitoíla (16:0), 1- palmitoleoíla (16:1), 1-estearoíla (18:0), 1-oleoíla (18:1), 1-linoleoíla (18:2), e 1-araquidonila (20:4) LPA. O alquil LPA quantitativamente menor possui atividades biológicas semelhantes a acil LPA, e diferen- tes espécies de LPA ativam os subtipos de receptores de LPA com eficácia variada. Receptores de LPA
[00184] O LPA1 (anteriormente chamado VZG-1/EDG-2/mrec1.3) acopla-se a três tipos de proteínas G, Gi/o, Gq e G12/13. Através da ati- vação dessas proteínas G, o LPA induz uma gama de respostas celu- lares através de LPA1, incluindo, mas não se limitando a: proliferação celular, ativação do elemento de resposta sérica (SRE), ativação de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), inibição de adenilil ci- clase (AC), ativação de fosfolipase C (PLC), mobilização de Ca2+, ati- vação de Akt e ativação de Rho.
[00185] Ampla expressão de LPA1 é observada em camundongos adultos, com presença clara nos testículos, cérebro, coração, pulmão, intestino delgado, estômago, baço, timo e músculo esquelético. Da mesma forma, os tecidos humanos também expressam LPA1; está presente no cérebro, coração, pulmão, placenta, cólon, intestino del- gado, próstata, testículo, ovário, pâncreas, baço, rim, músculo esque- lético e timo.
[00186] O LPA2 (EDG-4) também se acopla a três tipos de proteí-
nas G, Gi/o, Gq e G12/13, para mediar a sinalização celular induzida por LPA. A expressão de LPA2 é observada nos testículos, rim, pulmão, timo, baço e estômago de camundongos adultos e nos testículos hu- manos, pâncreas, próstata, timo, baço e leucócitos do sangue periféri- co. A expressão de LPA2 é sobrerregulada em várias linhagens celula- res de câncer e várias variantes transcricionais de LPA2 humano com mutações na região não traduzida em 3’ foram observadas. A exclusão direcionada de LPA2 em camundongos não mostrou nenhuma anorma- lidade fenotípica óbvia, mas demonstrou uma perda significativa de sinalização de LPA normal (por exemplo, ativação de PLC, mobiliza- ção de Ca2+ e formação de fibras de estresse) em culturas primárias de fibroblastos embrionários de camundongos (MEFs). A criação de camundongos duplo-nulos para lpa1(-/-) lpa2(-/-) revelou que muitas respostas induzidas por LPA, que incluem proliferação celular, inibição de AC, ativação de PLC, mobilização de Ca2+, ativação de JNK e Akt, e formação de fibras de estresse estão ausentes ou severamente re- duzidos em MEFs duplo-nulos. Todas essas respostas, exceto para inibição de AC (a inibição de AC é quase abolida em MEFs LPA1 (-/-)), são apenas parcialmente afetadas em MEFs LPA1 (-/-) ou LPA2 (-/-). O LPA2 contribui para respostas normais de sinalização mediadas por LPA em pelo menos alguns tipos de células (Choi et al., Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539).
[00187] O LPA3 (EDG-7) é diferente de LPA1 e LPA2 em sua capa- cidade de se acoplar a Gi/o e Gq, mas não G12/13, e é muito menos res- ponsivo a espécies de LPA com cadeias acil saturadas. O LPA3 pode mediar a sinalização pleiotrópica induzida por LPA que inclui ativação de PLC, mobilização de Ca2+, inibição/ativação de AC e ativação de MAPK. A sobre-expressão de LPA3 em células de neuroblastoma leva ao alongamento de neurites, enquanto que de LPA1 ou LPA2 resulta em retração de neurites e arredondamento de células quando estimu-
ladas com LPA. A expressão de LPA3 é observada no testículo, rim, pulmão, intestino delgado, coração, timo e cérebro de camundongos adultos. Em seres humanos, é encontrada no coração, pâncreas, prós- tata, testículo, pulmão, ovário e cérebro (córtex frontal, hipocampo e amígdala).
[00188] LPA4 (p2y9/GPR23) é de sequência divergente em compa- ração com LPA1, LPA2 e LPA3 com uma semelhança mais próxima com o receptor do fator de ativação de plaquetas (PAF). O LPA4 me- deia a mobilização de Ca2+ induzida por LPA e o acúmulo de cAMP, e o acoplamento funcional aos Gs da proteína G para ativação de AC, bem como o acoplamento a outras proteínas G. O gene de LPA4 é ex- presso no ovário, pâncreas, timo, rim e músculo esquelético.
[00189] O LPA5 (GPR92) é um membro do purinocluster de GPCRs e é estruturalmente mais relacionado a LPA4. LPA5 é expresso em co- ração, placenta, baço, cérebro, pulmão e intestino humano. O LPA5 também mostra uma expressão muito alta no compartimento de linfóci- tos CD8+ do trato gastrointestinal.
[00190] O LPA6 (p2y5) é um membro do purinocluster de GPCRs e é estruturalmente mais relacionado a LPA4. LPA6 é um receptor de LPA acoplado às vias de sinalização de G12/13-Rho e é expresso nas bainhas das raízes internas dos folículos capilares humanos. Atividade Biológica Ilustrativa Cicatrização de Feridas
[00191] A cicatrização normal da ferida ocorre por uma sequência de eventos altamente coordenados, em que fatores celulares, solúveis e componentes da matriz agem em conjunto para reparar a lesão. A resposta de cura pode ser descrita como ocorrendo em quatro fases amplas e sobrepostas - hemostasia, inflamação, proliferação e remo- delação. Muitos fatores de crescimento e citocinas são liberados em um sítio de ferida para iniciar e perpetuar os processos de cicatrização de feridas.
[00192] Quando feridos, os vasos sanguíneos danificados ativam as plaquetas. As plaquetas ativadas desempenham papéis fundamentais nos processos de reparo subsequentes, liberando mediadores bioati- vos para induzir a proliferação celular, migração celular, coagulação sanguínea e angiogênese. LPA é um desses mediadores que é libera- do das plaquetas ativadas; isso induz a agregação plaquetária junta- mente com efeitos mitogênicos/migratórios nas células circundantes, tais como células endoteliais, células musculares lisas, fibroblastos e queratinócitos.
[00193] A aplicação tópica de LPA em feridas cutâneas em camun- dongos promove processos de reparo (fechamento da ferida e aumen- to da espessura neoepitelial) aumentando a proliferação/migração ce- lular sem afetar a inflamação secundária.
[00194] A ativação de fibroblastos dérmicos por fatores de cresci- mento e citocinas leva à migração subsequente das bordas da ferida para a matriz provisória formada pelo coágulo de fibrina, quando os fibroblastos proliferam e começam a restaurar a derme secretando e organizando a matriz extracelular dérmica característica (ECM). O nú- mero crescente de fibroblastos dentro da ferida e a precipitação contí- nua de ECM aumentam a rigidez da matriz aplicando pequenas forças de tração no tecido de granulação recém-formado. O aumento do es- tresse mecânico, em conjunto com o fator de crescimento transforma- dor β (TGFβ), induz a expressão de actina do músculo liso α (α-SMA) e a subsequente transformação de fibroblastos em miofibroblastos. Os miofibroblastos facilitam a remodelação do tecido de granulação por meio da contração miofibroblástica e através da produção de compo- nentes de ECM.
[00195] O LPA regula muitas funções importantes dos fibroblastos na cicatrização de feridas, incluindo proliferação, migração, diferencia-
ção e contração. A proliferação de fibroblastos é necessária na cicatri- zação de feridas para preencher uma ferida aberta. Por outro lado, a fibrose é caracterizada por intensa proliferação e acúmulo de miofi- broblastos que sintetizam ativamente citocinas pró-inflamatórias e ECM. O LPA pode aumentar ou suprimir a proliferação de tipos de cé- lulas importantes na cicatrização de feridas, tais como células epiteliais e endoteliais (EC), macrófagos, queratinócitos e fibroblastos. Um papel do LPA1 na proliferação induzida por LPA foi fornecido pela observa- ção de que a proliferação estimulada por LPA de fibroblastos isolados de camundongos nulos para receptores de LPA1 foi atenuada (Mills et al., Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582-591). O LPA induz alterações citoe- squeléticas que são parte integrante da adesão, migração, diferencia- ção e contração dos fibroblastos. Fibrose
[00196] A lesão tecidual inicia uma série complexa de respostas de cicatrização do hospedeiro; se bem-sucedidas, essas respostas res- tauram a função e estrutura normal do tecido. Caso contrário, essas respostas podem levar à fibrose tecidual e perda da função.
[00197] Para a maioria dos órgãos e tecidos, o desenvolvimento de fibrose envolve uma infinidade de eventos e fatores. Moléculas envol- vidas no desenvolvimento de fibrose incluem proteínas ou peptídeos (citocinas pró-fibróticas, quimiocinas, metaloproteinases etc.) e fosfoli- pídios. Fosfolipídios envolvidos no desenvolvimento de fibrose incluem fator de ativação plaquetária (PAF), fosfatidil colina, esfingosina-1 fos- fato (S1P) e ácido lisofosfatídico (LPA).
[00198] Diversas distrofias musculares são caracterizadas por uma fraqueza progressiva e perda de musculatura, e por fibrose extensa. Foi demonstrado que o tratamento com LPA de mioblastos cultivados induziu expressão significativa do fator de crescimento de tecido con- juntivo (CTGF). Posteriormente, o CTGF induz a expressão de coláge-
no, fibronectina e integrina e induz a desdiferenciação desses mioblas- tos. O tratamento de uma variedade de tipos de células com LPA induz a indução reprodutível e de alto nível de CTGF (J.P. Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110–3118; N. Wiedmaier, et al., Int J Med Micro- biol; 298(3-4):231-43, 2008). CTGF é uma citocina pró-fibrótica, sinali- zando a jusante e em paralelo com TGFβ.
[00199] A expressão de CTGF por células epiteliais gengivais, que estão envolvidas no desenvolvimento da fibromatose gengival, foi exa- cerbada pelo tratamento com LPA (A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59-66).
[00200] O LPA está associado à progressão da fibrose hepática. In vitro, o LPA induz a proliferação de células estreladas e hepatócitos. Essas células ativadas são o principal tipo de célula responsável pelo acúmulo de ECM no fígado. Além disso, os níveis plasmáticos de LPA aumentam durante a fibrose hepática induzida por CCl4 em roedores, ou na fibrose hepática induzida pelo vírus da hepatite C em seres hu- manos (N. Watanabe, et al., Nível plasmático ácido lisofosfatídico e atividade sérica de autotaxina aumentam a lesão hepática em ratos em relação à sua gravidade, Life Sci. 81 (2007) 1009–1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616–623).
[00201] Foi relatado um aumento nas concentrações de fosfolipí- dios no fluido de lavagem broncoalveolar em coelhos e roedores inje- tados com bleomicina (K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389–393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91–102).
[00202] LPA é associado com doença cardíaca e remodelação do miocárdio. Os níveis séricos de LPA aumentam após o infarto do mio- cárdio em pacientes e o LPA estimula a proliferação de fibroblastos cardíacos em ratos e a produção de colágeno (Chen et al. FEBS Lett.
2006 Aug 21;580(19):4737-45). Fibrose Pulmonar
[00203] No pulmão, respostas aberrantes à cicatrização de feridas contribuem para a patogênese de doenças pulmonares fibróticas. As doenças pulmonares fibróticas, tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF), são associadas com alta morbidade e mortalidade.
[00204] O LPA é um importante mediador do recrutamento de fi- broblastos na fibrose pulmonar. LPA e LPA1 desempenham papéis pa- togênicos importantes na fibrose pulmonar. A atividade quimioatrativa de fibroblastos desempenha um papel importante nos pulmões em pa- cientes com fibrose pulmonar. Os efeitos pró-fibróticos da estimulação do receptor de LPA1 são explicados pelo vazamento vascular mediado pelo receptor de LPA1 e pelo aumento do recrutamento de fibroblastos, ambos eventos pró-fibróticos. A via de LPA-LPA1 tem um papel na mediação da migração de fibroblastos e vazamento vascular em IPF. O resultado final é o processo de cicatrização aberrante que caracteri- za essa condição fibrótica.
[00205] O receptor de LPA1 é o receptor de LPA mais altamente expresso em fibroblastos obtidos de pacientes com IPF. Além disso, o BAL obtido de pacientes com IPF induziu quimiotaxia de fibroblastos de pulmão fetal humano que foram bloqueados pelo antagonista duplo do receptor de LPA1-LPA3 Ki16425. Em um modelo experimental de camundongo com lesão pulmonar induzida por bleomicina, foi de- monstrado que os níveis de LPA eram altos em amostras de lavado broncoalveolar em comparação com controles não expostos. Camun- dongos knockout para LPA1 são protegidos da fibrose após o desafio com bleomicina, com acúmulo reduzido de fibroblastos e vazamento vascular. Em indivíduos humanos com IPF, altos níveis de LPA foram observados em amostras de lavado broncoalveolar em comparação com controles saudáveis. O aumento da atividade quimiotática de fi-
broblastos nessas amostras foi inibido pelo Ki16425, indicando que a migração de fibroblastos é mediada pela via do(s) receptor(es) de LPA-LPA (Tager et al. Nature Medicine, 2008, 14, 45-54).
[00206] A via de LPA-LPA1 é crucial no recrutamento de fibroblastos e vazamento vascular na fibrose pulmonar.
[00207] A ativação de TGF-β latente pela integrina v6 desempe- nha um papel crítico no desenvolvimento de fibrose e lesão pulmonar (Munger et al. Cell, vol. 96, 319-328, 1999). O LPA induz a ativação de TGF-β mediada por v6 em células epiteliais de pulmão humano (Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264-1279). A ativação de TGF-β mediada por v6 induzida por LPA é mediada pelo receptor de LPA2. A expressão do receptor de LPA2 é aumentada em células epiteliais e células mesenquimais em áreas de fibrose pulmonar de pacientes com IPF em comparação com tecido pulmonar humano normal. A via de LPA-LPA2 contribui para a ativação da via de TGF-β na fibrose pulmo- nar. Em algumas modalidades, os compostos que inibem LPA2 mos- tram a eficácia no tratamento da fibrose pulmonar. Em algumas moda- lidades, os compostos que inibem LPA1 e LPA2 mostram eficácia me- lhorada no tratamento de fibrose pulmonar em comparação com com- postos que inibem apenas LPA1 ou LPA2.
[00208] O antagonista de LPA1 BMS-986020 demonstrou reduzir significativamente a taxa de declínio de FVC (capacidade vital forçada) em um ensaio clínico de 26 semanas em pacientes com IPF (Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069). Fibrose Renal
[00209] LPA e LPA1 estão envolvidos na etiologia da fibrose renal. O LPA tem efeitos tanto na proliferação quanto na contração de célu- las mesangiais glomerulares e, assim, foi implicado na glomerulonefrite proliferativa (C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431-436). Em um modelo animal de fibrose renal [obstrução ureteral unilateral
(UUO)], verificou-se que os receptores renais de LPA são expressos sob condições basais com uma ordem de expressão de LPA2>LPA3 = LPA1>LPA4. Esse modelo imita de maneira acelerada o desenvolvi- mento de fibrose renal, incluindo inflamação renal, ativação de fi- broblastos e acúmulo de matriz extracelular no tubulointerstício. UUO induziu significativamente a expressão do receptor de LPA1. Isso foi paralelo à produção renal de LPA (aumento de 3,3 vezes) nos meios condicionados dos explantes de rim. O rim contralateral não apresen- tou alterações significativas na liberação de LPA e na expressão de receptores de LPA. Isso mostra que um pré-requisito para uma ação de LPA na fibrose é atendido: produção de um ligando (LPA) e indu- ção de um de seus receptores (o receptor de LPA1) (J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582-587).
[00210] Em camundongos em que o receptor de LPA1 foi extermi- nado (LPA1 (−/−), o desenvolvimento de fibrose renal foi significativa- mente atenuado. Camundongos com UUO tratados com o antagonista de receptor de LPA Ki16425 se assemelhava muito ao perfil de ca- mundongos LPA1 (−/−).
[00211] O LPA pode participar do acúmulo intraperitonial de monó- citos/macrófagos e o LPA pode induzir a expressão da citocina pró- fibrótica CTGF em culturas primárias de fibroblastos humanos (J.S. Koh, et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727).
[00212] O tratamento com LPA de uma linhagem de células renais epiteliais de camundongo, MCT, induziu um rápido aumento na ex- pressão da citocina pró-fibrótica CTGF. O CTGF desempenha um pa- pel crucial na fibrose tubulointerstitial (TIF) induzida por UUO, e está envolvido na atividade pró-fibrótica do TGFβ. Essa indução foi quase completamente suprimida pelo cotratamento com o antagonista do re- ceptor de LPA Ki16425. Em um aspecto, a atividade pró-fibrótica de LPA no rim resulta de uma ação direta de LPA nas células renais, en-
volvendo a indução de CTGF. Fibrose Hepática
[00213] O LPA está envolvido em doença hepática e fibrose. Os níveis plasmáticos de LPA e autotaxina sérica (enzima responsável pela produção de LPA) são elevados em pacientes com hepatite e em modelos animais de lesão hepática em correlação com aumento da fibrose. O LPA também regula a função das células hepáticas. Os re- ceptores de LPA1 e LPA2 são expressos pelas células estreladas he- páticas de camundongos e o LPA estimula a migração de miofibroblas- tos hepáticos. Fibrose Ocular
[00214] O LPA está envolvido na cicatrização de feridas no olho. Os receptores de LPA1 e LPA3 são detectáveis nas células epiteliais da córnea de coelho normais, queratócitos e células endoteliais e a ex- pressão de LPA1 e LPA3 aumenta nas células epiteliais da córnea após lesão.
[00215] O LPA e seus homólogos estão presentes no humor aquo- so e no líquido da glândula lacrimal do olho do coelho e esses níveis aumentam em um modelo de lesão na córnea de coelho.
[00216] O LPA induz a formação de fibras de estresse de actina nas células endoteliais e epiteliais da córnea de coelho e promove a con- tração de fibroblastos da córnea. O LPA também estimula a prolifera- ção de células epiteliais pigmentadas da retina humana Fibrose Cardíaca
[00217] O LPA está implicado no infarto do miocárdio e fibrose car- díaca. Os níveis séricos de LPA são elevados em pacientes após o infarto do miocárdio (MI) e o LPA estimula a proliferação e a produção de colágeno (fibrose) por fibroblastos cardíacos em ratos. Ambos os receptores de LPA1 e LPA3 são altamente expressos no tecido cardía- co humano.
Tratamento de Fibrose
[00218] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para tratar ou preve- nir fibrose em um mamífero. Em um aspecto, um composto de Fórmu- las (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado pa- ra tratar fibrose de um órgão ou tecido em um mamífero. Em um as- pecto é um método para prevenir uma condição de fibrose em um mamífero, o método compreendendo o mamífero em risco de desen- volver uma ou mais condições de fibrose, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmulas (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o mamífero foi expos- to a uma ou mais condições ambientais que são conhecidas por au- mentar o risco de fibrose de um órgão ou tecido. Em um aspecto, o mamífero foi exposto a uma ou mais condições ambientais que são conhecidas por aumentar o risco de fibrose de pulmão, fígado ou rim. Em um aspecto, o mamífero tem uma predisposição genética para o desenvolvimento de fibrose de um órgão ou tecido. Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um mamífero para prevenir ou minimizar cicatrizes após lesões. Em um aspecto, a lesão inclui cirurgia.
[00219] Os termos "fibrose" ou "distúrbio fibrosante", como usado neste documento, referem-se às condições que são associadas com o acúmulo anormal de células e/ou fibronectina e/ou colágeno e/ou au- mento do recrutamento de fibroblastos e incluem, mas não estão limi- tados a, fibrose de órgãos ou tecidos individuais, tais como coração, rim, fígado, articulações, pulmão, tecido pleural, tecido peritoneal, pele, córnea, retina, trato musculoesquelético e digestivo.
[00220] Exemplos de doenças, distúrbios ou condições que envol- vem fibrose incluem, mas não estão limitados a: doenças pulmonares associadas com fibrose, por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, fi-
brose pulmonar secundária à doença inflamatória sistêmica, tal como artrite reumatoide, esclerodermia, lúpus, alveolite fibrosante criptogê- nica, fibrose induzida por radiação, doença pulmonar obstrutiva crôni- ca (COPD), esclerodermia, asma crônica, silicose, fibrose pulmonar ou pleural induzida por amianto, lesão pulmonar aguda e angústia respira- tória aguda (incluindo induzida por pneumonia bacteriana, induzida por trauma, induzida por pneumonia viral, induzida por ventilação, induzida por sepse não pulmonar, induzida por aspiração); nefropatias crônicas associadas com lesão/fibrose (fibrose renal), por exemplo, glomerulo- nefrite secundária a doenças inflamatórias sistêmicas, tais como lúpus e esclerodermia, diabetes, nefrite glomerular, esclerose glomerular segmental focal, nefropatia por IgA, hipertensão, aloenxerto e Alport; fibrose intestinal, por exemplo, esclerodermia e fibrose intestinal indu- zida por radiação; fibrose hepática, por exemplo, cirrose, fibrose hepá- tica induzida por álcool, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), lesão do ducto biliar, cirrose biliar primária, infecção ou fibrose hepática in- duzida por vírus (por exemplo, infecção crônica por HCV) e hepatite autoimune; fibrose de cabeça e pescoço, por exemplo, induzida por radiação; cicatriz da córnea, por exemplo, LASIK (ceratomileuse local assistida por laser), transplante de córnea e trabeculectomia; cicatrizes hipertróficas e queloides, por exemplo, induzidas por queimadas ou cirúrgicas; e outras doenças fibróticas, por exemplo, sarcoidose, escle- rodermia, lesão medular/fibrose, mielofibrose, reestenose vascular, aterosclerose, arteriosclerose, granulomatose de Wegener, doença mista do tecido conjuntivo e doença de Peyronie.
[00221] Em um aspecto, um mamífero que sofre de uma das se- guintes doenças, distúrbios ou condições exemplificativas não limitan- tes se beneficiará da terapia com um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: aterosclerose, trombose, doença cardíaca, vasculite, formação de tecido cicatricial, reestenose,
flebite, COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), hipertensão pul- monar, fibrose pulmonar, inflamação pulmonar, aderências intestinais, fibrose e cistite da bexiga, fibrose das passagens nasais, sinusite, in- flamação mediada por neutrófilos, e fibrose mediada por fibroblastos.
[00222] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um mamífe- ro com fibrose de um órgão ou tecido ou com uma predisposição de desenvolver fibrose de um órgão ou tecido com um ou mais outros agentes que são usados para tratar fibrose. Em um aspecto, os um ou mais agentes incluem corticosteroides. Em um aspecto, os um ou mais agentes incluem imunosupressores. Em um aspecto, os um ou mais agentes incluem antagonistas de células B. Em um aspecto, os um ou mais agentes incluem uteroglobina.
[00223] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para tratar distúrbios dermatológicos em um mamífero. O termo "distúrbio dermatológico", como usado neste documento, refere-se a um distúrbio cutâneo. Tais distúrbios dermatológicos incluem, mas sem limitação, distúrbios in- flamatórios ou proliferativos da pele, tais como dermatite atópica, dis- túrbios bolhosos, colagenoses, psoríase, esclerodermia, lesões psoriá- ticas, dermatite, dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea, cica- trização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, queloides, doen- ça de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, urticária. Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, é usado para tratar esclerose sistêmica. Dor
[00224] Uma vez que LPA é liberado após lesão tecidual, o LPA1 desempenha um papel importante no início da dor neuropática. O LPA1, diferentemente de LPA2 ou LPA3, é expresso nos neurônios do gânglio da raiz dorsal (DRG) e da raiz dorsal. Usando o oligodesoxinu-
cleotídeo antisentido (AS-ODN) para camundongos LPA1 e nulos para LPA1, verificou-se que a alodinia mecânica a hiperalgesia induzidas por LPA são mediadas de maneira dependente de LPA1. O LPA1 e a ativação de Rho–ROCK a jusante desempenham um papel na inicia- ção da sinalização da dor neuropática. Pré-tratamento com a exoen- zima C3 de Clostridium botulinum (BoTXC3, inibidor de Rho) ou Y- 27632 (inibidor de ROCK) aboliu completamente a alodinia e hiperal- gesia em camundongos lesionados por nervos. O LPA também induziu desmielinização da raiz dorsal, que foi prevenida por BoTXC3. A des- mielinização da raiz dorsal por lesão não foi observada em camundon- gos nulos para LPA1 ou camundongos do tipo selvagem injetados com AS-ODN. A sinalização de LPA parece induzir importantes marcadores de dor neuropática, tais como proteína quinase Cγ (PKCγ) e uma su- bunidade α2δ1 do canal de cálcio dependente de tensão (Caα2δ1), de maneira dependente de LPA1 e Rho (M. Inoue, et al., Initiation of neu- ropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712–718).
[00225] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento da dor em um mamífero. Em um aspecto, a dor é dor aguda ou dor crônica. Em outro aspecto, a dor é dor neuropática.
[00226] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de fi- bromilagia. Em um aspecto, a fibromialgia decorre da formação de te- cido cicatricial fibroso nos músculos contráteis (voluntários). A fibrose liga o tecido e inibe o fluxo sanguíneo, resultando em dor. Câncer
[00227] A sinalização do receptor de lisofosfolipídio desempenha um papel na etiologia do câncer. Ácido lisofosfatítico (LPA) e seus re- ceptores acoplados à proteína G (GPCRs) LPA1, LPA2 e/ou LPA3 de-
sempenham um papel no desenvolvimento de vários tipos de cânce- res. O início, progressão e metástase de câncer envolvem vários pro- cessos simultâneos e sequenciais, incluindo proliferação e crescimen- to de células, sobrevivência e antiapoptose, migração de células, pe- netração de células estranhas em camadas celulares e/ou órgãos de- finidos, e promoção da angiogênese. O controle de cada um desses processos por sinalização de LPA em condições fisiológicas e patofisi- ológicas ressalta a potencial utilidade terapêutica de modular as vias de sinalização de LPA para o tratamento de câncer, especialmente no nível dos receptores de LPA ou ATX/lisoPLD. Autotaxina (ATX) é uma enzima prometastática isolada inicialmente do meio condicionado de células de melanoma humano que estimula uma infinidade de ativida- des biológicas, incluindo angiogênese e promoção do crescimento, migração, sobrevivência e diferenciação celular através da produção de LPA (Mol Cancer Ther 2008; 7(10):3352–62).
[00228] O LPA sinaliza através de seus próprios GPCRs, levando à ativação de várias vias efetoras a jusante. Tais vias efetoras a jusante desempenham um papel no câncer. O LPA e seus GPCRs são ligados ao câncer através das principais vias de sinalização oncogênica.
[00229] O LPA contribui para a tumorigênese aumentando a motili- dade e a invasividade das células. O LPA tem sido implicado na inicia- ção ou progressão do câncer de ovário. O LPA está presente em con- centrações significativas (2–80 μM) no fluido ascítico de pacientes com câncer de ovário. As células do câncer de ovário produzem constituti- vamente quantidades maiores de LPA, em comparação com as células epiteliais da superfície ovariana normal, o precursor do câncer epitelial de ovário. Níveis elevados de LPA também são detectados no plasma de pacientes com câncer de ovário em estágio inicial em comparação com controles. Os receptores de LPA (LPA2 e LPA3) também são so- bre-expressos em células de câncer de ovário em comparação com células epiteliais da superfície ovariana normal. O LPA estimula a ex- pressão de Cox-2 por meio de ativação transcricional e aprimoramento pós-transcricional de mRNA de Cox-2 em células de câncer de ovário. As prostaglandinas produzidas por Cox-2 têm sido implicadas em vá- rios cânceres humanos e a inibição farmacológica da atividade de Cox-2 reduz o desenvolvimento do câncer de cólon e diminui o tama- nho e o número de adenomas em pacientes com polipose adenomato- sa familiar. O LPA também foi implicado na iniciação ou progressão de câncer de próstata, câncer de mama, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de intestino (câncer colorretal), câncer de tireoide e outros cânceres (Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65-75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murph et al., Bi- ochimica et Biophysica Acta, 1781, 547-557, 2008).
[00230] As respostas celulares a LPA são mediadas pelos recepto- res de ácido lisofosfatídico. Por exemplo, os receptores de LPA me- deiam a migração e a invasão por linhagens celulares de câncer de pâncreas: um antagonista de LPA1 e LPA3 (Ki16425) e siRNA específi- co de LPA1 efetivamente bloqueou a migração in vitro em resposta ao LPA e fluido peritoneal (ascites) de pacientes com câncer de pâncreas; além disso, Ki16425 bloqueou a atividade de invasão induzida por LPA e induzida por ascites de uma linhagem celular de câncer pancreático metastático altamente peritoneal (Yamada et al., J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004).
[00231] As linhagens celulares de carcinoma colorretal mostram expressão significativa de mRNA de LPA1 e respondem a LPA por mi- gração celular e produção de fatores angiogênicos. A sobre-expressão de receptores de LPA tem um papel na patogênese do câncer de tire- oide. O LPA3 foi originalmente clonado a partir de células de câncer de próstata, concordando com a capacidade do LPA de induzir a prolife-
ração autócrina de células de câncer de próstata.
[00232] O LPA tem papéis estimuladores na progressão do câncer em muitos tipos de câncer. O LPA é produzido a partir de e induz a proliferação de linhagens celulares de câncer de próstata. O LPA induz a proliferação, migração, adesão e secreção de células DLD1 de car- cinoma do cólon humano e fatores angiogênicos através da sinaliza- ção de LPA1. Em outras linhagens celulares de carcinoma do cólon humano (HT29 e WiDR), o LPA aumenta a proliferação celular e se- creção de fatores angiogênicos. Em outras linhagens celulares de câncer de cólon, a ativação do receptor de LPA2 e LPA3 resulta na pro- liferação das células. A manipulação genética ou farmacológica do me- tabolismo de LPA, bloqueio específico da sinalização de receptores e/ou inibição das vias de transdução de sinal a jusante, representam abordagens para as terapias de câncer.
[00233] Foi relatado que o LPA e outros fosfolipídios estimulam a expressão da interleucina-8 (IL-8) em linhagens celulares de câncer de ovário. Em algumas modalidades, altas concentrações de IL-8 no cân- cer de ovário se correlacionam com baixa resposta inicial à quimiote- rapia e com mau prognóstico, respectivamente. Em modelos animais, a expressão de IL-8 e outros fatores de crescimento, tais como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), é associada ao aumento da tumorigenicidade, formação de ascites, angiogênese e invasão das células do câncer de ovário. Em alguns aspectos, IL-8 é um importante modulador da progressão do câncer, resistência a droga e prognóstico no câncer de ovário. Em algumas modalidades, um composto de Fór- mula (I) inibe ou reduz a expressão de IL-8 em linhagens celulares de câncer de ovário.
[00234] Em um aspecto, um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de câncer. Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal far-
maceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de doen- ças proliferativas malignas e benignas. Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para prevenir ou reduzir a proliferação de células tumorais, in- vasão e metástase de carcinomas, mesotelioma pleural (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610) ou mesotelioma peritoneal, dor de câncer, metástases ósseas (Boucharaba et al., J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2006, 103(25) 9643-9648). Em um aspecto, é um método de tratar câncer em um mamífero, o método compreendendo administrar ao mamífero um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente terapêutico, em que o se- gundo agente terapêutico é um agente anticâncer.
[00235] O termo "câncer", como usado neste documento, refere-se a um crescimento anormal de células que tendem a proliferar de ma- neira descontrolada e, em alguns casos, a metastizar (espalhar). Os tipos de câncer incluem, mas não se limitam a, tumores sólidos (como os de bexiga, intestino, cérebro, mama, endométrio, coração, rim, pul- mão, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outro órgão endó- crino (tireoide), próstata, pele (melanoma ou câncer de células basais) ou tumores hematológicos (como as leucemias) em qualquer estágio da doença com ou sem metástases.
[00236] Outros exemplos não limitantes de câncer incluem: leuce- mia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adre- nocortical, câncer anal, câncer de apêndice, astrocitomas, tumor tera- toide/rabdoide atípico, carcinoma de células basais, câncer do ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo (osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma do tronco encefálico, tumores cerebrais, tumo- res cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, tumores brôn- quicos, linfoma de Burkitt, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica,
leucemia mieloide crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofa- ringioma, linfoma cutâneo de células T, tumores embrionários, câncer endometrial, ependimoblastoma, ependimoma, câncer esofágico, fa- mília de tumores do sarcoma de Ewing, câncer ocular, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), câncer tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tu- mor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células estromais gas- trointestinal, tumor de células germinativas, glioma, leucemia de célu- las pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fíga- do), linfoma de Hodgkin, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células das ilhotas (pâncreas endócrino), sarcoma de Ka- posi, câncer de rim, histiocitose de células de Langerhans, câncer de laringe, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leuce- mia de células pilosas, câncer de fígado, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, linfoma de Burkitt, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia de Waldenström, meduloblasto- ma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, câncer de boca, leu- cemia mieloide crônica, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer oral, câncer orofaríngeo, osteossar- coma, histiocitoma ósseo fibroso maligno, câncer ovariano, câncer epi- telial de ovário, tumor ovariano de células germinativas, tumor ovaria- no de baixo potencial maligno, câncer pancreático, papilomatose, cân- cer de paratireoide, câncer peniano, câncer de faringe, tumores paren- quimatosos pineais de diferenciação intermediária, pineoblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, tumor da hipófi- se, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiplo, blastoma pleu- ropulmonar, linfoma do sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células renais (rim), retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, família de tumores do sarcoma de Ewing, sarcoma, kaposi, síndrome de Sézary, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino del- gado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, linfoma de células T, câncer testicular, câncer de gar- ganta, carcinoma timoma e tímico, câncer de tireoide, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macro- globulinemia de Waldenström, tumor de Wilms.
[00237] As concentrações aumentadas de LPA vesículas em asci- tes de pacientes com câncer de ovário e efusões de câncer de mama indicam que poderia ser um marcador diagnóstico precoce, um indica- dor prognóstico ou um indicador de resposta à terapia (Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3, 582-591, 2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Bi- omarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004). As concentrações de LPA são consistentemente mais altas nas amostras de ascites do que nas amostras de plasma correspondentes. Distúrbios Respiratórios e Alérgicos
[00238] Em um aspecto, o LPA é um colaborador da patogênese das doenças respiratórias. Em um aspecto, a doença respiratória é asma. Efeitos pró-inflamatórios de LPA incluem degranulação de mas- tócitos, contração de células do músculo liso e liberação de citocinas a partir de células dendríticas. Células do músculo liso das vias aéreas, células epiteliais e fibroblastos de pulmão mostram respostas a LPA. O LPA induz a secreção de IL-8 de células epiteliais brônquicas huma- nas. A IL-8 é encontrada em concentrações aumentadas nos fluidos de BAL de pacientes com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, sarcoidose pulmonar e síndrome do desconforto respiratório agudo. A IL-8 tem demonstrado exacerbação da inflamação das vias aéreas e a remodelação das vias aéreas. Todos os receptores de LPA1, LPA2 e LPA3 demonstraram contribuir para a produção de IL-8 induzida por LPA. Estudos de clonagem de vários GPCRs ativados por LPA permiti- ram demonstrar a presença de mRNA para LPA1, LPA2 e LPA3 no pulmão (J. J. A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000).
[00239] A liberação de LPA a partir de plaquetas ativadas no sítio da lesão e sua capacidade de promover a proliferação e contração de fibroblastos são características do LPA como mediador do reparo de feridas. No contexto da doença das vias aéreas, a asma é uma doença inflamatória, em que processos inadequados de "reparo" das vias aé- reas levam a processos estruturais de "remodelação" das vias aéreas. Na asma, as células das vias aéreas estão sujeitas a lesões contínuas devido a uma variedade de insultos, incluindo alérgenos, poluentes, outros agentes ambientais inalados, bactérias e vírus, levando à infla- mação crônica que caracteriza a asma.
[00240] Em um aspecto, no indivíduo asmático, a liberação de me- diadores de reparo normais, incluindo LPA, é exagerada ou as ações dos mediadores de reparo são inadequadamente prolongadas, levan- do a uma remodelação inadequada das vias aéreas. As principais ca- racterísticas estruturais das vias aéreas remodeladas observadas na asma envolvem uma lâmina reticular espessa (a estrutura parecida com uma membrana basal logo abaixo das células epiteliais das vias aéreas), aumento do número e ativação de miofibroblastos, espessa- mento da camada muscular lisa, aumento do número de glândulas mucosas e secreções de muco e alterações no tecido conjuntivo e leito capilar ao longo da parede das vias aéreas. Em um aspecto, o LPA contribui para essas mudanças estruturais nas vias aéreas. Em um aspecto, o LPA está envolvido na hiper-responsividade aguda das vias aéreas na asma. O lúmen das vias aéreas asmáticas remodeladas é mais estreito devido ao espessamento da parede das vias aéreas, di-
minuindo o fluxo de ar. Em um aspecto, o LPA contribui para a remo- delação estrutural de longo prazo e a hiper-responsividade aguda das vias aéreas asmáticas. Em um aspecto, o LPA contribui para a hiper- responsividade, que é uma característica principal das exacerbações agudas da asma.
[00241] Além das respostas celulares mediadas por LPA, vários dos componentes da via de sinalização de LPA que levam a essas respos- tas são relevantes para a asma. A regulação positiva do receptor de EGF é induzida por LPA e também é observada em vias aéreas asmá- ticas (M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907– 1912, 1998). A inflamação crônica contribui para a asma e vários fato- res de transcrição que são ativados pelo LPA são conhecidos por esta- rem envolvidos na inflamação (Ediger et al., Eur Respir J 21: 759-769, 2003).
[00242] Em um aspecto, a proliferação e contração de fibroblastos e a secreção da matriz extracelular estimuladas por LPA contribuem pa- ra as características fibroproliferativas de outras doenças das vias aé- reas, como a fibrose peribronquiolar presente na bronquite crônica, enfisema e doença pulmonar intersticial. O enfisema também está as- sociado a uma fibrose leve da parede alveolar, uma característica que se acredita representar uma tentativa de reparar o dano alveolar. Em outro aspecto, o LPA desempenha um papel nas doenças pulmonares intersticiais fibróticas e bronquiolite obliterativa, em que o colágeno e os miofibroblastos aumentam. Em outro aspecto, o LPA está envolvido em várias das síndromes que constituem doença pulmonar obstrutiva crônica.
[00243] A administração de LPA in vivo induz a hiper- responsividade das vias aéreas, respostas de coceira, infiltração e ati- vação de eosinófilos e neutrófilos, remodelação vascular e respostas de flexores nociceptivos. O LPA também induz a liberação de histami-
na dos mastócitos de ratos e camundongos. Em uma reação alérgica aguda, a histamina induz várias respostas, como contração do múscu- lo liso, exsudação plasmática e produção de muco. A exsudação plasmática é importante nas vias aéreas, pois o vazamento e o subse- quente edema da parede das vias aéreas contribuem para o desenvol- vimento da hiper-responsividade das vias aéreas. A exsudação plas- mática progride para inchaço conjuntival no distúrbio alérgico ocular e bloqueio nasal na rinite alérgica (Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006). Em um aspecto, a exsudação plasmática induzida por LPA é mediada pela liberação de histamina dos mastócitos via um ou mais receptores de LPA. Em um aspecto, os receptores de LPA incluem LPA1 e/ou LPA3. Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tra- tamento de vários distúrbios alérgicos em mamíferos. Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de doenças respiratórias, distúrbios ou condições em um mamífero. Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usa- do no tratamento da asma em um mamífero. Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de asma crônica em um mamífero.
[00244] O termo "doença respiratória", como usado neste documen- to, refere-se a doenças que afetam os órgãos envolvidos na respira- ção, como nariz, garganta, laringe, trompa de Eustáquio, traqueia, brônquios, pulmões, músculos relacionados (por exemplo, diafragma e intercostais) e nervos. As doenças respiratórias incluem, mas não es- tão limitadas a, asma, síndrome do desconforto respiratório do adulto e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica (intrínseca), asma agu- da grave, asma crônica, asma clínica, asma noturna, asma induzida por alérgenos, asma sensível a aspirina, asma induzida por exercício,
hiperventilação isocápica, asma de início infantil, asma de início adul- to, asma variante da tosse, asma ocupacional, asma resistente a este- roides, asma sazonal, rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, incluindo bronquite crônica ou en- fisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial e/ou infla- mação das vias aéreas e fibrose cística e hipóxia.
[00245] O termo "asma" usado neste documento refere-se a qual- quer distúrbio pulmonar caracterizado por variações no fluxo de gases pulmonares associadas à constrição das vias aéreas por qualquer causa (intrínseca, extrínseca ou ambas; alérgica ou não alérgica). O termo asma pode ser usado com um ou mais adjetivos para indicar a causa.
[00246] Em um aspecto, é apresentado neste documento o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento ou prevenção de doença pulmonar obstruti- va crônica em um mamífero compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um com- posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo. Além disso, a doença pulmonar obstrutiva crônica inclui, mas não está limitada a, bronquite crônica ou enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose intersticial de pulmão e/ou inflamação das vias aéreas e fibrose cística. Sistema Nervoso
[00247] O sistema nervoso é um locus principal para a expressão de LPA1; lá, é regulado espacial e temporalmente durante todo o de- senvolvimento do cérebro. Os oligodendrócitos, as células mielinizan- tes do sistema nervoso central (SNC), expressam LPA1 em mamíferos. Além disso, as células de Schwann, as células mielinizantes do siste- ma nervoso periférico, também expressam LPA1, que está envolvido na regulação da sobrevivência e morfologia das células de Schwann.
Essas observações identificam funções importantes para a sinalização de LPA mediada por receptores na neurogênese, sobrevivência celular e mielinização.
[00248] A exposição de linhagens celulares do sistema nervoso pe- riférico a LPA produz uma retração rápida de seus processos, resul- tando em arredondamento celular, que foi, em parte, mediado pela po- limerização do citoesqueleto de actina. Em um aspecto, o LPA causa degeneração neuronal sob condições patológicas quando a barreira hematoencefálica é danificada e os componentes séricos vazam para o cérebro (Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7: 203-10, 1995). As linha- gens celulares de neuroblastos do SNC imortalizadas do córtex cere- bral também apresentam respostas de retração à exposição a LPA através de ativação de Rho e interações de actomiosina. Em um as- pecto, LPA é associado ao dano neural pós-isquêmico (J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998).
[00249] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no trata- mento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso em um mamífe- ro. O termo "distúrbio do sistema nervoso", como usado neste docu- mento, refere-se a condições que alteram a estrutura ou função do cé- rebro, medula espinhal ou sistema nervoso periférico, incluindo, mas sem limitação, doença de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cere- bral, acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, neuropatias, doen- ça de Parkinson, aquelas encontradas após traumatismo contuso ou cirúrgico (incluindo disfunção cognitiva pós-cirúrgica e lesão da medula espinhal ou tronco encefálico), bem como os aspectos neurológicos de distúrbios, tais como doença degenerativa do disco e ciática.
[00250] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no trata- mento ou prevenção de um distúrbio do SNC em um mamífero. Os dis-
túrbios de SNC incluem, mas não estão limitados a, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, acidente vascular cere- bral, isquemia cerebral, isquemia retiniana, disfunção cognitiva pós- cirúrgica, enxaqueca, neuropatia periférica/dor neuropática, lesão me- dular, edema cerebral e lesão na cabeça. Distúrbios Cardiovasculares
[00251] Fenótipos cardiovasculares observados após a exclusão direcionada de receptores de lisofosfolipídio revelam papéis importan- tes para a sinalização de lisofosfolipídio no desenvolvimento e matura- ção dos vasos sanguíneos, formação de placas ateroscleróticas e ma- nutenção da frequência cardíaca (Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321–354, 2004). A angiogênese, a formação de novas redes capi- lares a partir de vasculatura preexistente, é normalmente invocada na cicatrização de feridas, crescimento de tecidos e angiogênese miocár- dica após lesão isquêmica. Os fatores de crescimento de peptídeos (por exemplo, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)) e os lisofosfolipídios controlam a proliferação coordenada, migração, ade- são, diferenciação e montagem de células endoteliais vasculares (VECs) e células do músculo liso vascular adjacente (VSMCs). Em um aspecto, a desregulação dos processos mediadores da angiogênese leva à aterosclerose, hipertensão, crescimento de tumores, artrite reu- matoide e retinopatia diabética (Osborne, N. e Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003).
[00252] Vias de sinalização a jusante evocadas por receptores de lisofosfolipídio incluem formação de lamelipódios dependentes de Rac (por exemplo, LPA1) e formação de fibras de tensão dependentes de Rho (por exemplo, LPA1), que é importante na migração e adesão ce- lular. A disfunção do endotélio vascular pode mudar o equilíbrio da va- sodilatação para a vasoconstrição e levar à hipertensão e ao remode- lamento vascular, que são fatores de risco para a aterosclerose (Ma-
guire, J. J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005).
[00253] LPA contribui para a aterosclerose tanto na fase inicial (dis- função de barreira e adesão de monócitos ao endotélio) quanto na fa- se tardia (ativação plaquetária e formação de trombo intra-arterial), além de sua progressão geral. Na fase inicial, o LPA de inúmeras fon- tes acumula-se nas lesões e ativa seus GPCRs cognatos (LPA1 e LPA3) expressos nas plaquetas (Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003). Isso desencadeia alterações na forma plaquetária e agregação, levan- do à formação de trombo intra-arterial e, potencialmente, infarto do mi- ocárdio e acidente vascular cerebral. Em apoio à sua atividade atero- gênica, o LPA também pode ser um mitógeno e um motógeno para VSMCs e um ativador de células endoteliais e macrófagos. Em um as- pecto, mamíferos com doenças cardiovasculares se beneficiam de an- tagonistas dos receptores de LPA que previnem a formação de placas de trombo e neoíntima.
[00254] Em um aspecto, um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para tratar ou preve- nir doenças cardiovasculares em mamíferos.
[00255] O termo "doença cardiovascular", como usado neste docu- mento, refere-se a doenças que afetam o coração ou os vasos san- guíneos ou ambos, incluindo mas não se limitando a: arritmia (atrial ou ventricular ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; angina; distúr- bios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, acidente vascular cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão ou um teci- do; lesão por reperfusão após isquemia do cérebro, coração ou outro órgão ou tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hiperten- são, doença cardíaca valvular, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal; choque; vasoconstrição (incluindo aquela associada com en-
xaqueca); anormalidade vascular, inflamação, insuficiência limitada a um único órgão ou tecido.
[00256] Em um aspecto, são fornecidos neste documento métodos para prevenir ou tratar vasoconstrição, aterosclerose e suas sequelas, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, aneurisma da aorta, vasculi- te e acidente vascular cerebral compreendendo administrar pelo me- nos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica ou medicamento que inclua um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00257] Em um aspecto, são fornecidos neste documento métodos para reduzir lesões de reperfusão cardíaca após isquemia miocárdica e/ou choque endotóxico, compreendendo administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00258] Em um aspecto, são fornecidos neste documento métodos para reduzir a constrição de vasos sanguíneos em um mamífero que compreendem administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00259] Em um aspecto, são fornecidos neste documento os méto- dos para diminuir ou prevenir o aumento da pressão arterial de um mamífero compreendendo administrar pelo menos uma vez ao mamí- fero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Inflamação
[00260] O LPA demonstrou regular as respostas imunológicas atra- vés da modulação de atividades/funções de células imunes, como lin- fócitos T/B e macrófagos. Nas células T ativadas, o LPA ativa a produ-
ção de IL-2/proliferação celular através de LPA1 (Gardell et al., TRENDS in Molecular Medicine Vol. 12, n. 2, 2 de fevereiro de 2006). A expressão de genes de resposta inflamatória induzida por LPA é mediada por LPA1 e LPA3 (Biochem Biophys Res Commun. 363(4): 1001-8, 2007). Além disso, o LPA modula a quimiotaxia de células in- flamatórias (Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193 (2), 497). A proliferação e atividade secretora de citocinas em resposta a LPA de células imunes (J. Imuunol. 1999, 162, 2049), atividade de agregação de plaquetas em resposta a LPA, aceleração da atividade de migração em monócitos, ativação de NF-κB em fibroblastos, aprimoramento de ligação da fibronectina à superfície da célula, e semelhantes são co- nhecidos. Dessa forma, o LPA está associado a várias doenças infla- matórias/imunológicas.
[00261] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para tratar ou preve- nir a inflamação em um mamífero. Em um aspecto, os antagonistas de LPA1 e/ou LPA3 encontram uso no tratamento ou prevenção de distúr- bios inflamatórios/imunológicos em um mamífero. Em um aspecto, o antagonista de LPA1 é um composto de fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00262] Exemplos de distúrbios inflamatórios/imunológicos incluem psoríase, artrite reumatoide, vasculite, doença inflamatória intestinal, dermatite, osteoartrite, asma, doença muscular inflamatória, rinite alér- gica, vaginite, cistite intersticial, esclerodermia, eczema, rejeição a en- xerto de transplante alogênico ou xenogênico (órgão, medula óssea, células-tronco e outras células e tecidos), doença do enxerto contra o hospedeiro, lúpus eritematoso, doença inflamatória, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, síndrome de Sjogren, tireoidite (por exemplo, tireoidite de Hashimoto e autoimune), miastenia grave, ane- mia hemolítica autoimune, esclerose múltipla, fibrose cística, hepatite crônica recidivante, cirrose biliar primária, conjuntivite alérgica e der- matite atópica. Outras Doenças, Distúrbios ou Condições
[00263] De acordo com um aspecto, são métodos para tratar, pre- venir, reverter, interromper ou retardar a progressão de doenças ou condições dependentes de LPA ou mediadas por LPA, uma vez que se tornem clinicamente evidentes, ou tratar os sintomas associados ou relacionados a doenças ou condições mediadas por LPA ou depen- dentes de LPA, administrando ao mamífero um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas mo- dalidades, o indivíduo já tem uma doença ou condição dependente de LPA ou mediada por LPA no tempo de administração, ou corre o risco de desenvolver uma doença ou condição dependente de LPA ou me- diada por LPA.
[00264] Em certos aspectos, a atividade de LPA1 em um mamífero é direta ou indiretamente modulada pela administração de (pelo menos uma vez) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Essa modulação inclui, mas não se limita a, reduzir e/ou inibir a atividade de LPA1. Em aspectos adicionais, a atividade de LPA em um mamífero é direta ou indiretamente modulada, incluindo redução e/ou inibição, pela administração de (pelo menos uma vez) uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Essa mo- dulação inclui, mas não se limita a, reduzir e/ou inibir a quantidade e/ou atividade de um receptor de LPA. Em um aspecto, o receptor LPA é LPA1.
[00265] Em um aspecto, o LPA tem uma ação de contração nas cé- lulas musculares lisas da bexiga, isoladas da bexiga, e promove o crescimento de células epiteliais derivadas da próstata (J. Urology,
1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032). Por outro lado, o LPA contrai o trato urinário e a próstata in vitro e aumenta a pressão intrauretral in vivo (WO 02/062389).
[00266] Em certos aspectos, são métodos para prevenir ou tratar eosinófilos e/ou basófilos e/ou células dendríticas e/ou neutrófilos e/ou monócitos e/ou recrutamento de células T compreendendo administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo me- nos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
[00267] Em certos aspectos, são métodos para o tratamento de cis- tite, incluindo, por exemplo, cistite intersticial, compreendendo adminis- trar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00268] De acordo com um aspecto, os métodos descritos neste documento podem ser usados para diagnosticar ou determinar se um paciente está sofrendo de uma doença dependente ou mediada por LPA ou administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e determinar se o paciente responde ou não ao tra- tamento.
[00269] Em um aspecto, são fornecidos neste documento compos- tos de Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são antagonistas de LPA1, e são usados para tratar pacientes doentes que sofrem de uma ou mais doenças ou condições mediadas por LPA ou dependentes de LPA, incluindo, entre outras, fibrose pulmonar, fibrose de rim, fibrose hepática, cicatrizes, asma, rini- te, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar, fibrose intersticial de pulmão, artrite, alergia, psoríase, doença inflamatória intestinal, síndrome do desconforto respiratório do adulto, infarto do miocárdio, aneurisma, acidente vascular cerebral, câncer, dor, distúr- bios proliferativos e condições inflamatórias. Em algumas modalida- des, as condições ou doenças dependentes de LPA incluem aquelas que excesso absoluto ou relativo de LPA está presente e/ou é obser- vado.
[00270] Em qualquer um dos aspectos acima mencionados, as do- enças ou condições dependentes de LPA ou mediadas por LPA inclu- em, mas não estão limitadas a, fibrose de órgãos, asma, distúrbios alérgicos, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar ou pleural, fibrose peritoneal, artrite, alergia, câncer, doença cardiovascular, síndrome do desconforto respiratório, infarto do miocárdio, aneurisma, acidente vascular cerebral e câncer.
[00271] Em um aspecto, um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para melhorar a di- minuição da sensibilidade da córnea causada por operações da cór- nea, como ceratomileuse local assistida por laser (LASIK) ou operação de catarata, diminuição da sensibilidade da córnea causada por dege- neração da córnea, e sintoma de olho seco causado por ela.
[00272] Em um aspecto, é apresentado neste documento o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento ou prevenção de inflamação ocular e con- juntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal e conjuntivite papilar em um mamífero compreendendo administrar pelo menos uma vez ao mamí- fero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00273] Em um aspecto, é apresentado neste documento o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento ou prevenção de doença de Sjögren ou do- ença inflamatória com os olhos secos em um mamífero compreenden-
do administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade efi- caz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00274] Em um aspecto, o LPA e receptores de LPA (por exemplo, LPA1) estão envolvidos na patogênese da osteoartrite (Kotani et al., Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797). Em um aspecto, é apresen- tado neste documento o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento ou preven- ção de osteoartrite em um mamífero, compreendedo administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00275] Em um aspecto, os receptores de LPA (por exemplo, LPA1, LPA3) contribuem para a patogênese da artrite reumatoide (Zhao et al., Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600). Em um aspecto, é apresenta- do neste documento o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento ou prevenção de artrite reumatoide em um mamífero, que compreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo me- nos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
[00276] Em um aspecto, os receptores de LPA (por exemplo, LPA1) contribuem para a adipogênese. (Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, vol. 280, n. 15, p, 14656). Em um aspecto, é apresentado neste docu- mento o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, na promoção da formação de tecido adi- poso em um mamífero que compreende administrar pelo menos uma vez ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. a. Ensaios In Vitro
[00277] A eficácia dos compostos da presente invenção como inibi- dores de LPA1 pode ser determinada em um ensaio de antagonista funcional de LPA1 da seguinte maneira:
[00278] Células de ovário de hamster chinês que superexpressam o LPA1 humano foram plaqueadas durante a noite (15.000 cé- luas/cavidade) em microplacas de 384 cavidades revestidas com poli- D-lisina (Greiner bio-one, Cat# 781946) em meio DMEM/F12 (Gibco, Cat# 11039). Após a cultura noturna, as células foram carregadas com corante indicador de cálcio (AAT Bioquest Inc, Cat# 34601) por 30 mi- nutos a 37ºC. As células foram então equilibradas à temperatura am- biente durante 30 minutos antes do ensaio. Os compostos de teste so- lubilizados em DMSO foram transferidos para placas de superfície de não ligação de 384 cavidades (Corning, Cat# 3575) usando o tampão acústico de Labcyte Echo e diluído com tampão de ensaio [1X HBSS com cálcio/magnésio (Gibco Cat# 14025-092), 20 mM de HEPES (Gibco Cat# 15630-080) e 0,1% de BSA livre de ácidos graxos (Sigma Cat# A9205)] até uma concentração final de 0,5% de DMSO. Compos- tos diluídos foram adicionados às células por FDSS6000 (Hamamat- su), em concentrações finais variando de 0,08 nM a 5 µM e foram, en- tão, incubados por 20 minutos à temperatura ambiente, em que o LPA no tempo (Avanti Polar Lipids Cat# 857130C) foi adicionado em con- centrações finais de 10 nM para estimular as células. O valor de IC50 do composto foi definido como a concentração do composto de teste que inibiu 50% do fluxo de cálcio induzido apenas por LPA. Os valores de IC50 foram determinados ajustando os dados a uma equação logís- tica de 4 parâmetros (GraphPad Prism, San Diego CA). b. Ensaios In Vivo Desafio com LPA com avaliação de histamina plasmática
[00279] O composto é doseado oralmente p.o. 2 horas para ca- mundongos CD-1 fêmea antes do desafio com LPA. Os camundongos são então doseados via veia da cauda (IV) com 0,15 ml de LPA em 0,1% de BSA/PBS (2 μg/µL). Exatamente 2 minutos após o desafio com LPA, os camundongos são sacrificados por decapitação e o san- gue do tronco é coletado. Essas amostras são centrifugadas coletiva- mente e amostras individuais de 75 μl são congeladas a -20ºC até o tempo do ensaio de histamina.
[00280] A análise da histamina plasmática foi realizada pelos méto- dos padrão de EIA (Imunoensaio Enzimático). As amostras de plasma foram descongeladas e diluídas 1:30 em 0,1% de BSA em PBS. Foi seguido o protocolo EIA para análise de histamina, conforme descrito pelo fabricante (Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA# 31).
[00281] O LPA usado no ensaio é formulado da seguinte forma: LPA (1-oleoil-2-hidróxi-sn-glicero-3-fosfato (sal de sódio), 857130P, Lipídios Polares Avanti) é preparado em 0,1% de BSA/PBS para con- centração total de 2 μg/µL. 13 mg de LPA são pesados e 6,5 ml de BSA a 0,1% são adicionados, agitados em vórtex e sonicados por ~1 hora até que uma solução clara seja obtida. V. Composições Farmacêuticas, Formulações e Combinações
[00282] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêuti- ca também contém pelo menos um ingrediente inativo farmaceutica- mente aceitável.
[00283] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um ingrediente inativo farmaceuti- camente aceitável. Em um aspecto, a composição farmacêutica é for- mulada para injeção intravenosa, injeção subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração tópica, administra- ção oftálmica ou administração ótica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, um inalante, uma solução em spray nasal, um supositório, uma suspensão, um gel, um coloide, uma dispersão, uma suspensão, uma solução, uma emulsão, uma pomada, uma loção, um colírio ou gotas otológicas.
[00284] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais agentes terapeuticamente ativos adici- onais selecionados de: corticosteroides (por exemplo, dexametasona ou fluticasona), imunossupressores (por exemplo, tacrolimus e pime- crolimus), analgésicos, agente anticâncer, anti-inflamatórios, antago- nistas dos receptores de quimiocina, broncodilatadores, antagonistas dos receptores de leucotrienos (por exemplo, montelucaste ou zafirlu- caste), inibidores da formação de leucotrienos, inibidores de monoacil- glicerol-quinase, inibidores de fosfolipase A1, inibidores de fosfolipase A2, inibidores de lisofosfolipase D (lisoPLD), inibidores de autotaxina, descongestionantes, anti-histamínicos (por exemplo, loratidina), muco- líticos, anticolinérgicos, antitússicos, expectorantes, anti-infecciosos (por exemplo, ácido fusídico, especialmente para tratamento de der- matite atópica), antifúngicos (por exemplo, clotriazol, particularmente para dermatite atópica), terapias com anticorpo anti-IgE (por exemplo, omalizumab), agonistas β-2 adrenérgicos (por exemplo, albuterol ou salmeterol), outros antagonistas de PGD2 que atuam em outros recep- tores, como antagonistas de DP, inibidores de PDE4 (por exemplo, cilomilast), drogas que modulam a produção de citocinas, por exemplo, inibidores de TACE, drogas que modulam a atividade de citocinas Th2 IL-4 & IL-5 (por exemplo, bloqueando anticorpos monoclonais e recep- tores solúveis), agonistas de PPAR (por exemplo, rosiglitazona e pio- glitazona), inibidores de 5-lipoxigenase (por exemplo, zileuton).
[00285] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais agentes antifibróticos adicionais seleci- onados de pirfenidona, nintedanib, talidomida, carlumabe, FG-3019, fresolimumabe, interferon alfa, superóxido dismutase lecitinizada, sim- tuzumab, tanzisertib, tralokinumab, hu3G9, AM3 152, IFN-gama-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, pentoxifilina/N-acetil-cisteína, pentoxifili- na/vitamina E, sulfato de salbutamol, [Sar9, Met(O2)11]-substância P, pentoxifilina, bitartarato de mercaptamina, ácido obeticólico, aramchol, GFT-505, etil éster de ácido eicosapentaenoico, metformina, metrelep- tina, muromonab-CD3, oltipraz, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-
5093151. Em algumas modalidades, é fornecido um método compre- endendo administrar um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, a um ser humano com uma doença ou condição dependente de LPA ou mediada por LPA. Em algumas mo- dalidades, ao ser humano já estão sendo administrados um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais, exceto um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais, exceto um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00286] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapeuti- camente ativos adicionais, exceto um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são selecionados de: cor- ticosteroides (por exemplo, dexametasona ou fluticasona), imunossu- pressores (por exemplo, tacrolimus & pimecrolimus), analgésicos, agente anticâncer, anti-inflamatórios, antagonistas dos receptores de quimiocinas, broncodilatadores, antagonistas dos receptores de leuco- trieno (por exemplo, montelucaste ou zafirlukast), inibidores da forma- ção de leucotrieno, inibidores da monoacilglicerol quinase, inibidores da fosfolipase A1, inibidores da fosfolipase A2, inibidores lisofosfolipase
D (lisoPLD), inibidores da autotaxina, descongestionantes, anti- histamínicos (por exemplo, loratidina), mucolíticos, anticolinérgicos, antitússicos, expectorantes, anti-infecciosos (por exemplo, ácido fusí- dico, especialmente para dermatite atópica), antifúngicos (por exem- plo, clotriazol, particularmente para dermatite atópica), terapias com anticorpos anti-IgE (por exemplo, omalizumab), agonistas β-2 adrenér- gicos (por exemplo, albuterol ou salmeterol), outros antagonistas de PGD2 que atuam em outros receptores, tais como antagonistas de DP, inibidores de PDE4 (por exemplo, cilomilast), drogas que modulam a produção de citocinas, por exemplo, inibidores de TACE, drogas que modulam a atividade das citocinas Th2 IL-4 e IL-5 (por exemplo, blo- queando anticorpos monoclonais e receptores solúveis), agonistas de PPAR (por exemplo, rosiglitazona e pioglitazona), inibidores da 5- lipoxigenase (por exemplo, zileuton).
[00287] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapeu- ticamente ativos adicionais, exceto um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são outros agentes antifi- bróticos selecionados de pirfenidona, nintedanib, talidomida, carlumab, FG-3019, fresolimumab, interferon alfa, superóxido dismutase lecitini- zada, simtuzumab, tanzisertib, tralokinumab, hu3G9, AM-152, IFN- gama-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, pentoxifilina/N-acetil-cisteína, pentoxifilina/vitamina E, sulfato de salbutamol, [Sar9, Met(O2)11]- Substância P, pentoxifilina, bitartarato de mercaptamina, ácido obeticó- lico, aramchol, GFT-505, éster de eticosapentila, metformina, metrelep- tina, muromonab-CD3, oltipraz, IMM-124- E, MK-4074, PX-102, RO-
5093151.
[00288] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapeuti- camente ativos adicionais, exceto um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são selecionados de inibi- dores da ACE, ramiprila, antagonistas de AII, irbesartan, antiarrítmicos,
dronedarona, ativadores de PPARα, ativadores de PPAR, pioglitazo- na, rosiglitazona, prostanoides, antagonistas dos receptores da endo- telina, inibidores da elastase, antagonistas de cálcio, bloqueadores be- ta, diuréticos, antagonistas dos receptores de aldosterona, eplerenona, inibidores de renina, inibidores da rho quinase, ativadores da guanilato ciclase solúvel (sGC), sensibilizadores da sGC, inibidores de PDE, ini- bidores de PDE5, doadores de NO, drogas digitais, inibidores de ACE/NEP, estatinas, inibidores da recaptação de ácidos biliares, anta- gonistas de PDGF, antagonistas de vasopressina, aquaréticos, inibido- res de NHE1, antagonistas do fator Xa, antagonistas do fator XIIIa, an- ticoagulantes, antitrombóticos, inibidores de plaquetas, pró-fibróticos, inibidores de fibrinólise ativáveis por trombina (TAFI), inibidores de PAI-1, cumarinas, heparinas, antagonistas de tromboxano, antagonis- tas de serotonina, inibidores de COX, aspirina, anticorpos terapêuticos, antagonistas da GPIIb/IIIa, antagonistas de ER, SERMs, inibidores da tirosina quinase, inibidores da RAF quinase, inibidores da p38 MAPK, pirfenidona, inibidores da multiquinase, nintedanib, sorafenib.
[00289] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapeuti- camente ativos adicionais, exceto um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são selecionados de Gremlin-1 mAb, PA1-1 mAb, Promedior (PRM-151; Pentraxina-2 re- combinante humana); FGF21, antagonistas de TGFβ, pan- antagonistas de v6 & v; inibidores de FAK, inibidores de TG2, ini- bidores de LOXL2, inibidores de NOX4, inibidores de MGAT2, agonis- tas de GPR120.
[00290] As formulações farmacêuticas descritas neste documento são administráveis a um indivíduo de várias maneiras por várias vias de administração, incluindo, entre outras, oral, parenteral (por exem- plo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica ou transdérmica. As formulações farmacêuticas descritas neste docu-
mento incluem, mas não estão limitadas a, dispersões líquidas aquo- sas, dispersões autoemulsificantes, soluções sólidas, dispersões li- possômicas, aerossóis, formas de dosagem sólidas, pós, formulações de liberação imediata, formulações de liberação controlada, formula- ções de fusão rápida, comprimidos, cápsulas, pílulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formula- ções de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas e formulações mistas de liberação imediata e controlada.
[00291] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral.
[00292] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado topi- camente. Em tais modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado em uma varieda- de de composições administradas topicamente, como soluções, sus- pensões, loções, geles, pastas, xampus, esfoliantes, massageadores, esfregaços, palitos medicamentosos, curativos medicamentosos, ata- duras medicamentosas, bálsamos, cremes ou unguentos. Tais com- postos farmacêuticos podem conter solubilizadores, estabilizadores, agentes intensificadores de tonicidade, tampões e conservantes. Em um aspecto, o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado topicamente à pele.
[00293] Em outro aspecto, o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por inalação. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, é administrado por inalação que tem como alvo direto o sistema pulmonar.
[00294] Em outro aspecto, o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado para administra-
ção intranasal. Tais formulações utilizam sprays nasais, brumas nasais e similares.
[00295] Em outro aspecto, o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado como colírio.
[00296] Em outro aspecto é o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, distúrbios ou condições em que a atividade de pelo menos um receptor de LPA contribui para a patologia e/ou sintomas de doença ou condição. Em uma modalidade desse aspecto, o LPA é selecionado de LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 e LPA6. Em um aspecto, o receptor de LPA é LPA1. Em um aspecto, a doença ou condição é qualquer uma das doenças ou condições espe- cificadas neste documento.
[00297] Em qualquer um dos aspectos mencionados acima estão modalidades em que: (a) a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é sistemicamen- te administrada ao mamífero; e/ou (b) a quantidade eficaz do compos- to é administrada oralmente ao mamífero; e/ou (c) a quantidade eficaz do composto é intravenosamente administrada ao mamífero; e/ou (d) a quantidade eficaz do composto é administrada por inalação; e/ou (e) a quantidade eficaz do composto é administrada por administração na- sal; ou e/ou (f) a quantidade eficaz do composto é administrada por injeção ao mamífero; e/ou (g) a quantidade eficaz do composto é ad- ministrada apicamente ao mamífero; e/ou (h) a quantidade eficaz do composto é administrada por administração oftálmica; e/ou (i) a quan- tidade eficaz do composto é administrada por via retal ao mamífero; e/ou (j) a quantidade eficaz é administrada não sistemicamente ou lo- calmente ao mamífero .
[00298] Em qualquer um dos aspectos mencionados acima estão modalidades compreendendo administrações únicas de uma quanti-
dade eficaz do composto, incluindo outras modalidades em que (i) o composto é administrado uma vez; (ii) o composto é administrado ao mamífero várias vezes no período de um dia; (iii) continuamente; ou (iv) continuamente.
[00299] Em qualquer um dos aspectos mencionados acima estão modalidades compreendendo várias administrações de uma quantida- de eficaz do composto, incluindo outras modalidades em que (i) o composto é administrado de forma contínua ou intermitente: como em uma dose única; (ii) o tempo entre várias administrações é a cada 6 horas; (iii) o composto é administrado ao mamífero a cada 8 horas; (iv) o composto é administrado ao mamífero a cada 12 horas; (v) o com- posto é administrado ao mamífero a cada 24 horas. Em outras modali- dades alternativas, o método compreende um intervalo de drogas, em que a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto sendo administrada temporariamente reduzida; no final do intervalo das drogas, a dosagem de composto é retomada. Em uma modalidade, a duração do intervalo de drogas varia de 2 dias a 1 ano.
[00300] É também provido um método de inibição da atividade fisio- lógica de LPA em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero em ne- cessidade do mesmo.
[00301] Em um aspecto, é fornecido um medicamento para tratar uma doença ou condição dependente de LPA ou mediada por LPA em um mamífero compreendendo uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00302] Em alguns casos divulgados neste documento está o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-
vel do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dependente de LPA ou mediada por LPA.
[00303] Em alguns casos divulgados neste documento está o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, no tratamento ou prevenção de uma doença ou condi- ção dependente de LPA ou mediada por LPA.
[00304] Em um aspecto, está um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição dependente de LPA ou mediada por LPA em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00305] Em um aspecto, as doenças ou condições dependentes ou mediadas por LPA incluem, mas não estão limitadas a, fibrose de ór- gãos ou tecidos, cicatrizes, doenças hepáticas, condições dermatoló- gicas, câncer, doenças cardiovasculares, doenças ou condições respi- ratórias, doenças inflamatórias, doenças do trato gastrointestinal, do- enças renais, doença associada ao trato urinário, doença inflamatória do trato urinário inferior, disúria, micção frequente, doença do pân- creas, obstrução arterial, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dor, neuropatia periférica e fibromialgia.
[00306] Em um aspecto, a doença dependente ou mediada por LPA ou a condição é uma doença ou condição respiratória. Em algumas modalidades, a doença ou condição respiratória é asma, doença pul- monar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose pulmonar, hipertensão arte- rial pulmonar ou síndrome do desconforto respiratório agudo.
[00307] Em algumas modalidades, a ou condição doença depen- dente ou mediada por LPA é selecionada de fibrose pulmonar idiopáti- ca; outras doenças pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologias, incluindo fibrose iatrogênica induzida por drogas, fibrose ocupacional e/ou ambiental, doenças granulomatosas (sarcoidose,
pneumonia por hipersensibilidade), doença vascular do colágeno, pro- teinose alveolar, granulomatose de células de Langerhans, linfangi- oleiomiomatose hereditária (Síndrome de Hermansky-Pudlak, esclero- se tuberosa, neurofibromatose, distúrbios de armazenamento metabó- lico, doença pulmonar intersticial familiar); fibrose induzida por radia- ção; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); esclerodermia; fi- brose pulmonar induzida por bleomicina; asma crônica; silicose; fibrose pulmonar induzida por amianto; síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS); fibrose renal; fibrose de tubulointerstício; nefrite glome- rular; esclerose glomerular segmentar focal; nefropatia por IgA; hiper- tensão; Alport; fibrose intestinal; fibrose hepática; cirrose; fibrose hepá- tica induzida por álcool; fibrose hepática induzida por tóxico/drogas; hemocromatose; esteato-hepatite não alcoólica (NASH); lesão do duc- to biliar; cirrose biliar primária; fibrose hepática induzida por infecção; fibrose hepática induzida por vírus; e hepatite autoimune; cicatriz da córnea; cicatriz hipertrófica; doença de Duputren, queloides, fibrose cutânea; esclerodermia cutânea; lesão medular/fibrose; mielofibrose; reestenose vascular; aterosclerose; arteriosclerose; granulomatose de Wegener; doença de Peyronie, leucemia linfocítica crônica, metástase de tumor, rejeição de órgãos de transplante, endometriose, síndrome do desconforto respiratório neonatal e dor neuropática.
[00308] Em um aspecto, a doença ou condição dependente de LPA ou mediada por LPA é aqui descrita.
[00309] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de fibrose de órgão em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero em necessidade do mesmo.
[00310] Em um aspecto, a fibrose de órgão compreende fibrose pulmonar, fibrose renal, ou fibrose hepática.
[00311] Em um aspecto, é fornecido um método de melhorar a fun- ção pulmonar em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero em necessidade do mesmo. Em um aspecto, o mamífero foi diagnosticado como tendo fibrose pulmonar.
[00312] Em um aspecto, compostos divulgados neste documento são usados para tratar fibrose pulmonar idiopática (pneumonia intersti- cial usual) em um mamífero.
[00313] Em algumas modalidades, os compostos divulgados neste documento são usados para tratar doenças pulmonares intersticiais difusas em mamíferos: induzidas por droga iatrogênica, ocupacio- nal/ambiental (pulmão de agricultor), doenças granulomatosas (sarcoi- dose, pneumonia por hipersensibilidade), doença vascular do colágeno (esclerodermia e outros), proteinose alveolar, granulomatose de célu- las de langerhans, linfangioleiomiomatose, síndrome de Hermansky- Pudlak, esclerose tuberosa, neurofibromatose, distúrbios metabólicos de armazenamento, doença pulmonar intersticial familiar.
[00314] Em algumas modalidades, os compostos divulgados neste documento são usados para tratar fibrose pós-transplante associada a rejeição crônica em um mamífero: Bronquiolite obliterante para trans- plante de pulmão.
[00315] Em algumas modalidades, os compostos divulgados neste documento são usados para tratar fibrose cutânea em um mamífero: esclerodermia cutânea, doença de Dupuytren, queloides.
[00316] Em um aspecto, os compostos divulgados neste documento são usados para tratar fibrose hepática com ou sem cirrose em um mamífero: induzida por tóxico/drogas (hemocromatose), doença hepá- tica álcoólica, hepatite viral (vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, HCV), doença hepática não alcoólica (DHGNA, NASH), doença meta-
bólica e autoimune.
[00317] Em um aspecto, os compostos divulgados neste documento são usados para tratar fibrose renal em um mamífero: fibrose de tubu- lointerstício, esclerose glomerular.
[00318] Em qualquer um dos aspectos mencionados acima envol- vendo o tratamento de doenças ou condições dependentes de LPA são modalidades adicionais compreendendo administrar pelo menos um agente adicional além da administração de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em várias modalidades, cada agente é administrado em qual- quer ordem, incluindo simultaneamente.
[00319] Em qualquer uma das modalidades divulgadas neste do- cumento, o mamífero é um ser humano.
[00320] Em algumas modalidades, os compostos providos neste documento são administrados a um ser humano.
[00321] Em algumas modalidades, os compostos providos neste documento são oralmente administrados.
[00322] Em algumas modalidades, os compostos providos neste documento são usados como antagonistas de pelo menos um receptor de LPA. Em algumas modalidades, os compostos providos neste do- cumento são usados para inibir a atividade de pelo menos um receptor de LPA ou para o tratamento de uma doença ou condição que se be- neficiaria da inibição da atividade de pelo menos um receptor de LPA. Em um aspecto, o receptor de LPA é LPA1.
[00323] Em outras modalidades, os compostos providos neste do- cumento são usados para a formulação de um medicamento para a inibição da atividade de LPA1.
[00324] Artigos de fabricação, que incluem material de embalagem, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do material de embalagem, um rótulo que indica qual o composto ou composição, ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômeros, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farma- ceuticamente ativo, profármaco farmaceuticamente aceitável, ou solva- to farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para inibir a ativi- dade de pelo menos um receptor de LPA, ou para o tratamento, pre- venção ou melhoria de um ou mais sintomas de uma doença ou condi- ção que se beneficiaria da inibição de atividade de pelo menos um re- ceptor de LPA, são fornecidos. VI. Síntese Geral Incluindo Esquemas
[00325] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras conhecidas por um versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com os métodos sin- téticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou por va- riações nela apreciadas pelos versados na técnica. Os métodos prefe- ridos incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em um ou solvente ou mistura de solventes adequada aos reagentes e materiais empregados e adequados para as transformações efetuadas. Será entendido pelos versados na técni- ca de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula de- ve ser consistente com as transformações propostas. Às vezes, isso requer um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo específico em detrimento de outro, a fim de obter um composto desejado da invenção.
[00326] Também será reconhecido que outra consideração impor- tante no planejamento de qualquer rota sintética nesse campo é a es- colha criteriosa do grupo de proteção usado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Um relato de autoridade que descreve as muitas alternativas ao profis- sional treinado é Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthe-
sis, Quarta Edição, Wiley-Interscience (2006)).
[00327] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelos processos exemplificativos descritos nos seguintes esquemas e exem- plos de trabalho, bem como os procedimentos relevantes da literatura publicada que são usados por um versado na técnica. Exemplos de procedimentos e reagentes para essas reações aparecem neste do- cumento após e nos exemplos de trabalho. A proteção e a desprotec- ção nos processos abaixo podem ser executadas por procedimentos geralmente conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5ª Edição, Wiley (2014)). Métodos gerais de síntese orgânica e transformações de gru- pos funcionais são encontrados em: Trost, B.M. et al., Eds., Com- prehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Mo- dern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Estrutura. 7ª Edição, Wiley, New York, NY (2013); Katritzky, A.R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2ª Edição, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª Edi- ção, Wiley-VCH, New York, NY (1999), e referências neles citadas.
[00328] O Esquema 1 descreve a síntese de ácidos N-carbamoil- triazol-arilóxi ciclo-hexila 16 e 17. Um derivado dihalo (preferencial- mente dibromo) fenil ou azina (por exemplo, piridina) 1 é acoplado a um álcool propargílico 2 adequadamente protegido (por exemplo, co- mo tetra-hidropiranil éter) sob condições de Sonogashira (por exemplo, Alper, P. et al., WO 2008097428) para obter o álcool propargílico pro- tegido com bromo-aril ou bromo-heteroaril 3. Reação térmica de alcina 3 com uma alquil azida 4 (com ou sem um catalisador apropriado; Qian, Y. et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939 ou Boren, B.C., et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930) provê os hidroxilmetil-
triazóis regioisoméricos protegidos correspondentes, dos quais o re- gioisômero de triazol 5 desejado pode ser isolado. A reação dos bro- moaril- ou bromoheteroaril-triazóis 5 com diboronato de bis-pinacol na presença de um catalisador de paládio apropriado (Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) provê o boronato de pinacol 6 cor- respondente, que é então oxidado com peróxido de hidrogênio para obter o fenol ou hidróxi-heteroareno 7 correspondente (Fukumoto, S. et al, WO 2012137982). A reação de fenol/hidroxiheteroareno 7 com um 3-hidróxi cicloalquil éster 8 (por exemplo, ciclo-hexila) sob condi- ções de reação de Mitsunobu (Kumara Swamy, KC, Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651) fornece o triazol cicloalquil éter éster correspondente
9. A desprotecção do hidroxitriazol 9 provê o álcool triazol 10, que é então reagido com um agente de bromação (por exemplo, PBr3 ou CBr4/Ph3P) para dar o brometo de triazol 11. O deslocamento de bro- meto 11 com NaN3 (ou um reagente de azida equivalente) fornece a triazol azida 12, que é reduzida (por exemplo, redução de Ph3P/H2O) para dar a triazol amina 13. A amina 13 é, então, reagida com um agente de acilação 14 (por exemplo, cloroformiato ou 4-nitrofenil car- bonato) na presença de uma base apropriada para dar o NH- carbamato correspondente 15. A desproteção do éster de triazol 15 provê os ácidos cicloalquílicos de triazol-carbamato 16. Tratamento do triazol NH-carbamato 16 com uma base apropriada (por exemplo, NaH ou NaN(TMS)2) e halogeneto R3X provê o carbamato-cicloalquil éster N-alquilado correspondente, que é desprotegido por hidrólise mediada por base para dar ácidos cicloalquílicos de triazol N-carbamoíla 17.
Esquema 1
[00329] Para o exemplo específico de análogos 20, em que R2 = CH3 (Esquema 1A), em vez de usar um alquil azida para a cicloadição ao alquino hidroxialquil protegido 3, trimetilsilil azida é um reagente de substituição viável (Qian, Y. et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 7920- 7939) que pode ser usado sob condições catalisadas por metais térmi- cos ou de transição (Boren, BC et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930). Sob essas condições, o regioisômero de triazol 18 dese- jado é obtido como o principal produto da reação de cicloadição 1,3-
dipolar. O grupo trimetilsilil de 18 é removido nas condições de desili- lação padrão (por exemplo, Bu4NF, como em Qian, Y. et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939) para dar o N-metil triazol 19 (correspon- dente a 5, em que R5 = CH3), que é então convertido em ácidos triazol ciclo-hexil de N-carbamoíla 20 de acordo com as sequências sintéticas descritas no Esquema 1 (ou seja, de 5 a 16 e 17). Esquema 1A
[00330] O Esquema 2 descreve uma rota sintética alternativa aos ácidos N-carbamoil triazol-arilóxi ciclo-hexila 16 ou 17. Um derivado de dihalo (preferencialmente dibromo) fenil ou azina (por exemplo, piridi- na) 1 é acoplado a álcool propargílico sob condições de Sonogashira (Alper, P. et al., WO 2008097428) para o álcool bromo-aril ou bromo- heteroaril propargílico correspondente 21. Reação térmica de alcina 21 com um alquil azida 4 (com ou sem um catalisador apropriado, Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939; Boren, BC et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930) provê os hidroximetil-triazóis re- gioisoméricos correspondentes a partir dos quais o regioisômero de triazol desejado 22 pode ser isolado. O álcool de triazol 18 é reagido com um agente de brominação (por exemplo, PBr3 ou CBr4/Ph3P) para obter o brometo correspondente 23. O deslocamento do brometo 23 com NaN3 (ou outros reagentes de azida apropriados) resulta em azida 24, que sofre redução (por exemplo, redução de Staudinger com Ph3P/H2O) para gerar triazol amina 25. A proteção da triazol amina 25 fornece o intermediário 26. O bromo-aril/heteroaril triazol 26 é então convertido no hidróxi-aril/heteroaril triazol 27 correspondente através do boronato correspondente usando a mesma sequência de 2 etapas [borilação com catalisador de B2(pino)2/Pd seguido de oxidação medi- ada por H2O2 do boronato] como descrito no Esquema 1. O hidroxiaril triazol 27 é então submetido a uma reação de Mitsunobu com um ci- cloalquil éster de 3-hidróxi 8 para fornecer o triazol cicloalquil éter éster 28 correspondente. A amina 28 é desprotegida para dar o intermediá- rio de triazil amina chave 13, que é então convertido nos ácidos N- carbamato 16 ou 17 pelas sequências sintéticas descritas no Esquema
1. Esquema 2
[00331] O Esquema 3 descreve uma via sintética alternativa aos ácidos triazol N-carbamato de ciclo-hexila 16 e 17. A reação da triazol amina 25 com um reagente de acilação 14 na presença de base forne- ce triazol N-carbamato 29. O bromo-aril/heteroaril triazol 29 é converti-
do para o hidroxiaril/heteroaril triazol 30 correspondente através do boronato correspondente usando a sequência de 2 etapas [B2(pino)2/catalisador Pd seguido por oxidação com H2O2] como des- crito no Esquema 1. Hidroxiaril/heteroaril triazol 30 é submetido a uma reação de Mitsunobu com um 3-hidróxi cicloalquiléster 8 para fornecer o triazol N-carbamato éster de cicloalquila 15 correspondente. Esse intermediário de triazol N-carbamato 15 chave é então convertido nos ácidos N-carbamato 16 e 17, conforme descrito no Esquema 1. Esquema 3
[00332] O Esquema 4 descreve uma rota sintética alternativa aos ácidos triazol N-carbamato de ciclo-hexila 16 e 17. A reação de um derivado de alcoxifenila ou azina (por exemplo, piridina ou pirazina) 31 com trimetilsilil acetileno sob condições de Sonogashira (Alper, P. et al., WO 2008097428) fornece o alcóxi-aril ou heteroaril silil acetileno correspondente, que é então dessililado sob condições padrão (por exemplo, Bu4NF) para dar a alcina 32. A reação térmica de alcina 32 com azida sódica fornece o triazol correspondente (Roehrig, U. et al., WO 2009127669), que é então alquilado com um iodeto de alquil 25 na presença da base para dar uma mistura de triazóis alquilados re-
gioisoméricos, a partir dos quais o regioisômero de triazol desejado 33 pode ser isolado.
A metalização de triazol 33 com um agente de litia- ção apropriado (por exemplo, Hernandez, M. et al., US 20120115844) seguida da formilação (por exemplo, com dimetil formamida) provê o triazol aldeído 34. Desproteção do grupo alcóxi de areno/heteroareno 34 seguida por reproteção do fenol/hidróxi-heteroareno com um grupo de proteção mais lábil (por exemplo, um éter de t-butildimetilsilil) forne- ce o aril/heteroaril triazol aldeído protegido35, que é então reduzido por métodos padrão (por exemplo, NaBH4) ao álcool triazol correspon- dente 36. O álcool triazol 36 é convertido na amina triazol 37 pela mesma sequência de três etapas descrita no Esquema 1 (10  13). A triazol amina 37 é então reagida com um reagente de acilação 14 na presença da base, em seguida, é desprotegida para gerar o triazol N- carbamato 30. O intermediário de hidroxiaril/heteroaril triazol chave 30 é então convertido em ácidos N-carbamato 16 & 17 as descrito no Es- quema 3. Esquema 4
[00333] O Esquema 5 descreve a síntese de ácidos N-carbamoil- triazol-ariloxi α-fluoro ciclo-hexila 44 e 45. Reação de Diels-Alder de 1,3-butadieno e um 2-fluoroacrilato éster adequadamente protegido (por exemplo, procedimento de Kotikyan et al., Bull.
Acad Sci.
URSS, Division of Chemical Science (Engl.), 1971, 20, 292) fornece o α-F ci- clo-hexil éster 38. A desproteção do éster 38 (por exemplo, hidrólise) fornece o ácido 39. A iodolactonização (por exemplo, Nolsøe, J.M.J. et al., Eur.
J.
Org.
Chem., 2014, 3051-3065) do alceno com o ácido car- boxílico de 38 produz iodolactona 39. A desiodação mediada por radi- cal (por exemplo, AIBN/(TMS)3SiH, ref.
Chatgilialoglu, C. et al., Mole- cules, 2012, 17, 527-555) ou condições de hidrogenólise produz lacto- na 41. A abertura de anel mediada por ácido de lactona 41 na presen- ça de um álcool fornece o α-fluoro-ciclo-hexil éster protegido 42. O hi- dróxi-éster 42 então fornece uma reação de Mitsunobu com hidroxia- ril/hidróxi-heteroaril-triazol 7 para dar o ciclo-hexil éter triazol éster 43 correspondente, conforme descrito no Esquema 1. Os ácidos N- carbamoil metiltriazol-arilóxi α-fluoro-ciclo-hexil 44 e 45 são sintetiza- dos a partir do α-fluoro-ciclo-hexil triazol éster 43, seguindo os proce- dimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 1.
Esquema 5
[00334] O Esquema 6 descreve a síntese de ácidos N-carbamoil metiltriazol-arilóxi ciclo-hexila 44 e 45. A adição de um reagente orga- nometálico de alquil (por exemplo, R7aLi ou R7aMgX) para aldeído 35 fornece triazol álcool 46, que é então protegido como 47. A desprote- ção do hidroxiareno/hidróxi-heteroareno, seguida por reação de Mitsu- nobu com 8, fornece ciclo-hexil éter triazol 48. A desproteção de 48 fornece álcool 49, que pode ser transportado para os ácidos ciclo-hexil N-carbamato-triazol 50 e 51, seguindo o procedimento sintético geral descrito no Esquema 1.
Esquema 6
[00335] O Esquema 7 descreve a síntese de ácidos N-carbamoil- triazol diretamente ligados 54 e 55. Oxidação do ciclo-hexil éter triazol- álcool 10 no ácido carboxílico 52 (por exemplo, diretamente no ácido com dicromato de piridínio ou através de um procedimento em duas etapas através do aldeído [oxidação de Swern ou periodinano de Dess-Martin seguido por oxidação de NaClO2 ao ácido, por exemplo, Lindgren, B.O., Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888]). O rearranjo de Curtius de 52 na presença de um álcool R4-OH provê o triazol NH- carbamato 53. A desproteção do triazol NH-carbamato éster 53 forne- ce os ácidos triazol NH-carbamato 54. Alternativamente, NH- carbamato ciclo-hexil éster 53 é desprotonado com uma base adequa- da e alquilado (como no Esquema 1) com um R3-halogeneto de alquil para dar os ácidos triazol N-alquil carbamato 55.
Esquema 7
[00336] O Esquema 8 descreve a síntese de ácidos N-carbamoil triazol-arilóxi ciclo-hexila 59 e 60. O triazol álcool 10 é oxidado ao alde- ído correspondente (por exemplo, periodinano de Dess-Martin ou oxi- dação de Swern), que é então submetido a uma reação de olefinação (por exemplo, reação de olefinação de Wittig ou Peterson) que fornece a olefina terminal 56. A hidroboração de olefina 56 no carbono terminal (por exemplo, com 9-BBN), seguida por processamento oxidativo, pro- vê o triazol etil álcool 57 correspondente. O triazol etil álcool 57 é sub- metido à sequência de 3 etapas descrita no Esquema 1 (brominação, deslocamento de azida, redução de azida) para dar o intermediário de triazol-etilamina 58 principal. O triazol-etilamina 58 é então transporta- do para os ácidos triazol-etil-N-carbamato de ciclo-hexila 59 e 60 usando a mesma sequência sintética descrita para a conversão da amina 13 em ácidos de triazol carbamato 16 e 17 no Esquema 1.
Esquema 8
[00337] O Esquema 9 descreve a síntese de ácidos de N-ureído- triazol-arilóxi ciclo-hexila 63 e 65. O triazol-amina ciclo-hexil éster 13 sofre reação com um cloreto de carbamoíla 62 (preparado, por exem- plo, a partir da reação de uma amina secundária 61 com trifosgênio) para dar o ureído-triazol ciclo-hexil éster correspondente, que é então desprotegido para prover os ácidos N,N'-dialquil-ureído-triazol-arilóxi ciclo-hexila 63. Em uma rota sintética complementar, o triazol amina ciclo-hexil éster 13 sofre reação diretamente com trifosgênio para dar o cloreto de carbamoíla 64 (CDI para para o intermediário corresponden- te), que reage com uma amina primária R3-NH2 (ou com uma amina secundária 61) para dar (após desprotecção do éster) os ácidos N- alquil-ureído-triazol arilóxi ciclo-hexila 65 correspondentes (com ami- nas secundárias, os produtos são os ácidos N,N'-dialquil ureído-triazol 63).
Esquema 9
[00338] O Esquema 10 descreve a síntese de ácidos de ureia ciclo- hexila N-ligados a triazol 67 e 68. O ciclo-hexil éter triazol-álcool 10 sofre oxidação ao ácido triazol carboxílico 66 (por exemplo, diretamen- te ao ácido com, por exemplo, dicromiato de piridínio ou por meio de um procedimento em duas etapas via aldeído [oxidação de Swern ou periodinano de Dess-Martin seguido por oxidação de NaClO2 ao ácido, por exemplo, Lindgren, BO, Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888]). O re- arranjo de Curtius (por exemplo, com (PhO)2PON3) de ácido triazol 66 fornece o isocianato intermediário de triazol correspondente, que é en- tão reagido com uma amina primária R3NH2 ou com uma amina se- cundária R3R4NH para fornecer, após a desproteção do éster, os áci- dos triazol-ureído-NH-alquil-ciclo-hexil 67 ou ácidos triazol-ureído-N,N- dialquil-ciclo-hexila 68.
Esquema 10
[00339] O Esquema 11 descreve a síntese de ácidos triazol- sulfonilureído ciclo-hexil 70. O triazol amina ciclo-hexil éster 13 sofre reação com um cloreto de dialquil sulfamoíla 69 (preparado a partir da reação de uma amina secundária 61 com cloreto de sulfurila) para dar o sulfonilureído-triazol ciclo-hexil éster correspondente, que é então desprotegido para prover os ácidos sulfonilureído-triazol-arilóxi ciclo- hexila 70. Esquema 11
VII. EXEMPLOS
[00340] Os exemplos a seguir são oferecidos como ilustrativos, co- mo um escopo parcial e modalidades específicas da invenção e não pretendem limitar o escopo da invenção. Abreviações e símbolos quí- micos têm seus significados usuais e habituais, salvo outra forma indi- cado. Salvo outra forma indicado, os compostos utilizados neste do- cumento foram preparados, isolados e caracterizados usando os es- quemas e outros métodos divulgados neste documento ou podem ser preparados usando o mesmo.
[00341] Conforme apropriado, as reações foram conduzidas sob uma atmosfera de nitrogênio seco (ou argônio). Para reações anidras, foram utilizados solventes DRISOLV® da EM. Para outras reações, foram utilizados solventes de grau reagente ou grau HPLC. Salvo indi- cação em contrário, todos os reagentes obtidos comercialmente foram utilizados como recebidos.
[00342] As reações de micro-ondas foram realizadas usando um instrumento Biotage Initiator de 400W em vasos de reação de micro- ondas sob irradiação de micro-ondas (2,5 GHz). Métodos de HPLC/MS e HPLC preparatório/analítico empregados na caracterização ou purificação de exemplos
[00343] Os espectros de RMN (ressonância magnética nuclear) fo- ram tipicamente obtidos em instrumentos Bruker ou JEOL 400 MHz e 500 MHz nos solventes indicados. Todos os desvios químicos são re- portados em ppm a partir de tetrametilsilano com a ressonância do solvente como padrão interno. Os dados espectrais de 1HRMN são normalmente reportados da seguinte forma: deslocamento químico, multiplicidade (s = singleto, br s = singleto amplo, d = dupleto, dd = du- pleto de dupletos, t = tripleto, q = quarteto, sep = septeto, m = multiple- to, app = aparente), constantes de acoplamento (Hz) e integração.
[00344] Nos exemplos em que espectros de 1H RMN foram coleta-
dos em d6-DMSO, uma sequência de supressão de água é frequente- mente utilizada. Essa sequência suprime efetivamente o sinal de água e quaisquer picos de prótons na mesma região geralmente entre 3,30- 3,65 ppm que afetarão a integração geral do próton.
[00345] O termo HPLC refere-se a um instrumento de cromatografia líquida de alta performance Shimadzu com um dos seguintes métodos: HPLC-1: coluna Sunfire C18 (4,6 × 150 mm) 3,5 m, gradiente de 10 a 100% de B:A por 12 min, em seguida, espera de 3 min a 100% de B. Fase Móvel A: 0,05% de TFA em água:CH3CN (95:5) Fase Móvel B: 0,05% de TFA em CH3CN:água (95:5) pH do Tampão de TFA = 2,5; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Comprimento de onda: 254 nm, 220 nm.
HPLC-2: XBridge Fenila (4,6 × 150 mm) 3,5 m, gradiente de 10 a 100% de B:A por 12 min, em seguida, espera de 3 min a 100% de B. Fase Móvel A: 0,05% de TFA em água:CH3CN (95:5) Fase Móvel B: 0,05% de TFA em CH3CN:água (95:5) pH do Tampão de TFA = 2,5; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Comprimento de onda: 254 nm, 220 nm.
HPLC-3: Chiralpak AD-H, 4,6 × 250 mm, 5 m. Fase Móvel: 30% EtOH-heptano (1:1)/70% de CO2 Taxa de fluxo = 40 ml/min, 100 Bar, 35ºC; Comprimento de onda: 220 nm HPLC-4: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7-μm; Fase Móvel A: 5:95 CH3CN:água com 10 mM NH4OAc; Fase Móvel B: 95:5 CH3CN:água com 10 mM NH4OAc;
Temperatura: 50ºC; Gradiente: 0-100% de B por 3 min, em seguida, uma espera de 0,75 min a 100% de B; Fluxo: 1,11 ml/min; Detecção: UV a 220 nm.
HPLC-5: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7-μm; Fase Móvel A: 5:95 CH3CN:água com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 CH3CN:água com 0,1% de TFA; Temperature: 50ºC; Gradiente: 0-100% de B por 3 min, em seguida, uma espera de 0,75 min a 100% de B; Fluxo: 1,11 ml/min; Detection: UV at 220 nm.
Intermediário 1 1-fluoro-3-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de ()-cis- isopropila Intermediário 1A. 1-fluorociclo-hex-3-enocarboxilato de ()-etila
[00346] Uma mistura de 20% de buta-1,3-dieno em tolueno (13,8 ml, 41,1 mmoles) e etil 2-fluoroacrilato (3,07 ml, 27,4 mmoles) foi aquecida a 120ºC em um tubo vedado por 7 dias, em seguida, foi res- friada para TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado (80 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 10% de EtOAc em hexano por 20 min) para dar o Intermediário 1A (3,80 g, 22,1 mmoles, 80% de rendimento) como um óleo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 5,79 (ddd, J=9,9, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 5,64 - 5,58 (m, 1H), 4,26 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,73 - 2,57 (m, 1H), 2,45 - 2,23 (m, 2H), 2,20 - 1,91 (m, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H); 19F RMN (471 MHz, CDCl3) δ -162,69 (s, 1F).
Intermediário 1B. ácido (±)-1-fluorociclo-hex-3-eno carboxílico
[00347] Uma mistura de Intermediário 1A (3,80 g, 22,1 mmoles) e LiOH aquoso. (55,2 ml de uma solução 2,0 M, 110 mmoles) em THF (50 ml) foi agitada à TA por 18 h. A reação foi acidificada para pH = 2 com HCl conc. (9,19 ml, 110 mmoles), e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e concentrados in vacuo para dar o Intermediário 1B (3,0 g, 20,8 mmoles, 94% de rendimento) como um óleo amarelado claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 5,81 (ddd, J=9,8, 4,6, 2,1 Hz, 1H), 5,66 - 5,58 (m, 1H), 2,76 - 2,59 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 1,92 (m, 3H); 19F RMN (471 MHz, CDCl3) δ -163,02 (s, 1F). Intermediário 1C. ()-1-fluoro-4-iodo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona
[00348] A uma mistura de Intermediário 1B (3,0 g, 20,8 mmoles) em água (20 ml), foi adicionado NaHCO3 (5,25 g, 62,4 mmoles) em por- ções e a mistura foi agitada até se tornar homogênea. Uma solução de I2 aquosa (preparada dissolvendo I2 (5,81 g, 22,0 mmoles) e KI (20,7 g, 125 mmoles) em 20 ml de água) foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite à TA no escuro. Água (100 ml) foi, em seguida, adicio- nada e a mistura foi extraída com DCM (3 x 25 ml), lavada com 10% de Na2S2O3 aq. (20 ml x 2) e água, seca (MgSO4) e concentrada in va- cuo. O óleo bruto residual foi cromatografado (80 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 50% de EtOAc em hexano por 20 min) para dar o Intermediário 1C (3,53 g, 13,1 mmoles, 62,8% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 4,89 (dt, J=6,5, 3,5 Hz, 1H), 4,44 (q, J=4,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J=11,6, 1,9 Hz, 1H), 2,75 (tddd,
J=11,3, 6,5, 3,3, 1,1 Hz, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 1H), 2,34 - 2,17 (m, 2H), 13 2,11 - 1,99 (m, 1H); C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 172,2, 172,0, 93,6, 19 91,9, 78,4, 78,3, 39,2, 39,0, 29,7, 29,6, 28,4, 28,2, 20,2; F RMN (471 MHz, CDCl3) δ -167,97 (s, 1F). Intermediário 1D. ()-1-fluoro-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona
[00349] A uma solução de intermediário 1C (350 mg, 1,30 mmol) e AIBN (21 mg, 0,130 mmol) em benzeno (5 ml), foi adicionado tris(trimetilsilil)silano (0,60 ml, 1,94 mmol) em porções por 10 min a 60ºC. A reação foi agitada a 70ºC por 2 h, resfriada para TA e, em se- guida, concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lava- do com NH4Cl aquoso saturado, seco (MgSO4) e concentrado in va- cuo. O óleo bruto foi cromatografado (12 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 30% de EtOAc em hexano por 10 min) para dar o Intermediá- rio 1D (124 mg, 0,860 mmol, 66,4% de rendimento) como um sólido 19 branco. F RMN (471 MHz, CDCl3) δ -167,01 (s, 1F); 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 4,98 - 4,81 (m, 1H), 2,75 (dtdd, J=15,9, 6,8, 3,3, 1,7 Hz, 13 1H), 2,24 - 1,89 (m, 5H), 1,82 - 1,65 (m, 1H), 1,60 - 1,46 (m, 1H); C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 173,2, 173,0, 93,9, 92,3, 75,6, 75,5, 42,0, 41,9, 31,3, 31,1, 26,7, 17,7, 17,6. Intermediário 1
[00350] Cloreto de acetila (0,061 ml, 0,860 mmol) foi adicionado em porções a isopropanol (3 ml) a 0ºC e, em seguida, agitado a TA por 30 min. O Intermediário 1D (124 mg, 0,860 mmol) foi adicionado e a rea- ção foi agitada durante a noite à TA, em seguida, foi concentrado in vacuo. O óleo bruto residual foi cromatografado (4 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 50% de EtOAc em hexano por 10 min) para dar o Intermediário 1 (140 mg, 0,685 mmol, 80% de rendimento) como um óleo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 5,08 (spt, J=6,3 Hz, 1H), 3,91
(tt, J=10,9, 4,4 Hz, 1H), 2,68 (br. s., 1H), 2,28 (dddt, J=13,5, 9,0, 4,6, 2,1 Hz, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,82 - 1,62 (m, 19 4H), 1,37 - 1,22 (m, 7H); F RMN (471 MHz, CDCl3) δ -162,93 (s, 1F); 13 C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 170,9, 170,7, 95,7, 94,2, 69,3, 66,1, 40,7, 40,5, 33,9, 31,6, 31,4, 21,5, 19,1. Exemplo 1 Ácido (1S,3S)-3-((2-Metil-6-(1-metil-5-(((((S)-2- metilbutóxi)carbonil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexanocarboxílico 1A. 3-Bromo-2-metil-6-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1- il)piridina
[00351] A uma solução de 2,5-dibromo-6-metil-piridina (5 g, 21,11 mmoles) e 2-(prop-2-in-1-ilóxi) tetra-hidro-2H-piran (4,44 g, 31,7 mmo- les) em MeCN (42,2 ml), foi adicionado Et3N (8,83 ml, 63,3 mmoles). A solução foi desgaseificada sob N2, em seguida, (Ph3P)2PdCl2 (0,74 g, 1,06 mmol) e CuI (0,20 g, 1,06 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à TA por 14 h, após o que a mistura de reação foi filtrada atra- vés de um tampão de Celite® e o tampão foi lavado com EtOAc (2 X 10 ml). Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo e o resí- duo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexanos por 20 min) para dar o composto do título como um sólido branco (6,0 g, 20,3 mmoles, 96% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H),
7,35 (dd, J=8,4, 0,4 Hz, 1H), 4,91 (t, J=3,3 Hz, 1H), 4,61 - 4,45 (m, 2H), 3,98 - 3,81 (m, 1H), 3,66 - 3,44 (m, 1H), 1,92 - 1,73 (m, 2H), 1,72 - 1,52 (m, 2H). LCMS, [M+H]+ = 298,0. 1B. 3-Bromo-2-metil-6-(1-metil-5-(((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina
[00352] Uma solução do Exemplo 1A (6,0 g, 20,3 mmoles) em tolu- eno (20 ml) e TMSCH2N3 (7,85 g, 60,8 mmoles) foi aquecida a 90ºC sob Ar por 15 h, em seguida, foi resfriada para TA. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi dissolvido em THF (20 ml). À mistu- ra, foi adicionado TBAF (20,3 ml de uma solução 1M em THF, 20,3 mmoles) a 0ºC. Após agitação por 10 min, a reação foi concluída con- forme determinado por HPLC analítica. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexanos por 20 min) para dar o composto do título (2,1 g, 29% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,03 (br. s., 1H), 5,39 - 5,23 (m, 4H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,91 (ddd, J=11,3, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 3,65 - 3,48 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,88 - 1,68 (m, 2H), 1,56 (br. s., 2H). 1C. 2-Metil-6-(1-metil-5-(((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)piridin-3-ol
[00353] A uma solução desgaseificada (aspergida com Ar 3X) do Exemplo 1B (213 mg, 0,60 mmol), bis(pinacolato)diboro (230 mg, 0,91 mmol) e KOAc (178 mg, 1,81 mmol) em THF, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 80ºC por 16 h, em seguida, foi resfriada para TA e dividida entre água e EtOAc.
A camada aquosa foi extraída com EtO- Ac (3 X 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vacuo.
O produto de bo- ronato bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicio- nal.
A uma solução do produto bruto, 2-(1-metil-5-(((tetra-hidro-2H- piran-2-il)óxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (241 mg, 0,603 mmol) em EtOAc (2 ml), foi adicionado H2O2 (0,19 ml de uma solução aquosa a 30%, 6,0 mmoles). A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h, em seguida, foi resfriada para 0ºC e resfriada bruscamente adicionando lentamente Na2S2O3 aquoso saturado A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo.
O resíduo foi croma- tografado (coluna de SiO2 ISCO, gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexanos por 20 min) para dar o composto do título (150 mg, 86%) como um sólido branco. 1H RMN (400M Hz, CDCl3) δ 8,27 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,28 (d, J=2,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 1,72 (s, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 2H). LCMS, [M+H]+ = 291,2. 1D. (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxilato de isopropila
[00354] A uma solução do Exemplo 1C (1,18 g, 4,06 mmoles) e 3- hidróxi ciclo-hexanocarboxilato de (1S, 3R)-isopropila (sintetizado de acordo com o procedimento descrito em US2007/0197788A1, 1,51 g, 8,13 mmoles) em tolueno (81 ml), foi adicionado Bu3P (3,17 ml, 12,2 mmoles). A essa mistura agitada, foi adicionado (E)-diazeno-1,2- diilbis(piperidin-1-il-metanona) (3,08 g, 12,2 mmoles) em porções, e a mistura de reação foi aquecida a 50ºC por 120 min, em seguida, foi resfriada para TA.
Neste ponto, um espectro de LC-MS da mistura de reação mostrou a presença do produto desejado.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo.
O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexanos por 20 min) para dar o composto do título (1,2 g, 2,62 mmoles, 64,4% de ren- dimento) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,45 - 5,24 (m, 2H), 5,04 (dt, J=12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,83 - 4,64 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,91 (ddd, J=11,2, 7,9, 3,1 Hz, 1H), 3,64 - 3,48 (m, 1H), 2,93 - 2,71 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,23 - 1,45 (m, 14H), 1,26 (dd, J=6,4, 2,0 Hz, 6H). 1E. (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de isopropila
[00355] A uma solução do Exemplo 1D (1,7 g, 3,71 mmoles) em MeOH (37 ml), foi adicionado PPTS (0,932 g, 3,71 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para 60ºC por 2 h, em seguida, foi resfriada para TA, diluída com água e NaHCO3 aquoso saturado, em seguida, extraída com EtOAc (3 X 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), concentrados in vacuo e cromatografados (SiO2; gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexanos por 20 min) para dar o composto do título como uma espuma branca (1,36 g, 3,63 mmoles, 98% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 1H), 4,96 (dt, J=12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,80 - 2,64 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,07 - 1,50 (m, 8H), 1,18 (dd, J=6,4, 2,2 Hz, 6H). 1F. 3-((6-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3S)-isopropila
[00356] A uma solução do Exemplo 1E (0,28 g, 0,721 mmol) em DME (7 ml), foi adicionado PBr3 (0,17 ml, 1,80 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada durante a noite à TA, em seguida, foi resfriada para 0ºC e neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado para pH = ~7. A mistura foi dividida entre EtOAc (50 ml) e água (5 ml), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O resíduo foi cromato- grafado (12 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 50% de EtO- Ac/hexanos por 25 min) para dar o composto do título (300 mg, 0,665 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. LCMS, [M + H]+ =
451,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J=1,4 Hz, 2H), 5,03 (spt, J=6,3 Hz, 1H), 4,75 - 4,63 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 3H), 1,81 - 1,59 (m, 4H), 1,27 - 1,24 (m, 6H). 1G. 3-((6-(5-(azidometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3S)-isopropila
[00357] A uma solução do Exemplo 1F (100 mg, 0,222 mmol) em DMF (1,5 ml), foi adicionado NaN3 (36 mg, 0,554 mmol) e a reação foi agitada a 80ºC por 1 h, em seguida, foi resfriada para TA. Análise por LCMS indicou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, e a mistura foi agitada à TA por 15 min. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concontrada in vacuo para dar o composto do título bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purifi- cação adicional. LCMS, [M + H]+ = 414,3. 1H. 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3S)-isopropila
[00358] A uma solução do Exemplo 1G (92 mg, 0,22 mmol) em THF (1 ml) e H2O (0,3 ml), foi adicionado Ph3P (58 mg, 0,22 mmol) e a rea- ção foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, e a mistura resultante foi agitada à TA por 15 min. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resí- duo foi cromatografado (12 g de SiO2; 100% de EtOAc por 10 min e, em seguida, um gradiente de 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2 por 20 min; taxa de fluxo = 30 ml/min) para dar o composto do título (81 mg, 0,21 mmol, 94% de rendimento) como um óleo bege. LCMS, [M + H]+ = 388,3. Exemplo 1
[00359] A uma solução do Exemplo 1H (8 mg, 0,021 mmol) e (S)-2- metilbutil (4-nitrofenil) carbonato (7 mg, 0,027 mmol) em THF (0,4 ml), foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (11 µL, 0,062 mmol). A mistura foi agitada à TA por 1 h, após o que THF (0,8 ml)/H2O (0,4 ml)/MeOH (0,4 ml) e LiOH.H2O (5 mg, 0,105 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite, em seguida, foi concentrada in vacuo e diluída com H2O (5 ml). O pH da mistura foi ajustado com 1N de HCl aquoso para ~5 e extraído com EtOAc (3 x 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 ml), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto residual foi purificado por LC/MS preparativa. Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Coluna de Guarda: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 50-90% de B por 20 min, em seguida, uma espera de 5 min a 100% de B; Fluxo: 20 ml/min. Frações contendo o produto desejado foram concentrados in vacuo por evaporação centrífuga para prover o composto do título (6,6 mg, 0,014 mmol, 68% de rendimento). LCMS, [M + H]+ = 460,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (br. s., 1H), 7,46 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,80 - 4,62 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,76 - 3,67 (m, 2H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,04 - 0,93 (m, 11H), 0,83 - 0,72 (m, 6H). hLPA1 IC50 = 18 nM.
Exemplo 2 Ácido (1S,3S)-3-((2-Metil-6-(1-metil-5-((metil(((S)-2- metilbutóxi)carbonil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexanocarboxílico
[00360] A uma mistura de 0ºC do composto do Exemplo 1 (1,7 mg, 3,70 µmoles) em DMF (0,2 ml) sob N2, foi adicionado NaH (0,5 mg de uma dispersão de 60% em óleo mineral; 0,011 mmol) e a reação foi agitada por 30 min a 0C. MeI (0,7 µL, 0,011 mmol) foi, em seguida, adicionado e a reação foi agitada à TA por 1 h, em seguida, foi con- centrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (0,8 ml)/MeOH (0,4 ml)/água (0,4 ml) e LiOH.H2O (1 mg, 18,5 µmoles) foi adicionado à TA. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite, em seguida, foi concentrada in vacuo e diluída com H2O (5 ml). O pH da mistura foi ajustado com 1N de HCl aquoso para ~5 e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 ml), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. Esse produto bruto foi purificado por LC/MS preparativa: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Coluna de Guarda: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 50-90% de B por 20 min, em seguida, uma espera de 5 min a 100% de B; Fluxo: 20 ml/min. Frações conten- do o produto desejado foram concentradas in vacuo por evaporação centrífuga para prover o composto do título (1 mg, 2,1 µmoles, 56,5% de rendimento). LCMS, [M + H]+ = 474,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-
d6) δ 7,82 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,09 (br. s., 2H), 4,78 - 4,68 (m, 1H), 4,04 - 3,76 (m, 5H), 2,73 (s, 3H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,98 - 1,02 (m, 11H), 0,82 (br. s., 6H). hLPA1 IC50 = 29 nM. Exemplo 3 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((butoxicarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 3A. (1S,3S)-3-((6-(5-(((butoxicarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de isopropi- la
[00361] A uma solução do Exemplo 1H (10 mg, 0,026 mmol) em EtOAc (0,3 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (0,3 ml), foi adicionado n- butil cloroformiato (0,017 ml, 0,129 mmol) à TA. A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida, foi concentrada in vacuo. Esse produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS, [M + H]+ = 488,3. Exemplo 3
[00362] A uma solução do Exemplo 3A bruto (12,7 mg, 0,026 mmol) em THF (0,8 ml)/H2O (0,400 ml)/MeOH (0,400 ml), foi adicionado Li-
OH.H2O (6 mg, 0,13 mmol) à TA.
A mistura foi agitada à TA durante a noite, em seguida, foi concentrada in vacuo; o resíduo foi diluído com H2O (5 ml), e o pH foi ajustado com 1N de HCl aquoso para ~5. A mis- tura foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura (2 ml), secos (MgSO4) e concentra- dos in vacuo.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Fe- nomenex Luna Axia 5μ C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 min de 85% de A: 15% de B a 0% de A:100% de B (A = 90% H2O/10% ACN + 0,1% de TFA); (B = 90% ACN/10% de H2O + 0,1% de TFA); detecção a 220 nm) para dar o composto do título (11,3 mg, 0,025 mmol, 98% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,90 - 4,81 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,08 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 2,03 - 1,76 (m, 6H), 1,73 - 1,55 (m, 3H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H). LCMS, [M + H]+ = 446,3. hLPA1 IC50 = 14 nM.
Exemplo 4 Ácido ()-(trans)-3-(4-(5-((((isopentilóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)fenóxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
4A. 2-((3-(4-Bromofenil)prop-2-in-1-il)óxi)tetra-hidro-2H-piran
[00363] A uma solução de 1-bromo-4-iodobenzeno (10,0 g, 35,3 mmoles) em DMF (50 ml), foram adicionados TEA (25 ml, 177 mmo- les), CuI (0,40 g, 2,12 mmoles), Pd(Ph3P)4 (0,82 g, 0,71 mmol) e 2- (prop-2-in-1-ilóxi)tetra-hidro-2H-piran (6,44 g, 46,0 mmoles). A mistura de reação foi agitada à TA sob N2 por 16 h, em seguida, foi concentra- da in vacuo. O resíduo foi cromatografado (120 g de SiO2; isocrático hexanos/EtOAc = 95:5) para gerar o composto do título (10,0 g, 33,9 mmoles, 96% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS, [M + Na]+ = 319,0. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 4,89 (t, J=3,4 Hz, 1H), 4,54 - 4,40 (m, 2H), 3,89 (ddd, J=11,5, 9,0, 2,9 Hz, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 1,92 - 1,51 (m, 6H). 4B. 4-(4-Bromofenil)-5-(((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)-1- ((trimetilsilil) metil)-1H-1,2,3-triazol
[00364] A uma solução de 4A (3,0 g, 10,2 mmoles) em tolueno (10 ml), foi adicionado TMSCH2N3 (1,8 ml, 12,2 mmoles). A mistura foi re- fluxada sob Ar por 15 h, em seguida, foi resfriada para TA e concen- trada in vacuo. O resíduo bruto foi cromatografado (120 SiO2; gradien- te contínuo de 0 a 20% de EtOAc em hexano por 25 min, em seguida, mantido a 20% de EtOAc por 20 min) para dar o composto do título (667 mg, 1,57 mmol, 15% de rendimento) como um sólido bege. LCMS, [M + H]+ = 424,1. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,73 - 7,69 (m, 2H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 4,84 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 2H), 3,87 - 3,79 (m, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 1,88 - 1,51 (m, 6H), 0,23 (s, 9H). 4C. 4-(4-Bromofenil)-1-metil-5-(((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)-1H-
1,2,3-triazol
[00365] A uma solução do Exemplo 4B (660 mg, 1,56 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado H2O (0,06 ml, 3,1 mmoles) e a reação foi resfriada para 0ºC. TBAF (1,87 ml de a 1,0 M de solução em THF; 1,87 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0ºC por 10 min. Os volá- teis foram removidos in vacuo e o produto bruto foi cromatografado (40 g de SiO2; gradiente contínuo de 100% de hexano para 50:50 hexa- no:EtOAc por 30 min, mantido a 50% de hexano:EtOAc por 10 min) para dar o composto do título (510 mg, 1,49 mmol, 93% de rendimen- to) como um óleo bege. LCMS, [M + H]+ = 352,0. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 4,87 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,74 - 4,65 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,82 (ddd, J=11,3, 8,1, 3,2 Hz, 1H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 1,88 - 1,50 (m, 6H). 4D. 4-(1-Metil-5-(((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)fenol
[00366] Uma mistura de Pd2(dba)3 (44 mg, 0,048 mmol), di-terc- butil(2’,4’,6’-tri-isopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina (81 mg, 0,191 mmol), KOH (268 mg, 4,77 mmoles), e Exemplo 4C (281 mg, 0,80 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e água (3 ml) foi rapidamente evacuada sob vácuo e preenchida com Ar (repetido 3X). A mistura foi agitada a 85ºC por 16 h, em seguida, foi resfriada para TA e cuidadosamente acidificada com
1N de HCl aquoso diluído. A mistura foi extraída com EtOAc (4 x 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentra- dos in vacuo para gerar o produto bruto como um sólido marrom. Esse material foi cromatografado (SiO2; EtOAc/hexanos) para prover o com- posto do título (210 mg, 0,726 mmol, 91% de rendimento) como um sólido branco. LCMS, [M + H]+ = 290,1. 4E. ()-Trans-1,3-Isopropi 3-(4-(1-metil-5-(((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenóxi)ciclo-hexanocarboxilato de ()- Trans-1,3-isopropila (mistura diastereomérica em tetra-hidropiranil éter)
[00367] A uma mistura de 0ºC de 4D (0,19 g, 0,64 mmol), cis-3- hidróxi ciclo-hexano-1-carboxilato de ()-isopropila (0,21 g, 1,15 mmol), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol) e Ph3P (0,30 g, 1,15 mmol) em THF (4 ml), foi adicionado DIAD (0,22 ml, 1,15 mmol) em gotas. A reação foi agita- da durante a noite à TA. Água (4 ml) foi adicionada e a mistura de rea- ção foi acidificada com 1 N de HCl aquoso e extraída com EtOAc (3 X 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou- ra, secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi croma- tografado (40 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 80% de EtOAc em hexanos por 30 min e a 80% de EtOAc/hexanos por 20 min) para dar o composto do título (0,12 g, 0,257 mmol, 40% de rendimento) como um óleo bege. LCMS, [M + H]+ = 458,1. 4F. 3-(4-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) fenóxi)ciclo- hexanocarboxilato de ()-Trans-1,3-Isopropila
[00368] A uma solução do Exemplo 4E (115 mg, 0,251 mmol) em MeOH (2,5 ml), foi adicionado PPTS (6 mg, 0,025 mmol). A reação foi agitada durante a noite à TA. LCMS mostrou que a reação ainda esta- va incompleta, de modo que a mistura foi aquecida a 60ºC por mais 6 h, em seguida, foi resfriada para TA. A mistura foi concentrada in va- cuo e o resíduo foi cromatografado (12 g de SiO2; gradiente contínuo de 80-100% de EtOAc em hexanos por 10 min) para dar o composto do título (84 mg, 90% de rendimento) como um óleo marrom. LCMS, [M + H]+ = 374,2. 4G. 3-(4-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenóxi)ciclo- hexanocarboxilato de ()-Trans-1,3-Isopropila
[00369] A uma mistura de 0ºC do Exemplo 4F (84 mg, 0,225 mmol) e CBr4 (82 mg, 0,247 mmol) em DCM (1,2 ml), foi adicionado em por- ções Ph3P (65 mg, 0,247 mmol). A reação foi deixada aquecer lenta- mente para TA durante a noite, em seguida, foi concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado (12 g de SiO2; 25 min de gradiente con- tínuo de 0% a 70% de EtOAc em hexano; taxa de fluxo = 30 ml/min). As frações puras foram concentradas in vacuo para dar o composto do título (66 mg, 0,151 mmol, 67% de rendimento) como um óleo incolor.
LCMS, [M + H]+ = 436,0. 4H. 3-(4-(5-(azidometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenóxi)ciclo- hexanocarboxilato de ()-Trans-1,3-Isopropila
[00370] A uma solução do Exemplo 4G (65 mg, 0,149 mmol) em DMF (1 ml), foi adicionado NaN3 (24 mg, 0,37 mmol) e a reação foi agi- tada a 80ºC por 1 h, em seguida, foi resfriada para TA. Análise por LCMS indicadou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água (5 ml cada) e a mistura resultante foi agitada à TA. Após 15 min, a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O produto de azida bruto foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. 4I. 3-(4-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenóxi)ciclo- hexanocarboxilato de ()-Trans-1,3-Isopropila
[00371] A uma solução do Exemplo 4H (59 mg, 0,149 mmol) em THF (0,6 ml) e H2O (0,2 ml), foi adicionado Ph3P (39 mg, 0,149 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água (5 ml cada), e a mistura resultante foi agi- tada à TA. Após 15 min, a camada orgânica foi seca (Na2SO4), e con- contrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado (8 g de SiO2; 100%
de EtOAc por 10 min, em seguida, um gradiente contínuo de 0% a 10% de MeOH em CH2Cl2 por 15 min; taxa de fluxo = 30 ml/min) para dar o composto do título (47 mg, 0,126 mmol, 84% de rendimento) como um óleo bege. LCMS, [M + H]+ = 373,1. Exemplo 4
[00372] Uma solução de 3-metilbutan-1-ol (6 mg, 0,064 mmol), CDI (11 mg, 0,064 mmol) e LiOH.H2O (3 mg, 0,11 mmol) em tolueno (0,5 ml) foi agitada a 60ºC por 2 h. A essa mistura, foi adicionado o Exem- plo 4I (8 mg, 0,021 mmol) e a reação foi agitada a 60ºC durante a noi- te, em seguida, foi resfriada para TA. A mistura foi dividida entre EtO- Ac e água; a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3X), e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. A uma solução desse produto bruto em THF (0,8 ml) e H2O (0,40 ml) e MeOH (0,40 ml), foi adicionado LiOH.H2O (7 mg, 0,168 mmol) à TA. A reação foi agitada à TA durante a noite, em seguida, foi concentrada in vacuo e diluída com H2O (5 ml). A mistura foi ajustada com 1N de HCl aquoso para pH ~3 e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). Os extratos orgâ- nicos combinados foram lavados com salmoura (2 ml), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por LC/MS preparativa: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Coluna de Guarda: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Mó- vel B: 95:5 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 50-90% de B por 20 min, em seguida, uma espera de 5 min a 100% de B; Taxa de fluxo: 20 ml/min) para dar o composto do título (1,4 mg, 3,15 µmoles, 15% de rendimento). LCMS, [M + H]+ = 445,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (br. s., 1H), 7,63 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,72 - 4,64 (m, 1H), 4,41 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,06 - 3,94 (m, 5H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 1,98 - 1,34 (m, 11H), 0,86 (d, J=6,1 Hz, 6H). hLPA1 IC50 = 148 nM.
Exemplo 5 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((butoxicarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 5A. 3-(5-bromopiridin-2-il)prop-2-in-1-ol
[00373] A uma solução de 3,6-dibromopiridina (25,0 g, 100 mmoles) e prop-2-in-1-ol (8,70 ml, 149 mmoles) em MeCN (141 ml), foi adicio- nado Et3N (33,2 ml, 240 mmoles). A solução foi desgaseificada sob Ar (aspergida com Ar 3X), após o que (Ph3P)2PdCl2 (2,96 g, 4,22 mmoles) e CuI (0,804 g, 4,22 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à TA sob Ar por 14 h, após o que a mistura foi filtrada através de um tampão de Celite(R), que foi lavado com EtOAc (3 X 50 ml). Os filtra- dos combinados foram concentrados in vacuo. O resíduo foi cromato- grafado (SiO2; gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexa- nos por 20 min) para dar o composto do título como um sólido branco (16,6 g, 74% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,60 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H). 5B. (4-(5-bromopiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[00374] A uma solução desgaseificada (aspergida com Ar 3X) de 5A (1,9 g, 8,40 mmoles) em dioxano (42,0 ml), foi adicionado clo- ro(pentametilciclopentadienil)bis(trifenil-fosfina)rutênio (II) (0,402 g, 0,504 mmol). A mistura foi desgaseificada sob Ar (3X), após o que TMSCH2N3 (1,87 ml, 12,6 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada a 50ºC por 15 h sob Ar, em seguida, foi resfriada para TA e concentra- da in vacuo. O produto bruto oleoso foi dissolvido em THF (90 ml) e resfriado para 0ºC. TBAF (5,40 ml de 1,0 M de solução em THF; 5,40 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada a 0ºC por 10 min, após o que NaHCO3 sólido (4 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agita- da por 30 min à TA e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexanos, 20 min) para dar o composto do título (1,30 g, 4,59 mmoles, 102% de rendimento) como um sólido branco. 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dd, J=2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,5, 0,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,16 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,68 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H). 5C. 5-Bromo-2-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina
[00375] A uma solução agitada do Exemplo 5B (300 mg, 1,15 mmol) em CH2Cl2 seco (8 ml), foi adicionado PBr3 (0,21 ml, 2,23 mmo- les) e a solução resultante foi agitada a 0°C por 45 min. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada bruscamente com água (20 ml), ex- traída com EtOAc (2 x 20 ml) e os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com salmoura (25 ml), secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (250 mg, 67%) como um líquido oleoso amarelo. LCMS, [M + H]+ = 329,9. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ
8,64 (d, J = 2,10 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 0,90, 8,56 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,40, 5,70 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). 5D. 2-(5-(Azidometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-bromopiridina
[00376] A uma solução do Exemplo 5C (220 mg, 0,66 mmol) em DMF seco (2,5 ml), foi adicionado NaN3 (86 mg, 1,33 mmol) e a solu- ção resultante foi agitada a 70ºC por 16 h, em seguida, foi resfriada para TA e vertida em água (25 ml). O produto sólido precipitado foi fil- trado, lavado com água (5 ml) e seco in vacuo para gerar o composto do título (162 mg, 82%) como um sólido branco. LCMS, [M + H]+ = 296,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 0,8, 8,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,11 (s, 3H). 5E. ((4-(5-bromopiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- il)metil)carbamato de terc-Butila
[00377] A uma solução do Exemplo 5D (100 mg, 0,34 mmol) em THF (3 ml) sob N2, foram adicionados Ph3P (178 mg, 0,680 mmol) e água (1 ml) e a solução resultante foi agitada à TA por 16 h. A essa mistura de reação, foi adicionado NaOH (34 mg, 0,85 mmol) seguido por (Boc)2O (0,10 ml, 0,48 mmol) e a reação foi agitada à TA por mais 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secos (Na2SO4), e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (100 mg, 80%) como um sólido branco. LCMS, [M + H]+ = 368,2. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,98- 5,99 (m, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). 5F. ((1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)- 1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)carbamato de terc-Butila
[00378] A uma solução do Exemplo 5E (50 mg, 0,136 mmol) em dioxano (5 ml), foi adicionado bis(pinacolato)diboro (51,7 mg, 0,204 mmol) e KOAc (27 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi purgada com N2 por 5 min, após o que complexo DCM de dicloreto de 1,1’- bis(difenil-fosfino)ferrocenopaládio(II) (6 mg, 0,006 mmol) foi adiciona- do. A mistura de reação foi agitada a 90ºC por 16 h, em seguida, foi resfriada para TA. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para gerar o composto do título bruto (70 mg) como um líquido marrom. LCMS: [M + H]+ = 416,0. Esse produto bruto foi usado na rea- ção seguinte sem purificação adicional. 5G. ((4-(5-hidroxipiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil) carba- mato de terc-Butila
[00379] A uma solução agitada do Exemplo 5F (70 mg, 0,722 mmol), em THF (5 ml) e água (1,5 ml), foi adicionado perborato mo- nohidrato de sódio (41 mg, 0,407 mmol). A mistura de reação foi agita- da à TA por 1 h, em seguida, foi diluída com água (20 ml). Essa mistu- ra foi extraída 1. com 10% de MeOH em CHCl3 (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi cromatografado (coluna Redisep® SiO2 12 g, eluin- do com 3% de MeOH em CHCl3) para gerar o composto do título (40 mg, 96%) como um líquido amarelo claro. LCMS, [M + H]+ = 306,2. Es- se material bruto foi usado sem purificação adicional na reação seguin- te. 5H. 3-((6-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3S)-Etila
[00380] A uma solução do Exemplo 5G (1,80 g, 5,90 mmoles) em THF (35 ml), foram sucessivamente adicionados di-terc-butil azodicar- boxilato (4,07 g, 17,7 mmoles), Ph3P (4,64 g, 17,7 mmoles) e 3-hidróxi ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)-etila (sintetizado de acordo com o procedimento análogo descrito em US2007/0197788A1, 1,52 g, 8,84 mmoles) sob N2. A solução de reação foi agitada a 60ºC por 16 h, em seguida, foi resfriada para TA e concentrada in vacuo. O produto bruto foi cromatografado (24 g de SiO2, 40% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título (1,9 g, 70%) como um sólido amarelo claro. LCMS, [M + H]+ = 460,1. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,4, 6,5 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,58 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,12 (q, J = 3,0 Hz, 2H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,02-2,05 (m, 1H), 1,84-1,99 (m, 3H), 1,56-
1,79 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (t, J = 1,2 Hz, 3H). 5I. 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3S)-Etila
[00381] A uma solução agitada do Exemplo 5H (1,90 g, 4,13 mmo- les) em CH2Cl2 (50 ml), foi adicionado HCl em dioxano (10,3 ml de 4 M de solution, 41,3 mmoles) e a solução resultante foi agitada à TA por 12 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para gerar o com- posto do título (1,25 g, 84%) como um sólido amarelo claro. LCMS, [M + H]+ = 360,0. Esse produto bruto foi usado sem purificação adicional na reação seguinte. 5J. (1S,3S)-3-((6-(5-(((butoxicarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila
[00382] A uma solução agitada do Exemplo 5I (30 mg, 0,083 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) sob N2, foi adicionado n-butil cloroformiato (78 µL, 0,83 mmol), e a solução resultante foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi cromatografa- do (12 g de SiO2, isocrático 27% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título (30 mg, 82%) como um líquido amarelo claro. LCMS, [M + H]+ = 432,2.
Exemplo 5
[00383] A uma solução agitada do Exemplo 5J (30 mg, 0,046 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (1 ml), foi adicionada uma solução de Li- OH.H2O (2 mg, 0,093 mmol) em água (1,5 ml) e a solução resultante foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e lavada com Et2O (20 ml). A camada aquosa foi neutralizada com 1,5 N de HCl aquoso (2 ml) e extraída com 5% de MeOH em CHCl3 (25 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 ml), seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Sunfire C18 (150 x19) mm; 5 m; Fase Móvel A: 10 mM de NH4OAc aquoso (pH: 4,5); Fase Móvel B: MeCN, taxa de fluxo: 15 ml/min; tempo (min)/% de B: 0/20, 25/60; tempo de retenção: 15,19 min) para gerar o composto do título (6 mg, 32%) como um sólido branco. LCMS, [M + H]+ = 432,0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (br. s., 1 H) 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 4,70-4,80 (m, 1 H) 4,58 (s, 3 H) 4,20 (s, 3 H) 4,03 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,77 – 2,88 (m, 1 H) 1,87 – 2,15 (m, 3 H) 1,45 – 1,86 (m, 6 H) 1,23 – 1,44 (m, 2 H) 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3 H). hLPA1 IC50 = 96 nM.
[00384] A Tabela 1 abaixo lista Exemplos adicionais que foram fei- tos através do mesmo método sintético descrito neste documento.
Tabela 1 Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 6 LCMS, [M + H]+ = 444,2; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,02-5,06 (m, 1H), 4,72-4,78 (m, 3H), 4,17 (s, 3H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 3H), 1,52-1,78 (m, 13H); hLPA1 IC50 = 84 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- ((((ciclopentiló- xi)carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 7 LCMS, [M + H]+ = 444,2; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,85 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,72-4,78 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,88 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 2,79-2,81 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,97-2,11 (m, 1H), 1,79- 1,97 (m, 3H), 1,65-1,72 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((ciclopropil- 4H), 0,50-0,55 (m, 2H), 0,26 metóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil- (d, J = 4,80 Hz, 2H); hLPA1 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- IC50 = 47 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 8 LCMS, [M + H]+ = 516,1; Exemplo 1 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,84 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,63- 2,72 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,97-2,07 (m, 1H), 1,79-1,97 (m, 3H), 1,54-1,72 (m, 4H); hLPA1 IC50 = 5 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((3,5- difluoro- benzil)óxi)carbonil)amino)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 9 LCMS, [M + H]+ = 480,0; Exemplo 1 1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,35 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,50 – 7,54 (m, 1 H) 7,18 – 7,29 (m, 5 H) 4,78 – 4,80 (m, 1 H) 4,73 (d, J=5,38 Hz, 2 H) 4,10 – 4,16 (m, 2 H) 4,03 (s, 3 H) 2,78 – 2,87 (m, 2 H) 2,64 – 2,68 (m, 1 H) 1,95 (s, Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((fen- 1 H) 1,83 (br.
S., 4 H) 1,51 – etoxicarbonil)amino)metil)-1H-1,2,3- 1,68 (m, 3 H); hLPA1 IC50 = triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo- 672 nM. hexano-1-carboxílico 10 LCMS, [M + H]+ = 480,2; Exemplo 1 1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,35 (d, J=3,18 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,49 - 7,66 (m, 2 H) 7,32 (br. s., 4 H) 5,67 (d, J=6,60 Hz, 1 H) 4,76 (br. s., 1 H) 4,76 (br. s., 2 H) 4,02 (s, 3 H) 2,68 (br. s., 1 H) 1,74 - 1,93 (m, 4 H) 1,50 - 1,68 (m, 4 H) 1,42 (d, J=6,60 Hz, 3 H); hLPA1 Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5- IC50 = 104 nM. (((((R)-1- feniletóxi)carbonil)amino)metil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 11 LCMS, [M + H]+ = 498,1; Exemplo 1 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,84 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,01-7,15 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 4,74-7,79 (m, 3H), 4,16 (s, 3H), 2,78-2,84 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,10-2,14 (m, 1H), 1,92-1,98 (m, 3H), 1,63- Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((3-fluoro- 1,78 (m, 4H); benzil)óxi)carbonil)amino)metil)-1- hLPA1 IC50 = 6 nM. metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 12 LCMS, [M + H]+ = 484,2; Exemplo 1 1 OH H RMN (400 MHz, O CD3OD): δ 7,99 (d, J = 7,60 O Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), N F 7,01-7,14 (m, 3H), 5,08 (s, O 2H), 4,74-4,79 (m, 3H), 4,19 N (s, 3H), 2,81-2,84 (m, 1H),
N N N H O 2,01-2,11 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 3H), 1,62-1,79 (m, 4H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((3- hLPA1 IC50 = 23 nM. fluoroben- zil)óxi)carbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 13 LCMS, [M + H]+ = 460,2; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (d, J=3,0 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 4,75 (s, 1 H) 4,73(m 2H) 4,20 (s, 3 H) 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,82 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 2,08 (br. s., 1 H) 1,93 (br. s., 3 H) 1,66 - 1,77 (m, 6H) 1,31 (d, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((hexilóxi) J=3,5 Hz, 6 H) 0,90 (s, 3 H); carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 428 nM. 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 14 LCMS, [M + H]+ = 446,2; Exemplo 2 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (br. s., 1 H) 7,98 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 7,48 - 7,56 (m, 1 H) 5,19 (s, 2 H), 4,92 (m, 2H), 4,80 (m 1H) 4,07 - 4,17 (m, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 2,05 (d, J=13,05 Hz, 2 H), 1,60 - 1,81 (m, 8 H), 1,32 - 1,45 (m, 2 H), 1,41 (br. s., 1 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- H), 0,88 - 1,01 (m, 3 H); (((butoxicarbonil) (me- hLPA1 IC50 = 1024 nM. til)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 15 LCMS, [M + H]+ = 460,4; Exemplo 2 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (d, J=3,01 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=9,04, 3,01 Hz, 1 H) 5,19 (s, 2 H)4,9(m 2 H) 4,7(m 1H) 4,05 - 4,16 (m, 3 H) 2,82 (s, 3 H) 2,07 (br. s., 3 H) 1,92 (br. s., 2 H) 1,57 - 1,82 (m, 6 H) 1,25 - 1,44 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-((metil 5 H) 0,83 - 1,00 (m, 3 H); ((pentilóxi)carbonil)amino)metil)-1H- hLPA1 IC50 = 130 nM. 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 16 LCMS, [M + H]+ = 494,1; Exemplo 1 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,13-7,17 (m, 5H), 4,77-4,77 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,79-2,88 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,09- 2,17 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 3H), 1,55-1,78 (m, 4H); 5-(((fenetoxicarbonil)amino)metil)- hLPA1 IC50 = 32 nM. 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 17 LCMS, [M + H]+ = 516,1; Exemplo 1 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,84 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,72- 4,84 (m, 3H), 4,17 (s, 3H), 2,76-2,82 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,97-2,11 (m, 1H), 1,79- 1,97 (m, 3H), 1,65-1,72 (m, 4H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,5- hLPA1 IC50 = 7 nM. difluoro- benzil)óxi)carbonil)amino)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 18 LCMS, [M + H]+ = 494,1; Exemplo 1 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,71 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 5H), 5,59-5,63 (m, 1H), 4,63-4,74 (m, 3H), (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,69-2,70 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,97-2,09 (m, 1H), 1,81-1,97 (m, 4H), 1,50-1,78 (m, 7H), 1,32-1,36 (m, 3H); Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- hLPA1 IC50 = 12 nM. 5-(((((R)-1- feniletóxi)carbonil)amino)metil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 19 LCMS, [M + H]+ = 494,1; Exemplo 1 1 OH H RMN (400 MHz, O CD3OD): δ 7,82 (d, J = 8,00 O Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,77-7,48 (m, 3H), N 5,03 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), O 2,76-2,81 (m, 1H), 2,50 (s, N 3H), 2,30 (s, 3H), 1,97-2,09
N N N H O (m, 1H), 1,81-1,97 (m, 3H), 1,59-1,78 (m, 4H); hLPA1 Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- IC50 = 4 nM. 5-(((((3-metilbenzil)óxi)carbonil) amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 20 LCMS, [M + H]+ = 474,1; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,83 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,77-4,79 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,02 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,89- 1,97 (m, 3H), 1,55-1,78 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((hexilóxi) 6H), 1,21-1,29 (m, 6H), 0,84 carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- (t, J = 2,00 Hz, 3H); hLPA1 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil- piridin-3- IC50 = 3 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 21 LCMS, [M + H]+ = 448,1; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,83 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 4,76- 4,78 (m, 3H), 4,05-4,08 (m, 5H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,59-2,62 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,99-2,05 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 3H), 1,48- Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-metóxi- 1,63 (m, 4H); etóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil- hLPA1 IC50 = 1615 nM. 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 22 LCMS, [M + H]+ = 460,1; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,85 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,77-4,79 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,10-2,17 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 3H), 1,62-1,78 (m, 4H), 0,90 (s, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 9H); 5- hLPA1 IC50 = 35 nM. ((((neopentiló- xi)carbonil)amino)metil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 23 LCMS, [M + H]+ = 460,4; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,77-4,79 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,02 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,89- 1,97 (m, 3H), 1,55-1,78 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 6H), 1,23-1,31 (m, 4H), 0,88 5-((((pentilóxi)carbonil)amino)metil)- (t, J = 7,20 Hz, 3H); hLPA1 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- IC50 = 3 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 24 LCMS, [M + H]+ = 432,1; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 400 MHz, MeOD: δ 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,77-4,79 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,98 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 3H), 1,55-1,78 Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- (m, 6H), 0,90 (t, J = 7,20 Hz, 5-(((propoxicarbonil)amino)metil)- 3H); 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) hLPA1 IC50 = 160 nM. óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 25 LCMS, [M + H]+ = 446,0; Exemplo 3 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,90 - 4,64 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,56 (d, J=14,0 Hz, 2H), 2,44 (br. s., 3H), 2,07 - 1,39 (m, 10H), 0,82 (br. s., 6H); hLPA1 IC50 = 51 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((isobutóxi- carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil- piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 26 LCMS, [M + H]+ = 446,1; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (br. S., 1 H) 7,99 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,80, 2,93 Hz, 1 H) 4,76 (br. S., 1 H) 4,19 (s, 3 H) 3,75 (s, 2 H) 2,77 – 2,89 (m, 1 H) 1,87 – 2,17 (m, 4 H) 1,58 – 1,85 (m, 4 H) 0,90 (s, 9 H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5- hLPA1 IC50 = 44 nM. ((((neo-pentilóxi)carbonil)amino) metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 27 LCMS, [M + H]+ = 446,1; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (br.
S., 1 H), 8,00 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,80, 2,69 Hz, 1 H), 4,74 (br.
S, 3H), 4,20 (s, 3 H), 4,02 (t, J=6,60 Hz, 2 H), 2,77 – 2,88 (m, 1 H), 1,87 – 2,15 (m, 4 H), 1,44 – 1,85 (m, 6 H), 1,31 (br.
S., 4 H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5- 0,92 (t, J=7,34 Hz, 3 H); ((((pentilóxi)carbonil)amino) hLPA1 IC50 = 16 nM. metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 28 LCMS, [M + H]+ = 458,2; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,82 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,02-5,05 (m, 1H), 4,73-4,77 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,30-2,18 (m, 1H), 1,91-1,98 (m, 3H), 1,52- 1,78 (m, 12H); hLPA1 IC50 = Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((ciclopentil- 18 nM. óxi)carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 29 LCMS, [M + H]+ = 432,2; Exemplo 3 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H), 4,78-4,79 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,79 (d, J = 6,80 Hz, 2H), 2,75-2,79 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 3H), 1,61-1,78 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((isobutóxi- (m, 5H), 0,88 (d, J = 6,40 carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- Hz, 6H); 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hLPA 1 IC50 = 179 nM. hexano-1-carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 30 LCMS, [M + H]+ = 446,4; Exemplo 3 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,79-4,81 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,76-2,79 (m, 1H), 2,09- 2,12 (m, 1H), 1,91-1,98 (m, 3H), 1,63-1,78 (m, 4H), 1,41 (s, 9H); hLPA1 IC50 = 120 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 31 LCMS, [M + H]+ = 500,3; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,35 (br s, 1H), 7,97 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 4,87 - 4,70 (m, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,83 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,39 - 1,43 (m, 11H), 0,94 (br d, J=5,1 Hz, 3H); hLPA1 IC50 = 102 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5- ((((4,4,4-trifluoro-2- metilbutóxi)carbonil)amino)metil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano carboxílico (Mistura de diastereômeros a -CH3) 32 LCMS, [M + H]+ = 514,1; Exemplo 1 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,69 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 4,86 - 4,77 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,30 - 1,62 (m, 11H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3H); hLPA1 IC50 = 69 nM Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 5-((((4,4,4-trifluoro-2-metilbutóxi) carbonil)amino)metil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexa- no-1-carboxílico (Mistura de diaste- reômeros a -CH3)
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 33 LCMS, [M + H]+ = 458,0; 1H Exemplo 3 RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,58 (br. s., 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 - 4,67 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,94 - 3,85 (m, 2H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 4H), 2,03 - 1,41 (m, 14H); hLPA1 IC50 = 11 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((ciclobutil- metóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 34 LCMS, [M - H]+ = 480,1; Exemplo 3 1 H RMN (500MHz, DMSO- d6) δ 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,30 (br. s., 5H), 5,01 (br. s., 2H), 4,82 - 4,70 (m, 3H), 4,03 (br. s., 3H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,02 - 1,45 (m, 8H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((benzilóxi) hLPA1 IC50 = 9 nM, ensaio carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- de histamina in vivo agu- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- da em camundongo CD-1 : - il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 96% de histamina em uma dose de 1 mg/kg do Exem- plo 34. 35 LCMS, [M + H]+ = 494,0; 1H Exemplo 2 RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 - 7,69 (m, 1H), 7,52 - 7,26 (m, 6H), 5,20 - 5,06 (m, 4H), 4,81 - 4,70 (m, 1H), 3,97 (br. s., 3H), 3,32 (br. s., 3H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,40 (br. s., 3H), 2,05 - 1,41 (m, 8H); hLPA1 IC50 = 56 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((benzilóxi) carbonil)(metil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexanocarboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 36 LCMS, [M + H]+ = 457,9; 1H Exemplo 2 RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,11 (br. s., 2H), 4,81 - 4,71 (m, 1H), 3,99 (s, 5H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,03 - 1,20 (m, 12H), 0,93 - 0,80 (m, 3H); hLPA1 IC50 = 19 nM. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- (((butoxicarbonil) (metil)amino) me- til)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metil-piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano carboxílico 37 LCMS, [M + H]+ = 474,0; Exemplo 3 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 2H), 4,80 - 4,65 (m, 3H), 4,09 - 3,90 (m, 5H), 2,60 - 2,55 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,01 - 1,35 (m, 10H), 0,83 (br. s., 9H); hLPA1 IC50 = 12 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3- dimetil-butóxi)carbonil)amino) metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi) ciclo- hexanocarboxílico 38 LCMS, [M + H]+ = 486,0; 1H Exemplo 3 RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,55 (br. s., 1H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,82 - 4,67 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (d, J=4,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,46 - 2,32 (m, 4H), 2,04 - 1,38 (m, 13H), 1,07 (br. s., 3H), 0,96 (br. s., Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((3,3- 3H); dimetilciclobu- hLPA1 IC50 = 19 nM. til)metóxi)carbonil)amino)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo- hexanocarboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 39 LCMS, [M + H]+ = 443,1; 1H Exemplo 4 RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (br. s., 1H), 7,64 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,71 - 4,63 (m, 1H), 4,41 (d, J=4,6 Hz, 2H), 4,08 - 3,94 (m, 5H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 1,94 - 1,37 (m, 10H), 0,74 - 0,60 (m, 1H), 0,44 - 0,32 (m, 2H), 0,09 - - Ácido (±)-trans- 3-(4-(5-((((2- 0,01 (m, 2H); ciclopropil-etóxi)carbonil)amino) hLPA1 IC50 = 457 nM. metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) fenóxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 40 LCMS, [M + H]+ = 465,0; Exemplo 4 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,04 - 7,92 (m, 1H), 7,65 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 5H), 7,03 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,75 - 4,63 (m, 1H), 4,46 (br d, J=4,9 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 2,02 - 1,47 (m, 8H); Ácido (±)-trans-3-(4-(5-((((benzilóxi) hLPA1 IC50 = 664 nM. carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)fenóxi)ciclo-hexano- 1-carboxílico 41 LCMS, [M + H]+ = 460,2; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,45 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 4,75 (br s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (br s, 1H), 3,64 (br d, J=15,9 Hz, 2H), 2,81 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,84 (br d, J=12,8 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- 1,63 - 1,50 (m, 3H), 1,45 (br (((butoxicarbonil) amino)metil)-1- s, 3H), 1,28 - 1,18 (m, 6H), metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- 0,81 (br s, 3H); hLPA1 IC50 = etilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- 8 nM. carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 42 LCMS, [M + H]+ = 446,2; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,80 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,44 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,73 (br d, J=18,6 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,96 - 3,75 (m, 10H), 2,80 (q, J=7,3 Hz, 1H), 1,99 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 1,83 (br d, J=12,2 Hz, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((2-etil-6-(1-metil-5- 1,62 - 1,50 (m, 2H), 1,46 (br (((propoxicarbonil)amino)metil)-1H- s, 2H), 1,26 - 1,15 (m, 3H), 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) óxi)ciclo- 0,78 (br s, 2H); hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 788 nM. 43 LCMS, [M + H]+ = 494,4; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,46 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 5H), 5,00 (br s, 2H), 4,81 (br s, 2H), 4,76 (br s, 1H), 4,02 (br s, 3H), 3,56 (br s, 1H), 2,80 (br d, J=7,3 Hz, 2H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,05 - 1,98 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((benzilóxi) 1H), 1,85 (br d, J=12,8 Hz, carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- 1H), 1,81 - 1,74 (m, 2H), 1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3- 1,63 - 1,52 (m, 3H), 1,48 (br il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico d, J=7,6 Hz, 1H), 1,21 (br t, J=7,2 Hz, 3H); hLPA1 IC50 = 8 nM. 44 LCMS, [M + H]+ = 472,1; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,83 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,94 (br s, 1H), 4,77 (br s, 3H), 4,04 (s, 3H), 2,91 - 2,73 (m, 2H), 2,61 (br t, J=10,5 Hz, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,86 (br d, J=12,2 Hz, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 3H), 1,62 (br Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- d, J=9,5 Hz, 3H), 1,55 (br s, ((((ciclopentiló- 3H), 1,51 (br s, 4H), 1,25 (br xi)carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- t, J=7,3 Hz, 4H); 1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3- hLPA1 IC50 = 37 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex. # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 45 LCMS, [M + H]+ = 474,4; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,84 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,49 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 4,77 (br s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,65 (br s, 2H), 2,90 - 2,71 (m, 2H), 2,60 (br s, 1H), 2,01 (br d, J=11,9 Hz, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 3H), 1,67 - 1,53 (m, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((2-etil-6-(1-metil-5- 1,50 (br s, 1H), 1,25 (br t, ((((neopentiló- J=7,5 Hz, 3H), 0,83 (br s, xi)carbonil)amino)metil)-1H-1,2,3- 9H); triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hLPA1 IC50 = 94 nM. hexano-1-carboxílico 46 LCMS, [M + H]+ = 460,2; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,84 (br s, 1H), 7,49 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,78 (br s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,73 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 2,83 (br d, J=7,3 Hz, 2H), 2,61 (br t, J=10,4 Hz, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,86 (br d, J=12,5 Hz, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((2-etil-6-(5- 1,66 - 1,46 (m, 5H), 1,25 (br (((isobutóxi -carbonil)amino)metil)-1- t, J=7,2 Hz, 4H), 0,83 (br d, metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) J=5,8 Hz, 6H); hLPA1 IC50 = óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 120 nM.
[00385] A Tabela 2 abaixo lista Exemplos adicionais que foram sin- tetizados através dos intermediários descritos como segue. Intermediário 2 ((1-propilciclopropil)metil) carbonato de 4-nitrofenila Intermediário 2A. 1-propilciclopropano-1-carboxilato de terc-butila
[00386] A uma solução de LDA em THF (40 ml de 0,8 M de solu- ção; 33,2 mmoles) a -78°C, foi adicionado ciclopropano carboxilato de terc-butila (3,78 g, 26,6 mmoles) em gotas por 10 min. A solução foi agitada a -78°C por 2 h, após o que 1-bromopropano (4,84 ml, 53,2 mmoles) foi adicionado em gotas por 20 min a -78°. A reação foi dei- xada aquecer lentamente para TA e agitada durante a noite à TA, em seguida, foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado e ex- traída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secos (MgSO4), e concentrados in vacuo. O resí- duo foi destilado sob pressão reduzida (20 torr, BP = 95°C) para dar o composto do título (2,99 g, 61% de rendimento) como um óleo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,48 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,12 (m, 2H), 0,92 (m, 3H), 0,61 (m, 2H). Intermediário 2B. (1-propilciclopropil)metanol
[00387] A uma solução de Intermediário 2A (250 mg, 1,36 mmol) em Et2O (5 ml), foi adicionado LiAlH4 (103 mg, 2,71 mmoles) em por- ções à TA; a reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura foi se- quencialmente tratada com água (0,1 ml), 15% de NaOH aquoso (0,1 ml), e água (0,3 ml), em seguida, foi agitada à TA por 1 h, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para dar o composto do título ligeiramente impuro (186 mg) como um óleo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 3,44 (br s, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 4H), 0,93 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,44 - 0,27 (m, 4H). Intermediário 2
[00388] A uma solução à TA de Intermediário 2B (155 mg, 1,36 mmol) em CH2Cl2 (10 ml), foi adicionada piridina (0,44 ml, 5,43 mmo- les) e 4-nitrofenil cloroformiato (410 mg, 2,04 mmoles). Após agitação por 2 h à TA, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de 0-25% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título Intermediário 2 (226 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 1,45 (m,
4H), 0,96 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,58 (m, 2H), 0,51 (m, 2H).
[00389] Os seguintes intermediários foram preparados usando a mesma sequência sintética que para o Intermediário 2 iniciando de terc-butil ciclopropanocarboxilato ou terc-butil ciclobutanocarboxilato e, em seguida, alquilando com o iodeto ou brometo de alquil requerido. Intermediário 3. (4-nitrofenil) carbonato de (1-metilciclopropil)metila 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J=9,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 1,22 (s, 3H), 0,60 (m, 2H), 0,47 (m, 2H). Intermediário 4. carbonato de (1-etilciclopropil)metil (4-nitrofenila) 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9,2 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 1,48 (q, J=7,3 Hz, 2H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,54 (m, 4H). Intermediário 5. carbonato de (1-etilciclobutil)metil(4-nitrofenila) 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J=9,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,4 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 1,99 - 1,83 (m, 6H), 1,63 (q, J=7,4 Hz, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H). Intermediário 6. carbonato de 4-nitrofenil((1-propilciclobutil)metila) 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J=9,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,4 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 1,99 - 1,85 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,97
(t, J=7,3 Hz, 3H). Tabela 2 Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 47 LCMS, [M + H]+ = 462; Exemplo 5 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,36 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,22 - 5,02 (m, 1H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,30 - 2,05 (m, 4H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((3- 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,89 - fluorociclobu- 1,73 (m, 3H), 1,72 - 1,43 (m, til)metóxi)carbonil)amino)metil)-1- 4H); hLPA1 IC50 = 854 nM. metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico (mistura de isômeros cis/trans) 48 LCMS, [M + H]+ = 476; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,47 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 5,19 - 5,00 (m, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,28 - 2,04 (m, 4H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((3- 2,98 (m, 1H), 1,88 - 1,71 (m, fluorociclobutil)metóxi)carbonil) 3H), 1,70 - 1,42 (m, 4H); amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- hLPA1 IC50 = 48 nM. triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico (mistura de isômeros cis/trans de fluoro-ciclobutano)
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 49 LCMS, [M + H]+ = 462; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,48 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,74 (m, 3H), 4,32 - 4,19 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,02 - 1,92 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((1- 1H), 1,90 - 1,72 (m, 4H), fluorociclo- pro- 1,68 - 1,44 (m, 4H), 1,07 - pil)metóxi)carbonil)amino)metil)-1- 0,96 (m, 2H), 0,80 - 0,72 (m, metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- 2H); metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- hLPA1 IC50 = 602 nM. carboxílico 50 LCMS, [M + H]+ = 472; Exemplo 5 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,34 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,33 (br s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((((1- 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,91 - propilciclopro- 1,71 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), pil)metóxi)carbonil)amino)metil)-1H- 1,60 - 1,49 (m, 2H), 1,32 - 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- 1,17 (m, 4H), 0,79 (t, J=7,1 hexano-1-carboxílico Hz, 3H), 0,36 (br s, 2H), 0,27 (br s, 2H); hLPA1 IC50 = 28 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 51 LCMS, [M + H]+ = 258; Exemplo 5 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,35 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,74 - 4,70 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,82 - 3,53 (m, 2H), 2,69 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((1- 2,63 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, etilciclo- propil)metóxi)carbonil) 1H), 1,91 - 1,73 (m, 4H), amino) metil)-1-metil-1H-1,2,3- 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,58 - triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- 1,46 (m, 2H), 1,30 - 1,22 (m, hexano-1-carboxílico 2H), 0,86 - 0,77 (m, 3H), 0,36 (br s, 2H), 0,28 (br s, 2H); hLPA1 IC50 = 62 nM. 52 LCMS, [M + H]+ = 444; Exemplo 5 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,37 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,76 - 4,72 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,79 - 3,60 (m, 2H), 2,71 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5-(((((1- 2,63 (m, 1H), 2,04 - 1,91 (m, metilciclopro- 1H), 1,89 - 1,74 (m, 4H), pil)metóxi)carbonil)amino)metil)-1H- 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,59 - 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- 1,52 (m, 2H), 1,03 (br s, 3H), hexano-1-carboxílico 0,41 (br s, 2H), 0,28 (br s, 2H); hLPA1 IC50 = 81 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 53 LCMS, [M + H]+ = 462; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,83 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,48 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,82 - 4,71 (m, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,18 (br s, 3H), 2,69 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((3-metóxi- 2,58 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), propóxi)carbonil)amino)metil)-1- 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,91 - metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- 1,45 (m, 9H); metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- hLPA 1 IC50 = 342 nM.
carboxílico 54 LCMS, [M + H]+ = 500; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,83 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,48 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,82 - 4,67 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,94 - 3,82 (m, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,92 - 1,42 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 14H), 1,40 - 1,28 (m, 2H), 5-(((((1-propilciclobutil)metóxi) car- 1,23 - 1,07 (m, 2H), 0,87 - bonil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol- 0,75 (m, 3H); 4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- hLPA1 IC50 = 58 nM. carboxílico 55 LCMS, [M + H]+ = 450; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 - 4,68 (m, 3H), 4,54 - 4,36 (m, 2H), 4,04 (s, 4H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,01 - 1,89 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((3- (m, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 4H), fluoropropóxi)carbonil)amino)metil)- 1,64 - 1,43 (m, 4H); 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- hLPA1 IC50 = 411 nM. metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 56 LCMS, [M + H]+ = 462; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,74 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 4,08 - 3,99 (m, 5H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 2,66 - 2,57 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((2- 1H), 2,44 (s, 3H), 2,05 - 1,97 etoxietóxi) carbonil)amino)metil)-1- (m, 1H), 1,94 - 1,71 (m, 4H), metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil- 1,68 - 1,39 (m, 4H), 1,04 (t, piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- J=7,0 Hz, 3H); carboxílico hLPA1 IC50 = 885 nM. 57 LCMS, [M + H]+ = 486; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,80 - 4,70 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,93 - 3,48 (m, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,33 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((1- 15H), 0,77 - 0,66 (m, 3H); etilciclo- butil)metóxi)carbonil) ami- hLPA1 IC50 = 68 nM. no) metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 58 LCMS, [M + H]+ = 472; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,48 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,76 - 4,72 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,86 - 3,50 (m, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((1- 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,45 (br etilciclo- propil)metóxi)carbonil) s, 3H), 1,97 - 1,75 (m, 5H), amino) metil)-1-metil-1H-1,2,3- 1,69 - 1,55 (m, 3H), 1,34 - triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi) 1,21 (m, 2H), 0,85 - 0,79 (m, ciclo-hexano-1-carboxílico 3H), 0,41 - 0,34 (m, 2H), 0,31 - 0,26 (m, 2H); hLPA1 IC50 = 38 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 59 LCMS, [M + H]+ = 458; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,47 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,72 (br s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,77 - 3,55 (m, 2H), 3,31 - 3,13 (m, 1H), 2,73 - 2,59 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 1H), 2,46 (br s, 3H), 1,93 - 5-(((((1-metilciclopropil) metóxi) 1,50 (m, 8H), 1,00 (m, 3H), carbonil)amino)metil)-1H-1,2,3- 0,42 - 0,35 (m, 2H), 0,31 - triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo- 0,23 (m, 2H); hLPA1 IC50 = hexano-1-carboxílico 48 nM. 60 LCMS, [M+H]+ = 486; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,48 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,82 - 3,71 (m, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,45 (br Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- s, 3H), 2,09 - 1,41 (m, 8H), 5-(((((1-propilciclopropil) metóxi) 1,33 - 1,14 (m, 4H), 0,78 (m, carbonil)amino)metil)-1H-1,2,3- 3H), 0,36 (br s, 2H), 0,27 (br triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo- s, 2H); hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 12 nM. 61 [M + H]+ = 481; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) d 8,81 (s, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 5H), 5,54 (br. s., 1H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,25 (s, 3H), 2,85 (tt, J=11,3, 3,5 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,31 (d, J=14,0 Hz, 1H), 2,14 - 1,96 Ácido (1S,3S)-3-((5-(5- (m, 2H), 1,93 - 1,55 (m, 5H) ((((benzilóxi)carbonil)amino)metil)- Ensaio de histamina in vivo 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3- aguda em camundongo CD- metilpirazin-2-il)óxi)ciclo-hexano-1- 1 : -63% de histamina em carboxílico uma dose de 1 mg/kg do Exemplo 61.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 62 [M + H]+ = 480,2; Exemplo 1 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,71 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,79 (br s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 2,32 (s, 3H), 2,15 - 1,59 (m, 5-((((p-tolilóxi)carbonil)amino) me- 9H); til)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- hLPA1 IC50 = 148 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 63 [M + H]+ = 496,2; Exemplo 1 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,61 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9,2 Hz, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 4,79 (br s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,78 (s, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-metóxi- 3H), 2,62 (s, 3H), 2,12 - 2,04 fenóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil- (m, 2H), 2,00 - 1,58 (m, 8H); 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- hLPA1 IC50 = 792 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico Exemplo 64. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
64A. (1S,3S)-3-((6-(5-formil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin- 3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00390] A uma solução agitada de (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroximetil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxilato de metila (sintetizado analogamente ao isopropil éster cor- respondente do Exemplo 1E; 3,28 g, 9,10 mmoles) em CH2Cl2 (45,5 ml), foram adicionados NaHCO3 (3,82 g, 45,5 mmoles) e periodinano de Dess-Martin (4,63 g, 10,9 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à TA por 1 h. O sólido branco foi filtrado através de Celite® e enxagua- do com EtOAc. Os filtrados combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, água, salmoura, secos (Na2SO4), e concentrados in vacuo. O produto bruto foi cromatografado (coluna Redisep® SiO2 120 g; isocrático 60% de EtOAc em Hex) para gerar o composto do título como um óleo claro e incolor (3,10 g, 95%). LC-MS, [M+H]+ = 359,1. 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,96 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,77 - 4,72 (m, 1H), 4,36 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 3H), 1,80 - 1,59 (m, 4H). 64B. Ácido 4-(5-(((1S,3S)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil)óxi)-6- metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[00391] A uma mistura de 64A (260 mg, 0,725 mmol), NaH2PO4
(435 mg, 3,63 mmoles), 2-metil-2-buteno, (0,617 ml de 2,0M de solu- ção em THF; 5,80 mmoles), água (0,2 ml), e t-BuOH (2 ml) à TA, foi adicionado NaClO2 (131 mg, 1,45 mmol). A mistura de reação foi agi- tada à TA por 3 h, em seguida, foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para dar o composto do título. O ácido bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 – 8,19 (m, 1H), 7,67 – 7,40 (m, 1H), 4,85 – 4,75 (m, 1H), 4,52 – 4,40 (m, 3H), 3,78 – 3,63 (m, 3H), 2,90 – 2,77 (m, 1H), 2,67 – 2,53 (m, 3H), 1,99 – 1,83 (m, 3H), 1,80 – 1,62 (m, 5H). 64C. (1S,3S)-3-((6-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00392] Uma mistura de 64B (60 mg, 0,160 mmol), difenil fosforil azida (63 µL, 0,288 mmol), 2-metilpropan-2-ol (36 mg, 0,240 mmol), TEA (89 µL, 0,641 mmol) em tolueno (1 ml) foi agitada a 80ºC por 1 h, em seguida, foi resfriada para TA e concentrada in vacuo. LC/MS indi- cou a formação do produto desejado. O produto bruto foi cromatogra- fado (12 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 80% de EtOAc em he- xanos por 30 min e 80% de EtOAc/hexanos por 20 min) para gerar o composto do título (60 mg, 0,135 mmol, 84% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 – 7,81 (m, 1H), 7,28 – 7,15 (m, 1H), 4,84 – 4,62 (m, 1H), 4,14 – 4,06 (m, 3H), 3,76 – 3,67 (m, 3H), 2,92 – 2,77 (m, 1H), 2,57 – 2,49 (m, 3H), 2,25 – 2,09 (m, 1H), 2,05 – 1,60 (m, 8H), 1,58 – 1,48 (m, 9H). Exemplo 64
[00393] A uma solução agitada de 64C (30 mg, 0,067 mmol) em THF (1,5 ml), MeOH (0,100 ml) e água (0,15 ml) à TA, foi adicionado
2.0 M de LiOH aquoso (0,101 ml, 0,202 mmol). A mistura foi agitada a 50ºC por 1 h, em seguida, foi resfriada para TA e acidificada para pH 2,3 pela adição em gotas de 1M de HCl aquoso. A mistura foi concen- trada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa ((Sunfire C18 (150 x19) mm; 5 m; Fase Móvel A: 10 mM de NH4OAc em água (pH: 4,5); Fase Móvel B: MeCN, taxa de fluxo: 15 ml/min; tempo (min)/% de B: 0/20, 25/60; tempo de retenção: 15,19 min)) para dar o composto do título (15 mg, 0,031 mmol, 46,5% de rendimento). LCMS, [M + H]+ = 460,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,85 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 4,77 - 4,66 (m, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 3H), 2,92 - 2,75 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 3H), 2,23 - 2,08 (m, 1H), 2,05 - 1,85 (m, 3H), 1,82 - 1,61 (m, 4H), 1,60 - 1,48 (m, 9H). LCMS, [M + H]+ = 446,2. hLPA1 IC50 = 54 nM.
[00394] A Tabela 3 abaixo lista Exemplos adicionais. Alguns desses Exemplos (103 a 107) foram sintetizados usando o intermediário de triazol-etanol 7 (mostrado abaixo). Especificamente, o álcool interme- diário 7 foi convertido nos seguintes exemplos usando o mesmo méto- do e procedimento mostrados no Esquema 1 e exemplificados pela conversão em 5 etapas do intermediário 1E para o Exemplo 1. Intermediário 7. (1S,3S)-3-((6-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila 7A. (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-vinil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00395] A uma suspensão a 0ºC de Ph3PCH3Br (3,77 g, 10,6 mmo- les) em THF (70 ml), foi adicionado KOtBu (0,947 g, 8,44 mmoles), e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min. Uma solução do Exemplo 241A (2,52 g, 7,03 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionada à reação, que foi agitada a 0°C por 30 min, em seguida, foi deixada aquecer para TA. A reação foi agitada por 1 h à TA, em seguida, foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X 25 ml). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), e concentrados in vacuo. O produto bruto foi cromatografa- do (coluna Redisep® SiO2 de 220 g; gradiente contínuo de 0-60% de EtOAc em hexano) para dar o composto do título como uma goma branca (2,2 g, 88%). LC-MS, [M+H]+ = 357,0. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=18,3, 12,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,93 - 5,88 (m, 1H), 5,70 - 5,66 (m, 1H), 4,71 (br s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,84 (tt, J=10,5, 3,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,16 (br d, J=13,8 Hz, 1H), 2,02 - 1,87 (m, 3H), 1,87 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,54 (m, 3H). Intermediário 7
[00396] A uma solução a 0ºC de Intermediário 7A (1,45 g, 4,07 mmoles) em THF (13,6 ml), foi adicionado em gotas 9-BBN (17,9 ml de a 0,5 M de solução em THF; 8,95 mmoles). O banho de gelo foi remo- vido e a reação foi aquecida a 65ºC por 4 h, em seguida, foi resfriada para 0ºC. Uma solução de perborato tetrahidrato de sódio (2,50 g, 16,3 mmoles) em água (10 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida para
TA e agitada à TA por 18 h; água foi, em seguida, adicionada.
A ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e con- centrados in vacuo.
O produto bruto foi cromatografado (coluna Redi- sep® SiO2 de 120 g; gradiente contínuo de 0-100% de EtOAc em Hex) para gerar o composto do título como um óleo incolor (0,37 g, 24%). LC-MS, [M+H]+ = 375,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,71 - 6,42 (m, 1H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,26 (td, J=5,6, 1,4 Hz, 2H), 2,83 (tt, J=10,3, 3,9 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,14 (dt, J=13,9, 4,3 Hz, 1H), 2,02 - 1,87 (m, 3H), 1,82 - 1,56 (m, 4H). Tabela 3 Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 65 LCMS, [M + H]+ = 460,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,24 – 8,09 (m, 1H), 7,97 – quema 7 7,82 (m, 1H), 4,93 – 4,80 (m, 1H), 4,59 – 4,38 (m, 7H), 4,29 – 4,14 (m, 3H), 4,12 – 3,95 (m, 3H), 3,00 – 2,85 (m, 1H), 2,84 – 2,63 (m, 3H), 2,28 – 2,13 (m, 1H), 2,01 – Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3- 1,51 (m, 9H), 1,11 – 0,75 (m, dimetil-butóxi)carbonil)amino)-1- 9H); metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil- hLPA1 IC50 = 75 nM. piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 66 LCMS, [M + H]+ = 444,0; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 7,68 – 7,42 (m, 2H), quema 7 5,14 – 4,94 (m, 1H), 4,86 – 4,67 (m, 3H), 3,69 – 3,29 (m, 3H), 3,24 – 3,11 (m, 1H), 2,37 – 1,28 (m, 16H); hLPA1 IC50 = 68 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- (((ciclopentilóxi) carbonil)amino)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 67 LCMS, [M + H]+ = 446,2; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,23 – 8,06 (m, 1H), 8,02 – quema 7 7,88 (m, 1H), 4,96 – 4,78 (m, 1H), 4,13 – 4,03 (m, 3H), 3,93 – 3,79 (m, 2H), 2,98 – 2,86 (m, 1H), 2,83 – 2,68 (m, 3H), 2,28 – 2,11 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 2,02 – 1,62 (m, 7H), 1,10 – 5-(((neopentilóxi)carbonil)amino)- 0,90 (m, 9H); 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) hLPA1 IC50 = 72 nM. óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 68 LCMS, [M + H]+ = 418,2; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,23 – 8,08 (m, 1H), 8,00 – quema 7 7,85 (m, 1H), 5,48 – 5,04 (m, 1H), 4,89 – 4,79 (m, 1H), 4,21 – 4,00 (m, 5H), 2,99 – 2,86 (m, 1H), 2,82 – 2,70 (m, 3H), 2,27 – 2,14 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 2,02 – 1,59 (m, 9H), 1,04 – 5-((propoxicarbonil)amino)-1H- 0,92 (m, 3H); 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ci- hLPA 1 IC50 = 89 nM.
clo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 69 LCMS, [M + H]+ = 444,0; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 7,54 – 7,37 (m, 1H), quema 7 7,32 – 7,13 (m, 1H), 4,62 – 4,44 (m, 1H), 4,05 – 3,93 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,28 – 2,11 (m, 6H), 1,85 – 1,54 (m, 4H), 1,49 – 1,17 (m, 4H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((1- 1,06 – 0,87 (m, 4H), 0,26 to - ciclopropil- etóxi)carbonil)amino)-1- 0,04 (m, 4H); metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil- hLPA1 IC50 = 85 nM. piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico (mistura de diastereô- meros a –CH3) 70 LCMS, [M + H]+ = 418,2; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,27 – 8,09 (m, 1H), 8,01 – quema 7 7,88 (m, 1H), 6,66 – 6,12 (m, 1H), 5,05 – 4,79 (m, 2H), 4,15 – 3,98 (m, 3H), 2,99 – 2,86 (m, 1H), 2,82 – 2,70 (m, 3H), 2,29 – 2,15 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- 2,06 – 1,60 (m, 8H), 1,38 – ((isopropoxicarbonil)amino)-1-metil- 1,16 (m, 6H); 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- hLPA 1 IC50 = 129 nM.
il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 71 LCMS, [M + H]+ = 446,1; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,20 – 8,01 (m, 1H), 7,80 – quema 7 7,65 (m, 1H), 4,93 – 4,73 (m, 1H), 4,25 – 4,14 (m, 2H), 4,11 – 3,97 (m, 3H), 2,73 – 2,64 (m, 4H), 2,25 – 1,61 (m, 11H), 1,45 – 1,26 (m, 4H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 1,00 – 0,84 (m, 3H); 5-(((pentilóxi)carbonil)amino)-1H- hLPA1 IC50 = 6 nM. 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ci- clo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 72 LCMS, [M + H]+ = 480,1; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,13 – 8,02 (m, 1H), 7,83 – quema 7 7,72 (m, 1H), 7,45 – 7,31 (m, 5H), 5,92 – 5,75 (m, 1H), 4,87 – 4,76 (m, 1H), 4,06 – 3,92 (m, 3H), 2,97 – 2,87 (m, 2H), 2,76 – 2,72 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 2,70 – 2,61 (m, 3H), 2,21 – 5-((((R)-1-feniletóxi)carbonil) ami- 2,11 (m, 1H), 2,05 – 1,73 (m, no)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- 6H), 1,70 – 1,56 (m, 4H); il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 26 nM. 73 LCMS, [M + H]+ = 444,1; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) 64 & Es- δ 7,97 – 7,69 (m, 2H), 4,95 – quema 7 4,76 (m, 1H), 4,29 – 4,01 (m, 2H), 3,92 – 3,75 (m, 3H), 2,83 – 2,49 (m, 4H), 2,10 – 1,91 (m, 2H), 1,83 – 1,33 (m, 8H), 0,84 – 0,56 (m, 1H), 0,45 – 0,17 (m, 2H), 0,06 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((2- 0,08 (m, 2H); ciclopropil-etóxi)carbonil)amino)-1- hLPA1 IC50 = 11 nM. metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil- piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 74 LCMS, [M + H]+ = 430,2; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CD3CN) 64 & Es- δ 8,08 – 7,85 (m, 2H), 5,08 – quema 7 4,76 (m, 1H), 4,14 – 3,84 (m, 5H), 2,87 – 2,75 (m, 1H), 2,74 – 2,68 (m, 3H), 2,67 – 2,63 (m, 1H), 2,19 – 2,07 (m, 1H), 1,93 – 1,86 (m, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciclopropil- 1,84 – 1,56 (m, 4H), 1,29 – metóxi)carbonil)amino)-1-metil-1H- 1,03 (m, 1H), 0,71 – 0,52 (m, 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3- 2H), 0,45 – 0,13 (m, 2H); il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 14 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 75 LCMS, [M + H]+ = 444,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 7,81 – 7,65 (m, 1H), quema 7 7,55 – 7,39 (m, 1H), 4,80 – 4,68 (m, 2H), 4,01 (br d, J=4,7 Hz, 3H), 3,88 (s, 4H), 2,71 – 2,61 (m, 1H), 2,58 – 2,54 (m, 5H), 2,45 – 2,29 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciclobutil- 4H), 2,10 – 1,40 (m, 7H); metóxi)carbonil)amino)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 22 nM. 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 76 LCMS, [M + H]+ = 472,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,21 – 8,10 (m, 1H), 7,95 – quema 7 7,85 (m, 1H), 7,18 – 6,61 (m, 1H), 4,91 – 4,76 (m, 1H), 4,13 – 4,04 (m, 3H), 4,01 – 3,91 (m, 2H), 3,00 – 2,84 (m, 1H), 2,81 – 2,70 (m, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciclo-hexil- 2,29 – 2,14 (m, 1H), 2,04 – metóxi)carbonil)amino)-1-metil-1H- 1,40 (m, 14H), 1,40 – 1,08 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3- (m, 3H), 1,05 – 0,86 (m, 2H); il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 19 nM. 77 LCMS, [M + H]+ = 446,1; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,07 - 7,94 (m, 1H), 7,61 - quema 7 7,43 (m, 1H), 4,88 - 4,70 (m, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 2H), 4,13 - 4,03 (m, 3H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 3H), 2,18 - 2,06 (m, 4H), 1,80 – 1,68 (m, 6H), 1,63 – Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- 1,55 (m, 2H), 1,02 – 0,91 (m, (((isopentilóxi) carbonil)amino)-1- 6H); metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- hLPA1 IC50 = 20 nM. metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 78 LCMS, [M + H]+ = 432,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,18 – 8,06 (m, 1H), 7,81 – quema 7 7,69 (m, 1H), 4,94 – 4,74 (m, 1H), 4,18 – 4,02 (m, 3H), 3,99 – 3,88 (m, 2H), 2,98 – 2,85 (m, 1H), 2,78 – 2,64 (m, 3H), 2,23 – 1,62 (m, 10H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((isobutóxi- 0,98 (d, J=6,6 Hz, 6H); carbonil)amino)-1-metil-1H-1,2,3- hLPA1 IC50 = 29 nM. triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il) óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 79 LCMS, [M + H]+ = 458,2; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 64 & Es- 8,68 – 8,29 (m, 2H), 8,17 (d, quema 7 J=8,8 Hz, 1H), 7,97 – 7,88 (m, 1H), 4,92 – 4,77 (m, 1H), 4,13 – 4,01 (m, 5H), 2,97 – 2,86 (m, 1H), 2,80 – 2,75 (m, 3H), 2,33 – 2,15 (m, 2H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- 2,00 – 1,53 (m, 13H), 1,35 – (((ciclopentilmetóxi)carbonil)amino)- 1,19 (m, 2H); 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- hLPA1 IC50 = 32 nM. metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 80 LCMS, [M + H]+ = 466,0; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 7,49 - 7,14 (m, 7H), quema 7 5,27 - 4,98 (m, 2H), 4,83 - 4,66 (m, 1H), 4,01 - 3,76 (m, 3H), 2,60 - 2,54 (m, 4H), 2,37 - 2,20 (m, 3H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,73 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((benzilóxi) 2H), 1,70 - 1,41 (m, 4H). carbonil)amino)-1-metil-1H-1,2,3- hLPA1 IC50 = 37 nM. triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il) óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 81 LCMS, [M + H]+ = 430,4; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 8,29 (br d, J=2,4 Hz, quema 7 1H), 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,9, 2,7 Hz, 1H), 4,77 (br s, 1H), 4,01 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,65 (br s, 1H), 2,57 - 2,55 (m, 2H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciclobutil- 2,24 - 1,31 (m, 14H); metóxi)carbonil)amino)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 56 nM. 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 82 LCMS, [M + H]+ = 430,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 9,84 - 9,04 (m, 1H), quema 7 8,29 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,19 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,61 - 3,47 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((R)-1- 2,01 - 1,42 (m, 9H), 1,39 - ciclopropil -etóxi)carbonil)amino)-1- 0,82 (m, 3H), 0,61 - 0,16 (m, metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) 4H); óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 79 nM.
83 LCMS, [M + H]+ = 416,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 8,08 (br s, 1H), 7,67 (br quema 7 d, J=8,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,44 (br s, 1H), 2,34 (s, 2H), 1,73 (br d, J=13,4 Hz, 1H), 1,66 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciclopropil- 1,54 (m, 3H), 1,44 (br d, metóxi)carbonil)amino)-1-metil-1H- J=8,5 Hz, 2H), 1,37 - 1,25 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) (m, 2H), 1,01 - 0,63 (m, 1H), óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 0,42 - -0,20 (m, 4H); hLPA1 IC50 = 178 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 84 LCMS, [M + H]+ = 430,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 8,26 (d, J=2,4 Hz, 1H), quema 7 7,85 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 4,83 - 4,67 (m, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,55 - 2,53 (m, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((2- 1,79 - 1,23 (m, 8H), 0,48 - ciclopropil-etóxi)carbonil)amino)-1- 0,20 (m, 4H); metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) hLPA1 IC50 = 38 nM. óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 85 LCMS, [M + H]+ = 432,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 8,26 (br s, 1H), 7,87 (br quema 7 d, J=8,9 Hz, 1H), 7,50 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,19 - 3,42 (m, 3H), 2,64 (br s, 1H), 2,55 (s, 1H), 1,89 (br d, J=18,0 Hz, 1H), 1,75 (br s, 1H), 1,69 - 1,50 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- (m, 6H), 1,45 - 1,34 (m, 2H), (((isopentilóxi) carbonil) 1,27 (br s, 3H), 0,82 (br d, amino)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) J=6,7 Hz, 6H); piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- hLPA1 IC50 = 115 nM. carboxílico 86 LCMS, [M + H]+ = 458,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 8,24 (d, J=2,4 Hz, 1H), quema 7 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,01 - 3,59 (m, 3H), 2,60 (br s, 1H), 2,56 - 2,55 (m, 3H), 2,06 - 0,57 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciclo-hexil- 18H); metóxi)carbonil)amino)-1-metil-1H- hLPA 1 IC50 = 36 nM.
1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 87 LCMS, [M + H]+ = 418,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 8,25 (d, J=2,4 Hz, 1H), quema 7 7,87 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,74 (br s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,58 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 2,56 - 2,55 (m, 3H), 1,95 - 1,43 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((isobutóxi- 9H), 1,04 - 0,51 (m, 6H); carbonil)amino)-1-metil-1H-1,2,3- hLPA1 IC50 = 219 nM. triazol-4-il) piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano-1- carboxílico 88 LCMS, [M + H]+ = 432,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), quema 7 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,01 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,61 (br d, J=3,7 Hz, 1H), 2,56 - 2,55 Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5- (m, 2H), 1,97 - 1,83 (m, 2H), (((pentil-óxi)carbonil)amino)-1H- 1,75 (br s, 2H), 1,70 - 1,47 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ci- (m, 6H), 1,25 (br d, J=8,2 clo-hexano-1-carboxílico Hz, 3H), 0,82 (br s, 3H); hLPA1 IC50 = 34 nM. 89 LCMS, [M + H]+ = 418,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 8,51 - 8,09 (m, 1H), quema 7 7,98 - 7,25 (m, 2H), 4,75 (br s, 1H), 4,14 - 3,91 (m, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 3H), 2,69 - 2,59 (m, 3H), 1,88 (br s, 2H), 1,73 (br s, 3H), 1,68 - 1,51 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- (m, 6H), 0,84 (br s, 3H); ((butoxicarbonil) amino)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 66 nM. 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 90 LCMS, [M + H]+ = 430,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 9,45 - 9,28 (m, 1H), quema 7 8,52 - 8,10 (m, 1H), 7,88 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1H), 5,07 - 4,90 (m, 1H), 4,77 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,58 - 2,56 (m, 2H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - (((ciclopentilóxi)carbonil)amino)-1- 1,39 (m, 13H); metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- hLPA1 IC50 = 149 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
91 LCMS, [M + H]+ = 465,9; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 64 & Es- d6) δ 8,19 (br s, 1H), 7,86 (d, quema 7 J=8,9 Hz, 1H), 7,49 (br dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 4H), 5,99 - 5,62 (m, 1H), 4,75 (br s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,67 (br s, Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5- 1H), 2,58 - 2,55 (m, 3H), ((((R)-1-feniletóxi)carbonil)amino)- 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) 1,74 (m, 3H), 1,72 - 1,46 (m, ciclo-hexano-1-carboxílico 6H); hLPA1 IC50 = 35 nM. 92 LCMS, [M + H]+ = 534,0; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,25 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,93 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,16-7,43 (m, 5H), 5,01 (m, 3H), 4,80 (br d, J=4,6 Hz, 2H), 4,06 (br s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,20-2,15 (m, 8H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((benzilóxi) hLPA1 IC50 = 14 nM. carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluoro- me- til)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 93 LCMS, [M + H]+ = 500,0; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,25 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,94 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,35 (br s, 1H), 5,00 (br s, 2H), 4,75 (br s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,09- 3,82 (m, 1H), 2,56-2,62 (m, 1H), 1,35-2,14 (m, 9H), 0,82 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((isobutóxi- (br d, J=4,9 Hz, 6H); carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 25 nM. 1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluoro- me- til)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano-1- carboxílico 94 LCMS, [M + H]+ = 499,8; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,25 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,94 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 5,00 (br s, 2H), 4,75 (br s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (br s, 1H), 2,56-2,62 (m, 1H), 1,18-2,15 (m, 12H), 0,84 (br Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- s, 3H); (((butoxicarbonil) amino)metil)-1- hLPA1 IC50 = 14 nM. metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 95 LCMS, [M + H]+ = 486,1; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,25 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,94 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,34 (br s, 1H), 5,01 (br s, 1H), 4,76 (br s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,88 (br s, 2H), 2,58 (br s, 1H), 1,14- 2,17 (m, 10H), 0,83 (br s, Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5- 3H); (((propóxi-carbonil)amino)metil)-1H- hLPA1 IC50 = 867 nM. 1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil) piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 96 LCMS, [M + H]+ = 512,0; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,25 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,94 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,27 (br t, J=5,3 Hz, 1H), 4,96-5,10 (m, 1H), 4,83-4,96 (m, 1H), 4,57- 4,80 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,56-2,63 (m, 1H), 0,95-2,17 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- (m, 16H); ((((ciclopentilóxi) carbo- hLPA1 IC50 = 33 nM. nil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-(trifluoro- metil)piridin- 3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 97 LCMS, [M + H]+ = 518,2; Exemplo 1 1 H RMN (METANOL-d4) δ: 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,68-5,05 (m, 1H), 4,29-4,52 (m, 4H), 4,19 (s, 3H), 4,06 (br t, J=5,8 Hz, 2H), 2,73 (br t, J=10,2 Hz, 1H), 1,38-2,30 (m, 12H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((4- hLPA1 IC50 = 25 nM. fluorobutóxi) carbonil)amino)metil)- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- (trifluoro-metil)piridin-3-il)óxi) ciclo- hexano-1-carboxílico 98 LCMS, [M + H]+ = 516,2; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,16 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,82 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 6,97-7,43 (m, 6H), 5,02 (s, 2H), 4,93 (br s, 1H), 4,77 (br d, J=4,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 2,66 (br t, J=10,8 Hz, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((benzilóxi) 1H), 1,32-2,17 (m, 8H); carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 33 nM. 1,2,3-triazol-4-il)-2-(difluoro- metil)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 99 LCMS, [M + H]+ = 482,1; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 7,88 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,64 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 6,99-7,44 (m, 1H), 4,65 (br dd, J=11,7, 4,8 Hz, 4H), 3,36-3,81 (m, 5H), 2,63-2,80 (m, 1H), 0,98- 2,24 (m, 15H); Ácido (1S,3S)-3-((2-(difluorometil)- hLPA1 IC50 = 71 nM. 6-(5- (((isobutoxicarbonil)amino)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 100 LCMS, [M + H]+ = 482,3; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,16 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,01-7,28 (m, 1H), 4,94 (br s, 1H), 4,72 (br d, J=4,3 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (br s, 2H), 2,67 (br t, J=10,7 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- Hz, 1H), 1,17-2,18 (m, 12H), (((butoxicarbonil) amino)metil)-1- 0,86 (br t, J=6,7 Hz, 3H); metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- hLPA1 IC50 = 39 nM. (difluorometil)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 101 LCMS, [M + H]+ = 468,2; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,16 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,36 (br s, 1H), 6,97-7,30 (m, 1H), 4,94 (br s, 1H), 4,72 (br d, J=4,6 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,90 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 2,67 (br Ácido (1S,3S)-3-((2-(difluorometil)- t, J=10,8 Hz, 1H), 1,33-2,15 6-(1-metil-5-(((propoxicarbonil) ami- (m, 10H), 0,84 (br t, J=6,9 no)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin- Hz, 3H); 3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 2025 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 102 LCMS, [M + H]+ = 510,3; Exemplo 1 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 7,95 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,60 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H), 5,02 (s, 2H), 4,83 (br s, 1H), 4,49- 4,73 (m, 7H), 4,12 (s, 3H), 2,65 (br t, J=10,5 Hz, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((benzilóxi) 1,33-2,16 (m, 8H); carbonil)amino)metil)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 30 nM. 1,2,3-triazol-4-il)-2-(metóxi- metil)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 103 LCMS, [M + H]+ = 528,3; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- & Esque- d6) δ 7,83 (br d, J=8,2 Hz, ma 1 atra- 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), vés do 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,37 (br Intermediá- d, J=7,3 Hz, 3H), 5,06 (s, rio 7 2H), 4,77 (br s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,53 - 3,15 (m, 3H), 2,64 (br d, J=3,7 Hz, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(2-((((2- 2,56 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), cloro-benzil)óxi)carbonil)amino)etil)- 2,09 - 1,42 (m, 8H); 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- hLPA 1 IC50 = 595 nM.
metilpiridin-3-il)óxi) ciclo-hexano-1- carboxílico 104 LCMS, [M + H]+ = 474,3; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- & Esque- d6) δ 7,83 (d, J=8,5 Hz, 1H), ma 1 atra- 7,48 (br d, J=8,2 Hz, 2H), vés do 4,78 (br s, 1H), 4,00 (s, 3H), Intermediá- 3,61 (s, 3H), 3,39 - 3,22 (m, rio 7 6H), 2,74 - 2,56 (m, 1H), 2,02 (br s, 1H), 1,94 - 1,40 (m, 7H), 0,84 (s, 9H); Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- hLPA1 IC50 = 1364 nM. 5-(2-(((neopentilóxi)carbonil)amino) etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 105 LCMS, [M + H]+ = 472,3; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- & Esque- d6) δ 7,81 (br d, J=8,5 Hz, ma 1 atra- 1H), 7,47 (d, J=8,9 Hz, 1H), vés do 7,38 (br s, 1H), 4,97 - 4,68 Intermediá- (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,42 - rio 7 3,13 (m, 2H), 2,64 (br s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,10 - 1,39 (m, 15H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(2- hLPA1 IC50 = 1833 nM. (((ciclopentil- óxi)carbonil)amino)etil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 106 LCMS, [M + H]+ = 493,9; Exemplo 1 1 H RMN (500 MHz, DMSO- & Esque- d6) δ 7,93 - 7,74 (m, 1H), ma 1 atra- 7,63 (br s, 1H), 7,57 - 7,41 vés do (m, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 4H), Intermediá- 4,98 (s, 2H), 4,82 - 4,60 (m, rio 7 1H), 4,08 - 3,78 (m, 3H), 3,51 - 3,20 (m, 2H), 3,00 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,43 - 2,36 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(2- (m, 2H), 1,77 - 1,43 (m, 5H), (((benzilóxi) carbonil)amino)etil)-1- 1,33 - 1,10 (m, 2H), 0,78 (br metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- d, J=6,1 Hz, 2H); metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- hLPA1 IC50 = 525 nM. carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos 107 LCMS, [M + H]+ = 460,3; Exemplo 1 1 OH H RMN (500 MHz, DMSO- & Esque- O d6) δ 7,81 (br d, J=8,5 Hz, ma 1 atra-
O 1H), 7,48 (d, J=8,5 Hz, 1H), vés do N 7,43 (br s, 1H), 4,77 (br s, Intermediá- 1H), 3,99 (s, 3H), 3,88 (br t, rio 7
H N N J=6,4 Hz, 1H), 3,42 - 3,21
O N N (m, 3H), 2,64 (br t, J=10,4 O Hz, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,45 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(2-((butóxi- (s, 3H), 2,10 - 1,96 (m, 1H), carbonil)amino)etil)-1-metil-1H- 1,90 - 1,74 (m, 3H), 1,69 - 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- 1,40 (m, 6H), 1,33 - 1,20 (m, il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 2H), 0,86 (br t, J=7,2 Hz, 3H); hLPA1 IC50 = 1464 nM. Exemplo 108. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-(ciclobutilmetil)-3- metilureído)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexanocarboxílico 108A. Cloreto de (ciclobutilmetil)(metil)carbâmico
[00397] A uma solução a 0ºC de trifosgênio (269 mg, 0,91 mmol) em CH2Cl2 (5 ml), foi adicionada em gotas uma solução de 1-ciclobutil- N-metilmetanamina (150 mg, 1,51 mmol) e piridina (183 µL, 2,27 mmo- les) em CH2Cl2 (3 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer para TA por 30 min, em seguida, foi resfriada bruscamente por adição cau- telosa de 0,1N de HCl aquoso (5 ml). A fase aquosa foi extraída com
CH2Cl2 (2 X 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrada in vacuo para dar o composto do título (239 mg, 1,48 mmol, 98% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 3,57 - 3,44 (m, 2H), 3,14 - 3,00 (m, 3H), 2,66 (dt, J=15,7, 7,8 Hz, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 2H), 2,02 - 1,73 (m, 4H) 108B. 3-((6-(5-((3-(ciclobutilmetil)-3-metilureído)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3S)- isopropila
[00398] 108A (18 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução do Exemplo 1H (28 mg, 0,072 mmol) e TEA (12 µL, 0,087 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) a 0ºC, seguido por DMAP (1 mg, 7 µmoles). Após 10 min a 0 ºC, a mistura de reação foi deixada aquecer para TA e agitada à TA por 2 h, em seguida, foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi cromatografado (4 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc/Hexano por 10 min) para dar o composto do título (35 mg, 0,068 mmol, 94% de rendimento) como um óleo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,92 (br t, J=6,1 Hz, 1H), 5,05 (quin, J=6,3 Hz, 1H), 4,75 - 4,69 (m, 1H), 4,60 (d, J=6,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 3H), 3,24 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,48 (dt, J=15,5, 7,9 Hz, 1H), 2,14 - 2,07 (m, 1H), 2,03 - 1,58 (m, 13H), 1,29 - 1,24 (m, 6H) Exemplo 108
[00399] Uma mistura de 108B (32 mg, 0,062 mmol) e 1,0 M de Na- OH aquoso (0,31 ml, 0,31 mmol) em THF (1 ml), foi agitada a 45ºC por
18 h, em seguida, foi resfriada para TA e acidificada para pH = 4 com TFA e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Sunfire C18 30 x 100 mm; detecção a 220 nm; ta- xa de fluxo = 40 ml/min; gradiente contínuo de 30% de B para 100% de B pelo tempo de espera de 10 min + 2 min a 100% de B, em que A = 90:10:0,1 H2O:MeCN:TFA e B = 90:10:0,1 MeCN:H2O:TFA) para dar o composto do título (sal de TFA; 35 mg, 0,059 mmol, 94% de rendi- mento) como um óleo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,91 (br. s., 1H), 4,55 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,34 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,56 (dt, J=15,2, 7,7 Hz, 1H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 2,09 - 1,62 (m, 14H); [M + H]+ = 471,1; hLPA1 IC50 = 82 nM.
[00400] Os exemplos na Tabela 4 abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos para a preparação do Exem- plo 108. Tabela 4 Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 109 LCMS, [M+H]+ = 493,1; 1 H RMN (500MHz, CDCl3) ӧ 8,21 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,11 (m, 5H), 4,89 (br. s., 1H), 4,68 - 4,47 (m, 4H), 4,15 (br. s., 3H), 2,98 (s, 3H), 2,88 (br. s., 1H), 2,73 (s, 3H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 2,03 - 1,58 (m, 7H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzil-3-metil - hLPA1 IC50 = 85 nM. ureído)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)- 2-metilpiridin-3-il) óxi)ciclo- hexanocarboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 110 LCMS, [M+H]+ = 445,5; 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,90 (br. s., 1H), 4,56 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,26 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,99 - 2,86 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((3- 1,76 (m, 6H), 1,75 - 1,51 (m, metil-3-propilureído)metil)-1H-1,2,3-triazol- 3H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H); 4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexanocarboxílico hLPA1 IC50 = 217 nM. 111 LCMS, [M+H]+ = 473,4; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 7,63 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,82 (br s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,64 (br s, 1H), 3,10 (br t, J=7,3 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,62 (br t, J=10,7 Hz, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((3- 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,92 metil-3-pentilureído)metil)-1H-1,2,3-triazol- - 1,72 (m, 3H), 1,70 - 1,44 (m, 4-il)piridin-3-il) óxi)ciclo-hexanocarboxílico 5H), 1,34 - 1,23 (m, 2H), 1,20 - 0,98 (m, 5H), 0,74 (t, J=7,3 Hz, 3H); hLPA1 IC50 = 226 nM Exemplo 112. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzilureído)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, sal de TFA
112A. (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzilureído)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00401] A uma solução de (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (sintetizado analogamente ao isopropil éster correspondente do Exemplo 1H, 30 mg, 0,083 mmol) em DCE (1,7 ml), foi adicionado Et3N (29 µL, 0,21 mmol) seguido por CDI (27,1 mg, 0,17 mmol). A rea- ção foi agitada à TA por 1 h, após o que benzilamina (23 µL, 0,21 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada à TA por 30 min e, em se- guida, foi aquecida a 80ºC por 30 min, em seguida, foi resfriada para TA. Água foi adicionado à mistura de reação, que foi neutralizada para pH 7 com 1 M de HCl aquoso, em seguida, foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para dar o composto do título (41 mg, 100%) como um resíduo incolor, claro. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS, [M + H]+ = 493,4. Exemplo 112
[00402] A uma solução de 112A (41 mg, 0,083 mmol) em THF (0,56 ml), foi adicionado 1,0 M de LiOH aquoso. (0,42 ml, 0,42 mmol). A rea- ção foi agitada à TA por 23 h, em seguida, foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 1:1 MeCN:H2O (1,5 ml) e TFA foi adicionado para ajustar o pH para 3. Esse material foi purificado por HPLC prepa- rativa (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 10:90 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 90:10 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 10-100% de B por 10 min, em seguida, uma espera de 2 min a 100% de B; Fluxo: 40 ml/min) para dar o composto do título (10 mg, 20%) como um sólido branco.
LCMS, [M + H]+ = 479,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 e D2O) δ 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,59 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,23 - 7,16 (m, 3H), 4,81 (br s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,74 (m, 3H), 1,68 - 1,44 (m, 4H). hLPA1 IC50 = 63 nM. Exemplo 113. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzil-1-metilureído)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico, sal de TFA.
113A. (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((metilamino)metil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00403] A uma solução à TA de aldeído do Exemplo 64A (325 mg, 0,91 mmol) em MeOH (3,6 ml), foi adicionado MeNH2.HCl (92 mg, 1,36 mmol). A reação foi agitada à TA por 20 min, em seguida, NaBH3CN (85 mg, 1,36 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à TA por 2 h, em seguida, foi dividida entre EtOAc e 1,0 M de K2HPO4 aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concen- trados in vacuo para dar um óleo amarelo viscoso. O resíduo foi cro- matografado (SiO2; gradiente contínuo de 0-10% de MeOH/CH2Cl2)
para dar o composto do título (180 mg, 53%) como um óleo claro e in- color. LCMS, [M+H]+ = 374,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,84 - 4,79 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,89 - 2,82 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 3H), 1,82 - 1,61 (m, 4H). 113B. (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzil-1-metilureído)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00404] A uma solução a 0ºC de 113A (20 mg, 0,054 mmol) em DCE (1,1 ml), foi adicionado Et3N (52 µL, 0,38 mmol) seguido por tri- fosgênio (24 mg, 0,080 mmol). A reação foi agitada a 0ºC por 30 min; benzilamina (35 µL, 0,32 mmol) foi, em seguida, adicionada. A reação foi deixada aquecer para TA (um precipitado branco formado ao longo do tempo) e agitada à TA por 1 h. A mistura de reação foi dividida en- tre EtOAc e 0,5 M de HCl aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1,0 M de K2HPO4 aquoso e salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para dar o composto do título (27 mg, 100%) como um óleo cla- ro, amarelo pálido. Esse material foi usado na etapa seguinte sem pu- rificação adicional. LCMS, [M + H]+ = 507,4. Exemplo 113
[00405] A uma solução de 113B (27 mg, 0,053 mmol) em THF (0,36 ml), foi adicionado 1,0 M de LiOH aquoso. (0,27 ml, 0,27 mmol). A rea- ção foi agitada à TA por 18,5 h, em seguida, foi dividida entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e esses extratos orgânicos combinados foram descartados. A camada aquosa foi acidi-
ficada com 1N de HCl aquoso para pH 5 e, em seguida, extraída com EtOAc (3x). Esses extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. Purificação por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, par- tículas de 5 μm; Fase Móvel A: 10:90 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 90:10 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 15- 100% de B por 10 min, em seguida, uma espera de 2 min a 100% de B; Fluxo: 40 ml/min) deu o composto do título (8 mg, 25%) como um sólido branco. LCMS, [M + H]+ = 493,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,13 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,82 - 4,74 (m, 1H), 4,27 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 3H), 1,70 - 1,44 (m, 4H). 31 de 32 prótons encontrados, faltando o próton ácido. hLPA1 IC50 = 218 nM.
[00406] Os exemplos na Tabela 5 abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos para a preparação dos Exem- plos 112 e 113. Tabela 5 Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 471,3; 1 114 H RMN (500 MHz, DMSO- d6 e D2O) δ 7,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,75 (br d, J=7,4 Exemplo Hz, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,55 112 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,54 (s, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-(2- 3H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), ciclopropil-etil)-3-metilureído)metil)- 1,92 - 1,75 (m, 3H), 1,70 - 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- 1,44 (m, 4H), 1,25 (q, J=7,2 metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- Hz, 2H), 0,56 - 0,45 (m, 1H), carboxílico, sal de TFA 0,31 - 0,24 (m, 2H), -0,05 - - 0,13 (m, 2H); hLPA1 IC50 = 112 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 507,3; 1 115 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,35 Exemplo - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,22 113 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,81 - 4,74 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,68 - 2,59 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzil- (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,45 1,3-dimetilureído)metil)-1-metil-1H- (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3- 1,91 - 1,74 (m, 3H), 1,68 - il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, sal 1,45 (m, 4H). Faltando o de TFA próton ácido; hLPA1 IC50 = 166 nM.
LCMS, [M + H]+ = 473,2; 1 116 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,60 (br d, J=8,5 Hz, 1H), Exemplo 4,81 (br s, 1H), 4,56 (s, 2H), 112 4,10 (s, 3H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,10 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-isopentil- 1,96 (m, 1H), 1,94 - 1,74 (m, 3-metil-ureído)metil)-1-metil-1H- 3H), 1,69 - 1,43 (m, 4H), 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- 1,41 - 1,29 (m, 1H), 1,23 - il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico, sal 1,11 (m, 2H), 0,75 (d, J=6,4 de TFA Hz, 6H). 34 de 36 prótons encontrados; hLPA1 IC50 = 92 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 483,4; 1 117 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,87 - 7,82 (m, J=8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,70 - 4,59 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,80 - 3,67 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), Exemplo Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-(biciclo 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,09 - 112 [2,2,1] heptan-2-il)ureído)metil)-1- 1,93 (m, 2H), 1,89 - 1,74 (m, metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- 4H), 1,70 - 1,37 (m, 6H), metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- 1,34 - 1,14 (m, 3H), 1,14 - carboxílico, sal de TFA (mistura di- 1,02 (m, 1H), 0,68 - 0,51 (m, astereomérica) 1H). 31 de 34 prótons en- contrados; hLPA11 IC50 = 420 nM.
LCMS, [M + H]+ = 459,4; 1 118 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,65 - 4,55 (m, Exemplo 2H), 4,09 (s, 3H), 2,92 - 2,84 112 (m, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 1,93 - 1,72 (m, 3H), 1,68 - 5-((3-(2-metilbutil)ureído)metil)-1H- 1,40 (m, 4H), 1,37 - 1,11 (m, 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- 2H), 1,02 - 0,88 (m, 1H), hexano-1-carboxílico (mistura dias- 0,82 - 0,66 (m, 6H). 31 de 34 tereomérica) prótons encontrados; hLPA1 IC50 = 105 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 521,5; 1 119 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 5H), 4,79 (br s, Exemplo 1H), 4,66 - 4,51 (m, 3H), 112 4,08 - 3,99 (m, 3H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,90 - Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 1,72 (m, 3H), 1,68 - 1,42 (m, 5-((3-(1-fenilbutil)ureído)metil)-1H- 6H), 1,23 - 1,04 (m, 2H), 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- 0,78 (br t, J=7,3 Hz, 3H). 33 hexano-1-carboxílico, sal de TFA de 36 prótons encontrados; (mistura diastereomérica) hLPA1 IC50 = 187 nM.
LCMS, [M + H]+ = 507,4; 1 120 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,56 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (br Exemplo d, J=6,7 Hz, 3H), 4,81 (br s, 112 1H), 4,61 (br s, 2H), 4,53 - 4,44 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,09 - Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 1,98 (m, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 5-((3-(1-fenilpropil)ureído)metil)-1H- 3H), 1,69 - 1,44 (m, 6H), 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo - 0,74 (br t, J=7,2 Hz, 3H). 28 hexano-1-carboxílico, sal de TFA de 34 prótons encontrados; (mistura diastereomérica) hLPA1 IC50 = 238 nM.
LCMS, [M + H]+ = 511,4; 1 121 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,93 - 7,84 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 5H), 5,00 - 4,86 (m, Exemplo 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,68 - 112 4,37 (m, 4H), 3,89 - 3,71 (m, 3H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,07 - 1,95 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-(2-fluoro- 1H), 1,93 - 1,71 (m, 3H), 1-fenil-etil)ureído)metil)-1-metil-1H- 1,68 - 1,41 (m, 4H). 28 de 31 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- prótons encontrados; il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico, sal hLPA1 IC50 = 555 nM. de TFA (mistura diastereomérica)
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 459,4; 1 122 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,90 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,61 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,82 (br s, 1H), 4,59 (s, Exemplo 2H), 4,10 (s, 3H), 2,96 (br t, 112 J=7,2 Hz, 2H), 2,62 (br t, J=10,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-isopentil- (m, 1H), 1,92 - 1,73 (m, 3H), ureído) metil)-1-metil-1H-1,2,3- 1,71 - 1,41 (m, 5H), 1,24 - triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il) 1,14 (m, 2H), 0,80 (d, J=6,4 óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, sal Hz, 6H). 28 de 34 prótons de TFA encontrados; hLPA1 IC50 = 101 nM.
LCMS, [M + H]+ = 493,4; 1 123 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,65 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 4,83 (br s, 1H), 4,59 (s, 2H), Exemplo 4,09 (s, 3H), 3,11 - 3,04 (m, 112 1H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,26 - 2,11 (m, 3H), 2,07 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-((3,3- 1,98 (m, 1H), 1,93 - 1,73 (m, difluorociclo - 3H), 1,67 - 1,43 (m, 4H). 21 butil)metil)ureído)metil)-1-metil-1H- de 30 prótons encontrados; 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- hLPA1 IC50 = 929 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, sal de TFA LCMS, [M + H]+ = 445,4; Exemplo 1 124 H RMN (500 MHz, DMSO- 112 d6) δ 7,90 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 4,82 (br s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,95 (br t, J=6,7 Hz, 2H), 2,73 - 2,58 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3- 1,92 - 1,73 (m, 3H), 1,69 - butilureído) metil)-1-metil-1H-1,2,3- 1,42 (m, 4H), 1,34 - 1,24 (m, triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- 2H), 1,24 - 1,13 (m, 2H), il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, 0,80 (t, J=7,2 Hz, 3H). 26 de TFA 32 prótons encontrados; hLPA1 IC50 = 434 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 473,4; 1 125 OH H RMN (500 MHz, DMSO- O d6) δ 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1H),
O 7,60 (br d, J=8,5 Hz, 1H), N 4,82 (br s, 1H), 4,64 - 4,54 Exemplo O (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,97 - 112 N 2,87 (m, 1H), 2,68 - 2,59 (m,
N N N H N 1H), 2,56 (br s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,74 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 3H), 1,68 - 1,45 (m, 5H), 5-((3-metil-3-(3-metilbutan-2- 0,96 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,81 il)ureído) metil)-1H-1,2,3-triazol-4- (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,57 (br d, il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- J=6,4 Hz, 3H). 31 de 36 pró- carboxílico, sal de TFA (diastereô- tons encontrados; mero 1) hLPA1 IC50 = 1,206 nM. LCMS, [M + H]+ = 459,3; 1 126 OH H RMN (500 MHz, DMSO- O d6) δ 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1H),
O 7,54 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,80 N (br s, 1H), 4,68 - 4,59 (m, Exemplo O 2H), 4,11 (s, 3H), 2,97 - 2,88 112 N (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 1H),
N N N H N 2,50 (br s, 3H), 2,09 - 1,97
H (m, 1H), 1,93 - 1,70 (m, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 1,70 - 1,42 (m, 5H), 0,89 (d, 5-((3-(3-metilbutan-2-il)ureído)metil)- J=6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J=6,7 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) Hz, 6H). 31 de 34 prótons ciclo-hexano-1-carboxílico, sal de encontrados; TFA (diastereômero 2) hLPA1 IC50 = 611 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 445,3; 1 127 OH H RMN (500 MHz, DMSO- O d6) δ 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H),
O 7,53 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,80 N (br s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,11 Exemplo O (s, 3H), 2,81 - 2,75 (m, 2H), 112 N 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,50 (br
N N N H N s, 3H), 2,06 - 1,99 (m, 1H),
H 1,93 - 1,72 (m, 3H), 1,69 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3- 1,43 (m, 5H), 0,76 (d, J=6,7 isobutilureído) metil)-1-metil-1H- Hz, 6H). 29 de 32 prótons 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- encontrados; il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, sal hLPA1 IC50 = 2,270 nM. de TFA LCMS, [M + H]+ = 459,3; 1 128 OH H RMN (500 MHz, DMSO- O d6) δ 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H),
O 7,52 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,71 N (br t, J=5,8 Hz, 1H), 4,79 (br Exemplo O s, 1H), 4,58 (br d, J=5,8 Hz, 112 N 2H), 4,10 (s, 3H), 2,93 (br d,
N N N H N J=7,3 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,48 (s, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-isobutil-3- 3H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), metilureído)metil)-1-metil-1H-1,2,3- 1,92 - 1,69 (m, 4H), 1,67 - triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- 1,44 (m, 4H), 0,68 (d, J=6,4 il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico Hz, 6H). 33 de 34 prótons encontrados; hLPA1 IC50 = 273 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 493,4; 1 129 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,87 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 5H), 4,81 - 4,70 (m, 2H), 4,70 - 4,59 (m, 2H), Exemplo 4,08 (s, 3H), 2,70 - 2,61 (m, 112 1H), 2,49 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 1,73 - 1,48 (m, 4H), 1,29 (d, 5-((3-(1-feniletil)ureído)metil)-1H- J=7,0 Hz, 3H). 29 de 32 pró- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- tons encontrados; hexano-1-carboxílico, TFA (mistura hLPA1 IC50 = 142 nM. diastereomérica) LCMS, [M + H]+ = 493,2; 1 130 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,58 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 4,81 (br s, 1H), Exemplo 4,74 - 4,65 (m, 1H), 4,64 - 112 4,54 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,50 (s, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 5-((3-((R)-1-feniletil)ureído) metil)- 1,92 - 1,73 (m, 3H), 1,69 - 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- 1,45 (m, 4H), 1,26 (d, J=7,0 il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, Hz, 3H). 29 de 32 prótons TFA encontrados; hLPA1 IC50 = 275 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 507,3; 1 131 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,87 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,21 - 7,18 Exemplo (m, 1H), 7,12 (br d, J=7,6 112 Hz, 2H), 6,89 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,37 (m, 1H), 4,77 (br s, 1H), 4,73 - 4,60 Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,68 - 5-((3-metil-3-((R)-1- 2,57 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), feniletil)ureído)metil)-1H-1,2,3- 2,41 (s, 3H), 2,05 - 1,94 (m, triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- 1H), 1,91 - 1,69 (m, 3H), hexano-1-carboxílico, TFA 1,69 - 1,42 (m, 4H), 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3H). 33 de 34 pró- tons encontrados; hLPA1 IC50 = 217 nM.
LCMS, [M + H]+ = 507,4; 1 132 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,80 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 3H), 5,69 - 5,54 (m, 1H), Exemplo 4,85 - 4,75 (m, 1H), 4,68 (s, 112 2H), 4,27 (s, 3H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,68 Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil- (s, 3H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 5-((3-metil-3-((S)-1-feniletil) ureí- 2,00 - 1,77 (m, 6H), 1,72 - do)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin- 1,61 (m, 1H), 1,51 (d, J=7,2 3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, Hz, 3H). 32 de 34 prótons sal de TFA encontrados; hLPA1 IC50 = 276 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológi- Método cos LCMS, [M + H]+ = 459,0; 1 133 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,87 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,51 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 4,77 (br Exemplo s, 1H), 4,67 - 4,55 (m, 2H), 112 4,18 - 4,03 (m, 3H), 2,76 - 2,67 (m, 3H), 2,67 - 2,58 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-(terc- 1H), 2,48 (s, 3H), 2,05 - 1,95 butil)-3-metilureído)metil)-1-metil- (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 3H), 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- 1,71 - 1,48 (m, 4H), 1,28 (s, il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 6H). 30 de 34 prótons; hLPA1 IC50 = 1,089 nM LCMS, [M + H]+ = 445,4; 1 134 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,24 Exemplo - 4,18 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 112 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,05 - 1,99 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-isopropil- (m, 1H), 1,92 - 1,73 (m, 3H), 3-metilureído)metil)-1-metil-1H- 1,67 - 1,42 (m, 4H), 0,94 (d, 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- J=6,7 Hz, 6H). 30 de 32 pró- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, sal tons encontrados; de TFA hLPA1 IC50 = 519 nM Exemplo 135. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(3-benzilureído)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico, 1TFA.
135A. (1S,3S)-3-((6-(5-(3-benzilureído)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila, 1TFA
[00407] A um frasco de micro-ondas contendo uma suspensão do Exemplo 64B (30 mg, 0,080 mmol) em tolueno (0,80 ml), foi adiciona- do Et3N (67 µL, 0,48 mmol) e (PhO)2PON3 (43 µL, 0,20 mmol). A rea- ção foi aquecida em um reator de micro-ondas a 100ºC por 1 h, em seguida, foi resfriada para TA. Benzilamina (22 µL, 0,20 mmol) foi adi- cionada e a reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 100ºC por 10 min, em seguida, foi resfriada para TA. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e 1,0 M de K2HPO4 aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O resíduo claro, incolor foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 25-100% de B por 10 min, em seguida, uma espera de 2 min a 100% de B; Fluxo: 40 ml/min) para dar o composto do título (22 mg, 46%) como um óleo claro e incolor. LCMS, [M + H]+ = 479,3. Exemplo 135
[00408] A uma solução de 135A (22 mg, 0,037 mmol) em THF (0,24 ml), foi adicionado 1,0 M de LiOH aquoso (0,22 ml, 0,22 mmol). A rea- ção foi agitada à TA por 20 h, em seguida, foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 1:1 MeCN:H2O (1,5 ml); TFA foi adicionado para ajustar o pH para 3. Esse material foi purificado por HPLC prepa- rativa (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 10:90 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 90:10 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 10-100% de B por 10 min, em seguida, uma espera de 2 min a 100% de B; Fluxo: 40 ml/min) para dar o composto do título (13 mg, 61%) como um sólido branco. LCMS, [M + H]+ = 465,3. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,59 - 11,45 (m, 1H), 9,76 - 9,66 (m, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 4,76 - 4,67 (m, 1H), 4,53 (br d, J=5,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,89 - 2,82 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,86 - 1,63 (m, 4H), 1,63 - 1,52 (m, 1H). 27 de 28 prótons encontrados, faltando o próton ácido. hLPA1 IC50 = 329 nM. Exemplo 136. Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(3-((R)-1- feniletil)ureído)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano-1- carboxílico, 1TFA
[00409] Exemplo 136 foi sintetizado de acordo com os procedimen- tos descritos para a preparação do Exemplo 135. LCMS, [M + H]+ = 479,1; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 7,80 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,73 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,51 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 4,86 - 4,73 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,11 - 1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,72 (m, 3H), 1,70 - 1,44 (m, 4H), 1,39 (br d, J=7,0 Hz, 3H); próton de ácido carboxílico não observado. hLPA1 IC50 = 103 nM. Exemplo 137. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((N-(ciclopentilmetil)-N- metilsulfamoil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
137A. cloreto de (ciclopentilmetil)(metil)sulfamoíla
[00410] A uma solução a 0ºC de 1,0 M de cloreto de sulfurila em CH2Cl2 (514 µL, 0,51 mmol) em CH2Cl2 (1 ml), foi adicionada uma mis- tura de sal de 1-ciclopentil-N-metilmetanamina-HCl (77 mg, 0,51 mmol) e TEA (179 µL, 1,29 mmol) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer para TA e agitada à TA por 2 h para dar o composto do título bruto, que foi usado na reação seguinte sem purificação adi- cional. 137B. (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metil-piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de terc-butila
[00411] Uma mistura de ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroximetil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico (de hidrólise mediada por LiOH de 1E; 500 mg, 1,44 mmol) e (Z)-N,N’-di-isopropilcarbamimidato de terc-butila (867 mg, 4,33 mmo- les) em álcool terc-butílico (1 ml)/THF (1 ml) foi agitada à TA por 18 h.
A reação foi filtrada; o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto ole- oso bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna regenerada Sun- fire C18 30 x 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 ml/min; gradiente contínuo de 20% de B a 100% de B por tempo de espera de 10 min + 2 min a 100% de B, em que A = 90:10 H2O:MeCN e B = 90:10 MeCN:H2O) para dar o composto do título (300 mg, 0,745 mmol, 51,6% de rendimento) como um óleo claro. [M + H]+ = 403,2. 137C. (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metil-piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de terc-butila
[00412] Uma mistura de 137B (300 mg, 0,75 mmol), DBU (0,23 ml, 1,49 mmol) e (PhO)2PON3 (0,24 ml, 1,12 mmol) em THF (5 ml) foi agi- tada à TA durante a noite. Ph3P (391 mg, 1,49 mmol) e H2O (1 ml) fo- ram adicionados, e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h, em seguida, foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O óleo bruto foi cromatografado (24 g de SiO2; gradiente contínuo de 0-10% de EtO- Ac/Hexano por 10 min) para dar o composto do título (280 mg, 0,697 mmol, 94% de rendimento) como um óleo claro. [M + H]+ = 402,2. Exemplo 137
[00413] 137A (21 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução de 137C (20 mg, 0,050 mmol) e iPr2NEt (0,026 ml, 0,149 mmol) em DCM (1 ml) a 0ºC por 5 min. A reação foi agitada à TA por 20 h, após o que TFA (0,5 ml) foi adicionado. A reação foi agitada à TA por 2 h, em se- guida, foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna regenerada Sunfire C18 30 x 100 mm; de-
tecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 ml/min; gradiente contínuo de 30% de B a 100% de B por tempo de espera de 10 min + 2 min a 100% de B, em que A = 90:10:0,1 H2O:MeCN:TFA e B = 90:10:0,1 MeCN:H2O:TFA) para dar o composto do título (sal de TFA; 4 mg, 6,0 µmoles, 12% de rendimento) como um óleo amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,77 (br d, J=1,3 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,01 (d, J=7,7 Hz, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,15 - 1,49 (m, 16H), 1,24 - 1,15 (m, 2H); LCMS, [M + H]+ = 521,3; hLPA1 IC50 = 167 nM.
[00414] Os exemplos a seguir na Tabela 6 foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos para a preparação do Exem- plo 136. Tabela 6 Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 138 LCMS, [M+H]+ = 495,2; 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,80 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 4,85 (br s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 2,91 (br d, J=3,9 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,20 - 1,64 (m, 9H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,32 (dq, J=14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((N-butil-N- Hz, 3H); metilsulfamoil)amino)metil)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 449 nM. 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 139 LCMS, [M+H]+ = 529,2; 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,58 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 5H), 4,77 (br d, J=2,4 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,87 (br s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,10 - 2,03 (m, 2H), 1,99 - 1,59 (m, 6H); hLPA1 IC50 = 313 nM. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((N-benzil-N- metilsulfamoil)amino)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
[00415] Os exemplos a seguir na Tabela 7 abaixo foram sintetiza- dos de acordo com os procedimentos descritos para a preparação do Exemplo 64. Tabela 7 Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 140 LCMS, [M + H]+ = 446,2; 1 O H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ
O 7,82 - 7,63 (m, 1H), 7,50 - 7,39 (m,
OH 1H), 4,87 - 4,61 (m, 2H), 3,94 - 3,79 N (m, 3H), 2,67 - 2,51 (m, 5H), 2,43 - H 2,30 (m, 3H), 2,11 - 1,95 (m, 1H),
N N O 1,91 - 1,70 (m, 3H), 1,67 - 0,73 (m, N N 12H);
O Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5- hLPA1 IC50 = 29 nM. (((pentan-2-ilóxi)carbonil)amino)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 141 LCMS, [M + H]+ = 458,2; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,61 (m, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 1H), 4,84 - 4,66 (m, 1H), 4,61 - 4,44 (m, 1H), 3,96 - 3,76 (m, 3H), 3,70 - 3,45 (m, 1H), 2,67 - 2,51 (m, 5H), 2,44 - 2,29 (m, 3H), 2,05 - 1,02 (m, 15H); hLPA1 IC50 = 78 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((ciclo-hexilóxi) carbonil)amino)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il) óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 142 LCMS, [M + H]+ = 446,2; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,63 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 1H), 4,93 - 4,70 (m, 1H), 4,61 - 4,45 (m, 1H), 3,94 - 3,76 (m, 3H), 3,75 - 3,48 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 5H), 2,44 - 2,31 (m, 3H), 2,07 - 1,72 (m, 4H), 1,69 - 1,27 (m, 6H), 1,14 - 0,51 (m, 5H); Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5- hLPA1 IC50 = 30 nM. (((pentan-3-ilóxi)carbonil)amino)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) óxi) ciclo- hexano-1-carboxílico 143 LCMS, [M + H]+ = 436,1; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,66 (m, 1H), 7,53 - 7,34 (m, 1H), 4,91 - 4,70 (m, 2H), 4,34 - 4,04 (m, 2H), 3,93 - 3,83 (m, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 3H), 1,99 - 1,73 (m, 4H), 1,71 - 1,43 (m, 4H), 1,37 - 1,12 (m, 3H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((2- hLPA1 IC50 = 478 nM. fluoropropóxi) carbonil)amino)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il) óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 144 LCMS, [M + H]+ = 436,2; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,65 (m, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 1H), 4,85 - 4,66 (m, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 1H), 3,99 - 3,80 (m, 3H), 3,63 - 3,36 (m, 3H), 2,68 - 2,53 (m, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 3H), 2,06 - 1,39 (m, 9H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((3- hLPA1 IC50 = 254 nM. fluoropropóxi) carbonil)amino)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il) óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 145 LCMS, [M + H]+ = 472,2; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 - 7,66 (m, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 1H), 4,86 - 4,71 (m, 1H), 4,42 - 4,06 (m, 2H), 3,93 - 3,79 (m, 3H), 2,79 - 2,54 (m, 2H), 2,47 - 2,26 (m, 4H), 2,12 - 1,40 (m, 9H); hLPA1 IC50 = 43 nM.
Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5- (((3,3,3-trifluoropropóxi)carbonil) ami- no)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
[00416] Os exemplos a seguir foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos acima.
Tabela 8 Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 146 LC-MS, [M+H]+ = 443,2; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) Exemplo 8,37 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,5 Hz, 135 1H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,20 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 4,82 - 4,74 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,30 - 3,18 (m, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,73 (m, 3H), 1,70 - 1,44 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,94 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(3-((R)- 0,82 (m, 1H), 0,46 - 0,33 (m, 1-ciclopropiletil)ureído)-1-metil- 2H), 0,33 - 0,25 (m, 1H), 0,21 - 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- 0,11 (m, 1H). 26 de 30 prótons metilpiridin-3-il)óxi)ciclo- encontrados; pico de metila peak hexano-1-carboxílico, sal de sobrepõe com pico de DMSO-d6; TFA hLPA1 IC50 = 306 nM. 147 LC-MS, [M+H]+ = 445,2; 1 H RMN (500 MHz, CD3CN) δ Exemplo 8,01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,73 (br 135 d, J=8,8 Hz, 1H), 4,92 - 4,84 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 3H), 1,82 - 1,35 (m, 8H), 1,20 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H). 29 de 32 pró- tons encontrados; Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- hLPA1 IC50 = 517 nM. metil-5-(3-(pentan-2-il)ureído)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico, sal de TFA (mistu- ra de diastereômeros) 148 LCMS, [M+H]+ = 485,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 108 7,88 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 6,56 - 6,35 (m, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,69 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,94 (br s, 1H), 2,87 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,65 (br t, J=10,4 Hz, 1H), 2,47 - 2,27 (m, 2H), 2,04 (br d, J=14,1 Hz, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3- 1,90 - 1,79 (m, 5H), 1,78 - 1,71 (ciclobutil metil)-3- (m, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 6H), metilureído)metil)-1-metil-1H- 1,35 - 1,26 (m, 3H); 1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3- hLPA1 IC50 = 62 nM. il)óxi) ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 149 LC-MS, [M+H]+ = 507,4; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 108 8,01 - 7,78 (m, J=8,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,37 (m, J=8,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 7,09 (br d, J=7,3 Hz, 2H), 6,62 (br s, 1H), 4,75 (br d, J=5,5 Hz, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,83 - 2,68 (m, 5H), 2,63 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3- (br s, 1H), 2,14 - 1,96 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,84 (br d, J=13,8 benzil-3-metilureído)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- Hz, 3H), 1,65 (br s, 2H), 1,56 (br d, J=19,5 Hz, 2H), 1,28 - 1,19 etil-piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano- (m, 3H); 1-carboxílico hLPA1 IC50 = 143 nM 150 LC-MS, [M+H]+ = 473,5; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 108 7,93 - 7,80 (m, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 1H), 6,58 - 6,39 (m, 1H), 4,85 - 4,73 (m, 1H), 4,65 (br d, J=4,9 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,09 (br t, J=7,3 Hz, 2H), 2,85 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 3H), 1,71 - Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-butil- 1,54 (m, 3H), 1,54 - 1,42 (m, 3-metilureído)metil)-1-metil-1H- 1H), 1,26 (br t, J=7,5 Hz, 5H), 1,2,3-triazol-4-il)-2-etil-piridin-3- 1,14 - 1,06 (m, 2H), 0,76 (t, il)óxi)ciclo-hexano-1- J=7,3 Hz, 3H); carboxílico hLPA1 IC50 = 44 nM 151 LC-MS, [M+H]+ = 459,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 108 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,29 - 6,20 (m, 1H), 6,16 - 6,13 (m, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,68 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,93 (q, J=6,4 Hz, 2H), 2,86 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,03 - 1,88 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 3H), 1,63 (br d, J=9,5 Hz, 2H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-butil- 1,53 (br d, J=12,2 Hz, 2H), 1,30 - ureído)metil)-1-metil-1H-1,2,3- 1,17 (m, 9H), 0,81 (t, J=7,2 Hz, triazol-4-il)-2-etilpiridin-3- 3H); il)óxi)ciclo-hexano-1- hLPA1 IC50 = 647 nM. carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 152 LC-MS, [M+H]+ = 471,4; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 108 7,84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 6,62 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,62 (m, 3H), 4,08 (s, 3H), 3,02 (d, J=6,7 Hz, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,80 - 2,73 (m, 3H), 1,94 (br s, 1H), 1,67 (br s, 3H), 1,63 - 1,54 (m, 3H), 1,50 (br s, 1H), 1,26 (t, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3- J=7,6 Hz, 3H), 0,78 (br d, J=6,4 (ciclopropil metil)ureído)metil)- Hz, 1H), 0,33 (br d, J=7,6 Hz, 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- 2H), 0,10 (br d, J=4,6 Hz, 2H); etil-piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano- hLPA1 IC50 = 270 nM. 1-carboxílico 153 LCMS, [M+H]+ = 493,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 108 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,17 (m, 5H), 4,80 (br s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,19 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,88 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,63 (br t, J=10,5 Hz, 1H), 2,04 (br d, J=13,4 Hz, 1H), 1,88 (br d, J=11,9 Hz, 1H), 1,85 - 1,74 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3- 2H), 1,68 - 1,48 (m, 4H), 1,35 - benzil-ureído)metil)-1-metil-1H- 1,23 (m, 3H); 1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3- hLPA 1 IC50 = 107 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico Intermediário 8. carbonato de 4-nitrofenil (4-oxopentila)
[00417] A uma solução à TA de 5-hidroxipentan-2-ona (400 mg, 3,92 mmoles) e cloroformiato de 4-nitrofenila (947 mg, 4,70 mmoles) em THF (8 ml), foi adicionada piridina (0,95 ml, 11,8 mmoles). A mistu- ra de reação foi agitada à TA por 48 h; os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o produto bruto. Esse materi- al foi cromatografado (40 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 50% de EtOAc em hexanos em 12 min, em seguida, mantido a 50% de EtOAc em hexano por 10 min) para dar o composto do título (500 mg,
1,871 mmol, 47,8% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 – 8,21 (m, 2H), 7,40 – 7,33 (m, 2H), 4,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,10 – 1,96 (m, 2H). LC-MS, [M+H]+ = 268,1.
[00418] Os intermediários de carbonato de 4-nitrofenila necessários para a preparação dos exemplos a seguir foram sintetizados a partir dos álcoois correspondentes de acordo com o procedimento descritos para a preparação de intermediário 2. Intermediá- Estrutura & Nome Dados Analíticos rio # 1 9 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 - 8,24 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 4,29 - 4,14 (m, 2H), 2,45 - 2,26 (m, 2H), 2,17 - 1,99 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,2 Hz, 3H). carbonato de 4-nitrofenil (4,4,4- trifluoro-2-metilbutila) 10 LCMS, [M + H]+ = 276,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,36 (tt, J = carbonato de 3,3-difluorobutil (4- 15,6, 6,6 Hz, 2H), 1,70 (t, J = 18,6 nitrofenila) Hz, 3H). 11 LCMS, [M + H]+ = 264,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 9,0, 1,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,29 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,60 – 2,49 carbonato de 4-nitrofenil espi- (m, 2H), 2,49 – 2,35 (m, 2H), 0,52 (br ro[2,3]hexan-5-ila s, 4H). 12 LCMS, [M + H]+ = 274,0; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,07 (qtd, J = 7,6, 5,5, 3,4 Hz, 1H), carbonato de 3,3-difluorociclobutil 3,15 (ddt, J = 15,6, 11,5, 7,1 Hz, 2H), (4-nitrofenila) 2,96 – 2,78 (m, 2H).
Intermediá- Estrutura & Nome Dados Analíticos rio # 13 LCMS, [M + H]+ = 274,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,46 – 4,29 (m, 2H), 2,17 – 2,08 (m, 1H), 1,66 (tdd, J = 11,5, 8,1, 4,8 Hz, carbonato de (2,2- 1H), 1,37 (dtd, J = 13,2, 7,7, 3,9 Hz, difluorociclopropil)metil (4- 1H). nitrofenila) 14 LCMS, [M + H]+ = 262,0; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 18,6 Hz, 3H). carbonato de 2,2-difluoropropil (4- nitrofenila) 15 LCMS, [M + H]+ = 316,6; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,34 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,76 (td, J = 12,4, 1,1 Hz, 2H).
carbonato de 4-nitrofenil (2,2,3,3,3-pentafluoropropila) 16 LCMS, [M + H]+ = 290,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,99 (tt, J = 56,4, 4,6 Hz, 1H), 4,22 (qd, J = 10,7, 6,1 Hz, 2H), 2,29 (dq, J carbonato de 4,4-difluoro-2- = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 2,15 – 2,00 (m, metilbutil (4-nitrofenila) 1H), 1,93 – 1,78 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 17 LCMS, [M + H]+ = 266,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,70 (t, J = carbonato de 2-(1- 7,1 Hz, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,43 – 0,27 metilciclopropil)etil (4-nitrofenila) (m, 4H).
Intermediá- Estrutura & Nome Dados Analíticos rio # 18 LCMS, [M + H]+ = 266,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,43 – 7,38 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 10,4, 5,5 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 10,4, 7,0 Hz, 1H), 1,25 – 1,15 (m, carbonato de 2-ciclopropilpropil (4- 1H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,63 nitrofenila) (ddt, J = 13,6, 9,1, 4,3 Hz, 1H), 0,57 – 0,45 (m, 2H), 0,25 (ddd, J = 10,2, 4,5, 1,8 Hz, 1H), 0,15 (ddd, J = 9,2, 4,8, 1,4 Hz, 1H). 19 LCMS, [M + H]+ = 252,1 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,69 (q, J = carbonato de 2-ciclopropiletil (4- 6,8 Hz, 2H), 0,88 – 0,73 (m, 1H), 0,62 nitrofenila) – 0,47 (m, 2H), 0,16 (dt, J = 6,0, 4,5 Hz, 2H). 1 20 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 - 8,17 (m, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,09 (dt, J=9,2, 1,9 Hz, 1H), 7,02 (td, J=8,4, carbonato de 3-fluorobenzil (4- 1,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H). nitrofenila) 21 LCMS, [M + Na]+ = 276,0; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,21 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 1H), 4,12 carbonato de (S)-2-metilbutil (4- (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1H), 1,87 nitrofenila) (dddd, J = 12,4, 7,9, 6,8, 5,8 Hz, 1H), 1,53 (dtd, J = 15,0, 7,5, 5,6 Hz, 1H), 1,36 – 1,23 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 22 LCMS, [M + Na]+ = 280,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,1 Hz, 2H), carbonato de 4-fluorobutil (4- 4,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,49 (t, J = nitrofenila) 5,7 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,00 – 1,79 (m, 4H).
Intermediá- Estrutura & Nome Dados Analíticos rio # 23 LCMS, [M + Na]+ = 306,3; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,60 (t, J = carbonato de (1-(2- 6,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,91 (t, J = fluoroetil)ciclopropil)metil (4- 6,0 Hz, 1H), 1,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), nitrofenila) 0,73 – 0,56 (m, 4H). 24 LCMS, [M + Na]+ = 287,9; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,1 Hz, 2H), carbonato de (2,2- 4,25 (dd, J = 11,5, 7,0 Hz, 1H), 3,98 dimetilciclopropil)metil (4- (dd, J = 11,5, 8,9 Hz, 1H), 1,61 – nitrofenila) 1,53 (m, 1H), 1,33 – 1,23 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,88 (tdd, J = 8,8, 6,9, 5,3 Hz, 1H). 25 LCMS, [M + Na]+ = 276,0; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 2H), carbonato de (S)-4-nitrofenil pen- 5,00 – 4,85 (m, 1H), 1,77 (dddd, J = tan-2-ila 13,0, 9,9, 7,2, 5,5 Hz, 1H), 1,66 – 1,58 (m, 1H), 1,53 – 1,42 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 1 26 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,25 – 2,13 (m, 2H), 1,88 (dt, J = 9,0, 6,4 carbonato de 4-nitrofenil (5,5,5- Hz, 2H), 1,77 (tt, J = 10,6, 6,1 Hz, trifluoropentila) 2H). 27 LCMS, [M + H]+ = 252,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,32 (dq, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 1,49 carbonato de (R)-1-ciclopropiletil (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,22 – 1,10 (m, (4-nitrofenila) 1H), 0,72 – 0,61 (m, 2H), 0,61 – 0,51 (m, 1H), 0,41 – 0,28 (m, 1H).
Intermediá- Estrutura & Nome Dados Analíticos rio # 28 LCMS, [M + Na]+ = 276,0; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,93 (dt, J = 7,3, 6,0 Hz, 1H), 1,82 – carbonato de (R)-4-nitrofenil pen- 1,71 (m, 1H), 1,62 (ddt, J = 13,8, 9,6, tan-2-ila 5,9 Hz, 1H), 1,54 – 1,42 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 29 LCMS, [M + H]+ = 252,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,15 (qd, J = 11,2, 7,5 Hz, 2H), 1,12 carbonato de (trans-2- (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,00 (tq, J = 7,7, metilciclopropil)metil (4-nitrofenila) 4,5, 3,9 Hz, 1H), 0,87 – 0,78 (m, 1H), 0,57 (dt, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 0,45 (dt, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H). 30 LCMS, [M + H]+ = 288,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 – 8,23 (m, 2H), 7,48 – 7,36 (m, 2H), 4,38 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,87 – 2,72 (m, 2H), 2,64 carbonato de (3,3- (ddddd, J = 13,1, 10,8, 8,7, 5,3, 3,3 difluorociclobutil)metil (4- Hz, 1H), 2,57 – 2,40 (m, 2H). nitrofenila) 31 LCMS, [M + Na]+ = 280,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), carbonato de 4-nitrofenil (3,3,3- 4,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,65 (qt, J = trifluoropropila) 10,2, 6,3 Hz, 2H). 32 LCMS, [M + H]+ = 252,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,15 (qd, J = 11,2, 7,5 Hz, 2H), 1,12 carbonato de (2- (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,99 (tq, J = 7,9, metilciclopropil)metil (4-nitrofenila) 4,4, 3,9 Hz, 1H), 0,93 – 0,78 (m, 1H), 0,57 (dt, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H), 0,45 (dt, J = 8,2, 5,1 Hz, 1H).
Intermediá- Estrutura & Nome Dados Analíticos rio # 33 LCMS, [M + H]+ = 252,0; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 – 8,19 (m, 2H), 7,47 – 7,37 (m, 2H), 4,32 (dq, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,3 carbonato de (S)-1-ciclopropiletil Hz, 3H), 1,16 (qt, J = 8,5, 4,9 Hz, (4-nitrofenila) 1H), 0,71 – 0,61 (m, 2H), 0,60 – 0,53 (m, 1H), 0,35 (ddd, J = 10,2, 5,0, 3,8 Hz, 1H). 34 LCMS, [M + H]+ = 240,0; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), carbonato de (S)-sec-butil (4- 4,87 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 1,85 – 1,65 nitrofenila) (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 35 LCMS, [M + Na]+ = 262,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), carbonato de (R)-sec-butil (4- 4,86 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 1,85 – 1,63 nitrofenila) (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 36 LCMS, [M + H]+ = 254,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,75 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 2,02 – 1,90 carbonato de (S)-3-metilbutan-2-il (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H), (4-nitrofenila) 1,02 (dd, J = 6,9, 3,0 Hz, 6H). 37 LCMS, [M + H]+ = 254,1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,75 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 2,02 – 1,90 carbonato de (R)-3-metilbutan-2-il (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H), (4-nitrofenila) 1,02 (dd, J = 6,9, 3,0 Hz, 6H). 38 LCMS, [M + H]+ = 294; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,38 – 2,23 (m, 2H), carbonato de 4-nitrofenil (4,4,4- 2,14 – 2,01 (m, 2H). trifluorobutila)
Intermediá- Estrutura & Nome Dados Analíticos rio # 39 LCMS, [M + H]+ = 266; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,01 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 2,28 – 2,22 (m, 2H), carbonato de 3,3-dimetilciclobutil 1,96 (ddd, J = 10,1, 7,2, 2,9 Hz, 2H), (4-nitrofenila) 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
[00419] Os exemplos na tabela a seguir foram sintetizados de acor- do com os procedimentos descritos para a preparação dos Exemplos 1 e 2 usando os intermediários de 4-nitrofenil carbonato acima. Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 154 LCMS, [M + H]+ = 501,4; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 8,64 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,75 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 – 2,63 (m, 1H), 2,37 – 1,48 (m, 10H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); hLPA1 IC50 = 2905 nM. Ácido (1S,3S)-3-((2-(1-metil-5- ((((4,4,4-trifluoro-2- metilbutóxi)carbonil) ami- no)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-5-il)óxi)ciclo-hexano- 1-carboxílico 155 LCMS, [M + H]+ = 515,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 8,59 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,72 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,82 (d, J = 6,2 Hz, 2H). 2,69 – 2,58 (m, 1H), 2,33 – 1,41 (m, 10H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); hLPA1 IC50 = 85 nM. Ácido (1S,3S)-3-((3-metil-5-(1- metil-5-((((4,4,4-trifluoro-2- metilbutóxi) carbo- nil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol- 4-il)pirazin-2-il)óxi) ciclo- hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 156 LCMS, [M + H]+ = 459,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 8,55 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,39 (br s, 1H), 4,71 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 – 2,59 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,14 – 1,42 (m, 15H); Ácido (1S,3S)-3-((5-(5- hLPA1 IC50 = 213 nM. ((((ciclobutil- metóxi)carbonil)amino)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3- metilpirazin-2-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 157 LCMS, [M + H]+ = 458,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,82 – 4,65 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (br s, 2H), 2,66 – 2,57 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,04 – 1,08 (m, 10H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((2- 0,64 (br s, 1H), 0,33 (br s, ciclopropil- 2H), 0,0 (br s, 2H); etóxi)carbonil)amino)metil)-1- hLPA1 IC50 = 19 nM. metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano- 1-carboxílico 158 LCMS, [M + H]+ = 475,4; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 8,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,38 (br s, 1H), 4,69 (br s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,0 – 3,88 (m, 2H), 2,67 – 2,57 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,12 – 1,37 (m, 10H), 0,85 (s, 9H); Ácido (1S,3S)-3-((5-(5-((((3,3- hLPA1 IC50 = 76 nM. dimetil- butóxi)carbonil)amino)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3- metilpirazin-2-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 159 LCMS, [M + H]+ = 498,9; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 8,55 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 10,3 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,79 – 4,63 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,60 – 2,55 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,10 – 1,36 (m, 8H); Ácido (1S,3S)-3-((5-(5-(((((3- hLPA1 IC50 = 122 nM. fluorobenzil) óxi)carbonil)amino)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3- metilpirazin-2-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 160 LCMS, [M + H]+ = 459,0; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 8,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,65 – 2,57 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,11 – 1,32 (m, 10H), 0,64 (s, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((5-(5-((((2- 0,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,00 ciclopropil etó- (d, J = 4,9 Hz, 2H); xi)carbonil)amino)metil)-1-metil- hLPA1 IC50 = 66 nM. 1H-1,2,3-triazol-4-il)-3- metilpirazin-2-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 161 LCMS, [M + H]+ = 460,9; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 8,54 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,80 – 3,67 (m, 2H), 2,61 – 2,56 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,10 – 1,24 (m, 10H), 1,11 – 1,01 (m, 1H), 0,84 – Ácido (1S,3S)-3-((3-metil-5-(1- 0,75 (m, 6H); metil-5-(((((S)-2- hLPA 1 IC50 = 109 nM.
metilbutóxi)carbonil) ami- no)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirazin-2-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 162 LCMS, [M + H]+ = 464,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,70 – 2,61 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((4- (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,07 – fluorobutóxi) carbo- 1,44 (m, 12H); nil)amino)metil)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 60 nM. 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin- 3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 163 LCMS, [M + H]+ = 490,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 4,29 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (sn 2H), 2,20 (s, 3H), 1,79 – 1,21 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((1-(2- (m, 10H), 0,21 – 0,04 (m, 4H). fluoro- (Próton α a ácido não obser- etil)ciclopropil)metóxi)carbonil)a vado devido à supressão de mino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- água); triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il) hLPA1 IC50 = 88 nM. óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 164 LCMS, [M + H]+ = 472,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 3,91 (s, 4H), 3,67 (dd, J = 11,6, 8,6 Hz, 1H), 2,55 – 2,46 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,92 – 1,29 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2- 8H), 0,86 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), dimetil- 0,69 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 0,29 ciclopro- (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H); pil)metóxi)carbonil)amino)metil)- hLPA1 IC50 = 65 nM. 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il) óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 165 LCMS, [M + H]+ = 460,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 – 7,44 (m, 2H), 4,74 (br s, 3H), 4,65 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,00 – 1,30 (m, 10H), 1,28 – 1,18 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,84 Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- (t, J = 7,4 Hz, 3H). (Próton α a metil-5-((((((S)-pentan-2- ácido não observado devido à il)óxi)carbonil) amino)metil)-1H- supressão de água); 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- hLPA1 IC50 = 34 nM. il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 166 LCMS, [M + H]+ = 514,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,24 (br s, 2H), 1,97 – 1,40 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 10H). (Próton α a ácido car- metil-5-(((((5,5,5- boxílico e -CH3 na piridina não trifluoropentil)óxi) carbo- são observados devido à su- nil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol- pressão de água); 4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano- hLPA1 IC50 = 121 nM. 1-carboxílico 167 LCMS, [M + H]+ = 457,9; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,95 – 3,89 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,46 – 2,38 (m, 1H), 1,86 – 1,23 (m, 8H), 1,01 – 0,92 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((R)-1- 3H), 0,76 – 0,67 (m, 1H), 0,27 ciclo-propiletóxi)carbonil)amino) – -0,03 (m, J 4H). (-CH3 na metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- piridina não são observados il)-2-metilpiridin-3-il)óxi) ciclo- devido à supressão de água); hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 427 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 168 LCMS, [M + H]+ = 472,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (br s, 1H), 4,88 – 4,79 (m, 1H), 4,74 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,14 – 1,46 (m, 12H), 1,08 (s, 6H). (Próton α a Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3- ácido carboxílico não obser- dimetil- vado devido à supressão de ciclobutó- água); xi)carbonil)amino)metil)-1-metil- hLPA1 IC50 = 90 nM. 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano- 1-carboxílico 169 LCMS, [M + H]+ = 500,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70 – 2,62 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,32 – 2,19 (m, 2H), 2,07 – 1,47 (m, 10H); Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- hLPA1 IC50 = 55 nM. metil-5-((((4,4,4- trifluorobutóxi)carbonil) ami- no)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 170 LCMS, [M + H]+ = 460,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 11,4 Hz, 3H), 4,48 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,71 – 2,59 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,07 – 1,45 (m, 9H), 1,11 – 0,95 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 3H), 0,80 (br s, 6H); metil-5-((((((R)-3-metilbutan-2- hLPA1 IC50 = 92 nM. il)óxi) carbonil)amino)metil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 171 LCMS, [M + H]+ = 460,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 4,67 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,69 – 2,62 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,09 – 1,20 (m, 12H), 1,15 – 1,05 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 3H), 0,84 (t, J = 7,8 Hz, 3H); metil-5-((((((R)-pentan-2- hLPA1 IC50 = 76 nM. il)óxi)carbonil) amino)metil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 172 LCMS, [M + H]+ = 446,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,62 – 4,54 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,66 – 2,59 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,06 – 1,39 (m, 10H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((R)- 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,81 sec-butóxi carbo- (t, J = 8,4 Hz, 3H); nil)amino)metil)-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 152 nM. 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin- 3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 173 LCMS, [M + H]+ = 460,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,51 – 4,43 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,66 – 2,59 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,06 – 1,40 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 9H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), metil-5-((((((S)-3-metilbutan-2- 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 6H); il)óxi) carbonil)amino)metil)-1H- hLPA1 IC50 = 167 nM. 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 174 LCMS, [M + H]+ = 486,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 8,11 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,33 – 5,18 (m, 1H), 4,80 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,66 – 2,57 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,04 – Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 1,41 (m, 8H), 1,30 (d, J = 6,6 metil-5-((((((S)-1,1,1- Hz, 3H); trifluoropropan-2-il) hLPA1 IC50 = 101 nM. óxi)carbonil)amino)metil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico 175 LCMS, [M + H]+ = 446,0; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,62 – 4,55 (m, 1H), 4,05 (s, 3H). 2,67 – 2,58 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,05 – 1,39 (m, 10H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((S)- 1,10 (s, 3H), 0,80 (s, 3H); sec-butóxi- hLPA1 IC50 = 95 nM. carbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil- piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 176 LCMS, [M + H]+ = 458,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,55 (br s, 3H), 3,92 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,46 – 2,39 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,85 – 1,21 (m, 8H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((S)-1- 0,72 (br s, 1H), 0,28 – -0,06 ciclo- (m, 4H); propiletó- hLPA1 IC50 = 106 nM. xi)carbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano- 1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 177 LCMS, [M + H]+ = 444,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,77 (br s, 2H), 4,71 (br s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,66 – 2,56 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,23 – 1,43 (m, 14H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- hLPA1 IC50 = 148 nM. (((ciclobutóxi carbo- nil)amino)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin- 3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 178 LCMS, [M + H]+ = 480,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,77 (br s, 4H), 4,04 (s, 3H), 3,05 -2,92 (m, 2H), 2,62 – 2,52 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,04 – 1,43 (m, 8H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3- hLPA1 IC50 = 102 nM. difluoro- ciclobutó- xi)carbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano- 1-carboxílico 179 LCMS, [M + H]+ = 458,4; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,55 (br s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,57 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,44 – 2,35 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,81 – 1,25 (m, 8H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 0,75 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,58 metil-5-(((((2- – -0,03 (m, 4H); metilciclopropil)metóxi) carbo- hLPA1 IC50 = 46 nM. nil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol- 4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano- 1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 180 LCMS, [M + H]+ = 480,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,79 (br s, 3H), 4,22 – 4,14 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,68 – 2,58 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2- 2,10 – 1,29 (m, 11H); difluoro- ciclopro- hLPA1 IC50 = 53 nM. pil)metóxi)carbonil)amino)metil)- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi) ciclo- hexano-1-carboxílico (diaste- reômeros em ciclopropil carbo- no) 181 LCMS, [M + H]+ = 486,1; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,67 – 2,58 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,06 – 1,46 (m, 8H); Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- hLPA1 IC50 = 96 nM. metil-5-((((3,3,3- trifluoropropóxi)carbonil) ami- no)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 182 LCMS, [M + H]+ = 494,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,79 (br s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,69 – 2,59 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,43 – 2,27 (m, 3H), 2,07 – 1,46 (m, 8H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((3,3- hLPA1 IC50 = 85 nM. difluoro- ciclobu- til)metóxi)carbonil)amino)metil)- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi) ciclo- hexano-1-carboxílico 183 LCMS, [M + H]+ = 458,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,55 (br s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 – 2,39 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,87 – 1,26 (m, 8H), 0,77 (d, J Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- = 6,0 Hz, 3H), 0,55 (s, 1H), metil-5-(((((trans-2- 0,44 (s, 1H), 0,22 – 0,14 (m, metilciclopropil) metó- 1H), 0,03 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, xi)carbonil)amino)metil)-1H- 1H); 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) hLPA1 IC50 = 32 nM. óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 184 LCMS, [M + H]+ = 472,4; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,75 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,01 – 3,95 (m, 1H), 3,84 – 3,78 (m, 1H), 2,63 (t, J = 11,1 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((2- Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,06 – ciclopropil propó- 1,44 (m, 8H), 0,97 (br s, 1H), xi)carbonil)amino)metil)-1-metil- 0,89 (br s, 3H), 0,50 (br s, 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- 1H), 0,37 – 0,25 (m, 2H), 0,08 metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano- (s, 1H), 0,01 (s, 1H); 1-carboxílico hLPA1 IC50 = 41 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 195 LCMS, [M + H]+ = 472,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,66 – 4,53 (m, 3H), 3,94 – 3,84 (m, 5H), 1,89 – 1,20 (m, 10H), 0,82 (s, 3H), 0,08 (s, 2H), - 0,00 (d, J = 4,4 Hz, 2H). (Pró- Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- ton α a ácido carboxílico e - metil-5-((((2-(1-metilciclopropil) CH3 em piridina não observa- etóxi) carbonil)amino)metil)-1H- do devido à supressão de 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) água); ciclo-hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 72 nM. 196 LCMS, [M + H]+ = 496,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 4,80 (br s, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,91 – 3,81 (m, 2H), 2,64 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,08 – 1,44 (m, 11H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((4,4- 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H); difluoro-2- hLPA1 IC50 = 83 nM. metilbutó- xi)carbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano- 1-carboxílico 197 LCMS, [M + H]+ = 460,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,74 (br s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,0 – 3,94 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,93 – 1,34 (m, 11H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H). (Próton α a Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- ácido carboxílico não obser- ((((isopentilóxi) carbo- vado devido à supressão de nil)amino)metil)-1-metil-1H- água); 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin- hLPA1 IC50 = 16 nM. 3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 198 LCMS, [M + H]+ = 522,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 8,23 – 8,13 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,81 – 4,70 (m, 3H), 4,05 (s,3H), 2,63 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,07 – 1,44 (m, 8H); Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- hLPA1 IC50 = 45 nM. metil-5-((((2,2,3,3,3- pentafluoropropóxi) carbo- nil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol- 4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano- 1-carboxílico 199 LCMS, [M + H]+ = 473,9; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,66 – 2,58 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,44 -2,39 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,02 – Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 1,48 (m, 10H); metil-5-(((((4- hLPA1 IC50 = 312 nM. oxopentil)óxi)carbonil) ami- no)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 200 LCMS, [M + H]+ = 468,2; Exemplo 1 OH H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1
O δ 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,5
O Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz,
N 1H), 4,81 (d, J = 5,3 Hz, 2H),
O 4,78 (br s, 1H), 4,25 (t, J =
N F N O 13,5 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H),
N N H F 2,67 – 2,59 (m, 1H), 2,45 (s, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((2,2- 3H), 2,05 – 1,45 (m, 11H); difluoro propó- hLPA1 IC50 = 82 nM xi)carbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano- 1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 201 LCMS, [M + H]+ = 470,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,50 (d, J = 14,8 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 – 1,18 (m, 12H), 0,23 – 0,07 (m, 4H). Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- (Próton α a ácido carboxílico metil-5-((((spiro[2,3]hexan-5- não observado devido à su- ilóxi) carbonil)amino)metil)-1H- pressão de água); 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) hLPA1 IC50 = 42 nM. ciclo-hexano-1-carboxílico 202 LCMS, [M + H]+ = 482,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1 δ 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 4,11 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,62 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,24 – Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3- 1,46 (m, 13H); difluoro butó- hLPA1 IC50 = 86 nM. xi)carbonil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi) ciclo- hexano-1-carboxílico 203 LCMS, [M+H]+ = 460,3; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 2 δ 7,84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,79 - 4,72 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,83 (d, J=6,5 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,04 - 1,47 (m, 9H), 0,87 (d, J=6,6 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- Hz, 6H); (((isobutóxi-carbonil) (me- hLPA1 IC50 = 91 nM. til)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpiridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos Método 204 LCMS, [M+H]+ = 500,3; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 7,84 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 1 7,76 (br s, 1H), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,88 - 4,69 (m, 3H), 4,17 - 4,00 (m, 5H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,06 - 1,45 (m, 9H), 1,07 (br d, J=7,0 Hz, 3H); Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- hLPA1 IC50 = 96 nM. metil-5-((((3,3,3-trifluoro-2- metilpropóxi) carbo- nil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol- 4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano- 1-carboxílico Mistura de diastereômeros a - CH3 205 LC-MS, [M+H]+ = 458,2; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) Exemplo 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 2 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,83 - 4,73 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (br d, J=7,2 Hz, 2H), 2,76 (br s, 3H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - ((((ciclopropil metó- 1,75 (m, 3H), 1,71 - 1,45 (m, xi)carbonil)(metil) amino) metil)- 4H), 1,18 - 1,01 (m, 1H), 0,57 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- - 0,43 (m, 2H), 0,32 - 0,19 (m, metil-piridin-3-il)óxi) ciclo- 2H). 30 de 31 prótons encon- hexano-1-carboxílico, sal de trados; TFA hLPA1 IC50 = 333 nM.
Exemplo 206. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((4,4- difluoropentil)óxi)carbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
206A. (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((((4-oxopentil)óxi)carbonil)ami- no)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00420] A uma solução de 1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (sintetizado como no Exemplo 1H, exceto usando (1S, 3R)-metil 3-hidróxi ciclo-hexanocarboxilato em vez do isopropil éster; 25 mg, 0,070 mmol) e 4-nitrofenil (4-oxopentil) carbonato (22 mg, 0,083 mmol) em THF (0,2 ml), foi adicionado iPr2NEt (0,036 ml, 0,209 mmol). A mis- tura foi agitada à TA por 52 h, em seguida, foi concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado (12 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexanos em 19 min, a espera por 5 min) para dar o composto do título (31 mg, 0,064 mmol, 91% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 4,75 (dq, J = 5,0, 2,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,86 (tt, J = 10,3, 3,9 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 – 1,61 (m, 13H). LCMS, [M+H]+ = 488,1.
Exemplo 206
[00421] A uma solução do Exemplo 206A (25 mg, 0,051 mmol) em DCM (0,5 ml), foi adicionado DAST (0,027 ml, 0,205 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h, em seguida, foi resfriada bruscamente com água (0,5 ml) e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (1 ml) e água (0,5 ml) e LiOH.H2O (22 mg, 0,51 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à TA durante a noite, em seguida, foi ajustada para pH ~ 5 com 1N de HCl aquoso e extraída com EtOAc (3 x 2 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O material bruto foi purificado por LC/MS preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 10-55% de B por 19 min, em seguida, uma espera de 5 min a 100% de B; Fluxo: 20 ml/min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para gerar o composto do títu- lo (17,2 mg, 0,027 mmol, 53% de rendimento; pureza de LCMS = 97%). LCMS [M + H]+ = 496,3; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,70 – 2,61 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,06 – 1,47 (m, 15H). hLPA1 IC50 = 71 nM. Exemplo 207. Sal dietilamônio de (1S,3S)-3-((6-(5-((((((R)-2,2- difluorociclopropil)metóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato (primeiro isômero de eluição; a estereoquímica do centro quiral de ciclopropil é arbitrari- amente atribuída)
Exemplo 208. Sal dietilamônio de (1S,3S)-3-((6-(5-((((((S)-2,2- difluorociclopropil)metóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato (segundo isômero de eluição; a estereoquímica do centro quiral de ciclopropil é arbitrari- amente atribuída)
[00422] Os diastereômeros individuais do Exemplo 180 foram sepa- rados por SFC (Coluna: Chiralpak AD-H, 21 x 250 mm, 5 m; Taxa de fluxo: 45 ml/min; Temperatura do forno: 40ºC; Configuração BPR: 150 bar; comprimento de onda UV: 255 nm; Fase Móvel: 90% CO2/10% de MeOH -0,1% de DEA (isocrático); Injeção: 0,5 ml de ~14 mg/ml em MeOH:MeCN) para dar dois diastereômeros. A pureza quiral de ambos os compostos foi determinada ser >93% ee sob essas condições analí- ticas: Coluna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 m (analítico); Taxa de fluxo: 2 ml/min; Temperatura do forno: 40ºC; Configuração BPR: 150 bar; comprimento de onda UV: 254 nm; Fase Móvel: 10% de MeOH - 0,1% de DEA/85% CO2 (isocrático).
[00423] Exemplo 207. Primeiro enantiômero de eluição: LCMS, [M + H]+ = 480,2. hLPA1 IC50 = 44 nM.
[00424] Exemplo 208. Segundo enantiômero de eluição: LCMS, [M
+ H]+ = 480,2. hLPA1 IC50 = 57 nM. Exemplo 209. Ácido (±)-Cis-3-((6-(5-((((benzilóxi)carbonil)amino)metil)- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)-1-fluorociclo- hexanocarboxílico 209A. 1-fluoro-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato de (±)-Cis-isopropila
[00425] A uma solução do Exemplo 1C (0,193 g, 0,634 mmol)) e Intermediário 1 (0,194 g, 0,951 mmol) em tolueno (18 ml), foi adiciona- do Ph3P (0,317 ml, 1,268 mmol) e (E)-diazeno-1,2-diilbis (piperidin-1- ilmetanona) (0,320 g, 1,268 mmol). A reação foi agitada a 50ºC por 5 h, em seguida, foi resfriada para TA e filtrada. O filtrado foi concentra- do in vacuo. O óleo bruto foi cromatografado (24 g de SiO2; gradiente contínuo de 0% a 50% de EtOAc em hexano por 10 min) para dar o composto do título (0,06 g, 0,122 mmol, 19,29% de rendimento) como um óleo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,17 (m, 2H), 5,04 (dt, J=12,4, 6,3 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 4,64 - 4,57 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,82 (tt,
J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 2,42 (s, 4H), 2,08 - 1,39 (m, 13H), 1,24 (dd, J=6,2, 2,6 Hz, 6H). 209B. 1-fluoro-3-((6-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexanocarboxilato de (±)-Cis-isopropila
[00426] Uma mistura do Exemplo 209A (0,18 g, 0,367 mmol) e p- TsOH (0,021 g, 0,110 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada a 60ºC por 3 h, em seguida, foi resfriada para TA e NaHCO3 (0,031 g, 0,367 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA por 1 h, em seguida, DCM (10 ml) foi adicionado. A mistura foi filtrada; o filtrado foi concen- trado in vacuo. O óleo bruto foi cromatografado (12 g de SiO2; gradien- te contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexano por 14 min) para dar o composto do título (0,133 g, 0,327 mmol, 89% de rendimento) como um óleo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,22 - 7,18 (m, 1H), 5,03 (spt, J=6,3 Hz, 1H), 4,74 (d, J=1,1 Hz, 2H), 4,65 (quin, J=5,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,12 - 1,76 (m, 6H), 1,52 19 - 1,41 (m, 1H), 1,23 (dd, J=6,3, 2,8 Hz, 6H); F RMN (471 MHz, CDCl3) δ -153,01 (s, 1F). 209C. 3-((6-(5-((((benzilóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)-1-fluorociclo-hexanocarboxilato de (±)-Cis-isopropila
[00427] Uma solução do Exemplo 209B (33 mg, 0,081 mmol), N- [(terc-butóxi)carbonil]carbamato de benzila (30,6 mg, 0,122 mmol), n- Bu3P (0,030 ml, 0,122 mmol), e 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (31 mg, 0,122 mmol) em tolueno (2 ml) foi agitada a 50°C por 3 h, em se- guida, foi resfriada para TA. TFA (1 ml) foi adicionado e a reação foi agitada à TA por 1 h, em seguida, foi concentrada in vacuo. O óleo bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Sunfire C18 30 x 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 ml/min; gradiente contínuo de 20% de B a 100% de B por tempo de espera de 10 min + 2 min a 100% de B, em que A = 90:10:0,1 H2O:MeCN:TFA e B = 90:10:0,1 MeCN:H2O:TFA) para dar o composto do título (40 mg, 0,074 mmol, 91% de rendimento) como um óleo claro. [M + H]+ = 540,3. Exemplo 209
[00428] Uma mistura do Exemplo 209C (40 mg, 0,074 mmol) e 2,0 M de LiOH aquoso. (1,86 ml, 3,71 mmoles) em THF (3 ml) foi agitada à TA por 3 h. O produto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Sun- fire C18 30 x 100 mm; detecção a 220 nm; taxa de fluxo = 40 ml/min; gradiente contínuo de 20% de B a 100% de B por tempo de espera de 10 min + 2 min a 100% de B, em que A = 90:10:0,1 H2O:MeCN:TFA e B = 90:10:0,1 MeCN:H2O:TFA) para dar o composto do título (37,1 mg, 0,058 mmol, 79% de rendimento) como um óleo claro. [M + H]+ = 498,2; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,93 (br. s., 1H), 4,59 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,45 - 2,29 (m, 1H), 2,25 - 1,87 (m, 19 7H), 1,68 (br. s., 1H); F RMN (377MHz, CDCl3) δ -154,52 (s, 1F).
hLPA1 IC50 = 12 nM. Exemplo 210. Ácido (1R,3S)-3-((6-(5- ((((benzilóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)-1-fluorociclo-hexano-1-carboxílico Exemplo 211. Ácido (1S,3R)-3-((6-(5- ((((benzilóxi)carbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)-1-fluorociclo-hexano-1-carboxílico
[00429] A estereoquímica absoluta dos Exemplos 210 e 211 não foi determinada – as estereoquímicas nas estruturas mostradas são arbi- trariamente desenhadas. Os dois enantiômeros individuais do Exemplo 209 (32 mg, 0,064 mmol) foram obtidos por separação SFC quiral: Ins- trumento: Berger MGII-SFC, Coluna: Chiralpak IC, 21 x 250 mm, 5 m, Fase Móvel: 20% de MeOH/80% de CO2, Condições de fluxo: 45 ml/min, 150 Bar, 40°C; Comprimento de Onda do Detector: 254 nm, Injeções: 0,5 ml de 8 mg/ml de solução em MeOH:MeCN (1:1).
[00430] Exemplo 210 – primeiro enantiômero de eluição (8,4 mg, 0,017 mmol, 25,7% de rendimento); [M + H]+ = 498,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (br. s., 1H), 7,32 (br. s., 6H), 5,08 (br. s., 2H), 4,92
- 4,50 (m, 3H), 4,21 (br. s., 2H), 2,52 (br. s., 4H), 2,32 - 1,27 (m, 8H); 19 F RMN (377 MHz, CDCl3) δ -149,29 (s, 1F); hLPA1 IC50 = 5 nM.
[00431] Exemplo 211 – segundo enantiômero de eluição (11 mg, 0,022 mmol, 33,7% de rendimento); [M + H]+ = 498,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (br. s., 1H), 7,32 (br. s., 6H), 5,08 (br. s., 2H), 4,92 - 4,50 (m, 3H), 4,21 (br. s., 2H), 2,52 (br. s., 4H), 2,32 - 1,27 (m, 8H); 19 F RMN (377 MHz, CDCl3) δ -150,17 (s, 1F); hLPA1 IC50 = 192 nM. Intermediário 40. 2,5-dibromo-3-fluoro-6-metilpiridina Intermediário 40A. 3-fluoro-6-metilpiridin-2-amina
[00432] A uma solução de 2-bromo-3-fluoro-6-metilpiridina (5,0 g, 26,3 mmoles) em etileno glicol (50 ml) e NH4OH a 28% aquoso (63 ml; 450 mmoles), foram adicionados Cu2O (0,19 g, 1,32 mmol), K2CO3 (0,73 g, 5,26 mmoles) e N1, N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,29 ml, 2,63 mmoles). A mistura de reação foi purgada com N2, em seguida, foi aquecida a 80°C durante a noite em um tubo vedado, após o que foi resfriada para TA e extraída com CH2Cl2 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), e concentrados in vacuo. O resí- duo foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de 0-100% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título (2,81 g, 85% de rendimen- to). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,11 (dd, J=10,6, 8,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J=8,0, 3,0 Hz, 1H), 4,55 (br s, 2H), 2,38 (s, 3H). Intermediário 40B. 5-bromo-3-fluoro-6-metilpiridin-2-amina
[00433] A uma solução a 0ºC de Intermediário 34A (3,91 g, 31,0 mmoles) em CH3CN (100 ml), foi adicionado em porções NBS (5,52 g, 31,0 mmoles) mantendo ao mesmo tempo a temperatura de reação a ≤5°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 30 min, em seguida, foi concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; isocrático 30% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título (6,14 g, 97% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,37 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,59 (br s, 2H), 2,48 (d, J=1,1 Hz, 3H). Intermediário 40
[00434] A uma solução a 0ºC de HBr a 48% aquoso (23,7 ml, 210 mmoles, 48%), foi adicionado lentamente em porções o Intermediário 34B (6,14g, 29,9 mmoles). Br2 (3,09 ml, 59,9 mmoles) foi adicionado em gotas mantendo ao mesmo tempo a temperatura de reação a ≤5°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min, após o que uma solução de NaNO2 (5,17 g, 74,9 mmoles) em água (10 ml) foi adi- cionada em gotas mantendo ao mesmo tempo a temperatura de rea- ção a ≤5°C. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0°C, em se- guida, foi vertida em água gelada, basificada com 50% de NaOH aquoso e extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com Na2S2O3 a 10% aquoso, salmoura, secos (Na2SO4), e concentrados in vacuo. O resíduo foi cromatografado (SiO2; gradien- te contínuo de 0-25% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título (3,90g, 48% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,64 (d, J=1,4 Hz, 3H). Intermediário 41. (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de isopro- pila
[00435] O Intermediário 41 foi preparado usando a mesma sequên- cia sintética que foi usada para preparer o Exemplo 1E, exceto que o Intermediário 40 foi usado em vez de 2,5-dibromo-6-metil-piridina que foi usado para a síntese do Exemplo 1A. LCMS, [M+H]+ = 407. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (d, J=11,9 Hz, 1H), 5,05 (quin, J=12,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,50 (d, J=1,1 Hz, 3H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,81 - 1,62 (m, 4H), 1,27 (dd, J=6,2, 3,7 Hz, 6H). Intermediário 42. Ácido 4-(3-fluoro-5-(((1S,3S)-3- (isopropoxicarbonil)ciclo-hexil)óxi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-carboxílico
[00436] Intermediário 42 foi preparado usando a mesma sequência sintética que foi usada para preparar o Exemplo 64B. O Intermediário 40 foi usado em vez de 2,5-dibromo-6-metil-piridina na sequência sin- tética.
[00437] Os exemplos na tabela a seguir foram sintetizados usando os procedimentos gerais descritos para a preparação dos Exemplos 1 e 64 e usando os intermediários 41 e 42; ou Exemplo 137. Ex # Estrutura & Nome Dados Biológics & Analíticos Método
Ex # Estrutura & Nome Dados Biológics & Analíticos Método LCMS, [M+H]+ = 476; Exemplo 1 1 1 212 H RMN (500 MHz, H RMN com Inter- (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 mediário 35 (d, J=11,9 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,58 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,92 - 3,87 (m, 2H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,00 - 1,75 (m, 8H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((((ciclobutil 1,71 - 1,62 (m, 3H), 1,59 - metóxi)carbonil)amino)metil)-1- 1,50 (m, 2H); metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fluoro- hLPA1 IC50 = 112 nM. 2-metilpiridin-3-il)óxi) ciclo- hexano-1-carboxílico LCMS, [M+H]+ = 464; Exemplo 1 1 213 H RMN (500 MHz, DMSO- com interme- d6) δ 7,52 (d, J=11,9 Hz, diário 35 1H), 7,46 (br s, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,56 (br d, J=3,4 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,91 - 1,71 (m, 4H), 1,67 - 1,46 (m, 4H), 0,81 (br Ácido (1S,3S)-3-((5-fluoro-6-(5- d, J=5,2 Hz, 6H); (((isobu- toxicarbonil)amino)metil)- hLPA1 IC50 = 382 nM. 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi) ciclo-hexano- 1-carboxílico LCMS, [M+H]+ = 488; Exemplo 1 1 214 H RMN (500 MHz, DMSO- com interme- d6) δ 7,52 (br d, J=10,4 Hz, diário 35 1H), 4,94 (m, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,55 (br s, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27 - 2,12 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 3H), 1,66 - 1,46 (m, 4H), Ácido (1S,3S)-3-((5-fluoro-2-metil- 0,46 - 0,31 (m, 4H); 6-(1-metil-5-((((spiro[2,3]hexan-5- hLPA1 IC50 = 129 nM. ilóxi)carbonil)amino)metil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Biológics & Analíticos Método LCMS, [M+H]+ = 476; Exemplo 1 1 1 215 H RMN (500 MHz, H RMN com interme- (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 diário 35 (br d, J=11,6 Hz, 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,56 (br s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,73 - 3,63 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 3H), 1,66 - Ácido (1S,3S)-3-((5-fluoro-2-metil- 1,46 (m, 5H), 0,99 (br s, 3H), 6-(1-metil-5-(((((1-metilciclopropil) 0,37 (br s, 2H), 0,25 (br s, metóxi)carbonil)amino)metil)-1H- 2H); 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il) hLPA1 IC50 = 112 nM. óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico LCMS, [M+H]+ = 490; Exemplo 1 1 216 H RMN (500 MHz, 1H RMN com interme- (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 diário 35 (br d, J=12,2 Hz, 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,57 (br s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,76 (br s, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 4H), 1,68 - 1,47 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((((1- 4H), 1,29 - 1,21 (m, 2H), etilciclo- pro- 0,85 - 0,78 (m, 3H), 0,35 (br pil)metóxi)carbonil)amino) metil)- s, 2H), 0,26 (br s, 2H); 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5- hLPA1 IC50 = 46 nM. fluoro-2-metilpiridin-3-il) óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico 217 LCMS, (M+H)+ = 450; Exemplo 64 1 H RMN (500 MHz, DMSO- & Esquema d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,50 (br d, 7 usando o J=11,9 Hz, 1H), 4,80 (br s, Intermediá- 1H), 3,88 (s, 3H), 3,47 - 3,30 rio 36 ( br m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 3H), Ácido (1S,3S)-3-[(6-{5- 1,66 - 1,47 (m, 5H), 1,40 - [(butoxicarbonil) amino]-1-metil- 1,18 (br m, 2H), 0,84 (br s, 1H-1,2,3-triazol-4-il}-5-fluoro-2- 3H); metilpiridin-3-il)oxi]ciclo-hexano-1- hLPA1 IC50 = 72 nM. carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Biológics & Analíticos Método 218 LCMS, (M+H)+ = 448,2; Exemplo 64 1 H RMN (500 MHz, DMSO- & Esquema d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,49 (br d, 7 usando o J=12,2 Hz, 1H), 4,80 (br s, Intermediá- 1H), 3,89 (s, 3H), 2,61 (m, rio 36 1H), 2,36 (s, 3H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 3H), 1,65 - 1,45 (m, 4H), 1,17 - Ácido (1S,3S)-3-{[6-(5- 0,94 (m, 1H), 0,47 (br s, 2H), {[(ciclopropil metó- 0,22 (br s, 2H); xi)carbonil]amino}-1-metil-1H- hLPA1 IC50 = 300 nM. 1,2,3-triazol-4-il)-5-fluoro-2- metilpiridin-3-il]oxi} ciclo-hexano- 1-carboxílico 219 LCMS, (M+H)+ = 450; Exemplo 64 1 H RMN (500 MHz, DMSO- & Esquema d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,50 (br d, 7 usando o J=12,2 Hz, 1H), 4,81 (br s, Intermediá- 1H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (m, rio 36 1H), 2,61 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,67 - 1,45 (m, Ácido (1S,3S)-3-((5-fluoro-6-(5- 4H), 0,86 (m, 6H); ((isobutoxicarbonil)amino)-1-metil- hLPA1 IC50 = 152 nM. 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin- 3-il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico 220 LCMS, [M + H]+ = 404,3; Exemplo 64 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,26 & Esquema (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, 7 J=8,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,74 (br s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,65- 3,76 (m, 1H), 2,61 (br s, 1H), 1,70-1,97 (m, 4H), 1,45-1,70 Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- (m, 4H), 1,17 (br s, 6H); ((isopropóxi-carbonil)amino)-1- hLPA1 IC50 = 389 nM. metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Biológics & Analíticos Método 221 LCMS, [M + H]+ = 404,1; Exemplo 64 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ & Esquema 8,72 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,38 7 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=9,1, 2,8 Hz, 1H), 5,56 - 5,44 (m, 1H), 4,84 (br s, 1H), 4,12 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,00 - 2,91 (m, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((6-(1-metil-5- 2,34 - 2,21 (m, 1H), 1,99 - ((pro-póxi -carbonil)amino)-1H- 1,83 (m, 6H), 1,74 - 1,65 (m, 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) 3H), 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H); ciclo-hexano-1-carboxílico hLPA1 IC50 = 42 nM. 222 LCMS, [M - H]+ = 432,2; 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,83 - 7,67 (m, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 1H), 4,87 - Exemplo 64 4,68 (m, 1H), 4,11 - 3,96 (m, & Esquema 1H), 3,95 - 3,81 (m, 3H), 7 2,72 - 2,62 (m, 1H), 2,57 - 2,54 (m, 3H), 2,46 - 2,33 (m, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5- 3H), 2,14 - 1,97 (m, 1H), ((butoxicarbonil) amino)-1-metil- 1,92 - 1,73 (m, 3H), 1,69 - 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin- 1,11 (m, 7H), 0,95 - 0,66 (m, 3-il)óxi) ciclo-hexano-1-carboxílico 3H); hLPA1 IC50 = 21 nM. 223 LCMS, [M - H]+ = 444,0; 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,57 - 7,44 (m, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 1H), 4,73 - 4,42 (m, 1H), 3,69 - 3,54 (m, 3H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,28 - 2,23 (m, 6H), 2,18 - Exemplo 64 2,06 (m, 3H), 1,91 - 1,48 (m, & Esquema Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 4H), 1,44 - 1,12 (m, 4H), 7 metil-5-((((2- 0,93 - 0,24 (m, 5H); metilciclopropil)metóxi) carbo- hLPA1 IC50 = 52 nM. nil)amino)-1H-1,2,3-triazol-4- il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico (mistura de diastereô- meros de ciclopropila)
Ex # Estrutura & Nome Dados Biológics & Analíticos Método 224 LCMS, [M - H]+ = 444,0; 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,85 - 7,62 (m, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 1H), 4,88 - 4,66 (m, 1H), 4,02 - 3,85 (m, Exemplo 64 3H), 3,04 - 2,82 (m, 1H), & Esquema 2,68 - 2,61 (m, 1H), 2,43 - 7 2,27 (m, 3H), 2,10 - 1,96 (m, Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 1H), 1,92 - 1,71 (m, 3H), metil-5-((((1- 1,66 - 1,44 (m, 4H), 1,21 - metilciclopropil)metóxi) carbo- 0,86 (m, 5H), 0,61 - 0,01 (m, nil)amino)-1H-1,2,3-triazol-4- 4H); hLPA1 IC50 = 60 nM il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 225 LCMS, [M - H]+ = 456,0; 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,78 - 7,62 (m, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 1H), 5,17 - Exemplo 64 4,91 (m, 1H), 4,82 - 4,67 (m, & Esquema 1H), 3,99 - 3,76 (m, 3H), 7 2,55 (s, 4H), 2,41 - 2,12 (m, 5H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 3H), 1,68 - Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- 1,38 (m, 4H), 0,56 - 0,19 (m, metil-5-(((spiro[2,3]hexan-5-ilóxi) 4H); carbonil)amino)-1H-1,2,3-triazol-4- hLPA 1 IC50 = 181 nM.
il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 226 LCMS, [M + H]+ =507,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 137 8,05 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,85 (br d, J=9,1 Hz, 1H), 4,85 (br s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,08 - 2,85 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,25 - 1,35 (m, 16H), 1,26 - 1,07 (m, 2H); hLPA1 IC50 = 1105 nM. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((N- (ciclopentil me- til)sulfamoil)amino)metil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin- 3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Biológics & Analíticos Método 227 LCMS, [M + H]+ = 515,0; Exemplo 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 137 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 5H), 4,82 (br s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,19 - 1,61 (m, 8H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((N-benzil- hLPA1 IC50 = 1802 nM. sulfamoil)amino)metil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico 228 LCMS, [M + H]+ = 543,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 137 d6) δ 7,87 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,77 (br s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,64 (s, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,01 (br d, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((N-benzil- J=13,7 Hz, 1H), 1,91 - 1,73 N-metil- (m, 3H), 1,68 - 1,45 (m, 4H); sulfamoil)(metil)amino)metil)-1- hLPA1 IC50 = 218 nM. metil -1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico 229 LCMS, [M + H]+ = 509,2; Exemplo 1 H RMN (500 MHz, DMSO- 137 d6) δ 7,87 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,77 (br s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,13 (br t, J=7,3 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,01 (br d, Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((N-butil- J=12,5 Hz, 1H), 1,89 - 1,73 N-metil - (m, 3H), 1,68 - 1,44 (m, 6H), sulfamoil)(metil)amino)metil)-1- 1,31 - 1,21 (m, 2H), 0,88 (t, metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- J=7,3 Hz, 3H) metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- hLPA1 IC50 = 110 nM carboxílico
Ex # Estrutura & Nome Dados Biológics & Analíticos Método 230 LCMS, (M+H)+ = 446,3; Exemplo 64 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,73 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,74 (br s, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 3H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 2,82 - 2,72 (m, 2H), 2,61 (br t, J=10,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,92 Ácido (1S,3S)-3-{[2-etil-6-(1-metil- (m, 1H), 1,90 - 1,71 (m, 4H), 5-{[(2-metilpropóxi)carbonil] ami- 1,66 - 1,45 (m, 5H), 1,22 (br no}-1H-1,2,3-triazol-4-il) piridin-3- t, J=7,4 Hz, 3H), 0,81 (br s, il]oxi}ciclo-hexano-1-carboxílico 6H); hLPA1 IC50 = 17 nM. 231 LCMS, (M+H)+ = 444,4; Exemplo 64 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,73 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,46 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 3,94 - 3,79 (m, 4H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 1,96 (br d, J=13,1 Hz, 1H), 1,79 (br s, Ácido (1S,3S)-3-{[6-(5- 4H), 1,66 - 1,46 (m, 5H), {[(ciclopropil- 1,23 (br t, J=7,5 Hz, 3H), metóxi)carbonil]amino}-1-metil-1H- 0,48 (br s, 2H), 0,23 (br s, 1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3- 1H); il]oxi}ciclo-hexano-1-carboxílico hLPA 1 IC50 = 28 nM.
232 LCMS, (M+H)+ = 446,3; Exemplo 64 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,74 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,77 (br s, 1H), 3,89 - 3,85 (m, 3H), 2,78 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,60 (br t, J=10,5 Hz, 1H), 2,01 (br d, J=13,7 Hz, 1H), Ácido (1S,3S)-3-[(6-{5- 1,85 (br d, J=11,9 Hz, 2H), [(butoxicarbonil) amino]-1-metil- 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,64 - 1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-etilpiridin-3- 1,45 (m, 7H), 1,23 (t, J=7,5 il)oxi]ciclo-hexano-1-carboxílico Hz, 5H), 0,85 (br s, 3H); hLPA1 IC50 = 12 nM.
Ex # Estrutura & Nome Dados Biológics & Analíticos Método 233 LCMS, (M+H)+ = 432,1; Exemplo 64 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,72 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,72 (br s, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 3H), 2,78 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 1,87 (br s, Ácido (1S,3S)-3-[(2-etil-6-{1-metil- 2H), 1,74 (br d, J=10,5 Hz, 5-[(propoxicarbonil)amino]-1H- 2H), 1,67 - 1,47 (m, 6H), 1,2,3-triazol-4-il}piridin-3- 1,23 (t, J=7,5 Hz, 4H), 0,83 il)oxi]ciclo-hexano-1-carboxílico (br s, 3H); hLPA1 IC50 = 1044 nM. Exemplo 234. Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((2-metil-2- fenoxipropanamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico
[00438] A uma solução de ácido 2-metil-2-fenoxipropanoico (4,2 mg, 0,023 mmol) em DCM (0,3 ml) foi adicionado 1-cloro-N,N,2- trimetilprop-1-en-1-amina (3 µL, 0,023 mmol). A mistura foi agitada à TA por 10 min, em seguida, foi concentrada in vacuo. Ao resíduo, foi adicionado THF (0,3 ml), Exemplo 1H (6 mg, 0,015 mmol) e iPr2NEt (5 µL, 0,03 mmol). A reação foi agitada à TA por 1 h, após o que MeOH (0,2 ml), THF/água (0,5 ml cada) e LiOH.H2O (4 mg, 0,1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite; o pH foi ajustado para ~ 5 com 1N de HCl aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 2 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por LC/MS preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de
5 μm; Fase Móvel A: 5:95 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 21-61% de B por 20 min, em seguida, uma espera de 4 min a 100% de B; Fluxo: 20 ml/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas atra- vés de evaporação centrífuga.
[00439] O material foi adicionalmente purificado usando LC/MS preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 MeCN:H2O com 10 mM de NH4OAc aquoso; Fase Móvel B: 95:5 MeCN:H2O com 10 mM de NH4OAc aquoso; Gradiente: 16-56% de B por 25 min, em seguida, uma espera de 5 min a 100% de B; Fluxo: 20 ml/min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para dar o composto do título (3,9 mg; 47% de rendimento; pureza por LCMS = 95%). LCMS, [M + H]+ = 508,2; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,73 – 4,66 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 2,49 – 2,43 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,91 – 1,46 (m, 8H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). hLPA1 IC50 = 392 nM. Exemplo 235. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((2-ciclopentilacetamido)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexanocarboxílico 235A. 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin- 3-il) óxi)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3S)-etila
[00440] A uma solução à TA de 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano carboxilato de (1S,3S)-etila (20 mg, 0,054 mmol; preparada da mesma forma que o Intermediário 1H) e Et3N (7,5 µL, 0,054 mmol) em DCM (3 ml) sob N2, foi adicionado cloreto de 2-ciclopentilacetil (9,4 mg, 0,064 mmol). A reação foi agitada à TA por 2 h, em seguida, foi concentrada in vacuo. O composto do título bruto foi usado na reação seguinte sem purifica- ção adicional. Exemplo 235
[00441] A uma solução de 235A (20 mg, 0,041 mmol) em THF/MeOH (1,5 ml cada), foi adicionado LiOH.H2O (3 mg, 0,124 mmol) em água (1,5 ml). A reação foi agitada por 14 h à TA, em seguida, foi diluída com água (20 ml), lavada com Et2O (10 ml) e neutralizada com 1,5 N de HCl aquoso (1,5 ml). A mistura foi agitada com 5% de MeOH em CHCl3 (20 ml) por 2 min. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm), 2,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 MeCN:água com 10 mM de NH4OAc aquosa; Fase Móvel B: 95:5 MeCN:água com 10 mM de NH4OAc aquoso; Temperatura: 50ºC; Gradiente:0-100% de B por 3 min; Fluxo: 1,1 ml/min) para dar o composto do título (8,7 mg, 0,019 mmol, 46,2% de rendimento) como um óleo claro. [M + H]+ = 456,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,84 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,74-4,78 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,71-2,79 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,10-2,21 (m, 3H), 1,91-1,97 (m, 3H), 1,49-1,78 (m, 11H), 1,07-
1,12 (m, 2H); hLPA1 IC50 = 105 nM.
[00442] Os exemplos na tabela a seguir foram sintetizados de acor- do com os procedimentos descritos para a síntese do Exemplo 235. Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 236 LCMS, [M + H]+ = 442,2; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,42 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H), 4,74-4,79 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 2,78-2,84 (m, 1H), 2,06-2,20 (m, 3H), 1,90-2,02 (m, 3H), 1,49-1,84 (m, 11H), 1,03-1,10 (m, 2H); Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((2- hLPA1 IC50 = 569 nM. ciclopentil acetamido)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin- 3-il)óxi) ciclo-hexanocarboxílico 237 LCMS, [M + H]+ = 430,2; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,84 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,74-4,78 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,71-2,79 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,21 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 2,09- 2,12 (m, 1H), 1,92-1,98 (m, 3H), 1,61- 1,78 (m, 4H), 1,55 (p, 2H), 1,25-1,28 Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1- (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,20 Hz, 3H); metil-5-(pentanamidometil)-1H- hLPA1 IC50 = 783 nM. 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3- il)óxi)ciclo-hexanocarboxílico Exemplo 238. Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(2-(2- fenilacetamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1- carboxílico
OH O O N H N N N N O
238A. (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00443] O composto do título foi sintetizado usando o mesmo pro- cedimento que para a preparação de Intermediário 1E, exceto que 3- hidroxiciclo-hexano carboxilato de (1S, 3R)-metila foi usado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,72 (dp, J = 5,1, 2,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,82 (tt, J = 10,2, 3,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,19 – 1,54 (m, 8H). LC- MS, [M+H]+ = 361,2. 238B. (1S,3S)-3-((6-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00444] A uma solução a 0ºC de 238A (1,0 g, 2,77 mmol) em DCM (25 ml), foi adicionado PBr3 (0,26 ml, 2,8 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 1h, em seguida, foi neutralizada por adição lenta de NaHCO3 aquoso saturado; a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura (15 ml cada), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradiente contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexanos por 20 min) para dar o composto do título como uma espuma branca (1,10 g, 2,6 mmoles, 92% de rendimento), MS (ESI) m/z: 425,1 (M+2+H)+. 238C. (1S,3S)-3-((6-(5-(cianometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00445] A uma solução de 238B (1,10 g, 2,60 mmoles) em MeCN (10 ml), foi adicionado NaCN (0,127 g, 2,60 mmoles) em DMSO (10 ml) em porções. A mistura de reação foi agitada a 00C por 30 min, em seguida, foi dividida entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram con- centrados in vacuo. O produto bruto foi cromatografado (SiO2; gradien- te contínuo de 0% a 100% de EtOAc em hexanos por 20 min) para dar o composto do título como sólido branco (0,864g, 2,34 mmoles, 90% de rendimento). MS(+) MS = 370,2 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 7,77 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,79 - 4,55 (m, 3H), 4,20 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,06 - 2,72 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,25 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,59 (m, 7H) 238D. (1S,3S)-3-((6-(5-(2-aminoetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metilpiridin-3-il)óxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
[00446] A uma solução a 0ºC de 238C (155 mg, 0,42 mmol) em
MeOH (5 ml), foi adicionado NiCl2,6H2O (10 mg, 0,042 mmol) e NaBH4 (32 mg, 0,84 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 1h; água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 X 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por LC/MS preparativa: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Coluna de Guarda: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 50-90% de B por 20 min, em seguida, uma espera de 5 min a 100% de B; Fluxo: 20 ml/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas in va- cuo por evaporação centrífuga para dar o composto do título. (130 mg; 0,35 mmol, 83% de rendimento) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,99 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,37 (br d, J=5,1 Hz, 4H), 2,84 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,56 (m, 4H). Exemplo 238
[00447] A uma solução de 238D (8 mg, 0,021 mmol) em THF/aquoso saturado NaHCO3 (1 ml cada) foi adicionado 2-fenilcloreto de acetil (3,3 mg, 0,021 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA por 1h, em seguida, EtOAc (2 ml) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 1 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para dar o 2-fenil acetamida éster bruto (LCMS [M + H]+ = 492,3), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. O produto bruto foi dissolvido em THF (1 ml) e 2M de LiOH aquoso. (60 L, 0,12 mmol) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada à TA por 18 h, em seguida, foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (1 ml); o pH foi ajustado com 1N de HCl aquoso para ~3 e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 1 ml). Os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com salmoura (1 ml), secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por LC/MS preparativa: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Coluna de Guarda: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 MeCN:H2O com 0,1% de TFA; Gradiente: 50-90% de B por 20 min, em seguida, uma espera de 5 min a 100% de B; Fluxo: 20 ml/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas in va- cuo por evaporação centrífuga para dar o composto do título como um óleo incolor. (6,9 mg, 0,012 mmol, 54,1% de rendimento). LCMS, [M + H]+ = 478,1; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,10 (br s, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,46 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 3H), 4,74 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,21-3,65 (m, 2H), 2,60 (br s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,97 (br d, J=13,5 Hz, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 1,60- 1,71 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 2H); hLPA1 IC50 = 138 nM.
[00448] Os exemplos na tabela a seguir foram sintetizados de acor- do com os procedimentos descritos para a preparação do Exemplo
238. Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 239 LCMS [M + H]+ = 500,1; 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 7,91 (br s, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,25-3,59 (m, 2H), 2,61-3,01 (m, 2H), 2,55 (s, 4H), 2,47 (s, 2H), 1,92-2,08 (m, 2H), 1,76-1,91 (m, 5H), 1,47-1,71 (m, 4H), 1,11-1,22 (m, 1H), 0,98 (dd, J=14,0, 6,4 Hz, 1H), 0,84 Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5- (s, 8H), 0,81 (br d, J=6,4 Hz, 2H); (2-(3,5,5-trimetilhexanamido) etil)-1H- hLPA1 IC50 = 1021 nM. 1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico (mistura diaste- reomérica)
Ex # Estrutura & Nome Dados Analíticos & Biológicos 240 LCMS, [M + H]+ = 458,1; 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 8,02 (br t, J=5,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,65- 4,92 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,37 (br s, 1H), 3,21-3,30 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,02 (br d, J=14,0 Hz, 1H), 1,90-1,97 (m, 2H), 1,87 (br d, J=13,4 Hz, 1H), Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5- 1,75-1,83 (m, 2H), 1,60-1,67 (m, 2H), (2-(4-metilpentanamido)etil)-1H-1,2,3- 1,46-1,59 (m, 2H), 1,34-1,42 (m, 1H), triazol-4-il)piridin-3-il)óxi) ciclo-hexano- 1,23-1,30 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,3 Hz, 1-carboxílico 1H), 0,78 (d, J=6,7 Hz, 6H); hLPA1 IC50 = 1012 nM.
[00449] Outras características da invenção devem se tornar eviden- tes no decurso das descrições acima de modalidades exemplificativas que são fornecidas para ilustração da invenção e não pretendem ser limitantes da mesma. A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou dos atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção aqui observados. Entende-se que quaisquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Também entende-se que cada elemento individual das modalidades é sua própria modalidade inde- pendente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade destina- se a ser combinado com quaisquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

Claims (33)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de acordo com a Fórmula (I): (I), ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1, X2, X3 e X4 são, cada um independentemente, CR6 ou N; desde que não mais do que dois de X1, X2, X3 ou X4 sejam N; um de Q1, Q2 e Q3 é NR5, e os outros dois são N; e o círcu- lo tracejado representa ligações opcionais que formam um anel aromá- tico; Y1 é O ou NR3; Y2 é ou ; Y3 é O ou NR4a; desde que (1) Y1 e Y3 não sejam ambos O, e (2) quando Y2 é C(O), Y1 não seja O; L é uma ligação covalente ou C1-4 alquileno substituído por 0 a 4 R7; R1 é (-CH2)aR9; a é um número inteiro de 0 ou 1; R2 é, cada um independentemente, halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 heterociclila, alquilamino, ha- loalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcoxi- alquila, ou haloalcóxi;
n é um número inteiro de 0, 1 ou 2; R3 e R4a são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalco- xialquila, alcóxi, ou haloalcóxi; R4 é C1-10 alquila, C1-10 alquila deuterada, C1-10 haloalquila, C1-10 alquenila, C3-8 cicloalquila, arila de 6 a 10 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, -(C1-6 alquileno)-(C3-8 cicloalquila), -(C1-6 alquileno)- (arila de 6 a 10 membros), -(C1-6 alquileno)-(heterociclila de 3 a 8 membros), ou -(C1-6 alquileno)-(heteroarila de 5 a 6 membros); em que cada uma da alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heterociclila e hete- roarila, sozinha ou como parte de outra porção, é independentemente substituída por 0 a 3 R8; ou, alternativamente, R3 e R4 tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam uma porção de anel heterocíclico de 4 a 9 membros que é substituída por 0 a 3 R8; R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidro- xialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou halo- alcóxi; R6 é hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, ha- loalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; R7 é halo, oxo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, C3-6 ci- cloalquila, C4-6 heterociclila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, ou haloalcóxi; R8 são, cada um independentemente, deutério, halo, hidro- xila, amino, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterada, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, al- coxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, haloalcóxi, -CHO, fenila, ou hete- roarila de 5 a 6 membros; ou, alternativamente, dois R8, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel car- bocíclico de 3 a 6 membros ou um anel heterocíclico de 3 a 6 mem-
bros, cada um dos quais é independentemente substituído por 0 a 3 R12; R9 é selecionado de –CN, –C(O)OR10, –C(O)NR11aR11b, ; Re é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, ou haloalcoxialquila; R10 é hidrogênio ou C1-10 alquila; R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 heterociclila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, ou haloalcóxi; e R12 é halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, haloalcóxi, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que a porção é
, , ou .
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que a porção é selecionada de ,e e Y4 é O ou NH.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é C1-4 alquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é CO2H.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 e R4, tomados em conjunto com o N e O ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel heterocíclico de 5 a 7 membros que é substituída por 1 R8; e R8 é benzila ou fenila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C3-6 cicloalquila, -(C1-4 alquileno)-(C3-6 cicloalquila), -(C1-4 alquileno)-(C1-6 alcóxi), ou -(C1-4 al- quileno)-fenila; em que cada um dentre alquila, alquileno, cicloalquila e fenila, sozinho ou como parte de outro grupo, é independentemente substituído por 0 a 3 R8; e R8 é, cada um independentemente, halo, hidroxila, amino, ciano, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; ou, alternativa- mente, dois R8, tomados em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) está(ão) ligado(s), formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmu- la (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) ou (IIf): (IIa), (IIb), (IIc), (IId),
(IIe), (IIf), ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato do mesmo, em que: cada R7a é independentemente hidrogênio, halo, oxo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C4-6 heterociclila, alqui- lamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloal- coxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; f é um número inteiro de 0, 1 ou 2; R3 e R4a são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila; R4 é C1-10 alquila, C3-8 cicloalquila, arila de 6 a 10 membros, -(C1-6 alquileno)-(C3-8 cicloalquila), ou -(C1-6 alquileno)-(arila de 6 a 10 membros); em que cada uma dentre alquila, alquenila, cicloalquila, ari- la, heterociclila e heteroarila, sozinhaou como parte de outra porção, é independentemente substituída por 0 a 3 R8; ou, alternativamente, R3 e R4, tomados em conjunto com o N e O ao qual eles estão ligados, formam uma porção de anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é substituída por 0 a 3 R8; n é 0 ou 1; e R1, R2, R5, R5a, R8; X1, X2, X3, X4 e Z são os mesmos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que X1 é CR6, em que R6 é hidrogênio, C1-4 alquila,
C1-4 haloalquila ou C1-4 alcoxialquila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, ca- racterizado pelo fato de que X3 é N.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, ca- racterizado pelo fato de que a porção é selecionada de ,e ; R6a é, cada um independentemente, halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalqui- la, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; e d é um número inteiro de 0, 1 ou 2.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que a porção é selecionada de
,e ;e R6 é, cada um independentemente, hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 a 13, caracterizado pelo fato de que f é 0 ou 1.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fór- mula (IIIa) ou (IIIb): (IIIa) ou (IIIb), ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato do mesmo, em que: R2a é hidrogênio, cloro, flúor, ou C1-4 alquila; R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e R1, R4, X1, X2, X3, e X4 são os mesmos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que a porção é selecionada de
,e .
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, ca- racterizado pelo fato de que R1 é CO2H.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 17, caracterizado pelo fato de que a porção é selecionada de ,e ; R6 é, cada um independentemente, hidrogênio, CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CHF2, ou CF3.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 18, caracterizado pelo fato de que R4 é C3-10 alquila, C3-10 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, - (C1-4 alquileno)-(C1-3 alcóxi), -(C1-4 alquileno)-(C3-6 cicloalquila), ou ben- zila; em que aalquila, alquileno, cicloalquila e benzila são, cada um in- dependentemente, substituídos por 0 a 3 R8; e R8 é, cada um independentemente, halo, C1-6 alquila, alqui-
lamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloal- coxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; ou, alternativamente, dois R8, toma- dos em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 19, caracterizado pelo fato de que R4 é C3-10 alquila, C3-10 haloalquila, ciclobutila, ciclopentila, - (CH2)1-2-(C1-3alcóxi), -(CHR8a)1-2-ciclopropila, -(CHR8a)1-2-ciclobutila, ou –(CHR8a)1-2-fenila; em que a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e feni- la são, cada uma independentemente, substituídas por 0 a 3 R8; ou, alternativamente, dois R8, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligadas, formam ciclopropila; R8a é, cada um independentemente, hidrogênio ou metila; e R8 é, cada um independentemente, halo ou C1-4 alquila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que é representado pela Fórmula (VI): (IV), ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato do mesmo, em que: R2a é hidrogênio, cloro, flúor ou C1-4 alquila; R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R4 é C1-10 alquila, -(C1-6 alquileno)0-1-fenila, ou -(C1-6 alquile- no)0-1-(C3-8 cicloalquila);
e R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidro- xialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou halo- alcóxi.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracte- rizado pelo fato de que: R4 é C1-6 alquila, -(CH2)0-2-(C3-6 cicloalquila), -(CHCH3)-(C3-6 cicloalquila), -(CH2)1-2-fenila, ou -(CHCH3)-fenila e R6 é metila ou etila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos Exemplos descritos no relatório descritivo, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, ou um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceutica- mente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
26. Composto ou estereoisômero, tautômero, ou sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou composição farmacêutica, de acor- do com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada com a desregulação de receptor de ácido lisofosfatídico 1 (LPA1).
27. Composto ou estereoisômero, tautômero, ou sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou composição para uso,
de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é fibrose patológica, rejeição a trans- plante, câncer, osteoporose ou distúrbios inflamatórios.
28. Composto ou estereoisômero, tautômero, ou sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a fibrose patológica é fibrose pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmi- ca, ocular ou pancreática.
29. Composto ou estereoisômero, tautômero, ou sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é fibrose pulmonar idiopática (IPF), es- teato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença renal crônica, doença renal diabética e es- clerose sistêmica.
30. Composto ou estereoisômero, tautômero, ou sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é da bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, sistema nervoso central, colo do útero, cólon, endométrio, esôfago, vesícula biliar, geni- tália, trato genitourinário, cabeça, rim, laringe, fígado, pulmão, tecido muscular, pescoço, mucosa oral ou nasal, ovário, pâncreas, próstata, pele, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago, testículo ou tireoide.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma composição far- macêutica, como definida na reivindicação 24, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de fibrose em um mamífero em neces- sidade do mesmo.
32. Composto ou estereoisômero, tautômero, ou sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a fibrose é fibrose pulmonar idiopática (IPF), esteato-hepatite não alcóo- lica (NASH), doença renal crônica, doença renal diabética e esclerose sistêmica.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma composição far- macêutica, como definida na reivindicação 24, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática), asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose renal, lesão renal aguda, doença renal crônica, fibrose hepática (estea- to-hepatite não alcoólica), fibrose cutânea, fibrose do intestino, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de próstata, glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cólon, câncer de intestino, cân- cer de cabeça e pescoço, melanoma, mieloma múltiplo, leucemia linfo- cítica crônica, dor de câncer, metástase de tumor, rejeição de órgãos de transplante, esclerodermia, fibrose ocular, degeneração macular relacionada com a idade (AMD), retinopatia diabética, doença vascular de colágeno, aterosclerose, fenômeno de Raynaud ou dor neuropática em um mamífero em necessidade do mesmo.
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