KR20200101358A - 질병 치료용 대환식 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 특정 대환식 유도체, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 암과 같은 질병을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2017년 12월 19일자로 출원된 미국 임시 출원 제62/607,528호, 2018년 9월 5일자로 출원된 미국 임시 출원 제62/727,124호 및 2018년 12월 13일자로 출원된 미국 임시 출원 제62/779,283호의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 본원에 인용되어 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 특정 대환식 유도체, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 암과 같은 질병을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포 성장, 증식 및 생존을 포함하는 세포에서의 다양한 기능을 조절한다. 단백질 키나제의 조절이상은 종종 많은 고형 악성종양의 원인이다(문헌[Manning G. et al. Science. 2002, 298, 1912-1934]). 단백질 키나제 억제제의 사용은 종양발생 일탈을 보유하는 환자에서 실질적인 임상 이익으로 이어진다. 30개 초과의 단백질 키나제 억제제가 암의 임상 치료에 대해 승인받았다(문헌[Berndt N. et al. Curr. Opin. Chem. Biol. 2017, 39:126-132]). RET는 1985년에 인간 림프종 DNA를 갖는 NIH3T3 세포의 형질주입을 통해 처음 개발된 수용체 티로신 키나제이다(Takahashi, M. et al. Cell. 1985, 42:581-588). RET는 초기 배아발생(이 동안 이것은 상이한 조직에서 다양한 역할을 가짐)에서 가장 높은 수준으로 발현되고, 정상 성인 조직에서 비교적 낮은 수준으로 감소한다(Pachnis, V., et al. Development 1993, 119, 1005-1017). RET는 배아발생 동안 장 신경계 및 신장의 발생에서 중요한 역할을 한다(문헌[Schuchardt, A. et al. Nature 1994, 367:380-383]). RET 활성화는 하류 신호전달 경로(RAS/MAPK/ERK, PI3K/AKT 및 JAK-STAT 등)를 조절하여 세포 증식, 이동 및 분화를 발생시킨다(문헌[Mulligan, LM. Nat Rev Cancer. 2014, 14(3):173-86]).
세포기질에서 키메라 RET 종양단백질을 생성시키는 게놈 재배열 또는 전장 RET 단백질 내의 활성화 점 돌연변이를 포함하여 구성적 활성화를 갖는 RET의 기능 획득 돌연변이가 유전성 종양 및 산발성 종양에서 발견되었다. RET 엑손 5 내지 16에 이르는 80개 초과의 병원성 변이체가 보고됨과 함께 갑상선 수질암(MTC: medullary thyroid cancer) 및 가족성 MTC를 포함하는 다수의 내분비 신생물 2형(MEN2: multiple endocrine neoplasia type 2)에서 유전성 종양발생 RET 돌연변이가 발견되었다(문헌[Mulligan, LM. Nat Rev Cancer. 2014, 14(3):173-86)]. 이들 중에서, RET M918T 및 RET A883F는 산발성 MTC의 40-65%에서 발견되었다. 체세포 돌연변이, 키메라 RET 융합 종양단백질은 산발성 종양에서 확인되었다. RET 재배열은 원래 유두 갑상선암(PTC: papillary thyroid cancer)에서 보고되었다(문헌[Grieco, M. et al. Cell. 1990, 23; 60 (4):557-63]). 생성된 융합 전사체는 RET 키나제 도메인의 3' 말단 및 별개의 파트너 유전자(CCDC6, NCOA4, TRIM24, TRIM33, PRKAR1A, GOLGA5, KTN1, ERC1, MBD1 및 TRIM27 등)의 5' 말단으로 이루어졌다. RET 융합은 PTC의 대략 20% 내지 40%에서 확인되고, CCDC6-RET 및 NCOA4-RET는 PTC에서 가장 흔히 확인된 RET 융합이다(문헌[Drilon A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Nov 14. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.175]). RET 유전자 융합은 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer)의 1% 내지 2%에서 발견되고(문헌[Gainor JF, Shaw AT. Oncologist. 2013, 18(7):865-75]), NSCLC에서의 50% 초과의 RET 융합은 KIF5B-RET이고, 이는 가장 흔한 RET 융합 형태를 대표한다. 그러나, RET 억제제는 다수의 임상 실험에서 KIF5B-RET 융합 유전자를 갖는 NSCLC 환자의 치료에서 비교적 낮은 반응률 및 짧은 치료 기간을 갖는다(Drilon, A. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Nov 14. doi:10.1038/nrclinonc. 2017.175). KIF5B-RET의 키네신 및 키나제 도메인이 함께 작용하여 신생 미세소관 및 RAB-소낭-의존적 RET-SRC-EGFR-FGFR 신호전달 허브를 확립한다는 것이 보고되었다(문헌[Das TK and Cagan RL Cell Rep. 2017, 20(10):2368-2383]). SRC 키나제의 억제는 KIF5B-RET 융합 단백질의 N 말단을 통한 다수의 RTK의 동원을 중단하고 RET 억제제의 치료 효율을 증가시키도록 종양발생 신호전달을 중단시킬 가능성을 가질 것이다. 또한, Src 패밀리 티로신 키나제는 시험관내 MTC 세포 증식을 조절하고, DNA 합성을 증가시키고 세포사멸을 감소시킴으로써 성장 신호를 매개한다(문헌[Liu Z, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 3503-3509]). 따라서, RET 및 SRC의 이중 억제제는 암에서 비정상 RET 신호전달을 최대로 표적화하는 매우 바람직한 치료 중재를 나타낸다.
일 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물로서:
I
상기 식에서,
L은 독립적으로 -C(R1)(R2)- 또는 X이고;
X는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7월 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, NRaS(O)NRaRb, NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, P(O)RaRb, P(O)2RaRb, P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN 또는 -NO2이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, NRc'C(O)ORd, NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, NRcS(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, PRcRd, -P(O)RcRd, P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 고리와 함께 취해져 C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe 또는 -P(O)2ORe에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 독립적으로 N, NH, C 또는 CH이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 1, 2, 3, 4 또는 5인 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관련된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물로서:
I
상기 식에서,
L은 독립적으로 -C(R1)(R2)- 또는 X이고;
X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, NRaS(O)NRaRb, NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, P(O)RaRb, P(O)2RaRb, P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN 또는 -NO2이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, NRc'C(O)ORd, NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, NRcS(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, PRcRd, -P(O)RcRd, P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 고리와 함께 취해져 C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe 또는 -P(O)2ORe에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 독립적으로 N, NH, C 또는 CH이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 1, 2, 3, 4 또는 5인 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관련된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II를 가지며:
II
상기 식에서,
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, C(O)NRaRb이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, NH2, OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, C(O)OC1C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환식 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(=N)NH2, OC(=N)NH(C1C6 알킬), OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)NH2, OS(O)NH(C1C6 알킬), OS(O)N(C1C6 알킬)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1C6 알킬), -OS(O)2N(C1C6 알킬)2, -SH, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH2, S(O)NH(C1C6 알킬), S(O)(C1C6 알킬)2, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2N(C1C6 알킬)2, NH2, NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)2, NHC(O)C1C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)C1C6 알킬, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)C(O)OH, -N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)NH2, N(C1C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, -NHS(O)C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)C1C6 알킬, NHS(O)2C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)2C1C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)NH(C1C6 알킬), NHS(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, NHS(O)2NH2, NHS(O)2NH(C1C6 알킬), NHS(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, C(O)C1C6 알킬, -C(O)OC1C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1C6 알킬), C(O)N(C1C6 알킬)2, -P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1C6 알킬)2, P(O)2(C1C6 알킬)2, P(O)NH2, P(O)NH(C1C6 알킬), P(O)N(C1C6 알킬)2, P(O)2NH2, P(O)2NH(C1C6 알킬), P(O)2N(C1C6 알킬)2, -P(O)OH, -P(O)OC1C6 알킬, -P(O)2OH, P(O)2OC1C6 알킬, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH(C1-C6 알킬), S(O)NH2, S(O)2N(C1C6 알킬)2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2NH2, N(C1-C6 알킬)2, NH(C1-C6 알킬), NH2, N(C1C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -NHC(O)OH, N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, NHC(O)N(C1C6 알킬)2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, NHS(O)C1C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH2, C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH2, -P(C1-C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, P(O)2(C1-C6 알킬)2, P(O)N(C1-C6 알킬)2, P(O)2N(C1-C6 알킬)2, P(O)OC1-C6 알킬 또는 -P(O)2OC1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 독립적으로 N, NH, C 또는 CH이고;
n은 2 또는 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관련된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
상기 식에서,
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, C(O)NRaRb이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, C(O)OC1C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환식 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(=N)NH2, OC(=N)NH(C1C6 알킬), OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)NH2, OS(O)NH(C1C6 알킬), OS(O)N(C1C6 알킬)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1C6 알킬), -OS(O)2N(C1C6 알킬)2, -SH, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH2, S(O)NH(C1C6 알킬), S(O)(C1C6 알킬)2, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2N(C1C6 알킬)2, NH2, NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)2, NHC(O)C1C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)C1C6 알킬, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)C(O)OH, -N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)NH2, N(C1C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, -NHS(O)C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)C1C6 알킬, NHS(O)2C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)2C1C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)NH(C1C6 알킬), NHS(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, NHS(O)2NH2, NHS(O)2NH(C1C6 알킬), NHS(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, C(O)C1C6 알킬, -C(O)OC1C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1C6 알킬), C(O)N(C1C6 알킬)2, -P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1C6 알킬)2, P(O)2(C1C6 알킬)2, P(O)NH2, P(O)NH(C1C6 알킬), P(O)N(C1C6 알킬)2, P(O)2NH2, P(O)2NH(C1C6 알킬), P(O)2N(C1C6 알킬)2, -P(O)OH, -P(O)OC1C6 알킬, -P(O)2OH, P(O)2OC1C6 알킬, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH(C1-C6 알킬), S(O)NH2, S(O)2N(C1C6 알킬)2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2NH2, N(C1-C6 알킬)2, NH(C1-C6 알킬), NH2, N(C1C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -NHC(O)OH, N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, NHC(O)N(C1C6 알킬)2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, NHS(O)C1C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH2, C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH2, -P(C1-C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, P(O)2(C1-C6 알킬)2, P(O)N(C1-C6 알킬)2, P(O)2N(C1-C6 알킬)2, P(O)OC1-C6 알킬 또는 -P(O)2OC1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된 화합물에 관련된다.
본 개시내용의 추가 실시형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 본 개시내용의 실행을 통해 명확할 것이다. 본 개시내용의 화합물은 임의의 하기 열거된 항에서 실시형태로 기재될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시형태가 실시형태들이 서로 상충하지 않는 정도로 본원에 기재된 임의의 다른 실시형태와 연결되어 사용될 수 있다고 이해될 것이다.
1. 하기 화학식 I의 화합물로서:
I
상기 식에서,
L은 독립적으로 -C(R1)(R2)- 또는 X이고;
X는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, NRaS(O)NRaRb, NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, P(O)RaRb, P(O)2RaRb, P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN 또는 -NO2이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, NRc'C(O)ORd, NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, NRcS(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, PRcRd, -P(O)RcRd, P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 고리와 함께 취해져 C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe 또는 -P(O)2ORe에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 독립적으로 N, NH, C 또는 CH이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 1, 2, 3, 4 또는 5인 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
1a. 하기 화학식 I의 화합물로서:
I
상기 식에서,
L은 독립적으로 -C(R1)(R2)- 또는 X이고;
X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, NRaS(O)NRaRb, NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, P(O)RaRb, P(O)2RaRb, P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN 또는 -NO2이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, NRc'C(O)ORd, NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, NRcS(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, PRcRd, -P(O)RcRd, P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 고리와 함께 취해져 C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe 또는 -P(O)2ORe에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 독립적으로 N, NH, C 또는 CH이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 1, 2, 3, 4 또는 5인 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
2. 제1항에 있어서, p는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, t는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
3a. 제1항 또는 제2항에 있어서, t는 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물로서:
II
상기 식에서,
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, C(O)NRaRb이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, NH2, OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, C(O)OC1C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환식 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(=N)NH2, OC(=N)NH(C1C6 알킬), OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)NH2, OS(O)NH(C1C6 알킬), OS(O)N(C1C6 알킬)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1C6 알킬), -OS(O)2N(C1C6 알킬)2, -SH, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH2, S(O)NH(C1C6 알킬), S(O)(C1C6 알킬)2, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2N(C1C6 알킬)2, NH2, NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)2, NHC(O)C1C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)C1C6 알킬, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)C(O)OH, -N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)NH2, N(C1C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, -NHS(O)C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)C1C6 알킬, NHS(O)2C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)2C1C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)NH(C1C6 알킬), NHS(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, NHS(O)2NH2, NHS(O)2NH(C1C6 알킬), NHS(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, C(O)C1C6 알킬, -C(O)OC1C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1C6 알킬), C(O)N(C1C6 알킬)2, -P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1C6 알킬)2, P(O)2(C1C6 알킬)2, P(O)NH2, P(O)NH(C1C6 알킬), P(O)N(C1C6 알킬)2, P(O)2NH2, P(O)2NH(C1C6 알킬), P(O)2N(C1C6 알킬)2, -P(O)OH, -P(O)OC1C6 알킬, -P(O)2OH, P(O)2OC1C6 알킬, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH(C1-C6 알킬), S(O)NH2, S(O)2N(C1C6 알킬)2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2NH2, N(C1-C6 알킬)2, NH(C1-C6 알킬), NH2, N(C1C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -NHC(O)OH, N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, NHC(O)N(C1C6 알킬)2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, NHS(O)C1C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH2, C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH2, -P(C1-C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, P(O)2(C1-C6 알킬)2, P(O)N(C1-C6 알킬)2, P(O)2N(C1-C6 알킬)2, P(O)OC1-C6 알킬 또는 -P(O)2OC1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 독립적으로 N, NH, C 또는 CH이고;
n은 2 또는 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III를 갖는 화합물:
III
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, n은 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
6a. 제4항 또는 제5항에 있어서, n은 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
7. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물:
IV
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
7a. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV 또는 하기 화학식 V를 갖는 화합물:
IV
V
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
8. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, M은 CR3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
10. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
11. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, M은 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
13. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, M1은 CR4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
14. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
15. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
16. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R5는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
17. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
17a. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R2 중 적어도 하나는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
18. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
18a. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R1 중 적어도 하나는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
19a. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H이고, R2는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
20a. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H이고, R2는 C1-C6 알킬이거나; R1은 C1-C6 알킬이고, R2는 H이거나; R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고, R2는 H이거나; R1은 H이고, R2는 C3-C7 사이클로알킬이거나; R1은 C3-C7 사이클로알킬이고, R2는 H이거나; R1 중 하나는 C1-C6 알킬이고, R1 중 다른 하나는 존재할 때 H이고, 임의의 R2는 존재할 때 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
21. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 5원 또는 6원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 5원 또는 6원 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
21a. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 5원 또는 6원 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
23. 제22항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 테트라하이드로푸란 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
24. 제21항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 사이클로펜탄 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
24a. 제21항 또는 제21a항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 사이클로부탄 고리, 사이클로펜탄 고리 또는 사이클로헥산 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
25. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
상기 식에서,
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, C(O)NRaRb이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬, 또는 3원 헤테로사이클로알킬 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, 또는 3원 헤테로사이클로알킬 내지 7원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, C(O)OC1C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환식 5원 헤테로사이클로알킬 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(=N)NH2, OC(=N)NH(C1C6 알킬), OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)NH2, OS(O)NH(C1C6 알킬), OS(O)N(C1C6 알킬)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1C6 알킬), -OS(O)2N(C1C6 알킬)2, -SH, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH2, S(O)NH(C1C6 알킬), S(O)(C1C6 알킬)2, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2N(C1C6 알킬)2, NH2, NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)2, NHC(O)C1C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)C1C6 알킬, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)C(O)OH, -N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)NH2, N(C1C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, -NHS(O)C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)C1C6 알킬, NHS(O)2C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)2C1C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)NH(C1C6 알킬), NHS(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, NHS(O)2NH2, NHS(O)2NH(C1C6 알킬), NHS(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, C(O)C1C6 알킬, -C(O)OC1C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1C6 알킬), C(O)N(C1C6 알킬)2, -P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1C6 알킬)2, P(O)2(C1C6 알킬)2, P(O)NH2, P(O)NH(C1C6 알킬), P(O)N(C1C6 알킬)2, P(O)2NH2, P(O)2NH(C1C6 알킬), P(O)2N(C1C6 알킬)2, -P(O)OH, -P(O)OC1C6 알킬, -P(O)2OH, P(O)2OC1C6 알킬, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH(C1-C6 알킬), S(O)NH2, S(O)2N(C1C6 알킬)2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2NH2, N(C1-C6 알킬)2, NH(C1-C6 알킬), NH2, N(C1C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -NHC(O)OH, N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, NHC(O)N(C1C6 알킬)2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, NHS(O)C1C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH2, C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH2, -P(C1-C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, P(O)2(C1-C6 알킬)2, P(O)N(C1-C6 알킬)2, P(O)2N(C1-C6 알킬)2, P(O)OC1-C6 알킬 또는 -P(O)2OC1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
26. 제25항에 있어서, M은 CR3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
27. 제25항 또는 제26항에 있어서, R3은 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
29. 제25항에 있어서, M은 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, M1은 CR4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
36. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
36a. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
37. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 5원 또는 6원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 5원 또는 6원 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
37a. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 5원 또는 6원 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
38. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
39. 제38항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 테트라하이드로푸란 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
40. 제37항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 사이클로펜탄 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
40a. 제37항 또는 제37a항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 사이클로부탄 고리, 사이클로펜탄 고리 또는 사이클로헥산 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
41. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
42. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
43. 선행하는 항들 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
44. 암을 치료하는 방법으로서, 적어도 하나의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
45. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
46. 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
47. RET 또는 SRC를 억제하는 방법으로서, 이러한 키나제들 중 하나 이상을 포함하는 세포를 유효량의 적어도 하나의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 적어도 하나의 본 개시내용의 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서인, 방법.
48. 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물.
도 1은 RET-추진된 세포에서 RET에 대한 화합물 5의 약동학적 억제 활성을 보여주고, 구체적으로 화합물 5가 TT에서 대략 0.3 nM의 IC50으로 RET 자가인산화의 억제를 야기하는 것을 보여준다.
도 2는 RET-추진된 세포에서 RET에 대한 화합물 5의 약동학적 억제 활성을 보여주고, 구체적으로 화합물 5가 Ba/F3 KIF5B-RET WT에서 대략 1 내지 3 nM의 IC50으로 RET 자가인산화의 억제를 야기하는 것을 보여준다.
도 3은 RET-추진된 세포에서 RET에 대한 화합물 5의 약동학적 억제 활성을 보여주고, 구체적으로 화합물 5가 Ba/F3 KIF5B-RET G810R에서 대략 3 내지 10 nM의 IC50으로 RET 자가인산화의 억제를 야기하는 것을 보여준다.
도 4a는 27일 동안 2 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 화합물 5가 비처리된 대조군과 비교하여 시험 마우스에서 종양 크기를 감소시킨다는 것을 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 2 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 4b는 비처리된 대조군과 비교하여 27일 동안 2 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 시험 마우스에 대한 체중 변화(%)를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 2 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 5a는 비처리된 대조군과 비교하여 시험 마우스에서 종양 크기에 대한 10일 동안 1 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 화합물 5의 효과를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 5b는 비처리된 대조군과 비교하여 10일 동안 1 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 시험 마우스에 대한 체중 변화(%)를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 6a는 비처리된 대조군과 비교하여 시험 마우스에서 종양 크기에 대한 14일 동안 1 mg/kg BID, 5 mg/kg BID 및 10 mg/kg BID로 투약된 화합물 5의 효과를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg(), 10 mg/kg().
도 6b는 비처리된 대조군과 비교하여 14일 동안 1 mg/kg BID, 5 mg/kg BID 및 10 mg/kg BID로 투약된 시험 마우스에 대한 체중 변화(%)를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg(), 10 mg/kg().
도 7a는 비처리된 대조군과 비교하여 시험 마우스에서 종양 크기에 대한 21일 동안 1 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 화합물 5의 효과를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 7b는 비처리된 대조군과 비교하여 21일 동안 1 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 시험 마우스에 대한 체중 변화(%)를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 2는 RET-추진된 세포에서 RET에 대한 화합물 5의 약동학적 억제 활성을 보여주고, 구체적으로 화합물 5가 Ba/F3 KIF5B-RET WT에서 대략 1 내지 3 nM의 IC50으로 RET 자가인산화의 억제를 야기하는 것을 보여준다.
도 3은 RET-추진된 세포에서 RET에 대한 화합물 5의 약동학적 억제 활성을 보여주고, 구체적으로 화합물 5가 Ba/F3 KIF5B-RET G810R에서 대략 3 내지 10 nM의 IC50으로 RET 자가인산화의 억제를 야기하는 것을 보여준다.
도 4a는 27일 동안 2 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 화합물 5가 비처리된 대조군과 비교하여 시험 마우스에서 종양 크기를 감소시킨다는 것을 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 2 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 4b는 비처리된 대조군과 비교하여 27일 동안 2 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 시험 마우스에 대한 체중 변화(%)를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 2 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 5a는 비처리된 대조군과 비교하여 시험 마우스에서 종양 크기에 대한 10일 동안 1 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 화합물 5의 효과를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 5b는 비처리된 대조군과 비교하여 10일 동안 1 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 시험 마우스에 대한 체중 변화(%)를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 6a는 비처리된 대조군과 비교하여 시험 마우스에서 종양 크기에 대한 14일 동안 1 mg/kg BID, 5 mg/kg BID 및 10 mg/kg BID로 투약된 화합물 5의 효과를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg(), 10 mg/kg().
도 6b는 비처리된 대조군과 비교하여 14일 동안 1 mg/kg BID, 5 mg/kg BID 및 10 mg/kg BID로 투약된 시험 마우스에 대한 체중 변화(%)를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg(), 10 mg/kg().
도 7a는 비처리된 대조군과 비교하여 시험 마우스에서 종양 크기에 대한 21일 동안 1 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 화합물 5의 효과를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg().
도 7b는 비처리된 대조군과 비교하여 21일 동안 1 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID로 투약된 시험 마우스에 대한 체중 변화(%)를 보여주는 차트이다. 비처리된 대조군(), 1 mg/kg(), 5 mg/kg().
본 개시내용을 더 기재하기 전에, 본 개시내용이 물론 변할 수 있는 것처럼 기재된 특정 실시형태로 제한되지 않는다고 이해되어야 한다. 본 개시내용의 범위가 오직 첨부된 청구항에 의해 제한되므로, 본원에 사용된 전문용어가 오직 특정 실시형태를 기재를 위한 목적이고 제한인 것으로 의도되지 않는다고 또한 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 공보가 그 전체 내용이 인용되어 포함된다. 본 부문에 기재된 정의가 본원에 인용되어 포함된 특허, 출원 또는 다른 공보에 기재된 정의에 상충되거나 이와 달리 불일치하는 경우, 본 부문에 기재된 정의가 본원에 인용되어 포함된 정의에 비해 만연한다.
본원 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명확히 기술하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 청구항이 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 것에 추가로 주목한다. 그러므로, 이 기술은 청구항 요소의 언급, 또는 "부정적인" 제한의 사용과 연결되어 "오로지", "오직" 등으로서 이러한 배타적인 전문용어의 사용에 대한 선행 기준으로 작용하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은, "포함하는", "함유하는" 및 "수반하는"과 같은 용어는 이의 개방적인 비제한적인 의미로 사용된다.
더 간결한 기술을 제공하기 위해, 본원에 주어진 일부 정량적 표현은 "약"과 같은 용어에 의해 수식되지 않는다. "약"이라는 용어가 명확하게 사용되든지 또는 아니든지간에, 본원에 주어진 모든 분량은 실제 주어진 값을 지칭하도록 의도되고, 이러한 주어진 값에 대한 실험 조건 및/또는 측정 조건으로 인해 균등물 및 근사치를 포함하여 당해 기술에 기초하여 합당하게 추론되는 이러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하도록 또한 의도된다고 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때에는, 이러한 수율은 특정 화학량론적 조건 하에 얻은 동일한 집합체의 최대 양과 관련하여 수율이 주어지는 집합체의 질량을 지칭한다. 백분율로 주어진 농도는 다르게 표시되지 않는 한 질량비를 지칭한다.
달리 기재된 경우외에는, 본 실시형태의 방법 및 기법은 일반적으로 본 명세서에 걸쳐 인용되고 기재된 다양한 일반적인 더 구체적인 참조문헌에 기재된 바대로 당해 분야에 널리 공지된 종래의 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 문헌[Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085]; 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001]을 참조한다.
본원에 기재된 화합물에 대한 화학 명명법은 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 ACD/Name 2014(ACD/Labs) 또는 ChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)을 사용하여 유래된다.
명확성을 위해 별개의 실시형태의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 특정 특징이 단일 실시형태와 조합되어 또한 제공될 수 있다고 이해된다. 반대로, 간단함을 위해 단일 실시형태의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징이 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 또한 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시된 화학 기에 관한 실시형태의 모든 조합은, 각각의 조합 및 모든 조합이 이러한 조합이 안정한 화합물(즉, 생물학적 활성에 대해 단리되거나 규명되고 시험될 수 있는 화합물)인 화합물을 포괄하는 정도로 개별적으로 및 명확히 개시된 것처럼, 본 개시내용에 의해 구체적으로 포괄되고 본원에 개시된다. 또한, 이러한 변수를 기술하는 실시형태에 기재된 화학 기의 모든 하위조합이, 화학 기의 각각의 이러한 하위조합 및 모든 이러한 하위조합이 본원에 개별적으로 및 명확히 개시된 것처럼, 또한 본 개시내용에 의해 구체적으로 포괄되고 본원에 개시된다.
정의
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 선택적으로 분지되고 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 특정 실시형태에서 알킬이 유리하게는 C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4를 포함하여 제한된 길이일 수 있다고 추가로 이해되어야 한다. 예시적으로, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4 등을 포함하는 이러한 특히 제한된 길이의 알킬기는 "저급 알킬"이라고 칭해질 수 있다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 통상적인 치환기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 옥소, (=O), 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 니트로 및 아미노를 포함하거나, 본원에 제공된 다양한 실시형태에 기재된 바와 같다. "알킬"이 관능화된 알킬을 형성하기 위해 상기 제공된 것과 같은 다른 기와 조합될 수 있다고 이해될 것이다. 예로서, "카복시"기와 본원에 기재된 바와 같은 "알킬"기의 조합은 "카복시알킬"기로 칭해질 수 있다. 다른 비제한적인 예는 하이드록시알킬, 아미노알킬 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐"은 선택적으로 분지된 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 2개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(즉, C=C)을 또한 포함한다. 특정 실시형태에서 알케닐이 유리하게는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하여 제한된 길이일 수 있다고 이해될 것이다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6 및 C2-C4를 포함하여 이러한 특히 제한된 길이의 알케닐기는 저급 알케닐이라고 칭해질 수 있다. 알케닐은 알킬에 대해 기재된 바대로 또는 본원에 제공된 다양한 실시형태에 기재된 바대로 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 알케닐기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3부테닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐"은 선택적으로 분지되는 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 2개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(즉, C≡C)을 또한 포함한다. 특정 실시형태에서 알키닐이 각각 유리하게는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하여 제한된 길이일 수 있다고 이해될 것이다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6 및 C2-C4를 포함하여 이러한 특히 제한된 길이의 알키닐기는 저급 알키닐이라고 칭해질 수 있다. 알케닐은 알킬에 대해 기재된 바대로 또는 본원에 제공된 다양한 실시형태에 기재된 바대로 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 알케닐기는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3부티닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖는 6개 내지 12개의 탄소 원자의 모든-탄소 단환식 또는 축합 고리 다환식 기를 지칭한다. 특정 실시형태에서 아릴이 유리하게는 C6-C10 아릴과 같은 제한된 크기일 수 있다고 이해될 것이다. 예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸레닐 및 안트라세닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아릴기는 알킬에 대해 기재된 바대로 또는 본원에 제공된 다양한 실시형태에 기재된 바대로 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 모든-탄소 5원/6원 또는 6원/6원 축합 이환식 고리를 포함하는 3원 내지 15원 모든-탄소 단환식 고리, 또는 다환식 축합 고리("축합" 고리 시스템은 그 시스템에서의 각각의 고리가 그 스템에서 각각의 다른 고리와 탄소 원자의 인접한 쌍을 공유한다는 것을 의미함) 기, 또는 헤테로사이클릭과 같은 다른 기에 축합된 탄소환식 고리, 예컨대 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리에 축합된 고리 5원 또는 6원 사이클로알킬을 지칭하는데, 여기서 고리들 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 사이클로알킬은 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 함유하지 않는다. 특정 실시형태에서 사이클로알킬이 유리하게는 C3-C13, C3-C9, C3-C6 및 C4-C6과 같은 제한된 크기일 수 있다고 이해될 것이다. 사이클로알킬은 알킬에 대해 기재된 바대로 또는 본원에 제공된 다양한 실시형태에 기재된 바대로 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 9H-플루오렌-9-일을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 시각적으로 보여진 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티의 형태의 하기 집합체를 포함한다:
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리(들)에서 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로 원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황이고, 남은 고리 원자가 탄소 원자인 3개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 단환식 또는 축합된 고리 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 다른 헤테로사이클로알킬과 같은 다른 기 또는 헤테로아릴기에 축합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 또한 질소에 대한 이중 결합(예를 들어, C=N 또는 N=N)을 포함하여 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 함유하지 않는다. 특정 실시형태에서 헤테로사이클로알킬이 유리하게는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 등과 같은 제한된 크기일 수 있다고 이해될 것이다. 헤테로사이클로알킬은 알킬에 대해 기재된 바대로 또는 본원에 제공된 다양한 실시형태에 기재된 바대로 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬기는 옥시라닐, 티안아릴, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 옥세파닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 5,6디하이드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로피리디닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 시각적으로 보여진 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티의 형태의 하기 집합체를 포함한다:
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로 원자를 함유하고 남은 고리 원자가 탄소 원자이고, 또한 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖는, 5개 내지 12개의 고리 원자의 단환식 또는 축합된 고리 기를 지칭한다. 특정 실시형태에서 헤테로아릴이 유리하게는 3원 내지 7원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴 등과 같은 제한된 크기일 수 있다고 이해될 것이다. 헤테로아릴은 알킬에 대해 기재된 바대로 또는 본원에 제공된 다양한 실시형태에 기재된 바대로 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 테트라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 카바졸로일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 시각적으로 보여진 헤테로아릴기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티의 형태의 하기 집합체를 포함한다:
본원에 사용된 바와 같은, "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "알콕시"는 -O-(알킬)기 또는 -O-(비치환 사이클로알킬)기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "아릴옥시"는 -O-아릴기 또는 -O-헤테로아릴기를 지칭한다. 대표적인 예는 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "머캅토"는 -SH기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "알킬티오"는 -S-(알킬)기 또는 -S-(비치환 사이클로알킬)기를 지칭한다. 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "아릴티오"는 -S-아릴기 또는 -S-헤테로아릴기를 지칭한다. 대표적인 예는 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "시아노"는 -CN기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 지칭한다. 예를 들어, 옥소로 치환된 사이클로펜틸은 사이클로펜타논이다.
본원에 사용된 바와 같은, "결합"은 공유 결합을 지칭한다.
용어 "치환된"은 기재된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 보유한다는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 규정된 기가 치환기를 보유하지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 기재하도록 사용되는 경우, 이 시스템에서 임의의 원자가-허용된 위치에서 이 치환이 발생함이 의도된다. 일부 실시형태에서, "치환된"은 기재된 기 또는 모이어티가 1개, 2개, 또는 3개의 치환기를 보유한다는 것을 의미한다. 다른 실시형태에서, "치환된"은 기재된 기 또는 모이어티가 1개 또는 2개의 치환기를 보유한다는 것을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "치환된"은 기재된 기 또는 모이어티가 1개의 치환기를 보유한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생하지는 않는다는 것을 의미하고, 그 설명은 그 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된다"는 수소 원자의 각각의 알킬기에 의한 대체에 의해 C1C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 중 임의의 하나에 알킬이 존재할 수 있지만, 존재할 필요는 없다는 것을 의미하고, 그 설명은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이 알킬기로 치환되는 상황 및 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이 알킬기로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "독립적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 다른 유사한 사건 또는 상황에 대해 개별적으로 이해되어야 한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 몇몇 동등한 수소기가 상황에서 기재된 다른 기에 의해 선택적으로 치환된 상황에서, "독립적으로 선택적으로"의 사용은, 그 기에서의 수소 원자의 각각의 경우가 다른 기에 의해 대체될 수 있으며 각각의 수소 원자를 대체하는 기가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 또는 예를 들어, 모두 일 세트의 가능성으로부터 선택될 수 있는 다수의 기가 존재하는 경우, "독립적으로"의 사용은 각각의 기가 임의의 다른 기와 별개인 세트의 가능성으로부터 선택될 수 있고, 그 상황에서 선택된 기가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "이들이 부착된 탄소와 함께 취해져" 또는 "이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져"라는 구절은 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기(예를 들어, R1 및 R2)가 청구항에 의해 정의된 기, 예컨대 C3-C6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다는 것을 의미한다. 특히, "이들이 부착된 탄소와 함께 취해져"라는 구절은, 예를 들어 R1 및 R2, 및 이들이 부착된 탄소 원자가 C3-C6 사이클로알킬을 형성할 때, 형성된 고리가 동일한 탄소 원자에서 부착될 것이라는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 실시형태와 연결되어 사용된 "R1 및 R2이 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬을 형성한다"라는 구절은 하기에 의해 표시된 단편을 포함한다:
상기 식에서, 상기 스피로사이클릭 고리는 주어진 실시형태에 정의된 바대로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "이들이 부착된 탄소와 함께 취해져" 또는 "이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져"라는 구절은 상이한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기(예를 들어, R1 및 R2)가 청구항에 의해 정의된 기, 예컨대 C3-C6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다는 것을 의미한다. 특히, "이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 형성한다"라는 구절은, 예를 들어 R1 및 R2, 및 동일한 탄소 원자가 아닌 이들이 부착된 탄소 원자가 C3-C6 사이클로알킬을 형성할 때, 형성된 고리가 상이한 탄소 원자에서 부착될 것이라는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 실시형태와 연결되어 사용된 "R1 및 R2이 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬을 형성한다"라는 구절은 하기에 의해 표시된 단편을 포함한다:
상기 식에서, 상기 축합 고리는 주어진 실시형태에 정의된 바대로 선택적으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, "R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성한다"라는 구절은 또한 R7 및 R8이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성한다는 것을 의미한다. 특히, 본원에 기재된 실시형태와 연결되어 사용된 "R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬을 형성한다"는 하기에 의해 표시된 단편을 포함한다:
상기 식에서, 상기 축합 고리는 주어진 실시형태에 정의된 바대로 선택적으로 치환될 수 있다. 당업자는, 예컨대 하기 단편에 제공된 바와 같은 R7 및 R8에 의해 형성된 5개-탄소 고리와 관련하여 상기 제공된 구조 내에 모든 입체화학 배열이 포함된다는 것을 이해할 것이다:
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 의약품에 사용될 수 있는 반대 이온을 갖는 염을 지칭한다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 약동학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상체의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 관능기의 유형 둘 다, 또는 각각의 유형 중 하나 초과를 보유할 수 있고, 따라서 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응한다. 이러한 염은 하기를 포함한다:
(1) 모 화합물의 유리 염기와 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 등의 반응에 의해 얻을 수 있는 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메타민, N메틸글루카민 등과 배위할 때 형성된 염.
약학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 임의의 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 실시형태와 연결되어 고려될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신1,6디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌2설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 발견된다.
염기성 질소를 함유하는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물에 대해, 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기와 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 또는 에탄설폰산, 또는 본원에 예로 주어진 것과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물 및 본 기술에서 기술 수준의 견지에서 등가물 또는 허용 가능한 치환물로 생각되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물의 처리와 같은, 당해 분야에 이용 가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 및 이러한 약학적으로 허용 가능한 전구약물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. "전구약물"이라는 용어는 대상체에 대한 투여 이후에, 화학적 과정 또는 생리학적 과정, 예컨대 가용매분해 또는 효소 절단을 통해 또는 생리학적 조건 하에 생체내 화합물을 생성시키는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다(예를 들어, 생리학적 pH에 있는 전구약물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물로 전환됨). "약학적으로 허용 가능한 전구약물"은 비독성이고, 생물학적으로 관용성이며, 대상체에 대한 투여에 달리 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 약학적으로 활성인 대사물질, 및 본 개시내용의 방법에서의 이러한 대사물질의 용도에 관한 것이다. "약학적으로 활성인 대사물질"은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 염의 신체에서의 대사의 약물학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물질은 공지되거나 당해 분야에 이용 가능한 일상적인 기법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991]을 참조한다.
본원에 도시된 임의의 화학식은 그 구조 화학식의 화합물, 및 특정 변형 또는 형태를 나타낸다고 의도된다. 예를 들어, 본원에 주어진 화학식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하도록 의도된다. 예를 들어, 기호 ""를 함유하는 구조 화학식에 의해 도시된 화합물은 기호 ""가 부착된 탄소 원자에 대한 입체이성질체 둘 다를 포함하고, 구체적으로 결합 "" 및 "" 둘 다가 ""의 의미에 의해 포괄된다고 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 예시적인 실시형태에서, 본원에 제공된 특정 화합물은 하기 화학식에 의해 기재될 수 있다:
상기 식에서, 화학식은 구체적으로 이 예에서 관련 탄소 원자에서의 하기 입체화학 구성:
및 다른 입체화학 조합 둘 다를 갖는 화합물을 포괄한다고 이해될 것이다.
본원에 주어진 임의의 화학식이 또한 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 이러한 동위원소로 표지된 화합물은 (바람직하게는 14C에 의한) 대사 연구, (예를 들어 2H 또는 3H에 의한) 반응 역학 연구, 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상화 기법[예컨대, 양전자 방출 컴퓨터 단층촬영술(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영술(SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 생체내 반감기 증가 또는 투약량 요건 감소와 같은 더 큰 대사 안정성에서 생긴 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 반응식 또는 실시예에 기재된 절차 및 동위원소로 표지되지 않은 시약에 대해 용이하게 이용 가능한 동위원소로 표지된 시약을 치환하여 하기에 기재된 제법을 수행하여 제조될 수 있다.
본원에 언급된 임의의 이치환기는 다양한 부착 가능성의 하나 초과가 허용될 때 그 가능성을 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 이치환기 -A-B-(여기서, A ≠ B임)의 언급은 본원에서 A가 제1 치환된 구성원에 부착되고 B가 제2 치환된 구성원에 부착된 이치환기를 지칭하고, A가 제2 치환된 구성원에 부착되고 B가 제1 치환된 구성원에 부착된 이치환기를 또한 지칭한다.
대표적인 실시형태
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 화학식의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, Z1 내지 Z6 및 Y는 본원에 기재된 바대로 정의되고, 결합 및 ~로 표시된 비방향족 고리에서의 치환기는 본원에 기재된 바대로 R7 및 R8에 상응한다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 화학식의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, Z1 내지 Z6, R9 및 R10은 본원에 기재된 바대로 달리 정의되고, 결합 및 ~로 표시된 비방향족 고리에서의 치환기는 본원에 기재된 바대로 R7 및 R8에 상응한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 화학식의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, Z1 내지 Z6 및 Y는 본원에 기재된 바대로 달리 정의되고, 결합 및 ~로 표시된 비방향족 고리에서의 치환기는 본원에 기재된 바대로 R7 및 R8에 상응한다. 일부 실시형태에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6의 각각은 독립적으로 N, NH, C 또는 CH이다. 일부 실시형태에서, Z1, Z3 및 Z6은 N이고, Z2 및 Z5는 CH이고, Z4는 C이다. 일부 실시형태에서, Z1, Z3 및 Z6은 N이고, Z2 및 Z5는 CH이고, Z4는 C이고, Y는 O이다. 일부 실시형태에서, Z1, Z2 및 Z6은 N이고, Z5는 CH이고, Z3 및 Z4는 C이다. 일부 실시형태에서, Z1, Z2 및 Z6은 N이고, Z5는 CH이고, Z3 및 Z4는 C이고, Y는 O이다. 일부 실시형태에서, Z2, Z4 및 Z5는 N이고, Z1 및 Z6은 CH이고, Z3은 C이다. 일부 실시형태에서, Z2, Z4 및 Z5는 N이고, Z1 및 Z6은 CH이고, Z3은 C이고, Y는 O이다. 일부 실시형태에서, Z1, Z4 및 Z6은 N이고, Z2 및 Z5는 CH이고, Z3은 C이다. 일부 실시형태에서, Z1, Z4 및 Z6은 N이고, Z2 및 Z5는 CH이고, Z3은 C이고, Y는 O이다. 일부 실시형태에서, Z2 및 Z4는 N이고, Z1, Z5 및 Z6은 CH이고, Z3은 C이다. 일부 실시형태에서, Z2 및 Z4는 N이고, Z1, Z5 및 Z6은 CH이고, Z3은 C이고, Y는 O이다.
또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 화학식의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, Y는 본원에 기재된 바대로 달리 정의되고, 결합 및 ~로 표시된 비방향족 고리에서의 치환기는 본원에 기재된 바대로 R7 및 R8에 상응한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 화학식의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서, Y는 달리 본원에 기재된 바와 같다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 화학식의 모이어티를 포함한다:
일부 실시형태에서, L은 -C(R1)(R2)-이다. 일부 실시형태에서, L은 X이다. 일부 실시형태에서, t가 1일 때, L은 -C(R1)(R2)-이다.
일부 실시형태에서, X는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X는 -S-이다. 일부 실시형태에서, X는 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, X는 -S(O)2이다. 일부 실시형태에서, t가 1일 때, L은 X가 아니다. 일부 실시형태에서, t가 2, 2 또는 4일 때, 대환에서 아미드 질소에 직접 부착된 L은 X가 아니다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, NRaS(O)NRaRb, NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, P(O)RaRb, P(O)2RaRb, P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN 또는 -NO2이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, C(O)NRaRb이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R1은 H이고, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 취해져 사이클로프로판 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, M은 CR3이다. 일부 실시형태에서, M은 N이다. 일부 실시형태에서, M1은 CR4이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, NRc'C(O)ORd, NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, NRcS(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, PRcRd, -P(O)RcRd, P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 고리와 함께 취해져 C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R3은 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R3은 H 또는 F이다. 일부 실시형태에서, R4는 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R4는 H 또는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R5는 F이다.
일부 실시형태에서, R6은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6은 H, C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, C(O)OC1C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환식 5원 헤테로사이클로알킬 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(=N)NH2, OC(=N)NH(C1C6 알킬), OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)NH2, OS(O)NH(C1C6 알킬), OS(O)N(C1C6 알킬)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1C6 알킬), -OS(O)2N(C1C6 알킬)2, -SH, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH2, S(O)NH(C1C6 알킬), S(O)(C1C6 알킬)2, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2N(C1C6 알킬)2, NH2, NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)2, NHC(O)C1C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)C1C6 알킬, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)C(O)OH, -N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)NH2, N(C1C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, -NHS(O)C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)C1C6 알킬, NHS(O)2C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)2C1C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)NH(C1C6 알킬), NHS(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, NHS(O)2NH2, NHS(O)2NH(C1C6 알킬), NHS(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, C(O)C1C6 알킬, -C(O)OC1C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1C6 알킬), C(O)N(C1C6 알킬)2, -P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1C6 알킬)2, P(O)2(C1C6 알킬)2, P(O)NH2, P(O)NH(C1C6 알킬), P(O)N(C1C6 알킬)2, P(O)2NH2, P(O)2NH(C1C6 알킬), P(O)2N(C1C6 알킬)2, -P(O)OH, -P(O)OC1C6 알킬, -P(O)2OH, P(O)2OC1C6 알킬, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 합해져 5원 또는 6원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 합해져 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 합해져 테트라하이드로푸란 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 합해져 사이클로펜탄 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, Y는 -O-, -S-, -NR9 또는 -CR9R10-이다. 일부 실시형태에서, Y는 -O-이다.
일부 실시형태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe 또는 -P(O)2ORe에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH(C1-C6 알킬), S(O)NH2, S(O)2N(C1C6 알킬)2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2NH2, N(C1-C6 알킬)2, NH(C1-C6 알킬), NH2, N(C1C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -NHC(O)OH, N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, NHC(O)N(C1C6 알킬)2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, NHS(O)C1C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH2, C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH2, -P(C1-C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, P(O)2(C1-C6 알킬)2, P(O)N(C1-C6 알킬)2, P(O)2N(C1-C6 알킬)2, P(O)OC1-C6 알킬 또는 -P(O)2OC1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, p는 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다.
일부 실시형태에서, t는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시형태에서, t는 3이다. 일부 실시형태에서, t는 4이다. 일부 실시형태에서, t는 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, n은 존재하는 경우 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 2 또는 3이다.
하기는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 예시적인 실시형태를 나타낸다:
당업자는 본원에 기재되거나 예시된 종이 배타적이지 않고, 이 정의된 용어의 범위 내의 추가적인 종이 또한 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
약학적 조성물
치료 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 비독성이고 대상체에 대한 투여에 달리 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본원에 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하고, 활성 성분과 상용성이다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 안정화제, 활택제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 착색제, 벌크화제, 유화제 또는 맛 변형제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 무균 조성물이다. 약학적 조성물은 당업자에게 공지되거나 이용 가능하게 된 배합을 이용하여 제조될 수 있다.
이 조성물을 규제하는 국가 및 지역 규제에 따르는 조성물을 포함하여, 무균 조성물이 또한 본 발명에 의해 고려된다.
본원에 기재된 약학적 조성물 및 화합물은 다양한 투여 형태의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 종래의 방법에 따라 적합한 약학적 용매 또는 담체 중의 용액, 에멀젼, 현탁제 또는 분산제로서, 또는 고체 담체와 함께 환제, 정제, 로젠지, 좌제, 샤셰, 당제, 과립, 산제, 재구성용 분말 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소 또는 안구 경로와 같은 적합한 전달 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 이 조성물은 정맥내 투여 또는 경구 투여를 위해 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태로, 또는 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g의 범위의 투약량을 생성시키도록 제형화될 수 있다. 경구 정제는 상용성의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 희석제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 감미료, 항료, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 인산나트륨, 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 스타치 글리콜레이트, 미정질 셀룰로스 및 알긴산이 예시적인 붕괴제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 활택제는, 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는, 원하는 경우, 위장관에서 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 재료로 코팅될 수 있거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)은 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 땅콩유 또는 올리브유와 같은 오일, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노글리세라이드와 디글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 생성물로 동결건조되거나 제시될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 현탁제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드유 또는 분화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및 원하는 경우 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용에 대해, 본 발명의 물질은 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 무균 수성 용액 또는 현탁액으로 제공되거나, 비경구로 허용 가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 단위 용량 형태, 예컨대 앰플 또는 일회용 주사용 장치로, 적절한 용량이 배출될 수 있는 바이알과 같은 다중 용량 형태로, 또는 주사용 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비농축물로 제시될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 몇 분 내지 며칠의 기간에 걸쳐 약학적 담체와 혼합되는 물질의 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위이다.
비강, 흡입 또는 경구 투여를 위해, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제제를 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명 조성물은 좌제로서 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다.
국소 도포를 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 크림 또는 연고 또는 국소 투여에 적합한 유사한 비히클로 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약물 대 비히클의 약 0.1% 내지 약 10%의 농도로 약학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 물질의 다른 투여 방식은 경피 전달을 가져오도록 패치 제제를 사용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료한다" 또는 "치료"는 "예방적" 치료 및 "치유적" 치료 둘 다를 포괄한다. "예방적" 치료는 질병, 질병의 증상 또는 의학 병태의 발생의 연기, 생길 수 있는 증상의 억제, 또는 질병 또는 증상의 발생 또는 재발의 위험의 감소를 나타내도록 의도된다. "치유적" 치료는 기존의 질병, 증상 또는 병태의 중증도의 감소 또는 이의 악화의 억제를 포함한다. 따라서, 치료는 기존의 질병 증상의 악화의 경감 또는 예방, 추가 증상이 생기는 것의 방지, 증상의 기저 전신성 원인의 경감 또는 예방, 장애 또는 질병의 억제, 예를 들어 장애 또는 질병의 발생의 정지, 장애 또는 질병의 경감, 장애 또는 질병의 퇴화의 초래, 질병 또는 장애에 의해 생긴 병태의 경감, 또는 질병 또는 장애의 증상의 중단을 포함한다.
용어 "대상체"는 인간과 같은 이 치료를 필요로 하는 포유류 환자를 지칭한다.
예시적인 질병은 암, 통증, 신경학적 질병, 자가면역 질병 및 염증을 포함한다. 암은 예를 들어 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 위암 및 식도위암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 신경모세포종 및 역형성 큰 림프종을 포함한다. 통증은 예를 들어 암 통증, 화학요법 치료로부터의 통증, 신경 통증, 손상 또는 다른 소스로부터의 통증을 포함하여 임의의 소스 또는 병인론으로부터의 통증을 포함한다. 자가면역 질병은 예를 들어 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, I형 당뇨병 및 루푸스를 포함한다. 예시적인 신경학적 질병은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증 및 헌팅턴병을 포함한다. 예시적인 염증성 질병은 죽상경화증, 알레르기, 및 감염 또는 손상으로부터의 염증을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 수용체 티로신 키나제, 특히 RET를 특이적으로 표적화한다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 비수용체 티로신 키나제, 특히 SRC를 특이적으로 표적화한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 각각 RET 및 SRC와 같은 수용체 티로신 키나제 및 비수용체 티로신 키나제를 특이적으로 표적화한다. 따라서, 이 화합물 및 약학적 조성물은 이들 키나제 중 하나 이상의 활성을 방지하거나 역전시키거나 느리게 하거나 억제하도록 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 치료 방법은 암을 표적화한다. 다른 실시형태에서, 방법은 폐암 또는 비소세포 폐암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 억제 방법에서, "유효량"은 표적 단백질을 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 이 표적 조절의 측정은 하기 기재된 것과 같은 일상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 이 조절은 시험관내 검정을 포함한 다양한 환경에 유용하다. 이러한 방법에서, 세포는 바람직하게는 RET 및/또는 SRC의 상향조절로 인해 비정상 신호전달을 갖는 암 세포이다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, "유효량"은 일반적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 원하는 치료 이익을 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 그 물질의 약동학, 감염의 중증도 및 전개, 대상체의 건강 상태, 컨디션 및 체중, 및 주치의의 판단과 같은 일상적인 인자를 고려하여 모델링, 용량 상승 또는 임상 실험과 같은 일상적인 방법에 의해 알아낼 수 있다. 예시적인 용량은 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g의 범위이다. 총 투약량은 단일 또는 분할 투약량 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 주어질 수 있다.
환자의 질병이 개선되면, 용량은 예방 치료 또는 유지 치료를 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 투약량 또는 투여 빈도 또는 둘 다는 원하는 치료학적 효과 또는 예방학적 효과가 유지되는 수준으로 증상의 함수로서 감소할 수 있다. 증상이 물론 적절한 수준으로 경감하는 경우 치료가 중단할 수 있다. 그러나, 환자는 또한 임의의 증상 재발 시 장기간으로 간헐적 치료를 요할 수 있다. 환자는 또한 장기간으로 만성 치료를 요할 수 있다.
약물 조합
본원에 기재된 본 발명 화합물은 본원에 기재된 질병 및 장애의 치료에서 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합되어 약학적 조성물 또는 방법에서 사용될 수 있다. 또한, 추가의 활성 성분은 의도된 질병 표적에 대한 치료제의 부작용을 완화하도록 다른 치료제 또는 물질을 포함한다. 이러한 조합은 효율을 증가시키거나, 다른 질병 증상을 경감하거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 화합물의 필요한 용량을 감소시키도록 작용할 수 있다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 화합물로부터 별개의 약학적 조성물로 투여될 수 있거나, 단일 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물과 포함될 수 있다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다.
조합 물질은 그 질병과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 것을 포함하여 본원에 기재된 질병 및 장애를 치료하는 데 효과적인 것으로 공지되거나 발견된 것과 같은 추가의 활성 성분을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 제형, 및 치료 방법은 표적 질병 또는 관련된 증상 또는 질환을 치료하거나 완화하기에 유용한 다른 활성제와 같은 다른 약물 또는 의약품을 추가로 포함할 수 있다. 암 적응증에 대해, 추가의 이러한 물질은 키나제 억제제, 예컨대 EGFR 억제제(예를 들어, 에를로티닙, 제피티닙), Raf 억제제(예를 들어, 베무라페닙), VEGFR 억제제(예를 들어, 수니티닙), ALK 억제제(예를 들어, 크리조티닙) 표준 화학치료제, 예컨대 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 토포아이소머라제 억제제, 백금 약물, 유사분열 억제제, 항체, 호르몬 치료제 또는 코티코스테로이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 통증 적응증에 대해, 적합한 조합 물질은 NSAID와 같은 소염제를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 이러한 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있고, 치료 방법은 이러한 활성제 중 하나 이상의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
화학 합성
본 설명의 방법에 유용한 예시적인 화학 집합체가 하기 이의 일반 제조 및 하기 특정 예에 대해 예시적인 합성 반응식을 참조하여 이제 기재될 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 궁극적으로 원하는 치환기가 원하는 생성물을 생성시키도록 적절한 바대로 보호와 함께 또는 보호 없이 반응식을 달성하도록 출발 재료가 적합하게 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에 반응식을 달성하고 원하는 치환기로 적절히 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 더욱이, 당업자는 하기 반응식에 도시된 변환이 특정 펜던트 기의 관능화에 맞는 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
약어: 본원에 기재된 실시예는 비제한적인 예로서 당업자에게 공지된 하기 약어에 의해 기재된 것을 포함하여 재료들을 사용한다:
일반 방법 A.
tert-부틸 {(2S)-2-[4-플루오로-2-({[(1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸]아미노}메틸)페녹시]프로필}카바메이트(A-1)의 제조
단계 1. DCM(3.62 mL) 중 A-1-1(0.9615 g, 5.65 mmol) 및 A-1-1A(1.19 g, 6.78 mmol)의 공비혼합물 건조된 혼합물에 PPh3(2.22 g, 8.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 모든 것이 용해될 때까지 교반하였다. DIAD(1.83 g, 9.04 mmol, 1.78 mL)를 0℃에서 혼합하면서 매우 천천히 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. DCM(5 mL) 및 2M NaOH 용액(20 mL)을 첨가하고, 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카 12 g, 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)는 A-1-2(1.35 g, 73%)를 제공하였다.
단계 2. 0℃에서의 THF(8.27 mL) 중 A-1-2(1.35 g, 4.13 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(720.51 mg, 33.08 mmol)를 작은 배치로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 차가운 욕으로부터 제거하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 이후 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트)는 A-1-3(1.08 g, 3.60 mmol, 87.09% 수율)을 생성시켰다.
단계 3. DCM(6 mL) 중 DMSO(422.82 mg, 5.41 mmol, 384.38 uL)를 -78℃에서 DCM(6 mL) 중 옥살릴 클로라이드(686.85 mg, 5.41 mmol, 464.09 uL)에 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, DCM(6 mL) 중 A-1-3(1.08 g, 3.61 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 20분 동안 교반한 후, TEA(1.83 g, 18.04 mmol, 2.51 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 온도가 18시간에 걸쳐 주위 온도로 증가하면서 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 10 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO, 24 g Silica Gold, 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)는 A-1-4(460.2 mg, 1.55 mmol, 42.90% 수율)를 생성시켰다.
단계 4. 건조 MeOH (2.50 mL) 중 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜타놀 HCl 염(69 mg, 504 μmol), 휴니그 염기(196 mg, 0.26 mL, 1.5 mmol) 및 A-1-4(150.00 mg, 504 μmol)의 용액을 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4(38 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 물(3 mL)로 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 25% 내지 50% 에틸 아세테이트)는 A-1(125.3 mg, 327 μmol, 64.9% 수율)을 제공하였다.
화합물 A-2을 단계 4에서의 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜타놀을 사용하여 일반 방법 A에 따라 제조하였다.
일반 방법 B.
tert-부틸 {(2S)-2-[2,4-디플루오로-6-({[(1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸]아미노}메틸)페녹시]프로필}카바메이트(A-3)의 제조
단계 1. K2CO3(330.00 mg, 2.39 mmol)을 DMF(4.78 mL) 중 A-3-1(151 mg, 955.08 μmol) 및 A-3-1A(283.27 mg, 1.19 mmol)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하면서 50℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM(3 mL)으로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)는 A-3-2(301 mg, 954 μmol, 99% 수율)를 제공하였다.
단계 4. 건조 MeOH(3.17 mL) 중 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜타놀 HCl 염(104 mg, 0.76 μmol) 및 A-3-2(200 mg, 634 μmol)의 용액을 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4(72 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 물(5 mL)로 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 디클로로메탄 중 0% 내지 20% 메탄올)은 A-3(108 mg, 270 μmol, 42% 수율)을 제공하였다.
화합물 A-4를 단계 4에서 (3R,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올을 사용하여 일반 방법 A에 따라 제조하였다.
화합물 A-5를 단계 4에서 5-플루오로-2-메톡시니코틴알데하이드를 사용하여 일반 방법 A에 따라 제조하였다.
화합물 A-6을 rac 시스-tert-부틸-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 및 5-플루오로-2-메톡시니코틴알데하이드를 사용하여 일반 방법 A에 따라 제조하였다.
일반 방법 C.
에틸 6-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(B-1)의 제조.
단계 1. 아세트산(100.00 mL) 중 B-1-1(10.00 g, 47.80 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 브롬(7.64 g, 47.80 mmol, 2.46 mL, 1.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 180℃에서 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)는 출발 재료가 완전히 소모되고 하나의 새로운 스팟이 발견된다는 것을 보여준다. 혼합물을 물(30 mL)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 여과시키고, 케이크를 농축시켜 B-1-2(10.00 g, 34.71 mmol, 72.62% 수율)를 백색의 고체로서 생성시켰다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. 옥시염화인(60 mL) 중 B-1-2(6.00 g, 20.97 mmol, 1.00 eq.)의 용액에. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)는 출발 재료가 완전히 소모되고 하나의 새로운 스팟이 발견된다는 것을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 생성시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 B-1(2.50 g, 8.21 mmol, 39.15% 수율)을 백색의 고체로서 생성시켰다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
일반 방법 D.
(3aR,11S,20aS)-7-플루오로-11-메틸-2,3,3a,12,13,20a-헥사하이드로-1H,5H-17,19-(메테노)사이클로펜타[5,6][1,4]옥사지노[3,4-i]피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-14(11H)-온(1)의 제조
단계 1. n-BuOH(5.3 mL) 중 B-1(325 mg, 1.07 mmol) 및 A-1(408 mg, 1.07 mmol)의 용액에 휴니그 염기(689 mg, 5.3 mmol, 929 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)는 1-1(197.7 mg, 303 μmol, 28% 수율)을 제공하였다.
단계 2. DMF(3 mL) 중 1-1(36.6 mg, 48.5 μmol)의 용액에 톨루엔 중 KOt-Pent(1.7 M, 86 μL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 -20℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액(5 mL)으로 켄칭하고, 이후 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 10% 내지 35% 에틸 아세테이트)는 1-2(12.8 mg, 22 μmol, 46% 수율)를 제공하였다.
단계 3. 주위 온도의 MeOH(3 mL) 및 THF(1 mL) 중 1-2(12.8 mg, 22 μmol)의 용액에 수성 LiOH 용액(2.0 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 가열하고, -20℃로 냉각시키고, 이후 수성 HCl 용액(2.0 M)으로 산성으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 미정제 재료를 DCM(4 mL)에 용해시킨 후, 1,4-디옥산 중 HCl(4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 미정제 재료를 DMF(2.0 mL) 및 DCM(4.0 mL) 및 휴니그 염기(185 mg, 1.4 mmol, 250 μL)에 용해시키고, 이후 FDPP(34.5 mg, 89 μmol)를 일 부분으로 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 이후 2 M Na2CO3 용액(5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 DCM(4 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 디클로로메탄 중 0% 내지 5% 메탄올)는 1(8.13 mg, 19 μmol, 85% 수율)을 제공하였다.
화합물 2 내지 화합물 4를 각각 단계 1에서 A-2 내지 A-4를 사용하여 일반 방법 D에 따라 제조하였다.
일반 방법 E.
(3aR,11S,20aS)-7-플루오로-11-메틸-2,3,3a,12,13,20a-헥사하이드로-1H,5H-17,19-(메테노)사이클로펜타[5,6][1,4]옥사지노[3,4-i]피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-14(11H)-온(5)의 제조
단계 1. t-BuOH(5.0 mL) 중 B-1(454 mg, 1.49 mmol) 및 A-5(358 mg, 1.49 mmol)의 용액에 휴니그 염기(963 mg, 7.45 mmol, 1.30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 105℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 10% 내지 40% 에틸 아세테이트)는 5-1(292 mg, 38% 수율)을 제공하였다.
단계 2. DMF(3 mL) 중 5-1(18.8 mg, 37 μmol)의 용액에 톨루엔 중 KOt-Pent(1.7 M, 65 μL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 -20℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액(5 mL)으로 켄칭하고, 이후 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 디클로로메탄 중 0% 내지 5% 메탄올)는 5-2(6.2 mg, 39% 수율)를 제공하였다.
단계 3. EtOH(4 mL) 중 5-2(6.2 mg, 14.5 μmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 수성 HCl 용액(4.0 M, 3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 미정제 5-3을 제공하였다. 화합물을 그대로 사용하였다.
단계 4. K2CO3(14.0 mg, 101 μmol)을 DMF(250 μL) 중 5-3(6.2 mg, 14.5 μmol) 및 A-3-1A(17 mg, 73 μmol)에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(5 mL)로 켄칭하고, 이후 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 20% 내지 100% 에틸 아세테이트)는 5-4(6.1 mg, 73% 수율)를 제공하였다.
단계 5. 주의 온도의 MeOH(3 mL) 및 THF(1 mL) 중 5-4(6.1 mg, 10.7 μmol)의 용액에 수성 LiOH 용액(2.0 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, -20℃로 냉각시키고, 이후 수성 HCl 용액(2.0 M)으로 산성으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 미정제 재료를 DCM(4 mL)에 용해시킨 후, 1,4-디옥산 중 HCl(4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 미정제 재료를 DMF(2.0 mL) 및 DCM(4.0 mL) 및 휴니그 염기(185 mg, 1.4 mmol, 250 μL)에 용해시키고, 이후 FDPP(34.5 mg, 89 μmol)를 일 부분으로 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이후 2 M Na2CO3 용액(5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 DCM(4 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 디클로로메탄 중 0% 내지 5% 메탄올)는 5(3.21 mg, 71% 수율)를 제공하였다.
화합물 6을 단계 4에서 (R)-3-Boc-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘을 사용하여 일반 방법 E에 따라 제조하였다.
일반 방법 F.
에틸 (5aR,8aS)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피라졸로 [1',5':1,2]피리미도[4,5-e][1,4]옥사진-3-카복실레이트(C-1)의 제조
단계 1. 90℃에서의 EtOH(56 mL) 중 C-1-1(5.0 g, 28.1 mmol, 1 eq.) 및 C-1-2(6.1 g, 39.3 mmol, 1.4 eq.)의 용액에 NaOEt(2.68 M, 26.2 mL, 2.5 eq.)를 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔(60 mL)으로 희석하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이 재료를 톨루엔(60 mL)에 재현탁시키고, 다시 농축 건조시키고, 밤새 고진공에 놓아 미정제 C-1-3을 제공하였다. 미정제 재료를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2. 단계 1로부터의 미정제 C-1-3을 POCl3(99 g, 60 mL, 646 mmol, 23.00 eq.)에 현탁시키고, 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 미정제 재료를 DCM(100 mL)에 현탁시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 플러그(60 g Si)를 통한 정제, DCM(약 1.5 L)을 이용한 용리는 C-1-4(5.68 g, 72% 수율, LC/MS에 의한 순도 = 86%)를 황색의 고체로서 생성시켰다.
단계 3. 0℃에서의 THF(68 mL), EtOH(204 mL) 및 물(136 mL) 중 C-1-4(5.68 g, 20.4 mmol) 및 NH4Cl(5.46 g, 102 mmol)의 용액에 Zn 분말(5.34 g, 81.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 DCM(100 mL)으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, 이후 DCM(500 mL)에 재현탁시키고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 플러그(50 g Si)를 사용하여 정제하고 DCM으로 용리시켜 C-1-5(3.17 g, 63.8% 수율)를 백색의 고체로서 제공하였다.
단계 4. EtOH(14 mL) 중 C-1-5(1.74 g, 7.1 mmol) 및 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜타놀의 HCl 염(1.08 g, 7.8 mmol)의 용액에 DIEA(4.6 g, 6.2 mL 35.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(40 g), 헥산 중 20% 내지 80% 에틸 아세테이트)는 C-1-6(2.13 g, 97% 수율)을 백색의 고체로서 제공하였다.
단계 5. DMSO(162 mL) 중 C-1-6(1.0 g, 3.24 mmol)의 용액에 Cs2CO3(9.51 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 91시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 30% 염수 용액(700 mL)으로 켄칭하고, 이후 에틸 아세테이트(4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 15% 염수 용액(2 x 250 mL)으로 세척하였다. 염수 용액을 에틸 아세테이트(1 x 250 mL)로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(250 mL), Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 C-1(803 mg, 86% 수율, LC/MS에 의한 97% 순도)을 밝은 황색의 고체로서 제공하였다.
화합물 C-2, 화합물 C-3 및 화합물 C-4를 각각 단계 4에서 rac 시스-2-아미노사이클로부탄올, (1S,2R)-2-아미노사이클로헥산올 및 rac 시스-4-아미노옥솔란-3-올을 사용하여 일반 방법 F에 따라 제조하였다.
일반 방법 G.
tert-부틸 {(2R)-1-[2-(클로로메틸)-4,6-디플루오로페녹시]프로판-2일-}카바메이트(D-1)의 제조
단계 1. DMF(6.3 mL) 중 D-1-1(200 mg, 1.27 mmol) 및 D-1-1A(315 mg, 1.33 mmol)의 용액에 K2CO3(437 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이후 시트르산 용액(H2O 중 1 M, 6 mL)으로 켄칭하고 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 수집하여 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 및 고진공 하에 여과시키고 농축시켜 원하는 생성물 D-1-2(이론적 수율 399 mg)를 생성시켰다. 화합물을 그대로 사용하였다.
단계 2. 건조 THF(15 mL) 중 D-1-2(399 mg(이론적), 1.27 mmol)의 용액에 LiBH4(193 mg, 8.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 이후 물(25 mL)로 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(24 g), 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)는 D-1-3(33.2 mg, 8% 수율)을 제공하였다.
단계 3. 0℃에서의 DCM(525 μL) 중 D-1-3(33.2 mg, 105 μmol) 및 DIPEA(67.6 mg, 91 μL, 523 μmol)의 용액에 MsCl(15 mg, 10 μL 131 μmol)을 적가하였다. 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(3 mL) 및 2M HCl(100 μL)로 켄칭하고, 이후 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)는 D-1 및 D-1A의 혼합물(40.2 mg, 91% 수율)을 제공하였다.
일반 방법 H.
(S)-(2-((1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2일-)옥시)-5-플루오로피리딘-3일-)메틸 메탄설포네이트(D-2)의 제조
단계 1.D-2-1(7 g, 45.12 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(20.86 g, 180.5 mmol)를 환저 플라스크에서 혼합하고, 145℃까지 가열하고, 용융된 혼합물을 145℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(200 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고 분배하고, 수성 층을 EA(5 x 100 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하여 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이후 용액을 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 D-2-1(5.19 g, 36.78 mmol, 81.51% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다.
단계 2. NMP(33.57 mL) 중 화합물 D-2-1(2.37 mg, 16.79 mmol) 및 Cs2CO3(21.88 g, 67.15 mmol)의 얼음 배싱된 혼합물에 화합물 A-3-1A(4 g, 16.79 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(200 mL) 및 H2O(100 mL)로 희석하였다. 시트르산 용액(H2O 중 1 M, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하고, 층을 분리하고, 유기 층을 수집하여 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(80 g), 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물 D-2-2(4.2 g, 14.06 mmol, 83.79% 수율)를 백색의 고체로서 생성시켰다.
단계 3. MeOH(46.88 mL) 중 화합물 D-2-2(4.2 g, 14.06 mmol)의 얼음 배싱된 용액에 NaBH4(798.17mg, 21.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃ 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(80 g), 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물 D-2-3 (3.46 g, 11.53 mmol, 81.96% 수율)을 무색의 오일로서 생성시켰다.
단계 4. 0℃에서의 DCM(14 mL) 중 D-2-3(2.41 g, 8.02 mmol) 및 DIPEA(4.15 g, 5.6 mL, 32.1 mmol)의 용액에 MsCl(1.10 g, 0.74 mL 9.62 mmol)을 적가하였다. 혼합물 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1% HCl 용액(100 mL)으로 켄칭하고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(80 g), 헥산 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)는 백색의 고체로서의 D-2(2.0 g, 66% 수율) 및 오일로서의 D-2A(627 mg, 24% 수율)를 제공하였다.
화합물 D-3을 단계 2에서 (R)-3-boc-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘을 사용하여 일반 방법 H에 따라 제조하였다.
일반 방법 I.
(3aR,12R,20aS)-7,9-디플루오로-12-메틸-2,3,3a,12,13,20a-헥사하이드로-1H,5H-17,19-(메테노)사이클로펜타[5,6][1,4]옥사지노[3,4-i]피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-14(11H)-온(7)의 제조
단계 1. DMF(1 mL) 중 C-1(30 mg, 104 μmol) 및 D-1(41 mg, 104 μmol)의 용액에 Cs2CO3(102 mg, 312 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM(3 mL)으로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)는 7-1(61 mg, 100% 수율)을 제공하였다.
단계 2. 화합물 7-1을 일반 방법 E에 사용된 절차에 따라 7로 전환시켰다.
화합물 8 및 화합물 9를 단계 1에서 출발 재료 C-2 및 출발 재료 D-2를 사용하고 마지막 단계 후 입체이성질체를 분리하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다.
화합물 10 및 화합물 11을 단계 1에서 출발 재료 C-2 및 출발 재료 D-3을 사용하고 마지막 단계 후 입체이성질체를 분리하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다.
화합물 12를 단계 1에서 출발 재료 C-3 및 출발 재료 D-2를 사용하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다.
화합물 13을 단계 1에서 출발 재료 C-3 및 출발 재료 D-3을 사용하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다.
일반 방법 J.
(3aR,12R,20aS)-12-사이클로프로필-7-플루오로-2,3,3a,12,13,20a-헥사하이드로-1H,5H-17,19-(메테노)사이클로펜타[5,6][1,4]옥사지노[3,4-i]피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-14(11H)-온(14)의 제조
단계 1. 건조 MeOH(87 mL) 중 14-1(1.0 g, 8.69 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4.0 M, 4.3 mL, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜 미정제 14-2를 제공하였다. 재료를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2. THF(60 mL) 중 단계 1로부터의 미정제 14-2의 용액에 Boc2O(2.08 g, 9.54 mmol) 및 NaHCO3 용액(1 M, 34.69 mL)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이후 물(50 mL)로 희석하고, 이후 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(40 g), 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)는 14-3(1.66 g, 83% 수율)을 제공하였다.
단계 3. 0℃에서의 THF(36 mL) 중 14-3(1.66 g, 7.24 mmol)의 용액에 LiBH4(789 mg, 36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 수성 포화 NH4Cl(25 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이후 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL), Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(40 g), 헥산 중 10% 내지 40% 에틸 아세테이트)는 14-4(1.23 g, 84% 수율)를 제공하였다.
단계 4. -5℃에서의 DCM(16 mL) 중 이미다졸(1.0 g, 14.9 mmol)의 용액에 DCM(5 mL) 중 SOCl2(532 mg, 4.47 mmol, 324 μL)를 적가하였다. 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, DCM(4 mL) 중 14-4(0.5 g, 2.48 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 10℃로 천천히 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 10% 시트르산 용액(10 mL)으로 세척하고, 이후 염수(5 mL) 및 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(24 g), 헥산 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)는 14-5(294 mg, 48% 수율)를 제공하였다.
단계 5. 0℃에서의 DCM(5.66 mL) 중 14-5(294 mg, 1.19 mmol) 및 H2O(5.66 mL) 중 NaIO4(610.25 mg, 2.85 mmol)의 용액에 RuCl3*3H2O(6.2 mg, 24 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)로 켄칭하고, 이후 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(5 mL), Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)는 14-6(308 mg, 98% 수율)을 제공하였다.
단계 6. DMF(484 μL) 중 5-3(40 mg, 97 μmol) 및 14-6 (32 mg, 121 μmol)의 용액에 CS2CO3(95 mg, 290 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이후 DCM(5 mL)으로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과시키고, 이후 20% 시트르산 용액(10 mL)으로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카(12 g), 헥산 중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)는 14-7(45.6 mg, 79% 수율)을 제공하였다.
단계 7. 화합물 14-7을 일반 방법 E에 사용된 절차에 따라 14로 전환시켰다.
일반 방법 K.
(3aR,11S,21aS)-7-플루오로-11-메틸-2,3,3a,11,12,13,14,21a-옥타하이드로-1H,5H,15H-18,20-(메테노)사이클로펜타[5,6][1,4]옥사지노[4,3-e]피라졸로[3,4-h]피리도[2,3-b][1,5,7,11]옥사트리아자사이클로테트라데신-15-온(15)의 제조
단계 1. 0℃에서의 DCM(194 μL) 중 5-3(50 mg, 121 μmol), 15-1-1A(27.5 mg, 145 μmol) 및 PPh3(41 mg, 157 μmol)의 용액에 DIAD(41 mg, 157 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM으로 희석하였다. 용액을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, a12g, 헥산 중 에틸 아세테이트)는 15-1(58.8 mg, 83% 수율)을 생성시켰다.
단계 2. 화합물 15-1을 일반 방법 E에 사용된 절차에 따라 15로 전환시켰다.
화합물 16 및 화합물 17을 일반 방법 K에 따라 제조하였다.
화합물 18을 일반 방법 J에 따라 제조하였다.
일반 방법 L.
(3aR,21aS)-7-플루오로-2,3,3a,11,12,13,14,21a-옥타하이드로-1H,5H,15H-18,20-(메테노)사이클로펜타[5,6][1,4]옥사지노[4,3-e]피라졸로[3,4-h]피리도[2,3-b][1,5,7,11]옥사트리아자사이클로테트라데신-15-온(19)의 제조
단계 1. DMF(300 uL) 중 5-3(40 mg, 97 μmol) 및 19-1-1A(23 mg, 116 μmol)의 용액에 K2CO3(27 mg, 194 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM(5 mL)으로 희석하였다. 용액을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 15(18.9 mg, 34% 수율)를 생성시켰다.
단계 2. 화합물 19-1을 일반 방법 E에 사용된 절차에 따라 19로 전환시켰다.
화합물 20을 일반 방법 K에 따라 제조하였다.
화합물 21 및 화합물 22를 일반 방법 J에 따라 제조하였다.
화합물 23 및 화합물 24를 일반 방법 K에 따라 제조하였다.
화합물 25 및 화합물 26을 일반 방법 J에 따라 제조하였다.
화합물 27, 화합물 28 및 화합물 29를 일반 방법 K에 따라 제조하였다.
화합물 30 및 화합물 31을 단계 1에서 출발 재료 D-2A 및 출발 재료 C-4를 사용하고 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 역상 C-18, 50g, 물 중 아세토니트릴과 0.035% TFA)에 의해 마지막 단계 후 입체이성질체를 분리하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다.
일반 방법 M.
(3aR,12S,21aS)-7-플루오로-12-하이드록시-2,3,3a,11,12,13,14,21a-옥타하이드로-1H,5H,15H-18,20-(메테노)사이클로펜타[5,6][1.,4]옥사지노[4,3-e]피라졸로[3,4-h]피리도[2,3-b][1,5,7,11]옥사트리아자사이클로테트라데신-15-온(32)의 제조
단계 1. MeOH(68.05 mL) 중 32-1(3.1 g, 34.03 mmol) 및 Boc 무수물(7.43 g, 34.03 mmol)의 용액에 TEA(6.89 g, 68.05 mmol, 9.48 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 40g, 디클로로메탄 중 메탄올)에 의해 정제하여 32-2(6.36 g, 33.26 mmol, 97.75% 수율)를 생성시켰다.
단계 2. 32-2(6.36 g, 33.26 mmol) 및 이미다졸(4.53 g, 66.52 mmol)을 THF(110.86 mL)에 용해시키고, TBS 클로라이드(6.02 g, 39.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 물(200 mL)로 희석하고, DCM(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(200mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카, 80g, 헥산 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 32-3(8.75 g, 28.64 mmol, 86.12% 수율)을 생성시켰다.
단계 3. 0℃에서의 DCM(95.48 mL) 중 32-3(8.75 g, 28.64 mmol) 및 DIEA(11.11 g, 85.93 mmol, 14.97 mL)의 용액에 MOM 클로라이드(3.46 g, 42.96 mmol, 3.26 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 80g, 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 32-4(7.44 g, 21.29 mmol, 74.31% 수율)를 생성시켰다.
단계 4. THF(106.43 mL) 중 32-4(7.44 g, 21.29 mmol)의 용액에 TBAF 일수화물(11.90 g, 42.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)으로 켄칭하고, DCM(100mL)으로 희석하였다. 혼합물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 80 g, 헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 32-5(4.67 g, 19.85 mmol, 93.25% 수율)를 생성시켰다.
화합물 32를 단계 4에서 32-5 및 단계 6에서 5-3으로부터 일반 방법에 따라 제조하였다.
일반 절차 N.
(3aR,21aS)-7-플루오로-12,12-디하이드록시-2,3,3a,11,12,13,14,21a-옥타하이드로-1H,5H,15H-18,20-(메테노)사이클로펜타[5,6][1,4]옥사지노[4,3-e]피라졸로[3,4-h]피리도[2,3-b][1,5,7,11]옥사트리아자사이클로테트라데신-15-온(33)의 제조
DCM(626.66 uL) 중 32(13.8 mg, 31.33 umol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(26.58 mg, 62.67 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3x5 mL)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 염을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 12g, 디클로로메탄 중 메탄올)에 의해 정제하고, 생긴 생성물 혼합물을 2M HCl의 방울(2방울)로 아세토니트릴(1mL) 중에 교반하고, 2M 탄산나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄(3x5 mL)으로 추출하여 화합물 33(9.1 mg, 19.94 μmol, 64% 수율)을 제공하였다.
화합물 34 및 화합물 35를 일반 방법 K에 따라 제조하였다.
일반 방법 O.
(3aR,13R,21aS)-7-플루오로-13-메틸-2,3,3a,11,12,13,14,21a-옥타하이드로-1H,5H,15H-18,20-(메테노)사이클로펜타[5,6][1,4]옥사지노[4,3-e]피라졸로[3,4-h]피리도[2,3-b][1,5,7,11]옥사트리아자사이클로테트라데신-15-온(36) 및 (3aS,11S,20aR)-2-아세틸-7-플루오로-11-메틸-2,3,3a,12,13,20a-헥사하이드로-1H,5H-17,19-(메테노)피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l]피롤로[3',4':5,6][1,4]옥사지노[3,4-i][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-14(11H)-온(37)의 제조
단계 1. 실온의 무수 이소프로판올(3.74 mL)에 용해된 A-6(255.4 mg, 748.15 umol, 라세미 혼합물)의 용액에. DIEA(290.08 mg, 2.24 mmol, 390.94 uL), 이어서 C-1-5(200.49 mg, 822.96 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 36-1(142.1 mg, 259.05 umol, 34.63% 수율)을 생성시켰다.
단계 2. 실온에서 DMSO(1.30 mL) 중 36-1(142.1 mg, 259.05 umol)의 용액에 Cs2CO3(168.81 mg, 518.10 umol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물(15 mL)로 희석하고, DCM(5 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 역세척하고, 이후 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 36-2(78.1 mg, 147.77 umol, 57.04% 수율)를 생성시켰다.
무수 DCM(2 mL) 중 36-2(20.5 mg, 38.79 umol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 36-3을 생성시켰다. 추가의 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
DCM(338.46 uL) 중 미정제 36-3(14.5 mg, 33.85 umol)에 아세트산(3.05 mg, 50.77 umol, 2.90 uL) 및 휴니그 염기(21.87 mg, 169.23 umol, 29.48 uL), 이어서 FDPP(16.91 mg, 44.00 umol)를 일 부분으로 첨가하였다. 72시간 동안 두어 교반하고, 이후 2 M Na2CO3 용액(5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카 12 g, 디클로로메탄 중 메탄올)는 36-4(9.9 mg, 21.04 umol, 62.18% 수율)를 제공하였다.
무수 에탄올(1 mL)에 용해된 36-4(9.9 mg, 21.04 umol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 36-5를 생성시켰다. 추가의 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
36-5을 일반 방법 E에 사용된 절차에 따라 라세미 혼합물(시스)로서 화합물 36 및 화합물 37로 전환시켰다. 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 12g, DCM 중 메탄올)에 의해 분리하여 36(1.23 mg, 2.63 umol, 26.89% 수율) 및 37(1.38 mg, 2.95 umol, 30.17% 수율)을 제공하였다.
화합물 38, 화합물 39, 화합물 40 및 화합물 41을 일반 방법 K에 따라 제조하였다.
화합물 42를 rac 트랜스-tert-부틸-3-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트를 사용하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 마지막 단계 후 41로부터 분리하여 일반 방법 K에 따라 제조하였다.
화합물 43을 일반 방법 M에 따라 제조하였다. 최종 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
일반 방법 P.
에틸 (5aS,8aR)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피라졸로[1',5':1,2]피리미도[4,5-e][1,4]옥사진-3-카복실레이트(C-5)의 제조
단계 1: (1R,2S)-2-아미노사이클로펜타놀, HCl(3.6 g, 26.16 mmol)을 무수 MeOH(96.89 mL)에 용해시키고, 강한 염기성 이온 교환 수지(Amberlite IRN-78)로 처리하였다. 4-메톡시벤즈알데하이드(3.56 g, 26.16 mmol)를 첨가하고, 용액을 교반하고, 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4(989.68 mg, 26.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이후 물(50 mL)로 켄칭하고, 추가 30분 동안 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 DCM(3 x 50mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 80g, 0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 C-5-1(4.92 g, 22.23 mmol, 84.98% 수율)을 생성시켰다.
단계 2: C-5-1(2.6 g, 11.75 mmol), C-1-5(2.5 g, 10.26 mmol) 및 DIEA(4.56 g, 35.25 mmol, 6.14 mL)를 i-PA (58.75 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 생성된 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 80g, 헥산 중 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 C-5-2(2.1 g, 4.90 mmol, 41.72% 수율)를 생성시켰다.
단계 3: C-5-2(2.1 g, 4.90 mmol) 및 Cs2CO3(6.39 g, 19.61 mmol)을 DMSO(49.01 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(500mL)로 희석하고, EtOAc(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 20% 염수 용액(3x100mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(ISCO, 80, 헥산 중 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 C-5-3(1.69 g, 4.14 mmol, 84.42% 수율)을 생성시켰다.
C-5-3(1.69 g, 4.14 mmol)을 TFA(41.38 mL)에 용해시키고, 75℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, TFA를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 및 EtOAc(각각 100 mL)로 처리하고 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 50mL)로 다시 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카, 80g, 헥산 중 0% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 C-5(1.12 g, 3.87 mmol, 93.47% 수율)를 생성시켰다.
화합물 C-6 및 화합물 C-7을 각각 단계 1에서 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜타놀, HCl 및 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜타놀, HCl을 사용하여 단계 3에서 높은 희석(DMSO 중 30 mM)으로 일반 방법 P에 따라 제조하였다.
화합물 44를 출발 재료 C-5 및 출발 재료 D-2를 사용하여 일반 방법 I에 따라 제조하였다.
화합물 45, 화합물 46, 화합물 47 및 화합물 48을 일반 방법 K에 따라 제조하였다.
일반 방법 Q
(3aR,11S,20aS)-7-플루오로-11-(하이드록시메틸)-2,3,3a,12,13,20a-헥사하이드로-1H,5H-17,19-(메테노)사이클로펜타[5,6][1,4]옥사지노[3,4-i]피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-14(11H)-온(49)의 제조
단계 1. 49-1(1.00 g, 13.50 mmol)을 THF(2.70 mL), 물(2.70 mL) 및 메탄올(21.60 mL)에 용해시켰다. 염화암모늄(1.66 g, 31.05 mmol), 이어서 아지드화나트륨(4.39 g, 67.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 주위 온도로 냉각시켰다. 부피를 감압 하에 조심스럽게 1/3으로 감소시키고, 이후 DCM(50mL) 및 물(50mL)로 희석하였다. 층을 분배하고, 수성 층을 DCM(2x20mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 24g, 실리카, 헥산 중 에틸 아세테이트)는 49-2(450.00 mg, 3.84 mmol, 28.46% 수율)를 생성시켰다.
단계 2. 49-2(450.00 mg, 3.84 mmol)를 THF(19.20 mL)에 용해시키고, PPh3(2.32 g, 8.83 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반하고, 물(1.59 g, 88.32 mmol, 1.59 mL)을 첨가하고, 16시간 동안 계속해서 교반 후 boc 무수물(1.09 g, 4.99 mmol), 이어서 중탄산나트륨(32.26 mg, 384.00 umol)이 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물(각각 30 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x 20mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 24g, 실리카, 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 49-3(525.30 mg, 2.75 mmol, 71.54% 수율)을 제공하였다.
단계 3. 49-3(525.86 mg, 2.75 mmol)을 DCM(4.58 mL)에 용해시키고, 0℃에서 MOM-Cl(332.10 mg, 4.13 mmol, 313.30 uL), 이어서 DIEA(710.82 mg, 5.50 mmol, 960.57 uL)를 첨가하였다. 실온으로 천천히 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 층을 분배하였다. 수성 층을 DCM(5 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 염을 여과시키고, 휘발물을 30℃ 미만의 온도에서 회전 증발을 통해 조심스럽게 제거하여 49-4 (132.2 mg, 0.561 mmol, 20% 수율)를 생성시켰다. 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
화합물 49를 49-4 및 5-3을 사용하여 일반 방법 K에 따라 제조하였다.
생물학적 검정
시험관내 검정
재료 및 방법
생화학적 키나제 검정 방법
생화학적 키나제 검정을 참고문헌(Anastassiadis T, et al Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039)에 기재된 절차에 따라 Reaction Biology Corporation(www.reactionbiology.com, 펜실베니아주 맬버른)에서 수행하였다. 필요한 보인자와 함께 특이적 키나제/기질 쌍을 반응 완충액에서 제조하였다; 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO. 화합물을 반응에 전달한 후, 약 20분 후 10 μM의 최종 농도로 ATP(Sigma, 미주리주 세인트루이스)와 33P ATP(Perkin Elmer, 메사추세츠주 월섬)의 혼합물을 첨가하였다. 반응을 실온에서 120분 동안 수행한 후, P81 이온 교환 필터 종이(Whatman Inc., 뉴저지주 피스캐터웨이)에 스포팅하였다. 비결합된 포스페이트를 0.75% 인산 중에 필터를 광범위하게 세척하여 제거하였다. 불활성 효소를 함유하는 대조군 반응으로부터 유래된 배경을 공제한 후, 키나제 활성 데이터는 비히클(디메틸 설폭사이드) 반응과 비교된 시험 샘플에서의 남은 키나제 활성 백분율로 표시된다. IC50 값 및 곡선 적합을 Prism(GraphPad Software)을 사용하여 얻었다.
세포주 및 세포 배양:
인간 갑상선 수질 암종 세포주 TT(RET M918T 돌연변이를 함유) 및 급성 골수성 세포주 KG-1을 ATCC로부터 구입하였다. 인간 결장암 세포주 KM12(TPM3-TRKA를 함유)를 NCI로부터 얻었다.
클로닝 및 Ba/F3 안정한 세포주 생성
EML4-ALK 유전자(변이체 1)를 GenScript에서 합성하고, pCDH-CMV-MCS-EF1-퓨로 플라스미드(System Biosciences, Inc)로 클로닝하였다. Ba/F3 세포를 EML4-ALK 야생형을 함유하는 렌티바이러스로 형질도입하여 Ba/F3-EML4-ALK 야생형을 생성하였다. 안정한 세포주를 퓨로마이신 처리에 의해 선택한 후, IL-3을 빼냈다. 간단히 말하면, 5X106개의 Ba/F3 세포를 8 μg/mL 프로타민 설페이트의 존재 하에 렌티바이러스 상청액으로 형질도입하였다. 형질도입된 세포는 후속하여 IL3-함유 배지 RPMI1640과 10% FBS의 존재 하에 1 μg/mL의 퓨로마이신과 선택되었다. 선택 10일 내지 12일 후, 살아있는 세포는 IL3 독립적 성장에 더 선택되었다.
KIF5B-RET 유전자를 GenScript에서 합성하고, pCDH-CMV-MCS-EF1-퓨로 플라스미드(System Biosciences, Inc)로 클로닝하였다. KIF5B-RET 점 돌연변이 V804M은 GenScript에서 PCR에 의해 생성되고, 서열분석에 의해 확인되었다. Ba/F3 세포를 KIF5B-RET 야생형 또는 돌연변이체를 함유하는 렌티바이러스로 형질도입하여 Ba/F3-KIF5B-RET 야생형 및 돌연변이체를 생성하였다. 안정한 세포주를 퓨로마이신 처리에 의해 선택한 후, IL-3을 빼냈다. 간단히 말하면, 5X106개의 Ba/F3 세포를 8 μg/mL 프로타민 설페이트의 존재 하에 렌티바이러스 상청액으로 형질도입하였다. 형질도입된 세포는 후속하여 IL3-함유 배지 RPMI1640과 10% FBS의 존재 하에 1 μg/mL의 퓨로마이신과 선택되었다. 선택 10일 내지 12일 후, 살아있는 세포는 IL3 독립적 성장에 더 선택되었다.
세포 증식 검정:
웰마다 2,000개의 세포를 24시간 동안 384웰 백색 플레이트에 시딩하고, 이후 72시간(37℃, 5% CO2) 동안 화합물로 처리하였다. 세포 증식을 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시퍼라제-기반 ATP 검출 검정(Promega)을 사용하여 측정하였다. IC50 결정은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., 캘리포니아주 샌디에이고)를 사용하여 수행되었다.
세포 키나제 인산화 검정을 위한 면역블로팅
웰마다 50만개의 세포를 24시간 동안 24웰 플레이트에 시딩하고, 이후 4시간 동안 화합물로 처리하였다. 세포를 처리 후 수집하고, 10 mM EDTA, 1X Halt 프로테아제 및 포스파타제 억제제(Thermo Scientific)가 보충된 RIPA 완충액(50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)에 용해시켰다. 단백질 용해물(대략 20 μg)은 MES 흐름 완충액(Life Technologies)를 갖는 4% 내지 12% Bolt Bis-Tris 프리캐스팅된 겔에서 해상되고, Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 옮겨지고, 인산화된 RET를 표적화하는 항체(Y905)(Cell Signaling Technology), 총 RET(Cell Signaling Technology), 액틴(Cell Signaling Technology)으로 검출되었다. 항체를 통상적으로 온화한 진탕으로 4℃에서 밤새 항온처리한 후, 세척하고 적절한 HRP-접합된 2차 항체와 항온처리하였다. 막을 화학발광 기질과 실온에서 5분 동안 항온처리하였다(SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). 화학발광 이미지를 C-DiGit Imaging System(LI-COR Biosciences)으로 획득하였다. 화학발광 밴드의 상대 밀도를 LICOR로부터의 Image Studio Digits를 사용하여 정량화하였다. 50% 억제 농도(IC50) 값은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., 캘리포니아주 샌디에이고)를 통해 비선형 회귀 분석을 사용하여 계산되었다.
데이터 및 결과:
화합물 1 및 화합물 5의 효소 키나제 활성.
항-세포 증식 활성
화합물 5는 RET의 인산화를 억제하였다
RET-구동된 세포에서의 RET에 대한 화합물 5의 약동학적 억제 활성이 평가되고, 그 결과가 도 1, 도 2 및 도 3에 도시되어 있다. 화합물 5는 각각 TT, Ba/F3 KIF5B-RET WT 및 Ba/F3 KIF5B-RET G810R에서 대략 0.3, 1 내지 3 및 3 내지 10 nM의 IC50에서 RET 자가인산화를 발생시켰다(도 1, 도 2 및 도 3).
생체내 방법
세포주
BaF3 KIF5B-RET WT 및 BaF3 KIF5B-RET G810R 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청(Thermo Fisher Scientific, Inc)을 갖는 RPMI-1640 배지(Corning, Inc)에서 표준 기법을 사용하여 배양하였다. TT 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청(Thermo Fisher Scientific, Inc)을 갖는 F-12K 배지(Corning, Inc)에서 표준 기법을 사용하여 배양하였다.세포를 이식 후 수확하고 2분 동안 250g에서 원심분리하여 펠릿화하였다. 세포를 1회 세척하고, 50% 마트리겔(v/v)이 보충된 무혈청 배지에 재현탁시켰다.
면역손상된 마우스에서의 피하 이종이식 모델
세포 유래 이종이식 모델에 대해, 암컷 SCID/Beige 마우스(5 내지 8주령)를 Charles River Laboratory로부터 얻고, 설치류 먹이 및 물에 자유 접근을 갖는 HEPA-여과 통기된 랙에서 Innovive IVC 일회용 우리에 감금하였다. 50% 마트리겔(Corning, Inc)이 보충된 100 μL의 무혈청 배지에서의 500만개의 세포를 마우스의 오른쪽 옆구리 구역에 피하로 이식하였다. 종양 크기 및 체중을 지정된 일자에 측정하였다. 종양 크기는 전자 캘리퍼로 측정되고, 종양 용적은 길이 * 폭2 * 0.5의 곱으로 계산되었다. 마우스를 종양 용적이 약 200 mm3에 도달할 때 처리군으로 종양 크기에 의해 무작위화하고, 화합물 5를 결정된 용량으로 경구로(BID) 투여하였다.
PDX 모델에 대해, 1차 인간 종양 이종이식 모델 LU2503 종양을 스톡 마우스에 성장시켰다. 종양 단편(2 내지 3 mm 직경)을 스톡 마우스로부터 수집하고, 종양 발생을 위해 각각의 암컷 BALB/c 누드 마우스의 오른쪽 앞 등으로 접종하였다. 종양 크기 및 체중을 지정된 일자에 측정하였다. 종양 크기는 전자 캘리퍼로 측정되고, 종양 용적은 길이 * 폭2 * 0.5의 곱으로 계산되었다. 마우스를 종양 용적이 약 200 mm3에 도달할 때 처리군으로 종양 크기에 의해 무작위화하고, 화합물 5를 결정된 용량으로 경구로(BID) 투여하였다.
종양이식 종양 모델에서의 화합물 5의 항종양 효율
화합물 5의 항종양 효율은 RET의 조절이상이 연루된 암 집단을 나타내는 몇몇 종양 이종이식 모델에서 평가되었다.
TT 갑상선 수질 암종 모델
TT 세포에서의 RET의 C634W 돌연변이는 종양 성장에 대한 분자 기전에 기저를 이룬다. (대략 200 mm3의 평균 종양 크기에서) TT 종양을 보유하는 SCID/Beige 마우스에 27일 동안 경구로 BID 화합물 5를 투약하였다(도 4a). 마우스의 대조군은 오직 비히클만 주어졌다. 종양 용적(TMV)은 표시된 일자에 캘리퍼에 의해 측정되고, 도 4a에서 평균 ± sem으로 표시된다. 평균 TMV는 2방향 반복 ANOVA, 이어서 사후 분석에 의해 결정된 바대로 대조군(p<0.0001)의 것과 비교하여 처리군에 상당히 더 낮았다. 종양 용적 억제(TGI)는 TMV처리군 처리 마지막 일 ≥ TMV처리군 처리 제1 일일 때 100%*{1-[(TMV처리군 처리 마지막 일-TMV처리군 처리 제1 일)/(TMV처리 마지막 일의 대조군-TMV처리 제1 일의 대조군)]}로 계산되었다. TMV처리군 처리 마지막 일 < TMV처리군 처리 제1 일의 경우에, 종양 퇴화(REG)는 100%*(1- TMV처리군 처리 마지막 일/TMV처리군 처리 제1 일)로 계산되었다. 이 연구에서, 화합물 5는 각각 2 mg/kg BID 및 5 mg/kg BID의 용량에서 27% 및 35%의 종양 퇴화를 유도하는 능력을 나타냈다. 종양 크기는 용량 수준 둘 다에서 화합물 5로 처리된 10마리 중 10마리의 마우스에서 감소되었다. 마우스의 체중을 도 4b에 도시된 바대로 마우스의 지정된 일자에 측정하였다. 체중 감소 또는 명백한 비정상이 모든 용량 수준에서 관찰되지 않았다.
화합물 5의 경구 투여 이후에 BaF3 KIF5B-RET WT 종양 및 BaF3 KIF5B-RET G810R 종양의 성장 억제
BaF3 KIF5B-RET WT 및 BaF3 KIF5B-RET G810R 이종이식 종양 모델에서, 종양 성장은 아마도 이소성 RET 활성에 의존적이다. BaF3 KIF5B-RET WT 종양(평균 종양 크기는 약 210 mm3임)을 보유하는 SCID/Beige 마우스에 10일 동안 경구로 BID 화합물 5를 투약하였다(도 5a). 마우스의 대조군은 오직 비히클만 주어졌다. 종양 용적(TMV)은 표시된 일자에 캘리퍼에 의해 측정되고, 도 5a에서 평균 ± sem으로 표시된다. 평균 TMV는 2방향 반복 ANOVA, 이어서 사후 분석에 의해 결정된 바대로 대조군의 것과 비교하여 1 mg/kg BID(p>0.05) 및 5 mg/kg BID(p<0.0001)에서의 화합물 5로 처리된 군에서 더 낮았다. 화합물 5는 1 mg/kg BID의 용량에서 21%로 종양 성장을 억제하는 능력을 나타냈다. 5 mg/kg BID에서의 화합물 5 처리는 10마리 중 9마리의 마우스에서 종양 크기 감소와 함께 63%의 종양 퇴화를 발생시켰다. 마우스의 체중을 도 5b에 도시된 바대로 마우스의 지정된 일자에 측정하였다. 체중 감소 또는 명백한 비정상이 화합물 5 처리군에서 관찰되지 않았다. BaF3 KIF5B-RET G810R 종양(평균 종양 크기는 약 170 mm3임)을 보유하는 SCID/Beige 마우스에 14일 동안 경구로 BID 화합물 5를 투약하였다(도 6a). 마우스의 대조군은 오직 비히클만 주어졌다. 종양 용적(TMV)은 표시된 일자에 캘리퍼에 의해 측정되고, 도 6a에서 평균 ㅁ sem으로 표시된다. 평균 TMV는 2방향 ANOVA, 이어서 사후 분석에 의해 결정된 바대로 대조군의 것과 비교하여 1 mg/kg BID(p>0.05), 5 mg/kg BID(p<0.0001) 및 10 mg/kg BID(p<0.0001)에서의 화합물 5로 처리된 군에서 더 낮았다. 1 mg/mg BID에서의 화합물 5 처리는 22%의 TGI로 종양 성장을 억제하였다. 5 mg/kg BID에서의 화합물 5 처리는 10마리 중 9마리의 마우스에서 종양 크기 감소와 함께 39%의 종양 퇴화를 발생시켰다. 10 mg/kg BID에서의 화합물 5 처리는 9마리 중 9마리의 마우스에서 완전한 종양 퇴화를 발생시켰다. 마우스의 체중을 도 6b에 도시된 바대로 마우스의 지정된 일자에 측정하였다. 체중 감소 또는 명백한 비정상이 처리 기간 동안 화합물 5 처리군에서 관찰되지 않았다.
CR1520 환자 유래된 이종이식(PDX) 결장직장암 모델
CR1520은 NCOA4-RET 융합 유전자를 보유하는 결장직장암 환자로부터 유래된 PDX 모델이다. 21일 동안 1 mg/kg BID로 화합물 5에 의해 CR1520 종양을 보유하는 마우스를 처리하는 것은 63%의 TGI로 종양 성장을 억제하였고, 종양은 187 mm3으로부터 872 mm3으로 성장하였다. 비교를 위해, 종양은 비히클 처리군에서 187 mm3으로부터 2044 mm3으로 성장하였다(도 7a). 21일 동안 5 mg/kg BID로 화합물 5에 의해 CR1520 종양을 보유하는 마우스를 처리하는 것은 187 mm3으로부터 138 mm3으로 종양 퇴화를 발생시켰고, 이는 26% 종양 퇴화에 상응한다(도 7a). 1 mg/kg BID 또는 5 mg/kg BID로 화합물 5에 의한 BID 처리의 21일 후 체중 감소가 관찰되지 않았다(도 7b).
CTG-0838 환자 유래된 이종이식(PDX) NSCLC 모델
CTG-0838은 KIF5B-RET 융합 유전자를 보유하는 비소세포 폐암 환자로부터 유래된 PDX 모델이다. 10일 동안 1 mg/kg BID 및 2 mg/kg BID로 화합물 5에 의해 CTG-0838 종양을 보유하는 마우스를 처리하는 것은 각각 71% 및 76%의 TGI로 종양 성장을 억제하였다(도 8a). 10일 동안 5 mg/kg BID로 화합물 5에 의해 CTG-0838 종양을 보유하는 마우스를 처리하는 것은 197 mm3으로부터 174 mm3으로 종양 퇴화를 발생시켰고, 이는 12% 종양 퇴화에 상응한다(도 8a). 1, 2 또는 5 mg/kg BID로 화합물 5에 의한 BID 처리의 10일 후 체중 감소가 관찰되지 않았다(도 8b).
Claims (48)
- 하기 화학식 I의 화합물로서:
I
상기 식에서,
각각의 L은 독립적으로 -C(R1)(R2)- 또는 X이고; 단 t가 1일 때, L은 C(R1)(R2)-이고;
X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, NRaS(O)NRaRb, NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, P(O)RaRb, P(O)2RaRb, P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN 또는 -NO2이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
각각의 R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, NRc'C(O)ORd, NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, NRcS(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, PRcRd, -P(O)RcRd, P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이거나, R4 및 R5는 이들이 부착된 고리와 함께 취해져 C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, C5-C8 사이클로알킬, 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, OC(=N)NReRf, OS(O)Re, -OS(O)2Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, S(O)2Re, S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, NReRf, NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, NReS(O)2Rf, NReS(O)NReRf, NReS(O)2NReRf, C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, P(O)ReRf, P(O)2ReRf, P(O)NReRf, P(O)2NReRf, -P(O)ORe 또는 -P(O)2ORe에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 독립적으로 N, NH, C 또는 CH이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, p는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항에 있어서, t는 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 가지며:
II
상기 식에서,
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, C(O)NRaRb이거나; R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 탄소들과 함께 취해져 C3-C6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, NH2, OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, C(O)OC1C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환식 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(=N)NH2, OC(=N)NH(C1C6 알킬), OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)NH2, OS(O)NH(C1C6 알킬), OS(O)N(C1C6 알킬)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1C6 알킬), -OS(O)2N(C1C6 알킬)2, -SH, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH2, S(O)NH(C1C6 알킬), S(O)(C1C6 알킬)2, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2N(C1C6 알킬)2, NH2, NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)2, NHC(O)C1C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)C1C6 알킬, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)C(O)OH, -N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)NH2, N(C1C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, -NHS(O)C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)C1C6 알킬, NHS(O)2C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)2C1C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)NH(C1C6 알킬), NHS(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, NHS(O)2NH2, NHS(O)2NH(C1C6 알킬), NHS(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, C(O)C1C6 알킬, -C(O)OC1C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1C6 알킬), C(O)N(C1C6 알킬)2, -P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1C6 알킬)2, P(O)2(C1C6 알킬)2, P(O)NH2, P(O)NH(C1C6 알킬), P(O)N(C1C6 알킬)2, P(O)2NH2, P(O)2NH(C1C6 알킬), P(O)2N(C1C6 알킬)2, -P(O)OH, -P(O)OC1C6 알킬, -P(O)2OH, P(O)2OC1C6 알킬, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH(C1-C6 알킬), S(O)NH2, S(O)2N(C1C6 알킬)2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2NH2, N(C1-C6 알킬)2, NH(C1-C6 알킬), NH2, N(C1C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -NHC(O)OH, N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, NHC(O)N(C1C6 알킬)2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, NHS(O)C1C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH2, C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH2, -P(C1-C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, P(O)2(C1-C6 알킬)2, P(O)N(C1-C6 알킬)2, P(O)2N(C1-C6 알킬)2, P(O)OC1-C6 알킬 또는 -P(O)2OC1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 독립적으로 N, NH, C 또는 CH이고;
n은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제4항 또는 제5항에 있어서, n은 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, M은 CR3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, M은 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, M1은 CR4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H이고, R2는 C1-C6 알킬이거나; R1은 C1-C6 알킬이고, R2는 H이거나; R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고, R2는 H이거나; R1은 H이고, R2는 C3-C7 사이클로알킬이거나; R1은 C3-C7 사이클로알킬이고, R2는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 5원 또는 6원 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제22항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 테트라하이드로푸란 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제21항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 사이클로부탄 고리, 사이클로펜탄 고리 또는 사이클로헥산 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
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,,
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및
상기 식에서,
M은 CR3 또는 N이고;
M1은 CR4이고;
X는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, C(O)NRaRb이고; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, C(O)OC1C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환식 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 합해져 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 C3-C7 사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)C1-C6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(=N)NH2, OC(=N)NH(C1C6 알킬), OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)NH2, OS(O)NH(C1C6 알킬), OS(O)N(C1C6 알킬)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1C6 알킬), -OS(O)2N(C1C6 알킬)2, -SH, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH2, S(O)NH(C1C6 알킬), S(O)(C1C6 알킬)2, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2N(C1C6 알킬)2, NH2, NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)2, NHC(O)C1C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)C1C6 알킬, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)C(O)OH, -N(C1C6 알킬)C(O)OC1C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)NH2, N(C1C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, -NHS(O)C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)C1C6 알킬, NHS(O)2C1C6 알킬, -N(C1C6 알킬)S(O)2C1C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)NH(C1C6 알킬), NHS(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, NHS(O)2NH2, NHS(O)2NH(C1C6 알킬), NHS(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)2NH(C1C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, C(O)C1C6 알킬, -C(O)OC1C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1C6 알킬), C(O)N(C1C6 알킬)2, -P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1C6 알킬)2, P(O)2(C1C6 알킬)2, P(O)NH2, P(O)NH(C1C6 알킬), P(O)N(C1C6 알킬)2, P(O)2NH2, P(O)2NH(C1C6 알킬), P(O)2N(C1C6 알킬)2, -P(O)OH, -P(O)OC1C6 알킬, -P(O)2OH, P(O)2OC1C6 알킬, -CN 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, NR9 또는 CR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬에서의 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -OC1-C6 알킬, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, OC(O)NH(C1-C6 알킬), OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, OS(O)N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH(C1-C6 알킬), S(O)NH2, S(O)2N(C1C6 알킬)2, S(O)2NH(C1C6 알킬), S(O)2NH2, N(C1-C6 알킬)2, NH(C1-C6 알킬), NH2, N(C1C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -NHC(O)OH, N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, NHC(O)N(C1C6 알킬)2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), NHC(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, NHS(O)C1C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1C6 알킬)2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH2, C(O)C1-C6 알킬, C(O)OC1-C6 알킬, C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH2, -P(C1-C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, P(O)2(C1-C6 알킬)2, P(O)N(C1-C6 알킬)2, P(O)2N(C1-C6 알킬)2, P(O)OC1-C6 알킬 또는 -P(O)2OC1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제25항에 있어서, M은 CR3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, R3은 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항에 있어서, M은 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, M1은 CR4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 중수소, C1-C6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬; 또는 C3-C7 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 5원 또는 6원 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,R7 및 R8은 합해져 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, OH, CN, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬(C6-C10 아릴), NH2, OC(O)C1C6 알킬, OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)NH2, OC(=N)N(C1-C6 알킬)2, OC(=N)NH(C1-C6 알킬), -OC(=N)NH2, OS(O)C1-C6 알킬, OS(O)2C1-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, NHC(O)OH, N(C1C6 알킬)C(O)OH, NHS(O)C1-C6 알킬, NHS(O)2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)C1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 알킬), NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C1-C6 알킬)2, OS(O)NH(C1C6 알킬), -OS(O)2NH(C1-C6 알킬), OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, P(C1C6 알킬)2, P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제38항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 테트라하이드로푸란 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제37항에 있어서, R7 및 R8은 합해져 사이클로부탄 고리, 사이클로펜탄 고리 또는 사이클로헥산 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 암을 치료하는 방법으로서, 적어도 하나의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- RET 또는 SRC를 억제하는 방법으로서, 이러한 키나제들 중 하나 이상을 포함하는 세포를 유효량의 적어도 하나의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 적어도 하나의 본 개시내용의 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서인, 방법.
- 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물.
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