JPH07247253A - （２ｓ）−２−（２−カルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）グリシン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】次式： 【化１】 で示される（2S,1'R,2'R）−２−（２−カルボキシ−５
−メチレンシクロヘキシル）グリシンおよび(2S,1'R,2'
S)−２−（２−カルボキシ−５−メチレンシクロヘキシ
ル）グリシン、並びにこれらの化合物の製法を提供す
る。 【効果】本発明の化合物は、グルタミン酸受容体の新し
いアゴニストとして、受容体研究に重要な役割を果たす
と共にペプチドの配座の制御因子として有効な酵素阻害
剤の開発が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は（２Ｓ）−２−（２−カ
ルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）グリシン類に
関するものである。さらに詳細には、Ｌ−グルタミン酸
受容体の研究やペプチドにグルタミン酸のかわりに組み
込むことにより、ペプチドの立体配座を制御し酵素阻害
剤の研究に大きな役割を果たす２−（２−カルボキシ−
５−メチレンシクロヘキシル）グリシン誘導体に関す
る。

【０００２】本発明の化合物の開発はグルタミン酸受容
体の遮断薬の開発への糸口を提供するものであり、てん
かん、パーキンソン氏病、ハンチントン氏病等の神経障
害、神経変異症等の治療薬への展開が期待できる。ま
た、本発明の化合物はグルタミン酸およびその類縁化合
物のコンフォメーションと活性との相関から、受容機構
を解明するうえで重要な情報を与えることができるもの
と期待される。

【０００３】また、本発明の化合物をグルタミン酸のか
わりにペプチドに導入することによりペプチドのコンフ
ォメーションを制御できる。その結果、ペプチドのカル
ボキシル末端がかかわる酵素反応の機構の解明に寄与
し、その結果有効な酵素阻害剤の開発が期待される。

【０００４】

【従来の技術】グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系に
おける興奮性神経刺激の伝達物質として、また、神経細
胞を破壊し、種々の脳・神経疾患を引き起こす神経興奮
毒として、さらに、記憶や学習の形成にかかわる重要な
物質として、注目を集めている。

【０００５】グルタミン酸受容体は、このような多様な
生理機能と連結しており、外因性のアゴニストの導入に
より、次の３種類のサブタイプ、すなわち、（１）NMDA
(N-メチル-D-アスパラギン酸）タイプ、（２）KA（カイ
ニン酸）タイプと（３）AMPA（α−アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−メチルオキサゾールプロピオン酸）タイプが
あり、（２）と（３）をまとめて非NMDAタイプと称する
こともある。

【０００６】従来、NMDAタイプ受容体は神経興奮毒の中
心と考えられており、受容体の過度の活性化により神経
細胞が破壊され、ひいては種々の脳・神経疾患を引き起
こす引き金となる部位と推定されている。

【０００７】このNMDAタイプ受容体については、本発明
者らによって、(2S,1'R,2'S)−２−（カルボキシシクロ
プロピル）グリシンが、NMDAを凌ぐ強力なNMDAタイプ受
容体のアゴニストであり、グルタミン酸の折り畳み型の
立体配座がこの受容体を活性化することが開示されてい
る（特開平１−０９３５６３）。

【０００８】また、非NMDAタイプについても、本発明者
らによって、(2S,1'R,2'R,3'R)−２−（２−カルボキシ
−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシンおよび
(2S,1'R,2'R,3'R)−２−（２−カルボキシ−３−ベンジ
ルオキシメチルシクロプロピル）グリシンが非NMDAタイ
プのアゴニストであることが開示されている［Tetrahed
ron Letters Vol 31, 4049-4052 (1990)］。

【０００９】さらに、本発明者らにより、カルボキシシ
クロプロピルグリシン類の三員環に由来する環や二面角
に強い歪みを軽減した類縁体として、三員環のかわりに
五員環でグルタミン酸の炭素鎖を固定した(2S,1'R,2'S)
−２−（２−カルボキシ−４−メチレンシクロペンチ
ル）グリシンを合成し、これが非NMDAタイプのうち、強
力かつ選択的にKA（カイニン酸）タイプの受容体と結合
することを開示している［特願平３−２９１５７３、お
よび Tetrahedron Letters Vol 34, 5765-5768(199
3)］。

【００１０】これら、NMDAおよび非NMDAタイプ受容体
は、いずれも受容体とこれによって調節されるイオンチ
ャンネルが、受容体−チャンネル複合体として存在し、
伝達物質がその受容体と結合することによりイオンチャ
ンネルが直接開閉される、「イオンチャンネル型受容
体」と分類される種類のものである（代謝 ２６巻５３
５−５４２ぺージ）。

【００１１】これに対して、杉山らは、グルタミン酸受
容体の中に「代謝調節型受容体」と分類される種類の受
容体が存在することを見い出している［Nature Vol. 32
5, 535-542 (1989)］。この受容体はこれによって調節
を受ける効果器と別個の分子種として存在し、伝達物質
が受容体と結合するとある種のＧ蛋白質によって活性化
されたセカンドメッセンジャー系を介して調節を受けて
受容反応が引き起こされるというものである。

【００１２】このように、グルタミン酸受容体の研究の
発展とともに、それぞれの受容体に特異的に結合するア
ゴニストの開発が要望されている。

【００１３】これらのアゴニストは通常、グルタミン酸
の立体配座を制御した分子であり、グルタミン酸受容体
研究のみならず、ペプチドや蛋白に導入することによ
り、ペプチドや蛋白の立体配座を固定したり、ペプチド
や蛋白の構造の安定化に寄与することが期待できる。従
って、活性相関の研究等のために新しい酵素阻害剤の開
発が期待されている。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】従来知られていたグル
タミン酸受容体のアゴニスト、カルボキシシクロプロピ
ルグリシン類は、グルタミン酸受容体の研究に重要な役
割をはたしているが、その分子構造上、グルタミン酸の
炭素鎖を三員環で固定しているため、三員環に由来する
環の歪みとともに、二面角に強い歪みがかかっている化
合物であることは否めなかった。すなわち、カルボキシ
シクロプロピルグリシン類はグルタミン酸の不安定配座
（高エネルギー配座：エクリプス型）を模倣した類縁体
であり、したがって、これらの歪みを軽減することによ
り、グルタミン酸がより安定な典型配座である伸長型
（アンチ型）や折り畳み型（ゴーシュ型）を模倣した類
縁化合物を合成する必要があった。

【００１５】本発明はこのような要求を満たし、グルタ
ミン酸受容体研究や新しいタイプの酵素阻害剤の開発に
有用なグルタミン酸類縁体を提供することを目的とす
る。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、カルボキ
シシクロプロピルグリシン類における三員環構造が、歪
みの少ない六員環の椅子型（チェアー型）の構造をとっ
た類縁化合物を開発すべく鋭意研究し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は式（１）で示される（2S,1'R,
2'R）−２−（２−カルボキシ−５−メチレンシクロヘ
キシル）グリシンと式（２）で示される(2S,1'R,2'S)−
２−（２−カルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）
グリシンに関するものである。

【００１７】

【化３】 本発明の（2S）−２−（２−カルボキシ−５−メチレン
シクロヘキシル）グリシン類はＬ−グルタミン酸のアゴ
ニストであり、グルタミン酸の炭素鎖が六員環の椅子型
（チェアー型）の一部を構成しているという特徴を有し
ている。

【００１８】本発明の化合物は、例えば、次のようにし
て合成できる。

【００１９】本発明の化合物の一つである、式（１）で
示される、（2S,1'R,2'R）−２−（２−カルボキシ−５
−メチレンシクロヘキシル）グリシンは次の反応式に従
って合成できる。

【００２０】

【化４】 （式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、そ
してＰＦＰはペンタフルオロフェニル基を示す）。

【００２１】まず、式（３）（以下、Boc はｔ−ブトキ
シカルボニル基を示す。）で示される既知化合物、3-
［（4S）−３−N-t-ブトキシカルボニル−２，２−ジメ
チル−１，３−オキサゾリジン−４−イル〕−（２Ｅ）
−プロペニル酸メチルエステルを好ましくはアルカリ存
在下加水分解し、次いで適当な溶媒例えばピリジン中で
トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステルを作
用させて式（４）で示されるペンタフルオロフェニルエ
ステルとする。次いで、適当な溶媒例えばトルエン中、
２−トリメチルシリルオキシブタジエンと、加熱条件
下、好ましくは約１４０℃で処理して環化付加体を立体
選択的に生成させる。次いで、これをメタノール中で例
えば触媒量の炭酸カリウムで処理して式（５）で示され
る環化付加体のメチルエステルを得る。これにμ−クロ
ロ−μ−メチレン〔ビス（シクロペンタジエニル）チタ
ニウム〕ジメチルアルミニウム（以下Tebbe試薬と略記
する）でカルボニル基にエキソメチレン基を導入し、式
（６）で示されるエキソメチレン体に変換する。これを
メタノール中で触媒量のdl−カンファースルホン酸（以
下CSAと略記することがある）と処理して式（７）で示
されるラクトン体を得る。これを、好ましくはアルカリ
存在下加水分解、次いでジアゾメタンで処理することに
よりアルコール体とし、これを精製することなくピリジ
ニウムジクロメート（以下PDCと略記することがある）
で酸化し、次いでジアゾメタンで処理することにより式
（８）で示されるジメチルエステル体を得る。これを、
好ましくはアルカリ加水分解およびトリフルオロ酢酸処
理により、２段階で脱保護して、式（１）で示される
（2S,1'R,2'R）−２−（２−カルボキシ−５−メチレン
シクロヘキシル）グリシンを得ることができる。

【００２２】なお、式（３）において、Ｂｏｃは反応中
にアミノ基を保護する役割を有し、本発明の効果を損な
わない限り、ベンジルオキシカルボニル基等の他のアミ
ノ保護基を使用することも可能である。また、環付加反
応精製物をエステル交換により（５）に導く工程におい
て、メタノールに代えてエタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec-ブタノー
ル等の、炭素数２〜５の低級アルコールを用いれば、対
応するエステル体を得ることもできる。このエステル基
は、以後の反応においてカルボキシル基を保護する役割
を有し、脱保護の点でメタノールを使用してメチルエス
テル体にするのが有利である。この反応において添加す
る触媒量の炭酸カリウムは、反応をアルカリ条件下に保
つ役割を有し、炭酸ナトリウム等の他のアルカリ金属の
炭酸塩も使用することができる。式（６）から式（７）
へのラクトン化反応において、メタノールに代えて他の
反応を妨げない溶媒を使用することも可能であり、この
ような溶媒の例としては、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec-ブタノー
ル等の、炭素数２〜５の低級アルコール等が例示でき
る。またこの反応で添加するＣＳＡに代えて、トシル酸
等の酸触媒を使用することも可能である。

【００２３】本発明の化合物の一つである、式（２）で
示される、（2S,1'R,2'S）−２−（２−カルボキシ−５
−メチレンシクロヘキシル）グリシンは次の反応式に従
って合成できる。

【００２４】

【化５】 （式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、そ
してＰＦＰはペンタフルオロフェニル基を示す）。

【００２５】まず、式（９）で示される既知化合物、3-
［4S−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメ
チル−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−（２Ｚ）
−プロペニル酸メチルエステルを好ましくはアルカリ存
在下加水分解し、次いで適当な溶媒例えばピリジン中で
トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステルと作
用させて式（１０）で示されるペンタフルオロフェニル
エステルとする。次いで、適当な溶媒例えばトルエン
中、２−トリメチルシリルオキシブタジエンと、加熱条
件下好ましくは約１４０℃で処理し環化付加体を立体選
択的に生成させる。次いで、これをメタノール中で例え
ば触媒量の炭酸カリウムで処理して式（１１）で示され
る環化付加体のメチルエステルを得る。これにTebbe 試
薬でカルボニル基にエキソメチレン基を導入し、式（１
２）で示されるエキソメチレン体に変換する。これをメ
タノール中で触媒量のCSAと処理して式（１３）で示さ
れるラクトン体を得る。これを、好ましくはアルカリ加
水分解、次いでジアゾメタンで処理することによりアル
コール体とし、精製することなく、これをPDC酸化、次
いでジアゾメタンで処理することにより式（１４）で示
されるジメチルエステル体を得る。これを、好ましくは
アルカリ加水分解およびトリフルオロ酢酸処理により、
２段階で脱保護して、式（２）で示される（2S,1'R,2'
S）−２−（２−カルボキシ−５−メチレンシクロヘキ
シル）グリシンを得ることができる。

【００２６】なお、式（９）において、Ｂｏｃは反応中
にアミノ基を保護する役割を有し、本発明の効果を損な
わない限り、ベンジルオキシカルボニル基等の他のアミ
ノ保護基を使用することも可能である。また、環付加反
応精製物をエステル交換により（１１）に導く工程にお
いて、メタノールに代えてエタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec-ブタノー
ル等の、炭素数２〜５の低級アルコールを用いれば、対
応するエステル体を得ることもできる。このエステル基
は、以後の反応においてカルボキシル基を保護する役割
を有し、脱保護の点でメタノールを使用してメチルエス
テル体にするのが有利である。この反応において添加す
る触媒量の炭酸カリウムは、反応をアルカリ条件下に保
つ役割を有し、炭酸ナトリウム等の他のアルカリ金属の
炭酸塩も使用することができる。式（１２）から式（１
３）へのラクトン化反応において、メタノールに代えて
他の反応を妨げない溶媒を使用することも可能であり、
このような溶媒の例としては、エタノール、ｎ−プロパ
ノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec-ブタ
ノール等の、炭素数２〜５の低級アルコール等が例示で
きる。またこの反応で添加するＣＳＡに代えて、トシル
酸等の酸触媒を使用することも可能である。

【００２７】上記製法における反応工程において、化合
物（４）から（５）の環化付加体を生じる工程、および
化合物（１０）から（１１）の環化付加体を生じる工程
は、本発明者らにより開発された新規反応である。この
新規反応の開発により本発明の化合物の合成が初めて可
能になった。

【００２８】なお、以下これらの（２Ｓ）−２−（２−
カルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）グリシンを
CHGと略称することがある。また、（２Ｓ）−２−（２
−カルボキシシクロプロピル）グリシン（以下CCG と略
称する）類と同様に、立体配置によってタイプ分けし
て、 １’Ｓ、伸長型（Ｉ型） １’Ｒ、伸長型（ＩＩ型） １’Ｓ、折り畳み型（ＩＩＩ型） １’Ｒ、折り畳み型（ＩＶ型）と呼称することがある。

【００２９】したがって、以下、（2S,1'R,2'R）−２−
（２−カルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）グリ
シン［式（１）］をＣＨＧ−ＩＩ、（2S,1'R,2'S）−２
−（２−カルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）グ
リシン［式（２）］を、ＣＨＧ−ＩＶと略称することが
ある。

【００３０】

【用途】グルタミン酸受容体は、グルタミン酸の特殊な
立体配座を認識していることがグルタミン酸の立体配座
を伸長型や折り畳み型に固定した類縁体であるCCG類の
研究から明らかになっている。本発明の化合物のうち、
式（１）で示される（2S,1'R,2'R）体はグルタミン酸の
伸長型を、式（２）で示される（2S,1'R,2'S）体は折り
畳み型の立体配座を模倣しており、グルタミン酸受容体
の新しいアゴニストとして、受容体研究に重要な役割を
果たす。

【００３１】さらに、ペプチドや蛋白に導入することに
より、ペプチドや蛋白の立体配座を固定したり、ペプチ
ドや蛋白の構造の安定化し、その活性相関から新しい酵
素阻害剤の開発に重要な役割を果たす。

【００３２】

【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるもの
ではない。

【００３３】実施例１．（2S,1'R,2'R）−２−（２−カ
ルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）グリシン ステップ１．３−［(4S)−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４
−イル〕−（２Ｅ）−プロペニル酸ペンタフルオロフェ
ニルエステル（４）の合成 ３−［(4S)−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２
−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル〕−
（２Ｅ）−プロペニル酸メチルエステル（３）（1.0 g,
3.34 mmol)のメタノール（20 mL)溶液に 1 N NaOH (2
0 mL)を加え室温で３０分間撹拌した。メタノールを減
圧で溜去し、得られた水溶液を1 N HClで酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧で濃縮し油状物を得た。
これを精製することなく、塩化メチレン (20 mL)に溶か
し、トリエチルアミン（1 mL, 6.68 mmol)、次いでトリ
フルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル (0.7 m
L, 4.0 mmol)を加え、窒素気流下、室温で１５時間攪拌
した。反応液を水にあけ、エチルエーテルで抽出した。
有機層を１０％クエン酸、重炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧で濃縮し油状物を得た。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／
ヘキサン＝１／６）で精製し粗結晶を得た。ペンタンか
ら再結晶して標題化合物（４）（1.5 g,75%)を得た。

【００３４】性状：無色結晶 融点：55.2-55.8 ℃ [α]_D +36.6°(c 4.05, CHCl₃)¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.43, 1.47 (total 9 H,
3:2, s), 1.55, 1.57,1.64, 1.75 (total 6 H, 3:2,
s), 3.88 (1 H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 4.16 (1 H,br
dd, J = 9.2, 6.0 Hz), 4.50, 4.64 (total 1 H, m),
6.16 (1 H, br dd, J= 19.2, 2.0 Hz), 7.15 (1 H, br
ddd, J =19.2, 6.0, 2.0 Hz)。

【００３５】ステップ２．メチル(1R,2R)−２−［（4
S）−３−Ｎ−（t-ブトキシカルボニル ）−２，２−ジ
メチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル］−４−オ
キソシクロヘキシルカルボキシレート（５）の合成 ３−［(4S)−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２
−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−
（２Ｅ）−プロペニル酸ペンタフルオロフェニルエステ
ル（４）(500 mg, 1.14 mmol) と２−トリメチルシリル
オキシブタジエン(2 mL) のトルエン (2 mL) の溶液を
封管中、１４０℃、１５時間加熱した。反応混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル (１
g)；エーテル］を通し、溶媒を減圧で溜去したのち残査
をメタノール（5 mL) に溶かし、炭酸カリウム (5 mg)
を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、1
N 塩酸で中和し、溶媒を減圧で溜去し、得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘ
キサン＝１／１）で精製し表題化合物（５）（500 mg,8
5 %)を得た。

【００３６】性状：油状物 [α]_D +16.6°(c 3.54, CHCl₃)¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.45, 1.62 (each 3 H,
s), 1.48(9 H, s), 2.83 (1 H, dt, J = 4.2, 9.8 Hz),
3.72 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.99 (1 H, dd,J =
6.3, 9.2 Hz), 4.24 (1 H, m) 。

【００３７】ステップ３．メチル(1R,2R)-２−［（4S）
−３−Ｎ−（t-ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチ
ル−１，３−オキサゾリジン−４−イル］−４−メチレ
ンシクロヘキシルカルボキシレート（６）の合成 メチル(1R,2R)-２−［（4S）−３−Ｎ−（t-ブトキシカ
ルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジ
ン−４−イル］−４−オキソシクロヘキシルカルボキシ
レート（５）(200 mg, 0.39mmol)のトルエン (2 mL) 溶
液にTebbe試薬の0.5Mトルエン溶液(2 mL, 1 mmol) を加
え窒素気流下、0 ℃で３０分間撹拌した。反応液に水を
加え、エチルエーテルで抽出した。有機層を重炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で濃縮し油状物を得
た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（エーテル／ヘキサン＝１／4）で精製し表題化合
物（６）（130 mg, 66 %)を得た。

【００３８】性状：油状物 [α]_D +15.4°(c 0.42, CHCl₃)¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.44, 1.46 (each 3 H,
s), 1.57 (9 H, s), 1.90(1 H, t, J = 12.4 Hz), 2.2
0, 2.33 (2 H, each m), 2.51 (dd, J = 3.9, 12.1Hz),
3.67 (3 H, s), 3.76 (1 H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz),
3.97 (1 H, dd, J =5.2, 8.1 Hz), 4.16 (1 H, m), 4.6
7 (2 H, m) 。

【００３９】ステップ４．(1R,5S,6S)−５−Ｎ−（t-ブ
トキシカルボニル）−アミノ−８−メチリデン−３−オ
キサ−ビシクロ［４，４，０］デカン−２−オン（７）
の合成 メチル(1R,2R)-２−［（4S）−３−Ｎ−（t-ブトキシカ
ルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジ
ン−４−イル］−４−メチレンシクロヘキシルカルボキ
シレート（５）( 100 mg, 0.１９７mmol) のメタノール
(2 mL) 溶液にdl-カンファースルホン酸 ( 5mg )を加
え窒素気流下、０℃で３０分間撹拌した。反応液にトリ
エチルアミンを加え中和し、溶媒を減圧で溜去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル／ヘキサン＝１／１）で精製し表題化合物（７）（80
mg, 76 %)を得た。

【００４０】性状：油状物 [α]_D -24.0°(c 0.52, CHCl₃)¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.45 (9 H, s), 2.69 (1
H, dd, J = 2.4, 13.4 Hz), 3.83 (1 H, m), 4.13 (1
H, dd, J = 3.9, 12.1 Hz), 4.40 (1 H, dd, J = 4.2,
12.1 Hz), 4.65 (1 H, m), 4.75 (2 H, m)。

【００４１】ステップ５．メチル(1R,2R)-２−［（1R）
−１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メ
チルカルボキシル］−４−メチレンシクロヘキシルカル
ボキシレート（８）の合成 (1R,5S,6S)−５−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ア
ミノ−８−メチリデン−３−オキサ−ビシクロ［４，
４，０］デカン−２−オン（７）(30 mg, 0.069mmol)
のテトラヒドロフラン (1mL)溶液に１ N NaOH ( 1 mL,
1 mmol ) を加え０℃で３０分間撹拌した。テトラヒド
ロフランを減圧で溜去し、得られた水溶液を1 N HClで
酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層にジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加え濃縮し油状物を得た。これを精
製することなく、ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶か
し、ピリジニウムジクロメート( 80 mg, 5.14 mmol)を
加え窒素気流下、室温で１５時間攪拌した。ジエチルエ
ーテル(20 ml)加えてセライトパッドを通しろ過をし
た。有機層を、1 N 塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で濃縮し油状物を得
た。ジアゾメタンのエーテル溶液を加え濃縮し油状物を
得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エーテル／ヘキサン＝４／１）で精製し表題化
合物（８）（20 mg, 57 %)を得た。

【００４２】性状：油状物¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.44 (9 H, s), 1.4-1.6
(2 H, m), 1.8-2.2 (3 H,m), 2.3-2.5 (3 H, m), 3.72,
3.78 (each 3 H, s), 4.64 (1 H, brs), 4.70,4.72 (e
ach brs, 2 H), 5.17 (1 H, brd, J = 7.2 Hz) 。

【００４３】ステップ６．（2S,1'R,2'R）−２−（２−
カルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）グリシン
（１）の合成 メチル(1R,2R)−２−［（1R）−１−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ−２−メチルカルボキシル］−４
−メチレンシクロヘキシルカルボキシレート（８）(20
mg, 0.069mmol)のテトラヒドロフラン (1mL)溶液に 1 N
NaOH ( 1 mL,1 mmol ) を加え０℃で３０分間撹拌し
た。メタノールを減圧で溜去し、得られた水溶液を1 N
HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で濃
縮し油状物を得た。これを精製することなく、塩化メチ
レン (2 mL) に溶かし、トリフルオロ酢酸 (0.1 mL)を
加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧で溜去し、得
られた油状物をイオン交換樹脂（Dowex-50W)を充填した
カラム（１％アンモニア水）で精製し表題化合物（１）
（10 mg, 46 %)を油状物として得た。

【００４４】性状：無色無定形結晶¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃, 50℃) δ1.50 (1 H, m), 2.0
-2.5 (6 H, m), 2.65 (1H, m), 4.12 (1 H, d, J = 8.7
Hz), 4.87 (2 H, s)。

【００４５】実施例２．（2S,1'R,2'S）−２−（２−カ
ルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）グリシン
（２） ステップ１．３−［(4S)−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４
−イル〕−（２Ｚ）−プロペニル酸ペンタフルオロフェ
ニルエステル（１０）の合成 ３−［(4S)−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２
−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル〕−
（２Ｚ）−プロペニル酸メチルエステル（９）（1.5 g,
5.26 mmol)のメタノール（30 mL)溶液に 1 N NaOH (3
0 mL)を加え室温で３０分間撹拌した。メタノールを減
圧で溜去し、得られた水溶液を1 N HClで酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧で濃縮し油状物を得た。
これを精製することなく、塩化メチレン (50 mL)に溶か
し、ピリジン（0.5mL, 10.5 mmol) 、次いでトリフルオ
ロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル (1.1 mL, 6.5
mmol)を加え、窒素気流下、室温で１５時間攪拌した。
反応液を水にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層
を１０％クエン酸、重炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧で濃縮し油状物を得た。得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘ
キサン＝１／７）で精製し粗結晶として得た。ペンタン
から再結晶して標題化合物（１０）（2.0 g,87%)を得
た。

【００４６】性状：無色結晶 融点：89.3-89.9 ℃ [α]_D -56.1°(c 2.59, CHCl₃)¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.41, 1.50 (total 9 H,
3:2, s), 1.51, 1.54, 1.61, 1.66 (total 6 H, 3:2,
s), 3.81 (1 H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 4.25 (1 H,
m), 5.28(1 H, m), 6.14, 6.15 (total 1 H, d, J = 5.
8 Hz), 6.60, 6.72 (total 1 H, dd, J = 5.8, 4.2 H
z)。

【００４７】ステップ２．メチル(1R,2S)−２−［（4
S）−３−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−２, ２−
ジメチル−１, ３−オキサゾリジン−４−イル］−４−
オキソシクロヘキシルカルボキシレ−ト（１１）の合成 ３−［(4S)−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２, ２
−ジメチル−１, ３−オキサゾリジン−４−イル〕−
（２Ｚ）−プロペニル酸ペンタフルオロフェニルエステ
ル（１０）( 1.0g, 2.29 mmol)と２−トリメチルシリル
オキシブタジエン(10 mL)のトルエン (10 mL)の溶液を
封管中、１４０℃、１５時間加熱した。反応混合物をシ
リカゲルカラム［シリカゲル (１g)；エーテル］を通
し、溶媒を減圧で溜去したのち、残査をテトラヒドロフ
ラン (10 mL)に溶解し 1 N NaOH ( 10 mL, 10 mmol )
を加え０℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフランを
減圧で溜去し、得られた水溶液を1 N HClで酸性にし、
酢酸エチルで抽出した。有機層にジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加え濃縮し油状物を得た。得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサ
ン＝１／１）で精製し表題化合物（１１）（500 mg, 52
%)を得た。

【００４８】性状：油状物 [α]_D +2.28°(c 1.84, CHCl₃)¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.41, 1.50 (total 9 H, e
ach s), 1.47, 1.48 (total 6 H, s), 3.76, 3.78 (tot
al 3 H, each s), 3.84, 4.40 (total 2 H, eachm), 4.
10, 4.15 (total 1 H, each m) 。

【００４９】ステップ３．メチル(1R,2S)−２−［（4
S）−３−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−２, ２−
ジメチル−１, ３−オキサゾリジン−４−イル］−４−
メチレンシクロヘキシルカルボキシレート（１２）の合
成 メチル(1R,2S)−２−［（4S）−３−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２,２−ジメチル−１, ３−オキサゾ
リジン−４−イル］−４−オキソシクロヘキシルカルボ
キシレート（１１）(100 mg, 0.20 mmol) のトルエン
(2 mL) 溶液にTebbe試薬の0.5 Mトルエン溶液を( 2 mL,
1 mmol )を ( 1 mL, 0.5 mmol ) 加え窒素気流下、0℃
で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、エチルエーテ
ルで抽出した。有機層を重炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧で濃縮し油状物を得た。得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ヘ
キサン＝１／４）で精製し表題化合物（１２）（60 mg,
56%)を得た。

【００５０】性状：油状物 [α]_D +8.3°(c 0.31, CHCl₃)¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.45, 1.46, 1.47, 1.48
(total 6 H, s), 1.57 (9H, s), 3.66, 3.67 (total 3
H, each s), 3.81, 3.99 (total 2 H, dd, eachm), 4.1
0, 4.15 (total 1 H, each m), 4.64 (2 H, m) 。

【００５１】ステップ４．(1S,5S,6S)−５−Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−アミノ−８−メチリデン−３−
オキサ−ビシクロ［４, ４, ０］デカン−２−オン（１
３）の合成 メチル(1R,2S)−２−［（4S）−３−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２,２−ジメチル−１, ３−オキサゾ
リジン−４−イル］−４−メチレンシクロヘキシルカル
ボキシレート（１２）(50 mg, 0.11 mmol)のメタノール
(2 mL) 溶液にdl-カンファースルホン酸 ( 5 mg ) を
加え窒素気流下、０℃で３０分間撹拌した。反応液にト
リエチルアミンを加え中和し、溶媒を減圧で溜去した。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エーテル／ヘキサン＝１／１）で精製し表題化合物
（１３）（40 mg, 75 %)を得た。

【００５２】性状：油状物 [α]_D +45.0°(c 0.42, CHCl₃)¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.45 (9 H, s), 2.02 (1
H, dd, J = 3.2, 10.7 Hz), 2.16 (1 H, dq, J = 9.0,
4.9 Hz), 2.41 (1 H, dq, J = 4.4, 13.2 Hz), 2.95 (1
H, q, J = 4.9 Hz,), 3.73 (1 H, m), 4.32 (1 H, dd,
J = 10.0, 12.2 Hz), 4.48 (1 H, dd, J = 6.4, 12.1
Hz), 4.69 (1 H, m), 4.71, 4.75 (2 H, each brs) 。

【００５３】ステップ５．メチル(1R,2S)−２−［（1
R）−１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）アミノ−２
−メチルカルボキシル］−４−メチレンシクロヘキシル
カルボキシレート（１４）の合成 (1S,5S,6S)−５−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ア
ミノ−８−メチリデン−３−オキサ−ビシクロ［４,
４, ０］デカン−２−オン（１３）(30 mg, 0.069 mmo
l) のテトラヒドロフラン (1mL)溶液に 1 N NaOH ( 1
mL, 1 mmol ) を加え０℃で３０分間撹拌した。メタノ
ールを減圧で溜去し、得られた水溶液を1 N塩酸で酸性
にし、酢酸エチルで抽出した。有機層にジアゾメタンの
エーテル溶液を加え濃縮し油状物を得た。これを精製す
ることなく、ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶かし、
ピリジニウムジクロメート( 80mg, 5.14mmol)を加え窒
素気流下、室温で１５時間攪拌した。ジエチルエーテル
(20ml)加えてセライトパッドを通しろ過をした。有機層
を、1 N 塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧で濃縮し油状物を得た。ジアゾ
メタンのエーテル溶液を加え濃縮し油状物を得た。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
ーテル／ヘキサン＝４／１）で精製し表題化合物（１
４）（10 mg, 30 %)を得た。

【００５４】性状：油状物¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.42 (9 H, s), 1.76 (1
H, m), 1.85-2.40 (6 H,m), 2.50 (1 H, dd, J = 10.0,
12.5 Hz), 3.72, 3.75 (each 3 H, s), 4.50 (1H. br
s), 4.71, 4.75 (2 H, each brs), 5.18 (1 H, brd, J
= 7.2 Hz) 。

【００５５】ステップ６．（2S,1'R,2'S）−２−（２−
カルボキシ−５−メチレンシクロヘキシル）グリシン
（２）の合成 メチル(1R,2S)−２−［（1R）−１−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−メチルカルボキシル］−４−メチ
レンシクロヘキシルカルボキシレート（１４）(10 mg,
0.069 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液に 1 N
NaOH ( 1 mL,1 mmol ) を加え０℃で３０分間撹拌し
た。メタノールを減圧で溜去し、得られた水溶液を1 N
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で濃
縮し油状物を得た。これを精製することなく、塩化メチ
レン (2 mL) に溶かし、トリフルオロ酢酸 (0.1 mL)を
加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧で溜去し、得
られた油状物をイオン交換樹脂（Dowex-50W)を充填した
カラム（１％アンモニア水）で精製し表題化合物（２）
（5 mg, 46 %）を得た。

【００５６】性状：無色無定形結晶¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃, 60℃) δ1.80 (1 H, m), 2.0
-2.45 (4 H, m), 2.52 (1 H, dd, J = 6.9, 12.5 Hz),
2.70 (1 H, m), 2.75 (1 H, m), 3.96 (1 H, d,J = 4.5
Hz), 4.80 (2 H, m)。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１）： 【化１】 で示される（2S,1'R,2'R）−２−（２−カルボキシ−５
   −メチレンシクロヘキシル）グリシン。
2. 【請求項２】式（２）： 【化２】 で示される(2S,1'R,2'S)−２−（２−カルボキシ−５−
   メチレンシクロヘキシル）グリシン。