JPH0245425A - 脳神経障害治療用薬剤 - Google Patents
脳神経障害治療用薬剤Info
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の産業分野
本発明は、神経薬理学に関し、特に精神分裂病J3よび
パー−にンソン病のような変化したドーパミンn動バラ
ンスによるこれらの神経障害の治療における・ノリジン
の桑埋的使用に閏り゛る。
パー−にンソン病のような変化したドーパミンn動バラ
ンスによるこれらの神経障害の治療における・ノリジン
の桑埋的使用に閏り゛る。
先行技術
インシュリン性低血糖蹟がラットにおいて動物病厘パタ
ーンで誘発された揚台に、ウリジンの投与はある種の脳
ホルモンベブブド、特にソントスタ升ンおよび」レジス
ト〜ニンに保護作用を右1Jることは、技術の現状(欧
州特許出願第0178267号明細書参照)において既
知である。
ーンで誘発された揚台に、ウリジンの投与はある種の脳
ホルモンベブブド、特にソントスタ升ンおよび」レジス
ト〜ニンに保護作用を右1Jることは、技術の現状(欧
州特許出願第0178267号明細書参照)において既
知である。
]コレシストキニン (ンCK )は、哺乳初物の胃腸
管および中枢神経系(CNS)の自行に種々の様式で作
用する、33個のアミノ酸残基を有するホルモンペプチ
ドである。
管および中枢神経系(CNS)の自行に種々の様式で作
用する、33個のアミノ酸残基を有するホルモンペプチ
ドである。
サイコファーマコロジー
(Psychopharmacolooy) 、Ra
ven Press 、1987、第130章、1
258頁−1260頁には、腸内11度において、CC
KはIIJ嚢の収縮、胃内容排出の減少および膵臓酵素
分泌の刺激を生じることが記載されている。CCKの全
身注射によって、サルを初め種々の動物において強力な
喫食の用量関連の抑制が生じる。ヒトにおいては、CC
Kの静脈内注入によって、肥満および痩せた患との両者
において摂食が減少する。
ven Press 、1987、第130章、1
258頁−1260頁には、腸内11度において、CC
KはIIJ嚢の収縮、胃内容排出の減少および膵臓酵素
分泌の刺激を生じることが記載されている。CCKの全
身注射によって、サルを初め種々の動物において強力な
喫食の用量関連の抑制が生じる。ヒトにおいては、CC
Kの静脈内注入によって、肥満および痩せた患との両者
において摂食が減少する。
また、技術の現状(アニュアル・レビュー・オブ・ファ
ーンコ[1ジー(^n1.l+ev、Pharmaco
1.)、23.7〜9.1983)において、CNSm
度で、CCKは皮質、海馬、扁桃体および視床下部にト
に存在づると考えられるCCK−8と貯ばれるそのAク
タベブヂド断片を介して作用すると考えられることも知
られている。特に皮質にJ3いては、CCK G、を最
も広く広汎なホルモンペプチドである。
ーンコ[1ジー(^n1.l+ev、Pharmaco
1.)、23.7〜9.1983)において、CNSm
度で、CCKは皮質、海馬、扁桃体および視床下部にト
に存在づると考えられるCCK−8と貯ばれるそのAク
タベブヂド断片を介して作用すると考えられることも知
られている。特に皮質にJ3いては、CCK G、を最
も広く広汎なホルモンペプチドである。
ざらに、CNSに存在するホルモンペプチドはニーム−
ロンに対づるその生理活性を多分調節づる典型的神経伝
達物質(カナコールアミン、セロトニン、ガバ(gab
a)など)に、はとんど常に組み合っていることは技術
の現状において(ネイヂュア(Nature) 258
.476−478.1985)知られている。
ロンに対づるその生理活性を多分調節づる典型的神経伝
達物質(カナコールアミン、セロトニン、ガバ(gab
a)など)に、はとんど常に組み合っていることは技術
の現状において(ネイヂュア(Nature) 258
.476−478.1985)知られている。
特に、CCKはCNSの最も重要なカテコール7ミンの
1つ′Cあるドーパミンにほとんど常に組み合っている
ことが分かった。
1つ′Cあるドーパミンにほとんど常に組み合っている
ことが分かった。
ドーパミンは、事実最も重要な神経伝達物質の1つであ
り、しかもその変化したバランスによって精神分裂病の
ような重大な精神障害およびパーキンソン病のような精
神運動障害が生じることは知られている。
り、しかもその変化したバランスによって精神分裂病の
ような重大な精神障害およびパーキンソン病のような精
神運動障害が生じることは知られている。
CCKがドーパミンと常に組み合うことになるという発
見により、CCKとドーパミンの間の相し′L作用につ
いての多くの研究が刺激され、これに基づいて、CCK
は、 arc CKは高分極されIζドーパミン作動竹ニュー
ロンを活性化でき、 b)CCKはCCKおよびドーパミンが共存する(ドー
パミンは以−)DAと略記する)部分においてドーパミ
ン作動性ニューロン、すなわちドーパミン生成ニューロ
ンの活性を増大でき、C)CCKはある種のドーパミン
作動性ニューロンに不活性化の緊張状態を誘発でき、 d)低用量のアポモルフインによって誘発されたドーパ
ミン作動性ニューロンの阻害を増進できる(/7−マコ
aジー(Pharmacol、 ) 、116頁参照)
の魚においてドーパミンに関して、ニューロモジ」レー
タ−として働くという確信が得られた。
見により、CCKとドーパミンの間の相し′L作用につ
いての多くの研究が刺激され、これに基づいて、CCK
は、 arc CKは高分極されIζドーパミン作動竹ニュー
ロンを活性化でき、 b)CCKはCCKおよびドーパミンが共存する(ドー
パミンは以−)DAと略記する)部分においてドーパミ
ン作動性ニューロン、すなわちドーパミン生成ニューロ
ンの活性を増大でき、C)CCKはある種のドーパミン
作動性ニューロンに不活性化の緊張状態を誘発でき、 d)低用量のアポモルフインによって誘発されたドーパ
ミン作動性ニューロンの阻害を増進できる(/7−マコ
aジー(Pharmacol、 ) 、116頁参照)
の魚においてドーパミンに関して、ニューロモジ」レー
タ−として働くという確信が得られた。
技術の現状による結果として、CCKはドーパミン作動
性受容体を副面するその認められた性質を考えて、精神
分裂病の治療用の可能な薬剤と考えられている。
性受容体を副面するその認められた性質を考えて、精神
分裂病の治療用の可能な薬剤と考えられている。
事実、精神分裂病が単一病因および単一最適治療に関す
る限り、単一疾患と考え得るか否かはまだ確かではない
が、この10年間に一層選択的な薬剤の開発によつ(著
しい治療−[の進歩がなされた。
る限り、単一疾患と考え得るか否かはまだ確かではない
が、この10年間に一層選択的な薬剤の開発によつ(著
しい治療−[の進歩がなされた。
り[10ブラマジンを用いる第1の試験の結果によって
、これまで開発された神経弛緩剤はDA受容体の遮断に
よって精神病が減少したという証拠が受容できる。しか
しながら、この治療は、ヒトにおいてパーキンソン病型
振戦および晩発生運動障害によって示される急性および
慢性副作用となることが多い。
、これまで開発された神経弛緩剤はDA受容体の遮断に
よって精神病が減少したという証拠が受容できる。しか
しながら、この治療は、ヒトにおいてパーキンソン病型
振戦および晩発生運動障害によって示される急性および
慢性副作用となることが多い。
従って、DAのある種の受容体部位に対する選択的拮抗
作用を用いて、新しい抗精神病薬剤を開発する戦略がと
られた。このことは、近年俵の神経伝達物質とのその相
互作用の多重能力と共に中枢ドーパミン作動系、その解
剖学、生化学および生狸学に関してまづまず多くの情報
が得られる点で可催になった。
作用を用いて、新しい抗精神病薬剤を開発する戦略がと
られた。このことは、近年俵の神経伝達物質とのその相
互作用の多重能力と共に中枢ドーパミン作動系、その解
剖学、生化学および生狸学に関してまづまず多くの情報
が得られる点で可催になった。
従って、CCK−8は、それが主に皮質内濃度に位置し
、しかも中脳ドーパミン作動性ニューロンにDAと共に
位置する両者において精神分裂病用の新しい型の可能な
薬剤であると考えられる。
、しかも中脳ドーパミン作動性ニューロンにDAと共に
位置する両者において精神分裂病用の新しい型の可能な
薬剤であると考えられる。
前記サイコツアーマコロジー
(Psychophar+++acolooy) 72
1真〜722fiならびに736頁〜737頁および1
137頁〜113B頁に記載のように、CCK−8は、
若干の日本人研究名によって、精神分裂病患賃における
その抗精神病作用が試験された。この初期試験によって
、CCK−8はむしろ強力な抗精神病剤であるともわれ
た。
1真〜722fiならびに736頁〜737頁および1
137頁〜113B頁に記載のように、CCK−8は、
若干の日本人研究名によって、精神分裂病患賃における
その抗精神病作用が試験された。この初期試験によって
、CCK−8はむしろ強力な抗精神病剤であるともわれ
た。
次いで、予@臨床試験に着手して、CCK−8の作用の
効率および機序を調べた。これらの試験は現在、逐行中
であり、精神分裂病におけるCCK −8の強力な作用
を確認したが、しかしながら、逐次性われた制御された
臨床試験は、−員して陰性であった。精神病のみでなく
、患者におい文可視の喚起された潜在的および本能的運
動のような他の中枢伝達された機能もCCK−8によっ
て変化できなかった。また、ペプチドは、重度に冒され
たバー1ンソン病の患者における症状を変化できなかっ
た。 (I!!方、初物モデルおよび生体外実験にd3
い−(、CCl18はDAの神経末端からの放出を調節
づる。これらの中枢作用は、C,GKが脳に直接11人
されるかまたは組織と接して置かれた場合に、ラットに
発生する。精神分裂病の治療におけるCCK−8の陰性
臨床結末の説明は、サルについての試験に、1夕いて許
可されるように、ペプチドが血液−脳障壁を越えること
ができない点で、ペプチドは全身投与によって脳に入る
ことができないことである。
効率および機序を調べた。これらの試験は現在、逐行中
であり、精神分裂病におけるCCK −8の強力な作用
を確認したが、しかしながら、逐次性われた制御された
臨床試験は、−員して陰性であった。精神病のみでなく
、患者におい文可視の喚起された潜在的および本能的運
動のような他の中枢伝達された機能もCCK−8によっ
て変化できなかった。また、ペプチドは、重度に冒され
たバー1ンソン病の患者における症状を変化できなかっ
た。 (I!!方、初物モデルおよび生体外実験にd3
い−(、CCl18はDAの神経末端からの放出を調節
づる。これらの中枢作用は、C,GKが脳に直接11人
されるかまたは組織と接して置かれた場合に、ラットに
発生する。精神分裂病の治療におけるCCK−8の陰性
臨床結末の説明は、サルについての試験に、1夕いて許
可されるように、ペプチドが血液−脳障壁を越えること
ができない点で、ペプチドは全身投与によって脳に入る
ことができないことである。
発明によって解決すべき 題
このことは、精神分裂病における精神病の改良がCCK
の投与によって1募ることができないという結論を生ず
る。
の投与によって1募ることができないという結論を生ず
る。
問題を解決するための1段
驚くべきことに、本発明によって、ウリジンの投与によ
り、CCKの投与が生成−ぐき/【い作用、すなわちド
ーパミン作動系の機能の制御作用を生成することが今や
児いだされた。
り、CCKの投与が生成−ぐき/【い作用、すなわちド
ーパミン作動系の機能の制御作用を生成することが今や
児いだされた。
本発明により、ドーパミン作動系の変化されたlR能を
病む患者にウリジンを投与することにJ、って、精神分
裂病およびパーキンソン病型の精神障害を治療できる。
病む患者にウリジンを投与することにJ、って、精神分
裂病およびパーキンソン病型の精神障害を治療できる。
従って、本発明の目的は、前記徴候用の医薬製剤におけ
るウリジンの使用である前記使用を支持する薬理試験を
1τ記に説明する。
るウリジンの使用である前記使用を支持する薬理試験を
1τ記に説明する。
1、脳老化に関する試験
本明細書に記載された試験から、ウリジンの投与は、脳
老化におけるCCKの保護におよば1選択的作用を有す
ることが分かる。
老化におけるCCKの保護におよば1選択的作用を有す
ることが分かる。
この目的に対して、ウリジンをラット成体に6か月問段
与した。ニューロンの著しい非特異性損失が起こるため
、および特別の代謝および循環の問題を考えて、CNS
にJ3いて、老化中にずっと減少した場の多種の神経伝
達物質および神経ホルモンが生成づること1よ知られて
いる。中でも、また脳ホルモンベブチドソマトスタヂン (somatostatin)およびCCKは老化の間
に大きく低下づる。
与した。ニューロンの著しい非特異性損失が起こるため
、および特別の代謝および循環の問題を考えて、CNS
にJ3いて、老化中にずっと減少した場の多種の神経伝
達物質および神経ホルモンが生成づること1よ知られて
いる。中でも、また脳ホルモンベブチドソマトスタヂン (somatostatin)およびCCKは老化の間
に大きく低下づる。
この試験は、生理的老化の間に、ソマトスタチンおよび
CCKの低Fからの保護に関して、ウリジンを用いて長
期に処理されたラットにおよぼづ作用を評(あした。
CCKの低Fからの保護に関して、ウリジンを用いて長
期に処理されたラットにおよぼづ作用を評(あした。
6か月齢の20匹の引ラットCDをウリジンで6か月処
理した。この物質を飲料水に0.5■/−の濃度で溶解
した。平均として、ラットは、12.51!g/日を摂
取した。
理した。この物質を飲料水に0.5■/−の濃度で溶解
した。平均として、ラットは、12.51!g/日を摂
取した。
1年齢に達づると、動物を18g、シ、次いでアクタ・
フイジオロジ力・スカンデイナビ力(^CtaPhys
iologica 5candinavica) 、+
t−ブリメンタム(Supplcventum) 、5
32.1984に従って脳を薄切りし、次いで免疫細胞
化学反応体をちって処理した。
フイジオロジ力・スカンデイナビ力(^CtaPhys
iologica 5candinavica) 、+
t−ブリメンタム(Supplcventum) 、5
32.1984に従って脳を薄切りし、次いで免疫細胞
化学反応体をちって処理した。
同じ条件下に保たれたが、ウリジンで処理されない同年
齢のラットに見られるソマトスタチンおよびCCK値に
比較して表した結果を下記第1表に示づ。
齢のラットに見られるソマトスタチンおよびCCK値に
比較して表した結果を下記第1表に示づ。
第 1 表
ソマトスタチン(SRI F)およびコレシストキニン
(CCK)からの免疫反応性についての経口12.5I
Itg/日 ラットにおよぼすウリジンの艮rg1処理の影響(任意
単位) FrPa 83±8 78上3 CPu 100±5 92±8 102±
8 95±10Po^ 90±10 83±3
168±12 275±25**SCh 2
80±20 243±33Arch 290
づ二20 315 ±35Hip 85土1
580:) 5 105±5175±25本本VH1
85+ 15 235+ 35 −He
392 ±27 435 ±15 1
52 二l: 15 298 ±40**HPO215
七15 175±25 CQ 140±10 140±10Gel
67T!、17 80±10 128上
8175±25*En
212± 12 345±15本
本P<0.05 本* Pro、01 Dunn検定による。
(CCK)からの免疫反応性についての経口12.5I
Itg/日 ラットにおよぼすウリジンの艮rg1処理の影響(任意
単位) FrPa 83±8 78上3 CPu 100±5 92±8 102±
8 95±10Po^ 90±10 83±3
168±12 275±25**SCh 2
80±20 243±33Arch 290
づ二20 315 ±35Hip 85土1
580:) 5 105±5175±25本本VH1
85+ 15 235+ 35 −He
392 ±27 435 ±15 1
52 二l: 15 298 ±40**HPO215
七15 175±25 CQ 140±10 140±10Gel
67T!、17 80±10 128上
8175±25*En
212± 12 345±15本
本P<0.05 本* Pro、01 Dunn検定による。
注:脳老化試験において得られた結果から、−方には・
クリジンの脳CCKに33 J:はす保護作用は低下す
るが、他方では驚くべきことにソマトスタチンのような
他の神経ホルモンは、この化合物の投与によって保護さ
れないことが分かる。
クリジンの脳CCKに33 J:はす保護作用は低下す
るが、他方では驚くべきことにソマトスタチンのような
他の神経ホルモンは、この化合物の投与によって保護さ
れないことが分かる。
従って、ウリジンは全ニューロン上に非特異的に含まれ
ないが、しかしながらCCKをモジューレーターとして
含有するある種のニューロンについてのみ選択的に含ま
れることを認められたい。
ないが、しかしながらCCKをモジューレーターとして
含有するある種のニューロンについてのみ選択的に含ま
れることを認められたい。
このことから、ウリジンはCCKが存在づるニューlコ
ンに作用する保護に直接による薬理的作用を示すことが
分かる。
ンに作用する保護に直接による薬理的作用を示すことが
分かる。
2、ウリジンの薬理学作用試験
以下に具体的に説明する試験は、ウリジンがCNSのC
CKを介して精神分裂病、さらにドーパミン作動系の変
化したバランスのあらゆる患者に薬理的に作用できるこ
とを示している。
CKを介して精神分裂病、さらにドーパミン作動系の変
化したバランスのあらゆる患者に薬理的に作用できるこ
とを示している。
この試験は、ドーパミンの典型的神経弛緩剤に刺激に対
する応答をベースにしている。
する応答をベースにしている。
神経弛緩剤、すなわちニューロンを刺激する物質を動物
に投与する場合、ドーパミン作動性受容体の遮断が、実
際にドーパミンである神経伝達物質の一層高産性を刺激
する点でDAの産生過剰がCNSのドーパミン作動性部
分で認められることは既知である。この過剰に産生され
たDAは精神分裂病の治療に現在用いられている神経弛
緩剤によって生じた副作用およびこのような化合物が艮
明間投与された場合に認められるニューロン分解の原因
と考えられる。
に投与する場合、ドーパミン作動性受容体の遮断が、実
際にドーパミンである神経伝達物質の一層高産性を刺激
する点でDAの産生過剰がCNSのドーパミン作動性部
分で認められることは既知である。この過剰に産生され
たDAは精神分裂病の治療に現在用いられている神経弛
緩剤によって生じた副作用およびこのような化合物が艮
明間投与された場合に認められるニューロン分解の原因
と考えられる。
下記の試験において、ハロペリドールを神経弛緩剤とし
て用いた。試験の方法および結果をF記に2戎する。
て用いた。試験の方法および結果をF記に2戎する。
各々8匹の初物を右するラツl−CDの4群をウノジン
(15Rg/N!?/bl、腹腔内)およびハロペリド
ール(1■/ Kg/日、腹腔内)を用いて下記の処理
計画によって処理した。第1群は、ハロペリドールおよ
びウリジンをもって、前記に示した用乍において150
間処理した。ウリジンのみは、逐次61]間投与した。
(15Rg/N!?/bl、腹腔内)およびハロペリド
ール(1■/ Kg/日、腹腔内)を用いて下記の処理
計画によって処理した。第1群は、ハロペリドールおよ
びウリジンをもって、前記に示した用乍において150
間処理した。ウリジンのみは、逐次61]間投与した。
第2群tよ、第1群と同じ方法で処理したが、ウリジン
の代わりに生理的食塩溶液を用いたので、第2群は神経
弛緩剤のみを用いて処理した。
の代わりに生理的食塩溶液を用いたので、第2群は神経
弛緩剤のみを用いて処理した。
第3群は、第1群に関して、ハ[1ベリドールの代わり
に1理的食塩溶液を用いた。
に1理的食塩溶液を用いた。
第48Tは、ウリジンおよびハロペリドールの両者の代
わりに生理的食塩溶液を用いて処理した。
わりに生理的食塩溶液を用いて処理した。
に1記のように、ハロペリドールによる処理を150侵
に中断して、ウリジンの投与を続ける数日間洗い出した
後、動物を麻酔した。ぞの先端に長さ2mの透析膜を有
するプローブを、横絞筋に移植し、次いでミクロ注入ポ
ンプにより、リンゲル液をもって連続V#流した。
に中断して、ウリジンの投与を続ける数日間洗い出した
後、動物を麻酔した。ぞの先端に長さ2mの透析膜を有
するプローブを、横絞筋に移植し、次いでミクロ注入ポ
ンプにより、リンゲル液をもって連続V#流した。
滑流液の試料を、20分毎に採取し、次いで電気化学的
検出器および逆相カラムによる高圧液体クロマトグラフ
ィーによって1〕Δi9度の測定用に分析した。
検出器および逆相カラムによる高圧液体クロマトグラフ
ィーによって1〕Δi9度の測定用に分析した。
測定したDAII度の安定化が得られると直ちに(約6
個の試料)、横絞のあるシ±ブス末端によるDAの放出
を評価するために、ハロペリドールを投与しく2η/に
9復腔内)、次いで100分11にメヂルーアンフエタ
ミン1.5II1g/Kg、皮下を投与した。
個の試料)、横絞のあるシ±ブス末端によるDAの放出
を評価するために、ハロペリドールを投与しく2η/に
9復腔内)、次いで100分11にメヂルーアンフエタ
ミン1.5II1g/Kg、皮下を投与した。
試験結果は、DAi!1度を基礎値の%で表わした、F
記第2表に示J0 時間 投与 錦切と−匿ユ群 11P 20 100±10拳 40 105±15* 6097±10* 8098±20* 100 HAA 85±10*120
500±150 140 1000±400 160 800±300 匿λ肛 11群 125±10本 95±10* 155±10 75±5本 155±30 85±5率 125±2890±15* 120±18 92±10本 950−11501000±150 1950±350* 9!io±2001650±10
01850±150 笹ユ群 200±35 175±15 160±25 170±18 110−+10 1300±500 700ト200 550±150 −P<0.05生理食j−水と比較(ounn検定)注
: HP−ハ1」ベリドール<21897に9、復膣内
)MAA−メチルアンフェタミン(1,5■/ Kg、
皮下) 前記第2表の結果から、ハロペリドールの投与後、対照
動物(第4群)およびハロペリドールを用いて長期間処
理したもの(第2群)の双方は脳中に放出されたドーパ
ミンの濃度を少なくとも80分著しく増大でることが分
かる。逆に、ウリジンを用いて処理された動物およびウ
リジンおよびハロペリドールを用いて処理したものの双
方は基本値と同様の脳ドーパミンの濃度を示す。これか
ら、ウリジンの長l¥1投与は、ハロペリドールによっ
て行われるドーパミン放出を「破壊」できる。
記第2表に示J0 時間 投与 錦切と−匿ユ群 11P 20 100±10拳 40 105±15* 6097±10* 8098±20* 100 HAA 85±10*120
500±150 140 1000±400 160 800±300 匿λ肛 11群 125±10本 95±10* 155±10 75±5本 155±30 85±5率 125±2890±15* 120±18 92±10本 950−11501000±150 1950±350* 9!io±2001650±10
01850±150 笹ユ群 200±35 175±15 160±25 170±18 110−+10 1300±500 700ト200 550±150 −P<0.05生理食j−水と比較(ounn検定)注
: HP−ハ1」ベリドール<21897に9、復膣内
)MAA−メチルアンフェタミン(1,5■/ Kg、
皮下) 前記第2表の結果から、ハロペリドールの投与後、対照
動物(第4群)およびハロペリドールを用いて長期間処
理したもの(第2群)の双方は脳中に放出されたドーパ
ミンの濃度を少なくとも80分著しく増大でることが分
かる。逆に、ウリジンを用いて処理された動物およびウ
リジンおよびハロペリドールを用いて処理したものの双
方は基本値と同様の脳ドーパミンの濃度を示す。これか
ら、ウリジンの長l¥1投与は、ハロペリドールによっ
て行われるドーパミン放出を「破壊」できる。
同様に、また、メチルアンフェタミンによる刺激によっ
て、ウリジンの長期使用により、ハロペリドールによっ
て行われるDA放出の過剰激を遮断できる(第2群対第
1群)ことも分かる。
て、ウリジンの長期使用により、ハロペリドールによっ
て行われるDA放出の過剰激を遮断できる(第2群対第
1群)ことも分かる。
従って、動物についての1貞記試験から、脳中のCCK
の濃度を増大させることによって、ウリジンはドーパミ
ン作動性機能を向卜し、しかし神経弛緩剤、特にハロペ
リドールの副作用を遮断することが分かる。
の濃度を増大させることによって、ウリジンはドーパミ
ン作動性機能を向卜し、しかし神経弛緩剤、特にハロペ
リドールの副作用を遮断することが分かる。
3、臨床試験
ウリジンの薬理的作用が治療上確認できるか否かを評価
するために、この化合物を40名の患者の群に投与した
。
するために、この化合物を40名の患者の群に投与した
。
神経弛緩剤は、伸縮、蛋戦などのパーキンソン型の副作
用を生じることが非常に多く、しかもこのために抗パー
キンソン病剤を抗精神病剤に組み合せるのが酋通である
医療において既知のように、実験パターンは、ウリジン
がその薬理的性質のために通常用いられる抗パーキンソ
ン病剤の代わりに使用できるか否かを評価できるように
組織した。
用を生じることが非常に多く、しかもこのために抗パー
キンソン病剤を抗精神病剤に組み合せるのが酋通である
医療において既知のように、実験パターンは、ウリジン
がその薬理的性質のために通常用いられる抗パーキンソ
ン病剤の代わりに使用できるか否かを評価できるように
組織した。
20名の精神病患者は、種々の月数の間精神弛緩剤によ
る治療および抗パーキンソン病剤を用いて治療中であっ
た。、なぜならば、パーキンソン症状はこれらの中で現
われたからである。本発明者の試験において、抗パーキ
ンソン病剤を一クリジンとd換した。ウリジンは、20
0Il!J丸剤として、ハロペリドールと共に103回
投与した。
る治療および抗パーキンソン病剤を用いて治療中であっ
た。、なぜならば、パーキンソン症状はこれらの中で現
われたからである。本発明者の試験において、抗パーキ
ンソン病剤を一クリジンとd換した。ウリジンは、20
0Il!J丸剤として、ハロペリドールと共に103回
投与した。
前記に示した群と同じ用量においてウリジンおよびハロ
ペリドールをベースとJる処理開始前に、20名の異な
った精神病患者において抗パーキンソン病剤による処理
を2週問中断したく洗い出し)、。
ペリドールをベースとJる処理開始前に、20名の異な
った精神病患者において抗パーキンソン病剤による処理
を2週問中断したく洗い出し)、。
結 果
患者の第1群においては、ウリジン自体は、抗パーキン
ソン病剤を有効に代用できることを示した。事実、どの
患者も処理Ill閤2か月にパーキン内に現われる。
ソン病剤を有効に代用できることを示した。事実、どの
患者も処理Ill閤2か月にパーキン内に現われる。
第2nIにおいては、撮戦はウリジンによる処I!P聞
始前に洗い出し111間後に既に明らかであった。
始前に洗い出し111間後に既に明らかであった。
この処理によって、処理の最初の10口内にパーキンソ
ン症状が間失し、しかも症状は2か月後に初めて再発し
た。
ン症状が間失し、しかも症状は2か月後に初めて再発し
た。
ウリジンは、これを単独で投与した場合にパーキンソン
病の症状を遮断できる薬剤である。精神病患者の治療に
おいてウリジンを神経弛緩剤と共に投与した場合に、ウ
リジンは神経弛緩剤の副伯用をさらに抑制できる。
病の症状を遮断できる薬剤である。精神病患者の治療に
おいてウリジンを神経弛緩剤と共に投与した場合に、ウ
リジンは神経弛緩剤の副伯用をさらに抑制できる。
本発用による医薬活性剤は、医薬的に許容できる付形剤
と共に錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、点滴剤、シロ
ップ剤などの形態で経口投与用医薬組成物におい一〇臨
床用に提供できる。
と共に錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、点滴剤、シロ
ップ剤などの形態で経口投与用医薬組成物におい一〇臨
床用に提供できる。
さらに、医薬活性剤は、既知の医薬的に許容できる付形
剤と共に注射可能溶質の形態で、非経口投与用医薬組成
物の形態で投与できる。
剤と共に注射可能溶質の形態で、非経口投与用医薬組成
物の形態で投与できる。
経口用の好ましい用量は、医薬活性剤に関して0.5t
J/日〜5s#/日である。
J/日〜5s#/日である。
Claims (8)
- (1)ウリジンを含むことを特徴とする、パーキンソン
病治療用医薬剤。 - (2)パーキンソン病の症状の遮断剤である、特許請求
の範囲第1項の薬剤。 - (3)ウリジンを神経弛緩剤と組み合せて含むことを特
徴とする、精神分裂病治療用医薬剤。 - (4)前記神経弛緩剤がハロペリドールである、特許請
求の範囲第3項の薬剤。 - (5)ウリジンを含むことを特徴とする、脳ドーパミン
作動系の変化した機能による障害の治療用医薬剤。 - (6)前記障害が脳組織内のドーパミン放出の変化した
調節による、特許請求の範囲第5項の薬剤。 - (7)前記障害が脳組織内のコレシストキニンの低濃度
による、特許請求の範囲第6項の薬剤。 - (8)脳中濃度において、コレシストキニンを増大させ
る、脳障害の治療用の特許請求の範囲第5項の薬剤。
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US7807654B2 (en) | 1998-08-31 | 2010-10-05 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
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-
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- 1989-06-13 JP JP1150354A patent/JPH0623109B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1989-06-14 AT AT89830264T patent/ATE100322T1/de not_active IP Right Cessation
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EP0348360B1 (en) | 1994-01-19 |
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