JPH0245425A - 脳神経障害治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の産業分野 本発明は、神経薬理学に関し、特に精神分裂病Ｊ３よび
パー−にンソン病のような変化したドーパミンｎ動バラ
ンスによるこれらの神経障害の治療における・ノリジン
の桑埋的使用に閏り゛る。

先行技術 インシュリン性低血糖蹟がラットにおいて動物病厘パタ
ーンで誘発された揚台に、ウリジンの投与はある種の脳
ホルモンベブブド、特にソントスタ升ンおよび」レジス
ト〜ニンに保護作用を右１Ｊることは、技術の現状（欧
州特許出願第０１７８２６７号明細書参照）において既
知である。

］コレシストキニン　（ンＣＫ　）は、哺乳初物の胃腸
管および中枢神経系（ＣＮＳ）の自行に種々の様式で作
用する、３３個のアミノ酸残基を有するホルモンペプチ
ドである。

サイコファーマコロジー （Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｏｙ）　　、Ｒａ
ｖｅｎ　　Ｐｒｅｓｓ　　、１９８７、第１３０章、１
２５８頁−１２６０頁には、腸内１１度において、ＣＣ
ＫはＩＩＪ嚢の収縮、胃内容排出の減少および膵臓酵素
分泌の刺激を生じることが記載されている。ＣＣＫの全
身注射によって、サルを初め種々の動物において強力な
喫食の用量関連の抑制が生じる。ヒトにおいては、ＣＣ
Ｋの静脈内注入によって、肥満および痩せた患との両者
において摂食が減少する。

また、技術の現状（アニュアル・レビュー・オブ・ファ
ーンコ［１ジー（＾ｎ１．ｌ＋ｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
１．）、２３．７〜９．１９８３）において、ＣＮＳｍ
度で、ＣＣＫは皮質、海馬、扁桃体および視床下部にト
に存在づると考えられるＣＣＫ−８と貯ばれるそのＡク
タベブヂド断片を介して作用すると考えられることも知
られている。特に皮質にＪ３いては、ＣＣＫ　Ｇ、を最
も広く広汎なホルモンペプチドである。

ざらに、ＣＮＳに存在するホルモンペプチドはニーム−
ロンに対づるその生理活性を多分調節づる典型的神経伝
達物質（カナコールアミン、セロトニン、ガバ（ｇａｂ
ａ）など）に、はとんど常に組み合っていることは技術
の現状において（ネイヂュア（Ｎａｔｕｒｅ）　２５８
．４７６−４７８．１９８５）知られている。

特に、ＣＣＫはＣＮＳの最も重要なカテコール７ミンの
１つ′Ｃあるドーパミンにほとんど常に組み合っている
ことが分かった。

ドーパミンは、事実最も重要な神経伝達物質の１つであ
り、しかもその変化したバランスによって精神分裂病の
ような重大な精神障害およびパーキンソン病のような精
神運動障害が生じることは知られている。

ＣＣＫがドーパミンと常に組み合うことになるという発
見により、ＣＣＫとドーパミンの間の相し′Ｌ作用につ
いての多くの研究が刺激され、これに基づいて、ＣＣＫ
は、 ａｒｃ　ＣＫは高分極されＩζドーパミン作動竹ニュー
ロンを活性化でき、 ｂ）ＣＣＫはＣＣＫおよびドーパミンが共存する（ドー
パミンは以−）ＤＡと略記する）部分においてドーパミ
ン作動性ニューロン、すなわちドーパミン生成ニューロ
ンの活性を増大でき、Ｃ）ＣＣＫはある種のドーパミン
作動性ニューロンに不活性化の緊張状態を誘発でき、 ｄ）低用量のアポモルフインによって誘発されたドーパ
ミン作動性ニューロンの阻害を増進できる（／７−マコ
ａジー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　、１１６頁参照）
の魚においてドーパミンに関して、ニューロモジ」レー
タ−として働くという確信が得られた。

技術の現状による結果として、ＣＣＫはドーパミン作動
性受容体を副面するその認められた性質を考えて、精神
分裂病の治療用の可能な薬剤と考えられている。

事実、精神分裂病が単一病因および単一最適治療に関す
る限り、単一疾患と考え得るか否かはまだ確かではない
が、この１０年間に一層選択的な薬剤の開発によつ（著
しい治療−［の進歩がなされた。

り［１０ブラマジンを用いる第１の試験の結果によって
、これまで開発された神経弛緩剤はＤＡ受容体の遮断に
よって精神病が減少したという証拠が受容できる。しか
しながら、この治療は、ヒトにおいてパーキンソン病型
振戦および晩発生運動障害によって示される急性および
慢性副作用となることが多い。

従って、ＤＡのある種の受容体部位に対する選択的拮抗
作用を用いて、新しい抗精神病薬剤を開発する戦略がと
られた。このことは、近年俵の神経伝達物質とのその相
互作用の多重能力と共に中枢ドーパミン作動系、その解
剖学、生化学および生狸学に関してまづまず多くの情報
が得られる点で可催になった。

従って、ＣＣＫ−８は、それが主に皮質内濃度に位置し
、しかも中脳ドーパミン作動性ニューロンにＤＡと共に
位置する両者において精神分裂病用の新しい型の可能な
薬剤であると考えられる。

前記サイコツアーマコロジー （Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏｌｏｏｙ）　７２
１真〜７２２ｆｉならびに７３６頁〜７３７頁および１
１３７頁〜１１３Ｂ頁に記載のように、ＣＣＫ−８は、
若干の日本人研究名によって、精神分裂病患賃における
その抗精神病作用が試験された。この初期試験によって
、ＣＣＫ−８はむしろ強力な抗精神病剤であるともわれ
た。

次いで、予＠臨床試験に着手して、ＣＣＫ−８の作用の
効率および機序を調べた。これらの試験は現在、逐行中
であり、精神分裂病におけるＣＣＫ　−８の強力な作用
を確認したが、しかしながら、逐次性われた制御された
臨床試験は、−員して陰性であった。精神病のみでなく
、患者におい文可視の喚起された潜在的および本能的運
動のような他の中枢伝達された機能もＣＣＫ−８によっ
て変化できなかった。また、ペプチドは、重度に冒され
たバー１ンソン病の患者における症状を変化できなかっ
た。　（Ｉ！！方、初物モデルおよび生体外実験にｄ３
い−（、ＣＣｌ１８はＤＡの神経末端からの放出を調節
づる。これらの中枢作用は、Ｃ，ＧＫが脳に直接１１人
されるかまたは組織と接して置かれた場合に、ラットに
発生する。精神分裂病の治療におけるＣＣＫ−８の陰性
臨床結末の説明は、サルについての試験に、１夕いて許
可されるように、ペプチドが血液−脳障壁を越えること
ができない点で、ペプチドは全身投与によって脳に入る
ことができないことである。

発明によって解決すべき　題 このことは、精神分裂病における精神病の改良がＣＣＫ
の投与によって１募ることができないという結論を生ず
る。

問題を解決するための１段 驚くべきことに、本発明によって、ウリジンの投与によ
り、ＣＣＫの投与が生成−ぐき／【い作用、すなわちド
ーパミン作動系の機能の制御作用を生成することが今や
児いだされた。

本発明により、ドーパミン作動系の変化されたｌＲ能を
病む患者にウリジンを投与することにＪ、って、精神分
裂病およびパーキンソン病型の精神障害を治療できる。

従って、本発明の目的は、前記徴候用の医薬製剤におけ
るウリジンの使用である前記使用を支持する薬理試験を
１τ記に説明する。

１、脳老化に関する試験 本明細書に記載された試験から、ウリジンの投与は、脳
老化におけるＣＣＫの保護におよば１選択的作用を有す
ることが分かる。

この目的に対して、ウリジンをラット成体に６か月問段
与した。ニューロンの著しい非特異性損失が起こるため
、および特別の代謝および循環の問題を考えて、ＣＮＳ
にＪ３いて、老化中にずっと減少した場の多種の神経伝
達物質および神経ホルモンが生成づること１よ知られて
いる。中でも、また脳ホルモンベブチドソマトスタヂン （ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）およびＣＣＫは老化の間
に大きく低下づる。

この試験は、生理的老化の間に、ソマトスタチンおよび
ＣＣＫの低Ｆからの保護に関して、ウリジンを用いて長
期に処理されたラットにおよぼづ作用を評（あした。

６か月齢の２０匹の引ラットＣＤをウリジンで６か月処
理した。この物質を飲料水に０．５■／−の濃度で溶解
した。平均として、ラットは、１２．５１！ｇ／日を摂
取した。

１年齢に達づると、動物を１８ｇ、シ、次いでアクタ・
フイジオロジ力・スカンデイナビ力（＾ＣｔａＰｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ）　、＋
ｔ−ブリメンタム（Ｓｕｐｐｌｃｖｅｎｔｕｍ）　、５
３２．１９８４に従って脳を薄切りし、次いで免疫細胞
化学反応体をちって処理した。

同じ条件下に保たれたが、ウリジンで処理されない同年
齢のラットに見られるソマトスタチンおよびＣＣＫ値に
比較して表した結果を下記第１表に示づ。

第　　１　　表 ソマトスタチン（ＳＲＩ　Ｆ）およびコレシストキニン
（ＣＣＫ）からの免疫反応性についての経口１２．５Ｉ
Ｉｔｇ／日 ラットにおよぼすウリジンの艮ｒｇ１処理の影響（任意
単位） ＦｒＰａ　　　８３±８　　７８上３ ＣＰｕ　　　　１００±５　　　９２±８　　１０２±
８　９５±１０Ｐｏ＾　　　　９０±１０　　８３±３
　　１６８±１２　２７５±２５＊＊ＳＣｈ　　　　２
８０±２０　　２４３±３３Ａｒｃｈ　　　　２９０　
づ二２０　　　３１５　±３５Ｈｉｐ　　　　８５土１
５８０：）　５　　１０５±５１７５±２５本本ＶＨ１
８５＋　１５　　２３５＋　３５　　　　　−Ｈｅ　　
　　　　３９２　±２７　　　４３５　±１５　　　１
５２　二ｌ：　１５　２９８　±４０＊＊ＨＰＯ２１５
七１５　　１７５±２５ ＣＱ　　　　　１４０±１０　　１４０±１０Ｇｅｌ　
　　　　６７Ｔ！、１７　　　８０±１０　　１２８上
８１７５±２５＊Ｅｎ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２１２±　１２　３４５±１５本
本Ｐ＜０．０５ 本＊　　Ｐｒｏ、０１　　Ｄｕｎｎ検定による。

注：脳老化試験において得られた結果から、−方には・
クリジンの脳ＣＣＫに３３　Ｊ：はす保護作用は低下す
るが、他方では驚くべきことにソマトスタチンのような
他の神経ホルモンは、この化合物の投与によって保護さ
れないことが分かる。

従って、ウリジンは全ニューロン上に非特異的に含まれ
ないが、しかしながらＣＣＫをモジューレーターとして
含有するある種のニューロンについてのみ選択的に含ま
れることを認められたい。

このことから、ウリジンはＣＣＫが存在づるニューｌコ
ンに作用する保護に直接による薬理的作用を示すことが
分かる。

２、ウリジンの薬理学作用試験 以下に具体的に説明する試験は、ウリジンがＣＮＳのＣ
ＣＫを介して精神分裂病、さらにドーパミン作動系の変
化したバランスのあらゆる患者に薬理的に作用できるこ
とを示している。

この試験は、ドーパミンの典型的神経弛緩剤に刺激に対
する応答をベースにしている。

神経弛緩剤、すなわちニューロンを刺激する物質を動物
に投与する場合、ドーパミン作動性受容体の遮断が、実
際にドーパミンである神経伝達物質の一層高産性を刺激
する点でＤＡの産生過剰がＣＮＳのドーパミン作動性部
分で認められることは既知である。この過剰に産生され
たＤＡは精神分裂病の治療に現在用いられている神経弛
緩剤によって生じた副作用およびこのような化合物が艮
明間投与された場合に認められるニューロン分解の原因
と考えられる。

下記の試験において、ハロペリドールを神経弛緩剤とし
て用いた。試験の方法および結果をＦ記に２戎する。

各々８匹の初物を右するラツｌ−ＣＤの４群をウノジン
（１５Ｒｇ／Ｎ！？／ｂｌ、腹腔内）およびハロペリド
ール（１■／　Ｋｇ／日、腹腔内）を用いて下記の処理
計画によって処理した。第１群は、ハロペリドールおよ
びウリジンをもって、前記に示した用乍において１５０
間処理した。ウリジンのみは、逐次６１］間投与した。

第２群ｔよ、第１群と同じ方法で処理したが、ウリジン
の代わりに生理的食塩溶液を用いたので、第２群は神経
弛緩剤のみを用いて処理した。

第３群は、第１群に関して、ハ［１ベリドールの代わり
に１理的食塩溶液を用いた。

第４８Ｔは、ウリジンおよびハロペリドールの両者の代
わりに生理的食塩溶液を用いて処理した。

に１記のように、ハロペリドールによる処理を１５０侵
に中断して、ウリジンの投与を続ける数日間洗い出した
後、動物を麻酔した。ぞの先端に長さ２ｍの透析膜を有
するプローブを、横絞筋に移植し、次いでミクロ注入ポ
ンプにより、リンゲル液をもって連続Ｖ＃流した。

滑流液の試料を、２０分毎に採取し、次いで電気化学的
検出器および逆相カラムによる高圧液体クロマトグラフ
ィーによって１〕Δｉ９度の測定用に分析した。

測定したＤＡＩＩ度の安定化が得られると直ちに（約６
個の試料）、横絞のあるシ±ブス末端によるＤＡの放出
を評価するために、ハロペリドールを投与しく２η／に
９復腔内）、次いで１００分１１にメヂルーアンフエタ
ミン１．５ＩＩ１ｇ／Ｋｇ、皮下を投与した。

試験結果は、ＤＡｉ！１度を基礎値の％で表わした、Ｆ
記第２表に示Ｊ０ 時間　　投与 錦切と−匿ユ群 １１Ｐ ２０　　　　　１００±１０拳 ４０　　　　　１０５±１５＊ ６０９７±１０＊ ８０９８±２０＊ １００　　　ＨＡＡ　　　８５±１０＊１２０　　　　
　５００±１５０ １４０　　　　　１０００±４００ １６０　　　　　８００±３００ 匿λ肛　１１群 １２５±１０本　　　９５±１０＊ １５５±１０　　　７５±５本 １５５±３０　　　８５±５率 １２５±２８９０±１５＊ １２０±１８　　　９２±１０本 ９５０−１１５０１０００±１５０ １９５０±３５０＊　９！ｉｏ±２００１６５０±１０
０１８５０±１５０ 笹ユ群 ２００±３５ １７５±１５ １６０±２５ １７０±１８ １１０−＋１０ １３００±５００ ７００ト２００ ５５０±１５０ −Ｐ＜０．０５生理食ｊ−水と比較（ｏｕｎｎ検定）注
：　ＨＰ−ハ１」ベリドール＜２１８９７に９、復膣内
）ＭＡＡ−メチルアンフェタミン（１，５■／　Ｋｇ、
皮下） 前記第２表の結果から、ハロペリドールの投与後、対照
動物（第４群）およびハロペリドールを用いて長期間処
理したもの（第２群）の双方は脳中に放出されたドーパ
ミンの濃度を少なくとも８０分著しく増大でることが分
かる。逆に、ウリジンを用いて処理された動物およびウ
リジンおよびハロペリドールを用いて処理したものの双
方は基本値と同様の脳ドーパミンの濃度を示す。これか
ら、ウリジンの長ｌ￥１投与は、ハロペリドールによっ
て行われるドーパミン放出を「破壊」できる。

同様に、また、メチルアンフェタミンによる刺激によっ
て、ウリジンの長期使用により、ハロペリドールによっ
て行われるＤＡ放出の過剰激を遮断できる（第２群対第
１群）ことも分かる。

従って、動物についての１貞記試験から、脳中のＣＣＫ
の濃度を増大させることによって、ウリジンはドーパミ
ン作動性機能を向卜し、しかし神経弛緩剤、特にハロペ
リドールの副作用を遮断することが分かる。

３、臨床試験 ウリジンの薬理的作用が治療上確認できるか否かを評価
するために、この化合物を４０名の患者の群に投与した
。

神経弛緩剤は、伸縮、蛋戦などのパーキンソン型の副作
用を生じることが非常に多く、しかもこのために抗パー
キンソン病剤を抗精神病剤に組み合せるのが酋通である
医療において既知のように、実験パターンは、ウリジン
がその薬理的性質のために通常用いられる抗パーキンソ
ン病剤の代わりに使用できるか否かを評価できるように
組織した。

２０名の精神病患者は、種々の月数の間精神弛緩剤によ
る治療および抗パーキンソン病剤を用いて治療中であっ
た。、なぜならば、パーキンソン症状はこれらの中で現
われたからである。本発明者の試験において、抗パーキ
ンソン病剤を一クリジンとｄ換した。ウリジンは、２０
０Ｉｌ！Ｊ丸剤として、ハロペリドールと共に１０３回
投与した。

前記に示した群と同じ用量においてウリジンおよびハロ
ペリドールをベースとＪる処理開始前に、２０名の異な
った精神病患者において抗パーキンソン病剤による処理
を２週問中断したく洗い出し）、。

結　　　果 患者の第１群においては、ウリジン自体は、抗パーキン
ソン病剤を有効に代用できることを示した。事実、どの
患者も処理Ｉｌｌ閤２か月にパーキン内に現われる。

第２ｎＩにおいては、撮戦はウリジンによる処Ｉ！Ｐ聞
始前に洗い出し１１１間後に既に明らかであった。

この処理によって、処理の最初の１０口内にパーキンソ
ン症状が間失し、しかも症状は２か月後に初めて再発し
た。

ウリジンは、これを単独で投与した場合にパーキンソン
病の症状を遮断できる薬剤である。精神病患者の治療に
おいてウリジンを神経弛緩剤と共に投与した場合に、ウ
リジンは神経弛緩剤の副伯用をさらに抑制できる。

本発用による医薬活性剤は、医薬的に許容できる付形剤
と共に錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、点滴剤、シロ
ップ剤などの形態で経口投与用医薬組成物におい一〇臨
床用に提供できる。

さらに、医薬活性剤は、既知の医薬的に許容できる付形
剤と共に注射可能溶質の形態で、非経口投与用医薬組成
物の形態で投与できる。

経口用の好ましい用量は、医薬活性剤に関して０．５ｔ
Ｊ／日〜５ｓ＃／日である。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）ウリジンを含むことを特徴とする、パーキンソン
   病治療用医薬剤。
2. （２）パーキンソン病の症状の遮断剤である、特許請求
   の範囲第１項の薬剤。
3. （３）ウリジンを神経弛緩剤と組み合せて含むことを特
   徴とする、精神分裂病治療用医薬剤。
4. （４）前記神経弛緩剤がハロペリドールである、特許請
   求の範囲第３項の薬剤。
5. （５）ウリジンを含むことを特徴とする、脳ドーパミン
   作動系の変化した機能による障害の治療用医薬剤。
6. （６）前記障害が脳組織内のドーパミン放出の変化した
   調節による、特許請求の範囲第５項の薬剤。
7. （７）前記障害が脳組織内のコレシストキニンの低濃度
   による、特許請求の範囲第６項の薬剤。
8. （８）脳中濃度において、コレシストキニンを増大させ
   る、脳障害の治療用の特許請求の範囲第５項の薬剤。