JPH0442387B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明、炎症に用いる抗炎症性ピロキシカム塩
類の改良に関する。この塩類は、モル比1:1の
ピロキシカムと抗抑うつ剤ドキセピン、気管支拡
張剤ピルブテロール又はイソプロテレノール、ヒ
スタミン−H2拮抗剤2−グアニジノ−4−(2−
メチル−4−イミダゾリル)−チアゾール、ピリ
ドキシンあるいはピリドキサールやピリドキシア
ミンのような他のビタミン−B6化合物、若しく
は抗高血圧剤トリマゾシンあるいは構造的に抗高
血圧剤関連化合物より成る。本明細書中に用いた
一般名は、USAN及び医薬品名のUSP辞典、
1961〜1981年、グラフイス等編、S.U.フアーマコ
ピアルコンベンシヨンインコーポレイテツド
(U.S.Pharmacopeial Convention Inc.)、ロツク
フイール市、メリーランド州、1984年に基づいて
おり、その後公式なUSAN名として定められた
り、公表されたりしたものであり、及び/又はメ
ルクインデツクス10版に収載されているものであ
る。
類の改良に関する。この塩類は、モル比1:1の
ピロキシカムと抗抑うつ剤ドキセピン、気管支拡
張剤ピルブテロール又はイソプロテレノール、ヒ
スタミン−H2拮抗剤2−グアニジノ−4−(2−
メチル−4−イミダゾリル)−チアゾール、ピリ
ドキシンあるいはピリドキサールやピリドキシア
ミンのような他のビタミン−B6化合物、若しく
は抗高血圧剤トリマゾシンあるいは構造的に抗高
血圧剤関連化合物より成る。本明細書中に用いた
一般名は、USAN及び医薬品名のUSP辞典、
1961〜1981年、グラフイス等編、S.U.フアーマコ
ピアルコンベンシヨンインコーポレイテツド
(U.S.Pharmacopeial Convention Inc.)、ロツク
フイール市、メリーランド州、1984年に基づいて
おり、その後公式なUSAN名として定められた
り、公表されたりしたものであり、及び/又はメ
ルクインデツクス10版に収載されているものであ
る。
潰瘍を含む胃腸刺激は、程度の差はあれ抗炎症
剤の一般的副作用である。多くの場合、抗炎症剤
による治療を必要とする人達は、上記のような副
作用を受けやすいために、投与を受けられない。
本発明のピロキシカムと上記の一又は他の医薬品
との塩類は、前記胃腸刺激あるいは潰瘍を防ぎな
がらあるいは改善しながら、望ましい抗炎症治療
を可能にする。
剤の一般的副作用である。多くの場合、抗炎症剤
による治療を必要とする人達は、上記のような副
作用を受けやすいために、投与を受けられない。
本発明のピロキシカムと上記の一又は他の医薬品
との塩類は、前記胃腸刺激あるいは潰瘍を防ぎな
がらあるいは改善しながら、望ましい抗炎症治療
を可能にする。
気管支拡張剤サルブタモル(アルブテロール)、
フエニレフリン及びイソプロテレノール、−プロ
プラノロールは別だが、一は動物においてインド
メタシンによる潰瘍の形成を阻害するという報告
がされている〔フイールデイング等、ヨーロピア
ン・サージカル・リサーチ(Eur.Sur.Res.)9
巻、252頁(1977年)、かすや等、日本薬学会誌
(Japan J.Pharmacol.29巻、670頁(1979年)〕。
別の研究では犬の胃底の閉じた部分
(Chambered section)ヘイソプロテレノールを
投与すると、アスピリンによる組織損傷を減少あ
るいは防止した〔マクグリヴイー等、サージカ
ル・ホーラム(Surg.Forum)28巻、357頁
(1977年)〕。抗炎症剤に対する気管支拡張大ピル
ブテロールの効果に関する報告は知られていな
い。
フエニレフリン及びイソプロテレノール、−プロ
プラノロールは別だが、一は動物においてインド
メタシンによる潰瘍の形成を阻害するという報告
がされている〔フイールデイング等、ヨーロピア
ン・サージカル・リサーチ(Eur.Sur.Res.)9
巻、252頁(1977年)、かすや等、日本薬学会誌
(Japan J.Pharmacol.29巻、670頁(1979年)〕。
別の研究では犬の胃底の閉じた部分
(Chambered section)ヘイソプロテレノールを
投与すると、アスピリンによる組織損傷を減少あ
るいは防止した〔マクグリヴイー等、サージカ
ル・ホーラム(Surg.Forum)28巻、357頁
(1977年)〕。抗炎症剤に対する気管支拡張大ピル
ブテロールの効果に関する報告は知られていな
い。
抗抑うつ剤ドキセピンも、人の十二指腸潰瘍の
治療におけるシメチジンと同様胃の分泌抑制能が
あることが報告されている〔ホフ等、カレント・
メデイカル・リサーチ・オピニオン(Curr.Med.
Res.Opin.)6巻、補遺9、36頁(1980年)、スカ
ンジナビア・ジヤーナル・オフ・ガストロエンテ
ロロジー(Scand.J.Gastroent.)16巻、1041頁
(1981年)〕。ドキセピンは、ラツトや犬で抗遺瘍
性、分泌抑制能を示すこと、及び水に沈めて拘束
によるストレス(restraint−stressed)を与えた
ラツトにおけるインドメタシン、ジクロフエナツ
ク及びアスピリンによる潰瘍発生可能性を著しく
減少させることも報告されている〔ライトールド
等、アルヒーフ・フアルマコロジー(Arch.
Pharmacol.)316(増補)、R50、抄録199頁
(1981年)、ライトールド等、実験的潰瘍における
進歩(Advances in Experimental Ulcer)、う
めはら及びいとう編、ICEU、東京、27〜36頁
(1982年)、アルツナイム−フオルシユ
(Arzneim−Forsch)/ドラツグ・リサーチ
(Drug Res.)34巻、468頁(1984年)〕。
治療におけるシメチジンと同様胃の分泌抑制能が
あることが報告されている〔ホフ等、カレント・
メデイカル・リサーチ・オピニオン(Curr.Med.
Res.Opin.)6巻、補遺9、36頁(1980年)、スカ
ンジナビア・ジヤーナル・オフ・ガストロエンテ
ロロジー(Scand.J.Gastroent.)16巻、1041頁
(1981年)〕。ドキセピンは、ラツトや犬で抗遺瘍
性、分泌抑制能を示すこと、及び水に沈めて拘束
によるストレス(restraint−stressed)を与えた
ラツトにおけるインドメタシン、ジクロフエナツ
ク及びアスピリンによる潰瘍発生可能性を著しく
減少させることも報告されている〔ライトールド
等、アルヒーフ・フアルマコロジー(Arch.
Pharmacol.)316(増補)、R50、抄録199頁
(1981年)、ライトールド等、実験的潰瘍における
進歩(Advances in Experimental Ulcer)、う
めはら及びいとう編、ICEU、東京、27〜36頁
(1982年)、アルツナイム−フオルシユ
(Arzneim−Forsch)/ドラツグ・リサーチ
(Drug Res.)34巻、468頁(1984年)〕。
ラニチジン、シメチジン及び1−メチル−5
〔〔3−〔3−(1−ピペリジニルメチル)フエノキ
シ〕プロピルアミノ〕〕−1H−1,2,4,−トリ
アゾール−3−メタノールのようなヒスタミン−
H2拮抗剤(胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤)化合物
は、胃刺激を減ずる前に、インドメタシン、ピロ
キシカム及び他の抗炎症剤と物理的に結合してし
まう。例えば、イギリス特許出願2105193及び
2105588及びラブライスの米国特許4230717を参照
されたい。
〔〔3−〔3−(1−ピペリジニルメチル)フエノキ
シ〕プロピルアミノ〕〕−1H−1,2,4,−トリ
アゾール−3−メタノールのようなヒスタミン−
H2拮抗剤(胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤)化合物
は、胃刺激を減ずる前に、インドメタシン、ピロ
キシカム及び他の抗炎症剤と物理的に結合してし
まう。例えば、イギリス特許出願2105193及び
2105588及びラブライスの米国特許4230717を参照
されたい。
トリマゾシンのような抗高血圧剤、ピリドキシ
ンのようなビタミンあるいはジアゼパムのような
マイナートランキライザーを非ステロイド系抗炎
症剤による胃の副作用を減ずるのに使用すること
に関する文献上の報告はない。
ンのようなビタミンあるいはジアゼパムのような
マイナートランキライザーを非ステロイド系抗炎
症剤による胃の副作用を減ずるのに使用すること
に関する文献上の報告はない。
クローフアツド等の米国特許出願〔DPC6847〕
は、抗炎症剤化合物と方法の改良に関して、ピロ
キシカム(又は調剤上許容しうる塩)とドキセピ
ン、トリマゾシン、ピリドキシン又はピルブテロ
ール(又は調剤上許容し得る塩類)との配合につ
いて開示している。ラマテイーナ(LaMattina)
の米国特許出願〔DPC6826〕は、ピロキシカム
と2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−イミ
ダゾリル)チアゾールとの配合を開示している。
は、抗炎症剤化合物と方法の改良に関して、ピロ
キシカム(又は調剤上許容しうる塩)とドキセピ
ン、トリマゾシン、ピリドキシン又はピルブテロ
ール(又は調剤上許容し得る塩類)との配合につ
いて開示している。ラマテイーナ(LaMattina)
の米国特許出願〔DPC6826〕は、ピロキシカム
と2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−イミ
ダゾリル)チアゾールとの配合を開示している。
本発明は、抗炎症剤、上記ピロキシカムの塩類
の改良に関する。
の改良に関する。
本発明の塩類の抗炎症剤成分としてはピロキシ
カムが挙げられる。例えば、メリクインデツクス
10版、1983年には、ピロキシカム(no.7378)に
関するモノグラフが示されており、同様にフイズ
イシヤンブデツクレフアレンス(PDR)38版
1556〜1557頁(1984年)にも示されている。ピロ
キシカムのエタノールアミン塩は、米国特許
4434164に開示されている。
カムが挙げられる。例えば、メリクインデツクス
10版、1983年には、ピロキシカム(no.7378)に
関するモノグラフが示されており、同様にフイズ
イシヤンブデツクレフアレンス(PDR)38版
1556〜1557頁(1984年)にも示されている。ピロ
キシカムのエタノールアミン塩は、米国特許
4434164に開示されている。
本発明の塩類の他の成分もすでに公知の化合物
である。ドキセピンは抗抑うつ剤であり、塩酸塩
の形で市販されている(メルクインデツクス10版
モノグラフno.3434、PDR38版1688〜1689頁)。
イソプロテレノールは公知の気管支拡張剤である
(メルクインデツクス10版モノグラフno.5065、
PDR38版715〜718頁)。ピルブテロールは、二塩
酸塩及び一酢酸塩の形で市販されている気管支拡
張剤である。メルクインデツクス10版モノグラフ
no.7364を参照されたい。初期の合成及び気管支
拡張剤としての利用は、米国特許3700681、
3763173、3772314及び3786160に開示されている。
択一的及び一般的合成法の改良は、米国特許
3948919、4011231及び4031108、ルクセンブルク
特許79564及び欧州特許出願58069、58070、58071
及び58072に開示されている。更に近年では、ピ
ルブテロールは、うつ血性循環不全治療への応用
も発見されている(米国特許4175128)。トリマゾ
シン(メルクインデツクス10版モノクラフ
no.9506)は、抗高血圧剤であり、市販されてい
るか、若しくは塩酸塩として世界中で市販予定で
ある。構造的にはプラゾシンと関連する。ピリド
キシンは、塩酸塩として、又、ビタミンB6化合
物の1つとして市販されている(メルクインデツ
クス10版モノグラフno.7882参照)。
である。ドキセピンは抗抑うつ剤であり、塩酸塩
の形で市販されている(メルクインデツクス10版
モノグラフno.3434、PDR38版1688〜1689頁)。
イソプロテレノールは公知の気管支拡張剤である
(メルクインデツクス10版モノグラフno.5065、
PDR38版715〜718頁)。ピルブテロールは、二塩
酸塩及び一酢酸塩の形で市販されている気管支拡
張剤である。メルクインデツクス10版モノグラフ
no.7364を参照されたい。初期の合成及び気管支
拡張剤としての利用は、米国特許3700681、
3763173、3772314及び3786160に開示されている。
択一的及び一般的合成法の改良は、米国特許
3948919、4011231及び4031108、ルクセンブルク
特許79564及び欧州特許出願58069、58070、58071
及び58072に開示されている。更に近年では、ピ
ルブテロールは、うつ血性循環不全治療への応用
も発見されている(米国特許4175128)。トリマゾ
シン(メルクインデツクス10版モノクラフ
no.9506)は、抗高血圧剤であり、市販されてい
るか、若しくは塩酸塩として世界中で市販予定で
ある。構造的にはプラゾシンと関連する。ピリド
キシンは、塩酸塩として、又、ビタミンB6化合
物の1つとして市販されている(メルクインデツ
クス10版モノグラフno.7882参照)。
改良抗炎症剤としての本発明の改良塩類の臨床
的価値は、適当な動物試験によつて表わされる。
代表的には、抗炎症能は標カラゲニンによるラツ
ト足浮腫試験(シー、エー、ウインター等によ
り、Proc.Soc.Exp.Biol.111巻、544頁(1962年)
に記載されている)で測定される。この試験で
は、抗炎症能は、、カラゲニンを雄アルビノラツ
ト(通常体重150〜191g)の後肢体の一側足底に
注射後の浮腫形成抑制を測定する。カラゲニン
は、薬物を経口投与1時間後に1%水性懸濁液
(0.05ml)として注射する。浮腫の形成は、カラ
ゲニン注射3時間後に注射された足の体積を初め
と、3時間後に同様に測定することによつて評価
される。カラゲニン注射後3時間の体積の増加は
独特の結果を与える。薬物投与を受けた動物(一
群6匹のラツト)と対照群(即ち賦形剤のみ投与
群)の間の結果が、アセチルアリチル酸100mg/
Kg又はフエニルブタゾン33mg/Kgのような物質を
経口投与した場合に得られる結果と比較して大き
い場合には、その化合物は抗炎症活性があると考
えられる。本発明の塩類の抗炎症活性は、単独の
塩より成るピロキシカムと一般的に同等である。
的価値は、適当な動物試験によつて表わされる。
代表的には、抗炎症能は標カラゲニンによるラツ
ト足浮腫試験(シー、エー、ウインター等によ
り、Proc.Soc.Exp.Biol.111巻、544頁(1962年)
に記載されている)で測定される。この試験で
は、抗炎症能は、、カラゲニンを雄アルビノラツ
ト(通常体重150〜191g)の後肢体の一側足底に
注射後の浮腫形成抑制を測定する。カラゲニン
は、薬物を経口投与1時間後に1%水性懸濁液
(0.05ml)として注射する。浮腫の形成は、カラ
ゲニン注射3時間後に注射された足の体積を初め
と、3時間後に同様に測定することによつて評価
される。カラゲニン注射後3時間の体積の増加は
独特の結果を与える。薬物投与を受けた動物(一
群6匹のラツト)と対照群(即ち賦形剤のみ投与
群)の間の結果が、アセチルアリチル酸100mg/
Kg又はフエニルブタゾン33mg/Kgのような物質を
経口投与した場合に得られる結果と比較して大き
い場合には、その化合物は抗炎症活性があると考
えられる。本発明の塩類の抗炎症活性は、単独の
塩より成るピロキシカムと一般的に同等である。
リユーマチ性関節炎に対する本発明の塩類の臨
床的効果は、ラツトのアジユバンド誘発関節炎に
対する効能によつも表わされる。この試験では、
アジユバンド性関節炎は、ウオールズ等によつて
記載されているように(Proc.Soc.Exptl.Biol.
Med.、136巻、907〜910頁、1971年)、典型的に
は、体重250〜270gの雄のウイスター−ルイス系
成熟ラツト(チヤールズリバーブリーデングラボ
アトリーズ、キングストン市、ニユーヨーク州)
に、鉱油0.1mlに懸濁したマイコバクテリウムチ
リカム(Mycobacterium butyricum)(デイフ
コラボラトリーズ、ロツト#0640−33)を、一側
足底に注射することによつてひきおこされる。各
群7匹のラツトを用いる。塩類は通常必要ならば
希塩酸又は水酸化ナトリウムによつて中和し、ほ
ぼ中性のPHで水溶液として経口投与される。体重
1Kgあたり10mlを、一般的には、アジユバント注
射1日前より各薬物を投与し始め、関節炎誘発後
16日までひき続いて先端の鋭い18ゲージの針を用
いて挿管法によつて複数回投与する。最初の後肢
の体積(Vi)を、アジユバント注射の日に測定
し、結果として生じる腫張(Vf−Vi)はアジユ
バント注射後4日めに注射された足について測定
した。これは、第一次の感応アるいは障害である
と考えられた。注射さていない後肢の反対側面に
アジユバント注射16日後に測定さされた腫張
(Vf−Vi)は、二次的感応又は障害であつた。ラ
ツトは試験開始時に体重測定し、発病後4日及び
16日後にも同様に体重測定する。浮腫の抑制%
は、次式により計算される。
床的効果は、ラツトのアジユバンド誘発関節炎に
対する効能によつも表わされる。この試験では、
アジユバンド性関節炎は、ウオールズ等によつて
記載されているように(Proc.Soc.Exptl.Biol.
Med.、136巻、907〜910頁、1971年)、典型的に
は、体重250〜270gの雄のウイスター−ルイス系
成熟ラツト(チヤールズリバーブリーデングラボ
アトリーズ、キングストン市、ニユーヨーク州)
に、鉱油0.1mlに懸濁したマイコバクテリウムチ
リカム(Mycobacterium butyricum)(デイフ
コラボラトリーズ、ロツト#0640−33)を、一側
足底に注射することによつてひきおこされる。各
群7匹のラツトを用いる。塩類は通常必要ならば
希塩酸又は水酸化ナトリウムによつて中和し、ほ
ぼ中性のPHで水溶液として経口投与される。体重
1Kgあたり10mlを、一般的には、アジユバント注
射1日前より各薬物を投与し始め、関節炎誘発後
16日までひき続いて先端の鋭い18ゲージの針を用
いて挿管法によつて複数回投与する。最初の後肢
の体積(Vi)を、アジユバント注射の日に測定
し、結果として生じる腫張(Vf−Vi)はアジユ
バント注射後4日めに注射された足について測定
した。これは、第一次の感応アるいは障害である
と考えられた。注射さていない後肢の反対側面に
アジユバント注射16日後に測定さされた腫張
(Vf−Vi)は、二次的感応又は障害であつた。ラ
ツトは試験開始時に体重測定し、発病後4日及び
16日後にも同様に体重測定する。浮腫の抑制%
は、次式により計算される。
%抑制率=1−[Vf薬物投与群−Vi
薬物投与群/Vf対象群vi対照群]×100 この試験では、塩の活性は、通常ピロキシカム
を含むものと一般的に少なくとも同等である。
薬物投与群/Vf対象群vi対照群]×100 この試験では、塩の活性は、通常ピロキシカム
を含むものと一般的に少なくとも同等である。
本発明の塩類の改良点は、再びラツトの試験で
示されるように、第一に胃刺激を減弱することで
ある。各塩の含量をピロキシカムに換算して100
mg/Kgと等モル量をラツトに通常投与する。ピロ
キシカム及びその薬効のない調剤上許容し得る塩
はこの高水準では、胃に重篤な障害をおこすだろ
う。典型的には、CD系(Sprague−Dauley)体
重140〜160gの成熟雄SDFラツト(チヤールズ
リバーブリーデングラボラトリーズ(キングスト
ン市ニユーヨーク州)より得た)は、約1週間馴
化し、体重200〜225になつたものを試験に供し
た。ラツトを16時間絶食させ、平均体重により標
準化した7〜20匹よりなる群に、無作為に分け
た。胃潰瘍は、0.1%メチルセルロース水溶液2
mlに溶解あるいは懸濁させたピロキシカム約100
mg/Kgと等量の塩を1回投与量として経口投与す
ることにより誘発される。6時間半後に動物を頚
部脱臼により屠殺し、死体解剖を行なう。胃を摘
出し、大湾部のみを切り取り、冷水で洗浄する。
胃の線状、斑点状障害のいずれをもそれぞれ数え
る。総数を数える。各群のラツトから得られたデ
ータを分析し、遊離酸の形であるいは薬効のない
調剤上許容される塩として与えた対照群と比較し
た。等量のピロキシカム含量を基礎として、本発
明の塩類は、前記ピロキシカム自体より胃障害の
程度が減少している。例えば、エタトールアミン
塩120mg/Kgを投与した20匹の対照群は、ラツト
胃あたり平均9.0±1.0の障害であつたが、ピロキ
シカムの2−グアニジノ−4−(2−メチル−4
−イミダゾリル)チアゾール塩200mg/Kg投与し
た他の1群20匹は2.5±0.7障害/ラツトを示した
だけであつた。
示されるように、第一に胃刺激を減弱することで
ある。各塩の含量をピロキシカムに換算して100
mg/Kgと等モル量をラツトに通常投与する。ピロ
キシカム及びその薬効のない調剤上許容し得る塩
はこの高水準では、胃に重篤な障害をおこすだろ
う。典型的には、CD系(Sprague−Dauley)体
重140〜160gの成熟雄SDFラツト(チヤールズ
リバーブリーデングラボラトリーズ(キングスト
ン市ニユーヨーク州)より得た)は、約1週間馴
化し、体重200〜225になつたものを試験に供し
た。ラツトを16時間絶食させ、平均体重により標
準化した7〜20匹よりなる群に、無作為に分け
た。胃潰瘍は、0.1%メチルセルロース水溶液2
mlに溶解あるいは懸濁させたピロキシカム約100
mg/Kgと等量の塩を1回投与量として経口投与す
ることにより誘発される。6時間半後に動物を頚
部脱臼により屠殺し、死体解剖を行なう。胃を摘
出し、大湾部のみを切り取り、冷水で洗浄する。
胃の線状、斑点状障害のいずれをもそれぞれ数え
る。総数を数える。各群のラツトから得られたデ
ータを分析し、遊離酸の形であるいは薬効のない
調剤上許容される塩として与えた対照群と比較し
た。等量のピロキシカム含量を基礎として、本発
明の塩類は、前記ピロキシカム自体より胃障害の
程度が減少している。例えば、エタトールアミン
塩120mg/Kgを投与した20匹の対照群は、ラツト
胃あたり平均9.0±1.0の障害であつたが、ピロキ
シカムの2−グアニジノ−4−(2−メチル−4
−イミダゾリル)チアゾール塩200mg/Kg投与し
た他の1群20匹は2.5±0.7障害/ラツトを示した
だけであつた。
本発明は、用意に実施される。ピロキシカム塩
類は、ピロキシカムとして0.1〜1mg/Kg/日の
範囲で投与される。第2の医薬品は、もちろん等
量存在することが好ましい。ピロキシカム0.1〜
1mgは、 ドキセピン 0.084〜0.84mg ピルブテロール 0.073〜0.73mg イソプロテレノール 0.064〜0.64mg 2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−イミダ
ゾリル)チアゾール 0.067〜0.67mg トリマゾシン 0.131〜1.31mg ピリドキシン 0.048〜0.48mg に相当し、それぞれのモル重量比を反映してい
る。
類は、ピロキシカムとして0.1〜1mg/Kg/日の
範囲で投与される。第2の医薬品は、もちろん等
量存在することが好ましい。ピロキシカム0.1〜
1mgは、 ドキセピン 0.084〜0.84mg ピルブテロール 0.073〜0.73mg イソプロテレノール 0.064〜0.64mg 2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−イミダ
ゾリル)チアゾール 0.067〜0.67mg トリマゾシン 0.131〜1.31mg ピリドキシン 0.048〜0.48mg に相当し、それぞれのモル重量比を反映してい
る。
好ましい経口投与方法としては塩類は一般的に
フリーのピロキシカム5〜50mg/日/成人と同等
の範囲であることが好ましい。そのために、下記
のとおり第2の医薬品のモル等量を供給する: ドキセピン 4.2〜42mg/日 ピルブテロール 3.62〜36.2mg/日 イソプロテレノール 3.19〜31.9mg/日 2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−イミダ
ゾリル)チアゾール 3.35〜33.5mg/日 トリマゾシン 6.57〜65.7mg/日 ピリドキシン 2.55〜25.5mg/日 第2の医薬品のこれらの量は、一般的にピロキ
シカムによつて患者が受けやすい他の胃腸の副作
用を阻止するに足りる量である。
フリーのピロキシカム5〜50mg/日/成人と同等
の範囲であることが好ましい。そのために、下記
のとおり第2の医薬品のモル等量を供給する: ドキセピン 4.2〜42mg/日 ピルブテロール 3.62〜36.2mg/日 イソプロテレノール 3.19〜31.9mg/日 2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−イミダ
ゾリル)チアゾール 3.35〜33.5mg/日 トリマゾシン 6.57〜65.7mg/日 ピリドキシン 2.55〜25.5mg/日 第2の医薬品のこれらの量は、一般的にピロキ
シカムによつて患者が受けやすい他の胃腸の副作
用を阻止するに足りる量である。
本発明の塩類は、単独であるいは調剤上許容し
得る担体や希釈剤と配合して服用される。経口投
与用に錠剤、散剤、カプセル剤とするためには、
適当な調剤上の担体は、不活性な希釈剤又は充填
剤を含む。調剤上の成分は、必要に応じ、矯臭
剤、結合剤、賦形剤など適当な性ぶを含むことが
できる。経口投与用のクエン酸ナトリウムのよう
な種種の賦形剤を含む錠剤では、でんぷん、アル
ギン酸、ある種のケイ酸化合物のような種々の崩
壊剤、ポリビニルピロリドン、シヨ糖、ゼラチ
ン、アラビアゴムなどの結合剤も用いる。更に、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルクのような滑沢剤も、錠剤化のために
はしばしば有用である。同様のタイプの担体組成
物は、軟、硬ゼラチンカプセルに充填剤として使
用する場合もある。その場合には、ラクトース又
は乳糖及び高分子ポリエチレングリコールを含む
ことが好ましい。
得る担体や希釈剤と配合して服用される。経口投
与用に錠剤、散剤、カプセル剤とするためには、
適当な調剤上の担体は、不活性な希釈剤又は充填
剤を含む。調剤上の成分は、必要に応じ、矯臭
剤、結合剤、賦形剤など適当な性ぶを含むことが
できる。経口投与用のクエン酸ナトリウムのよう
な種種の賦形剤を含む錠剤では、でんぷん、アル
ギン酸、ある種のケイ酸化合物のような種々の崩
壊剤、ポリビニルピロリドン、シヨ糖、ゼラチ
ン、アラビアゴムなどの結合剤も用いる。更に、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルクのような滑沢剤も、錠剤化のために
はしばしば有用である。同様のタイプの担体組成
物は、軟、硬ゼラチンカプセルに充填剤として使
用する場合もある。その場合には、ラクトース又
は乳糖及び高分子ポリエチレングリコールを含む
ことが好ましい。
以下の実施例により、本発明を詳しく説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
が、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
実施例 1
ピロキシンのドキセピン塩(1:1)
窒素雰囲気下、ピロキシカム(1.66g、0.005
モル)をメタノール60mlに部分的に溶解した。ド
キセピン(1.40g、0.005モル)をメタノール40
mlに溶解して加え、1分以内に澄明な溶液を得
た。混合液を15分間撹拌後、流動性の黄色粉末と
して首記生成物を得るまで真空中で蒸発乾固し
た。容器から移し、真空中45℃で乾燥したところ
収量は2.58g、融点115〜117℃、IR(KBr)は、
2.93μにアミドNH、3.3μにN+H(ピロキシカムと
ドキセピンの物理的混合物にはみられない)、
6.05μにアミドカルボニル、7.55と8.55μにSO2の
ピークがあつた。
モル)をメタノール60mlに部分的に溶解した。ド
キセピン(1.40g、0.005モル)をメタノール40
mlに溶解して加え、1分以内に澄明な溶液を得
た。混合液を15分間撹拌後、流動性の黄色粉末と
して首記生成物を得るまで真空中で蒸発乾固し
た。容器から移し、真空中45℃で乾燥したところ
収量は2.58g、融点115〜117℃、IR(KBr)は、
2.93μにアミドNH、3.3μにN+H(ピロキシカムと
ドキセピンの物理的混合物にはみられない)、
6.05μにアミドカルボニル、7.55と8.55μにSO2の
ピークがあつた。
元素分析:
C34H34O5N4Sの
計算値:C、66.87;H、5.61;N、9.17
実験値:C、66.84;H、5.67;N、9.10
実施例 2
ピロキシカムのピリドキシン塩(1:1)
ピリドキシン(0.846g、0.005モル)をメタノ
ール100mlに溶解した。ピロキシカム(1.66g、
0.005モルをジクロロメタン100mlに溶解し、ピリ
ドキシン溶液に加えた。混合液を真空中で蒸発
し、五酸化リンで乾燥し、瓶に入れた。目的物を
2.15g得た。融点178℃(分解)、IR(KBr)では、
ピリドキシンとピロキシカムの1:1の物理的混
合物のとは異なる比較的シヤープなピークがあつ
た。
ール100mlに溶解した。ピロキシカム(1.66g、
0.005モルをジクロロメタン100mlに溶解し、ピリ
ドキシン溶液に加えた。混合液を真空中で蒸発
し、五酸化リンで乾燥し、瓶に入れた。目的物を
2.15g得た。融点178℃(分解)、IR(KBr)では、
ピリドキシンとピロキシカムの1:1の物理的混
合物のとは異なる比較的シヤープなピークがあつ
た。
元素分析:
C23H24O7N4Sの
計算値:C、55.19;H、4.83;N、11.19
実験値:C、50.01;H、4.54;N、11.48
実施例 3
ピロキシカムの2−グアニジノ−4−(2−メ
チル−4−イミダゾリル)−チアゾール塩
(1:1) ピロキシカム(0.0994g、0.003モル)をメタ
ノール20mlに懸濁した。2−グアニジノ−4−
(2−メチル−4−イミダゾリル)−チアゾール
(0.667g、0.003モル)をメタノール25mlに溶解
し、ピロキシカム懸濁液に加え、目にみえる変化
がなくなり混合液がスラリーとして残るまで75分
間懸濁液を撹拌した。混合液を10分間加熱還流し
て、2分以内で澄明な液を得る。混合液を室温に
冷却し、過により透明にし(白色固体120mgを
分取)、母液を真空中で蒸発乾固し、フラスコか
ら移し、高真空度下45℃に乾燥し、首記生成物を
流動性粉末として1.30g得た。融点は182℃(分
解)、IR(KBr)は、2.90〜4.3μに巾広い吸収帯
(NHとH2Oの多重ピーク)、5.87μ(アミドカルボ
ニル)及び7.52と8.55μ(SO2)のピークを示した。
チル−4−イミダゾリル)−チアゾール塩
(1:1) ピロキシカム(0.0994g、0.003モル)をメタ
ノール20mlに懸濁した。2−グアニジノ−4−
(2−メチル−4−イミダゾリル)−チアゾール
(0.667g、0.003モル)をメタノール25mlに溶解
し、ピロキシカム懸濁液に加え、目にみえる変化
がなくなり混合液がスラリーとして残るまで75分
間懸濁液を撹拌した。混合液を10分間加熱還流し
て、2分以内で澄明な液を得る。混合液を室温に
冷却し、過により透明にし(白色固体120mgを
分取)、母液を真空中で蒸発乾固し、フラスコか
ら移し、高真空度下45℃に乾燥し、首記生成物を
流動性粉末として1.30g得た。融点は182℃(分
解)、IR(KBr)は、2.90〜4.3μに巾広い吸収帯
(NHとH2Oの多重ピーク)、5.87μ(アミドカルボ
ニル)及び7.52と8.55μ(SO2)のピークを示した。
元素分析:
C23H23O4N9S2、0.75H2Oの
計算値:C、48.71;H、4.35;N、22.22
実験値:C、48.53;H、4.38;N、22.47
実施例 4
ピロキシカムのピルブテロール塩(1:1)
窒素雰囲気下、メタノール25mlにピルブテロー
ル(2.35g、0.0096モル)を溶解した澄明な溶液
を、メタノール50mlにピロキシカム(3.17g、
0.0096モル)を加えて得たスラリーに加え、20分
間撹拌して、ほぼ澄明な溶液とし、過して透明
とし、真空中で蒸発乾固し、フラスコから移し、
高真空度にて20時間デシケーター中で五酸化リン
により乾燥し、首記目的物を5.52g得た。融点は
98℃(分解)、この物質の一部を58℃で高真空度
下で16時間乾燥したところ、融点122℃(分解)
であつた。
ル(2.35g、0.0096モル)を溶解した澄明な溶液
を、メタノール50mlにピロキシカム(3.17g、
0.0096モル)を加えて得たスラリーに加え、20分
間撹拌して、ほぼ澄明な溶液とし、過して透明
とし、真空中で蒸発乾固し、フラスコから移し、
高真空度にて20時間デシケーター中で五酸化リン
により乾燥し、首記目的物を5.52g得た。融点は
98℃(分解)、この物質の一部を58℃で高真空度
下で16時間乾燥したところ、融点122℃(分解)
であつた。
元素分析:
C27H33O7N5S、H2Oの
計算値:C、55.00;H、5.98;N、11.87
実験値:C、54.66;H、5.92;N、11.74
上記物質のバルク(5.20gは、高真空度下、73
℃で66時間乾燥したら4.90gに減少した。IR
(KBr)は、2.75〜4.2μに巾広いピーク(NH2 +)、
6.12μ(アミドカルボニル)及び7.58と8.55μ(SO2)
にピークを示した。
℃で66時間乾燥したら4.90gに減少した。IR
(KBr)は、2.75〜4.2μに巾広いピーク(NH2 +)、
6.12μ(アミドカルボニル)及び7.58と8.55μ(SO2)
にピークを示した。
元素分析:
C27H33O7N5S、H2Oの
計算値:C、55.00;H、5.98;N、11.87
実験値:C、55.25;H、5.63;N、11.97
酢酸エチル5mlでフラスコ中の残渣のスラリー
を溶解し、過し、高真空度下、73℃で66時間乾
燥して、他の生成物(0.27g)を得た。
を溶解し、過し、高真空度下、73℃で66時間乾
燥して、他の生成物(0.27g)を得た。
この場合の生成物は、流動性のあつかい易い粉
末であつた。
末であつた。
実施例 5
ピロキシカムのイソプロテレノール塩(1:
1) 窒素雰囲気下で、ピロキシカム(3.86g、
0.116モル)をメタノール50ml中でスラリーとし
た。イソプロテレノール(2.46g、0.0116モル)
をメタノール100mlに部分的に溶解し、ピロキシ
カムのスラリーに加えた。20分間撹拌後、得られ
た澄明な溶液を蒸発乾固し、首記目的物を得た。
フラスコから移して、高真空度下、66時間乾燥
し、流動性の扱い易い粉末として目的物を6.20g
得た。融点は108℃(分解)、IRは、2.78〜4.3μ巾
広いピーク(NHとH2O)、6.15μ(アミドカルボ
ニル)及び7.55と8.57μ(SO2)にピークを示した。
1) 窒素雰囲気下で、ピロキシカム(3.86g、
0.116モル)をメタノール50ml中でスラリーとし
た。イソプロテレノール(2.46g、0.0116モル)
をメタノール100mlに部分的に溶解し、ピロキシ
カムのスラリーに加えた。20分間撹拌後、得られ
た澄明な溶液を蒸発乾固し、首記目的物を得た。
フラスコから移して、高真空度下、66時間乾燥
し、流動性の扱い易い粉末として目的物を6.20g
得た。融点は108℃(分解)、IRは、2.78〜4.3μ巾
広いピーク(NHとH2O)、6.15μ(アミドカルボ
ニル)及び7.55と8.57μ(SO2)にピークを示した。
元素分析:
C26H30O7N4S、2H2Oの
計算値:C、53.97;H、5.92;N、9.68
実験値:C、54.22;H、5.30;N、9.80
実施例 6
ピロキシカムのトリマゾシン塩(1:1)
トリマゾシン(遊離塩基、4.70g、0.01モル)
をメタノール200mlに懸濁し、メタノール100mlに
ピロキシカム(3.31g、0.01モル)を懸濁した液
に加えた。撹拌すると、色が淡黄色に変化し、部
分的に溶液化した。1時間後、これを30分間撹拌
しながら65℃に暖めた。得られた澄明な溶液を室
温に冷却し、微量の不溶物で除去するため、過
して透明にし、真空中で固体になるまで蒸発し、
生成物を五酸化リンで、60℃にて乾燥し、6.84g
(89%)の目的物を得た。融点は162〜164℃であ
つた。
をメタノール200mlに懸濁し、メタノール100mlに
ピロキシカム(3.31g、0.01モル)を懸濁した液
に加えた。撹拌すると、色が淡黄色に変化し、部
分的に溶液化した。1時間後、これを30分間撹拌
しながら65℃に暖めた。得られた澄明な溶液を室
温に冷却し、微量の不溶物で除去するため、過
して透明にし、真空中で固体になるまで蒸発し、
生成物を五酸化リンで、60℃にて乾燥し、6.84g
(89%)の目的物を得た。融点は162〜164℃であ
つた。
元素分析:
C35H42O10N8Sの
計算値:C、54.82;H、5.52;N、14.61
実験値:C、54.54;H、5.37;N、14.55
製造例 1
ドキセピン
塩酸ドキセピン(10g、0.036モル)を、水50
mlに溶解した。炭酸水素ナトリウム(3.2g、
0.038モル)を水25mlに懸濁した液を、撹拌しな
がら加え、混合液を20分間撹拌し、50mlエーテル
で3回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、真空
中で蒸発乾固(Na2SO4)し、ドキセピンを油状
物として得た(8.33g)。
mlに溶解した。炭酸水素ナトリウム(3.2g、
0.038モル)を水25mlに懸濁した液を、撹拌しな
がら加え、混合液を20分間撹拌し、50mlエーテル
で3回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、真空
中で蒸発乾固(Na2SO4)し、ドキセピンを油状
物として得た(8.33g)。
製造例 2
ピルブテロール
窒素雰囲気下、ピルブタノール二塩酸(3.0g、
0.0096モルをメタノール10mlに溶解した。メタノ
ール30mlに水酸化カリウム(85%、1.3g、
0.0198モル)を溶かした液を、10分間かけて、滴
加した。30分間撹拌後、沈澱した塩化カリウム
(1.25g)を取し、母液を白色泡状物2.56gに
るまで蒸発した。残留物をアセトン:メタノール
=1:1 20ml中に溶解し、18時間放置した。更
に、塩化カリウム(0.09g)を取し、母液を真
空中で蒸発し、首記目的物を得た。高真空度下で
乾燥し、2.35gを得た。
0.0096モルをメタノール10mlに溶解した。メタノ
ール30mlに水酸化カリウム(85%、1.3g、
0.0198モル)を溶かした液を、10分間かけて、滴
加した。30分間撹拌後、沈澱した塩化カリウム
(1.25g)を取し、母液を白色泡状物2.56gに
るまで蒸発した。残留物をアセトン:メタノール
=1:1 20ml中に溶解し、18時間放置した。更
に、塩化カリウム(0.09g)を取し、母液を真
空中で蒸発し、首記目的物を得た。高真空度下で
乾燥し、2.35gを得た。
製造例 3
イソプロテノール
前記製造例によつて、塩酸イソプロテノールを
首記目的物2.46gに転換した。
首記目的物2.46gに転換した。
製造例 4
2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−イミ
ダゾリル)チアゾール二臭化水素酸塩 方法A 温度を33℃に上げながら、2−メチル−4−
アセチルイミダゾール(4.00g、0.0322モル、
U.S.特許4374843)を、48%臭化水素酸(40ml、
0.351モル)に溶かした。溶液を50℃に加熱し
た。48%臭化水素酸5mlに臭素(1.65ml、5.15
g、0.0322モル)を溶解した液を、温度を必要
ならば加熱して維持しながら17分間かけて、滴
加した。撹拌した反応液を、1.5時間、65℃に
加熱、冷却後、クリーム色のスラリーを分離し
た。混合物を、20mlの水で2回洗つた(固形物
は溶かし、その度混懸した(thick)スラリー
に戻した)。中間体2−メチル−4−(ブロモア
セチル)−イミダゾールの分離はそれ以上行わ
ず、無水エタノール(29.2ml)を加え、次に、
N−アミジノチオウレア(3.81g、0.0322モ
ル)とスラリーを加熱還流した。得られた溶液
を2時間還流すると、首記目的物の結晶が重い
沈澱となつた。スラリーを1/2容量に蒸留し、
室温に冷却し、過し、少量のエタノールで洗
浄し、真空中35℃で乾燥し首記目的物10.12g
(2段階で79%)を得た。TLCでは、Rf0.75に
単一スポツトとなり(エタノール:濃アンモニ
ア水=19:1)、融点は300℃(分解)であつ
た。
ダゾリル)チアゾール二臭化水素酸塩 方法A 温度を33℃に上げながら、2−メチル−4−
アセチルイミダゾール(4.00g、0.0322モル、
U.S.特許4374843)を、48%臭化水素酸(40ml、
0.351モル)に溶かした。溶液を50℃に加熱し
た。48%臭化水素酸5mlに臭素(1.65ml、5.15
g、0.0322モル)を溶解した液を、温度を必要
ならば加熱して維持しながら17分間かけて、滴
加した。撹拌した反応液を、1.5時間、65℃に
加熱、冷却後、クリーム色のスラリーを分離し
た。混合物を、20mlの水で2回洗つた(固形物
は溶かし、その度混懸した(thick)スラリー
に戻した)。中間体2−メチル−4−(ブロモア
セチル)−イミダゾールの分離はそれ以上行わ
ず、無水エタノール(29.2ml)を加え、次に、
N−アミジノチオウレア(3.81g、0.0322モ
ル)とスラリーを加熱還流した。得られた溶液
を2時間還流すると、首記目的物の結晶が重い
沈澱となつた。スラリーを1/2容量に蒸留し、
室温に冷却し、過し、少量のエタノールで洗
浄し、真空中35℃で乾燥し首記目的物10.12g
(2段階で79%)を得た。TLCでは、Rf0.75に
単一スポツトとなり(エタノール:濃アンモニ
ア水=19:1)、融点は300℃(分解)であつ
た。
元素分析:
C8H10N6S、2HBr、0.5H2Oの
計算値:C、24.44;H、3.33;N、21.38
実験値:C、24.20;H、3.18;N、21.43
方法B
方法Aの方法で、2−メチル−4−アセチル
−イミダゾール(4.00g、0.0322モル)を臭素
化した。但し、初めの48%臭化水素酸を48%臭
化水素酸3.67ml(0.0322モル)と酢酸mlに代
え、又、48%臭化水素酸の代わりに酢酸4mlに
臭素(1.65ml)を溶かして行なつた。1.5時間
の加熱の終わりに(冷却、分離、洗浄は行わな
い)、N−アミジノチオウレア(3.81g)を加
えた。反応は67〜77℃の発熱反応であり、反応
液を80℃に時間加熱すると首記目的物がこんも
りと沈澱しはじめた。首記目的物は、方法Aと
同様にして回収し、9.34g(2段階で73%)得
られ、方法Aの生成物と同一であつた。
−イミダゾール(4.00g、0.0322モル)を臭素
化した。但し、初めの48%臭化水素酸を48%臭
化水素酸3.67ml(0.0322モル)と酢酸mlに代
え、又、48%臭化水素酸の代わりに酢酸4mlに
臭素(1.65ml)を溶かして行なつた。1.5時間
の加熱の終わりに(冷却、分離、洗浄は行わな
い)、N−アミジノチオウレア(3.81g)を加
えた。反応は67〜77℃の発熱反応であり、反応
液を80℃に時間加熱すると首記目的物がこんも
りと沈澱しはじめた。首記目的物は、方法Aと
同様にして回収し、9.34g(2段階で73%)得
られ、方法Aの生成物と同一であつた。
方法C
48%臭化水素酸(16.9ml)に、2−メチル−
4−アセチル−イミダゾール(7.36g、0.059
モル)を加え、澄明な黄色溶液とした。48%臭
化水素酸(3.3ml)に臭素(3.0ml、0.059モルを
加えた液を、反応式を45℃に暖めながら滴加し
た。添加し、加温している間に、すぐに消えて
いく沈澱が生じた。45℃で18時間撹拌後、反応
液を30℃に冷却し、無水エタノール22mlで希釈
し、N−アミジノチオウレア(7.0g)を加え
た。得られたスラリーは、ほぼ澄明であり、ス
パーテルでくずすと固形になり始めた。得られ
た流動性スラリーを55℃で2時間撹拌し、10℃
に冷却し、過し、無水エタノール5mlで2回
洗浄して首記目的物20.3g(86%)を得た。方
法Aの生成物と同一であつた。
4−アセチル−イミダゾール(7.36g、0.059
モル)を加え、澄明な黄色溶液とした。48%臭
化水素酸(3.3ml)に臭素(3.0ml、0.059モルを
加えた液を、反応式を45℃に暖めながら滴加し
た。添加し、加温している間に、すぐに消えて
いく沈澱が生じた。45℃で18時間撹拌後、反応
液を30℃に冷却し、無水エタノール22mlで希釈
し、N−アミジノチオウレア(7.0g)を加え
た。得られたスラリーは、ほぼ澄明であり、ス
パーテルでくずすと固形になり始めた。得られ
た流動性スラリーを55℃で2時間撹拌し、10℃
に冷却し、過し、無水エタノール5mlで2回
洗浄して首記目的物20.3g(86%)を得た。方
法Aの生成物と同一であつた。
製造例 5
2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−イミ
ダゾリル)チアゾール(遊離塩基) 塩酸2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−
イミダゾリル)チアゾール(13.4g)に水66.9ml
に入れ撹拌し、温度を22〜24℃に維持しながら、
2時間かけて3N水酸化ナトリウム22.6mlでPHを
10.0にゆつくりと合わせた。首記目的物を吸引
過によつて回収し、水で洗浄した。ゴムのダム
(rubber dam)下で、しつかりしたケーキにし、
アセトン28ml中で2時間再びどろどろにし、再
過し、アセトン12mlで洗浄し、真空中で40℃で乾
燥し、水分含量15%の結晶性の首記目的物を、
8.66g得た。
ダゾリル)チアゾール(遊離塩基) 塩酸2−グアニジノ−4−(2−メチル−4−
イミダゾリル)チアゾール(13.4g)に水66.9ml
に入れ撹拌し、温度を22〜24℃に維持しながら、
2時間かけて3N水酸化ナトリウム22.6mlでPHを
10.0にゆつくりと合わせた。首記目的物を吸引
過によつて回収し、水で洗浄した。ゴムのダム
(rubber dam)下で、しつかりしたケーキにし、
アセトン28ml中で2時間再びどろどろにし、再
過し、アセトン12mlで洗浄し、真空中で40℃で乾
燥し、水分含量15%の結晶性の首記目的物を、
8.66g得た。
無水の遊離塩基は、還流したアセトン80mlに含
水ケーキ4.04g(乾燥状態で遊離塩基4.04gを含
むと考えられる)を溶解し、0.16gの活性炭で処
理し、温過し、ろ液を15mlに濃縮し、室温で1
時間撹拌し、過しアセトンで洗浄し、ケーキを
真空中、40℃で乾燥することにより、含水ケーキ
から調整した。収量は1.57gであつた。
水ケーキ4.04g(乾燥状態で遊離塩基4.04gを含
むと考えられる)を溶解し、0.16gの活性炭で処
理し、温過し、ろ液を15mlに濃縮し、室温で1
時間撹拌し、過しアセトンで洗浄し、ケーキを
真空中、40℃で乾燥することにより、含水ケーキ
から調整した。収量は1.57gであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 ピロキシカムと下記の胃酸分泌抑制化合物か
らなる群から選択された化合物とのモル比1:1
の塩: ドキセピン、ピリドキシン、2−グアニジノ−
4−(2−メチル−4−イミダゾリル)チアゾー
ル、ピルブテロール、イソプロテレノールおよび
トリマゾシン。 2 モル比1:1のピロキシカムとドキセピンと
の塩である請求項1の塩。 3 モル比1:1のピロキシカムとピリドキシン
との塩である請求項1の塩。 4 モル比1:1のピロキシカムと2−グアニジ
ノ−4−(2−メチル−4−イミダゾリル)チア
ゾールとの塩である請求項1の塩。 5 モル比1:1のピロキシカムとピルブテロー
ルとの塩である請求項1の塩。 6 モル比1:1のピロキシカムとイソプロテレ
ノールとの塩である請求項1の塩。 7 モル比1:1のピロキシカムとトリマゾシン
との塩である請求項1の塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/659,733 US4567179A (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Antiinflammatory salts of piroxicam |
US659733 | 1996-06-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6193182A JPS6193182A (ja) | 1986-05-12 |
JPH0442387B2 true JPH0442387B2 (ja) | 1992-07-13 |
Family
ID=24646598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60226663A Granted JPS6193182A (ja) | 1984-10-11 | 1985-10-11 | 改良抗炎症性ピロキシカム塩類 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4567179A (ja) |
EP (1) | EP0178124B1 (ja) |
JP (1) | JPS6193182A (ja) |
KR (1) | KR870000277B1 (ja) |
CN (1) | CN1008062B (ja) |
AT (1) | ATE44147T1 (ja) |
AU (1) | AU553819B2 (ja) |
CA (1) | CA1240323A (ja) |
DD (1) | DD237658A5 (ja) |
DE (1) | DE3571132D1 (ja) |
DK (1) | DK463385A (ja) |
EG (1) | EG17673A (ja) |
FI (1) | FI82044C (ja) |
GR (1) | GR852457B (ja) |
HU (1) | HU193348B (ja) |
IE (1) | IE58722B1 (ja) |
IL (1) | IL76644A0 (ja) |
NO (1) | NO854033L (ja) |
NZ (1) | NZ213743A (ja) |
PH (1) | PH21594A (ja) |
PL (1) | PL255696A1 (ja) |
PT (1) | PT81279B (ja) |
SU (1) | SU1375136A3 (ja) |
YU (1) | YU44897B (ja) |
ZA (1) | ZA857785B (ja) |
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US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
EP1169322B8 (en) | 1999-03-08 | 2006-09-13 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues for the treatment of disorders caused by a deficiency in vitamin b6 |
EP1196171A2 (en) | 1999-07-13 | 2002-04-17 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
EP1210117A2 (en) * | 1999-08-24 | 2002-06-05 | Medicure International Inc. | Compositons for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
DE60133323T2 (de) | 2000-02-29 | 2009-03-05 | Medicure International Inc. | Cardioprotektive Phosphonate |
US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
JP2003528146A (ja) | 2000-03-28 | 2003-09-24 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 脳血管疾患の治療 |
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US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
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-
1984
- 1984-10-11 US US06/659,733 patent/US4567179A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
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