JPH01113318A

JPH01113318A - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH01113318A
Application number: JP27258687A
Authority: JP
Inventors: Mitsuto Okitsu; 光人興津; Kazuyo Yoshida; 和代吉田; Mikio Hori; 堀　幹夫
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1987-10-28
Filing date: 1987-10-28
Publication date: 1989-05-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式（式中、Ｒは置換又は無置換のフェニル基、ピリジル基
又は環状アルキル基を示す。）で表されるチオモルホリ
ン−３−オン誘導体を含有する抗潰瘍剤に関するもので
ある。

一般式（Ｔ）で示される化合物は、胃酸分泌抑制作用及
び胃粘膜保護作用を有し、かつ低毒性であることより抗
潰瘍剤として有用である。

〔従来の技術〕

チオモルホリン−３−オン誘導体の一部は。

ＡｃＬａ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｉｎｉｃａ、　１５．６
０４　（１９８０）や時開５８−１６４５８０号広報等
に抗不整脈作用等の薬理活体物質の合成中間体として報
告されているが。

これらの化合物の抗潰瘍作用は未だ報告されていない。

〔解決しようとする問題点〕

胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は。

さまざまな原因により発生するが、主に胃酸等の胃粘膜
への攻撃因子と粘膜血流や粘液分泌等の胃粘膜の防御因
子のバランスがくずれることによると考えられている。

胃酸分泌を抑制する薬剤としては、ヒスタミンＨ２受容
体拮抗作用をもつもの（例えばシメチジン）や、　　（
Ｈ＋＋に＋）ＡＴＰａｓｅ阻害作用をもつベンズイミダ
ゾール誘導体（例えばオメブラゾール）がある。

しかし、前者は胃粘膜保護作用はもたず、副作用として
抗アンドロゲン作用、プロラクチン放出刺激作用等があ
り、また後者は特開昭６１−５０９７９号広報で胃粘膜
保護作用があると報告されている例もあるが、総じて酸
に不安定で胃酸による分解をうけやすいという難点があ
る。

このような状況の下、低毒性であり、胃酸分泌抑制作用
と胃粘膜保護作用をバランスよく保有し、かつ安定な抗
潰瘍剤の開発が望まれている。

〔問題を解決するための手段〕本発明者は前記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結
果、チオモルホリン−３−オン誘導体が強い胃酸分泌抑
制作用および胃粘膜保護作用を有し、かつ安定性・安全
性にも優れていることを見出し２本発明を完成するに至
った。

本発明化合物の合成方法のついては、先の特開昭５８−
１（ｉ４５８号広報に記載された方法に阜じて合成する
ことができる。

即ち　一般式（ＩＩ）Ｂｒ　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）Ｒ−ＣＩＩ−
ＣＯＯＣ，Ｈ３（Ｒは置換又は無置換のフェニル基、ピリジル基又は環
状アルキル基を示す。）で表されるα−ブロモエチルエステル類と２−アミノエ
タンチオール、あるいはその塩を反応に関与しない溶媒
（例えば含水エタノール）中で、炭酸カリウム存在下に
おいて反応させることにより一般式　（１）で表される
化合物を得ることができる。

次に具体的な合成例を示す。

金１　２−（α、α、α−トリフルオローｍ−１−リル）チオモルホリン−３−オン（特開昭
６１−５０９７９号広報参照）エチルα−ブロモ−α−
（α、α２　α−トリフルオロ−ｍ−ｔ−リル）アセテ
ート　ｌＯ，ＯＯｇ（３２，１４ｍｍｏｌ）　、　２−
アミノエタンチオール３．６５ｇ（３２，１４ｍｍｏ１
）および炭酸カリウム４．４４ｇ（３２，１４ｍｍｏ１
）をエタノール１００ｍ１に加え、２０時間加熱還流し
た。冷後、エタノールを留去し１反応混合物を水で希釈
し、クロし１ホルムで抽出した。

抽出液を水洗したのち１ｍ水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た残炎をクロロホルム二〇−ヘキ
サンから再結晶して、標記化合物４．２８ｇ　（収率５
１χ）を得た。

融点；１１４〜１１５°ＣＩＲスペクトル（ｖ　ｃｍ　　）　　；　３１９０，３
０５０，２９００゜１６７０．１３３５，１２６０，１
１２０．８００．７００゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ
２．δｐｐｍ　）　；２．８５−２．９７（２Ｈ，ｍ）
　、　３．６９−３．７４　（２Ｈ，１１）　、　４．
７０　（ＩＨ。

ｓ）　、６．１６（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）　、７．４５−７
．７０（４Ｈ，ｎ＋）　。

以下１合成例１の方法に従って化合物２〜１４を合成し
た。

合成例２．　　２−　（ｍ−フルオロフェニル）チオモ
ルホリン−３−オン収率；５６％融点；１１５〜１１６°ＣＩＲスペクトル（！ｌ　Ｃ１１−”　）　　；　３１８
０，３０５０，２９００゜１６６０．１５９０，１４８
５，１３４０．１１３０．７８０．６８０゜ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ　）　；２．８６−２．
９’０（２Ｈ，ｍ）　、　３．６５−３．７１　（２Ｈ
，１１１）　、　４．６４　（１１１゜ｓ）、６．３０
（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、７．００−７．３６（４Ｈ，ｍ）
。

合成例３．　　　２−（ａ、ａ、ａ７−ドリフルオ０−
　ｐ　−トリル）チオモルホリン−３−オン収率；４８
％融点；１７０°ＣＩＲスペクトル（ｖ　ｃｍ　　）　　；　３１８０，３
０５０．２９００゜１６７０．１３３０，１１５５．１
１１０，１０６０．　８２０゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
ＣＩ＊、δｐｐｍ　）　；２．７７−２．９７（２Ｌｍ
）、３．６２−３．７２（２）１，１１）、４．６９（
ＩＬｓ）　、６．５０（１８，ｂｒ、ｓ）　、７．５４
−７．７１（４１１，ｍ）　。

９例４．　　　２−（３，４−ジメトキシフェニル）チ
オモルホリン−３−オン収率；５４％融点；１６６〜１６７°ＣＩＲスペクトル（ｖ　ｃｍ　　）　　；　３１５０，１
６６５，１５１０゜１４６０．１２７０，１２４０，１
１３５，１０２０．７９０゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
Ｉｚ、δｐｐｍ　）　；２．９１（２８，ｔ、Ｊ＝５．
４Ｈｚ）、３．６２−３．８５（２ｔｌ、ｍ）、３．８
７（３１１，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．６３（
ＩＨ，ｓ）、５．９７（ＩＨ，ｂｒ。

ｓ）　、　６．８２−７．６４　（３ｔｌ、　ｍ）　。

合成例５．　　　２−（２−ピリジル）チオモルホリン
−３−オン収率；２３％融点；１４３〜１４４°ＣＩＲスペクトル（ｖ　ｃｍ　　）　　；　３１７０．１
６３５．１５８０゜１３３０、　７５０゜ＮＭＲスペクトル（ＣｒｌＣＩ３．δｐｐｍ　）　；２
．７３−２．８１（１）１．ｍ）、３．１０−３．２０
（ＩＨ，ｎ）、３．６７−３．８０（２１ｆ、ｎ＋）、
４．７３（ＩＨ，ｓ）、６．５６（ＩＮ、ｂｒ、ｓ）、
７．１９−７．７２（３１１，ｍ）、８．５７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。

金１ξ死」エ　　２−フェニルチオモルホリン−３−オ
ン収率；６２％融点；１６１〜１６２°ＣＩＲスペクトル（νｃｍ　　）　　；３１８０，３０５
０，１６５０゜１４Ｂ０，１４１０，１３４０．７４０
．６９５゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３．δｐｐｍ　
）　；２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．５８−３
．７３（２ｔｌ、ｍ）、４．６６（ＩＨ。

ｓ）　、　６．３９　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）　、　７．２
８−７．６４　（５Ｈ，ｍ）　。

飢成例７．２−（ｍ−クロロフェニル）チオモルホリン
−３−オン収率；４７％融点；８８°Ｃ１Ｒスペクトル（νΩ　）　　ｉ　３２００，１６７０
，１３４０゜１１２０、　７６０゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３．δｐｐｍ　）　：２．
６５−２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．４３−３．７５（２
Ｈ，ｍ）、４．５６（ＩＨ。

ｓ）、６．３０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、７．０５−７．６
０（４Ｈ，ｍ）。

１床朋１．　２−（Ｐ−クロロフェニル）チオモルホリ
ン−３−オン収率；８９％融点；１４０〜１４１°Ｃ −ＩＲスペクトル（ｖ　ｃｍ−１）　；３２００．３０
５０，１６６０゜１４８０．１３４０，１０８０．８０
０゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｚ、δｐｐｎ＋　）　
；２．８１−２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．６３−３．７
０（２Ｈ，ｍ）、４．６２（ＬＨ。

ＳＣ２，３８（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）、７．２９−７．６
４（４）１．ｍ）。

合成例９．　　　２−　（ｏ−フルオロフェニル）チオ
モルホリン−３−オン収率；６５％融点；１５０〜１５１°ＣＩＲスペクトル（ｕ　ｃｍ　　）　；３２００，３０５
０，２９３０゜１６６０．１４９０，１３４０，１２３
０，１１００．７６０゜ＮＭＲスペ・クトル　（ＣＤＣ
Ｉ、、δｐｐｍ　）　　：２．９’４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
５．３１１ｚ）、３．６９−３．８４（２Ｈ，ｍ）、４
．９５（１１１，ｓ）、６．３］（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、
７．０５−７．３９（４Ｈ，ｍ）。

釦■す１０．　　２−（ｐ−フルオロフェニル）チオモ
ルホリン−３−オン収率；６０％融点；１５０〜１５１″ＣＩＲスペクトル（ｖ　ｃｍ　　）　；３２００，３０５
０，２９３０゜１６６０．１５１０，１３４０，１２３
０．８３０．８０５゜Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣＩ
：＋、δｐｐｍ　）　　ｉ２．８６−２．９５（２１１
，ｍ）　、　３．６６−３．７２（２Ｈ，ｍ）　、　４
．６４　（ＩＬｓ）、６．２４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、７
．００−７．４４（４８，ｍ）。

９例１１．　　２−（α、α、α−トリフルオロー　０
−トリル）チオモルホリン−３−オン収率；３３％融点；１４１”ＣＩＲスペクトル（ｖ　ｃｍ　　）　；３１８０，３０５
０，２９３０゜１６６０．１３１０，１１１０．７６０
゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３．δｐｐｍ　）　；２
．９４−３．１１．（２１（、ｍ）、３．６９−３．８
９（２）１．ｍ）、５．０７（ＩＨ。

ｓ）　、６．１８（１１Ｌｂｒ、ｓ）　、７．３８−７
．７１　（４１Ｌｍ）　。

合成例１２．２−（ｍ−メトキシフェニル）チオモルホ
リン−３−オン収率；７４％融点；１１５〜１１６℃ ＩＲスペクトル（νｃｍ　　）　；３１８０．−３０５
０．１６５０゜１４８５．１２８０．１０４０．７８０
．６９０゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、、δｐｐｍ　
）　；２．８６−２．９１（２８，ｓ＋）、３．６５−
３．７４（２Ｂ、ｍ）、３．８１（３８゜ｓ）　、４．
６３（ｌ）１．ｓ）、６．４８（ｌｔｌ、　ｂｒ、ｓ）
、６．８２−７．３０（４１−１゜ｍ）。

合成例１３．　　２−（ｐ−メトキシフェニル）チオモ
ルホリン−３−オン収率；６９％融点；１６３〜１６４°ＣＩＲスペクトル（ｖ　ｃｍ　　）　；３２００．１６７
０．１５２０゜１２５０．１１８０．８００゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３．δｐｐｎ＋　）　；２
．８９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６５−３．
７Ｌ（２Ｈ，ｍ）、３．８０（Ｉｌｌ、　ｓ）　、　５
．９９（１８，ｂｒ、ｓ）　、　６．８８　（２１１，
ｄ、　Ｊ　＝８．６１１ｚ）　。

７．３５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５）１ｘ）。

合成例１４．　２−シクロヘキシルチオモルホリン−３
−オン収率；６６％融点；１０９〜１１０°ＣＩＲスペクトル（シｃｍ−１）　；３１７０，２９３０
．１６４０゜１４８０．１４１５，１３４０．８００゜
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，、δｌ’ｌ’Ｉｎ　）　
；１．１０−１．８５（９Ｈ＋ｍ）＋２．１７（ＩＨｌ
ｍ）、２．８１（２Ｈ１ｄ、ｄ。

Ｊ＝６．６１１ｚ、４．６Ｈｚ）、３．３７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５．３）１ｚ）、３．５５−３．６３（２Ｈ，ｍ
）、６．００（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。

上に示した方法で１合成できる本発明化合物（Ｉ）は再
結晶、クロマトグラフィー等の慣用手段により単離・精
製することができる。

〔薬理学的効果〕

ハ寅方法（１）胃酸分泌（Ｓ　ｈ　ａ　ｙラット）に対
する作用体重２００〜２４０ｇのスプラーグードウリ４　（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶
食（水は自由に与えた）して使用した。エーテル麻酔下
に開腹し、幽門部を結紮後閉腹して。

４時間絶食絶水下に放置した。エーテル麻酔下に胃を摘
出し、胃液を採取した。採取した胃液は３０００ｒｐＬ
Ｉで１９分間遠沈し、上澄液の容量（ｄ）を測定した後
、胃液の１ｄを０．１規定水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
７，０まで滴定して、酸度（、ｕＥｑ／ｍｊりを求めた
。さらに胃液量と酸度の積より酸排出ｍ　（７＋Ｅｑ／
４ｈ）を求め１士式より抑制率を求めた。被験薬はいず
れも生理食塩液にて懸濁し、　０．２　ｍｌ／　ｌｏｏ
ｇ・体重の割合で幽門結紮後十二指腸内に投与した。

（％）　＝　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ　１００
対照群の平均酸排泄量試験方法（２）塩酸エタノール潰瘍に対する作用体重２
００〜２４０ｇのスプラーグードウリイ（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食して使
用した。このラットに　１５０ミリモル塩酸を含む６０
％エタノール溶液を０．５Ｉ１１１／　１００ｇ・体重
の容量で経口投与し、１時間後にエーテル麻酔下に胃を
摘出した。胃内に１０ｍ１の２％ホルマリン溶溶液性注
入、さらに２％ホルマリン溶中に約１５分間浸し、胃内
外壁を固定した。大宮に沿って切開し、１０倍の実体顕
微鏡下、−匹当たりの胃粘膜損傷の長さの合計を潰瘍係
数　（Ｉｅｓｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ）（ｍｎ＋）として対
照群と比較し、下式によって抑制率を算出した。被験薬
はいずれも生理食塩液に懸濁し、　　０．５ｍ／　１０
０ｇ・体重の容量で、塩酸エタノール溶液投与３０分前
に経口投暎した。

（％）　＝　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ　１０
０対照群の平均潰瘍係数に灸り充則　５０％敗死量（ＬＤＳ。）は９体重１８〜
２２ｇのｄｄｙ系雄性マウスを用い、経口投与して求め
た。

〔実験結果〕

この化合物（１）は、それ自体単独で投与してもよいが
、必要又は所望により他の通常の薬理学的に許容される
坦体・賦形剤と混合して。

例えばカプセル剤１錠剤、散剤、顆粒剤として経口投与
することもできる。

投与量については、患者の年齢・症状などにより異なり
特に限定されないが、成人１日あたり約１０〜ｌ０００
■、好ましくは約５０〜５００■であり１日に２〜４回
に分割して投与する。

次に具体的な製剤例を示す。

製」１例」エエ（カプセル剤）合成例１の化合物　　　　　　　１０ｇ１−ウモロコシ
デンプン　　　　　３８ｇ乳　　糖　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０ｇ寸ノー１乙隈１グネシウ
ム　　　　２ｇ全　　量　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００　ｇ上記成分を常法により顆粒化した
後、ゼラチン硬カプセルｌ０００カプセルに充填した。

１カプセル中に主薬１０ｍｇを含有する。

擾斉１例２．（錠剤）合成例２の化合物　　　　　　　５０ｇトウモロコシデ
ンプン　　　　　１０ｇ乳　　糖　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２０ｇタ　　　ル　　　り　　　
　　−２０−旦一全　　（辻　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１００ｇ上記成分を混和機で十分に混和
した後、打錠して主薬５０ｍｇを含むｉ　ｏ　ｏ　ｍｇ
の錠剤１０００個を製造した。

１１例３．−（散剤）合成例３の化合物　　　　　　１００ｇトウモロコシデ
ンプン　　　　２００ｇ糖　　　　　　　　　　　　２
００全　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　５００　
ｇ上記成分を混和機で十分に混和し、常法により散剤と
して、主薬の１０倍敗を調整し−た。生薬５０ｍｇを含
む　−包５００■の散剤１０００包を製造した。

特許出願人　サントリー株式会社代理人　弁理士　竹　１）逸　部手　　続　　補　　正　　書　（自発）１．事件の表示昭和６２年特許願第Ｚ７２５ε６　号２、発明の名称抗潰瘍剤３、補正をする者事件との関係　　　　特許出願人住所　〒１０７東京都港区元赤坂−丁目二番三号サント
リー株式会社　特許情報部５、補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄６、補正の内容（１）明細書第２頁第２０行目「広報」を「公報」に訂
正する。

（１）明細書第３頁第１８行目「広報」をｒ公報」に訂
正する。

（１）明細書第２頁第２行目「広報」をＦ公ｎｘに訂正
する。

（１）明細書第５頁第１Ｏ行目「広報」をｒ公報」に訂
正する。

（５）明細書第１５頁第３行目以下の〔実験結果〕を次
の通り訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒは置換又は無置換のフェニル基、ピリジル基
又は環状アルキル基を示す。）で表されるチオモルホリン−３−オン誘導体を含有する
抗潰瘍剤
（２）置換基フェニル基が、ハロゲン原子、メトキシ基
又はトリフロロメチル基により置換されたフェニル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の抗潰瘍剤
（３）置換フェニル基が、モノ又はジ置換フェニル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の抗潰瘍剤（４）環状ア
ルキル基が炭素数４〜７のシクロアルキル基である特許
請求の範囲第１項記載の抗潰瘍剤