MX2013012520A - Derivado novedoso de 1-oxido de 3-hidroxi isotiazol. - Google Patents

Derivado novedoso de 1-oxido de 3-hidroxi isotiazol.

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MX2013012520A
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MX2013012520A
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Munetaka Ohkouchi
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Mochida Pharm Co Ltd
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Abstract

La invensión refiere a proporcionar un agente de activación del GPR40 que tiene como ingrediente activo un compuesto novedoso que tiene una acción agonista al GPR40, una sal del mismo, un solvato del compuesto o sal, o similar, en particular, un secretagogo de insulina o un agente para prevenir y / o para el tratamiento de la diabetes, la obesidad, o similares. Mediante un compuesto representado por la fórmula (I) (Ver Formula) (en la fórmula, p es 0-4; j es 0-1; k es 0-2; el anillo (A) es un grupo heterocíclico, cicloalquilo grupo, grupo cicloalquenilo, grupo de anilio espiro, o un grupo arilo opcionalmente sustituido en la posición (L); el anillo (E) es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, X es o o-NR7-, Y R1-R7 Y L representan grupos específicos), una sal del mismo, o un solvato del compuesto o sal.

Description

DERIVADO NOVEDOSO DE 1-ÓXIDO DE 3-HIDROXI ISOTIAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto para modular las funciones del receptor 40 acoplado a la proteína G (GPR40, por sus siglas en inglés). En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene un grupo 1-óxido de 3-hidroxi isotiazol de Fórmula (I), una sal del compuesto, un solvato del compuesto o la sal, una composición farmacéutica que contiene el compuesto como un ingrediente activo, agentes profilácticos y/o terapéuticos contra enfermedades que involucran GPR40, especialmente diabetes, y secretagogos de insulina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes se coloca en categorías de diabetes Tipo 1 (diabetes dependiente de insulina) y diabetes de Tipo 2 (diabetes no dependiente de insulina), y la diabetes de tipo limítrofe (trastornos de tolerancia a la glucosa) también ha atraído la atención como una condición pre-diabética en años recientes. La diabetes Tipo 1 se caracteriza por una incapacidad parcial o completa para producir insulina, que es una hormona que regula la glucosa en la sangre. La diabetes Tipo 2 se caracteriza por resistencia a la insulina periférica inducida y secreción debilitada de insulina. La diabetes tipo limítrofe es una condición patológica que exhibe tolerancia debilitada a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés) o glucosa en ayuno dañada (TFG, por sus siglas en inglés), asociado con un riesgo de desarrollar diabetes Tipo 2 o complicaciones de diabetes.
La diabetes está causada por varios factores de predisposición. Es una enfermedad caracterizada por altos niveles de glucosa en el plasma sanguíneo en estados de ayuno y postprandiales o durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral o por hiperglicemia crónica, en general. El control de la hiperglicemia crónica es esencial en el manejo y tratamiento clínico de la diabetes. En particular, la secreción de insulina reducida a partir de células beta del páncreas puede inducir un incremento abrupto en niveles de glucosa en el sangre postprandial en diabetes de Tipo 2 o diabetes de tipo limítrofe. Un ensayo clínico de gran escala internacional ha revelado que es esencial controlar la hiperglicemia postprandial en tolerancia debilitada a la glucosa para suprimir el desarrollo y avance no sólo de diabetes sino también de hipertensión y enfermedades cardiovasculares (JAMA, 290, 486-494 (2003) (Documento No de Patente 1)). Con base en estos hallazgos, la Federación Internacional de Diabetes publicó nuevos lineamientos para tratamiento de diabetes ( lineamientos de control de glucosa en la sangre postprandial) en 2007, que recomienda el control de niveles de glucosa en la sangre postprandial como esencial para pacientes diabéticos de Tipo 1 y Tipo 2 para aliviar la diabetes y reducir el riesgo de complicaciones. Como una etapa práctica, una administración incrementada de un inhibidor de al fa-glucosidasa (voglibose) que es un fármaco para aliviar los niveles de glucosa en la sangre postprandial excesivos asociados con diabetes, se ha aprobado en Japón como un agente profiláctico contra la diabetes, enfocado en "inhibir el desarrollo de diabetes Tipo 2 a partir de tolerancia debilitada a la glucosa". Como se describe antes, ha habido una conciencia incrementada de las necesidades de tratamientos no farmacológicos y farmacológicos contra diabetes y diabetes tipo limítrofe, al enfocar en años recientes el control de niveles de glucosa en la sangre postprandiales .
La diabetes se trata principalmente a través de regulación alimenticia y ejercicio. Cuando esto falla para aliviar los síntomas, se necesita el tratamiento farmacológico. Están disponibles varios tipos de fármacos como agentes profilácticos o terapéuticos contra la diabetes. Entre estos, los ejemplos de secretagogos de insulina incluyen agentes de sulfonilurea (por ejemplo, glibenclamida, glimepirida) y secretagogos de insulina de rápida acción (por ejemplo, mitiglinida ) , todos los cuales estimulan las células beta del páncreas de manera que aceleran la secreción de insulina. Estos fármacos, sin embargo, son conocidos por su inoperancia (falla primaria, falla secundaria) y efectos colaterales tales como efectos hipoglicémicos inducidos. Los análogos (por ejemplo, exenatida, liraglutida) del péptido 1 tipo glucagón (GLP-1), que son hormonas que aceleran la secreción de insulina en respuesta a la glucosa en células beta del páncreas, han estado disponibles como secretagogos de insulina novedosos, pero se administran por inyección y se conocen por sus efectos colaterales de trastornos transitorios del tracto gastrointestinal. Otros ejemplos de secretagogos de insulina incluyen inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, sitagliptin, vildagliptin) , que inhiben la degradación intrínseca de de GLP-1, pero se conocen por sus efectos colaterales de epi faringitis , dolor de cabeza, e infecciones. Los inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa) inhiben la degradación y digestión de carbohidratos y de esta manera limitan un incremento abrupto en los niveles de glucosa postprandiales en' la sangre, pero necesitan tomarse inmediatamente antes de los alimentos y se conocen por sus efectos colaterales como distensión y diarrea y trastornos hepáticos serios. Las biaguanidas (por ejemplo, metformina, buformina) son agentes que mejoran la resistencia a la insulina aumentando la sensibilidad a la insulina y por ello aliviando la hiperglicemia, pero se sabe que inducen potencialmente efectos colaterales tales como acidosis láctica, náusea, y vómito. Los derivados de tiazolidendiona (por ejemplo, pioglitazona, rosigl itazona ) son agonistas gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR). Los derivados incrementan la sensibilidad a la insulina en tejido adiposo, el hígado, y músculos esqueletales y por ello alivian la hiperglicemia crónica, pero se sabe que tienden a causar edema, aumento de peso, y efectos colaterales serios de trastornos hepáticos. Los efectos colaterales de estos fármacos no siempre se presentan, pero se mantienen como un obstáculo principal para una alta satisfacción con el tratamiento. Por lo tanto, se ha incrementado la demanda para secretagogos de insulina, particularmente secretagogos de insulina que se administren oralmente, lo que conlleva algunos problemas y efectos colaterales causados por agentes profilácticos y terapéuticos convencionales como se describe arriba e inhibir la hiperglicemia postprandial sin inducir hipoglicemia .
El ácido graso juega un papel importante en el uso de insulina en el hígado y músculos esqueléticos, secreción de insulina en respuesta a la glucosa desde el páncreas, e inflamación asociada con acumulación de grasa en el tejido adiposo. Se conoce una fuerte correlación entre los niveles incrementados de ácido graso en plasma sanguíneo y el desarrollo de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, y adiposidad .
GPR40, uno de los receptores acoplados a la proteína G, se clasifica en la familia del receptor de ácido graso libre (FFAR, por sus siglas en inglés) y se activa por el ácido graso saturado o no saturado C6-22- Se reporta que la alta expresión de GPR40 se observa en células beta del páncreas donde el receptor está involucrado en la secreción de insulina causada por ácido graso (Nature, 422, 173-176 (2003) (Documento No de Patente 2)). Los compuestos de bajo peso molecular que no son de ácido graso que tienen una acción agonista GPR40 se han encontrado en años recientes, y se reporta que las tiazolidindionas , que son agentes que mejoran la sensibilidad a la insulina, y MEDICA 16, que es un agente hipolipidémico, también exhiben acciones agonistas (Biochem. Biophys. Res. Comm. , 301, 406-410 (2003) (Documento No de Patente No. 3) ) .
En las isletas pancreáticas de Langerhans aisladas de ratones con genes inactivados al GPR40, la acción de secretagogo de insulina que responde a la glucosa de ácido graso es menor que en el caso con ratones normales. En consecuencia, las sustancias que tienen una acción agonista de GPR40 tipo ácido graso se espera que tengan el efecto de inhibir la hiperglicemia postprandial con base en la acción del secretagogo de insulina en respuesta a la glucosa en el páncreas. Por lo tanto, las sustancias que tienen una acción agonista de GPR40 se considera que son efectivas como agentes profilácticos y terapéuticos contra diabetes o diabetes tipo limítrofe .
En años recientes, han avanzado los estudios en compuestos que tienen una acción que activa GPR40 como secretagogos de insulina o agentes terapéuticos contra diabetes. Se describen tecnologías relacionadas a compuestos que tienen una acción agonista GPR40, por ejemplo, en el folleto WO 2004/041266 (Documento de Patente 1), folleto WO 2005/086661 (Documento de Patente 2), folleto WO 2007/123225 (Documento de Patente 3), folleto WO 2008/001931 (Documento de Patente 4), folleto WO 2009/054390 (Documento de Patente 5), folleto WO 2009/054423 (Documento de Patente 6), folleto WO 2009/054479 (Documento de Patente 7), folleto WO 2011/046851 (Documento de Patente 8), folleto WO 2010/143733 (Documento de Patente 9), folleto WO 2007/033002 (Documento de Patente 10), folleto WO 2009/048527 (Documento de Patente 11), folleto WO 2009/111056 ( Documento de Patente 12), folleto WO 2005/051890 (Documento de Patente 13), folleto WO 2004/022551 (Documento de Patente 14), folleto WO 2004/011446 (Documento de Patente 15), folleto WO 2008/030520 (Documento de Patente 16), folleto WO 2011/066183 (Documento de Patente 17), folleto WO 2010/091176 (Documento de Patente 18), folleto WO 2010/085525 (Documento de Patente 19), folleto WO 2009/039943 (Documento de Patente 20), folleto WO 2005/063729 (Documento de Patente 21), y folleto WO 2008/130514 (Documento de Patente 22). Estos documentos sin embargo, no describen o sugieren ningunos compuestos que tengan un grupo 1-óxido de 3-hidroxi-5-arilisotiazolilo .
Una técnica relacionada a un compuesto que tiene un grupo 3-hidroxi-5-arilisotiazolilo se describe en el folleto WO 2005/035551 (Documento de Patente 23)'. El compuesto descrito en el Documento de Patente 23, sin embargo, es un compuesto que tiene un efecto inhibidor en proteina tirosina fosfatasa IB (PTP1B, por sus siglas en inglés), y su estructura es fundamentalmente diferente de la de los compuestos de acuerdo a la invención actual. Otro compuesto que tiene un grupo 3-hidroxi-5-arilisotiazolilo se describe en el folleto WO 2000/042029 (Documento de Patente 24). El compuesto descrito en el Documento de Patente 24, sin embargo, es un compuesto que tiene un efecto inhibidor en la cinasa MAP (MEK) y contiene un sustituyente especifico en su cadena lateral.
Bastante más recientemente, un compuesto con una acción activadora de GPR40 que tiene un grupo 3-hidroxi-5-arilisoxazol se describe en el folleto WO 2011/052756 (Documento de Patente 25) y el folleto WO 2011/078371 (Documento de Patente 26).
En el desarrollo de fármacos, deben cubrirse varios criterios estrictos en términos de absorción, distribución, metabolismo, excreción, y otros factores asi como las acciones farmacológicas dirigidas. Hay varias cosas a considerar, por ejemplo, la interacción con otros fármacos, desensibilización o durabilidad, absorción en el tracto digestivo después de administración oral, velocidad para alcanzar el intestino delgado, velocidad de absorción y primer efecto de paso, barreras de órganos, enlace de proteínas, inducción o inhibición de enzimas que métabolizan el fármaco, ruta de excreción y depuración en el cuerpo, y métodos de aplicación (sitios de aplicación, métodos, propósitos). Es difícil hallar un fármaco que reúna todos los criterios.
Se reportan varios compuestos que tienen acción agonista GPR40, pero ninguno de estos se ha comercializado aún. Tales agonistas pudieran también involucrar las cuestiones generales antes mencionadas en la fase de desarrollo de fármacos. Más específicamente, tienen problemas de utilidad y seguridad, tal como ba a estabilidad de metabolismo y dificultad en exposición sistémica por administración oral, efectos farmacocinéticos desfavorables incluyendo propiedades de absorción y persistencia, una actividad que inhibe el canal de genes relacionado con éter a-go-go humanos (hERG, por sus siglas en inglés), lo que resulta posiblemente en arritmia, y una actividad de inducir, inhibir las enzimas que metabolizan el fármaco (por ejemplo, citocromo P450), o efectos colaterales indeseables mediados por el SNC por penetración en el cerebro.
Por lo tanto, se requiere un compuesto que solucione estos problemas tanto como sea posible y todavía tenga una alta eficacia.
Además, se requiere un compuesto como un agonista GPR40 con menos problemas o efectos colaterales como se describe antes en comparación con los fármacos convencionales anteriormente mencionados que se han usado para prevenir o tratar la diabetes (particularmente diabetes Tipo 2 o diabetes tipo limítrofe).
Documentos Relacionados con la Técnica Documentos de Patente Documento de Patente 1: folleto WO 2004/041266 Documento de Patente 2: folleto WO 2005/086661 Documento' de Patente 3: folleto WO 2007/123225 Documento de Patente 4: folleto WO 2008/001931 Documento de Patente 5: folleto WO 2009/054390 Documento de Patente 6: folleto WO 2009/054423 Documento de Patente 7: folleto WO 2009/054479 Documento de Patente 8: folleto WO 2011/046851 Documento de Patente 9: folleto WO 2010/143733 Documento de Patente 10: folleto WO 2007/033002 Documento de Patente 11: folleto WO 2009/048527 Documento de Patente 12: folleto WO 2009/111056 Documento de Patente 13: folleto WO 2005/051890 Documento de Patente 14: folleto WO 2004/022551 Documento de Patente 15: folleto WO 2004/011446 Documento de Patente 16: folleto WO 2008/030520 Documento de Patente 17: folleto WO 2011/066183 Documento de Patente 18: folleto WO 2010/091176 Documento de Patente 19: folleto WO 2010/085525 Documento de Patente 20: folleto WO 2009/039943 Documento de Patente 21: folleto WO 2005/063729 Documento de Patente 22: folleto WO 2008/130514 Documento de Patente 23: folleto WO 2005/035551 Documento de Patente 24: folleto WO 2000/042029 Documento de Patente 25: folleto WO 2011/052756 Documento de Patente 26: folleto WO 2011/078371 Documentos que no son de Patentes Documento no de Patente 1: JAMA, 290, 486-494 (2003) Documento no de Patente 2: Nature, 422, 173-176 (2003) Documento no de Patente 3: Biochem. Biophys . Res. Comm., 301, 406-410 (2003) SUMARIO DE LA INVENCIÓN Problemas a Resolverse por la Invención En vista de tales circunstancias médicas relacionadas con la diabetes, se requieren fármacos terapéuticos y profilácticos que aceleren la secreción de insulina, particularmente secreción de insulina que responde a la glucosa, a través¦ de la activación de GPR40, y exhibir de esta manera la acción de reducir los niveles de glucosa en la sangre, particularmente inhibir la hiperglicemia postprandial .
Se requieren particularmente agentes que activen GPR40 que se' administran oralmente, secretagogos de insulina, agentes profilácticos y/o terapéuticos contra enfermedades que involucran GPR40 (particularmente agentes profilácticos y/o terapéuticos contra diabetes u obesidad) todos los cuales tienen alta seguridad, excelente eficacia, y alta selectividad con respecto a los otros miembros de la familia FFAR o receptores similares.
En particular, hay cuestiones a ser atendidas como problemas con las técnicas convencionales antes descritas. Más específicamente, las siguientes cuestiones se atenderán con agentes profilácticos y terapéuticos contra diabetes: inoperancia (falla primaria, falla secundaria) y efectos colaterales tales como efectos hipoglicémicos inducidos causados por agentes de sulfonilurea y secretagogos de insulina de rápida acción; trastornos del tracto gastrointestinal transitorios causados por análogos GLP-1; efectos colaterales de epifaringitis , dolor de cabeza, e infecciones causadas por inhibidores DPP-IV; efectos colaterales tales como distensión y diarrea y trastornos hepáticos serios causados por inhibidores de alfa-glucosidasa; efectos colaterales tales como acidosis láctica, náusea, y vómito causados por biguanidas; edema, aumento de peso, y trastornos hepáticos serios causados por derivados de tiazolidindiona; etc. Otros asuntos a atenderse incluyen solubilidad, mejora en la estabilidad del metabolismo, aumento de propiedades de absorción, mejora en efectos farmacocinéticos , reducción en la actividad de inhibir hERG, reducción en la actividad de inducir o inhibir enzimas que metabolizan el fármaco (por ejemplo, citocromo P450), y reducción en la penetración cerebral. En consecuencia, hay-las necesidades para secretagogos de insulina y agentes profilácticos y/o terapéuticos contra enfermedades que involucren GPR40 (particularmente agentes profilácticos y/o terapéuticos contra diabetes u obesidad) todos los cuales solucionen al menos una de las cuestiones, que se administren oralmente a mamíferos incluyendo seres humanos, y sean utilizables clínicamente en particular.
Medios para Solucionar el Problema Como un resultado de la investigación asidua para solucionar los problemas anteriores por obtener un compuesto que tenga alta seguridad y/o excelente eficacia y que module las funciones de GPR40, los inventores de la presente invención han encontrado que un derivado de 1 -óxido de 3-hidroxi isotiazol de la Fórmula (I) tiene una acción agonista GPR40. El compuesto de la presente invención tiene una excelente acción de secretagogo de insulina que responde a la glucosa y tiene una fuerte acción que inhibe la hiperglicemia durante la carga de glucosa.
Efectos de la Invención La presente invención proporciona: un compuesto de la Fórmula (I), caracterizado porque tiene un grupo de 1 -óxido de 3-hidroxi isotiazol, una sal del compuesto, o un solvato del compuesto o la sal; y una composición farmacéutica, caracterizado porque contiene como un ingrediente activo, el compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable .
El compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene una acción agonista GPR40, o un compuesto que tiene una acción de disminuir el nivel de glucosa en la sangre, particularmente una acción de inhibir hiperglicemia postprandial , al activar GPR40 para acelerar una secreción de insulina, particularmente una secreción de insulina con respuesta a la glucosa. La composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo puede administrarse oralmente y se espera como secretagogos de insulina o un agente profiláctico y/o un agente terapéutico para una enfermedad que involucra GPR40, particularmente diabetes (particularmente diabetes Tipo 2 o diabetes tipo limítrofe) u obesidad y adiposidad.
El grupo de compuestos de la presente invención tiene al menos una de las características tales como tener solubilidad ventajosa, tener alta estabilidad en metabolismo, tener excelentes propiedades de absorción oral, y tener una actividad pequeña para inhibir el canal hERG, y tener una menor penetración cerebral, y de esta manera ser altamente útiles .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona: un compuesto de la Fórmula (I), caracterizado porque tiene un grupo 1-óxido de 3-hidroxi isotiazol mostrado en los siguientes aspectos, una sal del compuesto, o un solvato del compuesto o la sal; y una composición farmacéutica o agente que activa GPR40, caracterizado porque contiene el compuesto, la sal, o el solvato como un ingrediente activo.
Aspectos de la Invención Aspecto [1] de la presente invención Un primer aspecto de la presente invención es un compuesto de la Fórmula (I): (donde p es un entero de 0 hasta 4; j es un entero de 0 hasta 2; k es 0 o 1; un anillo A es un grupo arilo Ce-14 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta ,5 sustituyentes L, un grupo heterocíclico de 3 hasta 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo cicloalquilo C5-7 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo cicloalqueni lo C5-7 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo espirociclico de 6 hasta 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, o un grupo 2-fenilamino-2-oxoacetilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L; un anillo B es un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo de 5 hasta 14 miembros; X es un átomo de oxigeno o -NR7-; R1s son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquenilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquinilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo alcoxi Ci-ß que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , y un grupo ciano; R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, o un grupo ciano; R3, R4, R5, R6, y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cj._6; los sustituyentes L son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH , un grupo oxo, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-io que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquenilo C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquinilo C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alcoxi C1-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alqueniloxi C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquiniloxi C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI I , un grupo heterociclico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI I , un grupo heteroarilalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo alquilo heterociclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo ariloxi que esté opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo oxi heterocíclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroarilalquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, -SH, -SF5, un grupo: -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo: -NRbRc y un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido; Ra es un grupo seleccionado opcionalmente de un grupo alquilo C1-6 y un grupo alquilo C1-6 halogenado; Rb y R° son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C1-6 halogenado, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7 (el grupo alcanoilo está opcionalmente sustituido con -OH o un grupo alcoxi C1-6) , un grupo alquilsul fonilo C1-6, un grupo arilcarbónilo, y un grupo carbonilo heterocíclico, donde Rb y Rc forman opcionalmente en conjunto con un átomo de nitrógeno al cual Rb y Rc se unen, un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros, donde en el grupo cíclico, uno o 'dos átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con un átomo seleccionado opcionamente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Cj.-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI ) o con un grupo carbonilo, y el grupo cíclico está opcionamente sustituido además con 1 hasta 5 sustituyentes RII; los sustituyentes RI¦ son el mismo como o diferente uno del otro y son cada uno un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-s está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno) , 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heteroci clico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , 1 hasta 5 grupos: -S(0)iR (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos: -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos: -C0NRdRe o 1 hasta 5 grupos: -NRblRcl), un grupo: -NRblRcl y un grupo oxi heterociclico (el grupo oxi heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C-6 o 1 hasta 3 grupos oxo); los sustituyentes RII son el mismo como o diferente uno del otro y son cada uno un grupo seleccionado opcionalmente del sustituyente RI, un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci_6, 1 hasta 5 grupos: -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos: -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos: -CONRdRe o 1 hasta 5 grupos: -NRblRcl) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterocíclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo: -S(0)iRa (i es un entero de.0 hasta 2), un grupo: -CONRdRe, y un grupo: -CONRdRel Rd y Re son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 · hasta 5 -OH o 1 hasta 5 grupos alcoxilo Ci-e),; Rel es un grupo alquilo Ci-e (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxilo Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupo alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdR , 1 hasta 5 grupos -CONRdRe o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl; Rbl y Rcl son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-e, un grupo alcanoilo C2-7, y un grupo alquilsul fonilo C1-6, o Rbl y Rcl forman opcionalmente en conjunto con un átomo de nitrógeno al cual Rbl y Rcl se unen, un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros, donde en el grupo cíclico, uno o dos átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con un átomo seleccionado opcionamente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-ß) o con un grupo carbonilo; en un grupo isotiazolilo, en un caso donde el anillo B se une en la posición 5, R2 se une en la posición 4, y en un caso donde el anillo B se une en la posición 4, R se une en la posición 5) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
Cada grupo en la Fórmula (I) de acuerdo con el Aspecto 1 se describe específicamente enseguida.
En la explicación del compuesto de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, MCi-6" indica que el número de átomos de carbono constituyentes, que es el número de átomos de carbono en un grupo lineal, ramificado, o cíclico a menos que se indique de otra manera, es 1 hasta 6. El número de átomos de carbono constituyentes incluye el número total ¦ de átomos de carbono en un grupo que tiene un grupo lineal o ramificado sustituido con un grupo cíclico o un grupo cíclico sustituido con un grupo lineal o ramificado. Por lo tanto, como para un grupo acíclico, "Ci- 6" significa una "cadena lineal o ramificada con el número de átomos de carbono constituyentes de 1 hasta 6". En cuanto a un grupo cíclico, "Ci-6" significa un "grupo cíclico con el número de átomos de carbono que constituyen el anillo de 1 hasta 6". En cuanto a un grupo que tiene un grupo acíclico y un grupo cíclico, "Ci- 6" significa un "grupo con el número total de átomos de carbono de 1 hasta 6".
El "grupo alquilo" es un grupo alquilo lineal, ramificado, o cíclico. Por ejemplo, los ejemplos del "grupo alquilo Ci-?" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-penti lo , 1-metilbutilo, 2- metilbutilo, 1 , 2-dimetilpropilo, 1-eti lpropi lo , hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo , 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 1,3- dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1- etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 , 1 , 2-trimetilpropilo, 1,2,2- trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2- metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, y 2-metilciclopropilo . Los ejemplos del grupo alquilo Ci-io" incluyen, además de los grupos mencionados como el "grupo alquilo Ci-t," , heptilo, 1-metilhexilo, octilo, 2-etilhexilo, 1 , l-dimetilhexilo, nonilo, decilo, cicloheptilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 4-metilciclohexilo, 4 , 4-dimetilciclohexilo, y 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo . Además, un grupo alquilo cíclico se refiere también como "grupo cicloalquilo" . El "grupo cicloalquilo C5-7" incluye¦ ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo .
El "grupo alquenilo" es un grupo alquenilo lineal, ramificado, o cíclico. Por ejemplo, los ejemplos del "grupo alquenilo C2-6" incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilalilo, butenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, 1-ciclopropen-l-ilo, 2-ciclopropen-l-ilo, 1-ciclobuten-l-ilo, 1-ciclopenten-l-ilo, 2-ciclopenten-l-ilo, 3-ciclopenten-l-ilo, 1-ciclohexen-l-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo, 3-ciclohexen-l-ilo, 2 , 4-ciclopentadien-l-ilo, y 2 , 5-ciclohexadien-l-i lo . Los ejemplos del "grupo alquenilo C2-10" incluyen, además de los grupos mencionados como el "grupo alquenilo C2-6", heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, 1-ciclohepten-l-ilo, 1-ciclohexen-l-ilmetilo, 4 -metil-1-ciclohexen-l-ilo , 4,4-dimetil-l-ciclohexen-l-ilo, y 3, 3, 5, 5-tetrametil-l- cic.lohexen-1-ilo . Además, un grupo alquenilo cíclico se refiere también como "grupo cicloalquenilo" . El "grupo cicloalquenilo C5-7" incluye 1-ciclopenten-l-ilo, 2-ciclopenten-l-ilo, 3-ciclopenten-l-ilo, 1-ciclohexen-l-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo, 3-ciclohexen-l-ilo, 1-ciclohepten-l-ilo, y similares.
El "grupo alquinilo" es un grupo alquinilo lineal, ramificado, o cíclico. Por ejemplo, los ejemplos del "grupo alquinilo C2-6" incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, butinilo,. pentinilo, y hexinilo. Los ejemplos del "grupo alquinilo C2-10" incluyen, además de los grupos mencionados como el "grupo alquinilo C2-6", heptinilo, octinilo, noninilo, y decinilo.
El "grupo alcoxi" es un grupo alcoxi lineal, ramificado, o cíclico y exhaustivamente un grupo de RO- (como para el grupo alcoxi Ci-6, R es el grupo alquilo Ci-S enlistado antes). Por ejemplo, los ejemplos del "grupo alcoxi Ci- ' incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi , neopentiloxi , tert-pentiloxi , 1-metilbutoxi , 2-metilbutoxi , 1,2-dimetilpropoxi , 1-etilpropoxi , hexiloxi, isohexiloxi, 1-metilpentiloxi , 2-metilpentiloxi , 3-metilpentiloxi , 1,1-dimetilbutiloxi , 1 , 2-dimetilbuti loxi , 2, 2-dimetilbutiloxi, 1 , 3-dimetilbutiloxi , 2 , 3-dimetilbutiloxi , 3 , 3-dimeti lbutoxi , 1-etilbutiloxi , 2-etilbutiloxi , 1, 1, 2-trimetilpropiloxi, 1 , 2 , 2-trimetilpropiloxi , 1-etil-l-metilpropiloxi, l-etil-2-metilpropiloxi , ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi , ciclopentilmetoxi , 1-ciclopropiletoxi , 2-ciclopropiletoxi , 2-ciclobutiletoxi , y 2-metilciclopropiloxi . Los ejemplos del "grupo alcoxi Ci-io" incluyen, además de los grupos mencionados como el "grupo alcoxi Ci-V, heptiloxi, octiloxi, 2-etilhexiloxi, noniloxi, deciloxi, cicloheptiloxi , ciclohexilmetoxi, 2-ciclohexiletoxi , 4-metilciclohexiloxi, 4 , 4 -dimetilciclohexiloxi , y 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexiloxi .
El "grupo alqueniloxi" es el "grupo alquenilo" que está sustituido con un átomo de oxigeno, que indica un grupo alqueniloxi lineal, ramificado, o cíclico. Por ejemplo, los ejemplos del "grupo alqueniloxi C2-6" incluyen viniloxi, aliloxi, isopropeniloxi , 2-metilaliloxi , buteniloxi, penteniloxi, isopenteniloxi , hexeniloxi, 1-ciclopropen-l-iloxi, 2-ciclopropen-l-iloxi , 1-ciclobuten-l-iloxi, 1-ciclopenten-l-iloxi , 2-ciclopenten-l-iloxi, 3-ciclopenten-l-iloxi, 1-ciclohexen-l-iloxi, 2-ciclohexen-l-iloxi , 3-ciclohexen-l-iloxi , 2, 4 -ciclopentadien-l-i loxi , y 2,5-ciclohexadien-l-iloxi . Los ejemplos del "grupo alqueniloxi C2-10" incluyen, además de los grupos mencionados como el "grupo alqueniloxi C2-6" r hepteniloxi, octeniloxi, noneniloxi, deceniloxi, 1-ciclohepten-l-iloxi , 1-ciclohexen-l-ilmetoxi , 4-metil-l-ciclohexen-l-iloxi , 4,4-dirnetil-l-ciclohexen-l-iloxi, y 3, 3, 5, 5-tetrametil-l-ciclohexen-l-iloxi .
El "grupo alquilniloxi" es el "grupo alquinilo" que está sustituido con un átomo de oxígeno, que indica un grupo alquilniloxi lineal, ramificado, o cíclico. Por ejemplo, los ejemplos del "grupo alquilniloxi C2-6" incluyen etiniloxi, 1-propiniloxi, 2-propiniloxi , butiniloxi, pentiniloxi, y hexiniloxi. Los ejemplos del "grupo alquilniloxi C2-10" incluyen, además de los grupos mencionados como el "grupo alquilniloxi C2-6" heptiniloxi, octiniloxi, noniniloxi, y deciniloxi .
Los ejemplos del "grupo arilo" incluyen un grupo arilo Ce-14 monocíclico o fusionado al anillo, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilo, y similares, o un grupo arilo fusionado que está hidrogenado parcialmente tal como (1-, 2-, 4-, o 5-)indanilo, indenilo, y tetrahidronaftilo . El grupo arilo fusionado que está hidrogenado parcialmente significa un grupo monovalente obtenido al remover cualquier átomo de hidrógeno de un anillo fusionado que está hidrogenado parcialmente, y el átomo de hidrógeno a removerse opcionalmente es un átomo de hidrógeno en una porción de anillo aromático o un átomo de hidrógeno en una porción hidrogenada del anillo fusionado. Por ejemplo, tetrahidronaftilo incluye 1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaftalen ( -1-ilo, -2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, -7-ilo, -8-il), y similares .
Los ejemplos del "grupo heterocílico" incluyen un "grupo heteroarilo", y un "grupo heterocíclico no aromático" saturado o no saturado. El término "cíclico" usado para estos grupos significa un grupo monovalente obtenido al remover cualquier átomo de hidrógeno de un anillo que tiene un anillo monocíclico de 3 hasta 14 miembros, preferiblemente de 3 hasta 12 miembros o anillo fusionado que contiene, además de átomos de carbono, al menos uno (preferiblemente 1 hasta 4) heteroátomos seleccionados opcionalmente de N, 0, y S.
El "grupo heteroarilo" puede ser monocíclico o fusionado al anillo, y el grupo heteroarilo monocíclico preferiblemente tiene 5 hasta 7 miembros en el anillo e incluye, por ejemplo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazol ilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol ilo , 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tetrazolilo, piridil, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 , 2 , 3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 2H-1 , 2 , 3-tiadiazinilo, 4H-1, 2, 4-tiadiazinilo, 6H-1,3,4- tiadiazinilo, 1 , 4 -diazepinilo, 1 , 4 -oxazepinilo , y similares.
El grupo heteroarilo fusionado al anillo preferiblemente tiene 8 hasta 14 miembros en el anillo e incluye un grupo monovalente obtenido al remover cualquier átomo de hidrógeno de un anillo fusionado formado al fusionar el anillo heterocíclico de 5 hasta 7 miembros y un grupo arilo monociclico o un grupo heteroarilo monocíclico, y similares. El átomo de hidrógeno opcionalmente es removido de cualquiera de los anillos fusionados.
Específicamente, se mencionan indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotieni lo , isobenzotienilo, benzoxazolilo, 1, 2-benzisoxazolilo, benzotiazolilo, 1, 2-benzisotiazolilo, lH-benzimidazolilo, 1H-indazolild, lH-benzotriazolilo, 2, 1, 3-benzotiadiazinilo, cromenilo, isocromenilo , 4H-1, 4-benzoxazinilor 4H-1,4-benzotiazinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, benzoxazepinilo, benzoazepinilo, benzodiazepinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridihilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, tieno [ 3, 2-c] iridilo, tiazolo [5, 4-c] piridilo, pirrolo[l,2-b] piridazinilo, pirazolo [ 1 , 5-a ] piridilo, imidazo [1, 2-ajpiridilo, imidazo [1, 5-a] piridilo, imidazo[l,2- b] piridazinilo, imidazo [1, 5-a] pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo, l,2,4-triazolo[4,3-b] piridazinilo, IH-pi azolo [3,4-b]piridilo, l,2,4-triazolo[l,5-a] pirimidinilo, dibenzofuranilo, y similares.
Además, se menciona un grupo heteroarilo fusionado al anillo, etc. que está hidrogenado parcialmente, tal como indolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, cromanilo, isocroraanilo, 3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazinilo, 3,4-dihidro-2H-1 , 4-benzotiazinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinoxalinilo, 1,3-benzodioxanilo, 1 , 4-benzodioxanilo, 1, 3-benzodioxolilo, tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, y 6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] p'iridil . El grupo heteroarilo fusionado al anillo, etc. que está hidrogenado parcialmente es preferiblemente uno que tiene 8 hasta 14 miembros en el anillo, especialmente un grupo monovalente obtenido al remover cualquier átomo de hidrógeno de un anillo que está hidrogenado parcialmente en el anillo fusionado formado al fusionar el anillo heterocíclico de 5 hasta 7 miembros y un grupo arilo monociclico o un grupo heteroarilo monociclico. El átomo de hidrógeno a removerse opcionalmente es un átomo de hidrógeno en el grupo arilo o en la porción heterociclico o un átomo de hidrógeno en la porción hidrogenada. En el caso de tetrahidroquinolilo, los ejemplos del grupo heteroarilo parcialmente hidrogenado fusionado al anillo incluyen 5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo . Dependiendo de la posición en estos grupos de los cuales se remueve el átomo de hidrógeno, se ejemplifican -2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -ß-ilo, -7-ilo, y -8-ilo en el caso de 5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolilo, y en el caso de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo, se ejemplifican -1-ilo, -2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, -7-ilo, y -8-ilo.
Los ejemplos del "grupo heterociclico no aromático" incluyen un grupo heterociclico de 3 hasta 8 miembros no aromático saturado o no saturado, tal como aziridinilo, azetidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo (oxanilo), tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, dioxanilo, oxazolinilo, isoxazolinilo , oxazolidinilo, · isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, morfolini lo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo, y oxepanilo, y el "grupo heterociclico no aromático" significa un grupo monovalente obtenido al remover cualquier átomo de hidrógeno del anillo.
Los ejemplos del "grupo heterocílico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes con un grupo alquilo Ci- 6 o grupo oxo ) " incluyen, además de los grupos mencionados como el "grupo heterocílico", un grupo en el cual el grupo cíclico está sustituido con el 1 hasta 3 "grupo alquilo Ci- ' o grupo oxo en cualquier posición. Por ejemplo, se mencionan metilpirrolilo, metilfurilo, metiltienilo, metilimidazolilo, metilpirazolilo, metiloxazolilo, metilisoxazolilo, metiltiazolilo, metilisotiazolilo, metilpiridilo, metilpirimidinilo, metilaziridinilo, metilazetidinilo , metiloxiranilo, metiloxetanilo, metiltietanilo, metilpirrolidinilo, metiltetrahidrofurilo, metiltiolanilo, metilpirazolinilo, metilpirazolidinilo, metilpiperidinilo, metiltetrahidropiranilo, metilpiperazinilo, metiloxazolinilo, metilisoxazolinilo, metiloxazolidinilo, metilisoxazolidinilo, metiltiazolinilo, metilisotiazolinilo, metiltiazolidinilo, metilisotiazolidinilo, metiloxadiazolinilo, metiloxadiazolidinilo, metilmorfolinilo, meti 1tiomorfol ini lo , metilquinuclidinilo, metiloxepanilo, oxopirrolidinilo , 1,1-dioxidetetrahidrotiopiranilo, y similares.
El "grupo aralquilo" es un grupo en el cual un grupo alquilo lineal o ramificado del "grupo alquilo Ci-V está sustituido con el "grupo arilo", y los ejemplos del "grupo aralquilo" incluyen bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo , 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo , 2- ( 1-naftil ) etilo, 2-(2- naftil ) etilo, 1-indanilmetilo, 2-indanilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilmetilo, y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilmetilo .
El "grupo heteroarilalquilo" es un grupo en el cual un grupo alquilo lineal o ramificado del "grupo alquilo ??-?" está sustituido con el "grupo heteroarilo", y los ejemplos del "grupo heteroarilalquilo" incluyen aquellos sustituidos con el "grupo heteroarilo monocíclico", tal como pirrolilmetilo, furilmetilo, tienilmetilo, imidazolilmetilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 1 , 2 , 3-t iazol ilme ilo , 1, 2, 4-triazolilmetilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilmetilo, furazanilmetiló, 1 , 2 , 3-tiadiazolilmetilo, 1, 2, 4-tiadiazolilmetilo, 1,3,4-tiadiazolilmetilo, tetrazolilmetilo, piridilmetilo; piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, 1,2,3-triazinilmetilo, 1 , 2 , 4 -triazinilmetilo , 1,3,5-triazinilmetilo, 2H-1, 2, 3-tiadiazinilmetilo, 4H-1,2,4-tiadiazinilmetilo, 6H-1, 3, 4-tiadiazinilmetilo, 1/4-diazepinilmetilo, y 1 , 4-oxazepinilmetilo, y aquellos sustituidos con el "grupo heteroarilo fusionado al anillo", tal como indolilmetilo, isoindolilmetilo, benzofuranilmetilo, isobenzofuranilmetilo, benzotienilmetilo, isobenzotienilmetilo, benzoxazolilmetilo, 1,2- benzisoxazolilmetilo, benzotiazolilmetilo, 1,2-benzisotiazolilmetilo, lH-benzimidazolilmetilo, 1H-indazolilmetilo, lH-benzotriazolilmetilo, 2,1,3-benzotiadiazinilmetilo, cromenilmetilo, isocromenilmetilo, 4H-1 , 4 -benzoxazinilmetilo, 4H-1 , 4-benzotiazinilmetilo, quinolilmetilo, isoquinolilmetilo, cinnolinilmetilo, quinazolinilmetilo, quinoxalinilmetilo, ftalazinilmetilo, benzoxazepinilmetilo, benzoazepinilmetilo, benzodiazepinilmetilo, naftiridinilmetilo, purinilmetilo, pteridinilmetilo, carbazolilmetilo, carbolinilmetilo, acridinilmetilo, fenoxazini lmetilo , fenotiazinilmetilo, fenazinilmetilo, fenoxatiinilmetilo, tiantrenilmetilo, fenantridinilmetilo, fenantrolinilmetilo, indolizinilmetilo, tieno[3,2-c] piridilmetilo, tiazolo [ 5, 4-c] piridilmetilo, pirrólo [ 1 , 2-b] piridazinilmetilo, pirazolo [ 1 , 5-a] piridilmetilo, imidazo [1, 2-a] piridilmetilo, imidazo[l,5-a]piridilmetilo, imidazo [ 1 , 2-b] piridazini lmetilo , imidazo[l,5-a] pirimidinilmetilo, l,2,4-triazolo[4,3-a] piridilmetilo, 1 , 2 , 4 -tria.zolo [ 4 , 3-b] piridazinilmetilo, 1H-pirazolo [ 3, 4-b] piridilmetilo, 1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pirimidinilmetilo, indolinilmetilo, dihidrobenzofuranilmetilo, cromanilmetilo, tetrahidroquinolilmetilo, tetrahidroisoquinolilmetilo, 1,4-benzodioxanilmetilo, y 1 , 3-benzodioxolilmetilo .
El "grupo alquilo heterocíclico no aromático" es un "grupo alquilo Ci- " lineal o ramificado sustituido con el "grupo heterocíclico no aromático", y por ejemplo incluye aziridinilmetilo, azetidinilmetilo, oxiranilmetilo, oxetanilmetilo, tietanilmetilo, pirrolidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, tioranilmetilo, pirazolinilmetilo, pirazolidinilmetilo, piperidinilmetilo, dihidropiranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, piperadinilmetilo, dioxanilmetilo, oxazolinilmetilo, isoxazolinilmetilo, oxazolidinilmetilo, isoxazolidinilmetilo, tiazolinilmetilo, isotiazolinilmetilo, tiazolidinilmetilo, isotiazolidinilmetilo, oxadiazolinilmetilo, oxadiazolidinilmetilo, morfolinilmetilo, tiomorfolinilmetilo, quinuclidinilmetilo, oxepanilmetilo, y similares.
El "grupo ariloxi" es un grupo en el cual el "grupo arilo" está sustituido con un átomo de oxígeno y específicamente, aquí puede mencionarse un grupo en el cual un grupo e emplificado como the "grupo arilo" antes está sustituido con un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los mismos incluyen- fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 2-antríloxi, fenantriloxi , 1-indaniloxi , 2-indaniloxi , 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilo i, 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-iloxi, y 1 , 2 , 3, 4 -tetrahidronaftalen-8-iloxi .
El "grupo oxi heterocíclico" es un grupo en el cual el "grupo heterocílico" está sustituido con un átomo de oxígeno, e incluye "grupo heteroariloxi" o "grupo oxi heterocíclico no aromático". Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos en los cuales el "grupo heterocí lico" mencionado antes está sustituido con un átomo de oxígeno. El "grupo heteroariloxi" es un grupo en el cual el "grupo heteroarilo" está sustituido con un átomo de oxígeno y específicamente, aquí puede mencionarse un grupo en el cual un grupo e emplificado como el "grupo heteroarilo" antes está sustituido con un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los mismos incluyen pirroliloxi, furiloxi, tieniloxi, imidazoliloxi , pirazoliloxi , oxazoliloxi, isoxazoli loxi , tiazoliloxi, isotiazoliloxi, (2-, 3-, o 4 - ) piridi loxi , piridaziniloxi , pirimidiniloxi , piraziniloxi , indoliloxi, quinoliloxi, isoquinoliloxi , indoliniloxi , dihidrobenzofuraniloxi , cromaniloxi, tetrahidroquinoliloxi, tetrahidroisoquinoliloxi, 1 , 4-benzodioxaniloxi , y 1,3-benzodioxoliloxi .
El "grupo oxi heterocíclico no aromático" es un grupo en el cual el "grupo heterocíclico no aromático" está sustituido con un átomo de oxígeno, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos en los cuales el "grupo heterocíclico no aromático" mencionado antes está sustituido con un átomo de oxígeno. Por ejemplo, estos incluyen grupo oxi heterocíclico no aromático saturado o no saturado de 3 hasta 8 miembros, tal como aziridiniloxi , azetidini loxi , oxiraniloxi, oxetaniloxi, tietaniloxi, pirrolidiniloxi , tetrahidrofuriloxi , tioraniloxi, pirazoliniloxi , pirazolidiniloxi , (1-, 2-, 3- o 4- ) piperidiniloxi , dihidropiraniloxi , (2-, 3- o 4- ) tetrahidropiraniloxi ((2-, 3- 0 4 - ) oxaniloxi ) , tetrahidrotiopiraniloxi , piperadiniloxi , dioxaniloxi, oxazoliniloxi , isoxazoliniloxi , oxazolidiniloxi , isoxazolidiniloxi , tiazoliniloxi, isotiazoliniloxi , tiazolidiniloxi , isotiazolidiniloxi , oxadiazoliniloxi , oxadiazolidiniloxi, morfoliniloxi , tiomorfol ini loxi , quinuclidiniloxi , oxetaniloxi, y similares.
El "grupo oxi heterociclico (el grupo oxi heterocicl ico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) " incluye además del antes mencionado "grupo heterocílico", el "grupo heterocílico" sustituido con 1 hasta 3 de los grupos alquilo Ci-ß o 1 hasta 3 grupos oxo en posición arbitraria. Además, el grupo puede referirse como el "grupo heterocílico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo)" sustituido con un átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los ejemplos antes mencionados del "grupo heterocílico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) " sustituido con un átomo de oxígeno.
El "grupo aralquiloxi" es un grupo en el cual el "grupo aralquilo" está sustituido con un átomo de oxígeno y específicamente, aquí puede mencionarse un grupo en el cual un grupo e emplificado como el "grupo aralquilo" antes está sustituido con un átomo de oxígeno.. Los ejemplos de los mismos incluyen benciloxi, fenetiloxi, 3-fenilpropoxi , 1-naftilmetoxi , 2-naftilmetoxi , 2- ( 1-naftil ) etoxi, 2-(2-naftil ) etoxi , 1-indanilmetoxi, 2-indanilmetoxi , 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilmetoxi , y 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi .
El "grupo heteroarilalquiloxi" es un grupo en el cual el "grupo heteroarilalquilo" está sustituido con un átomo de oxígeno y específicamente, aquí puede mencionarse un grupo en el cual un grupo e emplificado como el "grupo heteroarilalquilo" antes está sustituido con un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los mismos incluyen un "grupo heteroarilalquilo monocíclico" sustituido con un átomo de oxígeno, tal como pirrolilmetoxi , furilmetoxi, tienilmetoxi , imidazolilmetoxi , pirazolilmetoxi , oxazolilmetoxi , isoxazolilmetoxi , tiazolilmetoxi , isotiazolilmetoxi , 1,2,3-triazolilmetoxi, 1, 2, 4-triazolilmetoxi, 1,2,3-oxadiazolilmetoxi , 1, 2, 4-oxadiazolilmetoxi, 1,3,4- oxadiazolilmetoxi , furazanilmetoxi , 1 , 2 , 3-tiadiazolilmetoxi , 1,2, 4-tiadiazolilmetoxi , 1 3, 4-tiadiazolilmetoxi, tetrazolilmetoxi , . piridilmetoxi, piridazinilmetoxi , pirimidinilmetoxi , pirazinilmetoxi , 1 , 2 , 3-triazinilmetoxi , 1 , 2 , 4-triazinilmetoxi , 1 , 3, 5-triazinilmetoxi , 2H-1,2,3-tiadiazinilmetoxi , ' 4H-1 , 2 , 4-tiadiazinilmetoxi , 6H-1,3,4-tiadiazinilmetoxi , 1 , 4 -diazepinilmetoxi , y 1, -oxazepinilmetoxi , y un "grupo heteroarilalquilo fusionado al anillo" que opcionalmente está parcialmente hidrogenado y está sustituido con un átomo de oxigeno, tal como indolilmetoxi , isoindolilmetoxi , benzofuranilmetoxi , isobenzofuranilmetoxi, benzotienilmetoxi , isobenzotienilmetoxi , benzoxazolilmetoxi , 1,2-benzisoxazolilmetoxi , benzotiazolilmetoxi , 1,2-benzisotiazolilmetoxi, lH-benzimidazolilmetoxi , 1H-indazolilmetoxi , lH-benzotriazolilmetoxi , 2,1,3-benzotiadiazinilmetoxi , cromenilmetoxi , isocromenilmetoxi , 4H-1, 4 -benzoxazinilmetoxi , 4H-1, 4-benzotiazinilmetoxi, quinolilmetoxi , isoquinolilmetoxi , cinnolinilmetoxi , quinazolinilmetoxi , quinoxalinilmetoxi , ftalazinilmetoxi , benzoxazepinilmetoxi , benzoazepinilmetoxi , benzodiazepinilmetoxi , naftiridinilmetoxi , purinilmetoxi , pteridinilmetoxi , carbazolilmetoxi , carbolinilmetoxi , acridinilmetoxi , fenoxazinilmetoxi , fenotiazinilmetoxi , 4 O . fenazinilmetoxi , fenoxatiinilmetoxi , tiantrenilmetoxi, fenantridinilmetoxi , fenantrolinilmetoxi , indoli zinilmetoxi , tieno[3,2-c] piridilmetoxi, tiazolo[5,4-c] piridilmetoxi , pirrólo [ 1 , 2-b] piridazinilmetoxi , pirazolo [ 1 , 5-a] piridilmetoxi, imidazo [1, 2-a] piridilmetoxi, imidazo[l,5-a] piridilmetoxi, imidazo [1, 2-b] piridazinilmetoxi, imidazo [ 1 , 5-a ] pirimidinilmetoxi , l,2,4-tria olo[4,3-a] piridilmetoxi, 1 , 2 , 4-triazolo [ 4 , 3-b] piridazinilmetoxi , 1H-pirazólo [ 3, -b] piridilmetoxi, 1,2, 4-triazolo [1,5-a ] pirimidinilmetoxi , indolinilmetoxi , dihidrobenzofurani lmetoxi , croman!lmetoxi , tetrahidroquinolilmetoxi , tetrahidroisoquinolilmetoxi , 1,4-benzodioxani lmetoxi , y 1 , 3-benzodioxolilmetoxi .
El "grupo oxi heterociclico no aromático" es un grupo en el cual el "grupo heterociclico no aromático" está sustituido con un átomo de oxigeno y específicamente, aqui puede mencionarse un grupo en el cual un grupo ejemplificado como el "grupo heterociclico no aromático" antes está sustituido con un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo oxi heterociclico no aromático saturado o no saturado de 3 hasta 8 miembros, tal como aziridiniloxi , azetidiniloxi , oxiraniloxi, oxetaniloxi, tietaniloxi, pirrolidiniloxi , tetrahidrofuriloxi, tiolaniloxi, pirazoliniloxi , pirazolidiniloxi , (1-, 2-, 3-, o 4- ) piperidiniloxi , dihidropiraniloxi , (2-, 3-, o 4-) tetrahidropiraniloxi ((2-, 3-, o 4- )oxaniloxi ) , tetrahidrotiopiraniloxi, piperaziniloxi , dioxaniloxi, oxazoliniloxi , isoxazoliniloxi , oxazolidiniloxi, isoxazolidiniloxi , tiazoliniloxi , isotiazoliniloxi, tiazolidiniloxi, isotiazolidiniloxi , oxadiazoliniloxi , oxadiazolidiniloxi , morfoliniloxi , tiomorfoliniloxi , quinuclidiniloxi , y oxepaniloxi.
El ."grupo espirociclico" es un grupo ciclico tipo mono espirociclico que tiene 6 hasta 18 miembros en el anillo en el cual dos grupos cíclicos comparten un átomo como un átomo espiro y se fusionan a espiro. Cada grupo cíclico que forma un espirociclico es un grupo de anillo carbono (tal como un grupo alquilo cíclico y un grupo arilo fusionado que está hidrogenado parcialmente) o un grupo heterocíclico (tal como un grupo heterocíclico no aromático y un grupo heteroarilo fusionado al anillo que está hidrogenado parcialmente) y puede ser un monociclo o un ciclo fusionado. El grupo espirociclico tiene preferiblemente 6 hasta 14 miembros en el anillo y cuando cada grupo cíclico forma el espirociclico es a monocycle, cada uno independientemente es preferiblemente un grupo cíclico de 3 hasta 7 miembros. Cada grupo cíclico que forma el espirociclico puede tener independientemente 1 hasta 3 enlaces dobles, preferiblemente 1 enlace doble en el anillo. Por ejemplo, se mencionan espiro [ , 4 ] non- ( 1- o 2-)en-2-ilo, espiro [ 4 , 5] dec- ( 1- o 2-)en-2-ilo, espiro [ 4 , 5] dec-(6- o 7-)en-7-ilo, espiro [ 5, 5] undec-2-ilo, espiro [ 5, 5] undec-(1- o 2-)en-2-ilo, espiro [ inden-1, 4 ' -piperidin] -1' -ilo, espiro [indolin-3, 4' -piperidin] -1' -ilo, espiro [ isobenzofuran-1 ( 3H ), 4 ' -piperidin] -1 ' -ilo, y similares. Estos espirocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 hasta 5 sustituyentes que pueden ser el mismo como o diferente uno del otro tal como un átomo de halógeno, un grupo -OH, un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquilo Ci-e halogenado, un grupo alcoxi Ci-6, y un grupo oxo .
El "grupo espiropiperidinilmetilo sustituido" es un grupo metilo al cual un grupo espiropiperidinilo sustituido definido por la Fórmula (SP): (donde Rx y Rxa son independientemente un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo, C1-3, un grupo tri fluorometilo, y un grupo metoxi; -CH(Ry)CH2-, -C(Ry)=CH-, -N(Rz)CH2-, o -C(0)CH2 Ry es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; Rz es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, o un grupo fenilo) se une, o un grupo metilo al cual un grupo de la Fórmula (SP' ) : (donde R as son independientemente un átomo de halógeno grupo alquilo C1-3; xa es un entero de 0 hasta 8; R es un átomo de oxigeno o -CH2-, y R8a es un átomo de oxigeno, -CH2-, 7a 8a o -C(0)-, donde R y R juntos forman opcionalmente -CH=CH- (con la condición de que R7a y R8a no son simultáneamente un átomo de oxigeno); Yl es =CR9a- o un átomo de nitrógeno, Y2a es =CR9b- o un átomo de nitrógeno, Y3a es =CR9c- o un átomo de nitrógeno, y Y4a es =CR9d- o un á?tomo de nitró?geno; y R , R9b, R9°r Y R9d son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1-6 (con la condición de que dos o más entre Yla hasta Y4a no son simultáneamente un átomo de nitrógeno) se une, y es específicamente un grupo de (SP)-CH2~: (donde cada definición es la misma como en la Fórmula (SP)), o un grupo de la Fórmula (SP' ) -CH2 : (donde cada definición es la misma como en la Fórmula ( SP' ) ) .
Más específicamente, como la Fórmula (SP)-CH2~, se mencionan espiro [ indan-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -ilmetilo, (l'H- espiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) metilo, 1 , 2-dihidro-l ' H- espiro [indol-3, 4 ' -piperidin] -1' -ilmetilo, ( l-metil-l, 2- dihidro-1' H-espi o [indol-3, 4 ' -piperidin] -l'-il)metilo, { 1- ( 1- metiletil ) -1, 2-dihidro-l ' H-espiro [ indol-3, 4 ' -piperidin] -1 ' - il} metilo, (1-fenil-l, 2-dihidro-l ' H-espi o [indol-3, 4 ' - piperidin] -1' -il ) metilo, (2, 3-dihidro-l' H-espiro [inden-1, 4 ' - piperidin]-l'-il)metilo, ( 7-cloro-l-metil-l , 2-dihidro-l ' H- espiro [indol-3, 4 ' -piperidin] -l'-il) metilo, ( 5-fluoro-l-metil- l,2-dihidro-l'H-espiro[ indol-3, 4 ' -piperidin] -l'-il) metilo, ( 5-metoxi -l-metil-l, 2-dihidro-l' H-espiro [ indol-3, 4 ' - piperidin] -l'-il) metilo , ( 1 , 5-dimetil-l , 2-dihidro-l ' ?-espiro [ indol-3, 4 ' -piperidin] -l'-il) metilo, [ l-metil-5- ( tri fluorometil )-l,2-dihidro-l'H-espiro [indol-3, 4 ' -piperidin] -l'-il] metilo, ( 3-oxo-2 , 3-dihidro-l' H-espiro [inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) metilo , y similares.
Aquí, como la descripción de un grupo espiropiperidinilo sustituido o el ejemplo de un sustituyente en la Fórmula (SP)-CH2-, la descripción en el folleto WO 2011/046851, particularmente la Fórmula (3) en la página 8 y las fórmulas estructurales y los nombres químicos en el Ejemplo 1 hasta Ejemplo 39 pueden referirse.
O, como el ejemplo de la . Fórmula (SP' )-(¾-, se mencionan ( espiro [ isobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, (espiro[benzofuran-3(2H),4' -piperidin] -1-il)metilo, ( 3-oxoespiro [ 6-azaisobenzofuran-1 ( 3H ), 4 ' -piperidin] -1-il) metilo, (espiro [ 5-fluoroisobenzofuran- 1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il) metilo, (espiro [6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il) metilo, ( espiro [ 5-fluoro-5-azaisobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-l-il) metilo, ( espiro [ 6-azaisobenzofuran-1 ( 3H ), 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, (espiro [ 5-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] -1-il) metilo, (espiro [ 6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, ( espiro [ 5-fluoro-6-azaisobenzofura -1 (3H) , 4' -piperidin] -1-il )metilo, ' ( 7-fluoro-lH- espiro [ fluoro [ 3, 4 -c] piridin-3, 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, y similares .
Aquí, como la descripción de un grupo espiropiperidinilo sustituido o el ejemplo de un sustituyente en la Fórmula (SP')-CH2-, cada definición, descripción, y Ejemplo de un anillo espiropiperidina: (donde R6s son el mismo como o diferente uno del otro y son un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-3; x es 0 o un entero de 1 hasta 8; R7 es un átomo de oxígeno o -CH2-, o R7 y R8 juntos forman -CH-CH-; R8 es un átomo de oxígeno, -CH2-, o -C(O)-, o R7 y R8 juntos forman -CH=CH-, con la condición de que R y R no son simultáneamente un átomo de oxígeno; Y es =CR9a- o un átomo de nitrógeno; Y2 es =CR9b- o un átomo de nitrógeno; Y3 es =CR9c- o un átomo de nitrógeno; Y4 es =CR9d- o un átomo de nitrógeno; R9a, R9b, R9c, y R9d son el mismo como o diferente uno del otro y son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1-6, con la condición de que dos o más entre Y1 hasta Y4 no son simultáneamente un átomo de nitrógeno ) descrito como la Fórmula [II] en el folleto WO 2002/088989, página 9 (la definición de un sustituyente o similar se refiere en cada definición en la Fórmula [I] en las páginas 4 y 5), puede referirse.
Como un ejemplo especifico, se menciona la espiropiperidina usada en los Ejemplos descritos en el folleto WO 2002/088989, y más específicamente, por ejemplo, se mencionan espiro [ isobenzofuran-1 ( 3H ) , ' -piperidina ] , espiro [benzofuran-3 ( 2H) , 4 ' -piperidina] , espiro[6- azaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidina ] , 3-oxoespiro [ 4 -' azaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidina ] , 3-oxoespiro [ 6- a zaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidina ] , y similares.
Aquí, como una concepción inferior de espiropiperazina mostrado en el folleto WO 2002/088989, como ejemplos específicos de un anillo espiropiperidina halogenado, además, los Ejemplos descritos en el folleto EP1595867 y WO 2011/037771 pueden referirse. Más específicamente, se mencionan espiro [ 5-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidina ] , espiro [ 6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidina ] , espiro[5- fluoro-6-azaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidina ] , espiro [6- fluoro-5-azaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidina ] , 7-fluoro-lH- espiro [ fluoro [ 3, 4-c] piridin-3, 4 ' -piperidine, y similares.
En un aspecto preferido de varios compuestos que tienen un grupo espiropiperidinilo sustituido de la Fórmula (SP') en una estructura parcial del mismo en la presente invención: xa es preferiblemente 0; R y R están juntos, como -R -R -, cualquiera de -OCH2-, -CH20-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, y -OC(O)-, más preferiblemente -OCH2- o -CH2-CH2-; Yla es =CR9a- o un átomo de nitrógeno; Y2a es =CR9b- o un átomo de nitrógeno; Y3a es =CR9c- o un átomo de nitrógeno; Y a es =CR9d- o un átomo de nitrógeno;' y R , R , R , y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo Ci-6 (con la condición de que dos o más de Yla hasta Y4a no son simultáneamente un átomo de nitrógeno) .
Los ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo .
El "grupo alquilo Ci-6 halogenado" es un grupo en el cual el "grupo alquilo Ci-?" está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno. Por ejemplo, se mencionan trifluorometilo, trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, y similares.
El "grupo alcanoilo C2-7" significa un "grupo alquilcarbonilo C2-7 lineal, ramificado, o cíclico" y se refiere como R-CO- (R es el "grupo alquilo C1-6") , e incluye, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo , ciclopropilmetilcarbonilo, 2-metilciclopropilcarbonilo, y similares .
El "grupo alcanoilo C2-7 (el grupo alcanoilo está opcionalmente sustituido con -OH o un grupo alcoxi C1-6) incluye además del antes mencionado "grupo alcanoilo C2-7", el grupo alcanoilo sustituido con -OH o un grupo alcoxi C1-6 en posición arbitraria. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen hidroxiacetilo, metoxiacetilo, y similares.
El "grupo arilcarbonilo" es un grupo en el cual un grupo carbonilo se une al "grupo arilo", y los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, arilcarbonilo Ce-14 tal como benzoilo y naftilcarbonilo .
El "grupo carbonilo heterocíclico" significa un "grupo carbonilo heterocíclico", y los ejemplos de los mismos incluyen el "grupo heterocílico" (por ejemplo, un grupo heteroarilo, un grupo heterocíclico no aromático saturado o no saturado, y similares) al cual un grupo carbonilo se une, incluyendo un grupo carbonilo al cual el "grupo heteroarilo monocíclico" se une, tal como pirrolilcarbonilo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, isotiazolilcarbonilo, 1,2,3-triazolilcarbonilo, 1 , 2 , 4-triazolilcarbonilo, 1,2,3-oxadiazolilcarbonilo, 1, 2, 4-oxadiazolilcarbonilo, 1,3,4- oxadiazolilcarbonilo, furazanilcarbonilo, 1,2,3-tiadiazolilcarbonilo, 1, 2, 4-tiadiazolilcarbonilo, 1,3,4-tiadiazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo , 1 , 2, 3-triazinilcarbonilo, 1,2,4-triazinilcarbonilo, 1 , 3, 5-triazinilcarbonilo, 2H-1,2,3-tiadlazinllcarbonilo, 4H-1, 2, 4-tiadiazinilcarbonilo, 6H-1, 3, 4-tiadiazinilcarbonilo, 1, 4-diazepinilcarbonilo, y 1,4-oxazepinilcarbonilo; un grupo carbonilo al cual el "grupo heteroarilo fusionado al anillo" que opcionalmente está parcialmente hidrogenado se une, tal como indolilcarbonilo, isoindoli1carbonilo, benzofuranilcarbonilo, isobenzofuranilcarbonilo, benzotienilca bonilo, isobenzotienilcarbonilo, benzoxazolilcarbonilo, 1^ -benzisoxazolilcarbonilo, benzotiazolilcarbonilo, Ir 2-benzisotiazolilcarbonilo, lH-benzimidazolilcarbonilo, 1H-indazolilcarbonilo, lH-benzotriazolilcarbonilo, 2,1,3-benzotiadiazinilcarbonilo, cromeni1carbonilo, isocromenilcarbonilo, 4H-1, 4-benzoxazinilcarbonilo, 4H-1,4-benzotiazinilcarbonilo, quinoli1carbonilo, isoquinoli1carbonilo, cinnolini1carbonilo, quinazolinilcarboni lo, quinoxalinilcarbonilo , ftalazinilcarbonilo, benzoxazepinilcarbonilo, benzoazepinilcarbonilo, benzodiazepinilcarbonilo, naftiridinilcarbonilo, purinilcarbonilo, pteridinilcarbonilo, carbazolilcarbonilo, carbolinilcarbonilo, acridinilcarbonilo, fenoxazinilcarbonilo, fenotiazinilcarbonilo, fenazinilcarbonilo, fenoxatiinilcarbonilo, tiantrenilcarbonilo, fenantridinilcarbonilo , fenantrolinilcarbonilo, indolizinilcarbonilo, tieno[3,2-c] piridilcarbonilo, tiazolo[5,4-c] piridilcarbonilo, pirrolo[l,2-b] pi idazi ilcarbonilo, pirazolo[l,5-a] piridilcarbonilo, imidazo [1, 2-a] piridilcarbonilo, imidazo [ 1 , 5-a ] piridilcarbonilo , imidazo [1,2-b] piridazinilcarbonilo, imidazo [1, 5-a] pirimidinilcarbonilo, l,2,4-triazolo[4,3-a] piridilcarbonilo, 1, 2, 4-triazolo [4 , 3-b] piridazinilcarbonilo, lH-pirazolo [3, 4-b] piridilcarbonilo, 1,2, 4-triazolo [1,5-a] pirimidinilcarbonilo, indolinilcarbonilo, dihidrobenzofuranilcarbonilo, cromanilcarbonilo, tctrahidroquinolilcarbonilo , tetrahidroisoquinolilcarbonilo, 1 , -benzodioxanilcarbonilo, y 1 , 3-benzodioxolilcarbonilo, y un grupo carbonilo al cual el "grupo heterocíclico no aromático saturado o no saturado" se une, tal como aziridinilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilca bonilo, tetrahidrofuri1carbonilo , piperidini1carbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, y morfolinilcarbonilo .
El "grupo carbonilo heterocí clico no aromático" significa el "grupo carbonilo heterocíclico" en el cual el "grupo het.erocí lico" se reemplaza con "grupo heterocíclico no aromático". Esto es, el "grupo carbonilo heterocíel ico no aromático" es un grupo en el cual un grupo carbonilo se une al "grupo heterocíclico no aromático". Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos en los cuales un grupo carbonilo se une al "grupo heterocíel ico no aromático saturado o no saturado" ' descrito en el "grupo carbonilo he erocí clico" .
En el "grupo -COORf", Rf es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 y significa un grupo carboxi o un grupo alkoxicarbonilo . Específicamente, por ejemplo, se mencionan carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares.
En el "grupo -S(0)jRa", i es un entero de 0 hasta 2, y Ra es un grupo seleccionado opcionalmente de un grupo alquilo Ci-6 y un grupo alquilo Ci-6 halogenado. Cuando i es 0, los ejemplos del "grupo -S(0)iRa" incluyen un "grupo alquiltio Ci-6" y un "grupo alquiltio Ci-6 halogenado", cuando i es 1, los ejemplos del "grupo -S(0)iRa" incluyen un "grupo alquilsulfinilo Ci-é" y un "grupo alquilsulfinilo Ci_6 halogenado", y cuando i es 2, los ejemplos del "grupo S(0)iRa" incluyen un "grupo alquilsulfonilo Ci- " y un "grupo alquilsulfonilo Ci-ß halogenado".
El "grupo alquiltio Ci-$" significa un grupo alquiltio Ci-6 lineal, ramificado, o cíclico, y los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, tert-pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 1^2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, isohexiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1, 2-dimetilbutiltio, 2, 2-dimetilbutiltio, 1 , 3-dimetilbutiltio, 2, 3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1 , 2, 2-trimetilpropiltio, 1-etil-l-metilpropiltio, l-etil-2-metilpropiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio , ciclopentiltio, ciclohexiltio, ciclopropilmetiltio, ciclobutilmetiltio, ciclopentilmetiltio, 1-ciclopropiletiltio, 2-ciclopropiletiltio, 2-ciclobutiletiltio, y 2-metilciclopropiltio . El "grupo alquiltio Ci-6 halogenado" es un grupo en el cual el "grupo alquiltio Ci-6" está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, y los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, trifluorometiltio .
El "grupo alquilsulfinilo i-e" significa un grupo alquilsulfinilo Ci-6 lineal, ramificado, o cíclico, y los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, ciclopropilsulfinilo, ciclopropilmetilsulfinilo, y 2-metilciclopropilsulfinilo . El "grupo alquilsulfinilo Ci-6 halogenado" es un grupo en el cual el "grupo alquilsulfinilo Ci-6" está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, y los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, trifluorometilsulfinilo .
El "grupo alquilsul fonilo Ci-V significa un grupo alquilsulfonilo Ci-6 lineal, ramificado, o cíclico, y los e emplos de los mismos incluyen, por ejemplo, meti lsul foni lo , etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsul fonilo, ciclopropilsulfonilo, ciclopropilmetilsul fonilo, y 2-metilciclopropilsulfonilo . El "grupo alquilsulfonilo Ci-6 halogenado" es un grupo en el cual el "grupo alquilsulfonilo Ci-6" está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, y los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, trifluorometilsulfonilo .
El "grupo -S02NRdRe", en el cual Rd y Re son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH o 1 hasta 5 grupos alcoxilo Ci-6) significa un grupo sulfamoilo en el cual 1 o 2 átomos de hidrógeno en un átomo de nitrógeno del grupo sulfamoilo están opcionalmente sustituidos con el "grupo alquilo Ci-6" , y además un grupo sulfamoilo sustituido con un grupo alquilo Ci-ß' (el grupo alquilo Ci- 6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH o 1 hasta 5 grupos alcoxilo Ci-e) . Específicamente, por ejemplo, se mencionan un grupo sulfamoilo, un grupo metilsulfamoilo, un grupo etilsulfamoilo, un grupo propilsulfamoilo, un grupo isopropilsul famoilo, un grupo ciclopropilsulfamoilo, un grupo butilsulfamoilo, un grupo isobutilsulfamoilo, un grupo pentilsulfamoilo, un grupo isopentilsulfamoilo, un grupo hexi1sul famoilo , un grupo isohexilsulfamoilo, un grupo dimetilsulfamoilo, un grupo dietilsulfamoilo, un grupo dipropilsulfamoilo, un grupo di-isopropilsulfamoilo, un grupo dibutilsulfamoilo, un grupo dipentilsulfamoilo, un grupo etilmetilsul famoilo, un grupo metilpropilsulfamoilo, un grupo etilpropilsulfamoilo, un grupo butilmetilsulfamoilo, un grupo butiletilsulfamoilo , un grupo butilpropilsulfamoilo, un grupo tri fluorometilsul famoilo, un grupo hidroximetilsulfamoilo, un grupo 2-hidroxietilsulfamoilo, un grupo 3-hidroxipropilsulfamoilo, un grupo 3-hidroxibuthilsulfamoilo, un grupo 3-hidroxi-3-metilbuthilsulfamoilo, un grupo 2,3-dihidroxipropilsul famoilo , un grupo 3-hidroxi-2-hidroximetilpropilsulfamoilo, un grupo 3-hidroxi-2- hidroximetil-2metilpropilsulfamoilo, un grupo 2-metoxietilsulfamoilo, un grupo 2-etoxietilsulfamoilo, un grupo 2-metoxi-3-hidroxipropilsulfamoilo, y similares.
El "grupo -CONRdRe", en el cual Rd y Re son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alguilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-ß está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH o 1 hasta 5 grupos alcoxilo Ci-6> , significa un grupo carbamoilo en el cual 1 o 2 átomos de hidrógeno en un átomo de nitrógeno del grupo carbamoilo están opcionalmente sustituidos con el "grupo alquilo Ci-e", y además un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo Ci-e (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH o 1 hasta 5 grupos alcoxilo Ci-6) . Específicamente, por ejemplo, se mencionan un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo etilcarbamoilo, un grupo propilcarbamoilo, un grupo isopropilcarbamoilo, un grupo ciclopropilcarbamoilo, un grupo butilcarbamoilo, un grupo isobutilcarbamoilo, un grupo pentilcarbamoilo, un grupo isopentilcarbamoilo, un grupo hexilcarbamoilo, un grupo isohexilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo dietilcarbamoilo, un grupo dipropilcarbamoilo, un grupo diisopropilcarbamoilo , un grupo dibutilcarbamoilo, un grupo dipentilcarbamoilo, un grupo etilmetilcarbamoilo, un grupo metilpropilcarbamoilo, un grupo etilpropilcarbamoilo, un grupo butilmetilcarbamoilo, un grupo butiletilcarbamoilo, un grupo butilpropilcarbamoilo, un grupo trifluorometilcarbamoilo, un grupo hidroximetilcarbamoilo, un grupo 2-hidroxietilcarbamoilo, un grupo 3-hidroxipropilcarbamoilo, un grupo 3-hidroxibuthilcarbamoilo, un grupo 3-hidroxi-3-metilbuthilcarbamoilo, un grupo 2,3-dihidroxipropilcarbamoilo, un grupo 3-hidroxi-2-hidroximetilpropilcarbamoilo, un grupo 3-hidroxi-2-hidroximetil-2metilpropilcarbamoilo, un grupo 2-metoxietilcarbamoilo, un grupo 2-etoxietilcarbamoilo, un grupo 2-metoxi-3-hidroxipropilcarbamoilo, y similares.
En el "grupo -CONRdRel", Rd es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_e (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH o 1 hasta 5 grupos alcoxilo Ci-6) , y Rel es un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxilo Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterocíclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -C02NRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl). Esto es, el "grupo -CONRdRel" significa un grupo carbamoilo en el cual un átomo de hidrógeno en un átomo de nitrógeno del grupo carbamoilo está sustituido con Rel, y además un grupo carbamoilo en el cual otro átomo de hidrógeno en un átomo de nitrógeno del grupo carbamoilo está sustituido con un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con .1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH o 1 hasta 5 grupos alcoxilo Ci-é) . Específicamente, por ejemplo, se mencionan un grupo hidroximetilcarbamoilo, un grupo 2-hidroxietilcarbamoilo, un grupo 3-hidroxi propilcarbamoilo, un grupo 3-hidroxibutilcarbamoilo , un grupo 3-hidroxi-3-metilbutilcarbamoilo, un grupo 2, 3-dihidroxipropilcarbamoilo, un grupo 3-hidroxi-2-hidroximetilpropilcarbamoilo, un grupo 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropilcarbamoilo, un grupo 2-metoxietilcarbamoilo, un grupo 2-etoxietilcarbamoilo, un grupo 2-metoxi-3-hidroxipropilcarbamoilo, un grupo 3-metilsulfonil-propilcarbamoilo, un grupo 2- (morfolin-4-il ) etilcarbamoilo, un grupo 2- ( -metilpiperazin-l-il ) etilcarbamoilo, un grupo 2- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) etilcarbamoilo, un grupo 3- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) propilcarbamoilo, un grupo ( 5-oxopirrolidin-2-il ) metilcarbamoilo, un grupo 3- ( 2-oxooxazolidin-3-il ) propilcarbamoilo, un grupo ( 3-metiloxetan-3-il ) metilcarbamoilo, un grupo 3- (metilsulfonilamino ) propilcarbamoilo, y similares.
En el "grupo -NRbRC , Rb y Rc son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci- , un grupo alquilo Ci-6 halogenado, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7 (el grupo alcanoilo está opcionalmente sustituido con -OH o un grupo alcoxi Cl-g) , un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilcarbonilo, y un grupo carbonilo heterocíclico . Rb y Rc forman opcionalmente, junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen, un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros, donde en el grupo cíclico, uno o dos átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con un átomo seleccionado opcionamente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI ) o con un grupo carbonilo, y el grupo cíclico está opcionamente sustituido además con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Los ejemplos del "grupo -NRbR°" incluyen, por ejemplo, amino, "mono/di alquilamino C -e" , "mono/di alquilamino Ci_6 halogenado", "mono/di alquenilamino C2-6" r "mono/di alquinilamino C2-6" , "alcanoilamino C2-7 que está opcionalmente sustituido con -OH o alcoxi C1-6", "alquilsulfonilamino Ci-d", "arilcarbonilamino", y "heterocí clico carbonilamino" .
En el "grupo -NRblRcl", Rbl y Rcl son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-e, un grupo alcanoilo C2-7, y un grupo alquilsulfonilo C1-6. Rl y Rcl forman opcionalmente, unto con un átomo de nitrógeno al cual se unen, un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros, donde en el grupo cíclico, un átomo de carbono está opcionalmente sustituido con un átomo seleccionado opcionamente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6) o con un grupo carbonilo. Los ejemplos del "grupo -NRblRcl" incluyen, por ejemplo, amino, "mono/di alquilamino Ci-V, "alcanoilamino C2-7", y "alquilsulfonilamino C3.-6".
El "mono/di alquilamino Cis" significa un grupo amino, 1 o 2 átomos de hidrógeno los cuales están sustituidos con un "grupo alquilo C1-6" lineal, ramificado, o cíclico. Específicamente, se mencionan metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, pentilamino, isopentilamino, hexilamino, isohexilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, 1-ciclopropilmetilamino, 1-ciclobutilmetilamino, 1-ciclopentilmetilamino, 1-ciclohexilmetilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, dipentilamino, etilmetilamino , propilmetilamino, propiletilamino, butilmetilamino, butiletilamino, butilpropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino, N-ciclobutil-N-metilamino, N-ciclopentil-N-metilamino, N-ciclohexil-N-metilamino, y similares.
El mono/di alquilamino Ci- 6 halogenado" es un grupo en el cual el "mono/di alquilamino Ci- 6" está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno. Por ejemplo, se menciona trifluorometilamino .
El "mono/di alquenilamino C2-6" significa un grupo amino, 1 o 2 átomos de hidrógeno los cuales están sustituidos con un "grupo alquenilo C2 - 6 " lineal, ramificado, o cíclico. Específicamente, se mencionan vinilamino, alilamino, isopropenilamino, 2-metilalilamino, butenilamino, pentenilamino, hexenilamino, 1-ciclopropen-l-ilamino, 2-ciclopropen-l-ilamino, 1-ciclobuten-l-ilamino, 1-ciclopenten-1-ilamino, 2-ciclopenten-l-ilamino, 3-ciclopenten-l-ilamino , 1-ciclohexen-l-ilamino, 2-ciclohexen-l-ilamino, 3-ciclohexen-1-ilamino, 2, 4-ciclopentadien-l-ilamino, 2 , 5-ciclohexadien-l-ilamino, divinilamino, dialilamino, diisopropenilamino, di(2-metilalil ) amino, dibutenilamino, dipenteni lamino , dihexenilamino, di ( 1-ciclopropen-l-il ) amino, di(2-ciclopropen-l-il ) amino, di ( 1-ciclobuten-l-il ) amino, di(l-ciclopenten-l-il ) amino, di ( 2-ciclopenten-l-il ) amino, di (3- ciclopenten-l-il ) amino, di ( 1-ciclohexen-l-il ) amino, di (2-ciclohexen-l-il ) amino, di ( 3-ciclohexen-l-il ) amino, di (2,4-ciclopentadien-l-il ) amino, di ( 2 , 5-ciclohexadien-l-il ) amino, y similares .
El "mono/di alquinilamino C2-6" significa un grupo amino, 1 o 2 átomos de hidrógeno los cuales están sustituidos con un "grupo alquinilo C2-6" lineal, ramificado, o cíclico. Específicamente, se mencionan etinilamino, 1-propinilamino, 2-propinilamino, butinilamino, pentinilamino, hexinilamino, dietinilamino, di ( 1-propinil ) amino, di ( 2-propinil ) amino, dibutinilamino, dipentinilamino, dihexini 1 amino , y similares.
El "alcanoilamino C2-7 que está opcionalmente sustituido con -OH o alcoxi Ci-d" significa un grupo amino, un átomo de hidrógeno que está sustituido con un "grupo alcanoilo C2-7 (el grupo alcanoilo está opcionalmente sustituido con -OH o un grupo al-coxi Ci-ß)" lineal, ramificado, o cíclico. Específicamente, se mencionan acetamido, propionamida , butilamida, isobutilamida, valeramida, isovaleramida, pivalamida, hexanamida, heptanamida, ciclopropancarboxamida, ciclobutancarboxamida , ciclopentancarboxamida, ciclohexancarboxamida, 2-metilciclopropancarboxamida, hidroxiacetilamino , metoxiacetilamino, y similares.
El "alquilsulfonilamino Cis" significa un grupo amino, un átomo de hidrógeno que está sustituido con un grupo alquilsul fonilo Ci-ß lineal, ramificado, o cíclico. Específicamente, se mencionan metilsul fonilamino, eti1sul foni lamino, propilsul fonilamino, isopropilsul fonilamino, ciclopropilsulfonilamino, ciclopropilmetilsulfonilamino, 2-metilciclopropilsulfonilamino, y similares.
El "arilcarbonilamino" significa un grupo amino, un átomo de hidrógeno que está sustituido con el "grupo arilcarbonilo" . Específicamente, se menciona arilcarbonilamino Ce-14 tal como benzamida y naftamida.
El "heterociclico carbonilamino" significa un grupo amino, un átomo de hidrógeno que está sustituido con el "grupo carbonilo heterocíclico" . Específicamente, se mencionan pirrolcarboxamida, furancarboxamida , tiofencarboxamida, imidazolcarboxamida, pirazolcarboxamida , piridincarboxamida , indolcarboxamida , quinolincarboxamida , piperidincarboxamida, y similares.
Con respecto a "Rb y Rc forman opcionalmente, junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen, un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros" y "Rbl y Rcl forman opcionalmente, junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen, un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros", el grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros significa específicamente, por ejemplo, un grupo cíclico monovalente obtenido al remover un átomo de hidrógeno que se une a un átomo de nitrógeno desde un anillo que tiene un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono en un grupo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros no aromático saturado o no saturado que es uno del "grupo heterocíclico no aromáticos". Por ejemplo, se mencionan aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, morfolínilo, tiomorfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, y similares. Como para Rb y Rc, y Rbl y Rcl, con respecto a "donde en el grupo cíclico, un átomo de carbono está sustituido con un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo carbonilo", los ejemplos del grupo cíclico incluyen, entre los grupos cíclicos antes mencionado, por ejemplo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, morfolínilo, tiomorfolinilo, y 2-oxopirrolidinilo .
Como para Rb y Rc, con respecto a "donde el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo alquilo Ci-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI", los ejemplos del grupo cíclico incluyen, por ejemplo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4- propilpiperazin-l-ilo, y 4 -tri fluorometilpiperazin-l-ilo .
Como para Rbl y Rcl, con respecto a "donde el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo alquilo Ci-6", ejemplos del grupo cíclico incluyen, por ejemplo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, y 4 -propilpiperazin-l-ilo .
Como para R y Rc, con respecto a "donde el grupo cíclico es sustituido además con 1 hasta 5 sustituyentes RII", ejemplos del grupo cíclico incluyen, por ejemplo, 4,4-difluoropiperidin-l-ilo .
El "sustituyente RI" es un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-g (el grupo alcoxi Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterocíclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , 1. hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, y un grupo oxi heterocíclico (el grupo oxi heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo) .
El "sustituyente RII" es un grupo seleccionado opcionalmente de los mismos grupos como en el caso de los antes mencionado "sustituyente RI", un grupo alquilo Ci-6 (el • grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci- 6 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl ) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , un grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci- 6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un grupo -CONRdRel.
Mientras tanto, Ra, Rd, R% Rbl, Rcl y Rel son el mismo como el significado de Ra, Rd, Re, Rbl, Rcl y Rel en el "grupo - S(0)iRa", "grupo -S02NRdRe", "grupo -CONRdRe", "grupo -CONRdRel" y "grupo -NRblRcl".
El "grupo alquilo Ci-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI" es un "grupo alquilo Ci-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-ß (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 57 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno) , 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdR% o 1 hasta 5 grupos -NR R ), un grupo -NR R , y un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), y los ejemplos específicos de los mismos incluyen los siguientes.
Por ejemplo, un "grupo alquilo Ci-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno" incluye, además del "grupo alquilo Ci-6", un grupo en el cual el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno. Específicamente, además de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y tert-butilo, por ejemplo, se mencionan trifluorometilo, trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, y similares.
Por ejemplo, un "grupo alquilo Ci_6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 -OH" incluye, además del "grupo alquilo Ci-6", un grupo en el cual el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 hidroxi, y hay muchos regioisómeros que dependen de una posición de sustitución. Específicamente, además de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y tert-butilo, por ejemplo, se mencionan hidroximetilo , 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxi-l-propilo, 2-hidroxi-1-propilo, 1-hidroxi-l-propilo, 2, 3-dihidroxi-l-propilo, 1-hidroxi-l-metil-l-etilo, 2-hidroxi-l-metil-l-etilo, 4-hidroxi-l-butilo, 3-hidroxi-l-butilo, 2-hidroxi-l-butilo, 1-hidroxi-l-butilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-2-hidroximetilpropilo, 2-hidroxi-l , 1-dimetil-l-etilo, l-hidroxi-2-metilpropilo, 5-hidroxi-l-pentilo, 4-hidroxi-l-pentilo, 3-hidroxi-l-pentilo, 2-hidroxi-1-pentilo, 1-hidroxi-l-pentilo, 4-hidroxi-3-metilbutilo, 4-hidroxi-2-metilbutilo, 4-hidroxi-l-metilbutilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 3-hidroxi-2-metilbutilo, 3-hidroxi-l-metilbutilo, 2-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-l-metilbutilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-l , 1-dimetilpropilo, 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropilo, 6-hidroxi-l-hexilo, 4-hidroxi-1 , 1-dimetil-l-butilo, 4-hidroxi-3, 3-dimetil-l-butilo, 2-hidroxiciclopropil , 4-hidroxiciclohexilo, y similares.
Por ejemplo, un "grupo alquilo Ci- 6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos alcoxi C\-$" incluye, además del "grupo alquilo Ci-ß", un grupo en el cual el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 de los "grupos alcoxi Ci-d". Específicamente, además de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y tert-butilo, por ejemplo, se mencionan metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, y similares .
Por ejemplo, un "grupo alquilo C3.-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno" incluye, además del "grupo alquilo Ci-d" y el "grupo alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos alcoxi C1-6", un grupo en el cual el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 de los "grupos alcoxi C1-6" que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno. Específicamente, además de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, metoximetilo, metoxietilo, y metoxipropilo, por ejemplo, se mencionan trifluorometoximetilo, trifluorometoxietilo, trifluorometoxipropilo, y similares.
, Alternativamente, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 2 hasta 5 grupos seleccionados de dos o más tipos de átomos de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-6 (el grupo alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci- , 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterocíclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdR o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, y un grupo oxi heterociclico (el grupo ' oxi heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-g o 1 hasta 3 grupos oxo) . Por ejemplo, un grupo alquilo Ci_6 que está sustituido con un -OH sencillo y un grupo alcoxi Ci-6 sencillo, tal como 2-hidroxi-3-metoxipropil y 3-hidroxi-2-metoxipropilo, y similares se mencionan .
Similarmente, el "grupo alquenilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI" incluye, además del "grupo alquenilo C2-6", un grupo en el cual el grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, . 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno) , 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterocíel ico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-ß o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdR% o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, y un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo). Específicamente, además de vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilalilo, butenilo, pentenilo, y hexenilo, por ejemplo, se mencionan tri fluorovinilo , 2-hidroxivinilo, 2-metoxivini lo , 2-trifluorometoxivinilo, y similares.
El "grupo alquinilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI" incluye, además del "grupo alquinilo C2-6", un grupo en el cual el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-ß está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupo arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-ß o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -SC>2NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, y un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) . Específicamente, además de etinilo, 1-prppinilo, 2-propinilo, butinilo, pentinilo, y hexinilo, por ejemplo, se mencionan fluoroetinilo, 2-hidroxietinilo, 2-metoxietinilo, 2-trifluorometoxietinilo, y similares.
El "grupo alcoxi Ci_6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sus ituyentes RI" incluye, además del "grupo alcoxi Ci-e", un grupo en el cual el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5. grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterocíclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -C0NRdR o 1 hasta 5 grupos -NRblRl), un grupo -NRblRcl, y un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) . Específicamente, además de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y tert-butoxi, por ejemplo, se describen tri fluorometoxi , hidroximetoxi , 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 3-hidroxibutoxi , 3-hidroxi-3-metilbutoxi, 2 , 3-dihidroxipropoxi , 3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi , 3-hidroxi-2-hidroximetil-2 metilpropoxi,, 2-metoxietoxi , 2-etoxietoxi , 2-trifluorometoxietoxi, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi , 2-hidroxi-3-metoxipropoxi , y similares .
El "grupo 'arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es un grupo en el cual cualquier átomo de hidrógeno en el "grupo arilo" está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Es decir, el "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluye, además del "grupo arilo", un "grupo arilo que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), grupos -NRblRcl, un grupo oxi heterocíclico (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-ß o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -SC>2NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterocíclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo carbonilo heterocíclico (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alcoxi C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un grupo -CONRdRel.
Específicamente, además del "grupo arilo", por ejemplo, un "grupo arilo que está sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno", un "grupo arilo que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados , opcionalmente del "grupo alcoxi C\- " (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), un grupo heterocíclico (el grupo heterociclico está opcionalmente 'sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -SC>2NRdRe, un grupo -CONRdR o un grupo -NRblRc1)", un "grupo arilo que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente del "grupo alquilo Ci-e" (el grupo alquilo Ci-« está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo alcoxi C\-&, un grupo -S(0)tRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -S02NRdRe, un grupo -CONRdRe, o un grupo -NRblRc1)", y similares se mencionan.
Alternativamente, el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 2 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de dos o más tipos de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-e (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-e o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterocíclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos álcoxi C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -C0NRdRe, y un grupo -CONRdRel. Específicamente,, por ejemplo, un "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 de los "grupos alquilo Ci-V y 1 o 2 de los "grupos alcoxi Cx-ß" (el grupo alcoxi Ci-¾ está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterocíclico (el grupo heterocicl ico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl ) " y similares se mencionan. Más preferiblemente, por ejemplo, un "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 de los "grupos alquilo Ci-ß" y uno de los "grupos alcoxi Ci-?" (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 -OH, 1 o 2 grupos alcoxi Ci-6, 1 o 2 grupos heterocicl icos no aromáticos (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-ß) , 1 o 2 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), o 1 o 2 grupos -NRblRc1)", y similares se mencionan.
Los ejemplos del "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" más específicamente incluyen, además de fenilo, (1- o 2-)naftilo, indanilo, y tetrahidronaftilo, por ejemplo, (2-, 3-, o 4- ) fluorofenilo, (2-, 3-, o 4- ) clorofenilo, (2,6-, 2,5-, 2,4-, 2,3-, o 3, 5-)difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, (2-, 3-, o 4-) hidroxifenilo, (2-, 3-, o 4-) cianofenilo, (2,6-, 2,5-, 2,4-, 2,3-, 3,4- o 3, 5- )dicianofenilo, (2-, 3-, o 4- ) metoxifenilo, (2-, 3-, o 4- ) etoxifenilo, (2-, 3-, o 4- ) propoxifenilo, (2-, 3-, o 4- ) isopropoxifenilo, (2-, 3-, o 4- ) trifluorometoxifenilo, (2-, 3-, o 4- ) metilfenilo, (2-, 3-, o 4-) etilfenilo, (2-, 3-, o 4- ) propilfenilo, (2-, 3-, o 4-) isopropilfenilo, (2-, 3-, o 4- ) isobutilfenilo, (2-, 3-, o 4-) tert-butilfenilo, (2-, 3-, o 4-) trifluorometilfenilo, (2,6-, 2,5-, 2,4-, 2,3-, o 3, 5- ) dimetoxifenilo, (2,6-, 2,5-, 2,4-, o 2 , 3- ) dimetilfenilo, 3, 5-ditrifluorometilfenilo, (4- o 5-)fluoro-(2-, o 3- ) metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-cloro-(4- o 5- ) metilfenilo, (4- o 5-)fluoro-2-trifluorometilfenilo, (4- o 5- ) cloro-2-trifluorometilfenilo, 2-(fluoro- o cloro-) 5-trifluorometilfenilo, (4- o 5-)fluoro-(2-, o 3-)metoxi fenilo, 2-fluoro- ( 3- , 4-, o 5- ) metoxifenilo, (4- o 5- ) cloro- ( 2-, o 3- ) metoxifenilo, 2-cloro-(3-, 4-, o 5-) metoxifenilo, (4- o 5- ) fluoro-2-etoxifenilo, (4- o 5-)cloro- 2-etoxifenilo, 3- (fluoro- o cloro- ) 4-etoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxi- (2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetilfenilo, (2-, 3- o 4-) hidroximetilfenilo, 4-ciano- 3-hidroximetilfenilo, (3-, o 4- )( 2-hidroxietil ) fenilo, (3-, o 4- ) ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) fenilo, 4 -( 2-hidroxietoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 2, 3-dihidroxipropoxi ) -2-metilfenilo, 4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilfenilo, 3- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 2-hidroxietoxi )-( 2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetilfenilo, 4- ( 3-hidroxipropoxi ) -2-metilfenilo, 4-(3-hidroxipropoxi ) - (2, 6-, 2,5-, o 2, 3- )dimetilfenilo, 4-(2,3-dihidroxipropoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4-((2R)- 2, 3-dihidroxipropoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4-( (2S)-2, 3-dihidroxipropoxi ) - (2, 6-, 2,5-, o 2,3- ) dimetil fenilo, 4- ( 3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropoxi ) -2-metilfenilo, 4 - ( 3-hidroxibutoxi ) -2-metil fenilo, 4-((3S)-3-hidroxibutoxi ) -2-metil fenilo, 4- ( ( 3R) -3-hidroxibutoxi ) -2-metilfenilo, 4 - ( 3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi ) - ( 2 , 6- , 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4- ( 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropoxi ) - ( 2 , 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4-(3-hidroxibutoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4-((3S)-3-hidroxibutoxi ) - ( 2 , 6- , 2,5-, o 2 , 3- ) dimetilfenilo, 4-((3R)-3-hidroxibutoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo , 4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2, 3- ) dimetilfenilo, 4- ( 3-aminopropoxi ) -2-metil fenilo, 4- ( 3-aminopropoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2, 3-)dimetilfenilo, 4 - ( 2- ( 2-oxo-l-pirrolidinilo ) etoxi ) -2-metil fenilo, 4- (2- (2-oxo-l-pirrolidinilo ) etoxi ) - ( 2 , 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4-(3- ( 2-oxo-1 -pirrolidinilo ) propoxi ) -2-metilfenilo, 4 - ( 3- ( 2-oxo-l-pirrolidinilo ) propoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2, 3- )dimetilfenilo, 4- ( 5-oxo-2-pirrolidinilo ) metoxi-2-metilfenilo, 4-(5-oxo-2-pirrolidinilo ) metoxi- ( 2 , 6- , 2,5-, o 2, 3- ) dimetilfenilo, 4-(2-etoxi-etoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 2-etoxi-etoxi ) - (2, 6-, 2,5-, o 2,3-) dimetilfenilo, 4- ( 2-metilsulfonil-etoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 2-metilsulfonil-etoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4- ( 3-merilsulfonil-propoxi ) fenilo, 4- ( 3-metilsulfonil-propoxi) -2-metilfenilo, 4- ( 3-metilsulfonil-propoxi ) - (2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetilfenilo, 4 - ( ( 1 , l-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi ) -2-metilfenilo, 4-( ( 1 , 1-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi ) - ( 2 , 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4-( ( 4-hidroxi-l , l-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) metoxi ) -2-metilfenilo, 4-( ( 4 -hidroxi-1 , l-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il )metoxi ) - (2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetilfenilo, 4-((3-metiloxetan-3-il ) metoxi ) -2-metilfenilo, 4-( ( 3-metiloxetan-3-il) metoxi) -(2, 6-, 2,5-, o 2, 3- ) dimetilfenilo, 4-(2-acetilamino-etoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 2-acetilamino-etoxi ) - (2,6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetilfenilo, 4- ( 3-acetilamino-propoxi ) -2-metilfenilo, 4 - ( 3-acetilamino-propoxi ) - ( 2 , 6- , 2,5-, o 2,3- )dimetilfenilo, 4-( 2-metilsulfonilamino-etoxi ) -2-metil fenilo, 4- ( 2-metilsulfonilamino-etoxi )-( 2 , 6-, 2,5-, o 2,3- ) dimetilfenilo, 4- ( 3-metilsul fonilamino-propoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 3-metilsul fonilamino-propoxi )-( 2 , 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetilfenilo, 4- ( 2-carbamoil-etoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 2-carbamoil-etoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4-(3-carbamoil-propoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 3-carbamoil-propoxi ) - (2,6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4- ( 2-metilcarbamoil-etoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 2-metilcarbamoil-etoxi ) - ( 2 , 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetilfenilo, 4- ( 3-metilcarbamoil-propoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 3-metilcarbamoil-propoxi )-( 2, 6-, 2,5-, o 2,3- )dimetilfenilo, 4-( 2-dimetilcarbamoil-etoxi ) -2-metilfenilo, 4 - ( 2-dimetilcarbamoil-etoxi ) - ( 2 , 6- , 2,5-, o 2,3- )dimetilfenilo, 4- ( 3-dimetilcarbamoil-propoxi ) -2-metilfenilo, 4- (3-dimetilcarbamoil-propoxi ) - (2, 6-, 2,5-, o 2,3-) dimetilfenilo, 4- ( 2-sulfamoil-etoxi ) -2-metilfenilo, 4-{2-sulfamoil-etoxi ) - ( 2, 6-, 2,5-, o 2 , 3- ) dimetil fenilo, 4-(3-sulfamoil-propo i ) -2-me il fenilo , 4- ( 3-sulfamoil-propoxi ) - (2,6-, 2,5-, o 2, 3- ) dimetilfenilo, 4 -( 2-metilsul famoil-etoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 2-metilsulfamoil-etoxi ) - (2, 6-, 2,5-, o 2, 3- ) dimetilfenilo, 4- ( 3-metilsulfamoil-propoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 3-metilsulfamoil-propoxi )-( 2, 6-, 2,5-, o 2,3-) dimetilfenilo, 4-( 2-dimetilsulfamoil-etoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 2-dimetilsul famoil-etoxi )-( 2, 6-, 2,5-, o 2,3- ) dimetilfenilo, 4-( 3-dimetilsul famoil-propoxi ) -2-metilfenilo, 4- ( 3-dimetilsulfamoil-propoxi )-( 2, 6-, 2,5-, o 2,3- )dimetilfenilo, 3-fluoro-4-( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilfenilo, 3-fluoro-4 - ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) - ( 2 , 6- o 2,5-)dimetilfenilo, 3-fluoro-4-( 3-metilsul fonil-propoxi ) -2-metilfenilo, 3-fluoro-4- ( 3-metilsul foni 1-propoxi ) - ( 2, 6- o 2 , 5- ) dimetilfenilo, 4- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-hidroximetilfenilo, 4- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -6-metil-2-hidroximetilfenilo , 4- ( 3-metilsul foni1-propoxi ) -2-hidroximetilfenilo, 4- ( 3-metilsul foni1-propoxi ) -6-metil-2-hidroximetilfenilo, (2-, 3-, o 4- ) vinilfenilo, (2-, 3-, o 4- ) acetilfenilo, (2-, 3-, o 4 - ) benciloxifenilo, 2-benciloxi ( 3-, 4-, 5-, o 6- ) fluorofenilo, 4-benciloxi- ( 2-, o 3-) fluorofenilo, 4-benciloxi- ( 2-, o 3- ) metil fenilo , (2-, 3-, o 4 -) metilsul fonil fenilo, (2-, 3-, o 4- ) carbamoilfenilo, (2-, 3-. o 4- ) N-metilcarbamoil fenilo, (2-, 3- o 4-)N,N-dimetilcarbamoilfenilo, (2-, 3- o 4-)(N-(2-hidroxietil ) carbamoil ) fenilo, (2-, 3- o 4-)(N-(2-metoxietil ) cabamoil ) fenilo, (2-, 3- o 4- ) (N- ( 2-hidroxietil ) -N-metilcarbamoil ) fenilo, (2-, 3- o 4- ) (N- ( 2-metoxietil ) -N-metilcarbamoil ) fenilo, (2-, 3- o 4-) (N-(2- metilsulfonil-etil ) carbamoil ) fenilo, (2-, 3- o 4-)(N-(2- metilsulfonil-etil ) -N-metilcabamoil ) fenilo, 4-ciano-3-carbamoilfenilo, 3-ciano-4-carbamoilfenilo, (2-, 3- o 4 - ) ( pirrolidine-1-il ) carbonil fenilo, (2-, 3- o 4- ) morfolinofenilo, 4-ciano-3-morfolinofenilo, (2-, 3- o 4- )( 2-oxooxazolidin-3-il ) fenilo, 4-ciano-3- ( 2- oxooxazolidin-3-il ) fenilo, (4-, 5-, 6-, o 7- ) fluoro-l-indanilo, (4-, 5-, 6-, o 7- ) cloro-l-indanilo , (4-, 5- , 6-, o 7- ) bromo-l-indanilo, (4-, 5-, 6-, o 7- ) trifluorometil-l-indanilo, (4-, 5-, 6-, o 7-)fluoro-2-indanilo, (4-, 5-, 6-, o 7 - } cloro-2-indanilo, (4-, 5-, 6-, o 7 - ) bromo-2-indanilo, (4-, 5-, 6-, o 7- ) trifluorometil-2-indanilo, (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- ) fluoro-naftalen-1-ilo, (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- ) cloro-naftalen-l-ilo, (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- ) metil-naftalen-l-ilo, y similares.
El "grupo heterocilico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es un grupo en el cual cualquier átomo de hidrógeno en el "grupo heterocilico" está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Especialmente, el "grupo heterocilico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es, además del "grupo heteroarilo" no sustituido y el "grupo heterociclico no aromático" e emplificados ambos antes como un "grupo heterocilico" (estos anillos cada uno son un grupo monovalente obtenido al remover cualquier átomo de hidrógeno de un anillo que tiene un monociclo o un anillo fusionado que es un anillo de 3 hasta 14 miembros, o preferiblemente, un anillo de 3 hasta 12 miembros, que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo (preferiblemente 1 hasta 4 átomos) seleccionado opcionalmente de N, O, y S): un "grupo heterocilico que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NR lRcl), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-ß o 1 hasta 3 grupos oxo ) , un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos -S(0)iR (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -SC>2NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7 un grupo aralquiloxi, un grupo heterocí clico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un grupo -CONRdRel" .
Los e emplos específicos del "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluyen, además del "grupo heterocílico", el "grupo heterocílico opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno", el "grupo heterocílico sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un "grupo alcoxi Ci-e" (el grupo alcoxi Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alguilo Ci_6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos: -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos: -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos: -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos: -NRlRc1)", y el "grupo heterocilico sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un "grupo alquilo C±-e" (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos: -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos: -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos: -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos: -NR lRc1)". Los ejemplos más específicos de los mismos incluyen un "grupo heteroarilo sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un "grupo alquilo C\-i" (el grupo alquilo Ci-6 opcionalmente está sustituido 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos: -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos: -S02NRdR% 1 hasta 5 grupos: -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos: -NRblRc1)" y un "grupo heteroarilo sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de a "Ci-e grupo alcoxi" (el grupo alcoxi Ci- 6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci- 6 , 1 hasta '5 grupos arilo (el grupo arrio está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterocíclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos: -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos: -S02NRdR% 1 hasta 5 grupos: -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos: -NRblRcl ) " .
Adicionalmente, el grupo heterociclico opcionalmente está sustituido en 2 hasta 5 posiciones con un grupo seleccionado opcionalmente de 2 o más tipos de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci- 6 (el grupo alcoxi Ci- 6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6 , 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-e o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRlRcl), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3. grupos oxo )·, un grupo, alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-g, 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclico (el grupo heterocí clico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un grupo -CONRdRel. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un "grupo heterocílico opcionalmente sustituido con 1 o 2 "grupos alquilo Ci-6" y 1 o 2 "grupos alcoxi Ci- ' (el grupo alcoxi Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-e, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdR 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl ) " . Los ejemplos más preferidos de los mismos incluyen un "grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 "grupos alquilo Ci-6" y un "grupo alcoxi Ci-d" (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 -OH, 1 o 2 grupos alcoxi Ci-6, 1 o 2 grupos heterocíclicos no aromáticos (el grupo heterocíel ico está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-6) , 1 o 2 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), o 1 o 2 grupos -NRblRc1)".
El "grupo heteroarilo" en el "grupo heterocilico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" puede ser monociclico o fusionado al anillo. El grupo heteroarilo monociclico preferiblemente tiene un anillo de 5 hasta 7 miembros, y los ejemplos de los mismos incluyen aquellos grupos descritos en la definición del "grupo heteroarilo", tal como pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 , 2 , 3-triazinilo, 1, 2, 4 -triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 2H-1 , 2, 3-tiadiazinilo, 4H-1,2,4- tiadiazinilo, 6H-1 , 3 , 4 -tiadiazinilo , 1 , 4 -diazepini lo, y 1,4-oxazepinilo. El grupo heteroarilo fusionado al anillo preferiblemente tiene un anillo de 8 hasta 14 miembros, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo monovalente obtenido al remover cualquier átomo de hidrógeno de un anillo fusionado formado al fusionar el anillo heterocí clico de 5 hasta 7 miembros y un grupo arilo monociclico (tal como un anillo de benceno) o un grupo heteroarilo monociclico. El átomo de hidrógeno opcionalmente es removido de cualquiera de los anillos fusionados. Los ejemplos específicos incluyen aquellos grupos descritos en la definición del "grupo heteroarilo", tal como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, 1, 2-benzisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-benzisotiazolilo, lH-benzimidazolilo, lH-indazolilo, 1H-benzotriazolilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazinilo, cromenilo, isocromenilo, 4H-1, 4-benzoxazinilo, 4 H-l , -benzotiazinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, benzoxazepinilo, benzoazepinilo, benzodiazepinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo , fenantrolinilo, indoli zinilo , tieno [3, 2-c] piridilo, tiazolo [5, 4-c] piridilo, pirrólo [ 1 , 2-b] piridazini lo , pirazolo [ 1 , 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, imidazo[l,5-a]piridilo, imidazo [ 1 , 2-b] piridazinilo, imidazo[l,5-a] pirimidinilo, 1 , 2 , 4-triazolo [ 4 , 3-a] piridilo, 1,2,4-triazolo [ 4 , 3-b] piridazinilo, lH-pirazolo [ 3, 4-b] piridilo, 1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pirimidinilo, y dibenzofuranilo . Los ejemplos específicos de los mismos también incluyen un grupo heteroarilo fusionado al anillo que está hidrogenado parcialmente, tal como indolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo , dihidrobenzoxazolilo, di idrobenzotiazolilo, cromanilo, isocromanilo, 3,4-dihidro-2H-1 , 4 -benzoxazinilo , 3, -dihidro-2H-l, -benzotiazinilo , tetrahidroquino.lilo , tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinoxalinilo, 1 , 4 -benzodioxanilo , 1^3-benzodioxolilo, tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, y 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] piridilo . El grupo heteroarilo fusionado al anillo que está hidrogenado parcialmente preferiblemente tiene un anillo de 8 hasta 12 miembros, especialmente un grupo monovalente obtenido al remover cualquier átomo de hidrógeno de un anillo fusionado que está hidrogenado parcialmente y formado al fusionar el anillo heterocíel ico de 5 hasta 7 miembros y un grupo arilo monocíclico (tal como un anillo de benceno) o un grupo heteroarilo monocíclico. Cualquiera del átomo de hidrógeno en el grupo arilo o en la porción heterociclico y del átomo de hidrógeno en la porción hidrogenada opcionalmente se remueve. En el caso de tetrahidroquinolilo, los e emplos del grupo heteroarilo parcialmente hidrogenado fusionado al anillo incluyen 5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolilo y 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolilo . Dependiendo de la posición en estos grupos de los cuales cualquier átomo de hidrógeno se remueve, -2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -ß-ilo, -7-ilo, y -8-ilo se ejemplifican en el caso de 5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolilo, y en el caso de 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, -1-ilo, -2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, -5-ilo, -6-ilo, -7-ilo, y -8-ilo se ejemplifican.
Los ejemplos del grupo heterociclico no aromático" en el "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluyen un grupo heterociclico de 3 hasta 8 miembros no aromático saturado o no saturado. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen aziridinilo, azetidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo (oxanilo) , tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, dioxanilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadi.azolinilo, oxadiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo, y oxepanilo. El "grupo heterocíclico no aromático" significa un grupo monovalente obtenido al remover cualquier átomo de hidrógeno del anillo.
Los ejemplos específicos del "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, 1H-benzimidazolilo, quinolilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, cromanilo, 1 , 3-benzodioxani lo , 1 , 4 -benzodioxanilo , piperidinilo, dihidropiranilo, y tetrahidropiranilo (oxanilo). Los ejemplos específicos de los mismos incluyen 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, l-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, lH-benzimidazol-l-ilo, lH-benzimidazol-2-ilo, lH-benzimidazol-4-ilo, 1H-benzimidazol-5-ilo, lH-benzimidazol-6-ilo, lH-benzimidazol-7-ilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo, 1-dibenzofuranilo, 2-dibenzofurani lo , 3-dibenzofuranilo, 4-dibenzofuranilo, 1,4-benzodioxazin-2-ilo, 1 , 4-benzodioxazin-3-ilo, 1,4-benzodioxazin-5-ilo, 1, 4-benzodioxazin-6-ilo, piperidin-1- ilo, piperidin-2-ilo piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y 4-tetrahidropiranilo (4-oxanilo). Cualquier átomo de hidrógeno de los grupos está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen (3-, 4-, o 5- ) clorotiofen-2-ilo, (2-, 4-, o 5- ) clorotiofen-3-ilo, (3-, 4-, o 5-) acetiltiofen-2-ilo, l-metilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4 -ilo , (2-, 4-, 5-, o 6- ) fluoropiridin-3-ilo, (2-, 4-, 5-, o 6- ) cloropiridin-3-ilo, (2-, 4-, 5-, o 6-) hidroxipiridin-3-ilo, (3-, 4-, 5-, o 6- ) cianopiridin-2-ilo, (2-, 4-,' 5-, o 6- ) cianopiridin-3-ilo, (2-, o 3- ) cianopi ridin-4-ilo, (3-, 4-, 5-, o 6- ) metoxipiridin-2-ilo, (2-, 4-, 5-, o 6- ) metoxipiridin-3-ilo, (2-, o 3- ) metoxipiridin- -ilo, (2-, 4-, 5-, o 6- ) etoxipiridin-3-ilo, (2-, 4-, 5-, o 6- ) ciclopropilmetoxipiridin-3-ilo, (3-, 4-, 5-, o 6- ) metilpiridin-2-ilo, (2-, 4-, 5-, o 6- ) metilpiridin-3-ilo, (2-, o 3-)metilpiridin-4-ilo, (2-, 4-, 5-, o 6- ) trifluorometilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-hidroxibutoxi ) pi idin-3-ilo, 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) piridin-3-ilo, 6-(2-etoxietoxi ) piridin-3-ilo, 6-(3- metilsulfonil-propoxi ) piridin-3-ilo, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6-, o 5,6- ) dimetilpiridin-3-ilo, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, 4,6-, o 5,6- ) dimetoxipiridin-3-ilo, 6-isopropil- ( 2-, 4-, o 5- ) cloropiridin-3-ilo, 6-metoxi- ( 2-, 4-, o 5- ) metilpiridin-3- ilo, 6- ( 2-hidroxietoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- (3-hidroxipropoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-(2,3-dihidroxipropoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-((2R)-2,3-dihidroxipropoxi ) - ( 2 - , o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-((2S)-2,3-dihidroxipropoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridil-3-ilo, 6-((3S)-3-hidroxibutoxi ) - ( 2 - , o 4- ) metilpiridil-3-ilo, 6-((3R)-3-hidroxibutoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridil-3-ilo, 6- ( 3-hidroxi -3-metilbutoxi ) - ( 2 - , o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi ) - ( 2- , o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropoxi ) - ( 2 - , o 4- ) meti lpi idin-3-i lo , 6- ( 3-hidroxibutoxi ) - ( 2- , o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-etoxietoxi ) - ( 2-, o 4 - ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-metilsulfoniletoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-metilsulfonil-propoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( ( 1 , l-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4 -il ) oxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( ( 4-hidroxi-l , l-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) metoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-i lo, 6-((3-metiloxetane-3-il ) metoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-(2-hidroxietoxi ) - ( 2 , 4 - , 2 , 5- , o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6-(3-hidroxipropoxi ) - ( 2 , 4 -, 2,5-, o ·4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 2, 3-dihidroxipropoxi )-( 2 , 4 - , 2,5-, o , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi ) - (2, 4-, 2,5-, o 4,5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropoxi ) - ( 2 , 4 - , 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6-(3- hidroxibutoxi ) - (2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6-( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) - ( 2 , 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-etoxietoxi ) - ( 2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-metilsulfoniletoxi ) - (2, 4-, 2,5-, o 4,5-) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-metilsul fonil-propoxi ) - ( 2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( ( 1 , 1-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi) - (2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( ( 4-hidroxi-l, l-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) metoxi ) - ( 2 , 4 - , 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo , 6-((3-metiloxetane-3-il ) metoxi ) - ( 2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) - ( 2- , o 4 - ) metoxipiridin-3-ilo, 6- ( 2-aminoetoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-(2-aminoetoxi ) - ( 2 , 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6-(3-aminopropoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- (3-aminopropoxi ) - ( 2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6-(2-acetilamino-etoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-(2-acetilamino-etoxi ) - ( 2 , 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-acetilamino-propoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-(3-acetilamino-propoxi ) - ( 2 , - , 2,5-, o 4 , 5- ) dimeti lpiridin-3-ilo, 6- ( 2-metilsul fonilamino-etoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin3-ilo, 6- ( 2-metilsulfonilamino-etoxi )-( 2 , 4 - , 2,5-, o 4,5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-metilsulfonilamino-propoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-metilsulfonilamino-propoxi ) - (2,4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin3-ilo, 6- ( 2-carbamoil- etoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-carbamoil-etoxi ) -(2,4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-carbamoil-propoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-carbamoil-propoxi ) - (2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6-(2-metilcarbamoil-etoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-(2-metilcarbamoil-etoxi ) - ( 2 , 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-metilcarbamoil-propoxi )-( 2-, o 4 - ) metilpi ridin-3-ilo, 6- ( 3-metilcarbamoil-propoxi )-( 2 , 4-, 2,5-, o 4,5-)dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-dimetilcarbamoil-etoxi ) - ( 2- , o 4-) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-dimetilcarbamoil-etoxi )-( 2 , 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-dimetilcarbamoil-propoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-dimetilcarbamoil--propoxi ) - ( 2 , 4 - , 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6-(2-sulfamoil-etoxi ) - ( 2-, o 4 - ) metilpiridin-3-ilo, 6-(2-sulfamoil-etoxi )-( 2 , 4- , 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-sulfamoil-propoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6-(3-sulfamoil-propoxi ) - (2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-metilsul famoil-etoxi )-( 2- , o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-metilsulfamoil-etoxi ) - ( 2, 4-, 2,5-, o , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-metilsulfamoil-propoxi ) - (2-, o 4- ) meti lpiridin-3-ilo, 6- ( 3-metilsul famoil-propoxi )-( 2 , 4-, 2,5-, o 4,5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-dimetilsulfamoil-etoxi )-( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 2-dimetilsul famoil-etoxi )-( 2 , -, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-dimetilsulfamoil- propoxi ) - ( 2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 3-dimetilsul famoil-propoxi ) - (2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6-(2-(2-oxo-l-pirrolidinilo ) etoxi ) - ( 2-, o 4 - ) metilpiridin-3-ilo , 6-(2- (2-oxo-l-pirrolidinilo) etoxi ) - (2, 4-, 2,5-, o 4,5-) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 3- ( 2-oxo-l-pirrolidinilo ) propoxi ) -(2-, o 4- ) metilpiridin-3-ilo, 6- ( 3- ( 2-oxo-l-pirrolidinilo ) propoxi )-( 2 , 4 -, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6- ( 1-piperidinilo ) piridin-3-ilo, 6- ( 4-morfolino ) piridin-3-ilo, 6- ( 4-morfolino )-( 2, 4-, 2,5-, o 4 , 5- ) dimetilpiridin-3-ilo, 6-acetilpiridin-3-ilo, 6-benciloxipiridin-3-ilo, 6-metilsufonilpiridin-3-ilo, 6-carbamoilpiridin-3-ilo, (2- o 4-)metoxipirimidin-5-ilo, 2-( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -4-metilpirimidin-5-ilo, 2- ( 3-metilsulfonil-propoxi ) -4-metilpi imidin-5-ilo, 2- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -4 , 6-dimetilpirimidin-5-ilo, 2- ( 3-metilsulfonil-propoxi ) -4 , 6-dimetilpirimidin-5-ilo, 2- ( 4-morfolino ) -4 , 6-dimetilpi imidin-5-ilo, 2-etil-6, 7-difluoro-lH-benzimidazol-l-ilo, 2-etoxi-6, 7-difluoro-lH-benzimidazol-l-ilo, (2-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- ) metilquinolin-3-ilo, 6- ( 1-piperidinilo ) piridin-3-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, y 4 , 4-difluoropiperidin-l-ilo .
El "grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es el "grupo aralquilo" en el cual cualquier átomo de hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Es decir, el "grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluye, además de los grupos no sustituidos ejemplificados como el "grupo aralquilo": "un grupo aralquilo que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-g (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterocíclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -C0NRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-e o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 es opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5' grupos -C0NRdR% o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo alquenilo C2-6» un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci- 6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , un grupo carbonilo heterocíclico (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci_ 6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un grupo -CONRdRel". Los sustituyentes del grupo aralquilo están opcionalmente sustituidos con ya sea la porción arilo o la porción alquilo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen, además de bencilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, o 2-naftilmetilo no sustituido: (2-, 3-, o 4- ) fluorobencilo, (2-, 3-, o 4-) clorobencilo, (2-, 3-, o 4-) hidroxibencilo, (2-, 3-, o 4-) metoxibencilo, (2-, 3-, o 4 - ) tri fluorometoxibenci lo , (2-, 3-, o 4- ) metilbencilo, (2-, 3-, o 4- ) trifluorometilbencilo, (2,6-, 2,5-, 2,4-, o 2 , 3- ) dimetilbenci lo , 3,5-ditrifluorometilbencilo, 4- ( 2-hidroxietoxi ) -2, 6-dimetilbencilo, 4- ( 2, 3-dihidroxipropoxi ) -2, 6-dimetilbencilo, y 4 - ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2 , 6-dimetilbencilo .
El "grupo heteroarilalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es el "grupo heteroarilalquilo" en el cual cualquier átomo de hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Es decir, el "grupo heteroarilalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluye, además de los grupos no sustituidos e emplificados como el "grupo heteroarilalquilo" : "un grupo heteroarilalquilo que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-ß está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl) , un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo C-e está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl ) ", un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , un grupo carbonilo heterocíclico (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-e o 1 hasta 3 grupos oxo),), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdR y un grupo -CONRdRel". Los sustituyentes del grupo heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con ya sea la porción heteroarilo o la porción alquilo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen, además de pirrolilmetilo, furilmetilo, piridilmetilo, o quinolilmetilo no sustituido: (2-, 4-, 5-, o 6- ) cloropiridin-3-ilmetilo, (2-, 4-, 5-, o 6-) hidroxipiridin-3-ilmetilo, (2-, 4-, 5-, o 6- ) metoxipiridin-3-ilmetilo, (2-, 4-, 5-, o 6- ) metilpiridin-3-ilmetilo, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, o 4 , 6- ) dimetilpiridin-3-ilmetilo, 6-(2-hidroxietoxi )-2,4-dimetilpiridin-3-ilmetilo, 6- ( 2, 3-dihidroxipropoxi ) -2, 4-dimetilpiridin-3-ilmetilo, y 6-(3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2 , 4-dimetilpiridin-3-ilmetilo .
El "grupo alquilo heterocíclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es el "grupo alquilo heterocíclico no aromático" en el cual cualquier átomo de hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Es decir, el "grupo alquilo heterocíclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluye, además de los grupos no sustituidos e emplificados como el "grupo alquilo heterociclico no aromático": "un grupo alquilo heterociclico no aromático que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Cis (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-& o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-ß está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos CONRdR% o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo alquenilo C2-e, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo) , ) , un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un grupo -C0NRdRel", y los sustituyentes del grupo alquilo heterocíclico no aromático pueden presentarse en la porción heterocíclica no aromática o la porción alquilo. Los ejemplos de los mismos incluyen, además de pirrolidinilmetilo," tetrahidrofurilmétilo, piperidinilmetilo, y tetrahidropiranilmetilo que están no sustituidos, (2-, 3- o 4- ) cloropiperidin-l-il metilo, (2-, 3- o 4- ) hidroxipiperidin-1-il metilo, (2-, 3- o - ) cianopiperidin-l-il metilo, (2-, 3- 0 4 - ) metoxipiperidin-l-il metilo, (2-, 3- o 4-) metilpiperidin-l-il metilo, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3.5- ) dimetilpiperidin-l-il metilo, 4- ( 2-hidroxietoxi ) -2 , 6-dimetilpiperidin-l-il metilo, 4- ( 2 , 3-dihidroxipropoxi ) -2 , 6-dimetilpiperidin-l-il metilo, 4- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) - 2.6-dimetilpiperidin-l-il metilo, y similares.
• El "grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es el "grupo ariloxi" en el cual cualquier átomo de hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. El "grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" puede ser también un grupo en el cual el "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" está sustituido con un átomo de oxigeno. Es decir, el "grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluye, además de los grupos no sustituidos e emplificados como el "grupo ariloxi": "un grupo ariloxi que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-g (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos -S(0)iR (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterocíclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo) , un grupo carbonilo heterocíclico (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo),), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de. 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un grupo -CONRdRel . Específicamente., aquí puede mencionarse un grupo en el cual el grupo específicamente ejemplificado antes como el "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" está sustituido con un átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen, además de fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 1-indaniloxi , o 2-indaniloxi no sustituido: (2-, 3-, o 4- ) fluorofenoxi, (2-, 3-, o 4-) clorofenoxi , (2-, 3-,· o 4 -) hidroxi fenoxi , (2-, 3-, o .4-) cianofenoxi, (2-, 3-, o 4 - ) metoxifenoxi , (2-, 3-, o 4-) tri fluorometoxi fenoxi , (2-, 3-, o 4 -) meti 1 fenoxi , (2-, 3-, o 4-) trifluorometilfenoxi, (2,6-, 2,5-, 2,4-, o 2,3- ) dimetilfenoxi, (3-, o 4 -) ( 2-hidroxietil ) fenoxi , 4-(2-hidroxietoxi ) fenoxi , 4 -( 2 , 3-dihidroxipropoxi ) fenoxi , (3-, o 4 - ) ( 3-hidroxi-3-meti lbutoxi ) fenoxi , (3-, o 4-)(2-etoxi-etoxi ) fenoxi , (3-, o 4-) ( 3-metilsul fonil-propoxi ) fenoxi, 4- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metil fenoxi , 4- ( 2-etoxi-etoxi ) -2-metilfenoxi, 4- ( 3-metilsul fonil-propoxi ) -2-metil fenoxi , 4- ( 2-hidroxietoxi ) -2 , 6-dimetil fenoxi , 4- ( 2 , 3-dihidro ipropo i ) -2 , 6-dimetilfenoxi , 4- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2 , 6-dimetilfenoxi , 4- ( 2-etoxi-etoxi ) -2 , 6-dimetil fenoxi , 4-(3-metilsulfonil-propoxi ) -2, 6-dimetil fenoxi , 4-metilsulfonilfenoxi , y 4- ( 4-morfolino) fenoxi .
El "grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es el "grupo heteroariloxi" en el cual cualquier átomo de hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. El "grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" puede ser también un grupo en el cual un grupo que tiene el "grupo heteroarilo" entre los "grupos heterocilicos que están opcionalmente sustituidos con 1 hasta 5 sustituyentes RII" está sustituido con un átomo de oxigeno. Es decir, el "grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluye, además de los grupos no sustituidos e emplificados como el "grupo heteroariloxi" : "un grupo heteroariloxi que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci- 6 .(el grupo alcoxi Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci- 6 , 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterocíclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi esLá opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdR% o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo),), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un' grupo -CONRdRel". Específicamente, aquí puede mencionarse un grupo en el cual un grupo que tiene el "grupo heteroarilo" entre los grupos específicamente e emplificados antes como el "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" está sustituido con un átomo de oxigeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen, además de pirroliloxi , furiloxi, tieniloxi, (2-, 3-, o 4- ) piridiloxi, pirimidiniloxi, o quinoliloxi: (2-, 4-, 5-, o 6- ) cloropiridin-3-iloxi , (2-, o 3- ) cloropiridin-4-iloxi, (2-, 4-, 5-, o 6- ) hidroxipiridin-3-iloxi , (2-, o 3-) hidroxipiridin-4-iloxi , (3-, 4-, 5-, o 6- ) cianopiridin-2-iloxi, (2-, 4-, 5-, o 6- ) cianopiridin-3-iloxi , (2-, o 3-) cianopiridin-4-iloxi , (2-, 4-, 5-, o 6- ) metoxipiridin-3-iloxi, (2-, o 3- ) metoxipiridin- -iloxi , (2-, 4-, 5-, o 6-) metilpiridin-3-iloxi , (2-, o 3- ) metilpiridin-4-iloxi , (2,4-, 2.5- , 2,6-, 4,5-, o 4 , 6- ) dimetilpiridin-3-iloxi , (2,3-, 2,5-, 2.6- , o 3, 5- ) dimetilpiridin-4-iloxi , 6-metoxi-(2, 4-, o 5-) metilpiridin-3-iloxi , 6- ( 2-hidroxietoxi ) piridin-3-iloxi , 6- ( 2 , 3-dihidroxipropoxi ) piridin-3-iloxi , 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) piridin-3-iloxi , 6- ( 2-etoxietoxi ) piridin-3-iloxi , 6- ( 3-metilsul fonil-propoxi )piridin-3-iloxi, 6- ( 3-hidroxi-3-meti lbutoxi ) - ( 2- o - ) metilpiridin-3-iloxi , 6- ( 2-etoxietoxi ) - (2-, o - ) metilpiridin-3-iloxi , 6- ( 3-metilsul fonil-propoxi ) - (2-, o 4- ) metilpiridin-3-iloxi , 6- ( 2-hidroxietoxi ) -2 , 4-dimetilpi ridin-3-i loxi , 6- ( 2 , 3-dihidroxipropoxi ) -2 , 4 -dimetilpiridin-3-iloxi, 6-( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2 , 4-dimetilpiridin-3-iloxi, 6- (2-etoxietoxi) -2, 4-dimetilpiridin-3-iloxi, 6- ( 3-metilsulfonil-propoxi ) -2, 4-dimetilpiridin-3- iloxi, y 6- ( 4 -morfolino ) piridin-3-iloxi .
El "grupo heterociclicoxi rio aromático que está opcionalmente sustituido con · 1 hasta 5 sustituyentes RII" es el "grupo heterociclicoxi no aromático" en el cual cualquier átomo de hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Es decir, el "grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluye, además de los grupos no sustituidos ejemplificados como el "grupo heterociclicoxi no aromático": "un grupo heterociclicoxi no aromático que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl) , un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-g (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-e, 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo alquenilo C2-6r un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci_ 6 o 1 hasta 3 grupos oxo),), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdR% y un grupo -CONRdRel". Por ejemplo, un grupo heterociclicoxi saturado o no saturado de 3 hasta 8 miembros no aromático opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII se incluye. Los ejemplos de los mismos incluyen, además de pirrolidiniloxi, tetrahidrofuriloxi , piperidiniloxi , dihidropiraniloxi , o tetrahidropiraniloxi ( oxaniloxi ) : (2-, o 3- ) fluorooxan-4-iloxi, (2-, o 3- ) clorooxan-4 -iloxi , (2-, o 3- ) hidroxioxan-4-iloxi, (2-, o 3- ) metoxioxan-4 -iloxi , (2-, o 3- ) trifluorometoxioxan-4-iloxi , (2-, o 3- ) metiloxan-4-iloxi , (2-, o 3- ) trifluorometiloxan-4-iloxi, (2,3-, 2,5-, 2,6-, o 3 , 5- ) dimetiloxan-4-iloxi , l-metilpiperidin-4-iloxi, y (1,2-, o 1 , 3- ) dimetilpiperidin-4-iloxi .
El "grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es el "grupo aralquiloxi" en el cual cualquier átomo de hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Es decir, el "grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluye, además de los grupos no sustituidos ejemplificados como el "grupo aralquiloxi" : "un grupo aralquiloxi que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-ß está • opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6 , 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci- 6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-ß o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci- 6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6 , 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7f un grupo aralquiloxi, un grupo heterocíclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci- 6 o 1 hasta 3 grupos oxo ) , un grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo),), un grupo -S(0)iR (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un grupo -C0NRdRel". Los sustituyentes del grupo aralquiloxi están opcionalmente sustituidos con la porción arilo o la porción alquilo. Los e emplos específicos de los mismos incluyen, además de benciloxi, fenetiloxi, 1-naftilmetoxi , o 2-naftilmetoxi : (2-, 3-, o 4- ) fluorobenciloxi , (2-, 3-, o 4- ) clorobenciloxi , (2-, 3-, o 4- ) hidroxibenciloxi , (2-, 3-, o 4 - ) metoxibenciloxi , (2-, 3-, o 4- ) trifluorometoxibenciloxi, (2-, 3-, o 4 - ) metilbenciloxi , (2-, 3-, o 4 -) tri fluorometilbenciloxi , (2-, 3-, o 4- ) metoxifenetiloxi , (2,6-, 2,5-, 2,4-, o 2,3- ) dimetilbenciloxi, - ( 2-hidroxietoxi ) -2 , 6-dimetilbenciloxi , 4 -( 2 , 3-dihidroxipropoxi ) -2 , 6-dimetilbenciloxi , y 4- (3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2, 6-dimetilbenciloxi .
El "grupo heteroarilalquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" es el "grupo heteroarilalquiloxi" en el cual cualquier átomo de hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII. Es decir, el "grupo heteroarilalquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" incluye, además de los grupos no sustituidos ejemplificados como el "grupo heteroarilalquiloxi": "un grupo heteroarilalquiloxi que está sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), 1 hasta 5 grupos heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos -CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-ß está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6, 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), 1 hasta 5 grupos -S02NRdRe, 1 hasta 5 grupos - CONRdRe, o 1 hasta 5 grupos -NRblRcl), un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterocíclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupo alquilo Ci-6(so 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo carbonilo heterociclico (el grupo 'carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci- o 1 hasta 3 grupos oxo),), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdR y un grupo -CONRdRel". Los sustituyentes del grupo heteroarilalquiloxi están opcionalmente sustituidos con ya sea la porción heteroarilo o la porción alquilo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen, además de pirrolilmetoxi , furilmetoxi, piridilmetoxi , o quinolilmetoxi : (2-, 4-, 5-, o 6- ) cloropiridin-3-ilmetoxi , (2-, 4-, 5-, o 6- ) hidroxipiridin-3-ilmetoxi , (2-, 4-, 5-, o 6- ) metoxipiridin-3-ilmetoxi, (2-, 4-, 5-, o 6- ) metilpiridin-3-ilmetoxi , (2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5-, o 4 , 6- ) dimetilpiridin-3-ilmetoxi , 6-(2-hidroxietoxi ) -2 , 4-dimetilpiridin-3-ilmetoxi , 6- ( 2 , 3-dihidroxipropoxi ) -2, 4-dimetilpiridin-3-ilmetoxi, y 6- (3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2, 4 -dimetilpiridin-3-ilmetoxi .
En el compuesto de la Fórmula (I), el grupo 3-hidroxi-isotiazolilo es un grupo que puede ser un grupo 3(2H)-isotiazolonilo por tautomerismo de protones, y el tautómero resultante se incluye en la Fórmula (I). La relación de abundancia de esta estructura puede variar dependiendo de si el compuesto de la Fórmula (I) está en el estado sólido o en el estado disuelto en un liquido.
La descripción de cualquiera de los tipos específicos de tautómeros en cualquiera de las fórmulas estructurales de la especificación actual no pretende limitar la presente invención, sino que pretende representar el conjunto completo de tautómeros que son aplicables.
Específicamente, por ejemplo, un tautómero, especialmente, 1-óxido 5- ( 4- ( 5-bromo-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) fenil ) -3 (2H) -isotiazolon, de los compuestos descritos como 1-óxido 5- ( 4 - ( 5-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) fenil ) isotiazol-3-ol entre compuestos del Ejemplo 1 también se clasifican como un compuesto del E emplo 1. [1-1] En el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con el aspecto [1], Ls son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo oxo, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-io que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquenilo C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquinilo C2-io que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alcoxi Ci-io que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alqueniloxi C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquiniloxi C2-io ue está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo · arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heterociclico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sus ituyentes RII, un grupo heteroarilalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 susti uyentes RII, un grupo alquilo heterociclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroarilalquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, -SH, -SF5, un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -NRbR°, y un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido; y los sustituyentes RI, los sustituyentes RII, i, Ra, R , R° son los mismos como se define en el aspecto [1] . [1-1-a] Los ejemplos preferibles de Ls incluyen un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-io que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquenilo C2-10 que está opcionalmente ' sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquinilo C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo alcoxi C1-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alqueniloxi C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo alquiniloxi C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroarilalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo alquilo heterociclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroarilalquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo -NRRc, y un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido (los sustituyentes RI y los sustituyentes RII son los mismos como se define en el aspecto [1]). [1-1-b] Los ejemplos más preferibles de Ls incluyen un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-io que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo alquenilo C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alcoxi C1-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alqueniloxi C2-io que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heterociclico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroarilalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo alquilo heterociclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroarilalquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo -NRbR°, y un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido (los sustituyentes RI y los sustituyentes RII son los mismos como se define en el aspecto [1] ) . [1-1-c] Los ejemplos preferibles adicionales de Ls incluyen un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-io que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquenilo C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alcoxi C1-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo alqueniloxi C2-10 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heterociclico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo alquilo heterociclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, y un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido (los sus i uyentes RI y los sustituyentes RII son los mismos como se define en el aspecto [1] ) . [1-1-d] Los ejemplos aún más preferibles de Ls incluyen un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-io (el grupo alquilo Ci-io está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 C1-4 alcoxi grupos), un grupo alquenilo C2-10 (el grupo alquenilo C2-10 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 grupos alcoxi C1-4 ) , un grupo alcoxi Ci-10 (el grupo alcoxi Ci-10 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 grupos alcoxi C1-4 ) , un grupo alqueniloxi C2 -10 (el grupo alqueniloxi C2-10 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-4 ) , un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo alquilo heterociclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, y un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido (los sustituyentes Rila son el mismo como o diferente uno del otro y son cada uno un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógenor un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-4, 1 hasta 5 grupo heterociclico no aromático (el grupo heterociclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos alcoxi C1-4 o 1 hasta 2 grupos oxo), o 1 hasta 5 -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)), un grupo -NRblRcl, un grupo heterociclicoxi no aromático (el grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos oxo), un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-ß está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-4), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo carbonilo heterociclico no aromático (el grupo heterocíclico carbonilo no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos oxo), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdR y grupo -CONRd3Re3 ( Rd3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, y Re3 es un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados arbitrariamente de -OH, grupo alcoxilo C1-6, grupo heterociclico no aromático (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos alquilo Ci-4 o 1 hasta 2 grupos oxo), y grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2))). Es preferible la sustitución con uno hasta tres sustituyentes Rila.
Más específicamente, los ejemplos de L incluyen grupos específicamente e emplificados como el "átomo de halógeno", el "grupo alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI", el "grupo alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI", el "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heterocilico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heteroarilalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo alquilo heterocíclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sus ituyentes RII", el "grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heteroarilalquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo espiropiperidinilmetilo sustituido", y similares. [1-2] En el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con el aspecto [1], R1s son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-ß que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquenilo C2- 6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alquinilo C2- 6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, un grupo alcoxi Ci-e que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI, y un grupo ciano (los sustituyentes RI son el mismo como o diferente uno del otro y son los mismos como se define para los sustituyentes RI de antes). [1-2-a] Los e emplos preferibles de R1s incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1- que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-4 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, y un grupo ciano, y más específicamente, R1 es un átomo de flúor,, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, ciano, y similares. [1-3] En el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con el aspecto [1] , R es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi Ci-s, o un grupo ciano. [1-3-a] Los ejemplos preferibles de R incluyen un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, y un átomo de bromo. Más preferiblemente, R2 es un átomo de hidrógeno. [1-4] En el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con el aspecto [1], R3, R4, R5, R6, y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e. Preferiblemente, R3, R4,' R5, R6, y R7 son un átomo de hidrógeno . [1-5] En el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con el aspecto [1], X es un átomo de oxigeno o -NR7- (R7 es el mismo como se define para R7 de antes). [1-5-a] Preferiblemente, X es un átomo de oxigeno o - NH-. [1-5-b] Más preferiblemente, X es un átomo de oxigeno. [1-6] En el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con el aspecto [1] , j es un entero de 0 hasta 2. Preferiblemente, cuando el anillo A es un anillo monociclo o espiro, j es 0 o 1, y cuando el anillo A es un anillo fusionado, j es 0. Más preferiblemente, cuando el anillo A es un anillo monociclo o espiro, j es 1. [1-7] En el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con el aspecto [1], k es 0 o 1, preferiblemente 0. [1-8] En el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con el aspecto [1], p es un entero de 0 hasta 4, preferiblemente 0 o 1, más preferiblemente 0. [1-9] En el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con el aspecto [1], el anillo A es un grupo arilo C<s-i4 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo heterociclico de 3 hasta 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo cicloalquilo C5-7 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo cicloalqueni lo C5-7 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo de anillo espiro de 6 hasta 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, o un grupo 2-fenilamino-2-oxoacetilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L. [1-9-a] Preferiblemente, el anillo A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo arilo fusionado Ce-14 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L y un grupo heteroarilo monocíclico de 5 hasta 7 miembros, parcialmente hidrogenado que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo heteroarilo de 8 hasta 14 miembros fusionado al anillo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo heteroarilo de 8 hasta 14 miembros fusionado al anillo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L y un grupo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros no aromático, parcialmente hidrogenado que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo cicloalquenilo C5- 7 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, o un grupo de anillo espiro de 7 hasta 13 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L. [1-9-b] Más preferiblemente, el anillo A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, indanilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, tienilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, tiazolilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, ftaladinilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, 1 , 2 , 3, 4 -tetrahidro-4 -isoquinolilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, 1 , 2 , 3 , 4 -te rahldro-4 -quinolilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, dihidrobenzofuranilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, pirrolidinilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, piperidinilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, ciclohexenilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, o un grupo de anillo espiro de 7 hasta 13 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L. [1-9-c] El anillo A en la Fórmula (I) es preferiblemente la Fórmula Estructural Parcial (A) : (donde ql es un entero de 0 hasta 3; q2 es 0 o 1; rl es un entero de 0 hasta 2 (con la condición de que ql + q2 + rl es un entero de 0 hasta 5; T es -CH2 - o un átomo de oxígeno; R11 y R12 son independientemente un átomo de halógeno, -OH , un grupo . ciano, un grupo alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo alquenilo C2- 6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo alquinilo C2- 6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , un grupo alcoxi C1 -6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI , - SH , a - S(0) iRa (i es un entero de 0 hasta 2) group, o un grupo -NR lRcl ; Rlla es un grupo seleccionado opcionalmente de un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI I , un grupo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI I , un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI I , un grupo heteroarilalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RI I , un grupo alquilo heterocíclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, un grupo heteroarilalquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII, y un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido), donde las definiciones de Ra, Rb, Rc, el sustituyente RI , y el sustituyente RII son los mismos con en la Fórmula (I)).
Las posiciones unidas de R11, R12, y Rlla en la Fórmula (A) son cualquiera de las posiciones que pueden tomarse en el anillo . [1-9-c-l] Como la Fórmula (A), más preferiblemente, aqui puede mencionarse la Fórmula (Al): (donde cada definición de ql, rl, T, R , y R es igual como en la Fórmula (A) (con la condición de que ql + rl es un entero de 0 hasta 4 ) ; q es un entero de 0 hasta 4; s es un entero de 0 hasta 2 (con la condición de que q + s es un entero de 0 hasta 5); el anillo A' es un grupo arilo o un grupo heteroarilo; V Q es una mano de unión o un átomo de oxigeno; R s son independientemente un grupo alcoxi Ci-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RUI, un grupo CONRdRel, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclicoxi (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo heterociclico (el . grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), o un grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo); el sustituyente RUI es un grupo seleccionado opcionalmente de -OH, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de halógeno), un grupo heterociclico (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupo alquilo Ci_6 o 1 hasta 3 grupo oxo), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un .grupo -S02NRdRe, un grupo -CONRdRe, y un grupo -NRblRcl; R9s son independientemente un grupo sustituido opcionalmente a partir de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-e (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-ß), un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe, y un grupo -NRblRcl, donde las definiciones de Ra, Rd, Re, Rbl, Rcl, y Rel son los mismos con en la Fórmula (I) ) .
Las posiciones unidas de R11 y R12 en la Fórmula (Al) cada una son cualquiera de las posiciones que pueden tomarse en el anillo, y las posiciones unidas de R8 y R9 son cualquiera de las posiciones que pueden tomarse en el anillo A' . [1-9-c-l-l] Como la Fórmula (A) o Fórmula (Al), específicamente, Fórmula (Al)-l: (donde cada definición de ql, rl, T, R , y R es igual como en la Fórmula (A) (con la condición de que ql + rl es un entero de 0 hasta 4); y cada definición de q, s, el anillo , R8 y R9 es igual como en la Fórmula (Al) (con la condición de que q + s es un entero de 0 hasta 5) ) se menciona. [1-9-C-2] Como el anillo A en la Fórmula (I) o la Fórmula (Al), más preferiblemente, la Fórmula Estructural Parcial (AA1 ) : (donde cada definición de ql, rl, R , y R es igual como en la Fórmula (A) (con la condición de que ql + rl es un entero de 0 hasta 4); y cada definición de q, s, el anillo ?', V, R8 y R9 es igual como en la Fórmula (Al)) se menciona. [1-9-C-2-1] Como la Fórmula (Al)-l o Fórmula (AA1), específicamente, la Fórmula (AAl)-l: (cada definición de ql, rl, R , y R es igual como en la Fórmula (A) (con la condición de que ql + rl es un entero de 0 hasta 4); y cada definición de q, s, el anillo A', R8 y R9 es igual como en la Fórmula (Al)) se menciona. [1-9-C-3] As el anillo A en la Fórmula (I) o la Fórmula (A) , más preferiblemente, la Fórmula Estructural Parcial (AB): (donde cada definición de ql, q2, rl, jila igual como en la Fórmula (A) ) se menciona. [1-9-C-3-1] Como la Fórmula (Al) preferiblemente además, la Fórmula (AB1): (donde cada definición de ql, rl, R , y R es igual como en la Fórmula (A) (con la condición de que ql + rl es un entero de 0 hasta 4); y cada definición de q, s, el anillo ?', V, R8 y R9 es igual como en la Fórmula (Al)) se menciona. [1-9-C-3-2] Como la Fórmula (A), Fórmula (Al)-l, o Fórmula (AB1), específicamente, Fórmula (ABl)-l y Fórmula (AB1 ) -2 : .(donde cada definición de ql, rl, R11, y R12 es igual en la Fórmula (A) (con la condición de que ql + rl es un entero de 0 hasta 4); y cada definición de q, s, el anillo A', R8 y R9 es igual como en la Fórmula (Al) ) se mencionan. [1-9-C-4] En la Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1), Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (ABl)-2, más específicamente, el anillo A' es preferiblemente benceno, naftaleno, piridina, pirimidina, tiofen, quinolina, benzimidazol , o dibenzofurano . El anillo A' es más preferiblemente benceno, piridina, pirimidina, tiofen, o quinolina, preferiblemente además benceno, piridina, o pirimidina, el aún más preferiblemente benceno o piridina . [1-9-C-5] En la Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1), Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (ABl)-2, q es preferiblemente un entero de 0 hasta 3, más preferiblemente un entero de 0 hasta 2. s es preferiblemente 0 o 1. Más preferiblemente, cualquiera de q y s es 1 o más. [1-9-C-6] En la Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1), Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (AB1J-2, R8s preferiblemente son de forma independiente un grupo alcoxi Ci-6 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RIIIa, un grupo -CONRdRe2, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclicoxi no aromático (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos oxo), o un grupo carbonilo heterociclico no aromático (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos oxo); y los ejemplos del sustituyente RlIIa incluyen -OH, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo heterociclicoxi no aromático (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-ß o 1 hasta 3 grupos oxo), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -S02NRdRe, un grupo -CONRdRe, y un grupo -NRblRcl; Re2 es un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados arbitrariamente de -OH, grupo alcoxilo Ci-6, grupo heterociclico no aromático (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 hasta 3 grupos oxo), grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2, grupo -S02NRdRe, grupo -CONRdRe o -NRblRcl) .
Los ejemplos más preferibles de R incluyen un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de -OH, un grupo alcoxi Ci-e, un grupo heterociclico no aromático (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2. grupos alquilo C1- o 1 hasta 2 grupos oxo), y un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)), grupo -CONRd3Re3 (Rd3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, y Re3 es un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados arbitrariamente de -OH, grupo alcoxilo C1-6, grupo heterociclico no aromático (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos alquilo C1-4 o 1 hasta 2 grupos oxo), y grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2))), un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclicoxi no aromático (el grupo heterociclicoxi está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos oxo, y un grupo carbonilo heterociclico no aromático (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos oxo).
Los e emplos preferibles adicionales de R8 incluyen un grupo alcoxi C1-6 que está sustituido con 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 metoxi, 1 hasta 5 etoxi, 1 hasta 5 2-oxo-l-pirrolidinilo, 1 hasta 5 5-oxo-2-pirrolidinilo, 1 hasta 5 3-metioxetane-3-ilo o 1 hasta 5 metilsufonilo, grupo -CONRd4Re4 ( Rd4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, y Re4 es un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo C1-6 está sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados de -OH, metoxi, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 5-oxo-2-pirrolidinilo, 3-meti loxetan-3-ilo o metilsulfonilo )) , un grupo aralquiloxi, (1,1-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4 -il ) oxi , y ( pirrolidin-1-il ) carbonilo . En el grupo alcoxi C1-6 o el grupo alquilo C1-6 como Re4, el número de sustitución de -OH, metoxi, etoxi, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 5-oxo-2-pirrolidinilo, 3-metiloxetan-3-ilo, o metilsul fonil es preferiblemente de manera particular 1 hasta 2. o Los ejemplos más específicos de R incluyen 2-hidroxietoxi , 3-hidroxipropoxi , 3-hidroxibutoxi , 3-hidroxi-3-metilbutoxi, 2 , 3-dihidroxipropoxi , ( 2R ) -2 , 3-dihidroxipropoxi , ( 2S ) -2 , 3-dihidroxipropoxi , ( 3S ) -3-hidroxibutoxi , (3R)-3-hidroxibutoxi , 3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi , 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropoxi , 2-etoxietoxi , ¦ 2-metilsulfoniletoxi , 3-metilsul fonil-propoxi , 2-(2-oxo-l-pirrolidinilo ) etoxi , 3-(2-oxo-l- pirrolidinilo ) propoxi , (5-???-2-pirrolidinilo ) metoxi , N- ( 2-hidroxietil ) carbamoilo, N- ( 2-metoxietil ) carbamoilo, N- ( 2-hidroxietil ) -N-metilcarbamoilo, N- ( 2-metoxietil ) -N-metilcarbamoilo, N-(2-metilsul fonil-etil ) carbamoilo, N- ( 2-metilsulfonil-etil ) -N-metilcarbamoilo, benciloxi, ( 1 , l-dioxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi, y (pirrolidin-l-il ) carbonilo .
Un grupo alcoxi Ci-6 o un grupo heterocicl icoxi que está sustituido con un grupo de A en la Fórmula (I) en el folleto WO 2010/143733, particularmente un grupo alcoxi Ci-6 sustituido con (2) hasta (8) que es mostrado en [9] (c) en las páginas 25 hasta 26 o un grupo heterociclicoxi que es mostrado en [9] (e), y los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos también pueden referirse como ejemplos específicos de R8 de la presente especificación. Los grupos correspondientes mostrados por las Fórmulas y Ejemplos en los folletos siguientes también pueden referirse como ejemplos específicos de R8 de la presente especificación.
Folleto WO 2008/001931: un grupo de R1-X-0- en la Fórmula ( I ) ; Folleto WO 2010/123017: un grupo de R7 en la Fórmula (I) Folleto WO 2010/123016: un grupo de R10 en la Fórmula (I) ; Folleto WO 2009/054423: grupos de A y B en la Fórmula (II) ; [1-9-C-7] En la Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1), Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (ABl)-2, los ejemplos preferibles de R9 incluyen, independientemente, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-4 (el grupo alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno o 1 hasta 5 -OH), un grupo alcoxi C1-4 (el grupo alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo alquenilo C2-4, un grupo alcanoilo C2-5, un grupo -S(0)iRa (Ra es un grupo alquilo C1- ) , un grupo -CONRdRe (Rd y Re son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci- ) o un grupo -NR R (R y R forman junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros y en el grupo cíclico, uno o dos átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un átomo seleccionado opcionamente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno o con un grupo carbonilo).
Los ejemplos más preferibles de R9 independientemente incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1- (el grupo alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor o 1 hasta 5 -OH ) , un grupo alcoxi C1-4 (el grupo alcoxi C1- está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor), un grupo alquenilo C2-4, un grupo alcanoilo C2-5, un grupo -S(0)j_Ra ( i es 2 y Ra es un grupo alquilo C1- ) , un grupo -CONRdRe ( Rd y Re son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 ) , o un grupo -NR R (R y R forman junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros, y en el grupo cíclico, uno o dos átomos de carbono del anillo está opcionalmente sustituido con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un grupo carbonilo) .
Los ejemplos más específicos de R9 incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxi, etoxi, ' isopropoxi, ciclopropilmetoxi , trifluorometoxi, trifluoroetoxi, vinilo, acetilo, metilsulfonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, y 2-oxazolidinedion-3-ilo .
Un grupo arnino, un grupo alquiltio Ci-6, un grupo alquilo Ci-6, un grupo cicloalquilo C3-10 y un grupo alcoxi C1-6 que están sustituidos con un grupo de A en la Fórmula (I) del folleto WO 2010/143733, particularmente un grupo alquilo C1-6 y un grupo alquilo C1-6 halogenado mostrados en las páginas 25 hasta 26, [9] (b), o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con (1) mostrado en [9] (c), y los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos también pueden referirse como los ejemplos específicos de R9 de la presente especi icación. Los grupos correspondientes mostrados por las Fórmulas o Ejemplos en los siguientes folletos también pueden referirse como los ejemplos específicos de R9 de la presente especificación.
Folleto WO 2008/001931: grupos de R2, R3, R4, y R5 en la Fórmula (I) Folleto WO 2010/123017: grupos de R5, R6, R7, y RY en la Fórmula (I) Folleto WO 2010/123016: grupos de R8, R9, R10, y RY en la Fórmula (I) Folleto WO 2009/054423: grupos de R3, R4, A, y B en la Fórmula (II) y Fórmula (III) [1-9-C-8] En la Fórmula (Al)-l o Fórmula (AAl)-l preferiblemente, cualquiera de q y s es 1 o más y R9 es un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-g está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6) , un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo alquenilo C2-6r un grupo alcanoilo C2-7, un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdR% y un grupo -NRblRcl.
En la Fórmula (Al)-l o Fórmula (AAl)-l, más preferiblemente, cualquiera de q y s es 1 o más; R8 es un grupo alcoxi C1-6 (el grupo alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-e, o 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)); y Rg es un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno o 1 hasta 5 -OH ), un grupo alcoxi Ci-g (el grupo alcoxi Ci-s está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), y un grupo -NRblRcl. [1-9-C-9] En la Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1 ) , Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB1 ) , Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (ABl) -2, cuando el anillo A' es un anillo de 6 miembros y s es 1, la posición de sustitución de R es preferiblemente una posición m o una posición p, más preferiblemente una posición p con relación a una posición de sustitución en un lado fusionado al anillo tal como indan-V-y indan-O-. . [!-g-c-!Q] En la Fórmula (Al)-l o Fórmula (AAl)-l., cuando el anillo A' es un anillo de 6 miembros; q es 1; s es 0; y R9 es un grupo alquilo Ci-6 o un grupo alcoxi Ci-6, la posición de sustitución de R9 es preferiblemente una posición p con relación a una posición de sustitución en un lado fusionado al anillo tal como indan-O-. [1-9-c-ll] En la Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1), Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB1), Fórmula ( ABl ) -1, o Fórmula (ABl) -2, como un aspecto preferido de la porción del anillo A' que tiene ( R8 ) ? y (R9)q, aquí puede mencionarse el mismo grupo como el grupo que tiene un grupo arilo o un grupo heteroarilo entre aspectos preferidos de L descritos en aspecto [1-1-d], el aspecto preferido de q, s, anillo A', R8 y R9 es igual como el aspecto preferido del aspecto antes mencionado [1-9-C-4], [1-9-C-5], [1-9-C-6] o [1-9-C-7]. Como los ejemplos específicos de la porción del anillo A' que tiene (R8)s y ( )qr aquí puede mencionarse el mismo grupo como el grupo que tiene un grupo heteroarilo entre los ejemplos específicos del "grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" y los ejemplos específicos del "grupo heterocílico opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" que se describen en aspecto [1] . Más específicamente, aquí puede mencionarse los ejemplos específicos igual como aquellos del grupo que tiene benceno, naftaleno, piridina, pirimidina, tiofen, quinolina, benzimidazol , o dibenzofurano .
Los grupos de A en la Fórmula (I) del folleto WO 2010/143733 o los grupos de Q en la Fórmula (V) del folleto WO 2007/033002, particularmente, entre los grupos correspondientes mostrados por los ejemplos de cada folleto, los grupos que tiene un grupo cíclico puede ser mencionarse como los ejemplos específicos de la porción del anillo A' que tiene (R8)s y (R9)q de la presente especificación. Los grupos correspondientes mostrados por las Fórmulas o los ejemplos de los siguientes folletos también pueden referirse como los ejemplos específicos de la porción del anillo A' que tiene (R8)s y (R9)q de la presente especificación.
Folleto WO 2.008/001931: un grupo fenilo que tiene Rx-X-O-, R2,.R3, R 4, y R5 en la Fórmula (I) Folleto WO 2010/123017: un grupo de anillo de 6 miembros que tiene R5, R6, y R7 en la Fórmula (I) Folleto WO 2010/123016: un grupo de anillo de 6 miembros que tiene R8, R9, y R10 en la Fórmula (I) Folleto WO 2009/054423: un grupo de la Fórmula (II) y un grupo de la Fórmula (III) Especialmente, se mencionan 4- ( 3-metilsulfonil-propoxi ) -2 , 6-dimetil fenilo , 4-( ( 1, l-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi ) -2, 6-dimetilfenilo, 2- ( 4-morfolino ) -4 , 6-dimetilpirimidin-5-ilo, 2-etil-6, 7-difluoro-lH-benzimidazol-1-ilo, 2-etoxi-6, -difluoro-lH-benzimidazol-l-ilo, y similares . [1-9-C-12] En la Fórmula (A), Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1), Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB), Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (ABl)-2, los ejemplos preferibles de R11 y R12 incluyen, independientemente, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-4 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, y un grupo alcoxi C1-4 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno. Los ejemplos más específicos de R12 incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclopropil, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, y trifluorometoxi .
Los grupos de R3 en la Fórmula (II) del folleto WO 2010/143733, los grupos de R6 en la Fórmula (II) o los grupos de R7 en la Fórmula (III) en el folleto WO 2009/157418, o los grupos de Q y R4 en la Fórmula (V) del folleto WO 2007/033002, particularmente, entre los grupos correspondientes mostrados por los ejemplos de cada folleto, otros grupos diferentes a los grupos cíclicos también pueden mencionarse como los ejemplos específicos de R11 de la presente especificación. [1-9- C-13] En la Fórmula (A) o Fórmula (AB), los ejemplos preferibles de Rlla incluyen un grupo seleccionado opcionalmente de un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo alquilo heterocíclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo heterociclicoxi no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, un grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes Rila, y un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido (la definición del sustituyente anterior Rila es igual como la definición descrita en el aspecto [1-1-d]). El número de sustituciones por el sustituyente Rila es preferiblemente 1 hasta 3.
Más específicamente, los ejemplos de Rlla incluyen grupos ejemplificados específicamente antes como el "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo aralquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heteroarilalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo alquilo heterocíclico no aromático que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo ariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heteroariloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heterociclicoxi no aromático que está .opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo aralquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo heteroarilalquiloxi que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", el "grupo espiropiperidinilmetilo sustituido", y similares.
Los grupos de A en la Fórmula (II) del folleto WO 2010/143733 o los grupos de Q .en la Fórmula (V) del folleto WO 2007/033002, particularmente, entre los grupos correspondientes mostrados por los ejemplos de cada folleto, los grupos que tienen un grupo cíclico también pueden mencionarse como los ejemplos específicos .de Rlla de la presente especificación. [1-9-C-14] En la Fórmula (A), Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1), Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB), Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (ABl)-2, ql es preferiblemente 0 o 1, más preferiblemente 0. [1-9- C-15] En la Fórmula (A), Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1), Fórmula (AAl)-Í, Fórmula (AB), Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (ABl)-2, rl es preferiblemente 0 o 1, más preferiblemente 0. [1-9-C-16] Al combinar apropiadamente aspectos preferibles o ejemplos específicos preferibles de los Aspectos [l-9'-c-l] hasta [1-9- C-15], los aspectos preferibles o ejemplos específicos preferibles de la Fórmula Estructural Parcial de la Fórmula (A), Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1), Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB), Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (AB1J-2 puede pueden formarse opcionalmente .
Un grupo dihidrobenzofurano que tiene A y R en la Fórmula (II) del folleto WO 2010/143733, un grupo indan que tiene Q y R4 en la Fórmula (V) en el ' folleto WO 2007/033002, o un grupo dihidrobenzofurano que tiene R6 y un grupo indan que tiene R7 en la Fórmula (II) del folleto WO 2009/157418, particularmente, los grupos correspondientes mostrados por los ejemplos de cada folleto también pueden mencionarse como los ejemplos específicos del anillo A de la presente especificación.
Especialmente, se mencionan 4-metil-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ilo, 6-fluoro-4-trifluorometil-2 , 3-dihidro-lH-inden-1-ilo, 4-trifluorometoxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-ilo, 7-trifluorometoxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-ilo , 7- ( - ( 3-metilsul fonil-propoxi ) -2 , 6-dimetil fenil ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-ilo, 7-(4-( ( 1, l-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) o i ) -2 , 6-dimetil fenil ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-ilo , 7 - ( 2- ( 4-morfolino ) -4 , 6-dimetilpirimidin-5-il ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-ilo, 7-(2-etil-6, 7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-ilo, 7- ( 2-etoxi-6, 7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-ilo, y similares . [1-9-d] El anillo A en la Fórmula (I) es preferiblemente la Fórmula Estructural Parcial (A) -III: (donde las definiciones de q, s, el anillo R9 son los mismos como en la Fórmula (Al) descritos en aspecto [1-9-c-l]; r es un entero de 0 hasta 4; R10s son independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-g está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-d) , o un grupo alcoxi Ci-g (el grupo alcoxi Ci-<s está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno); y la linea punteada indica la posición de unión del anillo A' -V- ) . La posición de unión de R10 en la Fórmula (A) -III es cualquier posición que puede tomarse en el anillo benceno y las posiciones unidas de R y R son cualquiera de las posiciones que pueden tomarse en el anillo A'. Fórmula (A)-III es concretamente Fórmula (A)-III-l o Fórmula (A)-III-2: (donde la definición de q, s, anillo A', R8 y R9 es la misma de la definición en la Fórmula (Al) descrita en el antes mencionado aspecto [1-9-c-l]; la definición de r, R10 y la linea punteada es la misma de la definición en la Fórmula (A) -III descrita en el antes mencionado aspecto [1-9-d]). [1-9-d-l] El ejemplo más preferido de la Fórmula (A)-III o Fórmula (A)-III-l incluye Fórmula (Al)-III-l: (donde la definición de q, s, anillo A', R8 y R9 es la misma de la definición en la Fórmula (Al) descrito en el antes mencionado aspecto [1-9-c-l]; la definición de r y R10 es la misma de la definición en la Fórmula (A) -III descrito en el antes mencionado aspecto [1-9-d] ) . [l-9-d-2] En la Fórmula (A) -III, Fórmula (A)-III-l, Fórmula (A)-III-2 o Fórmula (Al) -III, más específicamente, es preferible que anillo A' es benceno, piridina, pirimidina, tiofene o benzimidazol . Más preferiblemente, el anillo A' es benceno, piridina o pirimidina, y además preferiblemente benceno o piridina, y es particularmente preferible que anillo A' es benceno. [l-9-d-3] En la Fórmula (A)-III, Fórmula (A)-III-l, Fórmula (A) -III-2 o Fórmula (Al) -III, más específicamente, s es 0 o 1, y cuando s es 1 y -el anillo A' es un anillo de 6 miembros, la posición de sustitución de R es preferiblemente una posición p. q es más preferiblemente un entero de 0 hasta 2, y además preferiblemente 1 o 2. [l-9-d-4] En la Fórmula (A)-III, Fórmula (A)-III-l, Fórmula (A)-III-2 o Fórmula (Al) -III más específicamente, r es preferiblemente 0 o 1. [l-9-d-5] En la Fórmula (A)-III o Fórmula (A)-III-2, más preferiblemente, Fórmula (Al)-III-2: (donde la definición de R es igual como en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l], y R9a y R9b independientemente son un átomo de hidrógeno o significa lo mismo como R9 en la Fórmula (Al)), se menciona. [l-9-d-6] En la Fórmula (A)-III, Fórmula (A)-III-l, Fórmula (A)-III-2, Fórmula (Al)-III-l o Fórmula (Al)-III-2, más preferiblemente, R8 es un grupo alcoxi Ci-6 sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes de -OH, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, sulfamoilo, metilsul famoilo , dimetilsulfamoilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, -NH2, acetilamino, metilsulfonilamino, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 5-oxo-2-pirrolidinilo, o 3-metiloxetan-3-ilo, o -CONRd4Re4 (Rd4 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo Ci-4, Re4 es grupo alquilo Ci-g (el grupo alquilo Ci-6 está sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes de -OH, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, dimetilsul famoilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, -NH2, acetilamino, metilsulfonilamino, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 5-oxo-2-pirrolidinilo, o 3-metiloxetan- 3-il)), un grupo aralquiloxi, ( 1 , l-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il-oxi, o ( pirrolidin-l-il ) carbonilo . En el grupo alcoxi Cx-6 o grupo alquilo Ci-6 como Re4, el número de sustitución de -0H etoxi, metilsulfonilo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, -NH2, acetilamino, metilsulfonilamino, 2-oxo-l-pirrolidinilo, o 3-metiloxetan-3-ilo es preferiblemente 1 hasta 2.
¦Más específicamente, R8 es 2-hidroxietoxi , 3-hidroxipropoxi , 3-hidroxibutoxi , 3-hidroxi-3-metilbutoxi , 2 , 3-dihidroxipropoxi , ( 2R ) -2 , 3-dihidroxipropoxi , (2S)-2,3-dihidroxipropoxi , ( 3S ) -3-hidroxibutoxi , ( 3R) -3-hidroxibutoxi , 3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi , 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropoxi, 2-aminoetoxi , 3-aminopropoxi , 2-(2-oxo-l-pirrolidinilo ) etoxi , 3- ( 2-oxo-l-pirrolidinilo ) propoxi , (5-???-2-pirrolidinilo ) metoxi , 2-etoxietoxi , 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonil-propoxi , (1,1-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi , ( 4-hidroxi-l , 1-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi , ( 3-metiloxetan-3-il) metoxi, 2-acetilamino-etoxi, 2-acetilamino-etoxi , 3-acetilamino-propoxi , 2-metilsul fonilamino-etoxi , 3-metilsulfonilamino-propoxi, 2-carbamoil-etoxi , 3-carbamoil-propoxi, 2-metilcarbamoil-etoxi, 3-metilcarbamoil-propoxi , 2-dimetilcarbamoil-etoxi , 3-dimetilcarbamoil-propoxi , 2- sulfamoil-etoxi, 3-sulfamoil-propoxi , 2-metilsul famoil-etoxi , 3-metilsulfamoil-propoxi, 2-dimetilsulfamoil-etoxi , 3-dimetilsulfamoil-propoxi , N- ( 2-hidroxietil ) carbamoilo, N-(2-metoxietil ) carbamoilo, N- ( 2-hidroxietil ) -N-metilcarbarnoilo, N- ( 2-metoxietil ) -N-metilcarbamoilo, N- ( 2-metilsul fonil-etil ) carbamoilo, N- ( 2-metilsulfonil-etil ) -N-meti1carbamoilo, benciloxi, (pirrolidin-l-il ) carbonilo y similares. [l-9-d-7] En la Fórmula (A)-III, Fórmula (A)-III-l, Fórmula (A)-III-2, Fórmula (Al)-III-l o Fórmula (Al)-III-2, R9, R9a, R9b, y R10 preferiblemente son de forma independiente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, o un grupo alcoxi C1-4 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno. Más específicamente, R9, R9a, R9b, y R10 son un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, propilo, isopropil.o, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, tri fluorometoxi , trifluoroetoxi, o similares. Más preferiblemente, R9, R9a, y R9b son un átomo de flúor, metilo, o metoxi, y más preferiblemente, R10 es metilo. [l-9-d-8] Como un aspecto preferido de la porción del anillo A' que tiene (R8)s y (R9)q en la Fórmula (A)-III, Fórmula (A)-III-l, Fórmula (A) -III-2 o Fórmula (Al)-III-l, entre aspectos preferibles de L descritos en el aspecto [1-1- d] , el mismo grupo como el que tiene un grupo arilo o un grupo heteroarilo se menciona. Como un ejemplo específico de la porción del anillo A' que tiene (R )s y (R.)q, entre los ejemplos específicos del "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" o los ejemplos específicos del "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" que están descritos en el aspecto [1], el mismo grupo como el que tiene un grupo heteroarilo se menciona. Más específicamente, el mismo grupo como el que tiene benceno, naftaleno, piridina, pirimidina, tiofen, quinolina, o dibenzofuran se menciona. Como un ejemplo específico de la porción del anillo benceno que tiene R8, R9a, y R9b en la Fórmula (Al)-III-2, entre los ejemplos específicos del "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" descritos en el aspecto [1], el mismo grupo como el grupo de anillo benceno que tiene un sustituyente correspondiente a posición 2, posición 4, o posición 6 se menciona. [l-9-d-9] Como el anillo A en la Fórmula (I), Fórmula (A)-III o ' Fórmula (A)-III-2, preferiblemente, Fórmula (A2)-III-2 : (donde W, Y, y Z son =CH- o un átomo de nitrógeno (con la condición de que 0 o 1 de W, Y, y Z es átomo de nitrógeno y cuando R9c es un átomo de flúor, Z es =CH-); R9c es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, o un grupo alcoxi Ci-ß R9d es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, -OH, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-3, o un grupo alquiltio C1-2 ; R10a es un grupo alquilo C1-10 (el grupo alquilo C1-10 está opcionalmente sustituido con.1 hasta 4 átomos de halógeno, 1 hasta 4 -OH, o 1 hasta 4 grupos alcoxi C1-4 (el grupo alcoxi C1- está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 átomos de halógeno, 1 hasta 4 -OH, o 1 hasta 4 grupos alcoxi C1-2 ) ) , un grupo alquenilo C2-10 (el grupo alquenilo C2-10 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 átomos de halógeno, 1 hasta 4 -OH, o 1 hasta 4 grupos alcoxi C1-4 (el grupo alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 átomos de halógeno, 1 hasta 4 -OH, o 1 hasta 4 grupos alcoxi C1-2 ) ) , un grupo alcoxi C1-10 (el grupo alcoxi C1-10 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 átomos de halógeno, 1 hasta 4 -OH, o 1 hasta 4 grupos alcoxi Ci-2)r un grupo alqueniloxi C2-io (el grupo alqueniloxi C2-io está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 átomos de halógeno, 1 hasta 4 -OH, o 1 hasta 4 grupos alcoxi Ci-2 ) ; R10b, R10c, y R10d son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-4, o un grupo alcoxi C1- ) se menciona.
En la Formula (A2)-III-2, como R , preferiblemente Fórmula (R10a'): (donde R10al, R10a2, y R10a3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, o un grupo alquilo C1-4; al menos dos de R10 l, R10 2, y R10a3 son un grupo diferente a un átomo de hidrógeno y R10al, R10a2, y R10a3 forman opcionalmente junto con un átomo de carbono al cual se unen un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros) se menciona. Se prefieren que todos de R10al, R10a2, y R10a3 sean un grupo metilo o formen un grupo ciclopropiio.
En la Fórmula (A2)-III-2, W, Y, y Z son preferiblemente =CH-; R9c es preferiblemente un átomo de flúor o un grupo butoxi; R9d es preferiblemente un grupo metoxi; R10b, R10c, y R10d son preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Como la Fórmula (A2)-III-2, específicamente, 6-(l,l-dimetiletil ) -2 ' -fluoro-5' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil-3-ilo, 2' -butoxi-ß- (l,l-dimetiletil)-5' -metoxi-1 , 1 ' -bi fenil-3-ilo, y similares se mencionan. [l-9-d-10] Como el anillo A en la Fórmula (I), Fórmula (A) -III o Fórmula (A)-III-2, preferiblemente, Fórmula (A3) -III-2: (donde las definiciones de W, Y, Z, R9c, R9d, R10a, R10b, R10c, y R10d son los mismos con en la Fórmula (A2)-III-2 descritos en el aspecto [l-9-d-9] ) se menciona.
En la Fórmula (A3)-III-2, la cadena alquilo o la cadena alquenilo de R10a es una cadena lineal, ramificada, o cíclica e incluye un grupo de cadena lineal o ramificado sustituido con un grupo cíclico ' o un grupo cíclico sustituido con un grupo de cadena lineal o ramificado. Cuando R10a es un grupo alquilo Ci-io, específicamente, la Fórmula (R10a') descrita en el aspecto [l-9-d-9] o similares se menciona. Como R10a, más específicamente, 1 , 1-dimetiletil ( tert-butil ) , 2,2-dimetilciclopentilo, 5, 5-dimetilciclopent-l-enilo, 2,2- dimetil-l-hidroxipropilo, 2 , 2-dimetil-l-metoxipropilo, y similares se mencionan. El grupo de A en la Fórmula I del folleto WO 2009/048527, el grupo de A en la Fórmula I y Fórmula III del folleto WO 2009/111056, y el grupo de A en la Fórmula I'A del folleto WO 2010/045258, particularmente los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos se mencionan como los ejemplos específicos de R10a de la presente especificación.
En la Fórmula (A3)-III-2, W y Z son preferiblemente =CH-; R9c es preferiblemente un átomo de flúor; R9d es preferiblemen e un grupo metoxi; R y R son preferiblemente un átomo de hidrógeno; y R10c es preferiblemen e un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
Como la Fórmula (A3)-III-2, específicamente, 2-(l,l-dimetiletil ) -2' -fluoro-5' -metoxi-1, 1' -bifenil-4-ilo, 2-(2,2-dimetilciclopentil ) -2' -fluoro-5' -metoxi-1 ,¦ 1 ' -bifenil-4-ilo, 2- ( 2, 2-dimetil-l-metoxipropil ) -2' -fluoro-5' -metoxi-1, 1' -bifenil-4-ilo, y similares se mencionan. [1-9-e] Como el anillo A en la Fórmula (I), preferiblemente, la Fórmula Estructural Parcial (A) -IV: (donde las definiciones de q, s, el anillo A' , R8, y R9 son las. mismas como en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]; las definiciones de r y R son las mismas como en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto [1-9-d]; y el anillo Al es un grupo heterocíclico de 5 miembros) se menciona. La posición de unión de R10 en la Fórmula (A) -IV es cualquier posición que puede tomarse en el anillo Al y las posiciones unidas de R8 y R9 son cualquiera de las posiciones que pueden tomarse en el anillo A' . [1-9-e-l] En la Fórmula (A) -IV, el anillo Al es un grupo heterocíclico de 5 miembros no aromático o un grupo heteroarilo de 5 miembros y específicamente, el anillo Al es preferiblemente pirrolidina, furano, tiofen, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, isoxazol, 1 , 2 , 3-triazol , o 1,2,4-oxadiazol . El anillo Al es más preferiblemente pirrolidina, furano, tiofen, oxazol, o tiazol, preferiblemente además pirrolidina, tiofen, o tiazol. [l-9-e-2] El anillo A en la Fórmula (I) o Fórmula (A) -IV es preferiblemente la Fórmula Estructural Parcial (Al) -IV: (donde las definiciones de q, s, el anillo A', R8, y R9 son las mismas con en la Fórmula (Al) descritas en el aspecto [1-9-c-l]; y las definiciones de r y R10 son las mismas como en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto [1-9-d] ) . La posición de unión de R10 en la Fórmula (Al) -IV es cualquier posición que puede tomarse en el anillo de pirrolidina y las posiciones unidas de R8 y R9 son cualquiera de las posiciones que pueden tomarse en el anillo A' . [l-9-e-3] Como el anillo A en la Fórmula (I) o Fórmula (A) -IV, preferiblemente Fórmula Estructural Parcial (A2)-IV: (donde las definiciones de q, s, el anillo A', R8, y R9 son las mismas con en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]; Zi es -CR10e- o un átomo de nitrógeno; Z2 es un átomo de azufre o un átomo de oxigeno; Z3 es -CR10f- o un átomo de nitrógeno; y R10e y R10f son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, o un grupo metoxi (con la condición de que al menos uno de Zi y Z3 es -CR10e- o - CR10f- ) se menciona. Las posiciones unidas de R8 y R9 en la Fórmula (A2)-IV es cualquier posición que puede tomarse en el anillo A'. Aquí, en la Fórmula (A2)-IV, como el anillo A', además de la descripción anterior, un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido también puede mencionarse.
Como la Fórmula (A2J-IV, específicamente, la Fórmula (A4)-IV descrita en el aspecto [l-9-e-8] enseguida o la Fórmula (A5)-IV descrita en el aspecto [l-9-e-9] enseguida se menciona .
Los grupos correspondiente a la Fórmula (A2)-IV de la presente especificación en el folleto WO 2005/086661, folleto WO 2005/051890, folleto WO 2004/022551, y folleto WO 2004/011446 (por ejemplo, un grupo de anillo de 5 miembros como un ejemplo para W en
[0195], página 25 del folleto WO 2005/086661, o similares), particularmente los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos son también mencionados como ejemplos específicos de la Fórmula (A2)-IV de la presente especificación. [l-9-e-4] En la Fórmula (A) -IV, Fórmula (Al) -IV, o Fórmula (A2)-IV, más específicamente, el anillo A' es preferiblemente benceno, piridina, o pirimidime, más preferiblemente benceno o pirimidina, y además preferiblemente benceno. [l-9-e-5] En la Fórmula (A) -IV, Fórmula (Al) -IV, o Fórmula (A2)-IV, más específicamente, s es preferiblemente 0 o 1 y. cuando s es 1 y el anillo A' es un anillo de 6 miembros, la posición de sustitución de R8 es preferiblemente una posición p. q es más preferiblemente un entero de 0 hasta 2, y además preferiblemente 1 o 2. Preferiblemente de manera particular, s es 0 o l y q es 2. [l-9-e-6] En la Fórmula (A) -IV o Fórmula (Al)-IV, más específicamente, r es preferiblemente 0. [l-9-e-7] En la Fórmula (A) -IV o Fórmula (Al) -IV, más preferiblemente, Fórmula (A3)-IV: (donde R9a y R9b independientemente son un átomo de hidrógeno o significa lo mismo como R9 en la Fórmula (A) -IV) se menciona. [l-9-e-8] El anillo A en la Fórmula (I) y Fórmula (A)-IV o Fórmula (A2 ) -IV son preferiblemente la Fórmula Estructural Parcial (A4)-IV: (donde las definiciones de q y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]; y la definición de R10f es igual como en la Fórmula (A2)-IV descrita en el aspecto [l-9-e-3] ) .
En la Fórmula (A4)-IV, R9 es preferiblemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci_ 6 (el grupo alquilo Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), y un grupo alcoxi Ci- 6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno) . q es preferiblemente un entero de 0 hasta 2. R10f es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6, más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Como la Fórmula (A4)-IV, específicamente, 4-metil-2- ( 4-trifluorometilfenil )tiazol-5-ilo, 4-metil-2- ( 4-butoxi-3-clorofenil ) tiazol-5-ilo, y similares se mencionan. Los grupos de una Fórmula igual como la Fórmula (A4)-IV de la presente especificación en el folleto WO 2008/030520, especialmente, los grupos correspondientes entre grupos de la Fórmula VIIC en la página 8, particularmente los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos son también mencionados como ejemplos específicos de la Fórmula (A ) -IV de la presente especificación. [l-9-e-9] El anillo A en la Fórmula (I) y Fórmula (A)-IV o Fórmula (A2)-IV es preferiblemente la Fórmula Estructural Parcial (A5)-IV: (donde las definiciones de Zi, Z2, y Z3 son las mismas como en la Fórmula (A2)-IV descrita en el aspecto [l-9-e-3] (con la condición de que R10e y R10f son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi ) ; X2 es -CH2CH2-, -CH=CH-, o -N ( Rzi ) CH2- ; y Rzi es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 ) .
En la Fórmula (A5)-IV, preferiblemente, Zi es -C R10e-; R10e es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; Z2 es un átomo de azufre; Z3 es -CR10f-; y R10f es un átomo de hidrógeno. X2 es -CH=CH- o -N(Rzi)CH2- y Rzi es un grupo metilo .
Como la Fórmula (A5)-IV, específicamente, 5- ( espiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -ilmetil )-2-tienilo, -metil-5- (espiro [ inden-1 , ' -piperidin] -1 ' -ilmetil )-2-tienilo, 5- ( 1-metilespiro[ indolin-3, 4'-piperidin]-l'-ilmetil)-2-tienilo, y similares se mencionan. En el folleto WO 2011/066183, los grupos de una Fórmula igual como la Fórmula (A5)-IV de la presente especificación, particularmente los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos son también mencionados como ejemplos específicos de Fórmula (A5)-IV de la presente especificación. [l-9-e-10] En la Fórmula (A) -IV, Fórmula (Al) -IV, o Fórmula (A2)-IV, más preferiblemente, R8 es grupo alcoxilo C1-6 (el grupo alcoxilo C1-6 sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes de -OH, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, -NH2, acetilamino, metilsulfonilamino, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 5-oxo-2-pirrolidinilo, o 3-metiloxetan-3-il ) , -CONRd4Re4 (Rd4 es átomo de hidrógeno o grupo alguilo C1-4, Re4 es grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes de -OH, metoxi, etoxi, metilsulfonilo , sulfamoilo, metilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, -NH2, acetilamino, metilsulfonilamino, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 5-oxo-2-pirrolidinilo, o 3-metiloxetan-3-ilo ) ) , (1,1-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4-il-oxi , o (pirrolidin-1-il ) carbonilo . El número de sustitución de -OH, etoxi, metilsulfonilo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, -NH2, acetilamino, metilsulfonilamino, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 5-oxo-2-pirrolidinilo, o 3-metiloxetan-3-ilo es preferiblemente 1 hasta 2.
Más específicamente, R es 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi , 3-hidroxibutoxi , 3-hidroxi-3-metilbutoxi , 2 , 3-dihidroxipropox'i , (2R) -2, 3-dihidroxipropoxi, (2S)-2,3-dihidroxipropoxi , ( 3S ) -3-hidroxibutoxi , ( 3R ) -3-hidroxibutoxi , 3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi , 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropoxi , 2-aminoetoxi , 3-aminopropoxi , 2- (2-oxo-l-pirrolidinilo ) etoxi , 3- ( 2-oxo-l-pirrolidinilo ) propoxi , (5-???-2-pirrolidinilo ) metoxi, 2-etoxietoxi , 2-metilsulfoniletoxi , 3-metilsulfonil-propoxi, (1,1-dioxidetetrahidro-2H-tiopi an-4 -il ) oxi , ( 4-hidroxi-l , 1-dioxidetetrahidro-2H-tiopiran-4 -il ) metoxi , . ( 3-metiloxetan-3-il)metoxi, 2-acetilamino-etoxi , 2-acetilamino-etoxi , 3- acetilamino-propoxi , 2-metilsulfonilamino-etoxi, 3-metilsulfonilamino-propoxi , 2-carbamoil-etoxi , 3-carbamoil-propoxi, 2-metilcarbamoil-etoxi , 3-metilcarbamoil-propoxi , 2-dimetilcarbamoil-etoxi , 3-dimetilcarbamoil-propoxi , 2-sul famoil-etoxi , 3-sulfamoil-propoxi , 2-metilsulfamoil-etoxi, 3-metilsulfamoil-propoxi, 2-dimetilsulfamoil-etoxi, y 3-dimetilsulfamoil-propoxi, N- ( 2-hidroxietil ) carbamoilo, N-(2-metoxietil ) carbamoilo, N- ( 2-hidroxietil ) -N-meti 1carbamoilo, N- ( 2-metoxietil ) -N-metilcarbamoilo, N- ( 2-metilsulfonil-etil ) carbamoilo, N- ( 2-metilsulfonil-etil ) -N-metilcarbamoilo, ( pi rolidin-l-il ) carbonilo . [1-9-e-ll] En la Fórmula (A) -IV, Fórmula (Al) -IV, Fórmula (A2)-IV, Fórmula (A3)-IV, o Fórmula (A4)-IV, es preferible que R9,- R9a, R9b y R10 son independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-4 (el grupo alquilo Ci-4 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 halogen tom(s) o -OH), un grupo alcoxi C1-4 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, un grupo alquenilo C2- 4 , un grupo alcanoilo C2-5 , -S(0)iRa (i es 2, y Ra es un grupo alquilo Ci-4 ) , grupo -C0NRdRe ( Rd y Re son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1- 4 ) , o grupo -NRblRcl (Rbl y Rcl forman un grupo cíclico de 3 hasta 8 miembros unto con el átomo de nitrógeno al cual Rbl y Rcl se unen, y uno o dos átomos de carbono en el grupo cíclico están opcionalmente sustituidos con un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre o con un grupo carbonilo.
Los ejemplos más específicos incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxi, etoxi, tri fluorometoxi , tri fluoroetoxi , vinilo, acetilo, metilsulfonilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, 1-piperidinilo, 4 -morfolinilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, y similares. Más preferiblemente, tales R9, R9a y R9b son un átomo de flúor metilo o metoxi, y R10 es metilo. [l-9-e-12] Como un aspecto preferido de la porción del anillo A' que tiene (R8)s y (R9)q en la Fórmula (A)-IV, Fórmula (Al) -IV, o Fórmula (A2)-IV, entre aspectos preferibles de L descritos en el aspecto [1-1-d] , se menciona el mismo grupo como el que tiene un grupo arilo o un grupo heteroarilo. Como un ejemplo específico para la porción del anillo A' que tiene (R8)s y (R9)q, entre los ejemplos específicos del "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" o los ejemplos específicos del "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII", que están descritos en el aspecto [1], se menciona el mismo grupo como el que tiene un grupo heteroarilo. Más específicamente, se menciona el mismo grupo como el que tiene benceno, naftaleno, piridina, pirimidina, tiofeno, quinolina, o dibenzofurano . Como un ejemplo específico de la porción del anillo benceno que tiene R9a y R9b en la Fórmula (A3)-IV, entre los ejemplos específicos del "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" descritos en el aspecto [1], el mismo grupo como el grupo de anillo benceno que tiene a sustituyente correspondiente a una posición 2 o una posición 6, se menciona. [1-9-f] El anillo . A en la Fórmula (I) es preferiblemente Fórmula Estructural Parcial (A)-V: (donde las definiciones de q, s, R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descritas en el aspecto [1-9-c-l]; las definiciones de r y R10 son las mismas como en la Fórmula (A)- III descritas en el aspecto [1-9-d] ; ni es un entero de 0 hasta 4; n2 es un entero de 1 hasta 4, n3 es un entero de 0 hasta 2 (con la condición de que n2 + n3 es un entero de 2 a 4); X3S son independientemente -CRviRv2_ o -NRV3-; Rvi/ Rv2, y Rv3 son independientemente un átomo de hidrógeno, R8, o R9; y la línea punteada en el anillo es un enlace sencillo o un enlace doble) . Las posiciones de enlace de R8, R9, y R10 en la Fórmula (A)-V es cualquier posición que puede tomarse en el anillo. Aquí, en la Fórmula (A)-V, R9 y R10 pueden ser también un grupo -OH o un grupo oxo además de la descripción anterior, y R8 puede ser también, además de la descripción anterior, -NHRV4 ( Rv4 es un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de -OH, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo heterocíclico no aromático (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos alquilo C1-4 o 1 hasta 2 grupos oxo), y un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)) o un grupo alcanoilo C2-7 (el grupo alcanoilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de -OH, un grupo alcoxi C1-6, un grupo heterocíclico no aromático (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos alquilo C1-4 o 1 hasta 2 grupos oxo), y un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)), y el anillo espiro está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos de estos sustituyentes los cuales son iguales como o diferentes uno del otro. [1-9-f-l] La Fórmula (A)-V es más preferiblemente Fórmula (Al)-V: (donde las definiciones de q y s son las mismas como en la Fórmula (Al) descritas en el aspecto [1-9-c-l] ; la definición de r es igual como en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto [1-9-d] ; y las definiciones de R8, R9, R10, ni, n2, n3, y la linea punteada son las mismas como en la Fórmula (A)-V). Aqui, en la Fórmula (Al)-V, el anillo espiro está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos de los sustituyentes R8, R9, y R10 los cuales son iguales como o diferente uno del otro. [1-9-Í-2] La Fórmula (A) -V o Fórmula (Al)-V es más preferiblemente Fórmula (A2)-V: (donde la definición de q es igual como en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]; la definición de r es igual como en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto [1-9-d].; y las definiciones de R9, R10, ni, n2, n3, y la linea punteada son las mismas como en la Fórmula (A)-V). Aqui, en la Fórmula (A2)-V, el anillo espiro está opcionalmente Q 1 Q sustituido con 1 hasta 5 grupos de los sustituyentes R y R los cuales son iguales como o diferentes uno del otro. [1-9-Ü-3] En la Fórmula (A)-V, Fórmula (Al)-V, o Fórmula (A2)-V, se prefiere que ni sea un entero de 0 hasta 4, n2 sea un entero de 1 hasta 3f y n3 sea 1 o 2. Más preferiblemente, ni es 2 o 3, n2 es 1 o 2 , y n3 es 1. [l-9-f-4] En la Fórmula (A)-V, Fórmula (Al)-V, o Fórmula (A2)-V, se prefiere que q sea un entero de 0 hasta 2 y r sea un entero de 0 hasta 2. Más preferiblemente, q y r son 0. [l-9-f-5] En la Fórmula (A)-V o Fórmula (Al)-V, s es preferiblemente 0 o 1, y más preferiblemente 0. [l-9-f-6] Como la Fórmula (A2)-V, preferiblemente además, Fórmula (A3)-V: (donde ni, n2, y la linea punteada significa lo mismo como en la Fórmula (A)-V) se menciona. En la Fórmula (A3)-V, se prefiere particularmente que ni sea 2 o 3 y n2 sea 1 o 2.
Como la Fórmula (A) -V, Fórmula (Al)-V, Fórmula (A2)-V, o Fórmula (A3)-V, específicamente, espiro [ 4 , 5] dec-6-ene-7-ilo, espiro [5, 5] undec-2-ilo, espiro [ 5, 5] undec-l-ene-2-ilo, espiro [5, 5] undec-2-ene-2-ilo, y similares se mencionan.
Los grupos de una Fórmula igual como la Fórmula (A2)-V o Fórmula (A3)-V de la presente especificación en el folleto O 2009/054479, especialmente, los grupos como el anillo espiro AB en una parte 2 en 4 a 5 páginas, particularmente los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos son también mencionados como ejemplos específicos de Fórmula (A)-V, Fórmula (Al)-V, Fórmula (A2)-V, o Fórmula (A3)-V de la presente especificación. [1-9-Í-7] En la Fórmula (A)-V, Fórmula (Al)-V, o Fórmula (A2)-V, R9 y R10 preferiblemente son de forma independiente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-4 que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, un grupo -OH, o un grupo oxo. Más específicamente, R9 y R10 son un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, tri fluorometoxi , trifluoroetoxi , -OH, y similares. Más preferiblemente, R9 es un átomo de flúor, metilo, metoxi, o -OH, y R10 es metilo o -OH.
En cuanto al grupo sustituido con R9 o R10 en la Fórmula (A) -V, Fórmula (Al)-V, o Fórmula (A2)-V, en la Fórmula como la Fórmula [la] en el folleto WO 2009/054479, los grupos correspondientes como un anillo espiro AB sustituido con un sustituyente (un grupo -OH, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6/ o un grupo oxo), particularmente los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos son también mencionados como ejemplos específicos de Fórmula (A)-V, Fórmula (Al)-V, o Fórmula (A2)-V de la presente especificación. [1-9-Í-8] En la Fórmula (A)-V, Fórmula (Al ) -V, o Fórmula (A2)-V, RBs preferiblemente son de forma independiente un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de -OH, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo heterociclico no aromático (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos alquilo C1-4 o 1 hasta 2 grupos oxo), y un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)), -CONRd3Re3 (Rd3 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4, Re3 es grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de -OH, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo heterociclico no aromático (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos alquilo C1-4 o 1 hasta 2 grupos oxo), y un -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)), un grupo aralquiloxi, un grupo oxi heterociclico no aromático (el grupo oxi heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos oxo), un grupo carbonilo heterociclico no aromático (el grupo carbonilo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos oxo) o -NHRV4 (Rv es un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de -OH, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo heterocíclico no aromático (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos alquilo C1- o 1 hasta 2 grupos oxo), y un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)) o un grupo a-lcanoilo C2-7 (el grupo alcanoilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos seleccionados opcionalmente de -OH, un grupo alcoxi C1-6, un grupo heterociclico no aromático (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 grupos alquilo C1-4 o 1 hasta 2 grupos oxo), y un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2))). Más específicamente, R8 es un grupo alcoxi C1-6 que está sustituido con 1 hasta 2 -OH, 1 hasta 2 metoxi, 1 hasta 2 etoxi, 1 hasta 2 2-oxo-l-pirrolidinilo , 1 hasta 2 5-???-2-pirrolidinilo, 1 hasta 2 3-metiloxetan-3-ilo, o 1 hasta 2 metilsulfonilo, -CONRd4Re4 ( Rd4 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4, Re4 es grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C-6 está sustituido con 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 metoxi, 1 hasta 5 etoxi, 1 hasta 5 2-oxo-l-pirrolidinilo, 1 hasta 5 5-oxo-2-pirrolidinilo, 1 hasta 5 3-metiloxetan-3-ilo o 1 hasta 5 metilsulfonilo)), un grupo aralquiloxi, (1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi, (pirrolidin-1-il ) carbonilo, o NHRV4 ( Rv es un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 -OH, 1 hasta 2 etoxi, 1 hasta 2 2-oxo-l-pirrolidinilo, 1 hasta 2 5-oxo-2-pirrolidinilo, 1 hasta 2 3-metiloxetan-3-ilo, o 1 hasta 2 metilsulfonilo ) o un grupo alcanoilo C2-7 (el grupo alcanoilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 -OH, 1 hasta 2 etoxi, 1 hasta 2 2-oxo-l-pirrolidinilo, 1 hasta 2 5-oxo-2-pirrolidinilo, 1 hasta 2 3-metiloxetan-3-ilo, o 1 hasta 2 metilsulfonilo )) . [1-9-Í-9] El anillo A en la Fórmula (I) es preferiblemente Fórmula Estructural Parcial (AA)-V: .* lia (donde la definición de R es igual como la definición en la Fórmula (A) descrita en el aspecto [1-9-c]; la definición de r es igual como la definición en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto [1-9-d]; la definición de R10 es igual como la definición en la Fórmula (A)-V descrita en el aspecto [1-9-f] ; n4 es un entero de 1 hasta 3, una línea punteada es un enlace sencillo o un enlace doble, o la posición de unión de Rlla) . [l-9-f-10] El anillo A en la Fórmula (I) o Fórmula (AA)-V es preferiblemente Fórmula (AAl)-V: (donde la definición de q, s, anillo ?', V, R8 y R9 es igual como la definición en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]; la definición de r es igual como la definición en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto [1-9-d] ; la definición de R10 es igual como la definición en la Fórmula (A) -V descrita en el aspecto [1-9-f]; la definición de n4 y una linea punteada es igual como la definición en la Fórmula (AA)-V). [1-9-f-ll] La Fórmula (AAl)-V es más 'preferiblemente Fórmula (AAl)-V-l: (donde la definición de q, s, anillo ?', V, R8 y R9 es igual como la definición en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]; la definición de r es igual como la definición en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto [1-9-d]; la definición de R10 y una linea punteada es igual como la definición en la Fórmula (A)-V descrita en el aspecto [1-9-f] ; la definición de n4 es igual como la definición en la, Fórmula (AA) -V) . [1-9-Í-12] En la Fórmula (AA) -V, Fórmula (AAl)-V, o Fórmula (AAl)-V-l, n4 es preferiblemente 1 o 2, y más preferiblemente 2. [1-9-Í-13] en la Fórmula (AA)-V, Fórmula (AAl)-V, o Fórmula (AAl)-V-l, r es preferiblemente un entero de 0 hasta 2. en la Fórmula (AAl)-V, o Fórmula (AAl)-V-l, q es preferiblemente un entero de 0 hasta 3, y más preferiblemente un entero de 0 hasta 2, s es preferiblemente 0 o 1. Es más preferible ya sea que q o s sea un entero de 1 o más. [l-9-f-14] en la ' Fórmula (AA)-V, el aspecto preferido de Rlla es igual como el aspecto preferible descrito en el aspecto [1-9-C-13] .
En la Fórmula (AAl)-V, o Fórmula (AAl)-V-l, el aspecto preferido del anillo A' , R8 y R9 es igual como el aspecto preferible descrito en el aspecto [1-9-C-4], [1-9-C-6], o [1-9-c-7] . Además, el aspecto preferido de la porción del anillo A' que tiene (R )s y (R )q es igual como el aspecto preferible descrito en [1-9-c-ll].
En la Fórmula (AA)-V, Fórmula (AAl)-V, o Fórmula (AA1 ) - V-l, el aspecto preferido de R10 es igual como el aspecto preferible descrito en el aspecto [l-9-f-7] [1-9-g] El anillo A en la Fórmula (I) es preferiblemente Fórmula Estructural Parcial (A) -VI: (donde las definiciones de Rx, Rxa, y i son iguales como Fórmula (SP) descrita como el "grupo sustituido espiropiperidinilo" en el aspecto [1]; y Rxb es un grupo seleccionado de un átomo de hidrogeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, C1-3 alquilo, trifluorometilo, y metoxi ) . [1-9-g-l] En la Fórmula (A) -VI, preferiblemente, al menos uno de Rx y Rxa es un átomo de hidrógeno. Más preferiblemente, Rxa es un átomo de hidrógeno y Rx es un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, metilo, trifluorometilo, y metoxi, o Rxa es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro y Rx es un átomo de hidrógeno, o ambos de Rx y Rxa son un átomo de hidrógeno.
En la Fórmula (A) -VI, Rxb es preferiblemente un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, y metoxi, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En la Fórmula (A) -VI, Xi es preferiblemente -CH(Ry)CH2-, -C(Ry)=CH-, o -N(Rz)CH2, y más preferiblemente -C(Ry)=CH- o -N(Rz)CH2.
En la Fórmula (A) -VI, Ry es preferiblemente un átomo de hidrógeno o metilo, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno .
En la Fórmula (A) -VI, Rz es preferiblemente un átomo de hidrógeno o C1-3 alquilo, más preferiblemente metilo.
Específicamente, en el aspecto [1-9-g], Fórmula Estructural Parcial (SP)-CH2-: en la Fórmula (A) -VI, es un grupo seleccionado de espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -1' -ilmetilo, ( 1 ' H-espiro [ inden-1,4' -piperidin] -1 ' -il ) metilo, 1, 2-dihidro-l' H-espiro [ indol-3,4' -piperidin] -1' -ilmetilo, (1-metil-l, 2-dihidro-l ' H-espiro [indol-3, 4 ' -piperidin] -1' -il)metilo, { 1- ( 1-metiletil ) -l,2-dihidro-l'H-espiro[ indol-3, 4 ' -piperidin] -1 ' -il } metilo , (l-fenil-l,2-dihidro-l'H-espiro[-3,4' -piperidina ] -1 ' -il ) metilo, (2 , 3-dihidro-l ' H-espi o [lnden-1, ' -piperidin]-l'-ilmetilo, (7-cloro-l-metil-l, 2-dihidro-l ' H-espiro [indol-3, 4 ' -piperidin] -1' -il ) metilo, ( 5-fluoro-l-metil-1 , 2-dihidro-l ' H-espi o [indol-3, 4'-piperidin]-l'-il)metilo, ( 5-metoxi-l-metil-1, 2-dihidro-l' H-espiro [indol-3 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) metilo, ( 1, 5-dimetil-l, 2-dihidro-l' H-espiro [indol-3, 4' -piperidin] -1' -il ) metilo, [ l-metil-5- ( trifluorometil )-l,2-dihidro-l'H-espiro [indol-3, 4 '-] -1' -il] metilo, y ( 3-oxo-2 , 3-dihidro-l ' H-espiro [ inden-1 , 4 ' -piperidina ] -1 ' -il ) metilo . [l-9-g-2] El anillo A en la Fórmula (I) es preferiblemente Fórmula Estructural Parcial (AA)-VI: (donde la definición de q, s, R8 y R9 es igual como la definición en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-1]; la definición de Rxb es igual como la definición en la Fórmula (A) -VI descrita en el aspecto [1-9-g]; una linea punteada es la posición de unión del grupo piperidinilmetilo ) .
En la Fórmula (AA)-VI, el aspecto preferido de q, s, R8 Y R9 es igual como el aspecto preferible descrito en el aspecto [1-9-C-5], [1-9-C-6], o [1-9-C-7] . [1-9-h] El anillo A en la Fórmula (I) es preferiblemente Fórmula Estructural Parcial (A) -VII: (donde la definición de T es igual como en la Fórmula (A) descrita en el aspecto [1-9-c] ; las definiciones de Rx, Rxa, y Xi son las mismas como en la Fórmula (SP) descrita como el "grupo espiropiperidinilo sustituido" en el aspecto [1]; la definición de Rxb es igual como en la Fórmula (A) -VI descrita en el aspecto [1-9-g]; Rxc es un grupo seleccionado de un átomo ce hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, a Ci-3 alquilo, trifluorometilo, y metoxi; y la linea punteada y los números "4" y "5" indican las posiciones de enlace del grupo espiropiperidinilmetilo sustituido). [1-9-h-l] El anillo A en la Fórmula (I) .es preferiblemente la Fórmula Estructural Parcial (AA)-VII: (donde la definición de T es igual como la definición en la Fórmula (A) descrita en el aspecto [1-9-c]; la definición de q, s, R8 y R9 es igual como la definición en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l] ; la definición de Rxb es igual como la definición en la Fórmula (A) -VI descrita en el aspecto [1-9-g] ; la definición de Rxc es igual como la definición en la Fórmula (A) -VII descrita en el aspecto [1-9-h] ; una linea punteada es la posición de unión del grupo piperidinilmetilo ) .
En la Fórmula (AA)-VII, el aspecto preferido de q, s, R8 y R9 es igual como el aspecto preferible descrito en el aspecto [1-9-C-5], [1-9-C-6], o [1-9-C-7], [1-9-i] En cuanto al anillo A en la Fórmula (I), preferiblemente se menciona ftalazinilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L.
Los ejemplos específicos de ftalazinilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L incluyen 4-cloro-l-ftalazinilo, 4-trifluorometil-l-ftalazinilo, 4-ciano-l-ftalazinilo, y 4-ciclopropilmetoxi-l-ftalazinilo .
Los grupos de G en la Fórmula (I) en el folleto WO 2010/091176, particularmente los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos se mencionan como los ejemplos específicos del anillo A de la presente especificación. [1-9-j] En cuanto al anillo A en la Fórmula (I), preferiblemente, la Fórmula Estructural Parcial (A) -VIII: (donde r2 es un entero de 0 hasta 4; n5 es 1 o 2; D es -CO-C R12bR12c- o - ( CR12bR12c ) m (m es 1 o 2)-; E es - CR12dR12e_.
Li es un grupo seleccionado opcionalmente de un grupo alquilo Ci-io (si grupo alquilo Ci-io está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo arilo (el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 grupos alquilo Ci_e, o 1 hasta 5 grupos alquilo Ci-6 halogenado ( s ) ) , un grupo heterocíclico (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 grupos alquilo Ci-s, o 1 hasta 5 grupo alquilo Ci-6 halogenado ( s )) , un grupo aralquilo (el grupo aralquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 grupos alquilo Ci-6, o 1 hasta 5 grupo alquilo Ci-e halogenado ( s ) ) , un grupo heteroarilalquilo (el grupo heteroarilalquilo. está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 grupos alquilo Ci-6, o 1 hasta 5 gr.upo alquilo Ci-6 halogenado ( s )) , un grupo alcanoilo C2-7, y un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), y la definición de Ra es igual como en la Fórmula (I) )); R12as son independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), o un grupo alcoxi C1-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno)); R12b, R12c, R12d, y R12e son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), donde R12c y R12e forman opcionalmente junto con un átomo de carbono al cual se unen un grupo arilo o grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros (anillo Bl ) , se menciona.
En la Fórmula (A) -VIII, Li es preferiblemente un grupo seleccionado opcionalmente de un grupo alquilo C1-4 (el grupo alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo heteroarilo (el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 grupos alquilo C1-4 , o 1 hasta 5 grupos alquilo C1-4 halogenados ) , y un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2 y la definición de Ra es igual como en la Fórmula (I ) ) .
Los ejemplos específicos de la Fórmula (A) -VIII incluyen 1,2,3, 4-tetrahidro-l-oxo-2- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -4-isoquinolilo, 2-ciclopropilmetil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l-oxo-4-isoquinolilo, 1,2,3, 4 -tetrahidro-2- ( 2-metilpropil ) -l-oxo-4-isoquinolilo, 1- ( 5-fluoro-2-piridinilo ) -3-piperidinilo, l-(5-tri fluorometil-2-piridinilo ) -3-píperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-metilsulfonil-4-quinolilo, 8-fluoro-l, 2,3,4-tetrahidro-l-metil sul fonil-4 -quinolilo, 1,2, 3, 4-tetrahidro-l- ( 2, 2, 2-trifluoroetil ) -4-quinolilo, y 8-fluoro-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-l-(2,2,2-trifluoroetil) -4-quinolilo .
Los grupos cíclicos que contienen D y E en la Fórmula (I) o similares en el folleto WO 2010/085525, particularmente los grupos correspondientes mostrados por los Ejemplos son también mencionados como los ejemplos específicos para el anillo A y Fórmula (A)-V de la presente especificación. [1-9-k] En cuanto al anillo A en la Fórmula (I), preferiblemente, un grupo 2-fenilamino-2-oxoacetilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L se menciona, más preferiblemente, la Fórmula Estructural Parcial (A) -IX: (donde í½3 es un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-ß (el grupo alquilo Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo trifluorometoxi , un grupo fenilo, y un grupo -COORf; R-xi Y Rx5 son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 .(el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo fenilo, y un grupo -COORf; Rx2 y Rx4 son independientemente un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-e está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), y un grupo -COORf; y Rf es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-g) se menciona.
En la Fórmula (A) -IX, RX3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxicarbonilo, o un grupo fenilo. Ri y RX5 preferiblemente son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxicarbonilo, o un grupo fenilo. Rx2 y Rx4 preferiblemente son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo tri fluorometilo .
Los ejemplos específicos de la Fórmula (A) -IX incluyen 2-( ( 2-bromo-4-isopropilfenil ) amino ) -2-oxoacetilo, 2- ( (4-isopropil-2- ( tri fluorometil ) fenil ) amino ) -2-oxoacetilo , 2-(( 2 , 4-bis ( tri fluorometil ) fenil ) amino ) -2-oxoacetilo, y 2-((4-bromo-3-clorofenil ) amino ) -2-oxoacetilo .
Los grupos de una Fórmula igual como la Fórmula (A) -IX de la presente especificación en la Fórmula (I) en el folleto WO 2009/039943, particularmente los grupos correspondientes mostrados por los E emplos son también mencionados como los ejemplos específicos para el anillo A y el anillo de la Fórmula (A) -IX de la presente especificación. [1-9-1] Un aspecto en el cual cada anillo de espiropiperidina (SP) de los Aspectos preferidos [l-9-e-9] , [1-9-g], y [1-9-h] del anillo A en la Fórmula (I) se reemplaza por el anillo anterior de espiropiperidina (SP') es también un aspecto preferido.
Consecuentemente, se puede entender que además de los Aspectos preferidos [l-9-e-9], [1-9-g] , y [1-9-h] del anillo A en la Fórmula (I) de la presente invención, los Aspectos [l-9-e-9a], [1-9-ga], y [1-9-ha] a continuación puede ser de nuevo mencionados . [l-9-e-9a] El anillo A en la Fórmula (I) es preferiblemente la Fórmula Estructural Parcial (A5)-IVa: (donde las definiciones de \, Z2, y Z3 son las mismas como en la Fórmula (A2)-IV descrita en el aspecto [l-9-e-3], y las definiciones de R6a, R7a, R8a, xa, y Yla hasta Y4a son las mismas como en la Fórmula (SP' ) ) .
En la Fórmula (A5)-IVa, preferiblemente, Zi es -CR10e-, R10e es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, Z2 es un átomo de azufre, Z3 es -CR10f-, y R10f es un átomo de hidrógeno. X2 es -CH=CH- o -N(RZi)CH2- y Rzi es un grupo metilo .
Los ejemplos específicos de la Fórmula (A5)-IVa incluyen 5- ( espiro [ isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -pipe idina ] -1' -ilmetil ) -2-tienilo, (espiro [benzofuran-3 ( 2H ) , 4 ' -piperidina ] ilmetil )-2-tienilo, 5- ( espiro [ 6-azaisobenzofuran-1 ( 3H) , 4 ' -piperidinaj-1' -ilmetil )-2-tienilo, 5- ( 3-oxoespiro [ - azaisobenzofuran-l(3H),4'-pipe idina]-l' -ilmetil )-2-tienilo, 5- (3-oxoespiro [ ß-azaisobenzofuran-1 (3H) , 4' -piperidina] -1' - ilmetil)-2-tienilo, 5- (espiro [ 5-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' - piperidina] -1 '·-ilmetil ) -2-tienilo, 5- ( espiro [ 6- fluoroisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidina] -1 ' -ilmetil ) -2- tienilo, 5- ( espiro [ 5-fluoro-6-azaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' - piperidinepiperidin ] -1 ' -ilmetil ) -2-tienilo, 5- ( espiro [ 6- fluoro-5-azaisobenzofuran-l (3H) ,4'-piperidin] -1 '-ilmetil ) -2- tienilo, y 5- ( 7-fluoro-lH-espiro [ fluoro [ 3, 4-c] piridin-3, 4 ' - piperidin]-l' -ilmetil) -2-tienilo. [1-9-ga] El anillo A en la Fórmula (I) es preferiblemente Fórmula (A) -Vía: (donde RXb es un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquilo C3.-3 , tri fluorometilo, y metoxi, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno; y las definiciones de R6a, R7a, R8a, xa, y Yla hasta Ya son las mismas como en la Fórmula (SP').
Los ejemplos específicos de los mismos incluyen Fórmula Estructural Parcial (SP')-CH2-: en la Fórmula (A) -Vía la cual es ( espiro [ isobenzofuran-1 ( 3H ) , 4' -piperidin] -1-il ) metilo, ( espiro [benzofuran-3 ( 2H ) , 4 ' -piperidin]-l-il) metilo, ( 3-oxoespiro [ 6-azaisobenzofuran- 1 (3H) , 4' -piperidin] -1-il ) metilo, (espiro [5-fluoroisobenzofuran-l(3H), 4 '-pipe idin] -1-il) metilo, ( espiro [ 6-fluoroisobenzofuran-l ( 3H) , 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, (espiro [ 5-fluoro- 6-a zaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, ( espiro [ 6-azaisobenzofuran-1 ( 3H) , 4 ' -piperidin] -1-il) metilo, (espiro [ 5-fluoroi sobenzofuran- 1(3H), 4' -piperidin] -1-il) metilo, (espi o [6-fluoroisobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-l-il) metilo, (espiro [ 5-fluoro-6-azaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il)metilo, o ( -fluoro-lH-espiro [ fluoro [ 3, 4 -c] piridin-3, 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo . [1-9-ha] El anillo A en la Fórmula (I) es preferiblemente Fórmula Estructural Parcial (A)-VIIa: (donde la definición de T es igual como en la Fórmula (A) descrita en el aspecto [1-9-c]; las descripciones de R6af R7a, R8a, xa, y Yla hasta Y4a corresponden a las definiciones de R6, R7, R8, x, y Y1 hasta Y4 respectivamente en la Fórmula [II] en el folleto WO 2002/088989; Rxb es un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquilo C1-3 , trifluorometilo, y metoxi, y preferiblemente un átomo de hidrógeno; RXc es un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquilo C1-3 , trifluorometilo, y metoxi, y preferiblemente un átomo de hidrógeno; y la linea punteada y los números "4" y "5" indican la posición de unión de un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido) .
Los e emplos específicos de los mismos incluyen Fórmula Estructural Parcial (SP' )-<¾-: en la Fórmula (A)-VIIa la cual es ( espiro [ isobenzofuran-1 ( 3H ) ,4'-piperidin]-l-il) metilo, ( espiro [benzofuran-3 ( 2H ), 4 ' -piperidin]-l-il) metilo, ( 3-oxoespiro [ 6-azaisobenzofuran- 1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, ( espiro [ 5-fluoroisobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-l-il)metilo, ( espiro [ 6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1- 11 ) metilo, ( espiro [ 5-fluoro-6-azaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, ( espiro [ 6-azaisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, ( espiro [ 5-fluoroisobenzofuran- 1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, ( espiro [ 6-fluoroisobenzofuran-1 ( 3H ) , 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo, ( espiro [ 5-fluoro-6-azaisobenzofuran-1 (3H) ,4'-piperidin]-l-il)metilo, o ( 7-fluoro-lH-espiro [ fluoro [ 3, 4-c] piridin-3, 4 ' -piperidin] -1-il ) metilo . [1-10] En la porción de ligadura que contiene X la cual se une al anillo A y el anillo B, el anillo benceno en la Fórmula (I), preferiblemente, k es 0 y R3 y R4 son un átomo de hidrógeno. Más preferiblemente, R7 es un átomo de hidrógeno .
Los ejemplos específicos preferidos de la porción de ligadura que contiene X el cual se une al anillo A y el anillo B y el anillo benceno incluyen la Fórmula (el) a la Fórmula ( c4 ) : [1-10-a] Cuando el anillo A es un anillo monociclo o espiro, especialmente, cuando el anillo A es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico monocíclico, un grupo cicloalqui lo, un grupo cicloalquenilo, o un grupo espirocíclico, específicamente, cuando el anillo A es Fórmula (A) -III, Fórmula (A)-III-l, Fórmula (A)-III-2, Fórmula (Al)-III-l, Fórmula (Al)-III-2, Fórmula (A2)-III-2 o Fórmula (A3)-III-2, que están descritos en los Aspectos [1-9-d] a [l-9-d-10]; Fórmula (A) -IV, Fórmula (Al) -IV, Fórmula (A2)-IV, Fórmula (A3)-IV, Fórmula (A4)-IV, o Fórmula (A5)-IV que están descritas en los Aspectos [1-9-e] a [l-9-e-9]; Fórmula (A)-V, Fórmula (Al)-V, Fórmula (A2)-V, Fórmula (A3)-V, Fórmula (AA) -V, Fórmula (AAl)-V o Fórmula (AAl)-V-l que están descritas en los Aspectos [1-9-f] a [1-9-f-ll]; o Fórmula (A) -VI o Fórmula (AA) -VI las cuales están descritas en el aspecto [1-9-g] a [l-9-g-2] , o Fórmula (A5)-IVa o Fórmula (A)-VIa las cuales están descritas en el aspecto [l-9-e-9a] o [1-9-ga], la porción de ligadura es más preferiblemente Fórmula (c3) o Fórmula (c4)r y además preferiblemente Fórmula (c3). [1-10-b] Cuando el anillo A es un anillo fusionado, especialmente, cuando el anillo A es un grupo arilo con anillo fusionado, un grupo arilo parcialmente hidrogenado con anillo fusionado, un grupo heteroarilo con anillo fusionado, un grupo heteroarilo con anillo fusionado parcialmente hidrogenado, o un grupo heterocíclico no aromático con anillo fusionado, específicamente, cuando el anillo A es Fórmula (A), Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1 ) , Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB), Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (ABl)-2 que están descritas en los Aspectos [1-9-c] a [1-9- C-3-2]; Fórmula (A) -VII o Fórmula (AA) -VII descritas en el aspecto [1-9-h] o [1-9-h-l]; un grupo ftalazinilo descrito en el aspecto [1-9-i]; o Fórmula (A) -VIII descrita en el aspecto [1-9-j], o Fórmula (A)-VIIa descrita en el aspecto [1-9-ha]; la porción de ligadura es más preferiblemente Fórmula (el) o Fórmula ( c2 ) , y además preferiblemente Fórmula (el). [1-10-c] Cuando el anillp A es un grupo 2-fenilamino-2-oxoacetilo, específicamente, cuando el anillo A es una Fórmula (A)-IX descrita en el aspecto [1-9-k], la porción de ligadura es preferiblemente -NR7-, y más preferiblemente Fórmula ( c2 ) . [1-11] En cuanto al compuesto de la Fórmula (I) en el aspecto [1], un compuesto preferible es de Fórmula (I)-A: (donde la definición de p, j , k, anillo A, X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es igual como la definición en la Fórmula (I) descrita en el aspecto [1]; una línea punteada es la posición de unión del grupo isotiazolilo ) .
Más específicamente, el aspecto preferido de p, j, k, anillo A, X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es igual como el aspecto preferido descrito en cualquiera del aspecto [1-1] a [1-10].
La Fórmula ( I ) -A es más preferiblemente Fórmula (I)-l: (donde las descripciones de p, , el anillo A, X, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1], una linea punteada es la posición de unión del grupo isotiazolilo ) .
Más específicamente, los aspectos preferidos de p, , el anillo A, X, R1, y R2 son los mismos con los aspectos preferidos descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-10] . [1-12] En cuanto al compuesto de la Fórmula (I)-l del aspecto [1-11], un compuesto preferido es Fórmula (II): (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1] ; las definiciones de ql, q2, rl, T, R11, R12, y Rlla son las mismas como en la Fórmula (A) descritas en el aspecto [1-9-c]; y Xa es un átomo de oxígeno o -NH-).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, ql, q2, rl,T, R1, R2, R11, R12, y Rlla son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-11] . Xa es preferiblemente un átomo de oxígeno. [1-12-a] El compuesto de la Fórmula (II) de aspecto [1-12] es más preferiblemente Fórmula (II)-l: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1]; y las definiciones de ql, q2, rl, T, R11, R12, y Rlla son las mismas como en la Fórmula (A) descritas en el aspecto [1-9-c]).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, ql, q2, rl, T, R1, R2, R11, R12, y Rll son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-11] - [1-12-b] El compuesto descrito en la Fórmula (II) descrito en el aspecto [1-12] es más preferiblemente la Fórmula (II) -2: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1]; las definiciones de ql, rl, T, R11 y R12 son las mismas como en la Fórmula (A) descritas en el aspecto [1-9-c] ; las definiciones de q, s, el anillo ?', V, R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descritas en el aspecto [1-9-c-l]; y la definición de Xa es igual como en la Fórmula (II) descrita en el aspecto [1-12] ) .
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, s, ql, rl, el anillo ?', V, T, R1, R2, R8, R9, R11, R12, y Xa son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-12]. [1-12-b-l] El compuesto de la Fórmula (II)-2 del aspecto [1-12-b] es más preferiblemente Fórmula (II)-2a: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descrita en el aspecto [1]; las definiciones de ql, rl, T, R11 y R12 son las mismas como en la Fórmula (A) descrita en el aspecto [1-9-c]; las definiciones de q, s, el anillo A', R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]; y la definición de Xa es igual como en la Fórmula (II) descrita en el aspecto [1-12] (con la condición de que los compuestos de 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4- [ ( 4-fenoxi-2, 3-dihidro-lH-i den-l-il ) oxi ] fenil ] isotiazol , 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4 - [ [ 4 - ( 2-metilpiridin-3-il) oxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ] oxi ] fenil ] isotiazol , 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4- [ [ - ( 2-metoxipiridin-4-il ) oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l- 11 ] oxi ] feni 1 ] isotiazol , y 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4- [ ( 4-piridin-4-iloxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ] fenil] isotiazol se excluyan ) ) .
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, s, ql, rl, el anillo A', T, R1, R2, R8, R9, R11, R12, y Xa son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] to [1-12] . [1-12-c] El compuesto descrito en la Fórmula (II) descrita en el aspecto [1-12] es más preferiblemente Fórmula (II) -3: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descrita en el aspecto [1]; las definiciones de ql, rl, R11 y R12 son las mismas como en la Fórmula (A) descrita en el aspecto [1-9-c]; y las definiciones de q, s, el anillo ?', V, R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, s, ql, rl, el anillo ?', V, R1, R2, R8, R9, R11, y R12 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-11] .
Como un aspecto preferido de la porción del anillo A' que tiene (R8)s y (R9) qr entre aspectos preferibles de L descritos en el aspecto [1-1-d], se menciona el mismo grupo como el que tiene un grupo arilo o un grupo heteroarilo y como un ejemplo específico del mismo, entre los ejemplos específicos del "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" o los ejemplos específicos del "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" que están descritos en el aspecto [1], se menciona el mismo grupo como el que tiene un grupo heteroarilo. Más específicamente, el mismo grupo como el que tiene benceno, naftaleno, piridina, pirimidina, tiofeno, benzimidazol , quinolina, o dibenzofurano se menciona. [1-12-c-l] El compuesto de la Fórmula (II) -3 del aspecto [1-12-c] es preferiblemente además la Fórmula (II)-3a : (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1]; las definiciones de ql, rl, R11, y R12 son las mismas como en la Fórmula (A) descritas en el aspecto [1-9-c]; y las definiciones de q, s, el anillo A', R8, y R9' son las mismas como en la Fórmula (Al) descritos en el aspecto [1-9-c-l] (con la condición de que los compuestos de 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ - [ ( 4 - fenoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ] fenil ] isotiazol , 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ - [ [ 4- ( 2-meti lpi idin-3-i 1 ) oxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ] oxi ] feni 1 ] isotiazol , 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4 - [ [ 4 - ( 2-metoxipiridin-4-il ) oxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-1-il ] oxi ] fenil ] isotiazol , y 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ - [ ( 4-piridin-4-iloxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi] fenil] isotiazol 1-óxido, se excluyen) ) .
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, s, ql, rl, el anillo A', R1, R2, R8, R9, R11, y R12 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] to [1-11] .
Como un aspecto preferido de la porción del anillo A' que tiene (R8)s y (R9)q, entre aspectos preferibles de L descritos en el aspecto [1-1-d] , se menciona el mismo grupo como el que tiene un grupo arilo o un grupo heteroarilo , y como , un ejemplo específico del mismo, entre los ejemplos específicos del "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" o los ejemplos específicos , del "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" que están descritos en el aspecto [1], se menciona el mismo grupo como el que tiene un grupo heteroarilo. Más específicamente, se menciona el mismo grupo como el que tiene benceno, piridina, pirimidina, tiofeno, o quinolina. [1-12-c-l-l] Como un aspecto preferido de la Fórmula •(II) -3a, Fórmula (II) -3a en el cual cualquiera de q y s es 1 o más, se menciona. [1-12-C-1-2] Como un aspecto más preferido de la Fórmula (II)-3a, Fórmula (II)-3a en el cual cualquiera de q y s es 1 o más y R9 es un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-6) , un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo alquenilo C2-s, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo - S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdRe group, y un grupo -NRlRcl, se menciona. [1-12-C-1-3] Preferiblemente además, se menciona la Fórmula (II) -3a en la cual: cualquiera de q y s es 1 o más; R8 es un grupo alcoxi C1-6 (el grupo alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi Ci-é, o 1 hasta 5 grupo(s) -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)); y R9 es un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno o 1 hasta 5 -OH), un grupo alcoxi C1-6 (el grupo alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), y un grupo -NRblRcl. [1-12-C-2] En cuanto al compuesto de la Fórmula (II)-3a de aspecto [1-12-c-l], preferiblemente, se menciona la Fórmula (II)-3a-l: (donde las. definiciones de q, s, R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descritas en el aspecto [1-9-c-l]; el anillo A'' es un anillo de benceno, un anillo de piridina, o un anillo de pirimidina; y la linea punteada indica la posición de unión de R8, y los números de "1" a "6" indican la posición de unión de los sustituyentes (con la condición de que los compuestos de 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4- [ ( 4-fenoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ] fenil]isotiazol, 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4- [ [ 4 - ( 2-metilpiridin-3-il ) oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ] oxi ] fenil ] isotiazol , 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4- [ [4- (2-metoxipiridin-4-il ) oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ] oxi ] fenil ] isotiazol , y 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ - [ ( 4-piridin-4-iloxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) oxi ] feni 1 ] isotiazol , se excluyen)).
Más específicamente, aspectos preferibles de q, s, R8, y R9 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-11] y [1-12-c-l]. [1-12-C-2.-1] Como un aspecto preferido de la Fórmula (II)-3a-l, se menciona la Fórmula (II)-3a-l en el cual cualquiera de q y s es 1 o más. [1-12-C-2-2] Como un aspecto más preferido de la Fórmula (II)-3a-l, se menciona la Fórmula (II)-3a-l en la cual cualquiera de q y s es 1 o más y R9 es un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-s (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, 1 hasta 5 -OH, o 1 hasta 5 grupos alcoxi CI-É), un grupo alcoxi Ci-6. (el grupo alcoxi Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), un grupo -CONRdR% y un grupo -NRblRcl. [1-12-C-2-3] Preferiblemente además, se menciona la-Fórmula (II)-3a-l en el cual: cualquiera de q y s es 1 o más; R8 es un grupo alcoxi C1-6 (el grupo alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 -OH, 1 hasta 5 grupos alcoxi C1-6, o 1 hasta 5 grupos -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)); y R9 es un grupo seleccionado opcionalmente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 (el grupo alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno o 1 hasta 5 -OH), un grupo alcoxi C1-6 (el grupo alcoxi Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), y un grupo -NRblRcl. [1-12-C-2-4] Como otro aspecto preferido de la Fórmula (II)-3a-l, se menciona la Fórmula (II)-3a-l en la cual cualquiera de q y s es 1 o más (con la condición de que cuando q es 1, s es 0, y R9 es un grupo alquilo C-6 o un grupo alcoxi C1-6, R9 está sustituido en una posición 4) . [1-12-C-3] En cuanto al compuesto de la Fórmula (II) -3 en el aspecto [1-12-c] , preferiblemente, se menciona la Fórmula (II)-3b: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1]; las definiciones de ql, rl, R11 y R12 son las mismas como en la Fórmula (A) descritas en el aspecto [1-9-c]; y las definiciones de q, el anillo A', y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descritas en el aspecto [1-9-c-l] ).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, ql, rl, el anillo A' , R1, R2, R9, R11, y R12 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-11].
Aquí, como un aspecto preferido de la porción del anillo A' que tiene (R9)q, entre aspectos preferibles de L descritos en el aspecto [1-1-d], se menciona el grupo igual como un grupo arilo o grupo heteroarilo que tiene el sustituyente correspondiente, y como un ejemplo específico del mismo, entre los ejemplos específicos del "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII"- o los ejemplos específicos del "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" que están descritos en el aspecto [1], se menciona el mismo grupo como un grupo "arilo o grupo heteroarilo que tiene el sustituyente correspondiente. Más específicamente, se menciona el mismo grupo como el que tiene benceno, naftaleno, piridina, tiofeno, o dibenzofurano . [1-12-d] El compuesto de la Fórmula (II) en el aspecto [1-12] es más preferiblemente Fórmula (II)-4: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1]; y las definiciones de ql, q2, rl, R11, R12, y Rlla son las mismas como en la Fórmula (A) descritas en el aspecto [1-9-c] (con la condición de que el compuesto de 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4- [ [ 7- ( trifluorometil ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] oxi] fenil] isotiazol se excluya)).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, ql, q2, rl, R1, R2, R11, R12, y Rlla son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-11] · [1-12-d-l] El compuesto de la Fórmula (II) -4 del aspecto [1-12-d] es más preferiblemente Fórmula (II) -4a: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1]; las definiciones de ql, rl, R11 y R12 son las mismas como en la Fórmula (A) descritas en el aspecto [1-9-c]; y las definiciones de q, s, el anillo A' , V, R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descritas en el aspecto [1-9-c-l] ) .
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, s, ql, rl, el anillo A', R1, R2, R8, R9, R11, y R12 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-11] . [1-13] En cuanto al compuesto de la Fórmula (I)-l de aspecto [1-11], un compuesto preferido es la Fórmula (III): (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1]; las definiciones de q, s, el anillo A', R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descritas en el aspecto [1-9-c-l]; y las definiciones de r y R10 son las mismas como en la Fórmula (A)-III descritas en el aspecto [1-9-d] (con la condición de que el compuesto de 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ - [ ( 3-fenoxi fenil ) metoxi ] fenil ] isotiazol se excluya)).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, r, s, el anillo A', R , R , R , R , y R son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-11] .
Aquí, como un aspecto preferido de la porción del anillo A' que tiene (R )s y (R )q, entre aspectos preferibles de L descritos en el aspecto [1-1-d], se menciona el mismo grupo como el que tiene un grupo arilo o un grupo heteroarilo, y como un ejemplo específico del mismo, entre los ejemplos específicos del "grupo arilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" o los ejemplos específicos del "grupo heterocílico que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" que están descritos en el aspecto [1], se menciona el mismo grupo como el que tiene un grupo heteroarilo. Más específicamente, se menciona el mismo grupo como el que tiene benceno, naftaleno, piridina, pirimidina, tiofeno, quinolina, o dibenzofuran . [1-13-a] El compuesto de la Fórmula (III) en el aspecto [1-13] es más preferiblemente la Fórmula (III)-l: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritas en el aspecto [1]; las definiciones de q, s, R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descritas en el aspecto [1-9-c-l]; las definiciones de r y R10 son las mismas como en la Fórmula (A) -III descritas en el aspecto [1-9-d]; las definiciones de el anillo A" y la linea punteada son las mismas como en la Fórmula (II)-3a-l descritas en el aspecto [1-12- C-2] (con la condición de que el compuesto de 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4- [ ( 3-fenoxi fenil ) metoxi ] fenil ] isotiazol se excluya)).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, r, s, el anillo A", R , R , R , R , y R son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] a [1-11]. [1-13-a-l] El aspecto preferido de la Fórmula (III ) -1 incluye aquellos en los cuales ya sea q o s es un entero de 1 o más . [l-13-a-2] El aspecto preferido de la Fórmula (III)-l incluye aquellos en los cuales ya sea q o s es un entero de 1 o más, y R es un grupo seleccionado arbitrariamente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados arbitrariamente ' de átomo de halógeno, -OH o grupo alcoxilo Ci-g) , un grupo alcoxilo Ci-6 (el grupo alcoxilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno), un grupo alquenilo C2-6 un grupo alcanoilo C2-7, grupo -S(0)iR (i es un entero de 0 hasta 2), grupo -CONRdRe, y grupo -NRblRcl. [l-13-a-3] Más preferiblemente, ya sea q o s es un entero de 1 o más, R8 es un grupo alcoxilo Ci-e (el grupo alcoxilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 grupos de -OH, grupo alquilo Ci-6 o grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2)), y R9 es un grupo seleccionados arbitrariamente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Cx-$ está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados arbitrariamente de átomo de halógeno o -OH), grupo -S(0)iRa (i es un entero de 0 hasta 2), y grupo -NR lRcl. [1-13-b] El compuesto preferido en el compuesto de la Fórmula (I)-l en el aspecto [1-11] es el compuesto de la Fórmula ( III-A) : (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritos en el aspecto [1]; las definiciones de q, s, anillo A', R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descritos en el aspecto [1-9-c-l]; las definiciones de r y R10 son las mismas como en la Fórmula (A)-III descritos en el aspecto [1-9-d] ) .
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, r, s, el anillo A', R , R , R , R , y R son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de Aspectos [1-1] hasta [1-11] .
Mientras tanto, el aspecto preferido de la porción del anillo A' que tiene (R8)s y (R9)q incluye los mismos grupos como aquellos que tienen un grupo arilo o un grupo heteroarilo en el aspecto preferido de L descrito en [1-1-d]. Los ejemplos específicos incluyen los mismos grupos como aquellos que tiene un grupo heteroarilo en los ejemplos específicos de "grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" o "grupo heterocílico opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes RII" descritos en el aspecto [1]· Más específicamente, los mismos grupos como aquellos que tiene benceno, naftaleno, piridina, pirimidina, tiofen, quinolina o dibenzofuran pueden mencionarse . [1-13-b-l] El compuesto preferido en los compuestos de la Fórmula (III-A) en el aspecto [1-13-b] es un compuesto de la Fórmula (III-A)-l: (donde las definiciones de p, 1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritos en el aspecto [1]; la definición de R8 es igual como en la Fórmula (Al) descritos en el aspecto [1-9-c-l]; las definiciones de r y R10 son las mismas como en la Fórmula (A) -III descritos en el aspecto [1-9-d] ; y las definiciones de R9a y R9b son las mismas como en la Fórmula (Al)-III-2 descritos en el aspecto [l-9-d-5]).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, r, R1, R2, R8, R9a,. R9b, y R10 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de Aspectos [1-1] hasta [1-11] . [1-13-c] En cuanto al compuesto de la Fórmula (I)-l de aspecto [1-11], un compuesto preferido es un compuesto de la Fórmula ( III-B ) : (donde las definiciones de , R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritos en el aspecto [1]; y las definiciones de W, Y, Z, R9c, R9d, R10al, R10a2, R10a3, R10b, R10c, y R10d son las mismas como en la Fórmula (A2)-III-2 o Fórmula (R10a') descritos en el aspecto [l-9-d-9]).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, R1, R2, W,¦ Y, Z, R9c, R9d, R10al, R10a2, R10a3, R10b, -R10c, y R10d son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de Aspectos [1-1] hasta [1-11] . [1-13-d] En cuanto al compuesto de la Fórmula (I)-l de aspecto [1-11], el compuesto preferido es de la Fórmula (III-C) : (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritos en el aspecto [1]; y las definiciones de W, Y, Z, R9c, R9d, R10a, R10b, R10c, y R10d son las mismas como en la Fórmula (A2)-III-2 descritos en el aspecto [l-9-d-9] ) .
Más específicamente, aspectos preferibles de p, R1, R2, W, Y, Z, R9c, R9d, R10a, R10b, R10c, y R10d son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] hasta [1-11]. [1-14] En cuanto al compuesto de la Fórmula (I)-l de aspecto [1-11], un compuesto preferido es de la Fórmula (IV): (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritos en el aspecto [1]; las definiciones de q, s, el anillo A', R8, y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descritos en el aspecto [1-9-c-l]; y las definiciones de r y R10 son las mismas como en la Fórmula (A)-III descritos en el aspecto [1-9-d]).
Más específicamente, aspectos preferibles de p, q, r, s, el anillo A' , R1, R2, R8, R9, y R10 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de Aspectos [1-1] hasta [1-11] . [1-14-a] El compuesto de la Fórmula (IV) del aspecto [1-14] es más preferiblemente Fórmula (IV)-l: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritos en el aspecto [1]; las definiciones de r y R10 son las mismas como en la Fórmula (A)- III descritos en el aspecto [1-9-d]; y las definiciones de Ra y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al)-III-2 descritos en el aspecto [l-9-d-5] ) .
Más específicamente, aspectos preferibles de p, r, R1, R2, R9a, R9b, y R10 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de Aspectos [1-1] hasta [1-11] . [1-14-b] En cuanto al compuesto de la Fórmula (I)-l de aspecto [1-11], el compuesto preferido es de la Fórmula (IV- A) : (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritos en el aspecto [1]; las definiciones de q y R9 son las mismas como en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]; y la definición de R10f es igual como en la Fórmula (A2)-IV descrita en el aspecto [1-9-e-3] ) .
Más específicamente, los aspectos preferibles de p, q, R1, R2, R9, y R10f son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] hasta [1-11]. [1-14-c] En cuanto al compuesto de la Fórmula (I)-l del aspecto [1-11], el compuesto preferido es Fórmula (IV-B): (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descrita en el aspecto [1]; y las definiciones de Zi, Z2, Z3, y X2 son las mismas como en la Fórmula (A5) -IV descrita en el aspecto [l-9-e-9]).
Más específicamente, lso aspectos preferibles de p, R1, R2, Zi, Z2, Z3, y X2 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] hasta [1-11] . [1-15] En cuanto al compuesto de la Fórmula (I)-l de aspecto [1-11], el compuesto preferido es Fórmula (V): (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descritos en el aspecto [1]; las definiciones de q y s son las mismas como en la Fórmula (Al) descritos en el aspecto [1-9-c-l]; las definiciones de r es igual como en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto [1-9-d] ; y las definiciones de R8, R9, R10, ni, n2, n3, X3, y la linea punteada son las mismas como en la Fórmula (A)-V descrita en el aspecto [1-9-f] ) .
Más específicamente, los aspectos preferibles de p, q, r, s, R , R , R , R , R , ni, n2, n3, y X3 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] hasta [1-11] . [1-15-a] El compuesto descrito en la Fórmula (V) descrita en el aspecto [1-15] es más preferiblemente la Fórmula (V)-l: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descrita en el aspecto [1]; las definiciones de q es igual como en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto [1-9-c-l]; las definiciones de r es igual como en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto [1-9-d]; y las definiciones de R9, R10, ni, n2, n3, y la linea punteada son las mismas como en la Fórmula (A)-V descrita en el aspecto [1-9-f] ) .
Más específicamente, los aspectos preferibles de p, q, r, R1, R2, R9, R10, ni, n2, y n3 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de los Aspectos [1-1] hasta [1-11] . [1-15-b] El compuesto de la Fórmula (V)-l en el Aspecto [1-15-a] es además preferiblemente la Fórmula (V)-2: (donde las definiciones de p, R1, y R2 son las mismas como en la Fórmula (I) descrita en el Aspecto [1]; y las definiciones de ni y n2 son las mismas como en la Fórmula (A)-V descrita en el Aspecto [1-9-f] ) .
Más específicamente, aspectos preferibles de p, ni, n2, R1, y R2 son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de uno de los Aspectos [1-1] hasta [1-11] - El compuesto preferible en los compuestos de la Fórmula (I)-l en el Aspecto [1-11] es un compuesto de la Fórmula (V-A) : (donde la definición de p, R1 y R2 es la misma definición en la Fórmula (1) descrita en el aspecto mencionado arriba [1]; la definición de q, s, anillo A', R8 y R9 es la misma de la definición en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto mencionado arriba [1-9-c-l]; la definición de r es la misma de la definición en la Fórmula (A) -III descrita en el aspecto mencionado arriba [1-9-d], R10 y la linea punteada es la misma de la definición en la Fórmula (A)-V descrita en el aspecto mencionado arriba [1-9-f]; la definición de n4 es la misma de la definición en la Fórmula (AA)-V descrita en el aspecto mencionado arriba [1-9-Í-9]).
Más específicamente, el aspecto preferido de p, q, r, s, anillo ?', V, R1, R2, R8, R9, R10 y n4 es el mismo como el aspecto preferido descrito en cualquiera de uno del Aspecto [1-1] hasta [1-11] . [1-16] Como el compuesto de la Fórmula (I)-l del Aspecto [1-11], un compuesto preferible es la Fórmula (VI): (donde las definiciones de X, p, R1, R2, y la línea punteada son las mismas como en la Fórmula (I) descrita en el Aspecto [1]; y las definiciones de Rx, Rxa, Rxb, y Xi (incluyendo Ry y Rz) son las mismas como en la Fórmula (A) -VI descrita en el Aspecto [1-9-g] ) . Los aspectos preferibles de X, p, R1, R2, Rx, Rxa, Rxb, y Xi son los mismos como los aspectos preferibles descritos en cualquiera de uno de los Aspectos [1-1] hasta [1-11] .
Aquí, como aspectos preferibles y ejemplos específicos de la porción de la Fórmula Estructural Parcial (A) -VI que tienen un grupo espiropiperidinilmetilo sustituido descritos en el Aspecto [1-9-g], se mencionan los mismos compuestos como en los aspectos preferibles y los ejemplos específicos descritos en los Aspectos [1-9-g] y [1-9-g-l]. [1-16-a] El compuesto preferible en el compuesto de la Fórmula (I)-l del Aspecto [1-11] es un compuesto de la Fórmula (Vía) : (donde Las definiciones de X, p, R1, R2, y la línea punteada son las mismas como en la Fórmula (I) descrita en el Aspecto [1]; la definición de Rxb es la misma como en la Fórmula (A)-VI descrita en el Aspecto [1-9-g]; y las definiciones incluyendo los aspectos preferibles de Yla hasta Y4a, R6a hasta R8a, y xa son los mismos como las definiciones incluyendo los aspectos preferibles en la Fórmula (SP' )). [1-16-b] El compuesto preferible en los compuestos de la Fórmula (I)-l en el Aspecto [1-11] es un compuesto de la Fórmula (VI-A) : (donde la definición de X, p, R1 y R2 es la misma de la definición en la Fórmula (1) descrita en el aspecto mencionado arriba [1]; la definición de q, s, R 8 y R9 es la misma de la definición en la Fórmula (Al) descrita en el aspecto mencionado arriba [1-9-c-l]; la definición de Rxb es la misma de la definición en la Fórmula (A) -VI descrita en el aspecto mencionado arriba [1-9-g]; la linea punteada es la posición enlazada de grupo isotiazolilo o grupo piperidinilmetilo ) .
Más específicamente, el aspecto preferido de X, p, q, s, R1, R2, R8, R9 y Rxb es el mismo como el aspecto preferido descrito en cualquiera de uno del Aspecto [1-1] hasta [1-11]. [1-17] El anillo B en los compuestos de la Fórmula (I) en el Aspecto [1] es preferiblemente un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo pirimidina de la Fórmula (BB1) o Fórmula (BB2 ) : (donde la definición de p y R1 es la misma de la definición en la Fórmula (1); G sea átomo de carbono o átomo de nitrógeno; Wi es un enlace sencillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -CH2-, -CF2-, -C0-, -SO- o -S02-; W2 es un enlace sencillo o -CH2-; 3 no está presente o es -CH2-; · es un enlace a grupo isotiazolilo). Más preferiblemente, el anillo B es un anillo benceno, Fórmula (BB1) o Fórmula (BB2), y además preferiblemente es un anillo benceno.
El aspecto preferible de p y R1 en la Fórmula (BB1) o Fórmula (BB2) es el mismo como el aspecto preferible descrito en el Aspecto [1-8] y [1-2-a] . [1-17-a] Es preferible que G sea átomo de carbono en la Fórmula (BB1) o Fórmula (BB2). [1-17-b] Es preferible que Wi sea átomo de oxigeno, átomo de azufre o -CH2- en la Fórmula (BB1). Cuando W3 es -CH2-, W2 es preferiblemente -CH2-. [1-17-c] Es preferible que Wi sea un enlace sencillo, átomo de oxigeno, átomo de azufre o -CH2- en la Fórmula (BB2). Cuando W3 es -CH2-, W2 es preferiblemente -CH2- . [1-18] El anillo B y el grupo isotiazolilo en la Fórmula (I) del Aspecto [1] se representa por la Fórmula Estructural Parcial (B): (donde la definición de p, anillo B, R y R es la misma de la definición en la Fórmula (1) descrita en el Aspecto [1]; en el grupo isotiazoli, cuando el anillo B se enlaza a la posición 5, R2 se enlaza a la posición 4, cuando el anillo B se enlaza a la posición 4, R2 se enlaza a la posición 5).
En la Fórmula (B), en un caso dondel anillo B es un anillo sencillo, es preferible que el anillo B se enlace a la posición 5 del grupo isotiazolilo y R2 se enlaza a la posición 4 del mismo.
En un caso dondel anillo B es un anillo benceno, la Fórmula (B) es preferiblemente la Fórmula (B)-l: (donde la definición de p, R1 y R2 es la misma de la definición en la Fórmula (1) descrita en el aspecto mencionado arriba [1]; la linea punteada es la posición enlazada de grupo isotiazolilo).
En un caso dondel anillo B es la Fórmula (BB1) o Fórmula (BB2), Fórmula (B) incluye la Fórmula (BBl)-l o (BB2)-1: (donde la definición de p, R1 y R2 es la misma de la definición en la Fórmula (1) descrita en el aspecto mencionado arriba [1] ; G, Wi, W2 y 3 son los mismos de la definición en la Fórmula (BB1) o Fórmula (BB2) descrita en el aspecto mencionado arriba [1-17] ) . Específicamente, incluye la Fórmula (BBl)-la, Fórmula (BBl)-lb, Fórmula (BB2)-la o Fórmula (BB2)-lb: definición en la Fórmula (1) descrita en el aspecto mencionado arriba [1]; G, Wi, W2 y W3 son los mismos de la definición en la Fórmula (BB1) o Fórmula (BB2) descrita en el aspecto mencionado arriba [1-17]). [1-18-a] Cuando el anillo A es la Fórmula (A) -III descrita en el Aspecto [1-9-d] y el anillo A' -V- se enlaza a una posición m con relación a una posición enlazada con una porción ligadora que contiene X, específicamente, el anillo A' es la Fórmula (Al)-III-l, Fórmula (Al)-III-2 o Fórmula (A2)-III-2 descrita en el Aspecto [1-9-d-l], Aspecto [1-9-d-5] o Aspecto [l-9-d-9], en la Fórmula (B)-l, el grupo isotiazol preferiblemente se enlaza a una posición p con relación a una posición enlazada con la porción ligadora que contiene X. También cuando el anillo A es la Fórmula (Al), Fórmula (Al)-l, Fórmula (AA1 ) , Fórmula (AAl)-l, Fórmula (AB1), Fórmula (ABl)-l, o Fórmula (ABl)-2 que se describen en los Aspectos [1-9-c-l] hasta [1-9- C-3-2]; Fórmula (A) -IV, Fórmula (Al) -IV, Fórmula (A2)-IV, Fórmula (A3)-IV, Fórmula (A4)-IV, o Fórmula (A5)-IV que se describen en los Aspectos [1-9-e] hasta [l-9-e-9] ; Fórmula (A)-V, Fórmula (Al)-V, Fórmula (A2)-V, Fórmula (A3)-V, Fórmula (AA)-V, Formlua (AAl)-V o Fórmula (AAl)-V-l que se describen en los Aspectos [1-9-f] hasta [1-9-f-ll]; o Fórmula (A) -VI o Fórmula (AA)-VI que se describe en el Aspecto [1-9-g] hasta [l-9-g-2], en la Fórmula (B)-l, el grupo isotiazol preferiblemente se enlaza a una posición p con relación a una posición enlazada con la porción ligadora que contiene X. [1-18-b] Cuando el anillo A es la Fórmula (A) -III descrita en el Aspecto [1-9-d] y el anillo A' -V- se enlaza a una posición p con relación a una posición enlazada con una porción ligadora que contiene X, específicamente, el anillo A' es la Fórmula (A3)-III-2 descrita en el Aspecto [1-9-d-10], en la Fórmula (B)-l, el grupo isotiazol preferiblemente se enlaza a una posición m con relación a una posición enlazada con la porción ligadora que contiene X. [1-18-c] En 'la Fórmula (B), Fórmula (B)-l, Fórmula (BBl)-l, Fórmula (BB2)-1, Fórmula (BBl)-la, Fórmula (BBl)-lb, Fórmula (BB2)-la o Fórmula (BB2)-lb, R1 es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1- opcionalmenfe sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, o un grupo ciano y más específicamente, R1 es preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi , o ciano. p es preferiblemente 0 o 1.
En la Fórmula (B) , Fórmula (B)-l, Fórmula (BBl)-l, Fórmula (BB2)-1, Fórmula (BBl)-la, Fórmula (BBl)-lb, Fórmula (BB2)-la o Fórmula (BB2)-lb, R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, más específicamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un átomo de bromo, y más preferiblemente, un átomo de hidrógeno. [1-19] Los compuestos preferibles del compuesto de la Fórmula (I) en el aspecto mencionado arriba [1] son compuestos de la Fórmula ( I ) -Bl o Fórmula (I)-B2: (donde la definición de p, j, k, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es la misma de la definición en la Fórmula (1) descrita en el aspecto mencionado arriba [1]; G, Wi, W2 y W3 son los mismos de la definición en la Fórmula (BB1) o Fórmula ( BB2 ) descrita en el aspecto mencionado arriba [1-17] ) .
Más específicamente, el aspecto preferido de p, j, k, anillo A, X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es el mismo como el aspecto preferido descrito en cualquiera de uno del Aspecto [1-1] hasta [1-10], y el aspecto preferido de G, Wi, W2 y W3 es el mismo como el aspecto preferido descrito en el Aspecto [1-17] . [1-19-a] Los compuestos preferibles de la Fórmula (I)-Bl o Fórmula ( I ) -B2 son compuestos en los cuales un anillo A es un grupo arilo CÉ-H que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, o un grupo heterocicl ico de 3 hasta 14 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, y una porción ligadora que contiene X es la Fórmula (el) o Fórmula (c2) descrita en el Aspecto [1-10] .
Los compuestos más preferibles son compuestos en los cuales un anillo A es un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, un grupo ftaladinilo que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes L, o Fórmula (A) -VIII descrita en el Aspecto [1-9-j], y una porción ligadora que contiene X es la Fórmula (el) .
Los compuestos preferibles adicionales son compuestos en los cuales un anillo A es un grupo fenilo (el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes arbitrariamente seleccionados de átomo de halógeno, grupo ciano, grupo alquilo Ci- 6 , grupo alquilo Ci-ß halogenado, grupo alcoxi Ci- 6 o -SF5) , un grupo ftaladinilo (el grupo ftaladinilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes arbitrariamente seleccionados de átomo de halógeno, grupo ciano, grupo alquilo C1- 6 , grupo alquilo C1- 6 halogenado, grupo alcoxi C1- 6 o -SF5) o Fórmula (A) -VIII, y una porción ligadora que contiene X es la Fórmula (el). [1-20] Basado en las descripciones de arriba, al combinar en consecuencia Aspectos [1-1] hasta [1-19] de la presente invención y los aspectos preferibles de los mismos y además, las definiciones de los sustituyentes, varios aspectos preferibles del compuesto de la Fórmula (I) del Aspecto [1] pueden opcionalmente formarse. [1-21] Los ejemplos preferibles del compuesto de la Fórmula (I) en el Aspecto [1] incluyen los compuestos de a continuació . 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( 5-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) fenil ) isotiazol-3-ol (A) (Ejemplo 1);. 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( 2' , 6' -dimetil-4 ' - ( 3- (metilsulfonil ) ropoxi- [1,1' -bifenil ] -3-il ) metil ) aminofenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 2); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( IR ) -4 -bromo-2 , 3-dihidro-lH-inde - 1-iloxi ) fenil ) isotiazol-3-ol (A) (Ejemplo 3); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( IR) -4- ( 2-etoxi-5-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) ( Ej emplo 4 ) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( p-tolil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (A) (Ejemplo 5); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R ) -4- ( 4 -clorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-1-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 6); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-etoxifenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 7); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4- ( 3-clorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 8); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-etilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 9); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 2-clorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 10); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 2-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 11); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 3, 5-difluorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 12); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 3-fluoro-4 -metil fenil ) -2, 3- dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (?) ( Ej emplo 13 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 3-cloro-5-raetoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) ( Ej emplo 14 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( - ( ( ( R) -4- ( 2-cloro-5-metilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) ( Ej emplo 15 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-cloro-2-fluorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) ( Ej emplo 16); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- (2, 3-difluorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 17); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 -cloro-2-etoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 18); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 2-etoxipiridin-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (E emplo 19); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( 4-etilfenil ) -2 , 3-dihidro- lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 20) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 4 -fluorofenil ) -2 , 3-dihidro- lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 21) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( -n-propilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ej emplo 22 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4 -metoxi fenil )-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 23) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4 - ( 3-metilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (A) (Ejemplo 24 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-vinilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 25); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( 4 -isopropil fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 26); 1-óxido- (A)_ de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 2-meti lfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 27); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 -isobutil fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 28); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 3-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 29); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- (3-metoxifenil ) -2, 3-dihidro- lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 30); 1 -óxido (A) de 5- ( 4- ((( R) -4- ( 4-isopropoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 31) ; 1-óxido (A) de 5- ( - ( ( ( R ) -4 - ( 3-etoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 32); 1-óxido (A) de 5- ( - ( ( ( R ) - - ( -tert-butilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-1-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 33) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 2-isopropilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 34) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( naftalen-l-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 35); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2, 4-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 36); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4 - ( 2 , 5-dimetil fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 37); 1-óxido (A) de 5- ( 4- (¦ ( (R) -4- ( 4-fluoro-3-metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 38); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-fluoro-2-metilfenil ) -2, 3- dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 39); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R ) -4 - ( 4 -metoxi-2-metilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 40) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4 - ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 41); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 2-benciloxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 42); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 2-cloro-4 -metilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 43) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - - ( -etoxi-3-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 44) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-metoxi-5-metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 45); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R ) -4 - ( 2 , 5-di fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 46); 1-óxido (A) de 5- ( - ( ( ( R ) -4- ( -benciloxi-2-metil fenil ) - 2 , 3-dihídro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ej emplo 4 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4 - ( 2-cloro-4 -metoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 48) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( 2, 4 -dimetoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 49) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 -meti lnaftalen-l-i 1 ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 50) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( -fluoro-2-metoxi fenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ( Ej emplo 51 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 2-cloro-5-metoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 52) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4 - ( 2-fluoro-5-metoxi fenil ) -2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 53); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R ) -4- ( 2 , 5-dimetoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 54) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 5-cloro-2-metoxi fenil ) -2 , 3- dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 55) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ( Ej emplo 56 ) ; 1-óxido (A) de 5-(4-( ( ( R) -4- ( 4-benciloxi-3-fluorofenil ) -2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol (Ej emplo 57 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 5-cloro-2-etoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 58) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R ) -4 - ( 2-fluoro-3-metoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ( Ej emplo 59 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 3-cloro-4 -etoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 60) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-benciloxi-4-fluorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 61); 1-óxido (A) de 5- ( - ( ( (R) -4- ( 2-benciloxi-5-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 62); 1-óxido (A) de 5- ( 4- (( (R) -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -2, 3- dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 63) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ((( R) -4- ( 2-trifluorometilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 64) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 2-trifluorometoxi fenil ) -2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol ( Ej emplo 65 ) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 5-fluoro-2-trifluorometilfenil )-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)-3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 66); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( 2-fluoro-5-trifluorometilfenil )-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil)-3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 67); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-cloro-5-trifluorometilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 68); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-cloro-2-trifluorometilfenil )-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)-3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 69); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R ) -4- ( 2- ( metilsul fonil ) fenil ) -2, 3-d'ihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (E emplo 70); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( (R)-4-( 6-metilpiridin-3-il ) -2 , 3- dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 71); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 5-metilpiridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 72) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 5-cloropiridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 73) ; 1-óxido (A) de 5- ( - ( ( ( R ) -4- ( 6-cloropiridin-3-il ) fenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ( Ej emplo 74); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 2-cloropiridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 75) ; 1-óxido (A) de 5- ( - ( ( ( R ) -4- ( 6-isopropi 1-2-cloropi idin- 3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 76); amida (A) de 5- ( ( IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il )picolina (Ejemplo 77); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4- ( 6- ( ciclopropilmetoxi )piridin-3-il)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 78); 1- ( 5- ( ( IR) -1- ( - ( 3-hidroxi-1-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il )tiofen-2-il)etanona (A) (Ejemplo 79); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- (dibenzo [b.d] furan-4-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 80) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 5-clorotiofen-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 81) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( (R)-4-(tiofen-3-il)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 82); 4-(((lR)-l-(4-( 3-hidroxi-1-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzonitrilo (A) (Ejemplo 83); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( (R) -4- ( 3- ( tri fluorometi 1 ) fenoxi -2 , 3-dihidro-lH-inden-l -il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 84); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( piridin-3-i loxi ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 85); 3- ( ( ( IR ) -1- ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzonitrilo (A) (Ejemplo 86); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( - ( trifluorometil ) fenoxi )-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 87); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( (R)-4-(4-(2-hidroxietil ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 88); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 3- ( 2 hidroxietil ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 89); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4- ( ( (R) -4-fenoxi-2, 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 90); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - ( ( ( R) -4 - ( 3-metoxifenoxi ) 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 91); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 -metoxi fenoxi ) 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 92); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( p-toliloxi ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 93); 1-óxido (A) de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( m-toliloxi ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 94); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - ( ( ( R ) - - ( o-toli loxi ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 95); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- { 2 , 6-dimetilfenoxi ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejempl 96) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 6- ( 3-hidroxi-3 metilbutoxi ) piridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 97); . 1-óxido (A) de 5- ( 4 -((( R) -4- (( 6- ( 2-etoxietoxi ) piridin-3 il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 98); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( (R) -4- ( 3 ( trifluorometoxi ) fenoxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 99); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( ( 6-metoxipiridin 3-il)oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il )oxi) fenil) isotiazol (Ejemplo 100) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R ) -4 - ( ( 6- ( 3-hidroxi -3 metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il )oxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 101); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4- ( ( 6- ( 2-etoxietoxi ) -2 metilpiridin-3-il ) oxi-2 ,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)-3 hidroxi isotiazol (Ejemplo 102); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( (R) -4- ( 4 ( tri fluorometoxi ) fenoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 103); 1-óxido (A) de 3-hidroxi -5- (4-( ( ( R ) -4 - ( quinolin-3 iloxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi )fenil)isotiazol (Ej empl 104 ) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 6-metoxi-4 metilpiridin-3-il)oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 105); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( ( 6-metoxi-2 metilpiridin-3-il)oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l -il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 106); 1-óxido (A) de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( 4- (metilsulfonil ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 107); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- { - ( 2-etoxietoxi ) -2, 6-dimetil fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) 3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 108); 1-óxido (A) de 3-hidroxi -5- (4-( ( (R) -4- ( (6-morpholinopiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 109); 1-óxido (A) de 3-hidroxi -5- ( 4- ( ( (R) -4- ( (2-metoxipyrimidin-5-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 110); · 1-óxido (A) de 3-hidroxi -5- ( - ( ( ( R ) -4 - ( tiofen-3-iloxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 111); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 3- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) fenoxi ) - 2 , 3-di.hidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 112); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - ( ( (R) -4- ( 4- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 113); 1-óxido (A) de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 2-metoxipiridin-4 -il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil (isotiazol ( Ej emplo 114 ) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4- ( 3- (metilsulfonil )propoxi ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 115); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( ( 6- ( 3- ( metilsulfonil ) propoxi ) piridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 116); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( ( R) -4 - ( ( 2-metil-6- ( 3-( metilsulfonil ) propoxi )piridin-3-il)oxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 117); 6-( ( ( IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) nicotinonitrilo (A) (Ejemplo 118) ; 5-( ( ( IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) picolinonitrilo (A) (Ejemplo 119) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( espiro [ 5.5] undec-l-en-2-ilmetoxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 120); 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( 1- ( 2, 6-dimetilfenil ) pirrolidin-3-il ) metoxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 121); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( espiro [ 4.5] dec-6-en-7-ilmetoxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 122); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 4- ( espiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1' -ilmetil ) bencil ) oxi ) fenil ) isotiazol ( Ej emplo 123) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 4- ( ( 1- metilespiro [indolin-3, 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) metil ) bencil ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 124); 4— ( 3— ( ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) metil ) fenoxi ) benzonitrilo (A) (Ejemplo 125); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R ) -4 - ( ( 2-metilpiridin- 3-il)oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 126) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 3-metoxipiridin-5-il)oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi ) fenil ) isotiazol (E emplo 127) ; 3- ( ( ( IR) -1- ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) oxi ) benzamida (A) (Ejemplo 128); 4- ( ( ( IR) -1- ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzamida (A) (Ejemplo 129); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - ( ( (R) -4- ( ( 6-metilpiridin- 2-il ) oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi ) fenil ) isotiazol (Ej emplo 130) ; 4-( ( (lR)-l-(4-( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2,3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi)-2-( 2-oxooxazolidin-3-il )benzonitrilo (A) (Ejemplo 131); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 3-metoxipi ridin-2-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 132) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) - - ( ( 4 -metilpiridin- 2-il)oxi)-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol ( E emplo 133 ) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( ( 5-meti lpiridin- 2-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ej emplo 134 ) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( ( 2-metilpiridin-4-il)oxi)-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il )oxi)fenil)isotiazol ( Ej emplo 135 ) ; 4-( ( ( IR ) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) oxi ) -N-metilbenzamida (A) (Ejemplo 136) ; 4-( ( ( IR) -1- ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden- 4 -il ) oxi ) -N, N-dimetilbenzamida (A) ( E emplo 13 ) ; 4-( ( 3- ( - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) oxi ) benzonitrilo (A) (Ejemplo 138); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - ( ( 7-fenoxi-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 139); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( 7 - ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil)isotiazol (Ej emplo 140) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 7- ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 141); 1-óxido (A) de 3- idroxi-5- ( 4- ( ( 7- ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 142); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 7- ( 4- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 143); 4-( ( ( IR) -1- ( 4- (3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) -N- ( 2-metoxietil ) -N-metilbenzamida (A) (Ejemplo 146); 4-( ( (IR) -1- ( 4- (3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) - 2, 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) oxi ) fenil ) (pirrolidin-l-il ) metanona (A) (Ejemplo 147 ) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( ( 6-metoxipi ridin-2-il ) oxi )-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) isotiazol (Ejemplo 149) ; 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( (7-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 150); 1-óxido (A) de 5- (4- ( (7- (2, 6-dimetil-4- (3- ( metilsul fonil ) propoxi ) fenil ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ejemplo 151); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( 7 - ( m-toliloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 155); 4-( ( IR ) -1- ( 4 - ( 3-hidroxi-1-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) benzonitrilo (A) (Ejemplo 156); 5-( ( IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) picolinonitrilo (A) (Ejemplo 157); 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 3, 4 -dihidroquinolin-1 ( 2H ) -il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol (Ej emplo 158 ) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4- ( ( 4-fenoxibencil ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 159); 1-óxido (B) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( 4-fenoxibencil ) oxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 160); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( 2-fenoxifenetoxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 161); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( 4-fenoxi fenetoxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 162); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 3- ( 3-fenoxi fenetoxi ) fenil ) isotiazol (Ejemplo 163); 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - { [ 4 - ( espiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -ilmetil ) benci 1 ] amino }fenil)isotiazol (Ej emplo 1P) ; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - { [ 4 - ( ( 1-metilespiro[ indolin-3, 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) metil ) encil ] amino } fenil ) isotiazol (Ejemplo 2P); o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del isómero, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del isómero.
Además, los compuestos de las Fórmulas Estructurales 12 hasta 18 enseguida en (Ejemplo 3P) hasta (Ejemplo 113P), o sales de los mismos, o solvatos de los mismos, o isómeros ópticos de los mismos también se mencionan. [1-21-a] Los ejemplos más preferidos del compuesto de Fórmula (I) en el Aspecto [1] incluyen los compuestos que preceden. 1 ) 4- ( ( (IR) -1- (4- (3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-i 1 ) o i ) b e n zo n i t r i 1 e ; 2) 1-óxido de 3-hidroxi -5 - ( - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol ; 3) 1-óxido de 3-hidroxi -5- ( 4 -( ( ( R )- 4 -(( 6- ( 3-hidroxi -3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 4) 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 -( 2 -e t oxi e t oxi ) - 2 , 6 -dimetilfenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 5) 1-óxido de 3-hidroxi -5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 2 -me t i 1 - 6- ( 3 - (metilsulfonyl )propoxi ) pyridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro- lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 6) 1-óxido de 3-hid rox i -5 - ( 4 - ( ( 7 - f enoxi - 2 , 3 -dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 7) 1-óxido de 3-hid roxi - 5 - ( 4 - ( ( 7 - ( ( 6 -met oxi pi r idi n-3 - i 1 ) oxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi I fenil) isotiazol; 8) 1-óxido de 3 - h i d ro i - 5 - ( - ( ( 7 - ( ( 6 - ( 3 - h id rox i - 3 -metilbutoxi) -2-metilpiridin-3-il)oxi) -2,3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 9) 1-óxido de 3 - h i d rox i - 5 - ( 4 - ( ( 7 - ( ( 6 - ( 3 - h id ox i - 3 -metilbutoxi) -2-metilpiridin-3-il ) -2, 3 -dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 10) 1-óxido de 3 - h i d ro i - 5 - ( - ( ( 7 - ( 4 - ( 3 - h id rox i - 3 -metilbutoxi ) -2, 6-di me tilfenil ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3 - i 1 ) ox i ) f en i 1 ) i s o t i a zo 1 ; o una sal fa macéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del isómero, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato fa macéuticamente aceptable del isómero. [2] Un segundo aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal. [3] Un tercer aspecto de la presente invención es un agente profiláctico y/o un agente terapéutico para una enfermedad que involucra GPR40, caracterizado porque contiene como un ingrediente activo, al menos uno del compuesto descrito en la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal. [3-1] Específicamente, un agente profiláctico y/o un agente terapéutico para cada enfermedad de diabetes [más específicamente, cualquiera de o todas de diabetes Tipo 1 (diabetes dependiente de la insulina), diabetes Tipo 2 (diabetes no dependiente de la insulina), y diabetes tipo limítrofe (tolerancia a la glucosa dañada (IGT) y/o glicemia en ayuno dañada (IFG))], obesidad, y adiposidad, caracterizado porque contiene como un ingrediente activo, al menos uno del compuesto descrito en la Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal. Un inhibitor de diabetes Tipo 2 en la tolerancia a la glucosa dañada también se incluye en los ejemplos del agente profiláctico y agente terapéutico anterior. Un agente terapéutico para diabetes de falla secundaria de sulfonilurea también se incluye en los ejemplos de los mismos, y por el agente terapéutico, también en (administración no efectiva) pacientes diabéticos quienes no obtienen un efecto hipoglicémico satisfactorio aún siendo adminsitrado con un agente de sulfonilurea (tal como glibenclamida y glimepirida) o los secretagogos de insulina de rápida acción (tal como mitiglinida ) , puede obtenerse un efecto de secreción de insulina o efecto hipoglicémico.
Aquí, en la relación entre él nivel de glucosa en la sangre y la enfermedad, la diabetes se caracteriza por exhibir un nivel de glucosa en la sangre en ayuno de 126 mg/dL o más, o un nivel de glucosa en la sangre casual o un valor de 2 horas de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (OGTT) de 200 mg/dL o más. La diabetes tipo limítrofe (llamada también como trastornos de tolerancia a la glucosa) se refiere a una glicemia en ayuno dañada (IFG) en la cual el nivel de glucosa en la sangre en ayuno es 110 mg/dL o más y menos de 126 mg/dL y/o una tolerancia a la glucosa dañada (IGT) en la cual un valor de 2 horas de la 75 g OGTT es 140 mg/dL o más y menos de 200 mg/dL.
La resistencia a la insulina se refiere a una afección patológica en la cual la insulina se vuelve incapaz de disminuir el nivel de glucosa en la sangre en el organismo y se evalúa por una técnica de clamp de glucosa cuantitativa u HOMA-IR en la práctica clínica. Se conoce que la resistencia a la insulina causa una hiperinsulinemia y se vuelve un riesgo de una hipertensión y una enfermedad de la arteria coronaria.
La "adiposidad" se define por la Sociedad Japonesa para el Estudio de la Obesidad como "una afección patológica que requiere médicamente una reducción del peso en el caso donde se combina una disfunción de la salud relacionada con o derivada de la obesidad o se espera tal combinación". La "obesidad" definida aquí se evalúa al medir el BMI (índice de masa corporal, kg/m ) . Generalmente, un cuerpo que tiene un BMI de 25 o más se diagnostica como obesidad. Los ejemplos del resultado de la terapia incluyen la reducción del BMI. [4] Un cuarto aspecto de la presente invención es secretagogos de insulina, caracterizado porque contiene como un ingrediente activo, al menos uno del compuesto descrito en la Fórmula ( I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal. [5] Un quinto aspecto de la presente invención es un agente que activa GPR40 que contiene uno o más del compuesto descrito en la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal.
En el segundo a quinto aspectos y los aspectos preferidos de los mismos, los sustituyentes más preferidos y una combinación de los mismos en la Fórmula (I) están de acuerdo con descripciones descritas en el primer aspecto.
En cada aspecto como se describe en [1] hasta [5] de la presente invención, se prefiere usar un compuesto que tiene un valor EC50 de preferiblemente, 3 µ? o menos, más preferiblemente, 1 µ? o menos, además preferiblemente, 300 nM 0 menos, y aún más preferiblemente, 100 nM o menos, cuando la acción agonista GPR40 se mide por un método seleccionado en consecuencia (por ejemplo, el ejemplo de prueba farmacológico 1 descrito enseguida (una acción agonista con relación a GPR40 de origen humano)).
En los aspectos anteriores de la presente invención, el "agente terapéutico" no es el único para tratar enfermedades o síntomas, sino también para aliviar enfermedades o síntomas .
En todos los aspectos anteriores, cuando se usa el término "compuesto", el compuesto se refiere también a una "sal farmacéuticamente aceptable del compuesto". Además, hay el caso donde el compuesto de la presente invención tiene un carbono asimétrico, y de esta manera, el compuesto de la presente invención incluye una mezcla de varios estereoisómeros tal como un isómero geométrico, un tautómero, y un isómero óptico, y un estereoisómero aislado. El compuesto descrito en la Fórmula (I) puede tener una asimetría axial debido a un obstáculo estérico y un isómero casusado por la asimetría axial (quiralidad axial) también se incluye en el compuesto de la Fórmula (I) . El aislado y la purificación de tales estereoisómeros puede realizarse por üna persona experta en el campo por una técnica ordinaria a través de una resolución óptica o una síntesis asimétrica que usa una cristalización preferencial o una cromatografía de columna .
El compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede formar una sal de adición ácida o una sal con una base dependiendo del tipo del sustituyente . Tal sal no se limita particularmente en la medida en que la sal sea una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen sales de adición ácid'as con: ácidos minerales tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo, un ácido monocarboxílico alifático tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido enántico, ácido cáprico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido sórbico, y ácido mandélico, un ácido monocarboxílico aromático tal como ácido benzoico y ácido salicílico, un ácido dicarboxí lico alifático tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, y ácido tartárico, un ácido tricarboxílico alifático tal como ácido cítrico-, ácido cinámico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido salicílico, y N-acetilcisteína; ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, un ácido sulfónico alifático tal como ácido metansulfónico, ácido ¦ etansulfónico, y ácido 2-hidroxietansulfónico, y un ácido sulfónico aromático tal como ácido bencensul fónico y ácido p-toluensul fónico ; y aminoácidos ácidos tal como ácido aspártico y ácido glutámico, sales (incluyendo además sales mono, sales de disodio y sales de dipotasio) con un metal, por ejemplo, metales alcalinos tal como litio, sodio, potasio, y cesio, y metales alcalinotérreos tales como magnesio, calcio, y bario, sales con un metal tal como aluminio, hierro, cobre, níquel, cobalto, y zinc, sales con una base orgánica tal como metilamina, etilamina, tert-butilamina, tert-octilamina, dietilamina, trietilamina, ciclohexilamina , dibencilamina , etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, piperidina, morfolina, piridina, lisina, arginina, ornitina, etilendiamina, N-metilglucamina, glucosamina, un éster de alquil fenilglicina , y guanidina, y sales con glicina, histidina, colina, y amonio.
Estas sales pueden obtenerse por un método ordinario que incluye, por ejemplo, mezclar un equivalente del compuesto de la presente invención con una solución que contiene un ácido deseado, base, o similares, ' y colectar la sal deseada por filtración o destilación completa de un solvente. El compuesto de la presente invención o una sal del compuesto pueden formar un solvato con un solvente tal como agua, etanol, y glicerol.
La sal del compuesto de la presente invención incluye una mono sal y una di sal. El compuesto de la presente invención puede formar tanto una sal de adición ácida como una sal con una base simultáneamente dependiendo del tipo del sustituyente en las cadenas laterales. Además, la presente invención abarca también hidratos, varios solvatos farmacéuticamente aceptables, y polimorfos de cristal del compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención. Aquí, sobra decir que, la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los Ejemplos enseguida y abarca todos los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
El compuesto de la presente invención puede etiquetarse con un isótopo (tal como 3H, 14C, y 35S ) .
Método para producir el compuesto de la presente invención Los métodos para producir el compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención se describirán enseguida.
El compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención, una sal del compuesto, y un solvato del compuesto o la sal puede producirse por una combinación de métodos de producción químicos comúnmente conocidos. Los métodos de producción típicos se describirán enseguida.
En cada Fórmula en los métodos de producción enseguida, cada definición de anillo Ar anillo A', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X, V, p, q, ql, r, rl, s, j, k, ni, n2, y n3 es el mismo como cada definición en la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (A), Fórmula (A) -III, Fórmula (A) -IV, y Fórmula (A)-V descrita en el primer aspecto anterior a menos que se especifique de otra manera.
En los métodos de producción, la definición de R' es un grupo alquilo Ci-6 tal como un grupo metilo y un grupo etilo a menos que se especifique de otra manera.
En los métodos de producción, la definición de R" es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi Ci- 6 tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi a menos que se especifique de otra manera.
En los métodos de producción, la definición de Y es un átomo de halógeno a menos que se especifique de otra manera.
En los métodos de producción, la definición de Z es un grupo de partida incluyendo un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, y un grupo sulfoniloxi tal como un grupo metansul foniloxi , un grupo p-toluensul foniloxi , y un grupo trifluorometansulfoniloxi a menos que se especifique de otra manera .
En los métodos, de producción, la definición de W es ácido borónico, un éster borónico, o una sal de trifluoroborato a menos que se especifique de otra manera.
En los métodos de producción, para las definiciones de 1 y W2, W2 es ácido borónico, un éster borónico, o una sal de tri fluoroborato cuando W1 es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, o un grupo tri fluorometansul foniloxi , y W2 es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, o un grupo trifluorometansulfoniloxi cuando W1 es ácido borónico, un éster borónico, o una sal de tri fluoroborato a menos que se especifique de otra manera.
En los métodos de producción, la definición de P1 es un grupo protector para un grupo hidroxi (-OH), un grupo tiol (- SH), o un grupo imino ( -NH- ) a menos que se especifique de otra manera. Los e emplos del grupo protector para un grupo hidroxi incluyen un grupo alcoxialquilo tal como un grupo metoximetilo, un grupo metoxietoximetilo, y un grupo tetrahidropiranilo; un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo y un grupo trifenilmetilo; un grupo sililo tal como un grupo trietilsililo y un grupo t-butildimetilsililo; un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo; un grupo aroilo tal como un grupo benzoilo; un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo; y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo . Los ejemplos del grupo protector para un grupo tiol incluyen un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo y un grupo trifenilmetilo; un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo y un grupo pivaloilo; y un grupo aroilo tal como un grupo benzoilo. Los ejemplos del grupo protector para un grupo imino incluyen un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo; un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, y un grupo t-butoxicarbonilo; un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo para-metoxibenciloxicarbonilo, y un grupo para-nitrobenciloxicarbonilo; un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo y un grupo trifenilmetilo; y un grupo aroilo tal como un grupo benzoilo.
En los métodos de producción, la definición de P2 es un grupo protector para un grupo hidroxi fenólico a menos que se especifique de otra manera. Los ejemplos del grupo protector incluyen un grupo alcoxialquilo tal como un grupo metoximetilo, un grupo metoxietoximetilo, y un grupo tetrahidropiranilo; un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo; un grupo sililo tal como un grupo trimetilsililo y un grupo t-butildimetilsililo; un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo y un grupo pivaloilo; un grupo aroilo tal como un grupo benzoilo; un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo; y un grupo arilmetilcarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo .
En los métodos de producción, la definición de P3 es un grupo protector para un grupo imino ( -NH- ) a menos que se especifique de otra manera. Los ejemplos del grupo protector incluyen un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo y un grupo trifenilmetilo; un grupo alcoxialquilo tal como un grupo metoximetilo y un grupo metoxietoximetilo; un grupo alquilo tal como un grupo tert-butilo; un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo; un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, y un grupo t-butoxicarbonilo; un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo para-metoxibenciloxicarbonilo, y un grupo para- nitrobenciloxicarbonilo; y un grupo aroilo tal como un grupo benzoilo .
Los métodos de desprotección de tales grupos protectores son diferentes dependiendo de las propiedades químicas de un grupo reactivo protegido .(un grupo hidroxi, un grupo tiol, o un grupo imino) y un grupo protector empleado. Por ejemplo, un grupo protector tipo acilo tal como un grupo alcanoilo, un grupo alcoxicarbonilo, y un grupo aroilo puede hidrolizarse usando una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino incluyendo hidróxido de litio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio . para la desprotección. Un grupo protector tipo alcoxialquilo tal como un grupo metoximetilo, un grupo metoxietoximetilo, y un grupo tetrahidropiranilo , un grupo protector tipo metoxicarbonilo sustituido tal como un grupo t-butoxicarbonilo y un grupo para-metoxibenciloxicarbonilo, y un grupo protector tipo sililo tal como un grupo trietilsililo y un grupo t-butildimetilsililo puede removerse usando un ácido apropiado tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, y ácido trifluorometansulfónico o una combinación de estos. El grupo protector tipo sililo también puede removerse usando un reactivo generador de ión de flúor ( F~ ) apropiado tal como fluoruro de tetrabutilamonio y fluoruro de hidrógeno. Un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo para-metoxibenciloxicarbonilo, y un grupo para-nitrobenciloxicarbonilo y un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede removerse por hidrogenólisis usando un catalizador de paladio carbono. Un grupo bencilo puede removerse por reducción de Birch usando sodio metálico en amoniaco liquido. Un grupo trifenilmetilo puede removerse usando un ácido apropiado tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, y ácido tri fluorometansul fónico o una combinación de estos. También puede removerse por reducción de Birch usando sodio metálico en amoniaco líquido y removerse por hidrogenólisis usando un catalizador de paladio carbono.
Durante la producción del compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención, cuando tiene un grupo reactivo tal como un grupo hidroxi, un grupo amino, y un grupo carboxi, tal grupo puede protegerse apropiadamente en cualquier etapa de reacción, y el grupo protector puede removerse en una etapa apropiada. Los métodos mencionados arriba para introducción y remoción de tales grupos protectores se emplean apropiadamente dependiendo del tipo de un grupo a protegerse o un grupo protector. Por ejemplo, tal introducción y remoción puede realizarse por métodos descritos en [Protective Groups in Organic Synthresis, editado por Greene et al, la cuarta edición (2007), John Wiley & Sons ] .
Los materiales de partida requeridos están comercialmente disponibles o pueden obtenerse fácilmente a partir de productos comerciales por los métodos de producción usuales en la química orgánica.
Las condiciones de reacción en los métodos de producción son como siguen a menos que se especifique de otra manera. La temperatura de reacción está en un intervalo desde -78°C hasta la temperatura de reflujo de un solvente, y el tiempo de reacción es un tiempo suficiente para la reacción. Los ejemplos del solvente inerte de reacción incluyen, pero no se limitan a, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, benceno y xileno; un solvente alcohólico tal como metanol, etanol, 2-propanol; un solvente polar tal como agua, acetronitrilo, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, y 1 , 3-dimetil-2-imidazolidinona ; un solvente básico tal como trietilamina y piridina; un solvente halogenado tal como cloroformo, cloruro de metileno, y 1 , 2-dicloroetano; un solvente de éter tal como 1 , 2-dimetoxietano, cicropentilmetiléter, dietil éter, tetrahidrofurano, y dioxano; y un solvente mezclado de estos. Tales solventes se pueden seleccionar apropiadamente dependiendo de las condiciones de reacción. Los ejemplos de la base incluyen, pero no se limitan a, una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, e hidruro de sodio; y una base orgánica tal como . trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, piridina, N, N-dialquilanilina, diisopropilamida de litio y litiobistrimetilsililamida . Los ejemplos del ácido incluyen, pero no se limitan a, un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, y un ácido orgánico tal como ácido metansul fónico y ácido p-toluensul fónico .
De aquí en adelante, se describirán los métodos de producción, pero la presente invención no se limita a estos métodos .
El compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención puede obtenerse de un compuesto de la Fórmula (C-I).
Y, el compuesto de la Fórmula (I)-A de la presente invención puede obtenerse de un compuesto de la Fórmula (IX). (1) Los métodos para producir el compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (I)-A de la presente invención se describirán a continuación .
Método de Producción A Cuando R2 = H en la Fórmula ( I ) -A Etapa 1 El compuesto de la Fórmula (IX) obtenido en el Método de Producción E o Método de Producción F a continuación se somete a reacción, de formación de anillo de isotiazol. De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Heterocyclic Compounds, New Edition, Applications, pp . 41-57 (2004), Kodansha Ltd.], [Chemische Berichte, vol . 94, p. 2950 (1961)], o [Chemische Berichte, vol . 96, p. 944 (1963)], un compuesto de la Fórmula (I)-a puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (IX) con una fuente de tiol (SH) tal como hidrosulfuro de sodio y gas de sulfuro de hidrógeno en un solvente inerte de reacción tal como metanol, etanol, y agua o en un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente, y luego al hacer reaccionar el aducto de tiol obtenido en presencia de un halógeno tal como yodo y bromo y en presencia o ausencia de una base tal como piridina y carbonato de potasio en un solvente inerte de reacción tal como metanol, etanol, acetato de etilo, y agua o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente .
Etapa 2 El átomo de azufre en el compuesto de la Fórmula ( I ) -a se oxida. De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Jikken Kagaku oza (Experimental Chemistry Course), la cuarta edición, vol . 20, Organic Synthesis V, Oxidation Reaction, pp . 276-280 (1992), Maruzen Co . , Ltd.], un compuesto de la Fórmula ( I ) -A puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (I)-a en presencia de un perácido o un peróxido tal como peróxido de hidrógeno acuoso, ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , ácido peracético, ácido trifluoroperacético, Oxone (marca comercial registrada) (DuPont), y tert-butilhidroperóxido (TBHP) en un solvente inerte de reacción incluyendo un solvente halogenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y benceno, y un solvente polar tal como acetonitrilo, metanol, acetona, y agua o en un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente. En la reacción de oxidación, la selección de un agente oxidante y selección apropiada de una cantidad de reactivo, una temperatura de reacción, un tiempo de reacción, un solvente, y similares pueden producir un sulfóxido y una sulfona separadamente. El sulfóxido y la sulfona pueden separarse a través de una técnica común tal como cromatografía de columna.
Método de Producción B Cuando R2 = H en la Fórmula ( I ) -A Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (B-I) se somete a reacción de formación de anillo de isotiazol. Un compuesto de la Fórmula (B-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (B-I) (se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido como se describe más adelante en Método de Producción E, y es un compuesto que se obtiene por protección apropiada) en una manera similar a la de la Etapa 1 en Método de Producción A.
Etapa 2 El compuesto de la Fórmula (B-II) se protege con un grupo protector P2. Un compuesto de la Fórmula (B-III) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (B-II) con el grupo protector P2 por un método apropiado para el grupo protector.
Etapa 3 El grupo protector P1 en el compuesto de la Fórmula (B-III) se desprotege. Un compuesto de la Fórmula (B-IV) puede producirse al desproteger el grupo protector P1 en el compuesto de la Fórmula (B-III) por' un método apropiado para el grupo protector.
Etapa 4 El compuesto de la Fórmula (B-IV) se somete a la reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (B-V) .
Cuando Z ? grupo hidroxi De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, los métodos descritos en [Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course), cuarta edición, vol . 20, Organic Synthesis II, Alcohol and Amine, pp. 187-200 y 284-292 (1992), Maruzen Co . , Ltd.] y [Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course), cuarta edición, vol. 20, Organic Synthesis VI, Hetero Element- or Main Group Metal Element-Containing Compound, pp. 319-350 (1992), Maruzen Co . , Ltd.], un compuesto de la Fórmula (B-VI) puede producirse por la reacción de sustitución del compuesto de la Fórmula (B-IV) en presencia del compuesto de la Fórmula (B-V) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, piridina, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, y carbonato de potasio en un solvente inerte de reacción incluyendo un solvente halogenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente de éter tal como cietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y benceno, y un solvente polar tal como N, N-dimetilformamida o en un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Cuando Z = grupo hidroxi, X = átomo de oxigeno, y k = 0 De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Journal of Medicinal Chemistry, vol . 51 (23), pp. 7640-7644 (2008)], un compuesto de la Fórmula (B-VI) puede producirse por reacción Mitsunobu del compuesto de la Fórmula (B-IV) en presencia del compuesto de la Fórmula (B-V) en presencia de un compuesto de organofósforo tal como trifenilfosfina y un compuesto azo tal como é'ster de ácido azodicarboxilico y amida azodicarboxilica en un solvente inerte de reacción incluyendo un solvente halogenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente de éter tal como dietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y benceno, y un solvente polar tal como N, N-dimetil formamida o en un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
. Cuando Z = grupo hidroxi, X= átomo de nitrógeno, y k=0 De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, los métodos descritos en [folleto WO 2010/143733, p. 71
[0179]: Etapa 2 en el esquema de reacción 1], [Tetrahedron Letters, vol. 36, pp. 6373-6374 (1995)], y [Tetrahedron Letters, vol. 38, pp. 5831-5834 (1997)], un compuesto de la Fórmula (B-VI) puede producirse por reacción Mitsunobu del compuesto de la Fórmula (B-IV) en presencia del compuesto de la Fórmula (B-V) en presencia de un compuesto de organofósforo tal como trifenilfosfina y un compuesto azo tal como éster de ácido azodicarboxilico y amida azodicarboxilica en un solvente inerte de reacción incluyendo un solvente halogenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente de éter tal como dietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y benceno, y un solvente polar tal como N, N-dimetilformamida o en un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
El compuesto de la Fórmula (B-V) usado en esta Etapa se conoce en la técnica o puede producirse a partir de un compuesto conocido correspondiente de acuerdo con un método conocido en la literatura como se describe en Método de Producción M, Método de Producción N, Método de Producción O, y Método de Producción P enseguida. Por ejemplo, puede producirse a partir de un compuesto correspondiente de acuerdo con los métodos descritos en [folleto WO 2005/063729, Ejemplos de Referencia 2 y 3, por ejemplo], [folleto WO 2005/086661, Ejemplo 18, por ejemplo], [folleto WO 2008/001931, Esquema de Reacción 2, Ejemplos de Referencia 15-19, por ejemplo], [folleto WO 2009/039943, pp. 51-52], [folleto WO 2009/054423, Ejemplos de Producción 12, 24, 37, por ejemplo], [folleto WO 2010/085525, Ejemplos 2-5, 3-3, y 4-4, por ejemplo], y [folleto WO 2010/091176, Ejemplo 1-3, por ejemplo]. Los ejemplos del compuesto de la Fórmula (B-V) incluyen compuestos que se obtienen al proteger apropiadamente los compuestos producidos.
En la Fórmula (I) en folleto WO 2009/039943, se representa un compuesto que se representa por una fórmula similar a la Fórmula (A) -IX en la solicitud actual, como la Fórmula (B-V), por la Fórmula III en folleto WO 2009/039943, p. 52. Al hacer reaccionar el compuesto bajo la condición descrita en Cuando Z ? grupo hidroxi descrita arriba, puede producirse un compuesto de la Fórmula (B-VI) (X = átomo de nitrógeno .
Etapa 5 El átomo de azufre en el compuesto de la Fórmula (B-VI) se oxida. Un compuesto de la Fórmula (B-VII) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (B-VI) en una manera similar a la de la Etapa 2 en Método de Producción A. Etapa 6 El grupo protector P2 en el compuesto de la Fórmula (B-VII) se desprotege. El compuesto de la Fórmula ( I ) -A puede producirse al desproteger el . grupo protector P2 en el compuesto de la Fórmula (B-VII) por un método apropiado para el grupo protector.
Método de Producción C Un compuesto de la Fórmula (C-I) obtenido en Método de Producción H enseguida se somete a la reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (C-II) obtenido en el Método de Producción I enseguida. De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, los métodos descritos en [Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course), la quinta edición, vol. 18, Synthesis of Organic Compound VI, Organic Synthesis Using Metal,' pp. 327-352 (2004), Maruzen Co., Ltd.] y [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48 (20), pp. 6326-6339 (2005)], el compuesto de la Fórmula (I) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (C-I) en presencia del compuesto de la Fórmula (C-II) en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), tetraquis tri fenil fosfina paladio, tris (dibencilidenacetona ) dipaladió, bis (dibencilidenacetona ) aladio, y [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina, tris ( tert-butil ) fosfina, tris (o-tolil) fosfina, 2-diciclohexilfosfin-2 ' , 6 '- dimetoxibifenilo, y 2-diciclohexilfosfin-2 ', ', 6 ' - triisopropilbifenilo, y una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina , y fosfato de potasio usando un solvente inerte de reacción tal como tolueno, xileno, N, N-dimetil formamida, y N, N-dimetilacetamida o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente. Alternativamente, puede producirse usando cloruro de tetrametilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, o similares en lugar del reactivo de fosfina en un método similar.
Método de Producción D Cuando R2 ? átomo de hidrógeno en la Fórmula ( I ) -A El compuesto de la Fórmula (B-VI) obtenido en la Etapa 4 en Método de Producción B de arriba se somete a la reacción de sustitución en el anillo isotiazol.
Cuando R2 = átomo de halógeno De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [folleto WO 1997/031906, Ejemplo 68(b)], un compuesto de la Fórmula ( D-I ) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (B-VI) en presencia de un agente halogenante correspondiente tal como N-fluorodibencensulfonimida, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida , y N-yodosuccinimida en presencia de una base tal como n-butillitio, diisopropilamida de litio, bis ( trimetilsilil ) amida de litio, bis ( trimetilsilil ) amida de sodio, y bis ( trimetilsilil ) amida de potasio en un solvente inerte de reacción incluyendo un solvente halogenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente de éter tal como dietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y benceno, y un solvente polar tal como N, N-dimetilformamida o en un solvente mezclado de estos a una temperatura desde -78 °C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Cuando R2 = grupo ciano De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Tetrahedron Letters, vol . 40 (47), pp. 8193-8195 (1999)], un compuesto de la Fórmula (D-I) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (D-I) (R2 = I, Br) obtenido Cuando R2 = átomo de halógeno en la Etapa 1 en el Método de Producción D en presencia de un agente de cianuro correspondiente tal como cianuro de zinc y ferrocianuro de potasio en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), tetraquis trifenilfosfina paladio, tris (dibencilidenacetona )dipaladio, y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), un reactivo de fosfina tal como tri fenil fos fina , tris ( tert-buti1 ) fos fina , y tris (o-tolil ) fosfina, y una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, y fosfato de potasio usando un solvente inerte de reacción tal como tolueno, xileno, N, N-dimetilformamida, y N, N-dimetilacetamida o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente. Alternativamente, puede producirse usando cloruro .de tetrametilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, o similares en lugar del reactivo de fosfina en un método similar.
Etapa 2 El átomo de azufre en el compuesto de la Fórmula (D-I) se oxida. Un compuesto de la Fórmula (D-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de -la Fórmula (D-I) en una manera similar a la de la Etapa 2 en Método de Producción A. Etapa 3 El grupo protector P2 en el compuesto de la Fórmula ( D- II) se desprotege. El compuesto de la Fórmula (I)-A puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula ( D- II) en una manera similar a la de la Etapa 6 en el Método de Producción B. (2) A continuación, se describirán los métodos para producir compuestos de la Fórmula (IX), Fórmula (B-I), y Fórmula (B-II).
Los compuestos de la Fórmula (IX) y Fórmula (B-I) pueden producirse por los siguientes métodos.
Método de ' Producción E Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (E-I) se somete a alquinilación . De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, los métodos descritos en [Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course), la cuarta edición, vol . 19, Organic Synthesis I, Hydrocarbon and Halogenated Compounds, pp. 318-335 (1992), Maruzen Co . , Ltd.] y [folleto WO 2008/066131, Ejemplo de Referencia 1], un compuesto de la Fórmula (E-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (E-I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido, en presencia de un éster de ácido propiólico correspondiente tal como propiolato de metilo y propiolato de etilo y óxido de cobre (II) usando un solvente inerte de reacción tal como tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida , y N, N-dimetilacetamida o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Alternativamente, el compuesto de la Fórmula (E-II) puede producirse por reacción en presencia de un éster orto de un ácido propiolitico correspondiente tal como 3,3,3-trietoxipropina o un éster de ácido propiólico correspondiente tal como propiolato de metilo y propiolato de etilo en présencia de yoduro de cobre (I) o bromuro de zinc en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II) , tetraquis trifenilfosfina paladio, tris (dibencilidenacetona )dipaladio, y [1,1'-bis (difenilfosfino ) ferroceno] dicloropaladio (II), un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina, tris ( tert-butil ) fosfina, y tris (o-tolil ) fosfina, y una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, fosfato de potasio, y carbonato de potasio usando un solvente inerte de reacción tal como tolueno, xileno, N, N-dimetil formamida , y N, N-dimetilacetamida o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Etapa 2 El compuesto de la Fórmula (E-II) se hidroliza. De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course), la cuarta edición, vol . 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp. 1-43 (1992), Maruzen Co . , Ltd.], un compuesto de la Fórmula (E-III) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (E-II) en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio usando un solvente inerte de reacción tal como agua, metanol, etanol, 2-propanol, N, N-dimeti 1 formamida , 1,4-dioxano, y tetrahidrofurano o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°G hasta una temperatura de reflujo del solvente .
Etapa 3 El compuesto de la Fórmula (E-III) se somete a reacción de amidación. De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Jikken agaku oza (Experimental Chemxstry Course), la cuarta edición, vol. 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp. 191-309 (1992), Maruzen Co . , Ltd.], un compuesto de la Fórmula (B-I) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (E-III) con amoniaco acuoso o gas de amoniaco en presencia de un agente de condensación tal como 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorohidrato de l-etil-3- ( 3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida (WSC-HC1 ) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino ) fosfonio (reactivo BOP) , cloruro bis ( 2-oxo-3-oxazolidinil ) fos fínico (BOP-C1 ) , hexafluorofosfato de 2-cloro-l , 3-dimetilimidazolinio (CIP), y cloruro de 4- ( 4 , 6-dimetoxi-l , 3, 5-triazin-2-il ) -4-metilmorfolinio (DMTMM) en un solvente inerte de reacción incluyendo un solvente halogenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente de éter tal como dietil éter y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y benceno, un solvente polar tal como N,N- dimetilformamida, y un solvente alcohólico tal como metanol, etariol, y 2-propanol o en un solvente mezclado de estos en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y piridina a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente. Cuando el compuesto de la Fórmula (E-III) se convierte en un cloruro ácido, de acuerdo con el método descrito en [Jikken agaku Koza (Experimental Chemistry Course) , la cuarta edición, vol . 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp . 144-146 (1992), Maruzen Co . , Ltd.] y similares, el compuesto de la Fórmula (B-I) puede producirse al hacer reaccionar el cloruro ácido en presencia de una base tal como trietilamina y piridina en un solvente inerte de reacción incluyendo un solvente halogenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente de éter tal como dietil éter y tetrahidrofurano , un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno y benceno, y un solvente polar tal como N, N-dimetil formamida o en un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Etapa 4 El grupo protector P1 en el compuesto de la Fórmula (B-I) se desprotege. Un compuesto de la Fórmula (E-IV) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (B-I) en una manera similar a la de la Etapa 3 en el Método de Producción B.
Etapa 5 El compuesto de la Fórmula (E-IV) se somete a la reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (B-V) . Un compuesto de la Fórmula (IX) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (E-IV) con el compuesto de la Fórmula (B-V) en una manera similar a la de la Etapa 4 en Método de Producción B.
El compuesto de la Fórmula (IX) también puede producirse por el siguiente método.
Método d e Producc i ón F Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula ( F-I ) se somete a la reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (B-V) . Un compuesto de la Fórmula (F-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (F-I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido con el compuesto de la Fórmula (B-V) en una manera similar a la de la Etapa 4 en Método de Producción B.
Etapa 2 El compuesto de la Fórmula (F-II) se somete a alquilación. Un compuesto de la Fórmula (F-III) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula ( F-II) en una manera similar a la de la Etapa 1 en Método de Producción E.
Etapa 3 El compuesto de la Fórmula (F-III) se hidroliza. Un compuesto de la Fórmula (F-IV) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (F-III) en una manera similar a la de la Etapa 2 en Método de Producción E.
Etapa 4 El compuesto de la Fórmula (F-IV) se somete a reacción de amidación. Un compuesto de la Fórmula (IX) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula ( F-IV) en una manera similar a la de la Etapa 3 en Método de Producción E.
El compuesto de la Fórmula (B-II) también puede producirse por el siguiente método.
Método de Producción G Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (G-I) se somete a reacción de boración.
Cuando W = éster borónico De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [The Journal of Organic Chemistry, vol . 60, pp. 7508-2665 (1995)], un éster borónico de la Fórmula (G-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (G-I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido en presencia de un éster diborónico tal como bis (pinacolato)diboro y bis ( neopentilglicolato ) diboro en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), tetraquis trifenilfosfina paladio, tris (dibencilidenacetona )dipaladio, y [1,1'-bis (difenilfosfino ) ferroceno] dicloropaladio (II) en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina, tris (tert-butil ) fosfina, tris(o-tolil ) fosfina, y 2-diciclohexilfosfin-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo y una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, y acetato de potasio usando un solvente inerte de reacción tal como tolueno, N, N-dimeti 1 formamida, sulfóxido de dimetilo, y 1,4-dioxano o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente. Alternativamente, puede producirse usando cloruro de tetrametilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, o similares en lugar del reactivo de fosfina en un método similar.
Cuando W = ácido borónico De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Chemische Berichte, vol . 42, p. 3090 (1909)], un ácido borónico de la Fórmula (G-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (G-I) usando un solvente inerte de reacción tal como tolueno, tetrahidrofurano, y 1,4-dioxano o un solvente mezclado de estos en presencia de an alquillitio tal como n-butillitio y sec-butillitio , un reactivo Grignard tal como cloruro de isopropil magnesio, o metal de magnesio, con un borato de trialquilo tal como . borato de trimetilo y borato de triisopropilo a una temperatura desde -78°C hasta temperatura ambiente, seguido por reacción con un ácido tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Cuando W = sal de tri fluoroborato De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Chemical Reviews, vol . 108, pp. 288-325 (2008)], una sal de trifluoroborato de la Fórmula (G-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (G-II) (W = éster borónico o ácido borónico) obtenido en Cuando W = éster borónico o ácido borónico en la Etapa 1 en el Método de Producción G en presencia de difluoruro ácido de potasio ( HF2) usando un solvente inerte de reacción tal como metanol,. etanol, y agua o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Cuando = éster del ácido N-metilimino diacético del ácido borónico (MIDA) De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Journal of Organometallic Chemistry, vol. 307 (1), pp . 1-6 (1986)], un éster del ácido N-metilimino diacético del ácido borónico (MIDA) de la Fórmula (G-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (G-II) (W =· ácido borónico) obtenido en Cuando W = ácido borónico en la Etapa 1 en el Método de Producción G en presencia de ácido N-metiliminodiacético (MIDA) usando un solvente inerte de reacción tal como benceno, tolueno, xileno, y sulfóxido de dimetilo o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Etapa 2 El compuesto de la Fórmula (G-II) se somete a la reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula ( G- III). Un compuesto de la Fórmula (B-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (G-II) con el compuesto de la Fórmula (G-III) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido en una manera similar a la del Método de Producción C. (3) A continuación, se describirá un método para producir el compuesto de la Fórmula (C-I).
Método de Producción H Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (H-I) se somete a la reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (B-V) . Un compuesro de la Fórmula (H-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (H-I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido con el compuesto de la Fórmula (B-V) en una manera similar a la de la Etapa 4 en Método de Producción B.
Etapa 2 El compuesto de la Fórmula (H-II) se somete a reacción de boración. El compuesto de la Fórmula (C-I) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (H-II) en una manera similar a la de la Etapa 1 en Método de Producción G.
Etapa 3 El compuesto de la Fórmula (H-I) se somete a reacción de boración. Un compuesto de la Fórmula (H-III) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (H-I) en una manera similar a la de la Etapa 1 en Método de Producción G. Etapa 4 El compuesto de la Fórmula (H-III) se somete a la reacción de sustitución con el compuesto de la Fórmula (B-V). El compuesto de la Fórmula (C-I) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (H-III) con el compuesto de la Fórmula (B-V) en una manera similar a la de la Etapa 4 en Método de Producción B. (4) A .continuación, se describirá un método para producir el compuesto de la Fórmula (C-II).
Método de Producción I El átomo- de azufre en un compuesto de la Fórmula (G-III) se oxida. Un compuesto de la Fórmula (C-II) puede producirse al hacer reaccionar el que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido con un compuesto de la Fórmula (G-III)-a en una manera similar a la de la Etapa 2 en el Método de Producción A.
El compuesto de la Fórmula (C-II) incluye isómeros ópticos. Los isómeros ópticos pueden separarse a través de resolución óptica usando cromatografía de columna o síntesis asimétrica por una persona experimentada en la técnica basada en técnicas convencionales. Por ejemplo, cada enantiómero puede obtenerse usando cromatografía preparativa como se describe en la Etapa 1 en el Ejemplo de Referencia 1 descrito más adelante. (5) El compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula ( I ) -A también puede producirse por el siguiente método.
Método de Producción J Cuando X = átomo de oxígeno en la Fórmula ( I ) -A anterior Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (E-IV) se somete a reacción de formación de anillo de isotiazol. Un compuesto de la Fórmula (J-I) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (E-IV) en una manera similar a la de la Etapa 1 en el Método de Producción A.
Etapa 2 El átomo de azufre en el compuesto de la Fórmula (J-I) se oxida. Un compuesto de la Fórmula (J-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (J-I) en una manera similar a la de la Etapa 2 en el Método de Producción A.
Etapa 3 El compuesto de la Fórmula (J-II) se protege con un grupo protector P3. Un compuesto de la Fórmula (J-III) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula ( J-II) con el grupo protector P3 por un método apropiado para el grupo protector.
Etapa 4 El compuesto de la Fórmula (J-III) se somete a la reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (B-V). Un compuesto de la Fórmula (J-IV) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de (J-III) con el compuesto de la Fórmula (B-V) en una manera similar a la de la Etapa 4 en el Método de Producción B.
Etapa 5 El grupo protector P3 en el compuesto de la Fórmula ( J-IV) se desprotege. El compuesto de la Fórmula ( I ) -A puede producirse al desproteger el grupo protector P3 en el compuesto de la Fórmula (J-IV) por un método apropiado para el grupo protector.
Método de Producción J-l Cuando X = átomo de oxigeno en la Fórmula (I) de arriba Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (G-II)-a puede producirse en una manera similar a la de la Etapa 1 en Método de Producción G.
Etapa 2 Un compuesto de la Fórmula (B-II)-a puede producirse en una manera similar a la de la Etapa 2 en Método de Producción G.
Etapa 3 Un compuesto de la Fórmula (J-III)-a puede producirse en una manera similar a la de la Etapa 3 en Método de Producción J.
Etapa 4 Un compuesto de la Fórmula (J-IV)-a puede producirse en una manera similar a la de la Etapa 4 en Método de Producción J.
Etapa 5 Un compuesto de la Fórmula (I) puede producirse en una manera similar a la de la Etapa 5 en Método de Producción J.
Método de Producción K Cuando, en la Fórmula ( I ) -A de arriba, el anillo A es la Fórmula Estructural Parcial (Al): la porción ligadora incluyendo un grupo isotiazolilo y X se coloca en la posición p, X = átomo de oxígeno, j = 0, y k= 0, que es, cuando Xa = átomo de oxígeno en la Fórmula (II) -2 Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (H-III)-a se somete a la reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (K-I).
Un compuesto de la Fórmula (K-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (H-III)-a que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido con el compuesto de la Fórmula ( -I) en una manera similar a la de la Etapa 4 en el Método de Producción B.
Etapa 2 El compuesto de la Fórmula ( -II) se somete a la reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (C-II)-1. Un compuesto de la Fórmula ( -III) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (K-II) con el compuesto de l'a Fórmula (C-II)-l en una manera similar a la del Método de Producción C.
Etapa 3 El compuesto de la Fórmula (K-III) se somete a la reacción de sustitución con ún compuesto de la Fórmula ( -IV) .
Cuando V = enlace sencillo Un compuesto de la Fórmula (II) -2-0 puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (K-III) con el compuesto de la Fórmula (K-IV) en una manera similar a la del Método de Producción C.
Cuando V = átomo de oxigeno De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Tetrahedron Letters, vol . 49, pp. 1851-1855 (2008)], un compuesto de la Fórmula (II) -2-0 puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (K-III) en presencia del compuesto de la Fórmula (K-IV) en presencia de un catalizador de cobre tal como yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), y óxido de cobre (I), una base tal como fosfato de potasio, carbonato de potasio, y tert-butóxido de sodio, y un aditivo tal como 1-butilimidazol , 1-metilimidazol , y 2 , 2 ' -bipiridina usando un solvente inerte de reacción tal como tolueno, xileno, 1,4-dioxano, y N-metilpirrolidona o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
De acuerdo con otro método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Journal of the American Chemical Society, vol. 121, pp. 4369-4378 (1999)], el compuesto de la Fórmula (II) -2-0 también puede producirse por reacción en presencia del compuestos de la Fórmula (K-III) y Fórmula (K-IV) en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), tetraquis trifenilfosfina paladio, tris (dibencilidenacetona ) dipaladio, bis (dibencilidenacetona ) paladio, y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), un reactivo de fosfina tal como ( 2-bi fenil ) di- ( tert-butil ) fosfina, 2-di- ( tert-butil ) -2 ' - (N, N-dimetilamino ) bifenilo, y 2-diciclohexil-2 ' - (N,N-dimetilamino)bifenilo, y una base tal como fosfato de potasio, hidruro de sodio, y tert-butóxido de sodio usando un solvente inerte de reacción tal como diclorometano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano , tolueno, y ?,?-dimetilformamida o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
El compuesto de la Fórmula (K-IV) usado en esta Etapa se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto. Específicamente, de acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, los métodos descritos en [folleto O 2005/063729, Ejemplo de Referencia 1, por ejemplo], [folleto WO 2008/001931, Etapa 4? en el Esquema de Reacción 2, Ejemplos de Referencia 1 y 54, por ejemplo], y [folleto WO 2009/054423, Ejemplo de ' Producción 37, por ejemplo], puede producirse un derivado halogenado correspondiente a partir de un compuesto correspondiente. Adicionalmente el compuesto de la Fórmula (K-IV) puede producirse por reacción de boración del derivado halogenado en una manera 'similar a la de la Etapa 1 en Método de Producción G.
El compuesto de la Fórmula (K-I) incluye isómeros ópticos debido a que el átomo de carbono al cual Z se enlaza es un carbono asimétrico. Los isómeros se conocen en la técnica o pueden producirse fácilmente de un compuesto conocido, y cada enantiómero puede obtenerse a través de resolución óptica usando cromatografía de columna o síntesis asimétrica por una persona experimentada en la técnica basada en técnicas convencionales. Por ejemplo, los isómeros se separan con una columna de resolución óptica, y cada configuración absoluta puede determinarse de acuerdo con el método descrito en [Agrie. Biol. Chem. , vol . 46 (10), pp. 2579-2585 (1982)]. Adicionalmente , los enantiómeros pueden obtenerse de acuerdo con el método descrito en [folleto WO 2009/157418, Ejemplo 51 y Ejemplo 52].
Cada enantiómero de la Fórmula ( -II), Fórmula (K-III), y Fórmula (II) -2-0 puede producirse usando tal enantiómero. (6) El compuesto de la Fórmula (E-IV) también puede producirse por el siguiente método.
Método de Producción L Cuando X = átomo de oxígeno en la Fórmula (E-IV) de arriba (F- l) (& IV) Un compuesto de la Fórmula ( F-I ) se somete a alquinilación . El compuesto de la Fórmula (E-IV) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula ( F- I) que es conocido en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido con amida propiolica en una manera similar a la de la Etapa 1 en Método de Producción E.
( ) De aquí en adelante, el método para producir el compuesto de la Fórmula (B-V) de la presente invención se describirá además en detalle. (7-1) Como ejemplos típicos, se describirán los métodos para producir un compuesto de la Fórmula (B-V) -II que tiene la Fórmula Estructural Parcial (Al) anterior descrito en el Método de Producción anterior.
Método de Producción M Un compuesto de la Fórmula (M-I) se somete a reacción de sustitución en un anillo.
Cuando V = enlace sencillo Un compuesto de la Fórmula (B-V) -II puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (M-I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido con un compuesto de la Fórmula (M-II) (donde al menos uno de W y W es un átomo de halógeno o un grupo tri fluorometansul foniloxi ) en una manera similar a la del Método de Producción C.
Cuando V = átomo de oxígeno De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [Tetrahedron Letters, vol. 44, pp. 3863-3865 (2003)], un compuesto de la Fórmula (B-V)-II puede producirse al ' hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (M-I) en presencia de un compuesto de la Fórmula (M-II) (donde al menos uno de W1 y W2 es un grupo hidroxi ) en presencia de un catalizador de cobre tal como acetato de cobre (II) y tri fluoroacetato de cobre (II) y una base tal como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, y piridina usando un solvente inerte de reacción tal como diclorometano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, y N, N-dimetil formamida o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Cuando R o R es un grupo con retiro de electrón o el anillo A' es heteroarilo, el compuesto de la Fórmula (B-V)-II también puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (M-I) (W1 = grupo hidroxi) con el compuesto de la Fórmula (M-II) (W2 = átomo de halógeno) en una manera similar a la de la Etapa 4 en Método de Producción B.
El compuesto de la Fórmula (M-II) usado en esta etapa se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido. Específicamente, de acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, los métodos descritos en [folleto WO 2005/063729, E emplo de Referencia 1, por ejemplo], [folleto WO 2008/001931, Etapa 4A en el Esquema de Reacción 2, Ejemplos de Referencia 1 y 54, por ejemplo], y [folleto WO 2009/054423, Ejemplo de Producción 37, por ejemplo], un derivado halogenado correspondiente puede producirse de un compuesto correspondiente. Adicionalmente, un derivado de ácido borónico puede producirse por reacción de boración del derivado halogenado en una manera similar a la de la Etapa 1 en Método de Producción G.
El compuesto de la Fórmula (M-I) incluye isómeros ópticos debido a que el átomo de carbono en el anillo, al cual la porción ligadora incluyendo Z se enlaza, es un carbono asimétrico. Como con la Fórmula ( -I) anterior, los isómeros se conocen en la técnica o pueden producirse fácilmente de un compuesto conocido, y cada enantiomero puede obtenerse a través de resolución óptica usando cromatografía de columna o síntesis asimétrica por una persona experimentada en la técnica basada en técnicas convencionales. Cada enantiomero de la Fórmula (B-V)-II puede producirse usando tal enantiomero'.
Método de Producción N Cuando j = 0 y Z = OH en la Fórmula (B-V)-II Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (N-I) se somete a la reacción de sustitución en el anillo de benceno.
Cuando V = enlace sencillo Un compuesto de la Fórmula (N-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (N-I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido con un compuesto de la Fórmula (M-II) en una manera similar a la de en Cuando V = enlace sencillo en el Método de Producción M.
Cuando V = átomo de oxígeno Un compuesto de la Fórmula (N-II) puede producirse al hacer reaccionar el « compuesto de la Fórmula (N-I) con un compuesto de la Fórmula (M-II) en una manera similar a la de Cuando V = átomo de oxígeno en Método de Producción M.
Etapa 2 El compuesto de la Fórmula (N-II) se somete a reducción. De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, los métodos descritos en [Jikken Kagaku oza (Experimental Chemistry Course), la cuarta edición, vol . 26, Organic Synthesis VIII, Asymmetric Synthesis, Reduction, Sugar, and Labelled Compound, pp. 234-245 (1992), Maruzen Co., Ltd.] y similares, un compuesto de la Fórmula (B-V)-IIN puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (N-II) en presencia de borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) , hidruro de litio aluminio (LAH), hidruro de litio trietoxialuminio, borano-tetrahidrofurano (BH3-THF), sulfuro de borano-dimetilo (BH3-Me2S), y similares usando un solvente inerte de reacción incluyendo un solvente de éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, y 1,4-dioxano, un solvente halogenado tal como diclorometano, cloroformo, y 1 , 2-dicloroetano, y un solvente alcohólico tal como metanol y etanol o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, los métodos descritos en [folleto WO 2005/063729, Ejemplos de Referencia 2 y 3, por ejemplo, [folleto WO 2008/001931, Esquema de Reacción 2, Ejemplos de Referencia 15-19, por ejemplo], y [folleto WO 2009/054423, E emplos de Producción 12, 24, y 37, por ejemplo], el compuesto de la Fórmula (B-V)-IIN también puede producirse de un compuesto correspondiente . (7-2) Como otros ejemplos típicos, · se describirán los métodos para producir un compuesto de la Fórmula (B-V)-III que tiene Fórmula Estructural Parcial (A) -III: Método de Producción 0 Un compuesto de la Fórmula (O-I) se somete a la reacción de sustitución en el anillo de benceno.
Cuando V = enlace sencillo Un compuesto de la Fórmula (B-V)-III puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (O-I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido con un compuesto de la Fórmula (M-II) en una manera similar a la de Cuando V = enlace sencillo en el Método de Producción M. puando V = átomo de oxígeno Un compuesto de la Fórmula (B-V)-III puede producirse al usar el compuesto de la Fórmula (0-1) y el compuesto de la Fórmula (M-II) en una manera similar a la de Cuando V = átomo de oxígeno en el Método de Producción M.
Método de Producción P Cuando j = 1, R3, R4 = H, y Z = OH en la Fórmula (B-V)- III de arriba Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (P-I) se somete a reacción de sustitución en el anillo benceno.
Cuando V = enlace sencillo Un compuesto de la Fórmula (P-II) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (P-I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente a partir de un compuesto conocido con un compuesto de la Fórmula (M-II) en una manera similar a la de Cuando V = enlace sencillo en el Método de Producción M.
Cuando V = átomo de oxígeno Un compuesto de la Fórmula (P-II) puede producirse al usar el compuesto de la Fórmula (P-I) y el compuesto de la Fórmula (M-II) en una manera similar a la de Cuando V = átomo de oxígeno en Método de Producción M.
Etapa 2 El compuesto de la Fórmula (P-II) se somete a reducción.
Un compuesto de la Fórmula (B-V)-IIIP puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (P-II) en una manera similar a la de la Etapa 2 en Método de Producción N.
El compuesto de la Fórmula (B-V)-IIIP también puede producirse de un compuesto correspondiente de acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, los métodos descritos en [folleto WO 2005/063729, Ejemplos de Referencia 2 y 3, por ejemplo], [folleto WO 2008/001931, Esquema de Reacción 2, Ejemplos de Referencia- 15-19, por ejemplo], [folleto WO 2008/130514, Método A, Método C, por ejemplo], [folleto WO 2009/048527, Fórmulas de Reacción 5 y 6, Ejemplo 66.6, por ejemplo], y [folleto WO 2009/054423, Ejemplos de Producción 12, 24, y 37, por ejemplo] . (7-3) Como otro ejemplo típico, se describirá un método para producir un compuesto de la Fórmula (B-V)-IV que tiene la Fórmula Estructural Parcial (A) -IV: Método de Producción Q Cuando el anillo A es la Fórmula Estructural Parcial -IV de arriba, j = 1, R3, R4 = H, y Z= OH en la Fórmula (B- de arriba Un compuesto de la Fórmula (Q-I) se somete a reacción de sustitución. Un compuesto de la Fórmula (B-V)-IV puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (Q- I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido con un compuesto de la Fórmula (M- II) a bajo condiciones para reacción de sustitución convencional (por ejemplo, un método similar al de la Etapa 1 en el Ejemplo 121 a continuación). (7-3) Como otros ejemplos típicos, se describirán métodos para producir un compuesto de la Fórmula (B-V)-V que tienen Fórmula Estructural Parcial (AAl)-V-l: Método de Producción Q-l Cuando el anillo A es la Fórmula Estructural Parcial (AAl)-V-l de arriba (con la condición de que V = átomo de oxígeno), j = 1, R3, R4 = H, y Z= OH en la Fórmula (B-V) de arriba Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (01-1) se somete a reacción de oxidación. De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [The Journal of Organic Chemistry, vol . 43, pp . 2057 (1978)], un compuesto de la Fórmula (Ql-II). puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (Ol-I) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido con trióxido de cromo (CrC>3) en presencia de 3, 5-dimetilpirazol usando un solvente inerte de reacción tal como cloruro de metileno, 1 , 2-dicloroetano, acetonitrilo, benceno y similares, o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Etapa 2 Un compuesto de la Fórmula (Ql-II) se somete a reacción de reducción. Un compuesto de la Fórmula (Ql-III) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (Ql-II) con hidruro de boro sodio y cloruro de cerio en una manera similar a la de la Etapa 2 en Método de Producción N.
Etapa 3 Un compuesto de la Fórmula (Ql-III) se somete a reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (M-II)b. Un compuesto de la Fórmula (Ql-IV) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (M-II)b que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido con un compuesto de la Fórmula (Ql-III) en una manera similar a la de la Etapa 4 en Método de Producción B. Etapa 4 Un compuesto de la Fórmula (Ql-IV) se somete a reacción de reducción. Un compuesto de la Fórmula (B-V)-V puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (Ql-IV) con hidruro de diisobutilaluminio en una manera similar a la de la Etapa 2 en Método de Producción N. (7-4) Como otros ejemplos típicos, se describirán métodos para producir un compuesto de la Fórmula (B-V)-VI que tienen la Fórmula Estructural Parcial (AA)-VI: Método de Producción Q-2 Cuando el anillo A es la . Fórmula Estructural Parcial (AA)-VI de arriba, j = 1, R3, R4 = H, y Z= OH en la Fórmula (B-V) de arriba Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (Q2-I) se somete a aminación reductiva. De acuerdo con un método conocido en la literatura, por ejemplo, el método descrito en [The Journal of Organic Chemistry, vol. 61, pp. 3849-3862 (1996)], un compuesto de la Fórmula (Ql-III) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (Q2-I) y el compuesto de la Fórmula (Q2-II) que se conocen en la técnica o pueden producirse fácilmente de un compuesto conocido en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio en presencia o ausencia de una cantidad catalítica de ácido acético usando un solvente inerte de reacción tal como diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y similares, o un solvente mezclado de estos a una temperatura desde 0°C hasta una temperatura de reflujo del solvente.
Etapa 2 Un compuesto de la Fórmula (Q2-III) se somete a reacción de reducción. Un compuesto de la Fórmula (B-V)-VI puede producirse con el compuesto de la Fórmula (Q2-III) en una manera similar a la de la Etapa 2 en Método de Producción N. (8) El compuesto de la Fórmula (C-I) también puede producirse por el siguiente método.
Método de Producción R Cuando el anillo A es la Fórmula Estructural Parcial (A) -III descrita en Método de Producción O de arriba, el anillo B es anillo benceno, la porción ligadora incluyendo una porción enlazada de grupo isotiazolilo y X se coloca en la posición p, j = 1 , k = 0, R3, R4 = H, y X = NR7 en la Fórmula (C-I) de arriba Un compuesto de la Fórmula (R-I) se somete a aminación reductiva. Un compuesto de la Fórmula (C-I) -III puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (R- I) (el compuesto de la Fórmula' (R-I) se incluye en el compuesto de la Fórmula (P-II), y puede producirse fácilmente de un compuesto conocido como se describe en la Etapa 1 en Método de Producción P) con un compuesto de la Fórmula (R-II) (se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido) en una manera similar a la de la Etapa 1 en Método de Producción Q-2.
Método de Producción R-l Cuando el anillo A es la Fórmula Estructural Parcial el anillo B es un anillo benceno, la porción ligadora incluye una porción enlazada de grupo isotiazolilo y X se coloca en la posición p, j, k = 0, y X = NH en la Fórmula (C-I) de arriba Un. compuesto de la Fórmula (Rl-I) se somete a aminación reductiva. Un compuesto de la Fórmula (C-I)-II puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (Rl-I) (se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido como se describe arriba en la Etapa 1 en Método de Producción N de arriba y similares) con un compuesto de la Fórmula (Rl-II) (se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido) en una manera similar a la del Método de Producción R (Etapa 1).
El compuesto de la Fórmula (C-I)-II también puede producirse al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (Rl-I) con clorhidrato hidroxil amina para obtener una oxima, luego someterse la oxima a hidrogenacion con hidrógeno y Pd-C para producir un compuesto de la Fórmula (Rl-I-N) (Etapa 2), seguido por reacción del compuesto obtenido de (Rl-I-N) con un compuesto de la Fórmula (R1-II-Z1) (Etapa 3). En la Fórmula (R1-II-Z1) de arriba, ?? es un grupo diferente a un grupo hidroxi en Z de arriba.
La Etapa 2 de arriba puede llevarse a cabo con referencia a condiciones conocidas para aminación reductiva, por ejemplo, en [folleto WO 2006/083454, p 62, Etapas A y B en Ejemplo Preparativo] y [folleto WO 2010/143733, Ejemplo de Referencia 68] . La Etapa 3 de arriba puede llevarse a cabo de acuerdo con condiciones conocidas para reacción de sustitución, por ejemplo, en [folleto WO 2010/143733,
[0184], Etapa 7 ] .
Método de Producción S Cuando el anillo A es la Fórmula Estructural Parcial (A)-V: el anillo B es un anillo benceno, la porción ligadora incluye una porción enlazada de grupo isotiazolilo y X se coloca en la posición p, j = 1, k = 0, R3, R4 = H, y X = átomo de oxígeno en la Fórmula (C-I) de arriba Un compuesto de la Fórmula (S-I) se somete a reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (H-III)-a. Un compuesto de la Fórmula (C-I)-V puede producirse usando el compuesto de la Fórmula (H-III)-a que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido y el compuesto de la Fórmula (S-I) en un método similar al de la Etapa 4 en Método de Producción B o de acuerdo con el método descrito en [folleto O 2009/054479, Etapa 1 o Etapa 1' en Método de Producción Al (por ejemplo, Etapa 6 en Ejemplo 41)]. Por ejemplo, la condensación se lleva a cabo en un solvente a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Los ejemplos del reactivo incluyen 1,1'- (diazocarbonil ) dipiperidina y trifenilfosfina . Los ejemplos del solvente incluyen solventes de éter · tales como tetrahidrofurano .
El compuesto de la Fórmula (S-I) de arriba se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido con referencia a, por ejemplo, [folleto WO 2009/054479, Métodos de Producción B, C, D y similares (párrafos
[0185] hasta
[0264])]. (8-1) De aquí en adelante, el método para producir el compuesto de la Fórmula (S-I) de la presente invención se describirá en detalle adicional.
Método de Producción S-l Cuando n3 = 1, la línea punteada adyacente al átomo de carbono en la porción n3 es un enlace doble, y otras líneas punteadas son enlaces sencillos en la Fórmula (S-I) de arriba Etapa 1 Un compuesto de la Fórmula (S-II) se somete a reacción de sustitución con un compuesto de la Fórmula (S-III) (donde cada una de X3as es independientemente -CRviaRv2a- o -NRv3a_; cada una de Ryiar R'v2af Y Rv3a es independientemente un átomo de hidrógeno, -OH, o -NH2; Zi y Z2 son los mismos como se define para Z de arriba; y Zi y Z2 son preferiblemente un átomo de halógeno, en la Fórmula (S-III) ). Un compuesto de la Fórmula (S-IV) puede producirse usando el compuesto de la Fórmula (S-II) que se conoce en la técnica o puede producirse fácilmente de un compuesto conocido y el compuesto de la Fórmula (S-III) de acuerdo con el método descrito en [folleto O 2009/054479, Método de Producción Dl-1 (por ejemplo, Etapa 1 en el E emplo 41 y Etapa 4 en el Ejemplo 104)] . Por ejemplo, la condensación se lleva a cabo en un solvente a temperatura ambiente o bajo calentamiento en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen tert-butóxido de potasio e hidruro de sodio. Los ejemplos del solvente incluyen solventes de hidrocarburo aromáticos tales como tolueno.
Etapa 2 Un compuesto de la Fórmula (S-V) puede producirse del compuesto de la Fórmula (S-IV) de acuerdo con el método descrito en [folleto WO 2009/054479, Etapas 1 hasta 4 en Método de Producción Cl-1 (por ejemplo, Etapas 2 hasta 4 en Ej emplo 41 ) ] .
Etapa 3 Un compuesto de la Fórmula (S-I)-l puede producirse del compuesto de la Fórmula (S-V) de acuerdo con el método descrito en [folleto WO 2009/054479, Etapa 5 en Método Producción Cl-1 (por ejemplo, Etapa 5 en el Ejemplo 41)].
Método de Producción T Cuando el anillo A es la Fórmula Estructural Parcial (A) -VI : el anillo B es un anillo benceno, la porción ligadora incluye un grupo isotiazolilo y X se coloca en la posición p, j = 1, k = 0, y R3, R4 = H en la Fórmula (C-I) de arriba Como se muestra en el esquema a continuación, de acuerdo con el Esquema de Reacción I en folleto WO 2011/046851, pp. 8-9, un bromuro de bencilo sustituido de la Fórmula (1) se hace reaccionar con una espiropiperidina sustituida apropiada de la Fórmula (SP) o su sal de ácido clorhídrico o sla de ácido trifluoroacético en presencia de una base apropiada tal como diisopropiletilamina y carbonato de cesio para dar un compuesto de la Fórmula (4) en la etapa la. El éster se reduce apropiadamente en la etapa 2 con hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio aluminio, borohidruro de sodio, o similares para dar un alcohol bencílico sustituido de la Fórmula (B-V) . El compuesto de la Fórmula (B-V) puede usarse apropiadamente en Método de Producción B, Método de Producción E, Método de Producción F, Método de Producción H, y Método de Producción J de arriba. Alternativamente, el compuesto de la Fórmula (B-V) también puede obtenerse por reducción en la etapa Ib en lugar de la etapa la para dar un compuesto de la Fórmula (2), seguido por reacción con el compuesto de la Fórmula (SP) en la etapa le de la misma manera como en lo de arriba.
Aquí, el compuesto de la Fórmula (B-V) se hace reaccionar además con un derivado fenol de la Fórmula (B-IV) por reacción Mitsunobu en la etapa 4a en presencia de una fosfina apropiada tal como trifenilfosfina y trietilfosfina y un azodicarbonilo tal como ADDP o un azodicarboxilato tal como DEAD, y luego el producto se oxidiza y desprotege apropiadamente en las etapas 6a y 6b para dar un compuesto final de la Fórmula (VI) (X = átomo de oxígeno).
Otra trayectoria puede^ emplearse . Esto es, el compuesto de la Fórmula (B-V) se deriva a un bromuro bencilo de la Fórmula (B-V) en la etapa 3a con un agente de bromación apropiado tal como tribromuro de fósforo, y luego el bromuro de bencilo se hace reaccionar con el derivado fenol de la Fórmula (B-IV) de arriba en la etapa 4b para dar el compuesto de la Fórmula (B-VI ) .
El compuesto de la Fórmula (B-V) también se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (H-III)-a o un compuesto de la Fórmula (Q-II) en- la etapa 5a/b para dar un compuesto correspondiente de la Fórmula (C-I)-III (X = átomo de oxígeno o -NR7-). Alternativamente, el compuesto de la Fórmula (C-I)-III puede derivarse del compuesto de la Fórmula (B-V) por oxidación con un agente oxidante apropiado tal como reactivo Dess-Martin para dar un aldehido de la Fórmula (5) en la etapa 3b, seguido por aminación oxidativa con un compuesto de la Fórmula (Q-II) en la etapa 5c. Alternativamente, el compuesto de la Fórmula (C-I)-III (X = átomo de oxígeno o -NR7-) también puede derivarse del compuesto de la Fórmula (B-V) por reacción Mitsunobu directa con un .compuesto de la Fórmula (H-III)-a en la etapa 5d.
El compuesto de la Fórmula (C-I)-III se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (C-II) en la etapa 7 para dar un compuesto final de la Fórmula (VI) (X = átomo de oxigeno o -NR7- ) .
Alternativamente, a través de la ruta sintética mostrada a continuación, el compuesto de la Fórmula (B-VI) también puede obtenerse por reacción usando un derivado de bromuro de bencilo conocido o apropiado para dar un intermediario, seguido por reacción con una espi ropiperidina sustituida de la Fórmula (SP). Cada definición de sustituyentes y señales de referencia es la misma como en lo de arriba.
En particular, un método para producir un compuesto de la Fórmula (B-V) donde Xi es -N(Rz)CH2- puede ser con referencia a folleto WO 2011/064851, pp. 10-11. De acuerdo con el Esquema de Reacción II en la literatura, un piperidin- 4-carboaldehido protegido se hace reaccionar con una fenilhidrazina que está opcionalmente sustituida en la posición 2 y/o posición 4 para dar una espiro [ indolin-3, 4 ' - piperidina] sustituida. El producto es, como sea necesario, además alquilado, y luego se desprotege para dar el compuesto de la Fórmula (SP) adecuado para la presente invención.
Desafortunadamente, folleto WO 2011/046851 describe en pp. 29-31, como compuestos conocidos específicos de la Fórmula (B-V) adecuadamente usados para Método de Producción U de la presente invención, ( 4 -( espi ro [ inden-1 , 41 -piperidin ] -1 ' -ilmetil ) fenil ) metanol así como [ 3-cloro-4- ( espiro [ inden-1, 4 '-piperidin] -1 ' -ilmetil) fenil] metanol, [2-metoxi-4- ( espiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -ilmetil ) fenil ] metanol , [3-fluoro-4- (espiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -ilmetil) fenil] metanol , [ 4- ( espiro [inden-1, 4' -piperidin] -11 -ilmetil ) -3- ( t i fluorometil ) fenil ] metanol , [3-clo o-4-[ ( 1 -metí1espiro [ indolin-3, 41 -piperidin] -1 ' -il ) metil ] fenil ] metanol , [ 4- ( espiro [ indan-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -ilmetil ) -3- ( tri fluorometil ) fenil] metanol, y [ 4- ( espiro [ indan- 1,4 ' -piperidin] -11 -ilmetil ) fenil ] metanol .
Como otros compuesto útiles de la Fórmula (B-V' ) r el folleto WO 2011/046851 también describe, en pp. 31-32, derivados de bromometilo correspondiente como Prep No. 56-61.
La selección apropiada de cada ruta en Método de Producción T puede producir, por ejemplo, los compuestos en el Ejemplo 123, Ejemplo 124, Ejemplo 1P, y Ejemplo 2P en la literatura.
Anteriormente, el método para producir un compuesto sustituido con un anillo isotiazol en la posición p con respecto al heteroátomo X se ha descrito. Adicionalmente , un isómero m que puede obtenerse o sintetizarse apropiadamente se usa en lugar del material de partida de la Fórmula (1) o Fórmula (2) para producir un compuesto correspondiente sustituido con el anillo isotiazol en la posición m con respecto al heteroátomo X en una manera similar.
Método de Producción Ta Puede entender que otra espiropiperidina sustituida de la Fórmula (SP') se usa en lugar de la espiropiperidina sustituida de la Fórmula (SP) én cada ruta de producción en Método de Producción T para dar cada compuesto de la Fórmula (B-Va), Fórmula (B-Va1), Fórmula (C-l)-IIIa, Fórmula (B-VIa), y Fórmula (Vía) que tienen la porción de la Fórmula (SP') que reemplaza la porción de la Fórmula (SP) en cada compuesto de la Fórmula (B-V) , Fórmula (B-V), Fórmula (C-l)-III, Fórmula (B-VI), y Fórmula (VI).
Adicionalmente, cada compuesto de la Fórmula (B-V), Fórmula (B-V), Fórmula (B-Va), y Fórmula (B-Va') descrito en Método de Producción T y Método de Producción Ta puede usarse como el compuesto de la Fórmula (B-V) en Método de Producción B hasta Método de Producción J de arriba en cada etapa (por ejemplo, en Etapa 4 en Método de Producción B) .
Método de Producción Tb En lugar del material de partida de la Fórmula (1) o Fórmula (2) usada en las etapas la, Ib, y le en Método de Producción T o Método de Producción Ta, de acuerdo con la descripción del Esquema de Reacción I o Esquema de Reacción III en pp. 5 hasta 10 en folleto WO 2011/066183, un derivado de bromometil-ácido heteroarilcarboxilico correspondiente de la Fórmula (1) o un alcohol metílico de bromometil-heteroarilo de la Fórmula (2) : a) <2) (donde cada definición de Zi, Z2, y Z3 es la misma como aquella en la Fórmula (A2) IV descrita en el Aspecto [1-9-e- 3] ) se usa para producir el compuesto en el Aspecto [l-9-e-9] o [l-9-e-9a] que tiene un heteroarilo de 5 miembros en la molécula .
Fármaco concomitante que contiene el compuesto de la presente invención El compuesto y la composición farmacéutica de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos o medicinas por un método general realizado en la práctica médica. Particularmente, tal combinación se usa para la prevención, retraso del progreso, y terapias del estado mediado del agonista GPR40, y es además particularmente útil contra al menos una enfermedad seleccionada de un grupo que consiste de diabetes (diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, y diabetes tipo limítrofe (tolerancia a la glucosa dañada (IGT) y/o glicemia en ayuno dañada (IFG))), resistencia a la insulina, hiperinsulinemia , obesidad, adiposidad, y varias enfermedades derivadas de o relacionadas con estas enfermedades .
Los ejemplos de un sensibilizador de insulina y un fármaco anti-diabético incluyen 1) agonistas PPAR gamma (específicamente, pioglitazona, rosiglitazona , troglitazona, ciglitazona, darglitazona , englitazona, netoglitazona , etc.), 2) agentes de biguanida (específicamente, metformina, buformina, fenformina, etc.), 3) sulfonilureas (específicamente, tolbutamida, acetohexamida , clorpropamida , glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, etc.), 4) secretagogos de insulina de acción rápida (específicamente, nateglinida, mitiglinida, repaglinida, etc.), 5) inhibidores alfa-glucosidasa (específicamente, acarbosa, voglibosa, miglitol, camiglibosa, adiposina, emiglitato, pradimicina Q, salboestatina , etc.), 6) insulina o derivados de insulina (específicamente, suspensiones de zinc de insulina, lispro insulina, asparto insulina, insulina regular, insulina NPH, glargina insulina, detemir insulina, insulina mezclada, etc.), 7) GLP-1 y agonistas GLP-1 (específicamente, exenatida, liraglutida, lixisenatida, taspoglutida , etc.), 8) inhibidores DPP-IV (específicamente, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, saxagliptina, linagliptina, teneligliptina, NVP-DPP-728, etc.), 9) antagonistas alfa-2 (específicamente, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, etc.), y 10) inhibidores SGLT2. Los ejemplos del sensibilizador de insulina y el fármaco antidiabético también incluyen un fármaco de combinación combinación que contiene dos o más de los componentes descritos antes (específicamente, pioglitazona/metformina, pioglitazona/glimepirida, etc.).
Los ejemplos de sensibilizadores de insulina y el fármaco anti-diabético también incluyen un agente hipolipidémico y un agente terapéutico de dislipidemia . Los ejemplos del agente hipolipidémico y el agente terapéutico de dislipidemia incluyen 1) ácidos grasos omega-3 (específicamente, icosapentato de etilo (preparación EPA-E), ácido docosahexaenoico (DHA), etc.), 2) inhibidores de reductasa HMG-CoA (específicamente, atorvaestatina , sirnvaestatina , pitavaestatina , itavaestatina, fluvaestatina, lovaestatina, pravaestatina , rivaestatina, rosuvaestatina , etc.), 3) inhibidores de sintasa HMG-CoA, 4) inhibidores de la absorción de colesterol (específicamente, ezetimiba), 5) inhibidores de acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), 6) inhibidores CETP, 7) inhibidores de sintasa escualeno, 8) antioxidantes (específicamente, probucol, etc.), 9) agonsitas PPAR alfa (específicamente,. clofibrato, etofibrato, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, gemfibrozil, KRP-101, etc.), 10) agonistas PPAR delta, 11) agonistas LXR, 12) agonistas FXR (específicamente, INT-747, etc.), 13) inhibidores MTTP, 14) inhibidores de epoxidasa escualeno, y 15) inhibidores de la absorción de ácido biliar (específicamente, colestiramina , colestipol, etc).
Además, los ejemplos del sensibilizador de insulina y el fármaco anti-diabético también incluyen un agente antiobesidad. Los ejemplos específicos del agente anti-obesidad incluyen 1) antagonistas del receptor CB-l (específicamente, rimonabant, SR-147778, BAY-65-2520, etc.), 2) inhibidores de la reabsorción de monoamina (específicamente, sibutramina, mazindol, etc.), 3) inhibidores de la reabsorción de serotonina (específicamente, fluoxetina, paroxetina, etc.), 4) inhibidores de lipasa (específicamente, orlistat, cetilistat, etc.), 5) antagonistas del receptor neuropéptido Y (NPY) (específicamente, S-2367, etc. ) , 6) antagonistas del receptor péptido YY (PYY), y 7) agonistas del receptor adrenérgico beta-3 (específicamente, KRP-204, TRK-380/TAC-301, etc) .
Las terapias pueden realizarse en combinación no sólo con otros fármacos, sino también otras terapias. Los ejemplos de terapias incluyen la mejora del estilo de vida a través del control de peso, terapia de ejercicio, y terapia de dieta, y radioterapia.
Contra las enfermedades que involucran GPR40 excepto para diabetes y obesidad, las terapias pueden realizarse en combinación con fármacos usados en campos respectivos.
Los ejemplos del fármaco concomitante incluyen, preferiblemente, agonistas PPAR gamma (más preferiblemente, pioglitazona y rosiglitazona ) , agentes de biguanida (más preferiblemente, metformina y buformina), sulfonilureas (más preferiblemente, glibenclamida, gliclazida, y glimepirida ) , secretagogos de insulina de rápida acción (más preferiblemente, nateglinida y mitiglinida ) , inhibidores de alfa-glucosidasa (más preferiblemente, acarbosa, voglibosa, y miglitol), insulina o derivados de insulina, e inhibidores DPP-IV (más preferiblemente, sitagliptina, vildagliptina , y alogliptina ) .
El uso combinado del fármaco concomitante y fármacos convencionales contra las enfermedades descritas antes abarca la dosificación de los fármacos convencionales a reducirse, que puede reducir los efectos colaterales de los fármacos convencionales. No es necesario decir que el método combinado que usa los fármacos no se limita a las enfermedades, y los fármacos a usarse en combinación no se limitan a los compuestos e emplificados antes.
Para usar el compuesto de la presente invención en combinación con el fármaco a usarse en combinación, pueden ser preparaciones individuales o ser una combinación de fármaco. En la forma de preparaciones individuales, el compuesto y el fármaco pueden tomarse al mismo tiempo o pueden administrarse en momentos diferentes.
Preparaciones producidas de agentes profilácticos o terapéuticos de la presente invención Las medicinas de la presente invención se administran en la forma de composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir al menos el compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II) de la presente invención y se producen en combinación con aditivos farmacéuticamente aceptables. Más en detalle, pueden prepararse varias formas de dosificación al combinar apropiadamente el compuesto de la presente invención y, por ejemplo, excipientes (por ejemplo, lactosa, azúcar refinada, mannitol, celulosa microcristalina , ácido silícico, almidón de maiz, y almidón de papa), agentes de enlace (por ejemplo, celulosas ( hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), celulosa microcristalina, sacárido (lactosa, mannitol, azúcar refinada, sorbitol, eritritol, y xilitol), almidones (almidón de maíz y almidón de papa), almidón gelatinizado, dextrina, polivinilpirrolidona (PVP), macrogol, alcohol polivinílico (PVA)), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, y carboximetilcelulosa ) , desintegrantes (por ejemplo, almidones (almidón de maíz y almidón de papa), almidón de carboxilmetil sodio, carmelosa, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, y, crospovidona ) , agentes de recubierta (por ejemplo, celulosas (hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), copolímeros E de aminoalquilmetacrilato, y copolímeros LD metacrílieos ) , plastificantes (por ejemplo, citrato de trietilo y macrogol), agentes enmascaradores (por ejemplo, óxido de titanio), colorantes, agentes sabori zantes , antisépticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio y ésteres de p-hidroxibenzoato ) , agentes de tonicidad (por ejemplo, glicerina, cloruro de sodio, cloruro de calcio, mannitol, y dextrosa), reguladores del pH (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y soluciones amortiguadoras tales como soluciones amortiguadoras de fosfato) , agentes estabilizantes (por ejemplo, azúcar, alcohol de azúcar, y goma de xantano), dispersantes, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado (BHA), propil galato, y dl-alfa-tocoferol ) , agentes amortiguantes, conservadores (por ejemplo, parabeno, alcohol bencílico, y cloruro de benzalconio ) , perfumes (por ejemplo, vanilina, 1-mentol, y aceite de rosas), agentes solubilizantes (por ejemplo, aceite de ricino polioxietilen hidrogenado, polisorbato 80, polietilen glicol, colesterol fosfolípido, y trietanolamina ) , absorbefacientes (por ejemplo, glicolato de sodio, edetato de sodio, caprato de sodio, acilcarnitinas, y limoneno), geladóres, agentes de suspensión, emulsificantes, y, aditivos y solventes apropiados generalmente usados.
Los ejemplos de las varias formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, pildoras, aerosoles, inhalantes, ungüentos, parches adhesivos, supositorios, inyecciones, pastillas para chupar, líquidos, jarabes, suspensiones, extractos, y elíxires. Las formas de dosificación pueden administrarse a pacientes a través de administración oral, inyección subcutánea, inyección intramuscular, administración intranasal, administración transdérmica, inyección intravenosa, inyección intraarterial, administración perineural, administración epidural, administración en la cavidad subdural, adminsitración itnraventricular, administración rectal, inhalación, o similares .
La dosificación del compuesto de la presente invención generalmente es, 0.005 mg hasta 3.0 g, preferiblemente, 0.05 mg hasta '2.5 g, y más preferiblemente, 0.1 mg hasta 1.5 g por día para adultos, pero puede reducirse o incrementarse como sea necesario dependiendo de los síntomas o rutas de administración .
El compuesto puede adminsitrarse como un todo de una vez o puede adminsitrarse separadamente al dividirse en dos hasta seis dosis a través de administración oral o administración parenteral, o puede administrarse a través de la administración repetida tal como infusión itnravenosa.
La especificación actual incorpora, como referencias, las publicaciones completas citadas en la presente especificación, por ejemplo, documentos de la técnica relacionada, publicaciones de solicitudes no examinadas, publicaciones de patente, y otros documentos de patente.
Ejemplos de prueba farmacológicos La presente invención se describe específicamente ¦enseguida con referencia a los ejemplos de prueba pero no se limita a estos.
Los siguientes ejemplos de prueba farmacológicos 1 hasta 7 proporcionan métodos para investigar la eficacia del compuesto de la presente invención.
Ejemplo de prueba farmacológico 1: acción agonista en GPR40 de origen humano Se usó una cepa de célula CHO que expresa establemente GPR40 de origen humano para determinar la acción agonista de un compuesto objetivo. Esta cepa celular se sembró en una placa de 96 pozos de fondo transparente a 4 x 104 células/100 L/pozo. Se cultivó la cepa celular en un incubador de C02 durante la noche usando un medio F-12 de Ham que contiene suero de bovino fetal al 10%, 100 U/mL penicilina, 0.1 mg/mL estreptomicina, y 400 vq/mL de Geneticina. Se usó Kit de Ensayo de Calcio 4 (Molecular Devices) como un indicador de calcio fluorescente. Se agregó 1 mL de 77 mg/mL probenecida (Invitrogen) a 100 mL de una solución de indicador de calcio para preparar una solución (solución cargada) mezclada con una solución salina balanceada de Hanks que contiene HEPES 20 mM (HBSS) en proporciones iguales. Se agregó 200 yL de la solución cargada a las células de las cuales se removió la solución de cultivo, y las células se cultivaron en un incubador de C02 por 1 hora. Se diluyó el compuesto objetivo con una HBSS que contiene HEPES 20 mM y se agregó a las células por 50 pL, y se midió la fluctuación en la concentración de Ca por un analizador de iones intracelular . Se calculó el valor EC50 del compuesto objetivo usando la curva de respuesta a la dosis de variación de intensidad de fluorescencia. La Tabla 1 indica que el compuesto de la presente invención tiene un valor EC50 de menos de 0.3 µ? como A y el compuesto de la presente invención que tiene un valor EC50 de 0.3 µ? o más y menos de 3 µ? como B.
Tabla 1 Ejemplo de prueba farmacológico 2: prueba de tolerancia la glucosa oral Se examina una reducción en la excursión de glucosa en sangre de un compuesto objetivo después de la carga de ucosa usando ratones C57BL/6J machos en ayuno durante la noche. El compuesto ob etivo se suspende con un solvente (por ejemplo, carboximetilcelulosa al 0.5%) y se administra oralmente antes de la carga de glucosa. El solvente se administra de forma sencilla al grupo de control. Se realiza la colección de espécimen sanguínea antes de la administración del compuesto (colección de sangre previa a la adminsitración ) , después de administración del compuesto e inmediatamente antes de la carga de glucosa, durante la carga de glucosa, después de 15, 30, 60, y 120 minutos, y se mide el nivel de glucosa en la sangre de la sangre colectada. La reducción de excursión de glucosa en la sangre se obtiene al administrar oralmente una dosificación de 0.3 hasta 10 mg/kg del compuesto preferible del compuesto de la presente invención .
Ejemplo de prueba farmacológico 3: prueba de solubilidad (1) Solubilidad de precipitación DMSO (Solubilidad Cinética ) Una solución de DMSO 10 mM del compuesto de la presente invención se agrega a una solución amortiguadora de fosfato 50 mM (pH 7.4) hasta la concentración final de 100 µ?. La solución resultante se incuba con agitación a 600 rpm por 1.5 hora a temperatura ambiente, y luego se filtra a través de una placa filtro (4 µ?a, MultiScreen Solubility Filter Píate, Millipore). La absorbancia del filtrado obtenido se mide a la longitud de onda de absorción máxima usando un lector de placa (Powerscan HT, (Dainippon Pharmaceutical)). En este proceso, las soluciones DMSO de concentración conocida del compuesto de prueba (1, 3, 10, 30, y 100 µ?) se preparan como soluciones estándar para una curva de calibración. La absorbancia de cada una de las soluciones estándar se mide para generar una curva de calibración. La solubilidad (µ?) del compuesto se calcula usando los valores de absorbancia del filtrado y las soluciones estándar. (2) Solubilidad cristal (Solubilidad Termodinámica) El compuesto de la presente invención se agrega a agua de manera que sea 1 mg/mL. La solución resultante se incuba a 37 °C por 24 horas, y luego se centrifuga. El sobrenadante obtenido se analiza por HPLC para detectar el pico en la longitud de onda de absorción máxima, y de esta manera, el área pico se calcula. Similarmente, las soluciones de concentración DMSO conocidas del compuesto de prueba (0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, y 10 µg/mL) se preparan como soluciones estándar para una curva de calibración. El área pico de cada una de las soluciones estándar se mide. La solubilidad {µq/ L) del compuesto se calcula usando las áreas picos de la curva de calibración obtenida.
Ejemplo de prueba farmacológico 4: prueba de estabilidad metabólica La solución DMSO 10 mM del compuesto de la presente invención se agrega a una solución que contiene microsoma hepática (humana, de ratón, o rata; XenoTech) y sistemas que generan NADPH (agua que contiene beta-NADP, Glucosa-6-Fosfato, G-6-PDH(Y), y MgCl2) hasta la concen ración final de 1 µ?. La solución resultante se incuba a 37 °C por 20 minutos, y luego la reacción se termina al agregar acetonitrilo . Similarmente, las muestras se recolectaron en tiempos predeterminados durante la incubación, y luego la reacción se termina. Cada solución de reacción se filtra por centrifugación usando una placa filtro (placa MultiScreen HTS-HV, Millipore). El compuesto de prueba en el filtrado se mide por cromatografía líquida de alto desempeño/espectrometría de masa. Similarmente, una muestra con un tiempo de reacción de 0 minutos se mide como un control. La concentración de compuesto del control se •considera como 100% y la relación residual del compuesto en cada solución de reacción se calcula. Estas relaciones residuales se agrupa con respecto al tiempo, y la compensación metabólica CL ^L/mg/min) se calcula de la pendiente de la línea de regresión obtenida.
E emplo de prueba farmacológico 5: prueba de inhibición hERG por técnica de fijación de membrana Se mide un efecto contra un canal de gen humano éter-a-go-go relacioando (hERG) usando un sistema de fijación de membrana completamente automático (Patchliner (Nanion) ) . Para confirmar la corriente hERG Ikr de una célula (hERG-HEK (Upstate)), el potencial de membrana se mantiene en -80 mV, y se aplica un pulso despolarizante a la célula en una base regular. Después de que la corriente generada se hace estable, se agrega un compuesto de prueba. El efecto del compuesto de prueba contra el canal hERG se confirma a partir del cambio en la corriente de cola inducida por un pulso repolarizante a -40 mV por 0.5 segundo subsecuente a un pulso despolarizante a 40 mV por 0.5 segundo. Se realiza la estimulación a una frecuencia de una vez cada 10 segundos. Se realiza la medición a temperatura ambiente. La velocidad de inhibición del canal hERG se calcula como la velocidad de reducción (velocidad de supresión) de una corriente de cola dos minutos después de la aplicación del compuesto de prueba con relación a la corriente de cola máxima antes de la aplicación.
La velocidad de supresión calculada muestra la posibilidad de una prolongación de QT inducida por el fármaco seguida pro efectos colaterales fatales (tal como taquicardia ventricular y muerte repentina).
Ejemplo de prueba farmacológico 6: estudio de farmacocinéticos (dosificación PK de cásete) El compuesto de la presente invención se administra oralmente en una dosis sencilla a ratas macho C57BL/6J Jcl de 7 u 8 semanas de edad o ratas SD a 1 mg/kg (el vehículo es DMSO: Tween 80: agua ultrapura = 1:1:8 y 10 mL/kg) . Después de la dosificación, la sangre del ratón se colecta de la aorta abdominal después de 0.25, 0.5, 1, y 2 horas, y la sangre^ de la rata se recolecta de la vena yugular después de 0.5, 1, 2, y 4 horas. La sangre se centrifuga (3000 rpm, 15 minutos, y 4°C) para obtener plasma, y el compuesto de prueba en el plasma se mide por cromatografía líquida de alto desempeño/ espectrometría de masa. Simi larmente , las soluciones estándar de concentración conocida del compuesto de prueba (0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, y 1 µg mL) se miden para generar una curva de calibración. La concentración ( g/mL) del compuesto en el plasma se calcula usando la curva de calibración, y la concentración máxima en el plasma se indica por Cmax (pg/mL).
Ejemplo de prueba farmacológico 7: estudio de evaluación de seguridad El compuesto de la presente invención se administra oralmente en una dosis sencilla a ratones o ratas. Se confirma que no mueren y no se observa trastorno de comportamiento evidente, y por lo tanto se muestra la seguridad del compuesto de la presente invención.
Ejemplo de prueba farmacológico 8: Estudio de penetración del cerebro A las ratas (macho, SD, 7 - 9 semanas) se les da dosis oral sencilla de los compuestos de la invención en 1 mg/10mL/kg (solvente: CMC 0.5%) después de ayuno durante la noche. Las muestras de sangre se recolectan de la vena yugular en 1 h después de la administración y cent ifugaron (3,000rpm, 15min, 4°C) para dar plasma.
Se obtienen cortezas cerebrales en los mismos puntos de tiempo como para las muestras de sangre. Las concentraciones de plasma (pg/mL) de los compuestos de la invención se miden por CL-EM/EM y cuantifican usando solución estándar (0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1 ug/mL) tratados así como muestras de los compuestos de invención.
Las cortezas cerebrales se homogenizan con agua, y después de la adición de metanol se mezclan y centrifugan (14,000rpm, lOmin, 4°C) para dar sobrenadantes para medirse por CL-EM/EM.
Las concentraciones de la corteza cerebral {µg/mL) de los compuesto de la invención se miden por CL-EM/EM y cuantifican usando solución estándar (0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1 ug/mL) tratadas asi como muestras de los compuestos de la invención. (relación B/P) del compuesto de la invención se calcula de concentraciones de la corteza cerebral y plasma. La relación B/P es un parámetro bueno y común para evaluar la extensión de penetración del cerebro, por lo tanto es posible comparar la extensión de la penetración de cerebro entre los compuestos de la invención.
Como un resultado, el compuesto de la presente invención muestra una acción agonista GPR40 excelente y excursión de glucosa en la sangre reducida en la prueba de tolerancia a la glucosa de dosis oral sencilla usando ratones o ratas normales. En el estudio de evaluación de seguridad, no se indica anormalidad de ba a toxicidad del compuesto de la presente invención.
Al realizar las pruebas descritas antes, el compuesto de la presente invención se confirma que tiene propiedades favorables a este respecto, tales como solubilidad, estabilidad metabólica, farmacocinéticos , la evasión de una inhibición del canal hERG, y penetración del cerebro.
La sustitución del anillo A de 2 , 3 -d ihid ro- 1H- i nd eno con un grupo fenoxi sustituido con nitrilo proporcionó el beneficio inesperado de una acción de fuerte disminución del nivel de glucosa en sangre y una penetración en el cerebro menor en relación a la sustitución del anillo A de 2 , 3 -di h idro - 1 H- indeno con un grupo fenoxi no sustituido.
La sustitución del anillo A de 2 , 3-dihidro-lH-indeno con un grupo piridinoxi sustituido 'proporcionó el beneficio inesperado de una acción de fuerte disminución del nivel de glucosa en sangre en relación a la sustitución del anillo - A de 2,3-di hid ro - 1 H- i ndeno con un grupo piridina sustituido.
El reemplazo del anillo A de 2 , 3 -d i h idro- 1 H- i ndeno' con un anillo A de 2 , 3-dihidrobenzo furano proporcionó el beneficio inesperado de la inhibición disminuida de cytP-450 (CYP2C9) en relación al anillo A de 2,3-dihidro-lH-indeno .
En consecuencia, el compuesto de la presente invención se espera que se use como un agonista GPR40 para secretagogos de insulina y agentes profilácticos y/o terapéuticos contra diabetes (particularmente, diabetes Tipo 2 o diabetes tipo limítrofe), obesidad, y adiposidad.
Ejemplo de Preparación De aquí en adelante, se describen los Ejemplos de la composición farmacéutica de la presente invención.
Ejemplo de Preparación 1 comprimidos Compuesto del Ejemplo 2 100 g Lactosa 137 g Celulosa crocristalina 30g Hidroxipropilcelulosa 15 g Almidón de carboximetil sodio 15 g Estearato de magnesio 3 g Los componentes anteriores se pesan y luego se mezclan uniformemente. La mezcla se forma en comprimidos para tener un peso de 150 mg. emplo de Preparación 2 película de recubrimiento • Hidroxipropilmetilcelulosa 9 g Macrogol 6000 1 g Óxido de Titanio 2 g Los componentes anteriores se pesan. Posteriormente, se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa y macrogol 6000 en agua para dispersar el óxido de titanio. El líquido resultante se recubre en película en 300 g de los comprimidos del Ejemplo de Preparación 1 para obtener comprimidos recubiertos con película.
Ejemplo de Preparación 3 cápsulas Compuesto del Ejemplo 6 50 g Lactosa 435 g Estearato de magnesio 15 g Los componentes anteriores se pesan y luego se mezclan uniformemente. La mezcla se llena en cápsulas duras adecuadas por un peso de 300 mg con un inserto de cápsula para producir cápsulas.
Ejemplo de Preparación 4 cápsulas Compuesto del Ejemplo 8 100 g Lactosa 63 g Almidón de maíz 25 g Hidroxipropilcelulosa 10 g Talco 2 g Los componentes anteriores se pesan, y luego el compuesto del Ejemplo 8, lactosa, y almidón de maíz se mezclan uniformemente. Se agrega una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa a la mezcla resultante para producir gránulos por granulación en húmedo. El talco se mezcla uniformemente con los gránulos, y la mezcla se llena en cápsulas duras adecuadas por un peso de 200 mg para producir cápsulas .
Ejemplo de Preparación 5 polvos Compuesto del Ejemplo 11 200 g Lactosa 790 g Estearato de magnesio 10 g Los componentes anteriores se pesan y luego se mezclan uniformemente para producir fármacos en polvo al 20%.
Ejemplo de Preparación 6 gránulos y gránulos finos Compuesto del Ejemplo 100 g Lactosa 200 g Celulosa microcristalina 100 g Almidón parcialmente pregelatini zado 50 g Hidroxipropilcelulos 50 g Los componentes anteriores se pesan, y el compuesto del Ejemplo 13, lactosa, celulosa microcristalina, y almidón parcialmente pregelatinizado se mezclan uniformemente. Se agrega una solución acuosa de hidroxipropi lcelulosa (HPC) a la mezcla resultante para producir gránulos o gránulos finos por granulación en húmedo. Los gránulos o gránulos finos se secan para ser formulaciones de gránulos o gránulos finos.
Ej emplos A continuación, con ob eto de describir la presente invención además, en detalle, se describen ejemplos que no debieran construirse como limitante del alcance de la presente invención.
Para la medición del espectro de resonancia magnética nuclear (RMN), se usaron JEOL JNM-ECX400 FT-RMN (fabricado por JEOL Ltd.) o JEOL JNM-ECX300 FT-RMN (fabricado por JEOL Ltd.). Se midió CL/EM por uno de los métodos enseguida. Se usó Sistema Waters FractionLyrix MS (fabricado por Waters Corporation), como la columna, se usó columna SunFire (4.6 mm x 5 cm, 5 µp?) (fabricado por Waters Corporation), y como una fase móvil, se usó [Método A] metanol : solución acuosa de ácido acético al 0.05% = 1 : 9 (0 min) ? 10 : 0 (5 min) -» 10 : 0 (7 min) (condición de gradiente) o [Método B] metanol : solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.05% = 1 : 9 (0 min) -» 10 : 0 (5 min) -» 10 : 0 (7 min) (condición de gradiente). Alternativamente, se usó sistema SHIMADZU LCMS (fabricado por SHIMADZU CORPORATION), como la columna, se usó columna Xtimate C18 (2.1 mm x 3 cm, 3 µp) (fabricado por Welch Materials), y como una fase móvil, se usó [Método C] solución de acetonitrilo de ácido trifluoroacético al 0.019% : solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.038% = 3 : 7 (0.90 min) -> 9 : 1 (1.50 min) -> 9 : 1 (1.51 min) ? 3 : 7 (2.00 min) (condición de gradiente), [Método D] solución de acetonitrilo de ácido tri fluoroacético al 0.019% : solución acuosa de ácido tri fluoroacético al 0.038% = 1 : 9 (0.90 min) ? 8 : 2 (1.50 min) ? 8 : 2 (1.51 min) - 1 : 9 (2.00 min) (condición de gradiente), se usó o [Método E] solución de acetonitrilo de ácido trifluoroacético al 0.019% : solución acuosa de ácido tri fluoroacético al 0.038% = 0 : 10 (0.90 min) - 3 : 7 (1.50 min) ? 3 : 7 (1.51 min) -» 0 : 10 (2.00 min) (condición de gradiente) . Para el sistema de aislamiento preparativo, se usaron condiciones de gradiente en consecuencia cambiadas de acuerdo al tipo del compuesto.
Ejemplo de Referencia 1 Resolución óptica de 1-óxido de (Rae) -5-cloroisotiazol- 3-ol Etapa 1 Síntesis de 1-óxido de 5-cloroisotiazol-3-ol A una suspensión de 5-cloroisotiazol-3-ol (31.8 g) en diclorometano (640 mL) , se agregó ácido m-cloroperbenzoico (contenido: 65%) (60.7 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante, se agregó diclorometano y los precipitados se filtraron completamente. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=67:33 hasta 60:40) para obtener el compuesto objetivo (26.0 g) como un sólido blanco.
Etapa 2 Resolución óptica de 1-óxido de (Rac)-5-cloroisotiazol-3-ol El compuesto (30.5 g) obtenido en Ejemplo de Referencia 1 Etapa 1 se sometió a una resolución óptica usando una cromatografía preparativa (columna: CHIRALPAK AS-H (5 cm x 25 cm) (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.), eluido: dióxido de carbono :metanol=86 : 14 (v/v), relación de flujo: 200 g/seg, detección: UV 238 nm) para obtener cada enantiomero del compuesto objetivo.
Fracción primaria (14.7 g, sólido blanco, >99 ee, tiempo de retención 4.8 min (enantiomero A: Ejemplo de Referencia 1 (A) ) ) Fracción secundaria (14.1 g, sólido blanco, >98%ee, tiempo de retención 5.3 min (enantiomero B: Ejemplo de Referencia 1 (B) ) ) La pureza óptica y el tiempo de retención se determinaron bajo las siguientes condiciones.
Columna: CHIRALPA AD-H (0.46 cm x 25 cm) (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.), Eluido: metanol : ácido acético=100 : 0.1 (v/v), Relación de flujo: 1.0 mL/min, Detección: UV 282 nm,' Temperatura de columna: 40°C De aquí en adelante, el compuesto sintetizado usando el enantiomero A Ejemplo de Referencia 1(A) obtenido en Ejemplo de Referencia 1 Etapa 2 se expresa como "nombre del compuesto + (A)" y el compuesto sintetizado usando el enantiomero B Ejemplo de Referencia 1(B) obtenido en Ejemplo de Referencia 1 Etapa 2 se expresa como "nombre del compuesto + (B)".
E emplo de Referencia 2 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido 4-hidroxifenil borónico Una suspensión de ácido 4-hidroxifenil borónico (10.3 g) y ácido N-metilimino diacético (11.0 g) en dimetilsul fóxido (37 mL) - tolueno (333 mL) se calentó y puso a reflujo durante 1.5 horas. De la mezcla de reacción resultante, tolueno se destiló completamente bajo presión reducida y la mezcla de reacción se vació en agua (400 mL), seguido por agitación de la mezcla de reacción resultante durante 1.5 horas. De la mezcla de reacción, los precipitados se filtraron y los precipitados se lavaron con agua, seguido por secado de los precipitados bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (16.4 g) como un sólido blanco gris.
Ejemplo de Referencia 3 Síntesis de ácido ( ( 1S ) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) borónico Etapa 1 Síntesis de 2- ( ( ( S ) -4 -bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l -i 1 ) oxi ) tetrahidro-2H-pi rano Se disolvió 3, 4 -dihidro-2H-pirano (10.6 mL) en cloruro de metileno (16.2 mL), y a la solución resultante, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (31.1 µL) , y a la mezcla de reacción resultante, se agregó (lS)-4-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol (10.0 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, seguido por agitación de la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturada (60 mL), seguido por extracción de la mezcla de reacción resultante con cloruro de metileno (60 mL) , y la fase orgánica se lavó con una solución salina saturada (60 mL) , seguido por secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=95:5), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (15 g) . El compuesto es una mezcla de diaestereómeros .
Etapa 2 Síntesis de 5, 5-dimetil-2- ( ( 1S ) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) -1, 3, 2-dioxaborinano A una solución del compuesto (14.0 g) obtenido en Ejemplo de Referencia 3 Etapa 1 en 1,4-dioxano (213 mL), se agregaron secuencialmente 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -tetrametil-2 , 2 ' -di ( 1 , 3 , 2- dioxaborinano ) (17.3 g) , acetato de potasio (18.8 g) , y un completo 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino ) ferroceno-dicloro paladio ( II ) -diclorometano (2.61 g), seguido por calentamiento y colocación a reflujo de la mezcla de reacción resultante durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (300 mL) , y la mezcla de reacción resultante se filtró por filtración cerita, seguido por lavado de los materiales insolubles filtrados con acetato de etilo (250 mL) . Al filtrado, se agregó una solución salina saturada (200 mL ) y la mezcla de reacción resultante se sometió a una separación de fases, seguido por extracción del resultante con acetato de etilo (200 mL), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=70 : 30 ) , y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (15.3 g) como una sustancia aceitosa anaranjada. El compuesto es una mezcla de diaestereomeros.
Etapa 3 Síntesis de ácido ( ( 1S ) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-2 - il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) borónico A una solución del compuesto (8.20 g) obtenido en Ejemplo de Referencia 3 Etapa 2 en acetato de etilo (370 mL), se agregó agua (1.10 L) , seguido por agitación de la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución salina saturada (200 mL) , seguido por secado de la fase orgánica resultante sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=90:10 hasta 50:50), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (3.00 g) como un sólido amarillento-blanco . El compuesto es una mezcla de diaestereómeros .
Ejemplo 1 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( 5-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Etapa 1 Síntesis de 5-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol Se disolvió 5-bromo-2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona (2.0 g) en metanol (20 mL), y a la solución resultante, se agregó borohidruro de sodio (0.54 g) a temperatura ambiente, seguido por agitación de la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 1M (50 mL) , seguido por extracción de la mezcla de reacción resultante con acetato de etilo (50 mL) tres veces, y la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y una solución salina saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (2.0 g) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 2 Síntesis de éster de ácido N-metilimino diacético de ácido 4- ( ( 5-bromo-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil borónico A una solución del compuesto (1.0 g) obtenido en Ejemplo 1 Etapa 1, se agregó el compuesto (1.4 g) obtenido en Ejemplo de Referencia 2, y tri-n-butilfosfina (2.9 mL) en tetrahidrofurano (20 mL), 1 , 1 ' -azobis (N, N-dimetil formamida ) (2.0 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. De la mezcla de reacción, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=50:50 hasta 0:100), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener un producto crudo (0.25 g) del compuesto objetivo.
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4- (. ( 5-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol A una solución del compuesto (0.10 g) obtenido en Ejemplo 1 Etapa 2 en 1,4-dioxano (3.5 mL) , se agregaron secuencialmente una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (1.4 mL) , el enantiómero A Ejemplo de Referencia 1(A) (41 mg) obtenido en E emplo de Referencia 1 Etapa 2, 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxibifenilo (SPhos; 20 mg), y bis (dibencilidenacetona ) paladio (14 mg), y la mezcla de reacción resultante se calentó con agitación a 100°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregaron una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (10 mL) y acetato de etilo (15 mL) , seguido por la extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo (15 mL) tres veces, y la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (20 mL) y una solución salina saturada (20 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo, y el residuo resultante se sometió a una purificación preparativa por CL/EM para obtener el compuesto objetivo (26 mg) .
Ejemplo 2) Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( 2' , 6' -dimetil- ' - ( 3- (metilsulfonil) propoxi )-[l,l'-bifenil] -3-il ) metil ) amino ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Etapa 1 Síntesis de N- ( ( 2' , 6' -dimetil- ' - ( 3- (metilsulfonil ) propoxi )-[l,l'-bifenil]-3-il)metil)-4-(4,4,5,5, -tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) anilina El 2' , 6' -dimetil- ' - ( 3- (metilsulfonil ) propoxi ) - [1, 1' -bifenil] -3-carbaldehido (1.0 g) sintetizado de acuerdo con un método descrito en [folleto WO 2008/001931, Ejemplo de Referencia 18] y 4 - ( 4 , 4 , 5, 5, -tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.63 g) se disolvieron en cloruro de metileno (10 mL) , y a la solución resultante, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.84 g), seguido por agitación de la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (20 mL), seguido por la extracción de la mezcla de reacción con cloruro de metileno (20 mL ) dos veces, y la fase orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y una solución salina saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (1.4 g) como un sólido amorfo incoloro. Etapa 2 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( 2 ' , 6' -dimetil -4' - ( 3- (metilsulfonil ) propoxi ) - [ 1 , 1 ' -bi fenil ] -3-il ) metil ) amino ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.10 g) obtenido en Ejemplo 2 Etapa 1, se obtuvo el compuesto objetivo (47 mg) .
Ejemplo 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( ( 4- ( ( IR) -4-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Etapa 1 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido 4- ( ( ( IR) -4-bromo-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenilo borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2 , de (1S)-4-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol (153 mg ) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, el compuesto objetivo (178 mg ) se obtuvo como un sólido amorfo.
Etapa 2 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( (IR) -4 -bromo-2 ,3-dihidro-lH-inden-1-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (178 mg) obtenido en (Ejemplo 3) Etapa 1, el compuesto objetivo (25 mg ) se obtuvo como un sólido amorfo.
Ejemplo 4 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( IR ) -4 - ( 2-etoxi-5-fluorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol A una solución del compuesto (0.30 g) obtenido en Ejemplo 3 Etapa 2 en 1,4-dioxano (6.0' mL) , se agregaron secuencialmente carbonato de potasio (0.21 g), agua (3.0 mL), ácido ( 2-etoxi-5-fluorofenil ) borónico (0.12 g), 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo (XPhos; 71 mg), y bis (dibencilidenacetona ) paladio (43 mg), y la mezcla de reacción resultante se calentó con agitación a 100°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 1M (10 mL), seguido por la extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 mL) tres veces, y la fase orgánica se lavó con una solución salina saturada (10 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=70:30 hasta 50:50), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por trituración del sólido resultante con metanol para obtener el compuesto objetivo (96 mg) como un sólido incoloro.
Los compuestos del Ejemplo 5 hasta Ejemplo 82 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 4 de cada ácido borónico o éster de ácido borónico correspondiente.
Ejemplo 5 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( IR) -4- (p-tolil ) -2 , 3-di idro- lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 6 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-clorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-¦ inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 7 1-óxido (A) de 5-(4-( ( ( R) -4- ( 4-etoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH- inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ej emplo 8 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) - - ( 3-clorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH- inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ej emplo 9 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 2-etil fenil ) -2 , 3-dihidro-lH- inden-l-il)o i) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 10 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-clorofenil ) -2, 3-dihidro-lH- inden-l-il)o i) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 11 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-fluorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 12 -óxido (A) de 5- ( - ( ( ( R) -4 - ( 3, 5-difluorofenil ) -2 , 3-dihidro H-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 13 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 3-fluoro- -metilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 14 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 3-cloro-5-metoxifenil ) -2 , 3-dihidro-1H-i den-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 15 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- (2-cloro-5-metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 16 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 -cloro-2-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 17 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- (2, 3-difluorofenil ) -2, 3-dihidrO' lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 18 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R ) -4 - ( 4 -cloro-2-etoxi feni 1 ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol E emplo 19 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-etoxipiridin-3-il ) -2, 3 dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 20 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) - - { 4 -etil fenil ) -2 , 3-dihidro-lH inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 21 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 -fluorofeni 1 ) -2 , 3-dihidro-lH inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 22 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 4-n-propilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 23 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-metoxifenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 24 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4 - ( 3-metil fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol E emplo 25 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 4 -vinilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 26 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4-isopropil fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 27 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( 2-metil fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 28 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-isobutilfenil ) -2 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol E emplo 29 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 3-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 30 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 3-metoxifenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 31 1-óxido (A) de 5- ( 4 - { ( ( R ) -4 - ( 4 -isopropoxifeni 1) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ej emplo -32 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4 - ( 3-etoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 33 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4- ( 4-tert-butilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 34 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 2-isopropil fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 35 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( naftalen-l-il ) -2 , 3-dihidro-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 36 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( 2 , 4 -dimetil fenil ) -2, 3-dihidro lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol E emplo 37 •1-óxido (A) de 5- ( 4 -( ( ( R ) -4 -( 2 , 5-dimetil feni 1 ) -2, 3-dihidro lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 38 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( - fluoro-3-metilfenil ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 39 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-fluoro-2-metilfenil ) -2, 3 dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 40 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4 -metoxi-2-metilfenil ) dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ej emplo 41 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 42 -óxido (A) de 5- ( 4 -((( R) -4- ( 2-benciloxi fenil ) -2, 3-dihidro H-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol E emplo 43 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-cloro-4 -metil fenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 44 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4- ( 4 -etoxi -3-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 45 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 2-metoxi-5-metilfenil ) -2 , 3-dihidro-1H-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 46 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) - - ( 2 , 5-difluorofenil ) -2 , 3-dihidro-1H-inden-l-il) oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol E emplo 4 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4-benciloxi-2-metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol E emplo 48 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 2-cloro-4-metoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-i den-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 49 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 2 , 4 -dimetoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ej emplo 50 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 -metilnaftalen-l-i 1 ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 51 1-óxido (A) de 5-(4-( ( (R) -4- ( 4-fluoro-2-metoxifenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-1-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 52 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 2-cloro-5-metoxifenil ) dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 53 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-fluoro-5-metoxifenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 54 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- (2, 5-dimetoxi fenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 55 1-óxido (A) de 5-(4-( ( ( R) -4- ( 5-cloro-2-metoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 56 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( ) -4- ( 5-fluoro-2-metoxi fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 57 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( -benci loxi-3-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 58 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( 5-cloro-2-etoxi fenil ) dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 59 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( (R)-4-( 2-fluoro-3-metoxifenil ) dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol E emplo 60 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 3-cloro-4 -etoxi fenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 61 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-benciloxi-4 -fluorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ej emplo 62 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-benciloxi-5-fluorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-i den-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 63 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 64 1-óxido (A) de 5- ( 4- (( (R) -4- ( 2-trifluorometilfenil ) dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 65 1-óxido (A) de 5- ( 4 -((( R ) -4- ( 2-trifluorometoxifenil ) -2 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidro i isotiazol Ejemplo 66 1-óxido (A) de 5- ( 4- ((( R) -4 -( 5-fluoro-2-trifluorometilfenil ) 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 67 1-óxido (A) de 5- ( 4 -((( R ) -4 -( 2- fluoro-5-tri fluorometil fenil ) 2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 68 1-óxido (A) de 5- ( -((( R) -4 -( 2-cloro-5-tri fluorometil fenil ) 2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 69 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 -clóro-2-tri fluorometil feni 1 ) 2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ej emplo 70 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 2- ( metilsul fonil ) fenil ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 71 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 6-metilpiridin-3-i 1 ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 72 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 5-metilpiridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 73 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4 - ( 5-cloropiridin-3-il ) dihidro-lH-inden-l-il) oxi ) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 74 1-óxido (A) de 5- ( 4 -( ( ( R ) -4 - ( 6-cloropiridin-3-i 1 ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 75 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 2-cloropiridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 76 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R) - - ( 6-isopropil-2-cloropiridin-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 77 5- ( (lR)-l-(4-( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) picolinamida (A) Ejemplo 78 1-óxido (A) de 5- ( -((( R ) -4 -( 6- ( ciclopropilmetoxi ) piridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 79 l-(5- ( (IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) tiofen-2-il ) etanona (A) Ejemplo 80 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( dibenzo [b . d] furan-4 -il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 81 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 5-clorotiofen-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 82 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( (R) -4- ( tiofen-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) isotiazol Ejemplo 83 Síntesis de 4- ( ( ( IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzonitrilo (A) Etapa 1 Síntesis de 4- ( ( ( 1S ) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi) benzonitrilo A una solución del compuesto (0.-50 g) obtenido en Ejemplo de Referencia 3 Etapa 3 en cloruro de metileno (16 mL), se agregaron 4 -hidroxibenzonitrilo (0.19 g), acetato de cobre (II) (0.32 g), y trietilamina (0.22 mL), seguido por agitación de la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente en una atmósfera de oxígeno durante 3 días. La mezcla de reacción resultante se filtró por filtración cerita, y del filtrado, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice, y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0.42 g) como una sustancia aceitosa incolora. El compuesto es una mezcla de diaestereómeros .
Etapa 2 Síntesis de ( S ) -4- ( ( l-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) oxi ) benzonitrilo El compuesto (0.40 g) obtenido en (Ejemplo 83) Etapa 1 se disolvió en un solvente mezclado (8.0 mL) de metanol y tetrahidrofurano en 1:1, y a la solución resultante, se agregó ácido clorhídrico 1M (4.0 mL), seguido por agitación de. la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M para ajustar la mezcla de reacción para ser básica, y la mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0.29 g) .
Etapa 3 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido ( R ) -4- ( ( 4 - ( 4 -cianofenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.3 g) obtenido en Ejemplo 83 Etapa 2, se obtuvo una mezcla (330 mg) que contiene el compuesto objetivo.
Etapa 4 Síntesis de 4- ( ( (IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi )-2,3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzonitrilo (A) De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.2 g) obtenido en Ejemplo 83 Etapa 3, el compuesto objetivo (92 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido.
Los compuestos del Ejemplo 84 hasta Ejemplo 89 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 83 usando cada derivado fenol sustituido correspondiente.
Ejemplo 84 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 3· ( trifluorometil ) fenoxi )-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 85 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R ) -4 - (piridin-3-iloxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 86 3-( ( ( IR) -1- ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzonitrilo (A) Ejemplo 87 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4- ( trifluorometil ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)o i)fenil)isotiazol Ejemplo 88. 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( - ( 2· hidroxietil ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol E emplo 89 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 3- ( 2-hidroxietil ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol E emplo 90 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4-fenoxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il )oxi)fenil)isotiazol Etapa 1 Síntesis de ( S ) -4 -fenoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l -ol Una solución mixta de ( 1S ) -4 -bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol (1.0 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, 1-butilimidazole- (0.308 mL) , yoduro de cobre (I) (89.4 mg ) , carbonato de potasio (1.30 g), fenol (0.495 mL), y tolueno (4.7 mL) se calentó con agitación en un tubo sellado a 120 hasta 130°C durante 15 horas. La solución de reacción se dejó para alcanzar temperatura ambiente, y a la mezcla de reacción, se agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (40 mL) , seguido por filtración de la mezcla de reacción resultante por filtración cerita con lavado de la mezcla con acetato de etilo. El filtrado se sometió a una separación de fases, y la fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (40 mL), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (40 mL) dos veces, y una solución salina saturada (50 mL), seguido por secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=85:15 hasta 60:40), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto ob etivo (0.65 g) como una sustancia aceitosa café.
Etapa 2 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido ( R ) -4 - ( ( 4 -fenoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenilo borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.63 g) obtenido en Ejemplo 90 Etapa 1, el compuesto objetivo (0.97 g) se obtuvo como un sólido blanquecino-anaranj ado .
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4-fenoxi-2 ,3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.38 g) obtenido en Ejemplo 90 Etapa 2, el compuesto objetivo (172 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido .
Los compuestos del Ejemplo 91 hasta Ejemplo 95 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 90 usando cada derivado fenol sustituido correspondiente.
Ejemplo 91 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 3-metoxi fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol Ejemplo 92 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4-metoxi fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) isotiazol Ejemplo 93 1-óxido (A) de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( p-tol iloxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) isotiazol Ejemplo 94 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- (m-toliloxi) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil (isotiazol Ejemplo 95 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( o-tol iloxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 96 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4 -((( R) -4- ( 2 , 6-dimetilfenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Etapa 1 Síntesis de (S) -4- (2, 6-dimetilfenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol Una solución mixta de ( 1S ) -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol (1.0 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, 1-butilimidazol (0.875 mL), yoduro de cobre (I) (0.254 g), carbonato de potasio (1.84 g), 2 , 6-dimetil-bromobenceno (1.38 mL) , y tolueno (20 mL) se calentó con agitación a 120 hasta 132°C durante 18 horas. A la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, se agregaron agua (125 mL) y una solución acuosa de amoniaco al 28% (5 mL ) , seguido por filtración, y los materiales insolubles filtrados se lavaron con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL), y la fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (125 mL ) y una solución salina saturada (150 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=92:8 hasta 60:40), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0.38 g) como un sólido blanco. Etapa 2 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido ( R) -4 - ( ( 4 - ( 2 , 6-dimetilfenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-1-il ) oxi ) fenil borónico De acuerdo con el método del E emplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.38 g) obtenido en Ejemplo 96 Etapa 1, una mezcla (598 mg) que contiene el compuesto objetivo se obtuvo como un sólido amorfo anaranjado.
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- (2,6-dimetilfenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.16 g) obtenido en Ejemplo 96 Etapa 2, el compuesto objetivo (31 mg) se obtuvo como un sólido rojo pálido.
Los compuestos del Ejemplo 97 y Ejemplo 98 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 96) de cada haluro de arilo correspondiente .
Ejemplo 97 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi )piridin-3-il)oxi)-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)isotiazol Ejemplo 98 1-óxido (A) de 5- ( 4 -((( R) -4 -(( 6- ( 2-etoxietoxi ) piridin-3-il ) oxi -2 r 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 99 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( ( R) -4- ( 3-( tri fluorometoxi ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Etapa 1 Síntesis de ( S ) -4 -( 3- ( tri fluorometoxi ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol El (lS)-4-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-ol (0.4 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido y ácido 3-tri fluorometoxi fenil borónico . ( 0.66 g) se disolvieron en cloruro de metileno (30.0 mL) , y a la solución resultante, se agregaron tamices molecular 4A (polvo; 0.5 g), acetato de cobre (II) (0.53 g), y trietilamina (1.86 mL), seguido por agitación de la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente en una atmósfera de oxígeno durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó un gel de sílice (10 g), y la mezcla de reacción resultante se filtró por filtración cerita y se lavó con un solvente mixto (100 mL ) de n-hexano y acetato de etilo en 1:1, seguido por destilación completa del solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=80:20 hasta 50:50), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0.54 g) como un amorfo incoloro.
Etapa 2 Síntesis de ácido ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 3- ( tri flúorometoxi ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) borónico Del compuesto (0.47 g) obtenido en Ejemplo 99 Etapa 1, al llevar a cabo una reacción de acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2 y someter el residuo resultante a una purificación preparativa por CL/EM, el compuesto objetivo (0.20 g) se obtuvo como un amorfo incoloro.
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R ) -4 - ( 3- ( tri fluorometoxi ) fenoxi )-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.20 g) obtenido en Ejemplo 99 Etapa 2, el compuesto objetivo (101 mg ) se obtuvo como un sólido blanco.
Los compuestos del Ejemplo 100 hasta Ejemplo 105 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método eguivalente al método del Ejemplo 99) de cada ácido borónico correspondiente.
Ejemplo 100 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 101 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol Ejemplo 102 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( ( 6- ( 2-etoxietoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 103 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 - ( trifluorometoxi ) fenoxi )-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 104 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4- ( quinolin-3-iloxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 105 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 6-metoxi-4-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol Ejemplo 106 Síntesis de l-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( (R) -4- ( ( 6-metoxi-2-metilpiridi -3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil)isotiazol Etapa 1 Síntesis de ( S ) -4- (¦ ( 6-metoxi-2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol De acuerdo con el método del Ejemplo 99) Etapa 1, de ( 1S ) -4 -hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol (0.50 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido y ácido ( 6-metoxi-2-metilpiridin-3-il ) borónico (0.667 g), el compuesto objetivo (230 mg) se obtuvo como un sólido amarillento-blanco .' Etapa 2 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético de ácido ( R) - ( 4- ( ( -4- ( ( 6-metoxi-2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.22 g) obtenido en (Ejemplo 106) Etapa 1, el compuesto objetivo (319 mg) se obtuvo como un sólido blanquecíno-verde .
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( ( 6-metoxi-2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.31 g) obtenido en Ejemplo 106 Etapa 2, el compuesto objetivo (154 mg) se obtuvo como un sólido ama illento-blanco .
Los compuestos del Ejemplo 107 hasta Ejemplo 114 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al método del E emplo 106 de cada ácido borónico correspondiente.
Ejemplo 107 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 - (metilsulfonil ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)isotiazol Ej emplo '108 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( (R) -4- ( 4- ( 2-etoxietoxi ) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Ejemplo 109 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( ( 6-morpholinopiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 110 1-óxido (A) de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 2-metoxipyrimidin-5 il)oxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil )isotiazol Ejemplo 111 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( (R) -4- ( tiofen-3-iloxi ) -2, 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil)isotiazol Ejemplo 112 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 3- ( 3-hidroxi-3 metilbutoxi ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 113 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) - - ( 4 - ( 3-hidroxi-3 metilbutoxi ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 114 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( (R)-4-( ( 2-metoxipiridin-4 il)oxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)isotiazol Ejemplo 115 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( 4- ( 3 (metilsul fonil ) propoxi ) fenoxi )-2,3-dihidro-lH-inden-l- il ) oxi ) fenil)isotiazol Etapa 1 Síntesis de l-bromo- - ( 3- ( metilsulfonil ) propoxi ) benceno Una solución mixta de 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil )propilo (1.86 g) que puede obtenerse por un método públicamente conocido, 4-bromofenol (1.0 g), carbonato de potasio (1.20 g), y N, N-dimetil formamida (15 mL) se calentó con agitación a 80°C durante 13 horas.. La mezcla de reacción se dejó para alcanzar temperatura ambiente, y a la mezcla de reacción, se agregó agua, seguido por filtración del sólido depositado para obtener el compuesto objetivo (1.50 g) como un sólido blanco.
Etapa 2 Síntesis de (S)-4-(4-{3- ( metilsulfonil )propoxi ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol Una solución mixta de ( 1S ) -4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol (0.3 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, 2,2,6,6-tetrametil-3, 5-heptandiona (0.29 g), yoduro de cobre (I) (95.1 mg ) , carbonato de cesio (1.63 g), el compuesto (0.64 g) obtenido en Ejemplo 115 Etapa 1, y N-metilpirrolidona (4.0 mL) se calentó con agitación a 120°C durante 12 horas. La solución de reacción se dejó para alcanzar temperatura ambiente, seguida por filtración, y los materiales insolubles resultantes se lavaron con acetato de etilo. De la mezcla de reacción resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía de columna en gel de sílice NH (eluido; n-hexano : acetato de etilo=50:50 hasta 0:100), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (418 mg ) como un sólido incoloro.
Etapa 3 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido (R) - ( 4- ( ( 4- ( 4- ( 3- (metilsulfonil )propoxi ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) borónico De acuerdo con el método del E emplo 1 Etapa 2, del compuesto (408 mg) obtenido en Ejemplo 115 Etapa 2, el compuesto objetivo (425 mg ) se obtuvo.
Etapa 4 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R) -4 - ( 4- ( 3- (metilsulfonil ) propo i ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.30 g) obtenido en (Ejemplo 115) Etapa 3, se obtuvo el compuesto objetivo (92 mg) .
Los compuestos del Ejemplo 116 y Ejemplo 117 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 115 de cada haluro de arilo correspondiente .
E emplo 116 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( ( 6- ( 3- ( metilsulfonil ) propoxi )piridin-3-il)oxi)-2,3-dihid o-lH- inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol *5 Ejemplo 117 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( ( 2-metil-6- ( 3- ( metilsulfonil ) propoxi ) piridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH- inden-l-il) oxi ) fenil ) isotiazol 0 Ejemplo 118 Síntesis de 6- ( ( (IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5- il ) feno i )-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi) nicotinonitrilo (A) Etapa 1 Síntesis de ( S ) -6- ( ( l-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden- 5 4 -il ) oxi ) nicotinonitrilo Una solución mixta de ( 1S ) -4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH- inden-l-ol (1 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un . método públicamente conocido, 6- cloronicotinonitrilo (0.92 g), carbonato de potasio (1.84 g), 0 y N, N-dimetil formamida (10 mL) se calentó y puso a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción resultante se filtró por filtración cerita, y el filtrado se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=100:0 hasta 60:40), y a partir' del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (1.42 g) como una sustancia aceitosa.
.Etapa 2 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido ( R ) - ( 4- ( ( 4 - ( ( 5-cianopiridin-2-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (1.33 g) obtenido en (Ejemplo 118) Etapa 1, el compuesto objetivo (1.58 g) se obtuvo como un amorfo gris. Etapa 3 Síntesis de 6- ( ( ( IR ) -1- ( 4 - ( 3-hidroxi-l -oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) nicotinonitrilo (A) De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.30 g) obtenido en Ejemplo 118 Etapa 2, el compuesto objetivo (58 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido.
El compuesto del Ejemplo 119 enseguida se sintetizó por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 118) de cada haluro de arilo correspondiente.
Ejemplo 119 5- ( ( ( IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) oxi ) picolinonitrilo (A) Ejemplo 120 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( espiro [ 5.5] undec-l-en-2-ilmetoxi ) fenil ) isotiazol Etapa 1 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido ( 4- ( espiro [ 5.5] undec-l-en-2-ilmetoxi ) fenil ) borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2 , de espiro [ 5.5] undeca-l-en-2-metanol (435 mg) sintetizado de acuerdo con un método descrito en [folleto WO 2009/054479, E emplo 41], se obtuvo el compuesto ob etivo (500 mg).
Etapa 2 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 -( espiro [ 5.5] undec-l-en-2-ilmetoxi ) fenil) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (500 mg) obtenido en Ejemplo 120 Etapa 1, el compuesto objetivo (108 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido .
Ejemplo 121 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( 1- ( 2 , 6-dimetilfenil)pirrolidin-3-il)metóxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol Etapa 1 Síntesis de ( 1- ( 2, 6-dimetilfenil ) pirrolidin-3- il ) metanol A una solución de 2-bromo-l, 3-dimetilbenceno (500 mg), se agregaron clorhidrato de metanol pirrolidin-3-ilo (409 mg) , bis (dibencilidenacetona ) paladio (155 mg), y 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxibi fenilo (SPhos; 222 mg) en tetrahidrofurano (5 mL), tamices moleculares 4A (polvo; 410 mg). A la solución mezclada, se agregó una solución (8.9 mL) de hexametildisilazida de litio 1.0 M en tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción resultante se calentó y puso a reflujo durante 2.5 horas. A la solución de reacción, se agregaron bicarbonato de sodio saturado, agua y acetato de etilo, y la mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=100:0 hasta 75:25), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (154 mg) como una sustancia aceitosa amarilla.
Etapa 2 Síntesis de 2- ( 4- ( ( 1- ( 2 , 6-dimetil fenil ) pirrolidin-3-il ) meto i ) fenil ) -6-metil-l ,3,6, 2-dioxazaborocan-4 , 8-diona De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (150 mg) obtenido en E emplo 121 Etapa 1, el compuesto objetivo (103 mg) se obtuvo como un sólido amarillo pálido .
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( 1- ( 2 , 6-dimetilfenil)pirrolidin-3-il) metoxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (100 mg) obtenido en (Ejemplo 121) Etapa 2, el compuesto objetivo (64 mg ) se obtuvo como un sólido amarillo.
Ejemplo 122 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( espiro [ 4.5] dec-6-en-7 -ilmetoxi ) fenil ) isotiazol Etapa 1 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido ( 4- ( espiro [ 4.5] dec-l-en-2-i lmetoxi ) fenil ) borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, de espiro [4.5] deca-6-en-7-metanol (0.40 g) sintetizado de acuerdo con un método descrito en [folleto. WO 2009/054479, (Ejemplo 7)], el compuesto objetivo (567 mg ) se obtuvo como un sólido blanco.
Etapa 2 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - ( espiro [ 4.5] dec-6-en-7-ilmetoxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.30 g) obtenido en Ejemplo 122 Etapa 1, el compuesto objetivo (175 mg) se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 123 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 4- ( espiro [ inden-1, 4' -piperidin] -1 ' '-ilmetil) bencil ) oxi ) fenil) isotiazol Etapa 1 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido ( 4 - ( ( 4- ( espiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -ilmetil ) bencil ) oxi ) fenil ) borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, de (4- ( espiro [ inden-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -ilmetil ) fenil ) metanol (0.70 g) sintetizado de acuerdo con un método descrito en [folleto WO 2011/046851, (preparación 48)], el compuesto objetivo (798 mg) se obtuvo como un sólido amorfo blanco.
Etapa 2 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 4 - (espiro [inden-1, 4' -piperidin] -1 ' -ilmetil ) bencil ) oxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.40 g) obtenido en (Ejemplo 123) Etapa 1, el -compuesto objetivo (198 mg ) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo pálido.
Ejemplo 124 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( - ( ( 1-metilespi o [indolin-3, 4 ' -piperidin] -1' - il ) metil ) bencil ) oxi )fenil)isotiazol Etapa 1 Síntesis de ácido 4- ( ( 1-metilespiro [ indolin-3, 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) metil ) benzoico Una solución mixta de 1-metilespiro [indolin-3, 4'-piperidina] (1.0 g) sintetizado de. acuerdo con un método descrito en [folleto WO 2011/046851, (preparación 15)], ácido 4- (bromometil ) benzoico (1.08 g), y N, N-diisopropiletilamina (2.61 mL) en etanol (20 mL) se calentó y puso a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción resultante, se agregó además N, N-diisopropiletilamina (1.04 mL), y la mezcla de reacción resultante se calentó y puso a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se dejó para alcanzar temperatura ambiente, y de la solución de reacción, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener una mezcla (2.37 g) que contiene el compuesto, objetivo. La mezcla resultante se usó en la siguiente reacción sin .purificación adicional.
Etapa 2 ' Síntesis de ( 4- (( 1-metilespiro [indolin-3, 4 ' -piperidin] -1' -il)metil) fenil )metanol El compuesto obtenido en (Ejemplo 124) Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (60 mL), y a la solución resultante, se agregó hidruro de litio aluminio (0.87 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación de la mezcla de reacción resultante durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción resultante, se agregó además hidruro de litio aluminio (0.87 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación de la mezcla de reacción resultante durante 1 hora ba o enfriamiento con hielo. A la solución de reacción, se agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (1.76 mL), agua (1.76 mL) , y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5.28 mL) , y la solución resultante se filtró por filtración cerita. Del filtrado, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, seguido por destilación completa del solvente bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (1.11 g) como una sustancia aceitosa incolora.
Etapa 3 Síntesis de. éster del ácido N-metilimino diacético del ácido ( 4- (( 4- (( 1-metilespiro [ indolin-3, 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) metil ) bencil ) oxi ) fenil ) borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.20 g) obtenido en Ejemplo 124 Etapa 2, el compuesto objetivo (28 mg) se obtuvo como un sólido blanco.
Etapa 4 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 4- ( ( 1-metilespiro[ indolin-3, 4 ' -piperidin] -1 ' -il)metil)bencil)oxi)fenil)isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (28 mg) obtenido en Ejemplo 124 Etapa 3 el compuesto objetivo (10 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amari lio .
Ejemplo 125 Síntesis de 4- ( 3- ( ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) metil ) fenoxi ) benzonitrilo (A) Etapa 1 Síntesis de 4- ( 3- ( ( 4- ( 6-metil- , 8-dioxo-l , 3 , 6, 2-dioxazaborocan-2-il ) fenoxi ) metil ) fenoxi ) benzonitrilo De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, de 4- (3- ( hidroximetil ) fenoxi ) benzonitrilo (0.21 g) que está comercialmente disponible o se obtiene de acuerdo a un método conocido, el compuesto objetivo (0.32 g) se obtuvo como sólido incoloro.
Etapa 2 Síntesis de 4 - ( 3- ( ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) metil ) fenoxi ) benzonitrilo (A) De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.15 g) obtenido en (Ejemplo 125) Etapa 1, el compuesto objetivo (0.11 g) se obtuvo como sólido incoloro.
Los compuestos del Ejemplo 126 hasta Ejemplo 129 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 106 de cada éster de ácido borónico correspondiente.
Ejemplo 126 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 127 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( ( R) -4- ( ( 3-metoxipiridin-5-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 128 3- ( ( ( IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi) benzamida (A) Ejemplo 129 4- ( ( ( IR) -1- (4- (3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzamida (A) Los compuestos del Ejemplo 130 hasta Ejemplo 134 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 118 de cada éster del ácido borónico correspondiente.
Ejemplo 130 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - ( ( (R) -4- ( ( 6-metilpiridin-2-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil)isotiazol Ejemplo 131 4-( ( (R) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi)-2- ( 2-oxooxazolidin-3-il ) benzonitrilo (A) Ejemplo 132 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R) -4- ( ( 3-metoxipiridin il)oxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)isotiazol Ej emplo 133 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 4 -metilpiridin il ) oxi ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) oxi ) fenil)isotiazol Ejemplo 134 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- (4-( ( (R) -4- ( ( 5-metilpiridin il)oxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)isotiazol El compuesto del Ejemplo 135 enseguida se sintetizó por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 115 del éster del ácido borónico correspondiente.
Ejemplo 135 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4- ( ( 2-metilpiridin-4-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 136 Síntesis de 4- ( ( ( IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5- il ) feno i ) -2 , 3-dihidro-lH-inden- -il ) oxi ) -N-metilbenzamida (A) Etapa 1 Síntesis de ( S ) -4- ( ( l-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden- -i 1 ) oxi ) benzoato de metilo De acuerdo con el método del Ejemplo 99 Etapa 1, de (1S) -4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol (0.99 g) y ácido (4- (metoxicarbonil ) fenil ) borónico (1.31 g) que están comercialmente disponibles o se obtienen de acuerdo a un método conocido, el compuesto objetivo (0.80 g) se obtuvo ¦como sólido amarillo pálido.
Etapa 2 Síntesis de ( R ) -4 - ( ( 1- ( - ( 6-metil- 4 , 8-dioxo- 1,3,6, 2-dioxazaborocan-2-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4 - il ) oxi ) benzoato de metilo De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.70 g) obtenido en Ejemplo 136 Etapa 1, el compuesto objetivo (1.0 g) se obtuvo como sólido amarillo pálido.
Etapa 3 Síntesis de 4- ( ( (R) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l- oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4 - i 1 ) oxi ) benzoato de metilo (A) De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.1 g) obtenido en Ejemplo 136 Etapa 2, el compuesto objetivo (41 mg) se obtuvo como sólido amarillo. Etapa 4 Síntesis de 4- ( ( (R) -1- ( - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il) fenoxi )-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi)-N-metilbenzamida (A) A una solución del compuesto (38 mg ) obtenido en (Ejemplo 136) Etapa 3 en metanol (0.2 mi), se agregó solución acuosa de metilamina al 40% (0.12 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 172 horas. La solución de reacción resultante se concentró bajo presión reducida, y solución saturada acuosa de cloruro de amonio se agregó al residuo resultante, y cloruro de metileno y metanol se agregaron a esto, y sometieron a separación de fase, y la fase acuosa resultante se extrajo con cloruro de solución de metileno-metanol . Las fases orgánicas resultantes se mezclaron, y lavaron con una solución salina saturada. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (28 mg) como sólido café pálido.
Ejemplo 137 Síntesis de 4- ( ( ( R) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) oxi ) -N, N- dimetilbenzamida (A) Etapa 1 Síntesis de ácido ( S ) -4- ( ( l-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) oxi ) benzoico A una solución del compuesto (0.10 g) obtenido en (Ejemplo 136) Etapa 1 en metanol (0.6 mi), se agregó una solución acuosa (0.4 mi) de monohidrato de hidróxido de litio (30 mg ) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1M a la solución resultante y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y luego la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (86 mg ) como amorfo amarillo pálido.
Etapa 2 Síntesis de ( S ) -4- (( l-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) oxi ) -N, N-dimetilbenzamida A una solución del compuesto (80 mg) obtenido en (Ejemplo 137) Etapa 1 en metanol (1 mi), se agregaron dimetilamina 2M en metanol (0.16 mi) y DMT-MM (0.12 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 64 horas. Se agregó ácido clorhídrico 0.5M a la solución resultante y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y luego la .fase orgánica resultante se lavó con .una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtro, y el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (80 mg) como sólido amarillo pálido.
Etapa 3 Síntesis de ( R) -N, N-dimetil-4- ( ( 1- ( 4- ( 6-metil-4 , 8-dioxo-1, 3,5, 2-dioxazaborocan-2-il ) fenoxi )-2,3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzamida De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (80 mg) obtenido en (Ejemplo 137) Etapa 2, una mezcla (0.28 g) que contiene el compuesto objetivo se obtuvo como aceite amarillo pálido.
Etapa 4 Síntesis de 4 - ( ( ( R ) -1- ( - ( 3-hidroxi-l -oxidoisotiazol-5-il) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) -N, N-dimetilbenzamida (A) De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (60 mg) obtenido en Ejemplo 137 Etapa 3, el compuesto ob etivo (18 mg) se obtuvo como amorfo blanco.
Ejemplo 138 Síntesis de 4- ( ( 3- ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-7-il ) oxi ) benzonitrilo (A) Etapa 1 Síntesis de 2 , 3-dihidrobenzofuran-3, 7 -diol A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (16.7 g) en dimetilsul fóxido (75 mi), se agregó hidruro de sodio (3.19 g), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Una solución de 2 , 3-dihidroxibenzaldehído (10 g) en dimetilsulfóxido (75 mi) se agregó a esto y la mezcla resultante se agitó durante 2 días. A la solución de reacción resultante, se agregó solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una solución salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y filtró. De la mezcla de reacción, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=100:0 hasta 80:20), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (4.2 g) como sólido amarillo.
Etapa 2 Síntesis de 4 -(( 3-hidroxi-2 , 3-dihidrobenzofuran-7 -il ) oxi ) benzonitrilo De acuerdo con el método del Ejemplo 99 Etapa 1, del compuesto (3.0 g) obtenido en Ejemplo 138 Etapa 1, el compuesto objetivo (1.3 g) se obtuvo como sólido blanco.
Etapa 3 Síntesis de 4- ( ( 3- ( 4 - ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-7 -il ) oxi ) benzonitrilo De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.33 g) obtenido en (Ejemplo 138) Etapa 2 y 4- ( 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenol (0.28 g), una mezcla (0.29 g) que contiene el compuesto objetivo se obtuvo como amorfo blanco.
Etapa 4 Síntesis de 4- ( ( 3- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran- -il ) oxi ) benzonitri lo (A) De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (20 mg) obtenido en Ejemplo 138 Etapa 3, el compuesto objetivo (10 mg) se obtuvo como sólido amarillo pálido.
Los compuestos del Ejemplo 139 hasta Ejemplo 141 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 138) de cada éster del ácido borónico correspondiente.
Ejemplo 139 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( - ( (7-fenoxi-2, 3-dihidrobenzofu an-3-i 1 ) oxi ) fenil ) isotiazol Ejemplo 140 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( - ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dinidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil) isotiazol Ejemplo 141 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 7- ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran- 3-il)oxi)fenil)isotiazol E emplo 142 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( (7- ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil)isotiazol Etapa 1 Síntesis de 7 -bromo- , 3-dihidrobenzofuran-3-ol De acuerdo con el método del Ejemplo 138 Etapa 1, de 3-bromo-2-hidroxibenzaldehído (3.0 g), el compuesto objetivo (2.5 g) se obtuvo como aceite amarillo.
Etapa 2 Síntesis de 2- ( 4 -(( 7 -bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil)-4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolano De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (1.6 g) obtenido en Ejemplo 142 Etapa 1 y 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenol (1.6 g), el compuesto objetivo (0.45 g) se obtuvo como sólido blanco.
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( 7 -bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.40 g) obtenido en (Ejemplo 142) Etapa 2, el compuesto objetivo (0.20 g) se obtuvo como sólido amarillo pálido .
Etapa 4 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( (7- ( 6- ( 3-hidroxi -3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) -2 , 3- dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 4), del compuesto (30 mg) obtenido en Ejemplo 142 Etapa 3, el compuesto • objetivo (3.0 mg) se obtuvo como sólido amarillo.
Ejemplo 143 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( (7- ( 4- ( 3-hidroxi- 3-metilbutoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il ) oxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 4, del compuesto (20 mg ) obtenido en (Ejemplo 142) Etapa 3, el compuesto objetivo (3.7 mg ) se obtuvo como sólido amarillo.
E emplo 144 Síntesis de 4- ( ( 3- ( 4- (3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5- il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il )oxi)benzonitrilo (A) ópticamente activo El compuesto (75 mg) obtenido en (Ejemplo 138) se sometió a resolución óptica con una cromatografía preparativa (Columna: CHIRALPAK AS-H (20 mm x 250 mm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., eluido: etanol (se agregó ácido tri fluoroacético al 0.1%), relación de flujo: 3 ml/min.) para obtener cada diaestereómero de la porción de dihidrobenzofurano del compuesto objetivo.
Primera fracción (31.8 mg, sólido blanco, >99%ee, tiempo de retención: 4.4 min. (diaestereómero A: Ejemplo 144 (A) -a).
Segunda fracción (31.0 mg, sólido blanco, >99%ee, tiempo de retención: 7.4 min. (diaestereómero B: Ejemplo 144(A)-b).
La pureza óptica y tiempo de retención se determinaron de acuerdo a la siguiente condición (Columna: CHIRALPAK AS-H (0.46 cm x 15 cm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., eluido: etanol (se agregó ácido tri fluoroacético al 0.1%), relación de flujo: 1.0 ml/min., temperatura de columna: 40°C) .
Ejemplo 145 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( 7 - fenoxi-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol ópticamente activo De acuerdo con el método del Ejemplo 144, del compuesto (75 mg) obtenido en Ejemplo 139, cada diaestereómero de la porción de dihidrobenzofurano del compuesto objetivo se obtuvo .
Primera fracción (0.2 mg, sólido blanco, >99%ee, tiempo de retención: 3.6 min. (diaestereómero A: E emplol45 ( A) -a ) .
Segunda fracción (9.4 mg, sólido blanco, >99%ee, tiempo de retención: 7.4 min. (diaestereómero B: Ej emplol45 (A) -b) .
La pureza óptica y tiempo de retención se determinaron de acuerdo a la siguiente condición (Columna: CHIRALPAK AY-H (0.46 cm x 25 cm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., eluido: etanol (se agregó ácido tri fluoroacético al 0.1%), relación de flujo: 1.0 ml/min., temperatura de columna: 40°C) .
Los . compuestos del Ejemplo. 146 hasta Ejemplo 147 enseguida se sintetizaron por el mismo método como o un método equivalente al. método del Ejemplo 137 de cada éster del ácido borónico correspondiente.
E emplo 146 4-( ( (R) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3- . dihidro-lH-inden-4 -il ) oxi ) -N- ( 2-metoxietil ) -N-metilbenzamida (A) Ejemplo 147 (4-( ( (R)-l-(4- (3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi) fenil) (pirrolidine-l-il) metanona (A) Ejemplo 148 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 7 - ( 4 - ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi )-2,6-dimetilfenil)-2, 3-dihidrobenzofuran-3- il ) oxi ) fenil)isotiazol ópticamente . activo De acuerdo con el método del Ejemplo 144), del compuesto (35 mg) obtenido en Ejemplo 143, se obtuvo cada diaestereómero de la porción de dihidrobenzofurano del compuesto.
Primera fracción (6.1 mg, sólido amarillo pálido, >99%ee, tiempo de retención: 9.0 min. (diaestereómero A: Ejemplol48 (A) -a) .
Segunda fracción (10.2 mg, sólido amarillo pálido, >99 ee, tiempo de retención: 12.0 min. (diaestereómero B: Ej emplol48 (A) -b) .
La pureza óptica y tiempo de retención se determinaron de acuerdo a la siguiente condición (Columna: CHIRALPAK AD-H (0.46 cm x 15 cm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., eluido: etanol (se agregó ácido tri fluoroacético al 0.1%), relación de flujo: 1.0 ml/min., temperatura de columna : 40 °C ) .
Ejemplo 149 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( (R)-4-( (6-metoxipiridin-2-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)isotiazol Etapa 1 Síntesis de ( S ) -4 - ( ( 6-metoxipiridin-2-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol A una solución en NMP (4 mi) de ( 1S ) -4 -hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol (0.50 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, se agregaron 2-bromo-6-metoxipiridina (0.75 g), yoduro de cobre (I) (0.32 g), 2, 2, 6, 6-tetrametilheptan-3, 5-dione (1.1 mi) y carbonato de cesio (2.7 g), y la mezcla resultante se clanetó en un- horno de microondas a 100°C durante 15 minutos. A la mezcla, se agregaron acetato de etilo y agua, seguido por extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo dos veces, y la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua dos veces y una solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de silice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=80:20 hasta 65:35), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0.61 g) como una sustancia aceitosa café.
Etapa 2 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 6-metoxipiridin-2-il ) oxi ) - 2,3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.30 g) obtenido en Ejemplo 149 Etapa 1, el compuesto objetivo (0.28 g) se obtuvo como amorfo amarillo pálido.
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( (R) -4-( ( 6-metoxipiridin-2-il ) oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.28 g) obtenido en (Ejemplo 149) Etapa 2, el compuesto objetivo (0.13 g) se obtuvo como amorfo amarillo pálido.
Ej emplo 150 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( 7 -bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ópticamente activo Etapa 1 7 -bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-ol ópticamente activo Se agregó trietilamina (0.2 mi) a ácido fórmico (63 µ? ) , a la mezcla resultante, se agregó una solución en cloruro de metileno (2.1 mi) de 7 -bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-ona (0.10 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, se agregó cloro [(1S, 2S) -N- (p-toluenesulfonil ) -1, 2-difeniletilendiamina] - (mesitileno) rutenio (II) (8.8 mg) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla resultante, se agregaron acetato de etilo y agua, seguido por extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=5:l hasta 3:1), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (95 mg) como aceite anaranjado pálido.
Etapa 2 Síntesis de 2- ( 4- ( ( 7-bromo-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi )fenil)-4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano ópticamente activo De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.35 g) obtenido en Ejemplo 150 Etapa 1 y se agregó 4 - ( 4 , , 5 , 5-tet ametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenol (0.35 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, el compuesto objetivo (0.14 g) se obtuvo como aceite amarillo.
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( 7-bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ópticamente activo De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (0.13 g) obtenido en (Ejemplo 150) Etapa 2, el compuesto ob etivo (15 mg) se obtuvo como sólido blanco.
Ejemplo 151 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4 - ( ( 7 - ( 2 , 6-dimetil -4 - ( 3-( metilsulfonil )propoxi ) fenil ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ópticamente activo Etapa 1 Síntesis de 2- ( 2, 6-dimetil-4- ( 3- ( metilsulfonil ) propoxi ) fenil ) -5, 5-dimetil-l , 3, 2-dioxaborinano A una solución en 1,4-dioxano (10 mi) de 2-bromo-l,3-dimetil-5- ( 3- (metilsulfonil ) propoxi ) benceno (1.0 g) y bis ( neopentil glicolato ) diboro (1.1 g) que puede obtenerse por un método públicamente conocido, se agregaron acetato de potasio (0.92 g) y aducto de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II)-diclorometano (0.25 g), y la mezcla resultante se calentó y puso a reflujo durante 6 horas. A la solución de reacción resultante, se agregó agua, seguido por extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido por destilación completa del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice NH (eluido; n-hexano : acetato de etilo=100:0 hasta 80:20) para obtener el compuesto objetivo (0.70g) como sólido café pálido .
Etapa 2 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( 4- ( ( 7 - ( 2 , 6-dimetil- -( 3- (metilsulfonil ) propoxi ) fenil ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ópticamente activo De acuerdo con el método del Ejemplo 4), del compuesto (12 mg) obtenido en (Ejemplo 150) y el compuesto (16 mg ) obtenido en (Ejemplo 150) Etapa 1, el compuesto objetivo (11 mg) se obtuvo como sólido amarillo pálido.
Ejemplo 152 Síntesis de 1-óxido (A) 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( - ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-i1 )oxi)fenil) isotiazol ópticamente activo El compuesto (85 mg) obtenido en Ejemplo 140 se sometió a resolución óptica con una HPLC ópticamente activo (Columna: CHIRALPAK AS-H (2 cm x 25 cm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., eluido: hexano : etanol =1:1, relación de flujo: 1.2 ml/min.) para obtener el isómero del compuesto obj etivo .
Primera fracción (10 mg, sólido blanco, >99%ee, tiempo de retención: 10.2 min. (isómero a: E emplo 152(A)-a).
Segunda fracción (24 mg, sólido blanco, 92%ee, tiempo de retención: 11.7 min. (isómero b: Ejemplo 152 (A) -b).
La pureza óptica y tiempo de retención se determinaron de acuerdo a la siguiente condición (Columna: CHIRALPAK AS-H (0.46 cm x 15 cm) fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., eluido: etanol:ácido trifluoroacético=100 : 0.1 (V/V) , relación de flujo: 1.0 ml/min., temperatura de columna: 40°C) .
Los siguientes compuestos obtenidos en E emplo 153 y Ejemplo 154 se sometieron a resolución óptica por el mismo método como o un método equivalente al método del E emplo 152) para los isómeros de los compuestos objetivo.
(Ejemplo 153) 1-óxido (A)-a y -b de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 7- ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol ópticamente activo Ejemplo 154 1-óxido (A)-a y -b de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 7- ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol ópticamente activo Ejemplo 155 Síntesis de 1-óxido (A) 3-hidroxi-5- ( - ( ( 7 - ( m-toliloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol ópticamente activo Etapa 1 Síntesis de 2-hidroxi-3- (m-toliloxi ) benzoato de metilo De acuerdo con el método del Ejemplo 99 Etapa 1, de 2,3-dihidroxibenzoato metilo (1 g) y ácido m-tolil borónico (0.97 g) que están comercialmente disponibles, el compuesto objetivo (0.56 g) se obtuvo como aceite amarillo pálido.
Etapa 2 Síntesis de 2- ( 2-etoxi-2-oxoetoxi ) -3- (m-toliloxi ) benzoato de metilo A una solución en DMF (8.2 mi) del compuesto (0.56 g) obtenido en Ejemplo 155 Etapa 1, se agregaron bromoacetato de etilo (0.29 mi) y carbonato de potasio (0.59 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró para remover sustancia insoluble, y luego se agregaron solución saturada acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo, seguido por extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución salina saturada. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y filtró. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=5:l), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0.57 g) como una sustancia aceitosa amarillo pálido .
Etapa 3 Síntesis de ácido 2- ( carboximetoxi ) -3- ( m-toliloxi ) benzoico A una solución en metanol (8.2 mi) del compuesto (0.57 g) obtenido en Ejemplo 155 Etapa 2, se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (4.1 mi), y la mezcla resultante se calentó y puso a reflujo a 70°C. De la solución de reacción resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida. Al residuo resultante, se agregó ácido clorhídrico 1M, seguido por extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y luego el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0.50g) como amorfo incoloro.
Etapa 4 Síntesis de acetato de 7- (m-toliloxi ) benzofuran-3-ilo Al compuesto (0.49 g) obtenido en Ejemplo 155 Etapa 3, se agregaron acetato de sodio (0.20 g), anhídrido ace'tico (1.7 mi) y ácido acético (0.26 mi), y la mezcla resultante se agitó a 130°C durante la noche. A la mezcla resultante, se agregó agua, seguido por extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con una solución salina saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y filtró. De la fase orgánica, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=95:5), y a partir del resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0.33 g) como una sustancia aceitosa amarillo pálido.
Etapa 5 Síntesis de 7- (m-toliloxi ) benzofuran-3 (2H)-ona A una solución en metanol (11.7 mi) del compuesto (0.32 g) obtenido en Ejemplo 155 Etapa 4, se agregó ácido clorhídrico 1M (2.9 mi), y la mezcla resultante se calentó y puso a reflujo a 70°C durante 2.5 horas. De la solución de reacción resultante, el solvente se destiló por completo bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y luego el solvente se destiló por completo bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido; n-hexano : acetato de etilo=96:4), seguido por destilación completa del solvente bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0.21g) como sólido anaranjado.
Etapa 6 Síntesis de 7- (m-toliloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3- ol ópticamente activo De acuerdo con el método del Ejemplo' 150 Etapa 1, del compuesto (0.16 g) obtenido en Ejemplo 155 Etapa 5, el compuesto objetivo (0.15 g) se obtuvo como aceite café pálido.
Etapa 7 Síntesis de 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-2- ( 4- ( ( 7- (m-toliloxi)-2-, 3-dihidrobenzofuran-3-il )oxi) fenil)-l,3,2-dioxaborolano ópticamente activo De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, del compuesto (0.14 g) obtenido en E emplo 155 Etapa 6 y 4- (4,4,5, 5-tetraraetil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenol (0.12 g) que esta comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, el compuesto ob etivo (40 mg ) se obtuvo como amorfo amarillo pálido.
Etapa 8 Síntesis de 1-óxido (A) 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 7- (m-toliloxi ) -2 , 3-. dihidrobenzofuran-3-il )oxi) fenil)isotiazol ópticamente activo De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (38 mg ) obtenido en Ejemplo 155 Etapa 7, el compuesto objetivo (25 mg) se obtuvo como amorfo amarillo pálido .
El compuesto obtenido en Ejemplo 3 Etapa 2 se sometió al mismo método como o un método equivalente al método del Ejemplo 4) para obtener los siguientes compuestos del E emplo 156 y Ejemplo 157 siendo los compuestos objetivo.
Ejemplo 156 4- ( (lR)-l-(4-(3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il) fenoxi) -2,3-dihidro-lH-inden-4-il ) benzonitrilo (A) E emplo 157 5- ( (IR) -1- ( 4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) picolinonitrilo (A) E emplo 158 Síntesis de 1-óxido (A) de 5- ( - ( ( (R) -4- ( 3, 4-dihidroquinolin-l ( 2H ) -il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol Al compuesto (0.10 g) obtenido en Ejemplo 3 Etapa 2, se agregaron bis (dibencilidenacetona) paladio (16 mg), BINAP (34 mg), tert-butóxido de sodio (0.14 g), 1,2,3,4-tetrahidroquinoline (40 mg) y tolueno (6 mi), y la mezcla resultante se calentó en un horno de microondas a 150°C durante 30 minutos. A la mezcla, se agregaron acetato de etilo y solución saturada acuosa de cloruro de amonio. El precipitado sólido al agregar acetato de etilo se filtró, y el sólido resultante se purificó con CL/EM para obtener el compuesto obj etivo .
Ejemplo 159 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 4-fenoxibencil ) oxi ) fenil ) isotiazol Etapa 1 Síntesis . de éster del ácido N-metilimino diacético del éster 4- (( 4-fenoxibencil ) oxi ) fenil borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, de (4-fenoxifenil) metanol (0.47 g) que está comercialmente disponible 0 puede obtenerse por un método públicamente conocido, y el compuesto (1.4 g) obtenido en Ejemplo de Referencia 2el compuesto objetivo (0.95 g) se obtuvo como sólido blanco.
Etapa 2 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5-4- ( 4-fenoxibencil ) oxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (85 mg) obtenido en Ejemplo 159 Etapa 1, se obtuvo el compuesto objetivo (30 mg) .
Ejemplo 160 Síntesis de 1-óxido (B) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 4-fenoxibencil ) oxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (85 mg) obtenido en Ejemplo 159 Etapa 1 y enantiómero B Ejemplo de Referencia 1 (B) obtenido en Ejemplo de Referencia 1 Etapa 2, se obtuvo el compuesto objetivo (35 mg) .
Ejemplo 161 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( 2-fenoxifenetoxi ) fenil ) isotiazol Etapa 1 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido 4- ( 2-fenoxifenetoxi ) fenil borónico De acuerdo con el método del E emplo 1 Etapa 2, de 2- (2-fenoxifenil) etanol (95 mg) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, y el compuesto (0.13 g) obtenido en Ejemplo de Referencia 2, el compuesto objetivo (0.13 g) se obtuvo como aceite amarillo.
Etapa 2 Síntesis · de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( 4-fenoxifenetoxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3 del compuesto (35 mg) obtenido en Ejemplo 161 Etapa 1, se obtuvo el compuesto objetivo (23 mg) .
Ejemplo 162 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( 4-fenoxifenetoxi ) fenil ) isotiazol Etapa 1 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido 4- ( 4 -fenoxifenetoxi ) fenil borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, de 2- (4- fenoxifenil) etanol (0.19 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse¦ por un método públicamente conocido, y el compuesto (0.13 g) obtenido en Ejemplo de Referencia 2, el compuesto objetivo (0.38 g) se obtuvo como aceite amarillo.
Etapa 2 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4- ( 4-fenoxifenetoxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (70 mg) obtenido en Ejemplo 162 Etapa 1, se obtuvo el compuesto objetivo (30 mg).
Ejemplo 163 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 3- ( 3-fenoxifenetoxi ) fenil ) isotiazol Etapa 1 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido 3-hidroxifenil borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 2, de ácido 3-hidroxi fenil borónico (1.6 g) , el compuesto objetivo (2.8 g) se obtuvo como amorfo incoloro.
Etapa 2 Síntesis de éster del ácido N-metilimino diacético del ácido 3- ( 3-fenoxifenetoxi ) fenil borónico De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 2, de 2- (3-fenoxifenil) etanol (0.10 g) que está comercialmente disponible o puede obtenerse por un método públicamente conocido, y el compuesto (0.14 g) obtenido en (Ejemplo 163) Etapa 1, el compuesto objetivo (0.11 g) se obtuvo como aceite amarillo.
Etapa 3 Síntesis de 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 3- ( 3-fenoxifenetoxi ) fenil ) isotiazol De acuerdo con el método del Ejemplo 1 Etapa 3, del compuesto (50 mg) obtenido en Ejemplo 163 Etapa 2, se obtuvo el compuesto objetivo (30 mg) .
Los compuestos Ejemplo 1P y Ejemplo 2P descritos enseguida y los compuestos (Ejemplo 3P hasta Ejemplo 113P) de las Fórmulas Estructurales 12 hasta 19, y sales de los mismos, solvatos de los mismos, e isómeros ópticos de los mismos pueden sintetizarse fácilmente por cualquiera de los métodos de producción de arriba, los métodos descritos en los Ejemplos, métodos que son obvio para aquellos experimentados en la técnica, y modificaciones de estos. 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( 4-{ [4- (espiro [inden-1, 4' -piperidin] -1 ' -ilmetil ) bencil ] amino} fenil ) isotiazol Ejemplo 1P; 1-óxido (A) de 3-hidroxi-5- ( -{ [ 4- ( ( 1-metilespiro [ indolin-3, 4 ' -piperidin] -1' -il ) metil ) bencil] amino} fenil ) isotiazol Ejemplo 2P.
Aquí, en todos de los Ejemplos de arriba, al usar el enantiómero B de Ejemplo de Referencia 1 (B) en lugar del enantiómero A del Ejemplo de Referencia 1 (A), puede producirse el enantiómero (B) de un compuesto correspondiente a cada Ej emplo .
Las estructuras de los compuestos finales sintetizados en los Ejemplo 1 hasta Ejemplo 163 de arriba y los compuestos del Ejemplo 1P hasta Ejemplo 113P se muestran en las figuras enseguida Fórmula Estructural 1 hasta 19. Las Fórmulas Estructurales en la Fórmula Estructural 10 y 11 en las cuales el asterisco (*) se indica se separan en el diaestereómero A y diaestereómero B de la estructura. Datos CL/EM y datos RMN (sin marca: 400 MHz RMN, *: 300 MHz RMN) de estos compuestos finales de los Ejemplos también se muestran en las Tablas enseguida (Tablas 2, 3 4 7 y Tabla 8). Las estructuras de los compuestos intermediarios sintetizados en los Ejemplos respectivamente y los compuestos de los Ejemplos de Referencia se muestran en las figuras enseguida Fórmulas Estructurales 20 hasta 24) y datos CL/EM de estos compuestos intermediarios y los compuestos de los Ejemplos de Referencia y datos RMN (sin marca: 400 MHz RMN, *: 300 MHz RMN) de estos compuestos intermediarios y los compuestos de los Ejemplos de Referencia también se muestran en las Tablas enseguida (Tabla 5, 6, 7, 9 y Tabla 10). Aquí, con respecto al compuesto intermediario, por ejemplo, el compuesto obtenido en Ejemplo 1 Etapa 1 se expresa como "Ejemplo 1-1".
F Fórmula Estructural 2 emplo 48 428 430 431 432 Fórmula Estructural 10 20 Ejemplo 161 Ejemplo 16P Fórmula Estructural 14 20 439 440 441 Fórmula Estructural 19 Ejemplo 99-2 Ejemplo 123-1 Ej 445 (Ejemplo 142-3) (Ejemplo 146-1) 20 Tabla 2 Tabla 3 * : [M-H] ~ ** : [M+Na] + Tabla 3 (continuación) ** : [M+Na] + Tabla 4 ** : [M+Na] + # : [M-H20+H] ( continuación ) # : [M-H20+H]+ Tabla 6 * * : [M+N a ] + Tabla 7 E emplos Datos RMN (5:ppm) < *:300MHz > Ejerrplo de Referencia -RMN (CDC13) d: 8.12 (1H, bs ) , 6.68 (1H, 1-1 Ejerrplo de H-RMN (DMSO-d6 d: 9.41 (1H, 7.21 (2H, d, J Referencia = 8Hz), 6.73 (2H, d, J = 8Hz), 4.27 (2H, d, J = 2 17Hz), 4.04 (2H, d, J = 17Hz), 2.46 (3H, s) 1H-RMN (CDCI3) d: 7.42-7.38 (3H, m) , 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, dt, J= 14, 6 Hz), 5.37 (1H, t, J = 6 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 7, 5 Hz), 4.86- Ejerrplo de 4.81 (2H, m), 4.03-3.93 (2H, m) , 3.63-3.54 (2H, Referencia m) , 3.13-3.03 (2H, m) , 2.86-2.77 (2H, m) , 2.49- 3-1 2.38 (2H, m), 2.21-2.13 (1H, m) , 2.06-1.98 (1H, m) , 1.91-1.78 (2H, m) , 1.78-1.68 (2H, m) , 1.68- 1.47 (8H, m) . iH-RMN (CDCI3) d: 7.72-7.68 (2H, m) , 7.52 (1H, d, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24-7.16 (2H, m) , 5.29 (1H, t, J = 6 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 7, Ejerrplo de 5 Hz), 4.87 (1H, t, J = 4 Hz), 4.83 (1H, dd, J = Referencia 5, 3 Hz), 4.08-3.94 (2H, m) , 3.75 (4H, s), 3.75 3-2 (4H, s), 3.62-3.54 (2H, m) , 3.33-3.22 (2H, m) , 3.04-2.94 (2H, m) , 2.42-2.32 (2H, m) , 2.16-2.07 (1H, m) , 1.75-1.52 (13H, m) , 1.02 (6H, s), 1.01 (6H, s) .
H-RMN (DMSO-d6) d: 11.27 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 7 Hz), 7.61-7.53 (1H, m) , 7.47-7.31 (2H, m) , 7.22 (2H, d, J = 7 Hz), 7.16-7.04 (1H, m) , 6.04- 5.89 (1H, m), 3.14-2.99 (1H, m) , 2.99-2.84 (1H, m 2.70-2.39 (1H, m) , 2.15-1.95 (1H, m) .
H-RMN (DMS0-d6) d: 11.01 (1H, s), 7.55 (2H, d, J ( continuación ) Tabla 8 Tabla 9 ( continuación ) Tabla 10 E emp lo s Datos RMN ( d : ppm) < * : 300MHz > 1H-RMN ( C DC 13 ) d: 7.44 ( 1H, d, J = 8 Hz ) , 7.36 ( 1H, d, J = 8 Hz ) , 6.84 (1H, dd r J = 1 50- 1 8, 8 Hz), 5.50-5.42 ( 1H , m) , 4.65 ( 1H , dd, * J = 11, 7 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 11 , 3 Hz) , 1.96 (1H, d, J = 8 Hz) . 1 H - RMN (CDC13) d: 7.78 ( 2H, d, J = 9 Hz ) , 7.46 ( 1H, d, J = 7 Hz ) , 7.34 ( 1H, d, J = 8 1 50- 2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85-6.80 ( 1H, * m) , 6.08-6.00 ( 1H, m ) , 4.80 ( 1H, dd, J = 11, 7 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 11, 3 Hz ) , 1.34 (12H, s ) . iH-RMN (CDCI3) d: 6.48 ( 2H, s ) , 4.07 (2H, 1 51 - 1 t, J = 6 Hz), 3.77 (4H, s ) , 3.23 ( 2H , t , J * = 8 Hz ) , 2.93 ( 3H, s ) , 2.36 ( 6H, s ) , 2.34- 2.25 (2H, m) , 1.09 ( 6H, s ) . 1H-RMN ( CDCI3 ) d : 10.92 ( 1H, s ) , 7.66 (1H, 1 5 5- 1 dd, J = 8, 2 Hz), 7.22- 7.16 ( 2H, m) , 6.88- 6.74 (4H, m) , 3.97 (3H, s ) , 2.32 ( 3H, s ) . 1 5 5- 2 1 H - RMN ( CDCI3 ) d : 7.52 (1H, dd, J = 6 , 3 * Hz ) , 7.23-7.16 ( 1H, m ) , 7.10-7.08 ( 1H r m) , 7.08-7.07 ( 1H, m) , 6.93--6.88 ( 1H, m) , 6.77- 6.73 ( 2H, m) , 4.72 ( 2H, s) , 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 3.91 ( 3H, s ) , 2.32 ( 3H, s ) , 1.23 ( 3H, t, J = 1 Hz ) . 5 - 3 1 H - RMN (CDC13) d: 7.86 (1H, dd, J = 8, 2 * Hz), 7.21-7.15 ( 3H, m) , 6.96 ( 1H, d, J = 8 Hz), 6.77-6.73 ( 2H, m) , 4.91 (2H, s ) , 2.34 ( 3H , s ) . 5 - 4 XH-RMN ( CDCI3 ) d: 8.01 (1H, s ) , 7.31 ( 1H, * dd, J = 8, 1 Hz), 7.22 ( 1H, d , J = 8 Hz ) , 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95 -6.81 ( H, m) , 2.38 ( 3H, s ) , 2.33 ( 3H, s ) . 5 - 5 XH-RMN (CDCI3) d: 7.47-7.42 ( 1H, m) , 7.24- * 7.20 ( 2H, m) , 7.06-7.00 (1H, m) , 6.98-6.91 ( 1H, m) , 6.87-6.80 ( 2H, m) , 4.69 ( 2H, s ) , 2.35 (3H, s ) . 5 - 6 XH - RMN (CDCI3) d: 7.24- 7.19 (1H, m) , 7.17 * (1H, d, J = 8 Hz ) , 6.97-¦6.86 ( 3H, m ) , 6.83- 6.75 (2H, m) , 5.47-5.40 (1H, m ) , 4.61 ( 1H, dd, J = 11, 6 Hz ) , 4.51 ( 1H, dd, J = 11 , 3 Hz ) , 2.32 ( 3H, s ) , 1.93 (1H, d, J = 8 Hz ) . 1H-RMN (CDCI3) d: 7.78 (2H, d, J = 9 Hz ) , 5 - 7 7.20 (1H, d, J = 7 Hz), 7.17 ( 1H, d, J = 8 * Hz), 6.98-6.78 (7H, m), 6.03 ( 1H , dd, J =

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (II)-2: (donde p es un entero de 0 a 4; R1s son independientemente un grupo seleccionado arbitrariamente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci- 6 el cual es opci o n a 1 ment e sustit ido con 1 a 5 sustituyente(s) RI, un grupo alquenilo C2- 6 que es op c i o na 1 men t e sustituido con 1 a 5 sus ti tuyent e ( s ) RI , un grupo alquinilo C2 - 6 que es opc iona 1 me nt e sustituido con 1 a 5 sust ituyent e ( s ) RI, un grupo alcoxi C1- 6 que es opcionalmente sustituido con 1 a 5 s us t i tuyent e ( s ) RI y un grupo c i a no ; R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 un grupo alcoxi C1-6 o un grupo ciano; ql es un entero de 0 a 3; rl es un entero de 0 a 2; (con la condición de que ql + rl es un entero de 0 a 4); q es un entero de 0 a 4; s es un entero de 0 a 2; (con la condición de que q + s es un entero de 0 a 5 ) ; un anillo A' es un grupo arilo o un grupo heteroarilo; V es un enlace sencillo o un átomo de oxigeno ; T es -CH2- o un átomo de oxigeno; R8s son independientemente un grupo seleccionado arbitrariamente de un grupo alcoxi C1-6 el cual es sustituido con 1 a 5 sus t i t uyent e ( s ) RUI, un grupo: -CONRdRel, un grupo aralquiloxi, un grupo oxi h e t ero c í el i co (el grupo oxo he t ero ci c 1 i co es opcionalment e y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-6 o 1 a 3 grupo (s) oxo), un grupo h e t e roc i el i co (el grupo he t e roe i c 1 i co es opcionalment e y arbitra iamente sustituido con 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-6 o 1 a 3 grupo (s) oxo), o un grupo carbonilo h et e roc i c 1 i co (el grupo carbonilo h e t e rocí el ico es opcionalmente y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 grupo(s) alquilo Ci-6 o 1 a 3 grupo ( s ) oxo); el sustituyente RIII es un grupo seleccionado arbitrariamente de -OH, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo arilo (el grupo arilo es opcionalmente y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomo ( s ) de halógeno), un grupo he t e ro c i el i co (el grupo heterocíclico es opcionalmente y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 grupo ( s ) alquilo Ci-6 o 1 a 3 grupo (s ) oxo), un grupo: -S(0)iRa (i es un entero de 0 a 2), un grupo: -S02NRdRe, un grupo: -CONRdRe y un grupo: -NRblRcl; R9s son independientemente un grupo seleccionado arbitrariamente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci-6 es opcionalmente y arbitrariamente sustituido con 1 a 5 átomo (s) de halógeno, 1 a 5 -OH o 1 a 5 grupo (s) alcoxi Ci-é), un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 es opcionalmente y arbitrariamente sustituido con 1 a 5 átomo (s) de halógeno), un grupo alquenilo 2-6, un grupo alcanoilo C2 - 7 , un grupo: S(0)iRa (i es un entero de 0 a 2 ) , un grupo: -CONRdRe y un grupo: -NRblRcl; R11 y R12 son independientemente un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6 el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sus t i tuyente ( s ) RI, un grupo alquenilo C2-6 el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sust ituyente ( s ) RI, un grupo alquinilo C2-6 el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sust i tuyente ( s ) RI, un grupo alcoxi C1-6 el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 s us t i t uyen t e ( s ) RI , -SH, un grupo: -S(0)iRa (i es un entero de 0 a 2) , o un grupo: -NRbRc; Xa es un átomo de oxigeno o -NH-; Ra es un grupo seleccionado arbitrariamente de un grupo alquilo C1-6 y un grupo alquilo C1-6 halogenado; Rb y R° son independientemente un grupo seleccionado arbitrariamente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C1-6 halogenado, un grupo alquenilo C2-6f u grupo alquinilo C2-6f un grupo alcanoilo C2-7 (el grupo alcanoilo es opcionalmente sustituido con -OH o un grupo alcoxi Ci-$) , un grupo a 1 qu i 1 s u 1 fo n i lo C1-6, un grupo a r i 1 c a rbo n i 1 o y un grupo carbonilo het erocí el ico , o Rb y Rc forman opcionalmente unto con un átomo de nitrógeno al cual Rb y Rc están unidos, un grupo cíclico de 3 a 8 miembros, donde en el grupo cíclico, uno o dos átomo (s) de carbono es (están) opcionalment e sus t i t uido ( s ) con un átomo seleccionado arbitrariamente de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno es opciónalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-e el cual es opciónalmente sustituido con 1 a 5 s u s t i t uye nt e ( s ) RI ) o con un grupo carbonilo, y el grupo cíclico además es opciónalmente sustituido con 1 a 5 sus t i t uyent e ( s ) RII; los sust ituyent es RI mencionados anteriormente son los mismos o diferentes el uno del otro y son cada uno un grupo seleccionado arbitrariamente de un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 es opciónalmente sustituido con 1 a 5 átomo (s) de halógeno, 1 a 5 -OH, 1 a 5 grupo(s) alcoxi Ci-6, 1 a 5 grupo (s ) arilo (el grupo arilo es opciónalmente y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomo ( s ) de halógeno), 1 a 5 grupo ( s ) he t e rocí c 1 i co ( s ) (el grupo he t e roc í el i co es opciónalmente y arbitra iamente sustituido con 1 a 3 grupo(s) alquilo Ci-e o 1 a 3 grupo (s ) oxo), 1 a 5 grupo(s) : -S(0)iRa (i es un entero de 0 .a 2), 1 a 5 grupo (s) : -S02NRdRe, 1 a 5 grupo (s) : -C0NRdRe o 1 a 5 grupo (s) : -NRblRcl), un grupo: -NRblRcl y un grupo oxi he t ero ci el i co (el grupo oxi heterociclico es opcionalment e y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 grupo ( s ) alquilo Ci-6 o 1 a 3 grupo (s ) oxo; los s us t i t uyent es RII mencionados anteriormente son los mismos o diferentes el uno del otro y son cada uno un grupo seleccionado arbitrariamente del sustituyente RI mencionado anteriormente, un grupo alquilo Ci-ß (el grupo alquilo Ci-6 es opcionalment e y arbitrariamente sustituido con 1 a 5 átomo ( s ) de halógeno, 1 a 5 -OH, 1 a 5 grupo ( s ) alcoxi Ci-6,. 1 a 5 grupo ( s ) : -S(0)iRa (i es un entero de 0 a 2), 1 a 5 grupo(s) : -S02NRdRe, 1 a 5 grupo(s) : -CONRdRe o 1 a 5 grupo (s) : -NRblRcl ) , un grupo alquenilo C2-6/ un grupo alcanoilo C2-7, un grupo aralquiloxi, un grupo heterociclico (el grupo heterociclico es opciona lment e y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 grupo(s) alquilo C1-6 o 1 a 3 grupo (s ) oxo), un grupo carbonilo heterociclico (el grupo carbonilo heterociclico es opcionalment e y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 grupo (s) alquilo C1-6 o 1 a 3 grupo(s) oxo), un grupo: -S(0)iRa (i es un entero de 0 a 2), un grupo: -CONRdRe, y un grupo: CON RdRe 1 ; Rd y Re son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 (el grupo alquilo Ci_ 6 es opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomo ( s ) de halógeno, 1 a 5 -OH o 1 a 5 grupo(s) alcoxi Ci-e) Rel es un grupo alquilo 0?-6 (el grupo alquilo Ci-6 es opcionalmente sustituido con 1 a 5 -OH, 1 a 5 grupo(s) alcoxilo Ci-6, 1 a 5 grupo (s ) arilo (el grupo arilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomo (s) de halógeno), 1 a 5 grupo(s) heterocicl ico ( s ) (el grupo het e roci c 1 i co es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci-6 o 1 a 3 grupo ( s ) oxo ) , 1 a 5 grupo (s ) -S(0)iR (i es un entero de 0 a 2), 1 a 5 grupo(s) -S02NRdRe, 1 a 5 grupo ( s ) -CONRdRe o 1 a 5 grupo (s) -NRblRcl; Rbl y Rcl son independientemente un grupo seleccionado arbitrariamente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-g, un grupo alcanoilo C2-7 y un grupo a 1 qu i 1 s u 1 foni 1 o C1-6, o Rbl y Rcl forman opcionalmente junto con un átomo de nitrógeno al cual Rbl y Rcl están unidos, un grupo . cíclico de 3 a 8 miembros, donde en el grupo cíclico, uno o dos átomo (s) de carbono es (están) opcionalmente sus ti tuido ( s ) con un átomo seleccionado arbitrariamente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno es opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci- 6 ) o con un grupo carbonilo; (con la condición de que los compuestos de 1-óxido de 3-hidroxi -5- [ - [ ( 4 - f enoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi] fenil] isotiazol, 1-óxido de 3-hidroxi - 5 - [ - [ [ - ( 2-metilpiridin-3-il)oxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ] ox i ] f en i 1 ] i so t i a zo 1 , 1-óxido de 3-hidroxi -5 - [ 4 - [ [ - ( 2-raetoxipiridin-4-il ) oxi-2, 3-dihidro-lH-i nd en - 1 -i 1 ] ox i ] f en i 1 ] i so t i a zo 1 , y 1-óxido de 3-hidroxi-5-[4-[ (4-piridin-4-iloxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ] fenil] isotiazol sean excluidos)) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compu e s t o .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de Fórmula (II)-3: (H)-3 (en donde p, R1 y R2 son los mismos como se definen en la Fórmula (II)-2 en la reivindicación 1, q es un entero de 0 a 4; s es un entero de 0 a 2; ql es un entero de 0 a 3; rl es un entero de 0 a 2; un anillo A' es un qrupo arilo o un grupo heteroarilo; V es un enlace sencillo o un átomo de oxigeno ; R8s son independientemente un grupo seleccionado arbitrariamente de un grupo alcoxi Ci-6 el cual es sustituido con 1 a 5 sus t i tuyente ( s ) RUI, un grupo aralquiloxi, un grupo oxi het e ro ci el i co (el grupo oxo heterocí el ico es opcionalmente y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 grupo(s) alquilo Ci-6 o 1 a 3 grupo (s ) oxo) o un grupo he te ro c i c 1 i co (el grupo h et e o ci c 1 i co es opcionalmente y arbitra iamente sustituido con 1 a 3 grupo(s) alquilo Ci-6 ) ; el sustituyente RUI es un grupo seleccionado arbitrariamente de -OH, un grupo alcoxi Ci-6, un grupo arilo (el grupo arilo es opci ona lment e y arbitrariamente . sustituido con 1 a 3 átomo ( s ) de halógeno), un grupo h e t e ro c i c 1 i co (el grupo het eroci el ico es opci ona lme nt e y arbitrariamente sustituido con 1 a 3 grupo(s) alguilo Ci-6 o 1 a 3 grupo (s ) oxo ) , un grupo: -S(0)iRa (i es un entero de 0 a 2), un grupo: -S02NRdRe, un grupo: -CONRdRe y un grupo: -NRblRcl; R9s son independientemente un grupo seleccionado arbitrariamente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-ß (el grupo alquilo Ci-e es opciona lment e y arbitrariamente sustituido con 1 a 5 átomo ( s ) de halógeno, 1 a 5 -OH o 1 a 5 grupo (s) alcoxi Ci-6), un grupo alcoxi Ci-6 (el grupo alcoxi Ci-6 es opci o n a lme nt e y arbitrariamente sustituido con 1 a 5 átomo (s) de halógeno), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcanoilo C2-7, un grupo: S(0)iRa (i es un entero de 0 a 2 ) , un grupo: -C0NRdRe y un grupo: -NRblRcl; R11 y R12 son independientemente un átomo de halógeno, -OH, un grupo ciano, un grupo alquilo C3.-6 el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sus ti tuyente ( s ) RI, un grupo alquenilo C2-6 el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sus t ituyent e ( s ) RI, un grupo alquinilo C2 - 6 el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sus t i tuyente ( s ) RI , un grupo alcoxi Ci- 6 el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sus ti tuyente ( s ) RI , -SH, un grupo: -SfOJxR3 (i es un entero de 0 a 2 ) , o un grupo: -NRbRc; los Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rbl y Rcl mencionados ante iormente, y el sustituyente RI son los mismos como se definen en la Fórmula (II)-2 en la reivindicación 1 (con la condición de que los compuestos de 1-óxido de 3 - h i d rox i - 5 - [ 4 - [ ( 4 - f eno i - 2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il) oxi] fenil] isotiazol, 1-óxido de 3 - hidroxi - 5 - [ - [ [ 4 - ( 2 -metilpiridin-3-il ) oxi - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ] oxi ] f eni 1 ] i so t i a ol , 1-óxido de 3-hidroxi -5- [ 4 - [ [ 4 - ( 2-metoxipiridin-4-il ) oxi - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ] ox i ] f en i 1 ] i so t i a zo 1 , y 1-óxido de 3 -h i d rox i - 5 - [ 4 - [ ( 4 -pi r i di n - 4 -i 1 oxi -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi] fenil] isotiazol, sean excluidos)), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la Fórmula ( 11 ) -3a : (en donde p, s, q, ql, rl, el anillo A', R1, R2, R8, R9, R11 y R12 son los mismos como se definen en la Fórmula (II)-3 en la reivindicación 2, (con la condición de que los compuestos de 1-óxido de 3 - hi d rox i - 5 - [ 4 - [ ( 4 - fenox i - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi] fenil] isotiazol, 1-óxido de 3-hidroxi -5- [ 4 - [ [ 4 - ( 2-metilpiridin-3-il ) oxi - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] oxi] fenil] isotiazol, 1-óxido de 3 - hid roxi - 5 - [ 4 - [ [ 4 - ( 2-metoxipiridin-4-il ) oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ] o i ] f e n i 1 ] i so t i a zo 1 , y 1-óxido de 3-hidroxi-5- [ 4- [ ( 4 -piridi n-4-iloxi-2, 3-dihidro-lH-í nden-l-il ) oxi] fenil] isotiazol, sean excluidos)), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la Fórmula ( II ) -3b: (en donde p, q, ql, rl, el anillo A' , R1, R2, R9, R11 y R12 son los mismos como se definen en la Fórmula (II)-3 en la reivindicación 2), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la Fórmula (II)-4: (en donde p, ql, rl, R1, R2 , R11 y R12 son los mismos como se definen en la Fórmula (II)-3 en la reivindicación 2 ) ; q2 es 0 o 1 (con la condición de que ql + q2 + rl es un entero de 0 a 5); Rlla es un grupo seleccionado arbitrariamente de un grupo arilo el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sus t i tuyent e ( s ) RII, un grupo heterocí clico el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sus ti tuyente ( s ) RII, un grupo aralquilo el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sust ituyent e ( s ) RII, un grupo heteroa ilalquilo el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 s u s t i t uye nt e ( s ) . RII, un grupo alquilo h e t e ro ci c 1 i co no aromático el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 s us t i tuyente ( s ) RII, un grupo ariloxi el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 s u s t i t u yent e ( s ) RII, un grupo h e t e ro a r i 1 oxi el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 sus t ituyente ( s ) RII, un grupo oxi het e rocí el i co no aromático el cual es opcionalment e sustituido con 1 a 5 sus t ituyente ( s ) RII, un grupo aralquiloxi el cual es opcionalment e sustituido con 1 a 5 sust ituyente ( s ) RII, un grupo heteroarilalquiloxi el cual es opcionalmente sustituido con 1 a 5 s u s t i t uyent e ( s ) RII, y un grupo espiropiperidinilraetilo sustituido) , la definición del sustituyente RII es la misma como en la Fórmula (II)-2 en la eivindicación 1 , (con. la condición de que el compuesto de 1-óxido de 3-hidroxi -5- [ 4 - [ [ 7- (trif luorometil) - 2 , 3-dihidro-l-benzof uran-3-i 1 ] oxi ] f enil ] i sot i a zol sea excluido) ), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es de la Fórmula ( II ) -4a : (donde las definiciones de p, s, q, ql, rl, el anillo A' , R1, R2 , R8, R9, R11 y R12 son las mismas como en la Fórmula (II)-3 en la reivindicación 2) , o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de ¦ la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
7. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de: 1-óxido de 5- ( 4 - ( 5-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) fenil ) isotiazol-3-ol ; 1-óxido de 5- ( 4- ( ( IR) -4-bromo-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) fenil ) isotiazol-3-ol; 1-óxido de 5- ( 4- ( ( ( IR) -4- ( 2-etoxi-5-fluorofenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 3 - hi d rox i -5 - ( 4 - ( ( ( R ) - - ( p- 1 ol i 1 ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol ; 1-óxido de 5 - ( - ( ( ( R ) - - ( 4 - c lo r o f en i 1 ) - 2 , 3- dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 -e t ox i f eni 1 ) - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R) - 4 - ( 3-cloro f eni 1 ) -2 f 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4- ( ( ( R ) - 4 - ( 2-et i 1 f eni 1 ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol) ; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - c lo ro f en i 1 ) - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - f 1 uo ro f en i 1 ) - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il )oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3 , 5 -di f 1 uo ro f en i 1 ) , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) feni 1 ) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3 - f 1 uoro - 4 metilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3 - c 1 o o - 5 metoxifenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( - { ( ( R ) - 4 - ( 2-cloro-5 metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) ox i ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - c 1 o ro - 2 fluorofenil ) -2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil ) -3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 f 3-di f luorof eni 1 ) 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( - c 1 o ro - 2 etoxifenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) - 3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - et oxi pi ri di n- 3 il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5 - { 4 - ( { ( R ) - 4 - ( 4 - et i 1 fen i 1 ) - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5-(4-( ( ( R ) - 4- ( -f luorofenil ) -2, 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 -n-propi 1 f eni 1 ) 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 -metoxi f eni 1 ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3 -met i 1 f en i 1 ) - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5-(4-( ( ( R) -4- ( 4-vinil fenil ) -2, 3 dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - i sopropi 1 f en i 1 ) 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 -met i 1 feni 1 ) - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5-(4-( ( (R) -4- ( 4 -isobutilfenil ) 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3- f luoro feni 1 ) -2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ).oxi ) fenil ) - 3- hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3-me toxi f eni 1 ) - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - i s opropox i f en i 1 ) 2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3 - e toxi feni 1 ) - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - 1 e rc-but i 1 f en i 1 ) 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - i sopropi 1 f en i 1 ) 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( na ft a 1 ene - 1 - i 1 ) - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 , 4 -dime t i 1 f en i 1 ) 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 , 5 -d ime t i 1 f en i 1 ) 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - f 1 uo ro - 3 metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - f 1 uo ro - 2 metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-i nden -1 -il ) oxi ) fenil ) - 3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 -me t o i - 2 metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-i nden-1 -il ) oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 5-f luoro-2 metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - b en z i 1 o i f en i 1 ) 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - c 1 or o - 4 metil fenil ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol); 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 -e t oxi - 3-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)-3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 -me t oxi - 5-metilfenil ) - 2 , 3-dihidro-lH-i nd en-l-il )oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 , 5 -di f1 uo ro f eni 1 ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 -ben z i 1 ox i - 2 -metilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-i nd en-l-il ) oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - { { ( R ) - - ( 2-cloro- 4 -metoxifenil) -2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 , 4 -di me tox i f en i 1 ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 -met i 1 na f t a 1 e n- 1 -il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - f1 uoro - 2 - metoxifenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - c 1 o ro - 5 -metoxifenil) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - f 1 uoro - 5-metoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 , 5 -dime t oxi f eni 1 ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 5- el o ro - 2 -metoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( - ( ( ( R ) - 4 - ( 5 - f 1 u oro - 2-metoxifenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 -benz i 1 ox i - 3-fluorofenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( (R)-4-(5-cloro-2-etoxifenil ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) - 3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - { 2 - f 1 u o ro - 3 - metoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3- el oro - 4 -etoxifenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il )oxi ) fenil ) -3-hidroxi- isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - - ( 2 -benz i 1 oxi - 4 -fluorofenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) - 3 -hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - - ( 2 -b e n z i 1 ox i - 5 -fluorofenil) -2, 3-dihidro-l'H-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hldroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3-trif luorometilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 -trifluorometilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) fenil)-3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2-trifluorometoxifenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil)-3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 5-f luoro-2-trifluorometilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) fenil)-3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - f 1 uoro - 5 - trifluorometilfenil ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil )-3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4- ( 2-cloro-5-trifluorometilfenil ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) oxi ) f enil ) - 3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - - ( 4 -cloro-2-trifluorometilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil)-3-hidroxi isotiazol) ; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 2-(metilsulfonil)fenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) o x i ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol) ; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 6 -me t i lpi r idi n - 3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidro i isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 5 -me t i lpi r idi n - 3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 5 - el o r opi idi n - 3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 6 - el o r opi r i di n - 3-il) - 2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil)-3-hidroxi i soti azol ; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 - el o r opi r idi n - 3- il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - { 6 - i sopropi 1 - 2-cloropiridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) f e n i 1 ) - 3- h id rox i isotiazol; 5- ( ( IR) -1- (4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) picolinamida; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 6- ( ciclopropilmetoxi ) piridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l -i 1 ) oxi ) feni 1 ) -3-hidroxi isotiazol; 1- ( 5 - ( ( IR) -1- ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5 - i 1 ) fenoxi) - 2,3-dihidro-lH-inden-4-il) tiofen-2-il ) etanona; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( d ib en zo [ b . d ] f u r a n - 4 -il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5- ( 4- ( ( ( R) -4 - ( 5-clorotiof en-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 3-hidroxi -5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( t io fen- 3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) isotiazol; 4-( (.(lR)-l-(4-(3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi) benzonitrilo; 1-óxido de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 3 (trifluorometil) fenoxi) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi - 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( pi r idi n- 3 iloxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il )oxi ) fenil) isotiazol; 3-( ( ( IR ) - 1 - ( 4 - ( 3 -hidroxi - 1 -oxido i so t i azol -5 -il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzonitrilo; 1-óxido de 3-hidroxi - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 (trifluorometil) fenoxi) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3 -hidroxi - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - ( 2 hidroxietil) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3 -h i d rox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 3 - ( 2 hidroxietil) fenoxi) -2,3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3 -hi drox i - 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - f enox i - 2 , 3 dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido . de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 3 metoxifenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 4 metoxifenoxi ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l- 11 ) ox i ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3 - hidroxi - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( p-toliloxi ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ] fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi - 5- ( - ( ( ( R ) - 4 - ( m-toliloxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) f e n i 1 ) i s o t i a zo 1 ; 1-óxido de 3 - hidroxi - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( o-toliloxi ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) oxi ) f en i 1 ) i so t i a zo 1 ; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 2 , 6 -di me t i 1 f enox i ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 3-hidroxi-5- ( - ( ( ( R ) -4 - ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) piridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 6 - ( 2-etoxietoxi )piridin-3-il ) oxi ) - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil)-3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi - 5- ( 4 - ( { ( R ) - 4 - ( 3- (trifluorometoxi ) fenoxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-í 1 ) oxi ) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3 - h id rox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - - ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l- il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi-5-(4-( ( ( R ) - 4 - ( ( 6 - ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 5 - { 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 6- ( 2-etoxietoxi ) -2-metilpiridin-3-il)oxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 3 - hidroxi - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - (trifluorometoxi ) fenoxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) oxi ) f en i 1 ) i so t i a zo 1 ; 1-óxido de 3 - h id rox i -5 - ( - ( { (R) -4- (quinolin-3 - i 1 oxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi -5- (4-( ( (R)-4-( ( 6-metoxi-4 -metilpiridin-3-il )oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3 -h id ox i - 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 6 -met ox i -2-metilpiridin-3-il )oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi - 5- ( 4 - ( ( ( R ) - - ( 4 - (metilsulfonil ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol; 1-óxido de 5-(4-( ( (R) -4- ( - ( 2-etoxietoxi ) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l- il ) oxi) fenil ) 3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi - 5- ( 4 - ( ( ( R ) - - ( ( 6 morpholinopiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3 - h id ox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 2 metoxipirimidin-5-il) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3- hid ox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( t io fen- 3 iloxi ) -2, 3-dihidro-lH-i nden- 1 -il ) oxi ) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 3- ( 3 hidroxi-3-metilbutoxi ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3 -hid rox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( - ( 3 hidroxi-3-metilbutoxi ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iljoxi) fenillisotiazol; 1-óxido de 3 - h id ox i - 5 - ( - ( ( ( R ) - - ( ( 2 metoxipiridin-4-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( ( R ) - - ( 4 - ( 3 (metilsulfonil )propoxi) fenoxi) -2,3-dihidro-lH-inden-1 - i 1 ) ox i ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3 -hid rox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 6- ( 3 (metilsulfonil ) ropoxi ) piridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3-h id rox i -5 - ( 4 - ( ( ( R ) - - ( ( 2 -me t i 1 · 6- ( 3- (metilsulfonil )propoxi ) piridin-3-il ) oxi ) -2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 6-( ((lR)-l-(4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisot iazol-5-il) fenoxi ) -2 3-dihidro-lH-inden-4-i 1 ) o i ) n i cot i non i t r i 1 o ; 5 - ( ( (lR)-l-(4-(3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) picolinonitrilo; 1-óxido de 3 - h idrox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 2¦ metilpiridin-3-il ) oxi - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3 - h id rox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 3· metoxipiridin-5-il ) oxi - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) o i ) f e n i 1 ) i so t i a zo 1 ; 3- ( ( (lR)-l-(4-(3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il) fenoxi) -2,3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi)benzamida; 4- ( ( (IR) -l-(4- (3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzamida; 1-óxido de 3 -h id roxi - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 6· metilpiridin-2-il ) oxi - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) fenil) isotiazol; 4 - ( ( (lR)-l-(4-(3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il) fenoxi) -2,3-dihidro-lH-inden-4-il )oxi) -2-(2- oxooxazolidin-3-il ) benzonitrilo; 1-óxido de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -A - ( ( 3-metoxipiridin-2-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) fenil)isotiazol; 1-óxido de 3 - h id rox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 4 -metilpiridin-2-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3 -hid roxi - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 5-metilpiridin-2-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-i 1 ) ox i ) f en i 1 ) i so t i a zo 1 ; 1-óxido de 3 -hidroxi - 5 - ( 4 - ( ( ( ) - 4 - ( ( 2-metilpiridin-4-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; . 4 - ( ( (lR)-l-(4-(3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) oxi) -N-metilbenzamida; 4 - ( ( (lR)-l-(4-(3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) -N , N -d i met i 1 b e n za mi da ; 4 -( ( 3- ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoi'sotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il ) oxi) benzonitrilo; 1-óxido de 3 - hi d rox i - 5 - ( - ( ( - f enox i - 2 , 3 -dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi-5- ( 4- ( ( 7- ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi - 5- ( 4 - ( ( 7 - ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi) -2-metilpiridin-3-il)oxi) -2,3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3 -h i d r o i - 5- ( 4 - ( ( - ( ( 6 - ( 3 - h i drox i -3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( 7 - ( 4 - ( 3-hidroxi- 3-metilbutoxi) -2 , 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 4 - ( ( (lR)-l-(4-(3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il) fenoxi)-2> 3-dihidro-lH-inden-4-il)o i)-N-(2-me t ox i e t i 1 ) -N-rae t i lben z amida ; 4 -'( ( (lR)-l-(4-(3-hidro.xi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-i 1 ) oxi ) fenil) (pirrolidin-l-il)metanona; 1-óxido de 3 -hidroxi - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - - { ( 6-metoxipiridin-2-il ) oxi) -2, 3-dihidro-lH-inden-l- i 1 ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( 7 -bromo-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol ; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( 7 - ( 2 , 6-di met i 1 - 4 - ( 3- (metilsulfonil )propoxi ) fenil ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) -3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( 7- ( m-tol i loxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 4- ( ( IR) -1- (4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) benzonitrilo; 5- ( ( IR) -1- (4- ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5-il ) fenoxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) picolinonitrilo; 1-óxido de 5 - ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( 3 , 4 -d i h id roqu i no 1 i n-1 (2H) -il)-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) -3-hidroxi isotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, 0 una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de: 4-( ( (lR)-l-(4-(3-hidroxi-l-oxidoisotiazol-5- 1 ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzonitrilo; 1-óxido de 3 -hid rox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - - ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) oxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il )-o i ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi-5- ( 4 - ( ( ( R ) -4 - ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) isotiazol; 1-óxido de 5-(4-( ( (R) -4- ( 4- (2-etoxietoxi ) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)fenil) 3-hidroxi isotiazol; 1-óxido de 3- hid rox i -5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 2 -me t i 1 - 6- ( 3- (metilsulfonil )propoxi ) piridin-3-il ) oxi) - 2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) isotiazol; 1-óxido de 3 - hid rox i - 5 - ( 4 - ( ( 7 - fenox i - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3-hidroxi-5-(4-( (7-( (6-metoxipiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi) fenil ) isotiazol ) ; 1-óxido de 3-hidroxi -5- ( 4 - ( ( 7 - ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3 -dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; 1-óxido de 3 -h id rox i - 5 - ( 4 - ( ( 7 - ( ( 6 - ( 3 - h i drox i -3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; y 1-óxido de 3 - hidrox i -5 - ( 4 - ( ( 7 - ( 4 - ( 3 -h idrox i - 3-metilbutoxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o' un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal del isómero fa m céuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
9. 4- ( ( ( IR ) -1- ( 4 - ( 3-hidroxi-l-oxidoisotiazol- 5 - i 1 ) fenoxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) oxi ) benzonitrilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato- farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
10. 1-óxido de 3 -H id roxi - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) ox - 2 , 3-dihidro-lH-inden-l- il ) oxi) fenil ) isotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la' sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
11. 1-óxido de 3-Hidroxi-5- ( - ( ( ( R ) -4 - ( ( 6- ( 3-hidroxi-3 -me tilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il)oxi) fenil) isotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos,' o una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
12. 1-óxido de 5- ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( 4 - ( 2 -etoxietoxi ) -2, 6-dimetil fenoxi ) -2,3-dihidro-lH-inden- 1 - i 1 ) ox i ) fenil)3-hidroxi isotiazol; o una sal farmacéu icamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
13. 1-óxido de 3 -H id rox i - 5 - ( 4 - ( ( ( R ) - 4 - ( ( 2 -metil-6- ( 3- (metilsulfonil ) propoxi ) piridin-3-il ) oxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) oxi) fenil) isotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
14. 1-óxido de 3 - Hidrox i - 5 - ( 4 - ( ( 7 - feno i - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, 0 una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
15. 1-óxido de 3 - H i drox i - 5 - ( 4 - ( ( 7 - ( ( 6-metoxipiridin-3-il ) oxi ) -2, 3-di idrobenzofuran-3- 11 ) oxi) fenil ) isotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable..
16. 1-óxido de 3 - Hidroxi - 5 - ( - ( ( - ( ( 6 - ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) oxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; o una sal fa macéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
17. 1-óxido de 3-Hidroxi -5- ( 4 - ( ( 7 - ( ( 6- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) -2-metilpiridin-3-il ) -2, 3 -dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
18. 1-óxido de 3-Hidroxi -5- ( 4 - ( ( 7 - ( - ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi ) - 2 , 6-dimetilfenil ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) oxi ) fenil ) isotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, e isómeros ópticos de los compuestos, o una sal del isómero farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal o un solvato del isómero farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal.
20. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o 8, o una sal farmac uticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal.
21. Un agente profiláctico y/o un agente terapéutico contra una enfermedad que involucra a GPR40, caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, al menos uno del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal.
22. Un secretagogo de insulina caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, al menos uno del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal.
23. Un agente que activa a GPR40 caracterizado porque comprende al menos uno del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmac uticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal.
24. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal, y al menos un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de un agonista gamma PPAR, un agente de biguanida, una sul foni 1 u re a , un secretagogo de insulina de rápida acción, un inhibidor alfa-glucosidasa, insulina o un derivado de insulina, GLP-1 y un agonista GLP-1, un inhibidor DPP-IV, un antagonista alfa-2, un inhibidor SGLT2, ácidos grasos omega 3, un inhibidor de reductasa HMG-CoA, un inhibidor de sintasa HMG-CoA, un inhibidor de absorción de colesterol, una acil-CoA-colesterol a c i 11 ra n s f er a s a (ACAT), un inhibidor CETP, un inhibidor de escualeno sintasa, un a nt i o id a n t e , un agonista PPAR alfa, un agonista PPAR delta, un agonista LXR, un agonista FXR, un inhibidor MTTP, un inhibidor de escualeno epoxidasa, un inhibidor de absorción de ácido biliar, un antagonista del receptor CB-1, un inhibidor de la reabsorción de monoamina, un inhibidor de la reabsorción serotonina, un inhibidor de lip-asa, un antagonista del receptor neuropéptido Y (NPY), un antagonista del receptor péptido YY ( PYY ) , y un agonista del receptor beta-3 adrenérgico.
25. La composición farmacéutica de conformidad con la rei indicación 24, caracterizada porque el inhibidor DPP-IV es seleccionado de sitagliptina, vi ldagl ipt i n a , alogliptina, saxagliptina, 1 inaglipt ina , y t en e 1 i g 1 i pt i na , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, ca acterizada porque el inhibidor DPP-IV es sitagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un método para tratar o prevenir diabetes caracterizado porque comprende la. administración a un paciente de una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
28. Un método para tratar o prevenir diabetes caracterizado porque comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato del compuesto farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable de la sal, y al menos un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de un agonista gamma PPAR, un agente de biguanida, una su 1 foni 1 u e a , un secretagogo de insulina de acción rápida, un inhibidor alfa-glucosidasa, insulina o un derivado de insulina, GLP-1 y un agonista GLP-1, un inhibidor DPP-IV, un antagonista alfa-2, un inhibidor SGLT2, ácidos grasos omega 3, un inhibidor de reductasa HMG-CoA, un inhibidor de sintasa HMG-CoA, un inhibidor de absorción de colesterol, una a ci 1 -CoA-co 1 e s t e rol aciltransf erasa (ACAT), un inhibidor CETP, un inhibidor de escualeno sintasa, un antioxidante, un agonista PPAR alfa, un agonista PPAR delta, un agonista LXR, un agonista FXR, un inhibidor MTTP, un inhibidor de escualeno epoxidasa, un inhibidor de absorción de ácido biliar, un antagonista del receptor CB-1, un inhibidor de la reabsorción de monoamina, un inhibidor de la reabsorción serotonina, un inhibidor de lipasa, un antagonista del receptor neuropéptido Y (NPY), un 'antagonista del receptor péptido YY ( PYY ) , y un agonista del receptor beta-3 adrenérgi co .
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el inhibidor DPP-IV se selecciona de s i t a g 1 ipt i na , vi 1 dag 1 i pt i n a , alogliptina, saxagl ipt ina , 1 i nagl ipt ina , y teneliglíptina, o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el inhibidor DPP-IV es s i t agí iptina , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
EP2703394A4 (en) * 2011-04-27 2014-11-05 Mochida Pharm Co Ltd NEW 3-HYDROXYISOTHIAZOLE 1-OXIDE DERIVATIVE
CA2834465A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
CN104780915A (zh) 2012-07-11 2015-07-15 埃尔舍利克斯治疗公司 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物
US20160200734A1 (en) * 2013-08-23 2016-07-14 Xinshan Kang Carboxylic acid compounds in treatment of diabetes mellitus
CA2995325A1 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Isothiazole derivative
CN106124550A (zh) * 2016-05-16 2016-11-16 山东省分析测试中心 一种基于氢核磁共振快速测定维格列汀纯度的方法
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2021071837A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists
CA3178994A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Iyassu Sebhat Ampk activators
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562283A (en) 1968-07-01 1971-02-09 Rohm & Haas 1-oxo and 1,1-dioxo-3-isothiazolones
US3801575A (en) 1972-01-24 1974-04-02 Rohm & Haas 3-hydroxyisothiazoles
CA2247439A1 (en) 1996-02-27 1997-09-04 Sankyo Company, Limited Isoxazole derivatives
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
CN1149204C (zh) 1999-01-13 2004-05-12 沃尼尔·朗伯公司 1-杂环取代的二芳基胺
WO2002088989A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Goraya Tanvir Y Adaptive dynamic personal modeling system and method
WO2004011446A1 (en) 2002-07-26 2004-02-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane, dihydrobenzofuran, and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics
US7553867B2 (en) 2002-09-06 2009-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
JP4594611B2 (ja) 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
WO2004069798A1 (ja) 2003-02-10 2004-08-19 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
WO2005035551A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
US7834013B2 (en) 2003-11-19 2010-11-16 Glaxosmithkline Llc Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to GPR40
BRPI0418148A (pt) 2003-12-25 2007-04-17 Takeda Pharmaceutical composto, prodroga de um composto, modulador da função do receptor gpr40, agente farmacêutico, uso de um composto e métodos de modificação de uma função do receptor gpr40 em um mamìfero, de profilaxia ou tratamento de diabetes em um mamìfero e de produção de um composto
BRPI0508098A (pt) 2004-02-27 2007-07-17 Amgen Inc compostos, composições farmacêuticas e métodos para uso no tratamento de distúrbios metabólicos
US20060173183A1 (en) 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
EP1924546A1 (en) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
RS52307B (en) 2006-06-27 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC UNITS
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
WO2008033931A1 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
US8367708B2 (en) 2006-12-01 2013-02-05 Msd K.K. Phenyl-isoxazol-3-ol derivative
WO2008130514A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
CN101796017A (zh) 2007-09-21 2010-08-04 塞诺菲-安万特股份有限公司 (羧基亚烷基苯基)苯基草酰胺、其生产方法以及作为药物的用途
WO2009048527A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Amgen Inc. Substituted biphenyl gpr40 modulators
JP2011016722A (ja) 2007-10-23 2011-01-27 Astellas Pharma Inc チアゾリジンジオン化合物
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
BRPI0818687A2 (pt) 2007-10-26 2017-05-02 Japan Tobacco Inc composto espiro, o sal deste farmaceuticamente aceitavél ou o solvato deste, composição farmacêutica, medicamento agonista de gpr40, agente promotor da secreção de insulina ou um agente hipoglicêmico, uso do composto espíro, o sal deste farmaceuticamente aceitavél ou o solvato deste, e, métodos para a ativação de gpr40, para promover secreção de insulina ou diminuir o nível de glicose sanguínea, e para tratar ou prevenir uma doença.
WO2009111056A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
JP5432890B2 (ja) * 2008-04-04 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 複素環誘導体及びその用途
JPWO2009147990A1 (ja) 2008-06-02 2011-10-27 Ｍｓｄ株式会社 新規イソオキサゾール誘導体
CA2727340A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Carboxylic acid compound
US20100130599A1 (en) 2008-10-03 2010-05-27 William Coty CYP2C9*8 Alleles Correlate With Decreased Warfarin Metabolism And Increased Warfarin Sensitivity
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
CA2749930A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Schering Corporation Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
US8575166B2 (en) 2009-02-05 2013-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Phthalazine-containing antidiabetic compounds
JPWO2010123016A1 (ja) 2009-04-22 2012-10-25 アステラス製薬株式会社 カルボン酸化合物
JP2012136438A (ja) 2009-04-22 2012-07-19 Astellas Pharma Inc テトラゾール化合物
EP2440541A1 (en) 2009-06-09 2012-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
WO2011037771A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
WO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2011-05-05 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソキサゾール誘導体
BR112012012644A2 (pt) 2009-11-25 2016-07-12 Mitsubishi Electric Corp controlador de freio
AR078948A1 (es) 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
BR112012015612A2 (pt) * 2009-12-25 2016-03-15 Mochida Pharm Co Ltd novo derivado de 3-hidróxi-5-arilisotiazol
CN101781268B (zh) 2010-02-25 2012-05-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 异噻唑酮取代的苯二羧酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
US9040525B2 (en) * 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
EP2703394A4 (en) * 2011-04-27 2014-11-05 Mochida Pharm Co Ltd NEW 3-HYDROXYISOTHIAZOLE 1-OXIDE DERIVATIVE

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