JPH0544470B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0544470B2 JPH0544470B2 JP3332684A JP3332684A JPH0544470B2 JP H0544470 B2 JPH0544470 B2 JP H0544470B2 JP 3332684 A JP3332684 A JP 3332684A JP 3332684 A JP3332684 A JP 3332684A JP H0544470 B2 JPH0544470 B2 JP H0544470B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- thieno
- dioxide
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 (1-piperidinyl)methyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- KIKUQTHJYZKNNT-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylthieno[3,4-d][1,2]thiazole 1,1-dioxide Chemical compound S1C=C2C(SC)=NS(=O)(=O)C2=C1 KIKUQTHJYZKNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 4
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJIBEXZGSXIQBV-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1,2-thiazol-3-one Chemical compound O=C1NS(=O)(=O)C=C1 JJIBEXZGSXIQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMRTQCMHSEPMV-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-n-[2-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]thieno[3,4-d][1,2]thiazol-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CSC=C2C=1NCC(C)OC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 XJMRTQCMHSEPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCGMVCCNAAVDBT-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothieno[3,4-d][1,2]thiazol-3-one Chemical compound S1C=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 RCGMVCCNAAVDBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPDFHUDCRAXEW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothieno[3,4-d][1,2]thiazole-3-thione Chemical compound S1C=C2S(=O)(=O)NC(=S)C2=C1 OEPDFHUDCRAXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CC=N1 DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQYOKLLKGGMSH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroisoindol-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 DDQYOKLLKGGMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFINSZHXZPNADJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NCCSCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 JFINSZHXZPNADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCCHGOCBBFIYRW-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylthieno[2,3-d][1,2]thiazole Chemical compound C1=CSC2=C1SN=C2SC DCCHGOCBBFIYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNZRFUNXWGJXNN-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylthieno[2,3-d][1,2]thiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CSC2=C1S(=O)(=O)N=C2SC JNZRFUNXWGJXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はH2ヒスタミン受容体における選択的
作用を有し、胃酸の分泌抑制を行なう新規ベンゾ
縮合複素環化合物に関する。 動物の体内において自然に生ずる生理的な活性
化合物ヒスタミンは、その活性の作用中に少なく
とも2つの異なつた別個の形式のある種の特定の
受容体と結合しうると考えられている。第1の形
式のものはH1受容体と名づけられ(Ashおよび
Schild、Brit.J.Pharmac.、第27巻、427頁、1966
年)、この受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミン(ピリルアミン)のような従来の「抗ヒ
スタミン」剤により遮断(拮抗)される。第2の
ヒスタミン受容体は、H2受容体と名づけられ
(Black et al.、Nature、第236巻、385頁、1972
年)、この受容体におけるヒスタミン作用はシメ
チジンのような薬剤により遮断される。H2受容
体におけるヒスタミン作用の遮断により胃酸の分
泌が抑制され、したがつて、この能力を備える化
合物は、消化性潰瘍、並びにストレス性潰瘍およ
び損傷による胃腸の出血を含む胃酸度により生じ
誘引または悪化する他の病状の治療に有用である
ことが知られている。 シメチジンは、その商品化および患者における
追跡薬理研究により、持続作用が短かいこと、抗
アンドロゲン作用を有すること、また高令患者に
錯乱症状を誘引する傾向のあることなどの制約を
有する薬物であることがわかつた。そこで、改良
されたH2拮抗剤を見い出すためにかなり集中的
な研究が続けられている。実際にシメチジンより
も大きな活性を有する選択的H2拮抗剤が発見さ
れている。よく知られた新しいH2拮抗剤には、
構造式: を有するラニチジン(米国特許第4128658号に開
示)、構造式: を有するチオチジン(米国特許第4165378号に開
示)、構造式: 〔式中、R4は特に水素、メチルまたはメチロー
ルを意味する〕 で示される欧州特許出願第24510号に開示された
ような化合物、および構造式: で示される英国特許第2067987号に開示の化合物
がある。 ここに本発明者らは強いH2受容体拮抗作用を
備え、次式: [式中、Bは式:
作用を有し、胃酸の分泌抑制を行なう新規ベンゾ
縮合複素環化合物に関する。 動物の体内において自然に生ずる生理的な活性
化合物ヒスタミンは、その活性の作用中に少なく
とも2つの異なつた別個の形式のある種の特定の
受容体と結合しうると考えられている。第1の形
式のものはH1受容体と名づけられ(Ashおよび
Schild、Brit.J.Pharmac.、第27巻、427頁、1966
年)、この受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミン(ピリルアミン)のような従来の「抗ヒ
スタミン」剤により遮断(拮抗)される。第2の
ヒスタミン受容体は、H2受容体と名づけられ
(Black et al.、Nature、第236巻、385頁、1972
年)、この受容体におけるヒスタミン作用はシメ
チジンのような薬剤により遮断される。H2受容
体におけるヒスタミン作用の遮断により胃酸の分
泌が抑制され、したがつて、この能力を備える化
合物は、消化性潰瘍、並びにストレス性潰瘍およ
び損傷による胃腸の出血を含む胃酸度により生じ
誘引または悪化する他の病状の治療に有用である
ことが知られている。 シメチジンは、その商品化および患者における
追跡薬理研究により、持続作用が短かいこと、抗
アンドロゲン作用を有すること、また高令患者に
錯乱症状を誘引する傾向のあることなどの制約を
有する薬物であることがわかつた。そこで、改良
されたH2拮抗剤を見い出すためにかなり集中的
な研究が続けられている。実際にシメチジンより
も大きな活性を有する選択的H2拮抗剤が発見さ
れている。よく知られた新しいH2拮抗剤には、
構造式: を有するラニチジン(米国特許第4128658号に開
示)、構造式: を有するチオチジン(米国特許第4165378号に開
示)、構造式: 〔式中、R4は特に水素、メチルまたはメチロー
ルを意味する〕 で示される欧州特許出願第24510号に開示された
ような化合物、および構造式: で示される英国特許第2067987号に開示の化合物
がある。 ここに本発明者らは強いH2受容体拮抗作用を
備え、次式: [式中、Bは式:
【式】または
【式】
[式中、Rは水素原子;XはSO、SまたはC=
O;Aは、 または、 なる群より選ばれたアミン(式中、R1は水素、
R3は(1−ピペリジニル)メチルおよびnは1
〜4の整数である)を意味する] で示される化合物およびその医薬上許容される塩
である一群の新規化合物を見出した。 本発明化合物は、3−(メチルチオ)チエノイ
ソチアゾール−1,1−ジオキシドまたはその適
当な誘導体、あるいは塩化イソインドリノンを所
望のアミンと次の反応式: 〔式中、B、R、XおよびAは前記に同じ〕 に従つて反応させることにより容易に得られる。
該3−(メチルチオ)チエノイソチアゾールは、
3−(メチルチオ)チエノ〔3,4−d〕イソチ
アゾール−1,1−ジオキシドにて例示した次の
反応式に従つて製造することができる: 出発化合物チエノ〔3,4−d〕イソチアゾー
ル−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドは、ピ
イ・エイ・ロシーら(P.A.Rossy et al.、J.Org.
Chem.、45、617(1980))の方法に従つて製造す
ることができる。 式Aで示されるアミンは、H2受容体拮抗剤の
分野では公知のものであり、それらの製法は次の
下記特許文献中に各々記載されている。 米国特許第4165378号に開示 米国特許第4128658号に開示 米国特許第2023133号に開示 次式: [式中、R3およびnは前記に同じ] で示されるアミンは、以下の反応式により製造す
ることができる。 [式中、R2は1−ピペリジニルを意味する] 別法として、イソインドールジオン反応体の製
造は以下のように行なつてもよい。 [式中、R2は前記と同じ] 本発明化合物は例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸などの無機および有機のいずれの酸
とも医薬上許容される塩を容易に形成する。 本発明化合物は強力なヒスタミンH2遮断作用
を有し、胃酸の分泌過多を起こす症状、例えば胃
潰瘍または消化性潰瘍、また胃酸度によつて誘引
または悪化する症状、例えばストレス性潰瘍ある
いは損傷による胃の激しい出血などの治療に用い
ることができる。 本発明化合物は経口または非経口的に、あるい
は坐薬によつても投与することができるが、最も
好ましい経路は経口によるものである。本発明化
合物は塩基の形態で、あるいは薬理上許容される
塩として用いてよい。これらは一般に医薬上許容
される担体または希釈剤と共に医薬組成物を提供
する。 本発明化合物は所望によりその他の活性成分、
例えば通常の抗ヒスタミン類と共に投与すること
ができる。経口投与のためには該医薬組成物はカ
プセルまたは錠剤の形態が通常最も都合がよく、
徐放性錠剤であつてもよい。また該組成物は糖衣
錠の形態をとつてよいし、あるいはシロツプ状で
あつてよい。 経口による通常の投与量は1日当り約100mg〜
1.2gであつて、投与量単位当り20〜200mgを含有
する投与単位形態とされる。徐放性錠剤における
通常の摂取法は1日当り2〜3回であるのがよ
い。 非経口投与は断続的注射または連続的注入によ
ることができる。注射溶液は活性成分を10〜100
mg/ml含むことができる。 本発明化合物のヒスタミンH2−拮抗作用は自
然に搏動を行なつているモルモツト心臓の右心房
においてヒスタミン誘引の正の経時的応答を抑制
する能力、ならびにラツトの胃酸分泌テストのた
めのシヤイ(Shay)の幽門結紮法の改良法のよ
うな他のより一般的な方法、および非麻酔犬にお
ける胃酸分泌テストによつて示される。つぎに本
発明を実施例にもとづきさらに詳しく説明し、つ
いでこのような試験方法およびいくつかの本発明
化合物についての結果を示す。 調製例 A 3−(メチルチオ)チエノ〔3,4−d〕イソ
チアゾール−1,1−ジオキシドの調製 A チエノ〔3,4−d〕イソチアゾール−3
(2H)−チオン−1,1−ジオキシド 乾燥ピリジン50ml中、チエノ〔3,4−d〕
イソチアゾール−3(2H)−オン−1,1−ジ
オキシド5.6g(0.03モル)の混合液に、五硫
化リン5.6g(0.016モル)を3分かけて徐々に
添加する。該粘性混合液を窒素雰囲気下、油浴
中でゆつくりと加熱する。油浴の温度を30分後
に80℃になるようにゆつくりと上昇させる。つ
いで、油浴の温度を80℃にて25分間保持し、内
部温度を63℃とする。該溶液を50℃まで冷却
し、水200mlに5分かけて滴下し、氷浴中で冷
却する。生成した沈澱を集め、廃棄する。液
を氷冷し、濃塩酸で酸性にしてPH1とする。生
成した沈澱を集め該物質(収率40%)を得る。
別の実験で、サンプルを水より再結晶して分析
用サンプルを得た。融点196〜198℃(分解)。 元素分析値(C5H3NO2S3として) 計算値(%):C、29.26;H、1.47;N、
6.82 実測値(%):C、29.91;H、1.43;N、
6.87 B 3−(メチルチオ)チエノ〔3,4−d〕イ
ソチアゾール−1,1−ジオキシド エタノール4ml中、チエノ〔3,4−d〕イ
ソチアゾール−3(2H)−チエノ−1,1−ジ
オキシド0.9g(0.0044モル)の混合液に、水
3ml中、50%水酸化ナトリウム0.35g(0.0044
モル)の溶液を加える。この濃厚溶液にヨード
メタン0.62g(0.0044モル)を加える。該混合
液を還流下で5分間加熱し、ついで、過して
生成物0.35gを得る。冷却すると、該物質の2
回目の生成物0.1gが得られる。1回目の生成
物の少量をエタノールより再結晶させて分析用
サンプルを得る。融点184〜186℃。 元素分析値(C6H5NO2S3として) 計算値(%):C、32.86;H、2.30;N、
6.39 実測値(%):C、32.76;H、2.27;N、
6.43 実施例 1 N−〔2−〔〔〔5−〔(ジメチルアミノ)メチル〕
−2−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕チエ
ノ〔3,4−d〕イソチアゾール−3−アミン
−1,1−ジオキシド エタノール10ml中、3−(メチルチオ)チエノ
〔3,4−d〕イソチアゾール−1,1−ジオキ
シド1.8g(0.0082モル)の懸濁液に、撹拌下、
室温にて2−〔〔〔5−〔(ジメチルアミノ)メチル〕
−2−フラニル〕メチル〕チオ〕エチルアミン
1.76g(0.0082モル)を加える。該反応混合液を
加熱還流し、加熱を1.5時間続ける。この時点で、
反応混合液を過して不溶性物質を除去し、蒸発
乾固させる。メタノールを溶出液としたシリカゲ
ルのカラムを用いて、該生成物を精製する。所望
のフラクシヨンを蒸発乾固させ、ついで、エーテ
ルでトリチユレートして白色固体120mgを得る。
融点100〜103℃。 元素分析値(C15H19N3O3S3として) 計算値(%):C、46.19;H、5.02;N、10.77 実測値(%):C、46.05;H、4.87;N、11.04 実施例 2 〔4−〔〔〔2−〔(チエノ〔3,4−d〕イソチ
アゾール−3−イル)アミノ〕エチル〕チオ〕
メチル〕−2−チアゾリル〕グアニジン−S′,
S′−ジオキシド 〔4−〔〔(2−アミノエチル)チオ〕メチル〕−
2−チアゾリル〕グアニジン05g(0.0022モル)
および3−(メチルチオ)チエノ〔3,4−d〕
イソチアゾール−1,1−ジオキシド0.48g
(0.0022モル)の混合物を油浴中でゆつくりと加
熱する。油浴の温度が130℃に到達した後、加熱
を終了する。油浴の温度が90℃になつた時、エタ
ノール25mlを該混合液に加える。次いで、該混合
液を30分間加熱還流し、過する。液を放置す
ると、2回目の生成物が析出し、これを最初のフ
イルターケーキと合する。合したフイルターケー
キを沸騰エタノール300ml中に溶解する。該溶液
を室温まで冷却し、石油エーテルで曇点まで希釈
する(約500ml)。該混合液を氷冷して生成物0.5
gを沈澱させる。融点223〜225℃(分解)。 元素分析値(C12H14N6O2S4として) 計算値(%):C、35.80;H、3.51;N、20.88 実測値(%):C、35.82;H、3.68;N、20.45 実施例 3 N−〔2−〔3−(1−ピペリジニルメチル)フ
エノキシ〕プロピル〕チエノ〔3,4−d〕イ
ソチアゾール−3−アミン−1,1−ジオキシ
ド エタノール20ml中、3−(メチルチオ)チエノ
〔3,4−d〕イソチアゾール−1,1−ジオキ
シド8.3g(0.038モル)の溶液にエタノール20ml
中、3−〔3−〔(1−ピペリジニル)メチル〕フ
エノキシ〕プロピルアミン9.4g(0.038モル)を
加え、この混合液を還流下、2時間加熱する。冷
却すると直ちに生成物が沈澱し、この粗製物質を
酢酸エチルより再結晶させて(同時に活性炭で処
理する)収量8.0gの生成物を得る。融点145〜
147℃。 元素分析値(C20H25N3O3S2として) 計算値(%):C、57.25;H、6.01;N、10.02 実測値(%):C、57.55;H、6.18;N、9.94 実施例 4 モルモツト心房テストを下記の要領で実施し
た。 モルモツトの右心房を酸素化した(95%O2、
5%CO2)クレブス−ヘンゼライト(Krebs−
Haenseleit)緩衝液(PH7.4)を含む温度調節
(32℃)した組織浴(10ml)中にて1g張力(等
張液)で支持する。該組織を1時間かけて安定化
させる。各収縮を力変換トランスデユーサー
(forceresponse transducer)により歪ゲージカ
ツプラーを通して記録する。上記組織浴中におけ
るヒスタミンに対する対照用量−反応曲線を得、
その後、該組織を3回洗浄して基礎速度に対して
再び平衡にさせる。テスト化合物を所望の最終濃
度で組織浴に添加する。化合物の添加30分後新ら
しいヒスタミン用量−反応曲線を得る。ついで拮
抗剤の存在下におけるヒスタミンに対する応答
を、対照の応答と比較する。新らたな組織を用い
て、テストを行なう拮抗剤の各濃度につきこの方
法をくり返す。結果を標準方法により決定される
H2拮抗剤の見かけの解離定数(PA2)として表
わす。シメチジンをこのテストの標準として用い
る。 本発明の一連の化合物の結果をつぎに示す。
O;Aは、 または、 なる群より選ばれたアミン(式中、R1は水素、
R3は(1−ピペリジニル)メチルおよびnは1
〜4の整数である)を意味する] で示される化合物およびその医薬上許容される塩
である一群の新規化合物を見出した。 本発明化合物は、3−(メチルチオ)チエノイ
ソチアゾール−1,1−ジオキシドまたはその適
当な誘導体、あるいは塩化イソインドリノンを所
望のアミンと次の反応式: 〔式中、B、R、XおよびAは前記に同じ〕 に従つて反応させることにより容易に得られる。
該3−(メチルチオ)チエノイソチアゾールは、
3−(メチルチオ)チエノ〔3,4−d〕イソチ
アゾール−1,1−ジオキシドにて例示した次の
反応式に従つて製造することができる: 出発化合物チエノ〔3,4−d〕イソチアゾー
ル−3(2H)−オン−1,1−ジオキシドは、ピ
イ・エイ・ロシーら(P.A.Rossy et al.、J.Org.
Chem.、45、617(1980))の方法に従つて製造す
ることができる。 式Aで示されるアミンは、H2受容体拮抗剤の
分野では公知のものであり、それらの製法は次の
下記特許文献中に各々記載されている。 米国特許第4165378号に開示 米国特許第4128658号に開示 米国特許第2023133号に開示 次式: [式中、R3およびnは前記に同じ] で示されるアミンは、以下の反応式により製造す
ることができる。 [式中、R2は1−ピペリジニルを意味する] 別法として、イソインドールジオン反応体の製
造は以下のように行なつてもよい。 [式中、R2は前記と同じ] 本発明化合物は例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸などの無機および有機のいずれの酸
とも医薬上許容される塩を容易に形成する。 本発明化合物は強力なヒスタミンH2遮断作用
を有し、胃酸の分泌過多を起こす症状、例えば胃
潰瘍または消化性潰瘍、また胃酸度によつて誘引
または悪化する症状、例えばストレス性潰瘍ある
いは損傷による胃の激しい出血などの治療に用い
ることができる。 本発明化合物は経口または非経口的に、あるい
は坐薬によつても投与することができるが、最も
好ましい経路は経口によるものである。本発明化
合物は塩基の形態で、あるいは薬理上許容される
塩として用いてよい。これらは一般に医薬上許容
される担体または希釈剤と共に医薬組成物を提供
する。 本発明化合物は所望によりその他の活性成分、
例えば通常の抗ヒスタミン類と共に投与すること
ができる。経口投与のためには該医薬組成物はカ
プセルまたは錠剤の形態が通常最も都合がよく、
徐放性錠剤であつてもよい。また該組成物は糖衣
錠の形態をとつてよいし、あるいはシロツプ状で
あつてよい。 経口による通常の投与量は1日当り約100mg〜
1.2gであつて、投与量単位当り20〜200mgを含有
する投与単位形態とされる。徐放性錠剤における
通常の摂取法は1日当り2〜3回であるのがよ
い。 非経口投与は断続的注射または連続的注入によ
ることができる。注射溶液は活性成分を10〜100
mg/ml含むことができる。 本発明化合物のヒスタミンH2−拮抗作用は自
然に搏動を行なつているモルモツト心臓の右心房
においてヒスタミン誘引の正の経時的応答を抑制
する能力、ならびにラツトの胃酸分泌テストのた
めのシヤイ(Shay)の幽門結紮法の改良法のよ
うな他のより一般的な方法、および非麻酔犬にお
ける胃酸分泌テストによつて示される。つぎに本
発明を実施例にもとづきさらに詳しく説明し、つ
いでこのような試験方法およびいくつかの本発明
化合物についての結果を示す。 調製例 A 3−(メチルチオ)チエノ〔3,4−d〕イソ
チアゾール−1,1−ジオキシドの調製 A チエノ〔3,4−d〕イソチアゾール−3
(2H)−チオン−1,1−ジオキシド 乾燥ピリジン50ml中、チエノ〔3,4−d〕
イソチアゾール−3(2H)−オン−1,1−ジ
オキシド5.6g(0.03モル)の混合液に、五硫
化リン5.6g(0.016モル)を3分かけて徐々に
添加する。該粘性混合液を窒素雰囲気下、油浴
中でゆつくりと加熱する。油浴の温度を30分後
に80℃になるようにゆつくりと上昇させる。つ
いで、油浴の温度を80℃にて25分間保持し、内
部温度を63℃とする。該溶液を50℃まで冷却
し、水200mlに5分かけて滴下し、氷浴中で冷
却する。生成した沈澱を集め、廃棄する。液
を氷冷し、濃塩酸で酸性にしてPH1とする。生
成した沈澱を集め該物質(収率40%)を得る。
別の実験で、サンプルを水より再結晶して分析
用サンプルを得た。融点196〜198℃(分解)。 元素分析値(C5H3NO2S3として) 計算値(%):C、29.26;H、1.47;N、
6.82 実測値(%):C、29.91;H、1.43;N、
6.87 B 3−(メチルチオ)チエノ〔3,4−d〕イ
ソチアゾール−1,1−ジオキシド エタノール4ml中、チエノ〔3,4−d〕イ
ソチアゾール−3(2H)−チエノ−1,1−ジ
オキシド0.9g(0.0044モル)の混合液に、水
3ml中、50%水酸化ナトリウム0.35g(0.0044
モル)の溶液を加える。この濃厚溶液にヨード
メタン0.62g(0.0044モル)を加える。該混合
液を還流下で5分間加熱し、ついで、過して
生成物0.35gを得る。冷却すると、該物質の2
回目の生成物0.1gが得られる。1回目の生成
物の少量をエタノールより再結晶させて分析用
サンプルを得る。融点184〜186℃。 元素分析値(C6H5NO2S3として) 計算値(%):C、32.86;H、2.30;N、
6.39 実測値(%):C、32.76;H、2.27;N、
6.43 実施例 1 N−〔2−〔〔〔5−〔(ジメチルアミノ)メチル〕
−2−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕チエ
ノ〔3,4−d〕イソチアゾール−3−アミン
−1,1−ジオキシド エタノール10ml中、3−(メチルチオ)チエノ
〔3,4−d〕イソチアゾール−1,1−ジオキ
シド1.8g(0.0082モル)の懸濁液に、撹拌下、
室温にて2−〔〔〔5−〔(ジメチルアミノ)メチル〕
−2−フラニル〕メチル〕チオ〕エチルアミン
1.76g(0.0082モル)を加える。該反応混合液を
加熱還流し、加熱を1.5時間続ける。この時点で、
反応混合液を過して不溶性物質を除去し、蒸発
乾固させる。メタノールを溶出液としたシリカゲ
ルのカラムを用いて、該生成物を精製する。所望
のフラクシヨンを蒸発乾固させ、ついで、エーテ
ルでトリチユレートして白色固体120mgを得る。
融点100〜103℃。 元素分析値(C15H19N3O3S3として) 計算値(%):C、46.19;H、5.02;N、10.77 実測値(%):C、46.05;H、4.87;N、11.04 実施例 2 〔4−〔〔〔2−〔(チエノ〔3,4−d〕イソチ
アゾール−3−イル)アミノ〕エチル〕チオ〕
メチル〕−2−チアゾリル〕グアニジン−S′,
S′−ジオキシド 〔4−〔〔(2−アミノエチル)チオ〕メチル〕−
2−チアゾリル〕グアニジン05g(0.0022モル)
および3−(メチルチオ)チエノ〔3,4−d〕
イソチアゾール−1,1−ジオキシド0.48g
(0.0022モル)の混合物を油浴中でゆつくりと加
熱する。油浴の温度が130℃に到達した後、加熱
を終了する。油浴の温度が90℃になつた時、エタ
ノール25mlを該混合液に加える。次いで、該混合
液を30分間加熱還流し、過する。液を放置す
ると、2回目の生成物が析出し、これを最初のフ
イルターケーキと合する。合したフイルターケー
キを沸騰エタノール300ml中に溶解する。該溶液
を室温まで冷却し、石油エーテルで曇点まで希釈
する(約500ml)。該混合液を氷冷して生成物0.5
gを沈澱させる。融点223〜225℃(分解)。 元素分析値(C12H14N6O2S4として) 計算値(%):C、35.80;H、3.51;N、20.88 実測値(%):C、35.82;H、3.68;N、20.45 実施例 3 N−〔2−〔3−(1−ピペリジニルメチル)フ
エノキシ〕プロピル〕チエノ〔3,4−d〕イ
ソチアゾール−3−アミン−1,1−ジオキシ
ド エタノール20ml中、3−(メチルチオ)チエノ
〔3,4−d〕イソチアゾール−1,1−ジオキ
シド8.3g(0.038モル)の溶液にエタノール20ml
中、3−〔3−〔(1−ピペリジニル)メチル〕フ
エノキシ〕プロピルアミン9.4g(0.038モル)を
加え、この混合液を還流下、2時間加熱する。冷
却すると直ちに生成物が沈澱し、この粗製物質を
酢酸エチルより再結晶させて(同時に活性炭で処
理する)収量8.0gの生成物を得る。融点145〜
147℃。 元素分析値(C20H25N3O3S2として) 計算値(%):C、57.25;H、6.01;N、10.02 実測値(%):C、57.55;H、6.18;N、9.94 実施例 4 モルモツト心房テストを下記の要領で実施し
た。 モルモツトの右心房を酸素化した(95%O2、
5%CO2)クレブス−ヘンゼライト(Krebs−
Haenseleit)緩衝液(PH7.4)を含む温度調節
(32℃)した組織浴(10ml)中にて1g張力(等
張液)で支持する。該組織を1時間かけて安定化
させる。各収縮を力変換トランスデユーサー
(forceresponse transducer)により歪ゲージカ
ツプラーを通して記録する。上記組織浴中におけ
るヒスタミンに対する対照用量−反応曲線を得、
その後、該組織を3回洗浄して基礎速度に対して
再び平衡にさせる。テスト化合物を所望の最終濃
度で組織浴に添加する。化合物の添加30分後新ら
しいヒスタミン用量−反応曲線を得る。ついで拮
抗剤の存在下におけるヒスタミンに対する応答
を、対照の応答と比較する。新らたな組織を用い
て、テストを行なう拮抗剤の各濃度につきこの方
法をくり返す。結果を標準方法により決定される
H2拮抗剤の見かけの解離定数(PA2)として表
わす。シメチジンをこのテストの標準として用い
る。 本発明の一連の化合物の結果をつぎに示す。
【表】
この結果から、本発明の化合物は著しく活性な
H2拮抗剤であつて、標準化合物シメチジンより
かなり大きな活性を示すことがわかる。 実施例 5 ラツトにおける胃酸分泌テストをShayら
〔Gastroenterology、第26巻、906〜913頁(1954
年)〕の方法の変法により行なつた結果をつぎに
示す。 体重200〜300gのオスのCharles Riverラツト
を使用前24時間水以外の食物を断つ。しかしテス
ト中は水も与えない。Shayらの方法に従がつて、
ラツトの体重を測定し、麻酔し、ついで幽門結紮
する。治療薬または対照の賦形薬を十二指腸(i.
d.)から投与する。ラツトを2匹/ケージの割合
で箱に入れ、結紮後4時間CO2で屠殺する。胃を
除去、洗浄し、ついで内容物を目盛りのついた遠
心チユーブにあける。該チユーブを20分間
2000RPMにて遠心分離し、胃液の容量を記録す
る。排泄物、食物または溶血により明らかに汚染
されたサンプルはいずれも除去する。各部分標本
をNa+、K+およびC1 -濃度の分析のために凍結す
る。PHを測定し、胃液1mlを0.1N NaOHで滴定
しPH7.0〜7.4とする。滴定された酸の分泌量をマ
イクロ当量として計算し、酸分泌量の抑制率をつ
ぎのように計算する。 酸分泌の抑制率(%) =酸分泌量(対照薬投与)−
酸分泌量(治療薬投与)/酸分泌量(対照薬投与)×10
0 本発明のいくつかの化合物および公知のH2拮
抗剤ラニチジンとチオチジンのテスト結果をつぎ
に示す。
H2拮抗剤であつて、標準化合物シメチジンより
かなり大きな活性を示すことがわかる。 実施例 5 ラツトにおける胃酸分泌テストをShayら
〔Gastroenterology、第26巻、906〜913頁(1954
年)〕の方法の変法により行なつた結果をつぎに
示す。 体重200〜300gのオスのCharles Riverラツト
を使用前24時間水以外の食物を断つ。しかしテス
ト中は水も与えない。Shayらの方法に従がつて、
ラツトの体重を測定し、麻酔し、ついで幽門結紮
する。治療薬または対照の賦形薬を十二指腸(i.
d.)から投与する。ラツトを2匹/ケージの割合
で箱に入れ、結紮後4時間CO2で屠殺する。胃を
除去、洗浄し、ついで内容物を目盛りのついた遠
心チユーブにあける。該チユーブを20分間
2000RPMにて遠心分離し、胃液の容量を記録す
る。排泄物、食物または溶血により明らかに汚染
されたサンプルはいずれも除去する。各部分標本
をNa+、K+およびC1 -濃度の分析のために凍結す
る。PHを測定し、胃液1mlを0.1N NaOHで滴定
しPH7.0〜7.4とする。滴定された酸の分泌量をマ
イクロ当量として計算し、酸分泌量の抑制率をつ
ぎのように計算する。 酸分泌の抑制率(%) =酸分泌量(対照薬投与)−
酸分泌量(治療薬投与)/酸分泌量(対照薬投与)×10
0 本発明のいくつかの化合物および公知のH2拮
抗剤ラニチジンとチオチジンのテスト結果をつぎ
に示す。
【表】
この結果から本発明の化合物は、胃酸の分泌抑
制にかなりの効果を有することがわかつた。 実施例 6 つぎの方法にもとづき、本発明化合物につい
て、イヌの酸性胃液の分泌を抑制する能力をテス
トした。 パブロフ小胃を有するメスの純系ビーグル犬
(体重7〜10Kg)に水を任意に与えて一晩絶食さ
せる。これに試験薬物を経口投与し、30分後に食
物を与えて胃酸分泌を誘引する。ついで15分毎に
胃酸のサンプルを採取する。各サンプルの容量を
測定し、部分標本を0.1NNaOHで中和滴定して
酸の濃度を決定する。結果は全胃酸分泌量の50%
抑制率(ID50)が得られる投与量として記載し
た。 本発明のいくつかの化合物および公知のH2拮
抗剤シメチジンとラニチジンの結果をつぎに示
す。
制にかなりの効果を有することがわかつた。 実施例 6 つぎの方法にもとづき、本発明化合物につい
て、イヌの酸性胃液の分泌を抑制する能力をテス
トした。 パブロフ小胃を有するメスの純系ビーグル犬
(体重7〜10Kg)に水を任意に与えて一晩絶食さ
せる。これに試験薬物を経口投与し、30分後に食
物を与えて胃酸分泌を誘引する。ついで15分毎に
胃酸のサンプルを採取する。各サンプルの容量を
測定し、部分標本を0.1NNaOHで中和滴定して
酸の濃度を決定する。結果は全胃酸分泌量の50%
抑制率(ID50)が得られる投与量として記載し
た。 本発明のいくつかの化合物および公知のH2拮
抗剤シメチジンとラニチジンの結果をつぎに示
す。
【表】
た。
この結果から本発明の化合物は、イヌの胃酸の
分泌の減少においてきわめて低投与レベルで著し
く活性を示し、該レベルは公知のH2拮抗剤シメ
チジンおよびラニチジンにより同一の胃酸分泌の
減少が達成されるレベルより低いことがわかる。
この結果から本発明の化合物は、イヌの胃酸の
分泌の減少においてきわめて低投与レベルで著し
く活性を示し、該レベルは公知のH2拮抗剤シメ
チジンおよびラニチジンにより同一の胃酸分泌の
減少が達成されるレベルより低いことがわかる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式: [式中、Bは式: 【式】 または【式】 [式中、Rは水素原子 ;Xは SO、Sまたは
C=O;Aは、 または、 なる群より選ばれたアミン(式中、R1は水素 、
R3は (1−ピペリジニル)メチルおよびnは
1〜4の整数である)を意味する] で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。 2 N−[2[[[5−[(ジメチルアミノ)メチル]
−2−フラニル]メチル]チオ]エチル]チエノ
[3,4−d]−イソチアゾール−3−アミン−
1,1−ジオキシドである前記第1項の化合物。 3 [4−[[[2−[(チエノ[3,4−d]イソ
チアゾール−3−イル)アミノ]エチル]チオ]
メチル]−2−チアゾールグアニジン−S′,S′−
ジオキシドである前記第1項の化合物。 4 N−[2−[3−(1−ピペリジニルメチル)
フエノキシ]エチル]チエノ[3,4−d]イソ
チアゾール−3−アミン−1,1−ジオキシドで
ある前記第1項の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US468221 | 1983-02-22 | ||
US06/468,221 US4490527A (en) | 1982-09-30 | 1983-02-22 | Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents |
GB83/11653 | 1983-04-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59193894A JPS59193894A (ja) | 1984-11-02 |
JPH0544470B2 true JPH0544470B2 (ja) | 1993-07-06 |
Family
ID=23858906
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3332684A Granted JPS59193894A (ja) | 1983-02-22 | 1984-02-22 | ベンゾ縮合複素環抗潰瘍剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59193894A (ja) |
PH (1) | PH18868A (ja) |
ZA (1) | ZA841200B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002317388A (ja) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Nippon Steel Corp | 高耐食めっき撚り鋼線およびその製造方法 |
-
1984
- 1984-02-17 ZA ZA841200A patent/ZA841200B/xx unknown
- 1984-02-22 PH PH30279A patent/PH18868A/en unknown
- 1984-02-22 JP JP3332684A patent/JPS59193894A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH18868A (en) | 1985-10-21 |
JPS59193894A (ja) | 1984-11-02 |
ZA841200B (en) | 1985-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR880000968B1 (ko) | 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법 | |
JPS5840956B2 (ja) | アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
HU188852B (en) | Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer | |
HU193348B (en) | Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity | |
US4490527A (en) | Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents | |
KR900004126B1 (ko) | 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물 | |
KR860000931B1 (ko) | 궤양 치료제인 2-구아니디노-4-(2-치환된-아미노-4-이미다졸릴)-티아졸의 제조방법 | |
JPH0641465B2 (ja) | ベンゾチアジンジオキシド誘導体 | |
US4526973A (en) | Chemical compounds | |
US4461901A (en) | Pyridyl containing 1,2-benzisothiazole-3-amine derivatives | |
JPH0544470B2 (ja) | ||
JPH0633258B2 (ja) | 2―グアニジノ―4―アリールチアゾール化合物 | |
US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
PT91198B (pt) | Processo para a preparacao de derivados antiulcera da (alquilditio) quinolina | |
US4452985A (en) | 2-Guanyl-4-(substituted phenyl) thiazole derivatives | |
JPH0530814B2 (ja) | ||
US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
JPH034068B2 (ja) | ||
PT79400B (en) | Chemical compounds | |
FI78107C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat. | |
US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
JPH0566388B2 (ja) | ||
US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
US4180577A (en) | Furo[2, 3d]pyrimidine derivatives and anti-ulcer containing the same |