JPH0544470B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はH₂ヒスタミン受容体における選択的
作用を有し、胃酸の分泌抑制を行なう新規ベンゾ
縮合複素環化合物に関する。 動物の体内において自然に生ずる生理的な活性
化合物ヒスタミンは、その活性の作用中に少なく
とも２つの異なつた別個の形式のある種の特定の
受容体と結合しうると考えられている。第１の形
式のものはH₁受容体と名づけられ（Ashおよび
Schild、Brit.J.Pharmac.、第27巻、427頁、1966
年）、この受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミン（ピリルアミン）のような従来の「抗ヒ
スタミン」剤により遮断（拮抗）される。第２の
ヒスタミン受容体は、H₂受容体と名づけられ
（Black et al.、Nature、第236巻、385頁、1972
年）、この受容体におけるヒスタミン作用はシメ
チジンのような薬剤により遮断される。H₂受容
体におけるヒスタミン作用の遮断により胃酸の分
泌が抑制され、したがつて、この能力を備える化
合物は、消化性潰瘍、並びにストレス性潰瘍およ
び損傷による胃腸の出血を含む胃酸度により生じ
誘引または悪化する他の病状の治療に有用である
ことが知られている。 シメチジンは、その商品化および患者における
追跡薬理研究により、持続作用が短かいこと、抗
アンドロゲン作用を有すること、また高令患者に
錯乱症状を誘引する傾向のあることなどの制約を
有する薬物であることがわかつた。そこで、改良
されたH₂拮抗剤を見い出すためにかなり集中的
な研究が続けられている。実際にシメチジンより
も大きな活性を有する選択的H₂拮抗剤が発見さ
れている。よく知られた新しいH₂拮抗剤には、
構造式： を有するラニチジン（米国特許第4128658号に開
示）、構造式： を有するチオチジン（米国特許第4165378号に開
示）、構造式： 〔式中、R₄は特に水素、メチルまたはメチロー
ルを意味する〕 で示される欧州特許出願第24510号に開示された
ような化合物、および構造式： で示される英国特許第2067987号に開示の化合物
がある。 ここに本発明者らは強いH₂受容体拮抗作用を
備え、次式： ［式中、Ｂは式：

【式】または

【式】 ［式中、Ｒは水素原子；ＸはSO、ＳまたはＣ＝
Ｏ；Ａは、 または、 なる群より選ばれたアミン（式中、R¹は水素、
R³は（１−ピペリジニル）メチルおよびｎは１
〜４の整数である）を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩
である一群の新規化合物を見出した。 本発明化合物は、３−（メチルチオ）チエノイ
ソチアゾール−１，１−ジオキシドまたはその適
当な誘導体、あるいは塩化イソインドリノンを所
望のアミンと次の反応式： 〔式中、Ｂ、Ｒ、ＸおよびＡは前記に同じ〕 に従つて反応させることにより容易に得られる。
該３−（メチルチオ）チエノイソチアゾールは、
３−（メチルチオ）チエノ〔３，４−ｄ〕イソチ
アゾール−１，１−ジオキシドにて例示した次の
反応式に従つて製造することができる： 出発化合物チエノ〔３，４−ｄ〕イソチアゾー
ル−３（2H）−オン−１，１−ジオキシドは、ピ
イ・エイ・ロシーら（P.A.Rossy et al.、J.Org.
Chem.、45、617（1980））の方法に従つて製造す
ることができる。 式Ａで示されるアミンは、H₂受容体拮抗剤の
分野では公知のものであり、それらの製法は次の
下記特許文献中に各々記載されている。 米国特許第4165378号に開示 米国特許第4128658号に開示 米国特許第2023133号に開示 次式： ［式中、R³およびｎは前記に同じ］ で示されるアミンは、以下の反応式により製造す
ることができる。 ［式中、R²は１−ピペリジニルを意味する］ 別法として、イソインドールジオン反応体の製
造は以下のように行なつてもよい。 ［式中、R²は前記と同じ］ 本発明化合物は例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸などの無機および有機のいずれの酸
とも医薬上許容される塩を容易に形成する。 本発明化合物は強力なヒスタミンH₂遮断作用
を有し、胃酸の分泌過多を起こす症状、例えば胃
潰瘍または消化性潰瘍、また胃酸度によつて誘引
または悪化する症状、例えばストレス性潰瘍ある
いは損傷による胃の激しい出血などの治療に用い
ることができる。 本発明化合物は経口または非経口的に、あるい
は坐薬によつても投与することができるが、最も
好ましい経路は経口によるものである。本発明化
合物は塩基の形態で、あるいは薬理上許容される
塩として用いてよい。これらは一般に医薬上許容
される担体または希釈剤と共に医薬組成物を提供
する。 本発明化合物は所望によりその他の活性成分、
例えば通常の抗ヒスタミン類と共に投与すること
ができる。経口投与のためには該医薬組成物はカ
プセルまたは錠剤の形態が通常最も都合がよく、
徐放性錠剤であつてもよい。また該組成物は糖衣
錠の形態をとつてよいし、あるいはシロツプ状で
あつてよい。 経口による通常の投与量は１日当り約100mg〜
1.2ｇであつて、投与量単位当り20〜200mgを含有
する投与単位形態とされる。徐放性錠剤における
通常の摂取法は１日当り２〜３回であるのがよ
い。 非経口投与は断続的注射または連続的注入によ
ることができる。注射溶液は活性成分を10〜100
mg／ml含むことができる。 本発明化合物のヒスタミンH₂−拮抗作用は自
然に搏動を行なつているモルモツト心臓の右心房
においてヒスタミン誘引の正の経時的応答を抑制
する能力、ならびにラツトの胃酸分泌テストのた
めのシヤイ（Shay）の幽門結紮法の改良法のよ
うな他のより一般的な方法、および非麻酔犬にお
ける胃酸分泌テストによつて示される。つぎに本
発明を実施例にもとづきさらに詳しく説明し、つ
いでこのような試験方法およびいくつかの本発明
化合物についての結果を示す。 調製例 Ａ ３−（メチルチオ）チエノ〔３，４−ｄ〕イソ
チアゾール−１，１−ジオキシドの調製 Ａ チエノ〔３，４−ｄ〕イソチアゾール−３
（2H）−チオン−１，１−ジオキシド 乾燥ピリジン50ml中、チエノ〔３，４−ｄ〕
イソチアゾール−３（2H）−オン−１，１−ジ
オキシド5.6ｇ（0.03モル）の混合液に、五硫
化リン5.6ｇ（0.016モル）を３分かけて徐々に
添加する。該粘性混合液を窒素雰囲気下、油浴
中でゆつくりと加熱する。油浴の温度を30分後
に80℃になるようにゆつくりと上昇させる。つ
いで、油浴の温度を80℃にて25分間保持し、内
部温度を63℃とする。該溶液を50℃まで冷却
し、水200mlに５分かけて滴下し、氷浴中で冷
却する。生成した沈澱を集め、廃棄する。液
を氷冷し、濃塩酸で酸性にしてPH１とする。生
成した沈澱を集め該物質（収率40％）を得る。
別の実験で、サンプルを水より再結晶して分析
用サンプルを得た。融点196〜198℃（分解）。 元素分析値（C₅H₃NO₂S₃として） 計算値（％）：Ｃ、29.26；Ｈ、1.47；Ｎ、
6.82 実測値（％）：Ｃ、29.91；Ｈ、1.43；Ｎ、
6.87 Ｂ ３−（メチルチオ）チエノ〔３，４−ｄ〕イ
ソチアゾール−１，１−ジオキシド エタノール４ml中、チエノ〔３，４−ｄ〕イ
ソチアゾール−３（2H）−チエノ−１，１−ジ
オキシド0.9ｇ（0.0044モル）の混合液に、水
３ml中、50％水酸化ナトリウム0.35ｇ（0.0044
モル）の溶液を加える。この濃厚溶液にヨード
メタン0.62ｇ（0.0044モル）を加える。該混合
液を還流下で５分間加熱し、ついで、過して
生成物0.35ｇを得る。冷却すると、該物質の２
回目の生成物0.1ｇが得られる。１回目の生成
物の少量をエタノールより再結晶させて分析用
サンプルを得る。融点184〜186℃。 元素分析値（C₆H₅NO₂S₃として） 計算値（％）：Ｃ、32.86；Ｈ、2.30；Ｎ、
6.39 実測値（％）：Ｃ、32.76；Ｈ、2.27；Ｎ、
6.43 実施例 １ Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕チエ
ノ〔３，４−ｄ〕イソチアゾール−３−アミン
−１，１−ジオキシド エタノール10ml中、３−（メチルチオ）チエノ
〔３，４−ｄ〕イソチアゾール−１，１−ジオキ
シド1.8ｇ（0.0082モル）の懸濁液に、撹拌下、
室温にて２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチルアミン
1.76ｇ（0.0082モル）を加える。該反応混合液を
加熱還流し、加熱を1.5時間続ける。この時点で、
反応混合液を過して不溶性物質を除去し、蒸発
乾固させる。メタノールを溶出液としたシリカゲ
ルのカラムを用いて、該生成物を精製する。所望
のフラクシヨンを蒸発乾固させ、ついで、エーテ
ルでトリチユレートして白色固体120mgを得る。
融点100〜103℃。 元素分析値（C₁₅H₁₉N₃O₃S₃として） 計算値（％）：Ｃ、46.19；Ｈ、5.02；Ｎ、10.77 実測値（％）：Ｃ、46.05；Ｈ、4.87；Ｎ、11.04 実施例 ２ 〔４−〔〔〔２−〔（チエノ〔３，４−ｄ〕イソチ
アゾール−３−イル）アミノ〕エチル〕チオ〕
メチル〕−２−チアゾリル〕グアニジン−S′，
S′−ジオキシド 〔４−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−
２−チアゾリル〕グアニジン05ｇ（0.0022モル）
および３−（メチルチオ）チエノ〔３，４−ｄ〕
イソチアゾール−１，１−ジオキシド0.48ｇ
（0.0022モル）の混合物を油浴中でゆつくりと加
熱する。油浴の温度が130℃に到達した後、加熱
を終了する。油浴の温度が90℃になつた時、エタ
ノール25mlを該混合液に加える。次いで、該混合
液を30分間加熱還流し、過する。液を放置す
ると、２回目の生成物が析出し、これを最初のフ
イルターケーキと合する。合したフイルターケー
キを沸騰エタノール300ml中に溶解する。該溶液
を室温まで冷却し、石油エーテルで曇点まで希釈
する（約500ml）。該混合液を氷冷して生成物0.5
ｇを沈澱させる。融点223〜225℃（分解）。 元素分析値（C₁₂H₁₄N₆O₂S₄として） 計算値（％）：Ｃ、35.80；Ｈ、3.51；Ｎ、20.88 実測値（％）：Ｃ、35.82；Ｈ、3.68；Ｎ、20.45 実施例 ３ Ｎ−〔２−〔３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕チエノ〔３，４−ｄ〕イ
ソチアゾール−３−アミン−１，１−ジオキシ
ド エタノール20ml中、３−（メチルチオ）チエノ
〔３，４−ｄ〕イソチアゾール−１，１−ジオキ
シド8.3ｇ（0.038モル）の溶液にエタノール20ml
中、３−〔３−〔（１−ピペリジニル）メチル〕フ
エノキシ〕プロピルアミン9.4ｇ（0.038モル）を
加え、この混合液を還流下、２時間加熱する。冷
却すると直ちに生成物が沈澱し、この粗製物質を
酢酸エチルより再結晶させて（同時に活性炭で処
理する）収量8.0ｇの生成物を得る。融点145〜
147℃。 元素分析値（C₂₀H₂₅N₃O₃S₂として） 計算値（％）：Ｃ、57.25；Ｈ、6.01；Ｎ、10.02 実測値（％）：Ｃ、57.55；Ｈ、6.18；Ｎ、9.94 実施例 ４ モルモツト心房テストを下記の要領で実施し
た。 モルモツトの右心房を酸素化した（95％O₂、
５％CO₂）クレブス−ヘンゼライト（Krebs−
Haenseleit）緩衝液（PH7.4）を含む温度調節
（32℃）した組織浴（10ml）中にて１ｇ張力（等
張液）で支持する。該組織を１時間かけて安定化
させる。各収縮を力変換トランスデユーサー
（forceresponse transducer）により歪ゲージカ
ツプラーを通して記録する。上記組織浴中におけ
るヒスタミンに対する対照用量−反応曲線を得、
その後、該組織を３回洗浄して基礎速度に対して
再び平衡にさせる。テスト化合物を所望の最終濃
度で組織浴に添加する。化合物の添加30分後新ら
しいヒスタミン用量−反応曲線を得る。ついで拮
抗剤の存在下におけるヒスタミンに対する応答
を、対照の応答と比較する。新らたな組織を用い
て、テストを行なう拮抗剤の各濃度につきこの方
法をくり返す。結果を標準方法により決定される
H₂拮抗剤の見かけの解離定数（PA₂）として表
わす。シメチジンをこのテストの標準として用い
る。 本発明の一連の化合物の結果をつぎに示す。

【表】 この結果から、本発明の化合物は著しく活性な
H₂拮抗剤であつて、標準化合物シメチジンより
かなり大きな活性を示すことがわかる。 実施例 ５ ラツトにおける胃酸分泌テストをShayら
〔Gastroenterology、第26巻、906〜913頁（1954
年）〕の方法の変法により行なつた結果をつぎに
示す。 体重200〜300ｇのオスのCharles Riverラツト
を使用前24時間水以外の食物を断つ。しかしテス
ト中は水も与えない。Shayらの方法に従がつて、
ラツトの体重を測定し、麻酔し、ついで幽門結紮
する。治療薬または対照の賦形薬を十二指腸（i.
d.）から投与する。ラツトを２匹／ケージの割合
で箱に入れ、結紮後４時間CO₂で屠殺する。胃を
除去、洗浄し、ついで内容物を目盛りのついた遠
心チユーブにあける。該チユーブを20分間
2000RPMにて遠心分離し、胃液の容量を記録す
る。排泄物、食物または溶血により明らかに汚染
されたサンプルはいずれも除去する。各部分標本
をNa⁺、K⁺およびC₁ ^-濃度の分析のために凍結す
る。PHを測定し、胃液１mlを0.1N NaOHで滴定
しPH7.0〜7.4とする。滴定された酸の分泌量をマ
イクロ当量として計算し、酸分泌量の抑制率をつ
ぎのように計算する。 酸分泌の抑制率（％） ＝酸分泌量（対照薬投与）−
酸分泌量（治療薬投与）／酸分泌量（対照薬投与）×10
0 本発明のいくつかの化合物および公知のH₂拮
抗剤ラニチジンとチオチジンのテスト結果をつぎ
に示す。

【表】 この結果から本発明の化合物は、胃酸の分泌抑
制にかなりの効果を有することがわかつた。 実施例 ６ つぎの方法にもとづき、本発明化合物につい
て、イヌの酸性胃液の分泌を抑制する能力をテス
トした。 パブロフ小胃を有するメスの純系ビーグル犬
（体重７〜10Kg）に水を任意に与えて一晩絶食さ
せる。これに試験薬物を経口投与し、30分後に食
物を与えて胃酸分泌を誘引する。ついで15分毎に
胃酸のサンプルを採取する。各サンプルの容量を
測定し、部分標本を0.1NNaOHで中和滴定して
酸の濃度を決定する。結果は全胃酸分泌量の50％
抑制率（ID₅₀）が得られる投与量として記載し
た。 本発明のいくつかの化合物および公知のH₂拮
抗剤シメチジンとラニチジンの結果をつぎに示
す。

【表】 た。
この結果から本発明の化合物は、イヌの胃酸の
分泌の減少においてきわめて低投与レベルで著し
く活性を示し、該レベルは公知のH₂拮抗剤シメ
チジンおよびラニチジンにより同一の胃酸分泌の
減少が達成されるレベルより低いことがわかる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： ［式中、Ｂは式： 【式】 または【式】 ［式中、Ｒは水素原子 ；Ｘは SO、Ｓまたは
   Ｃ＝Ｏ；Ａは、 または、 なる群より選ばれたアミン（式中、R¹は水素 、
   R³は （１−ピペリジニル）メチルおよびｎは
   １〜４の整数である）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される
   塩。 ２ Ｎ−［２［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］
   −２−フラニル］メチル］チオ］エチル］チエノ
   ［３，４−ｄ］−イソチアゾール−３−アミン−
   １，１−ジオキシドである前記第１項の化合物。 ３ ［４−［［［２−［（チエノ［３，４−ｄ］イソ
   チアゾール−３−イル）アミノ］エチル］チオ］
   メチル］−２−チアゾールグアニジン−S′，S′−
   ジオキシドである前記第１項の化合物。 ４ Ｎ−［２−［３−（１−ピペリジニルメチル）
   フエノキシ］エチル］チエノ［３，４−ｄ］イソ
   チアゾール−３−アミン−１，１−ジオキシドで
   ある前記第１項の化合物。