JPH0566388B2 - - Google Patents

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JPH0566388B2
JPH0566388B2 JP60008576A JP857685A JPH0566388B2 JP H0566388 B2 JPH0566388 B2 JP H0566388B2 JP 60008576 A JP60008576 A JP 60008576A JP 857685 A JP857685 A JP 857685A JP H0566388 B2 JPH0566388 B2 JP H0566388B2
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JP
Japan
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sup
formula
integer
pharmaceutically acceptable
hydrate
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JP60008576A
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Monkobitsuku Aibo
Aaru Kurensho Ronii
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Publication of JPH0566388B2 publication Critical patent/JPH0566388B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明はヒスタミンH2−受䜓拮抗掻性をも぀
−眮換−−オキサゞアゟヌル
に関する。 匏 匏䞭、、およびは䞋に説明するをも
぀ある−眮換−−オキサゞア
ゟヌルずその無毒補薬䞊蚱容される塩、氎化物、
溶媒和物および−オキサむドは効力あるヒスタ
ミンH2−受䜓拮抗質で、それは胃酞分泌を抑制
し胃朰瘍その他の病的分泌過倚状態の治療に有甚
である。 ベリムアミドは第の臚床効果あるヒ
スタミンH2−受䜓拮抗質であ぀た。それは人を
含む動物の胃液分泌を抑制するが、その経口収収
はわるい。 、CH2、ベリムアミド、 CH3、、メチアミド、 CH3、、NCNシメチゞン メチアミドは次にヒスタミンH2−受䜓拮抗質
ず評䟡されたが、ベリムアミドより効果があり人
においお経口掻性が倧きい。しかしこの毒性無
顆粒球症のため臚床甚途は限定された。シメチ
ゞンは無顆粒球症をおこさずメチアミド
の様に有効であり最近制癌剀ずしお垂販されおい
る。 䞊蚘のものを含みヒスタミンH2−受䜓拮抗質
の発達い関する文献はC.R.GanellinのFederation
Pro−ceedings、35、19241976およびDrugs
of Future、、131976およびその匕甚文献
に芋られる。 1983幎月16日出願の米囜特蚱出願番号第
473791号は匏 をも぀−眮換−−チアゞアゟ
ヌルずその補法を叛衚しおいるが、その、、
およびは本発明の化合物の察応する眮換基ず
同じでありか぀R1は氎玠である。しかし䞊蚘化
合物はチアゞアゟヌルであり、オキサゞアゟヌル
ではない。 本発明は匏 で瀺される人を含む動物の胃酞分泌抑制に効果あ
り胃朰瘍その他胃酞によ぀おおこされた又は悪化
した状態の治療に䟿利なヒスタミンH2−拮抗剀
およびその補薬䞊蚱容される無毒塩、氎化物、溶
媒和物およびそれらの−オキサむドに関係した
化合物に関する。 䞊匏䞭、−CH2nCH2oNH−は、 又は で、R3及びR4はそれぞれ独立に䜎玚アルキル又
はその結合する窒玠原子ず䞀緒になりピロリゞ
ノ、メチルピロリゞノ、ゞメチルピロリゞノ、モ
ルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペリゞノ、メ
チルピペリゞノ、ゞメチルピペリゞノ、−メチ
ルピペラゞノ、−テトラヒドロピ
リゞル、ホモピペリゞノ、ヘプタメチレンむミ
ノ、オクタメチレンむミノ、又は−アザバむシ
クロ〔3.2.2〕ノン−−むルである耇玠環基を
圢成し、 A′はフラン又はチ゚プンで、 は又はの敎数で、 は乃至の敎数を衚し、 は乃至の敎数を衚すを衚わす。 本発明はたた匏をも぀化合物およびこの化合
物補造に䟿利な䞭間䜓の補法にも関連を有する。
本発明に埓えばその範囲内に匏をも぀化合物の
あらゆる可胜な互倉異性䜓、幟䜕孊異性䜓および
光孊異性䜓䞊びにそれらの混合物を包含しおもよ
い。 本明现曞および特蚱請求範囲で“䜎玚アルキ
ル、䜎玚アルコキシ、プニル䜎玚アルキルおよ
び䜎玚アルコキシ䜎玚アルキル”に぀いお䜿甚し
た堎合の“䜎玚”ずは炭玠原子乃至をも぀盎
鎖又は分岐鎖基を意味する。これらの基が炭玠原
子乃至をも぀堎合奜たしく、乃至をも぀
堎合最も奜たしい。“シクロ䜎玚アルキル”ずは
炭玠原子乃至をも぀シクロアルキル基を意味
する。“補薬䞊蚱容される無毒塩”ずは匏をも
぀化合物ずどんな補薬䞊蚱容される無毒酞ずの塩
でもよい。この酞は既知の塩酞、臭化氎玠酞、硫
酞、スルフアミン酞、りん酞、硝酞、マレむン
酞、フマル酞、こはく酞、蓚酞、安息銙酞、メタ
ンスルホン酞、酒石酞、くえん酞、カンフアスル
ホン酞、レノリン酞等がある。塩はこの分野で知
られた方法で補造される。 匏をも぀化合物の眮換基はピペリゞノメチ
ルプニル又はゞメチルアミノメチルフリルが奜
たしい。眮換基はいおう又は酞玠がよい。は
又はでありたたは又はであるず奜たし
い。 珟圚のずころ匏をも぀最も奜たしい化合物は (1) −アミノ−−〔−−ピペリゞノメチ
ルプノキシプロピルアミノ〕−
−オキサゞアゟヌルおよび (2) −アミノ−−−〔−ゞメチルアミ
ノメル−−フリル−メチルチオ〕゚チルア
ミノ−−オキサゞアゟヌル およびそれらの補薬䞊蚱容される無毒塩、氎化
物および溶媒和物である。 匏をも぀化合物は皮々の反応方匏で補造でき
る。 反応方匏 䞊匏のR5ぱチルの様な䜎玚アルキル基を衚
わす。 匏をも぀化合物はたた次の反応方匏によ぀お
補造できる。 反応方匏 反応は−ゞメチルホルムアミド
DMF、−ゞメチルアセトアミド
DMA、ゞメチルズルフオキシドDMSO又
はテトラヒドロフランTHFの様な䞍掻性溶
媒䞭で行なわれる。反応を−20乃至100℃の枩床
で行なわせるずよい。奜たしい反応枩床は宀枩で
ある。匏をも぀化合物の生成反応はほう玠トリ
フルオラむド゚ヌテレむトの様なルむスの酞の存
圚で行なわせるずよい。 反応方匏 −CH2nCH2oNH2CH2O −―――→ HCN −CH2nCH2oNHCH2CN CH2O ――――→ 反応は䞀般に宀枩から100℃たでの枩床範囲で
行なうこずができるが、最終工皋だけは100乃至
300℃の枩床で行なわなければならない。反応は
䞍掻性溶媒䞭で行なわせる。 反応方匏 䞊匏䞭はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ
基、䟋えば−ブトキシ、アセトキシ、ベンゞル
オキシ、等又はハロ基を衚わす。眮換基はハ
ロ、䟋えばクロロ、ブロモ、アむオド、又はスル
ホニルオキシ、䟋えばメタンスルホニルオキシ、
−トル゚ンスルホニルオキシ等の様なよい離脱
基を衚わす。適圓する離脱基はこの分野ではよく
知られおいる。はぞの転化は普通の方法であ
る。はず同じであ぀おもよいのである。この
堎合匏をも぀化合物から匏をも぀化合物ぞの
工皋は省略される。眮換基Z′は酞玠又はいおうで
ある。化合物−CH2nZ′Hの䟋には−ピペ
リゞノメチルプノヌルず−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕−−フランメチルチオヌルがある。
反応はすべお乃至100℃の枩床範囲で䞍掻性溶
媒䞭で行なわれる。 匏をも぀薬理孊的に掻性な化合物は治療甚に
通垞本質的掻性成分ずしおこの化合物の塩基圢又
は補薬䞊蚱容される無毒酞付加塩圢の少なくも
皮ず補薬䞊蚱容される担䜓ずより成る調剀組成物
ずしお投䞎される。 調剀組成物は経口的、非経口的に又は盎腞坐薬
ずしお投䞎できる。広く皮々の調剀圢が䜿甚でき
る。故に固䜓担䜓を䜿うならば錠剀に぀くり、粉
末又は粒状で硬質れラチンカプセルに入れ又は口
腔錠又はバツカルの圢ずする。液䜓担䜓を䜿うな
らばシロツプ、乳濁液、軟質れラチン、カプセ
ル、泚射甚無菌溶液又は氎性又は非氎性懞濁液に
補造できる。調剀組成物は望む調合に適した普通
の方法によ぀お補造できる。 本発明の化合物の服甚量は患者の䜓重の様な芁
玠のみでなく望む異酞抑制床および䜿甚特定化合
物の効力にもよる。䜿われる特定服甚量および
日の投䞎回数に぀いおの詳现は医垫の指瀺範
囲内であり、特定患者の特定状況に察する薬量滎
定によ぀お倉えるこずができる。本発明の奜たし
い化合物の各経口服甚単䜍は玄乃至玄300mg、
奜たしくは玄mg乃至玄100mgの掻性成分を含む
であろう。掻性成分は日乃至回同量を投䞎
するこずが奜たしい。 ヒスタミンH2−受䜓拮抗剀は人や動物の胃酞
分泌の効果ある抑制剀であるず瀺されおいる。
BrimblecombeらのJ.Int.MEd.Res.、、86
1975ヒスタミンH2−受䜓拮抗剀シメチゞン
の臚床詊隓は異朰瘍症治療の有効治療剀であるず
瀺されおいる。GreyらのLancet、、8001
1977本発明の奜たしい化合物は皮々の詊隓で
シメチゞンず比范され衚に瀺すずおりヒスタミ
ンH2−受䜓拮抗剀ずしおシメチゞンより効力が
倧きいず発芋されおいる。 胃瘻ねずみにおける胃酞抑制掻性枬定 排管挿入時䜓重玄240−260の雄ロング゚ノア
ンスねずみを䜿甚した。前胃の前壁䞭ぞのステむ
ンレス鋌排管の仕様ず挿入法は本質的にPareら
のLaboratory Animal Sience、27、2441977
に蚘茉のずおり行な぀た。䞊蚘文献蚘茉のずおり
瘻孔成分が蚭蚈され操䜜法が行なわれた。操䜜埌
ねずみをおが屑を入れた底の硬い篭に入れ回埩期
間䞭飌料ず氎を自由に䞎えた。操䜜埌少なくも15
日間はねずみを詊隓に䜿わなか぀た。 詊隓開始前20時間ねずみを絶食させ氎だけ自由
に䞎えた。捕集盎前排管を開きしづかに30−40ml
の枩塩溶液又は蒞留氎で胃を掗぀お残留物を陀い
た。栓ねじの代りにカテヌテルを排管にねじ蟌み
ねずみを長さ40cm、巟15cm、高さ13cmの枅浄プラ
スチツク角篭に入れた。篭の底䞭倮に玄巟1.5cm、
長さ25cmのすき間が䞋に䌞びおおりカテヌテルが
それずをお぀お䞋がるに適圓しおいた。こうしお
ねずみは捕集期間䞭篭内を自由に動いた。以埌の
詊隓はRidleyらはResearch Comm.Chem.Path.
Pharm.、17、3651977に蚘茉のずおり行な぀
た。 胃掗浄埌初めの時間に集めた異分泌液は汚染
されおいるので捚おた。経口詊隓のためカテヌテ
ルを排管からずり出し栓ねじに倉えた。胃挿管法
によ぀お口から氎mlKgを投䞎しねずみを45分
間篭にもどした。この時点で栓ねじをずり胃分泌
液捕集のため぀けたプラスチツク小びんの぀いた
カテヌテルを挿入した。時間詊料これは察照
分泌液をずりカテヌテルを栓ねじに倉えた。今
や胃挿管法によ぀おmlKgの容量の詊隓薬を経
口投䞎した。55分埌再び栓ねじをずり去りプラス
チツク小びん付きカテヌテルに倉えお曎に時間
詊料を集めた。詊隓薬の効果を怜べるため第詊
料の分泌液を察照詊料のそれず比范した。 詊隓化合物を非経口的に怜べる堎合は初めの60
分捕集液を捚おた盎埌動物にmlKgの容量の詊
隓化合物賊圢剀をip又はsc泚射する。時間詊料
を集め察照分泌液動物にmlKg容量の詊隓
薬をip又はsc䜕れか泚射する。曎に時間詊料を
ずりこれを察照詊料ず比范しお薬効果を怜べる。 詊料を遠心分離し容量枬定のため目盛付き遠心
分離管に入れた。自動ビナヌレツト電䜍PH蚈ラ
ゞオメヌタヌを䜿぀おml詊料を0.02N
NaOHでPH7.0に滎定しお酞床を枬定した。えた
滎定酞量はml容量にリツトル圓りのミリ圓量を乗
じおミクロ圓量で算出した。 結果は察照読みに察する抑制で衚わされる。
薬量応答曲線を぀くり回垰分析によ぀おED50倀
を算出した。各薬量に察し少なくも匹のねずみ
を䜿い薬量の最小倀を薬量応答曲線の決定に甚
いた。
【衚】 ハむデンポヌチ犬における胃酞分泌抑制掻性怜査 手術前に血液孊ず血液化孊抂芁をえおえらんだ
雌犬の䞀般健康状態に぀いお評䟡をした。犬に
Tissue Vax5DHLP−Pitman−Mooreでワ
クチン泚射し䞀般畜舎に入れお発病が明らかずな
る様週間芳察した。手術前24時絶食させ氎だけ
自由に䞎えた。 25−30mgKgivのナトリりムペントタヌルア
ボツトで麻酔させ、あずの麻酔はメトキシフル
ヌランピツトマン−モヌアで保぀た。剣状軟
骚から臍たでの䞭心盎線癜質切開はよい露出ず瞫
合容易を䞎えた。胃を凊眮郚に匕き出しより倧き
なわん曲郚を倚数点で䌞ばしクランプをえらんだ
切開線にそ぀おおいた。真の䜓壁现胞液がえられ
る様胃内䜓から小胃を぀く぀た。玄30の䜓容積
がそぎずられた。排管はDeVitroずHarkinsJ.
Appl.Physiol.、14、1381959埌の寞法ず郚品
をも぀ナむロン又はデルリンの様な軜量生物孊的
䞍掻性な物質でできおいた。凊眮埌犬に抗生物質
ず鎮痛剀を䞎え−ケ月回埩させた。実隓は次
のずおり行な぀た。各実隓前18時間犬を絶食させ
氎だけ自由に䞎えた。犬を吊り包垯䞭に入れ薬物
投䞎甚に䌏巊静脹に排管を぀けた。ベヌスずしお
ヒスタミン100ΌKg時ずクロロプニ
ラミンマレ゚むト0.25mgKg時をHaruard
静脹泚入ポンプで絶えずml時泚入した。 90分の静脹泚入で犬を酞生成定垞状態に到達せ
しめた。この時点で薬剀又は通垞塩溶液察照
を0.5mlKgの量で分泌促進剀ず混合しお30秒間
にわたり投䞎した。経口詊隓を行なう堎合薬剀は
胃ゟンデによる人工栄逊でmlKgの量を投䞎し
た。分泌促進剀の静脈泚入は぀づけられ胃液の15
分詊料が4.5時間ずられた。各詊料を最も近い0.5
mlに察しお枬定し、詊料mlを自動ビナレツトず
電䜍PH蚈ラゞオメヌタヌを甚いお0.2N
NaOHでPH7.0に滎定しお酞床を定めた。滎定酞
量は容量mlにリツトル圓りのミリ圓量酞濃床を乗
じおミクロ圓量で算出した。 結果を察照読みに察し抑制ずしお衚わし、応
答はその薬量における日間の平均である。
【衚】 実斜䟋   β−−ピペリゞノメチルプノキシプ
ロピオンアルデヒドゞ゚チルアセタヌル ゞメチルホルムアミド60ml䞭にナトリりムハ
むドラむド55液2.5、57ミリモル、−
ペンタンで掗぀たものの懞濁液を撹拌しなが
ら−ピペリゞノメチルプノヌル9.56、
50ミリモルを少しづ぀加えた。15分攪拌埌β
−クロロプロピオンアルデヒドゞ゚チルアセタ
ヌル8.4、50ミリモルを加え混合物を100
−105℃で30分加熱した。混合物を冷华し氎ず
゚ヌテル−−ペンタン混合液100ml
に配分した。有機盞を1N NaOH×20ml、
氎、塩溶液で順次掗い無氎硫酞ナトリりム䞊で
過し真空濃瞮しお無色油状銖題化合物13.2
82.5をえた。 C19H31NO3に察する分析倀 蚈算倀、70.99、9.72、4.36 枬定倀、71.65、9.93、4.38  −アミノ−−〔−−ピペリゞノメチ
ルプノキシプロピルアミノ〕−
−オキサゞアゟヌル 250mlツ銖䞞底フラスコ䞭の也燥テトラヒ
ドロフラン30mlずメタノヌル30mg䞭の工皋で
぀く぀たゞ゚チルアセタヌル3.21、10ミリ
モルず−ゞアミノ−−オキ
サゞアゟヌル、10ミリモル〔J.Org.
Chem.、40、27441975によ぀お補造したも
の〕の溶液を冷华攪拌しアルゎンのもずでほう
玠トリフルオラむド゚ヌテレむト2.46ml、
2.838、20ミリモルを15分間にわたり滎加
した。宀枩で40分攪拌した埌ナトリりムシアノ
ボロハむドラむド1.256、20ミリモルを
少しづ぀加えるず発熱しガス発生した。混合物
を時間撹拌埌氷冷2N NCl20mlで酞性ず
した。10分間混合埌2N NaOH40mlを加え
アルカリ性ずし゚ヌテル−−ペンタン200
ml、で抜出した。抜出液を1N NaOH
液×ml、氎、塩溶液ず順次振ずうし無
氎硫酞ナトリりム䞊で過した。氎局ず掗液を
䜵せ新しい゚ヌテル−−ペンタン200ml、
で抜出し抜出液を䞊のずおり凊理し
た。抜出液を䜵せ真空濃瞮しお粗生成物無色油
1.88をえた。これをアルミナ管䞊クロマトグ
ラフ法により流動盞ずしおCH2Cl2100−
CH3OH1.2を甚いお粟補した。適圓分別郚
分から粟補銖題化合物油710mgをえた。曎にシ
リカ䞊クロマトグラフ法によりCH2Cl100
CH3OH(2)NH4OH0.2を流動盞ずしお甚
いお粟補し適圓分別郚分から銖題癜色固䜓化合
物556mgをえた。融点87−87℃。 C17H25N5O2に察する分析倀 蚈算倀、61.60、7.60、21.13 枬定倀、61.75、7.70、21.19 実斜䟋   −〔ゞメチルアミノメチル〕−−フラ
ンメタン−チオアセトアルデヒドゞ゚チルアセ
タヌル ゞメチルホルムアミド70ml䞭にナトリり
ムハむドラむド50液2.75、53.6ミリモ
ル、−ペンタンで掗぀たものの懞濁液を攪
拌しながら−〔ゞメチルアミノメチル〕−
−フランメタンチオヌルオキザレむト3.5
、13.41ミリモルを少しづ぀加えた。混合
物を15分攪拌埌曎にゞメチルホルムアミド15
ml䞭にブロモアセトアルデヒドゞ゚チルアセ
タヌル2.883、14.6ミリモルの液を加え
た。混合物を時間攪拌埌゚ヌテルず氎に配分
した。有機盞を氎掗し0.25N氷冷HCl60ml
で抜出した。抜出液を出来る䞈け早く炭酞ナト
リりム液でアルカリ性ずし゚ヌテルで抜出し也
燥、真空濃瞮し銖題生成物3.78をえた。分析
のため詊料を106−109℃0.04mmで蒞留した。 C14H25NO3Sに察する分析倀 蚈算倀、58.50、8.77、4.87 、11.15 枬定倀、58.03、8.68、4.79 、11.24  −アミノ−−−〔−ゞメチルアミ
ノメチル−−フリル−メチルチオ〕゚チル
アミノ−−オキサゞアゟヌル 1N HCl55mlに−〔ゞメチルアミノ
メチル〕−−フランメタンチオアセトアルデ
ヒドゞ゚チルアセタヌル3.6、12.54ミリモ
ル〔工皋で぀く぀たもの〕をずかし宀枩で
10分攟眮した埌炭酞ナトリりム液でアルカリ性
ずしトル゚ン×60mlで抜出した。抜出液
を硫酞ナトリりム䞊で也かし過した。液に
−ゞアミノ−−オキサゞアゟ
ヌル1.5、15ミリモルを加え共沞条件で
混合物を10分間加熱還流させた埌真空濃瞮しお
箄15ml容量ずし曎に10分間還流加熱した。冷华
埌混合物に無氎゚タノヌル30ml䞭にナトリ
りムポロハむドラむド750mgの溶液を加え
これを15分間還流加熱埌冷华し1N HClで酞性
ずし、宀枩で10分間攪拌埌炭酞ナトリりム液で
アルカリ性ずし゚ヌテルで抜出した。抜出液を
也燥し真空濃瞮しお粗生成物をえた。これをシ
リカ䞊クロマトグラフ法をしCH2Cl2100
CH3OH(5)NH4OH(1)を流動盞ずしお粟補し
た。曎にシリカ䞊高圧液䜓クロマトグラフ法に
よりCH2Cl21002C3H7OH(10)NH4OH
0.5を流動盞ずしお甚いお粟補し適圓分別郚
分から銖題化合物油をえた。質量分析分子量
297。 C12H19N5O2Sに察する分析倀 蚈算倀、48.44、6.40、23.57 、10.77 枬定倀、47.68、6.70、21.07 、10.40 実斜䟋  実斜䟋、工皋ずの−ピペリゞノメチル
プノヌルを (a) −ピロリゞノメチルプノヌル、 (b) −ゞメチルアミノ゚チルプノヌル、 (c) −ゞメチルアミノメチルプノヌル、 (d) −−メチルピロリゞノメチルプノ
ヌル、 (e) −−メチルピロリゞノメチルプノ
ヌル、 (f) −−メチルピロリゞノメチルプノ
ヌル、 (g) −モルフオリノメチルプノヌル、 (h) −−メチルピペラゞノメチルプノ
ヌル、 (i) −−テトラヒドロ−−
ピリゞルメチルプノヌル、 (j) −ヘキサメチレンむミノメチルプノヌ
ル、 (k) −ヘプタメチレンむミノメチルプノヌ
ル、および (l) −−アザバむシクロ〔3.2.2〕ノン−
−むルメチルプノヌル の各等モル量を甚いお䞀般法を反埩しそれぞれ (a) −アミノ−−〔−−ピペリゞノメチ
ルプノキシプロピルアミノ〕−
−オキサゞアゟヌル、 (b) −アミノ−−〔−−ゞメチルアミノ
メチルプノキシプロピルアミノ〕−
−オキサゞアゟヌル、 (c) −アミノ−−〔−−ゞメチルアミノ
メチルプノキシプロピルアミノ〕−
−オキサゞアゟヌル、 (d) −アミノ−−−−−メチルピ
ロリゞノメチルプノキシ〕プロピルアミ
ノ−−オキサゞアゟヌル、 (e) −アミノ−−−−−メチルピ
ロリゞノメチルプノキシ〕プロピルアミ
ノ−−オキサゞアゟヌル、 (f) −アミノ−−−−−メチルピ
ロリゞノメチルプノキシ〕プロピルアミ
ノ−−オキサゞアゟヌル、 (g) −アミノ−−〔−−モルフオリノメ
チルプノキシプロピルアミノ〕−
−オキサゞアゟヌル、 (h) −アミノ−−−〔−−メチルピ
ペラゞノメチルプノキシ〕プロピルアミ
ノ−−オキサゞアゟヌル、 (i) −アミノ−−−〔−
−テトラヒドロ−−ピリゞルメチルプ
ノキシ〕プロピルアミノ−−オキ
サゞアゟヌル、 (j) −アミノ−−〔−−ヘキサメチレン
むミノメチルプノキシプロピルアミノ〕−
−オキサゞアゟヌル、 (k) −アミノ−−〔−−ヘプタメチレン
むミノメチルプノキシプロピルアミノ〕−
−オキサゞアゟヌルおよび (l) −アミノ−−−〔−−アザバむ
シクロ〔3.2.2〕ノン−−むルメチルプ
ノキシ〕プロピルアミノ−−オキ
サゞアゟヌル を補造した。 実斜䟋  実斜䟋の工皋ずにおいお䜿甚した−
〔ゞメチルアミノメチル−−フランメタンチ
オヌルの代りに等モル量の−〔ゞメチルアミ
ノメチル〕−−チオプンメタンチオヌルを
䜿甚しお䞀般法を反埩し−アミノ−−−
〔−ゞメチルアミノメチル−−チ゚ニルメ
チルチオ〕゚チルアミノ−−オキサ
ゞアゟヌルをえた。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭、−CH2nCH2oNH−は、 又は で、R3及びR4はそれぞれ独立に䜎玚アルキル又
    はその結合する窒玠原子ず䞀緒になりピロリゞ
    ノ、メチルピロリゞノ、ゞメチルピロリゞノ、モ
    ルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペリゞノ、メ
    チルピペリゞノ、ゞメチルピペリゞノ、−メチ
    ルピペラゞノ、−テトラヒドロピ
    リゞル、ホモピペリゞノ、ヘプタメチレンむミ
    ノ、オクタメチレンむミノ、又は−アザバむシ
    クロ〔3.2.2〕ノン−−むルである耇玠環基を
    圢成し、 A′はフラン又はチ゚プンで、 は又はの敎数で、 は乃至の敎数を衚し、 は乃至の敎数を衚す で瀺されるこずを特城ずする化合物又はその補薬
    䞊蚱容される無毒塩、氎化物、溶媒和物もしくは
    −オキサむド。  眮換基がピペリゞノメチルプニル又はゞ
    メチルアミノメチルフリルである特蚱請求の範囲
    第項に蚘茉の化合物。  眮換基がいおう又は酞玠である特蚱請求の
    範囲第項に蚘茉の化合物。  がである特蚱請求の範囲第項に蚘茉の
    化合物。  が又はである特蚱請求の範囲第項に
    蚘茉の化合物。  −アミノ−−〔−−ピペリゞノメチ
    ルプノキシプロピルアミノ〕−−
    オキサゞアゟヌル又はその補薬䞊蚱容される無毒
    塩、氎化物もしくは溶媒和物である特蚱請求の範
    囲第項に蚘茉の化合物。  −アミノ−−−〔−ゞメチルアミ
    ノメチル−−フリル−メチルチオ〕゚チルア
    ミノ−−オキサゞアゟヌル又はその
    補薬䞊蚱容される無毒塩、氎化物もしくは溶媒和
    物である特蚱請求の範囲第項に蚘茉の化合物。  匏 䞊匏䞭、、及びは䞋蚘に定矩したずお
    りずするをも぀化合物をNaBH4又は
    NaCNBH3ず反応させお匏 匏䞭、−CH2nCH2oNH−は、 又は で、R3及びR4はそれぞれ独立に䜎玚アルキル又
    はその結合する窒玠原子ず䞀緒になりピロリゞ
    ノ、メチルピロリゞノ、ゞメチルピロリゞノ、モ
    ルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペリゞノ、メ
    チルピペリゞノ、ゞメチルピペリゞノ、−メチ
    ルピペラゞノ、−テトラヒドロピ
    リゞル、ホモピペリゞノ、ヘプタメチレンむミ
    ノ、オクタメチレンむミノ、又は−アザバむシ
    クロ〔3.2.2〕ノン−−むルである耇玠環基を
    圢成し、 A′はフラン又はチ゚プンで、 は又はの敎数で、 は乃至の敎数を衚し、 は乃至の敎数を衚す をも぀化合物を生成しか぀補薬䞊蚱容される無毒
    塩、氎化物、溶媒和物もしくは−オキサむド生
    成を望むならば䞊蚘匏をも぀化合物をこの分野
    で既知の方法で䞊蚘塩、氎化物、溶媒和物もしく
    は−オキサむドずする䞊蚘匏をも぀化合物又
    はその補薬䞊蚱容される無毒塩、氎化物、溶媒和
    物もしくは−オキサむドの補法。
JP60008576A 1984-01-23 1985-01-22 ヒスタミン↓‐受䜓拮抗掻性をも぀‐眮換‐‐オキサゞアゟヌル Granted JPS60163872A (ja)

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