JPS5984867A - ジオキソシクロブテン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−マンニッヒピリジン−２−イル基を有す
るジオキンシクロブテン誘導体、それらの製法、それら
を含有する医薬組成物およびヒスタミン悄抗剤としての
それらの用途に関する。

ヒスタミンは哨乳動物に内生ずる生物学的に活性な化合
物であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用
によってその活性を発揮する。受容体の１つのタイプは
ヒスタミンＨニー受容体として知られ（Ａｓｈ　ａｎｄ
　５ｃｈｉｌｄ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ。

Ｃｈｅｍｏｔｈｅｎ、　２７４２７（１９６６））、コ
レラノ受容体を介して伝達されるヒスタミンの作用は、
メピラミンがその一般例である通常「抗ヒスタミン剤」
と呼ばれる薬剤（ヒスタミンＨ□−拮抗剤）によって遮
断される。ヒスタミン受容体の第２のタイプは、Ｒ２−
受容体として知られている（Ｂｌａｃｋ　ｅｔａｌ、Ｎ
ａｔｕｒｅ　１９７２．２３６　、　３８５）　ｏこれ
らの受容体はメビラミンによって遮断されないＣ・がブ
リムアミドによって遮断される。これらのヒスタミンＨ
２−受容体を遮断する化合物はヒスタミンＨ２−拮抗剤
と呼ばれている。

ヒスタミンＨ２−拮抗剤は、Ｒ２−受容体を介して伝達
されるヒスタミンの生物学的効果によって生じる疾患状
態の治療に、例えば、胃酸分泌抑制剤として−ヒスタミ
ンＨ２−受容体を介して伝達される炎症の治療に、およ
び心臓血管系に作用する薬剤、例えは、ヒスタミンＨ２
−受容体を介して伝達される血圧に対するヒスタミンの
効果の抑制剤として有用である。

シメチジンはヒスタミンＨ２４４抗剤の一例である。

シメチジンは一二脂腸潰瘍、胃潰瘍、再発性潰瘍および
近緑潰瘍および反すう性食道炎の治療に、および胃腸管
上部の出血により非常に危険である患者の処置に有用で
あることが証明されている。

いくつかの生理学的状態において、ヒスタミンの生物学
的作用はヒスタミンＨ□−およびＲ２−受容体の両方を
介して伝達され、両タイプの受容体の遮断が有用である
。これらの状態には、ヒスタミンによって伝達される炎
症、例えば、皮膚炎、およびＨｌ−およびＲ２−受容体
でのヒスタミンの作用による過感作反応、例えは、アレ
ルギーが包含される。

本発明は、式： 〔式中、 ２ 艮および艮は、各々、水素または炭素数１〜６のアルキ
ル、またはＲＩＲ２Ｎは２．２．２−）リフルオロエチ
ルアミノ、または Ｒ１およびＲ２は−ｎが４〜６の−（０（２）ｎ−結合
を形成してそれが結合する窒素と共に５〜７員環を形成
する、 ｋ　は水素または炭素数１〜６のアルキルする〕 で示される化合物を提供するものである。

好適なＲ　はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイ・
ンブロビルである。好適なｋは水素、メチル、エチルま
たはｎ−プロピルである。１つの好適な態様において、
ＲＩＲ２Ｎ−はジメチルアミノを示す。他の好適な態様
にお０て、Ｒ”Ｒ２Ｎは２，２．２−トリフルオロエチ
ルアミノを示す。好ましくは一ＲＩＲ２Ｎａ（２−はピ
ロリジノメチル、ピペリジノメチルまたはヘキサヒドロ
アゼピノメチルを示す。

ピペリジノメチルが特に好ましい。

好適なＫは水素または炭素数１〜６のアルキル例えば−
メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはインプロピルであ
る。好適なＲ３は水素またはメチルである。

好ましい態様において、Ｒ３Ｎ）ｌ−はアミノを示す。

ヒスタミンＨ２−Ｍ抗剤としての式（Ｉ）の化合物の活
性は−ウレタン麻酔したラットのルーメン潅流前からの
ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制するそれらの能力
および摘出したラット子宮の収縮のヒスタミン誘発によ
る抑制を反転するそれらの能力によって示すことができ
る。これらは、アッシュおよびシールド（Ａｓｈ　ａｎ
ｄ　５ｃｈｉｅｌｄ　、Ｂｉｒｔ。

Ｊ、Ｐ□ｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔ、ｂｅｒ、　　２
７　　２４７　（１９６６））によりヒスタミンＨ□−
受容体を介しては伝達されないとされているヒスタミン
の作用である。

該化合物のヒスタミンＨ２−拮抗活性は、また、ハイデ
ンハイン小胃イヌのヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑
制、摘出したモルモットの右心房のヒスタミン誘発によ
る°頻脈の抑制および麻酔したネコのヒスタミン誘発に
よる血管拡張の抑制によつ凛示すことができる。

ウレタン麻酔したラットのルーメン潅流前からのヒスタ
ミン刺激による胃酸分泌の抑制の測定および摘出したモ
ルモットの右心房のヒスタミン誘発による頻脈の抑制の
測定については、本出願人のヨーロッパ特許出願公開第
００４９１７３号に詳述している。

本発明の化合物の活性レベルを示すために、発明者らは
、後記の実施例の生成物がルーメン潅流ラットテストで
１マイクロモノＶＫｙ　（静脈内）以刊〕Ｅ　Ｄ　ｓ　
ｏ値を、およびモルモットの心房テストで６以上のＰＡ
２値を有することを測定した。

本発明の化合物は、−Ｒ２Ｎａ（２−基がピリジル基の
６位置換基である関連化合物よりも非常に活性であり、
活性持続期間がより長い。

さらに、本発明者らは、実施例１の化合物が投与レベル
をシメチジンと同様なピーク反応が生ずるように調整し
た場合、ハイデンハイン小胃イヌに静脈内投与ののち、
シメチジンよりも著しく増大した活性持続期間を示すこ
とを見出した。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、医
薬として用いるには、それらは通常、標準的な製剤法に
従って、医薬組成物として処方される。

さらに　、本発明は、前記式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩と医薬上許容される担体からなる医
薬組成物を惺供する。

式（刀の化合物およびその医薬上許容される塩は、経口
的、非経口的、経皮的または直腸的に投与することがで
きる。

経口投与で活性な式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許
容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼン
ジとして処方することができる。シロップ処方は、一般
に、エタノール−グリセリンまたは水のような好適な液
体担体中の該化合物または塩の懸濁液または溶液とフレ
ーバーまたは着色剤からなる。該組成物が錠剤形である
場合には、固体処方の製造に通常用いられるいずれもの
適当な医薬担体が使用できる。かかる担体の例としては
、ステアリン酸マグネシウム５、澱粉−乳糖、ショ糖お
よびセルロースが挙げられる。

代表的な非経口組成物は滅菌水性担体または非経口的に
許容される油中の該化合物または塩の溶液または懸濁液
からなる。

経皮投与の代表的な組成物は、式（Ｉ）の化合物または
その塩を液体賦形剤中に含有するローションおよびクリ
ームを包含する。

代表的な生薬処方は、この方法での投与で活性な式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩とゼラチン、
カカオバターまたは他の低融点植物性ワックスまたは油
脂のような結合剤および／または潤滑剤からなる。

好ましくは、該組成物は一息者自身が単一用量を投与で
きるように錠剤またはカプセル剤のような単位投与形と
する。

本発明の医薬組成物は、通象公知のヒスタミンＨ２−拮
抗剤に対する本発明の化合物の効力を考慮して許容され
る用量レベルで一公知のヒスタミンＨ２−拮抗剤に使用
されると同様な通常の方法で、消化性潰瘍および胃酸度
により生じたりまたは悪化する他の症状の治療のために
ヒトに投与される。

例えば、成人の患者には、式（Ｉ）の化合物または遊離
塩基として計算□したその医薬上許容される塩を１回、
１５〜１５００■、好ましくは、２０〜２５０■の経口
投与または１．５〜１５０ｍｇ−好ましくは、５〜２０
■の静脈内投与、皮下または筋肉内投与で投与し、該組
成物を１日に１〜６回投与する。

本発明の化合物は、患者への投与レベルでは明白な毒性
徴候を全く示さない。

本発明の他の態様において、式（１）の化合物およびそ
の医薬上許容される酸付加塩は− 〔式中、ＫおよびＲ２は前記と同じ〕 で示される化合物を、式： 〔式中、Ｒ３は前記と同じ、Ｑは°アミンと置換可能な
基を意味する〕 で示される化合物と反応させるが、 （ｂ）式： 〔式中、ｋおよびｋは前記と同じ、Ｑｌはアミンと置換
可能な基を意味する〕 で示される化合物を、式： ％式％（） 〔式中、ｋも前記と同じ〕 で示される化合物と反応させるか、 （ｃ）　Ｒ３が炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）
の化合物を形成するために、Ｒ３が水素である式（Ｉ）
の化合物をアルキル化するか、 （ｄ）式： 〔式中、ＢはＲ”Ｒ２ＮＧ与−の前駆体、−は前記と同
じ］ で示される化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するか、ま
たは 〔式中、ｋｌおよびＲ２は前記と同じ、Ｑ２はヒドロキ
シまたは七の均等物と置換可能な基を意味する〕 〔式中、Ｒ３は前記と同じ〕 で示される化合物またはその反応性誘導体と反応させ、 ついで必要により、医薬上許容される酸付加塩を形成す
ることからなる方法によって製造することができる。

式（２）の化合物はヨーロッパ特許出願公開第００４９
１７３号の方法によって製造できる。弐側の化合物は英
国特許明細書第１５６３０９０号の方法によって製造で
きる。

好適なＱは炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンまたは
炭素数１〜６のアルキルチオ、例えば、メチルチオ−メ
トキシまたはエトキシであ−る。なかでも−メトキシが
好ましい。反応は溶媒の不存在下または溶媒、例えば、
メタノール、エタノールまたはアセトニトリル中で行な
うことができる。

溶媒の存在下では、反応温度は、例えは、室温〜還流温
度とすることができる。溶媒の不存在下では、反応温度
は高温、例えば、約１２０〜１６０℃が都合よい。

式（ＩＶ）の化合物は、例えば、前記の式（２）の化〔
式中、Ｑ３は（２１よりも脱離容易な基、またζｄと９
１は同じ、例えば、メトキシを意味する〕で示される化
合物と反応させて製造することができる。

式（ＩＶ）の化合物と式（■の化合物との反応は一通常
、過剰の式Ｍの化合物の存在下で行なう。好適には、こ
の反応は、例えば、メタノール、エタノールまたはピリ
ジンのよう４な溶媒中で行なわれる。好適には、反応温
度は室温〜還流温度とすることができる。反応を高圧で
行なうことが有利である。好適なＱｌは炭素数１〜６の
アルコキシまたは炭素数１〜６のアルキルチオ、例えば
、メチルチオ、メトキシまたはエトキシである。

ｋ３が水素の式（Ｉ）の化合物のアルキル化は、通常の
方法、例えは、シッフの塩基の形成を介し、ついで、還
元するか、または約１モル当量のアルキル化剤、例えば
、アルキルハライドでのアルキル化によって行なうこと
ができる。

式（ＶＩ）の化合物におけるＢには、通常の方法でＲＩ
Ｒ２ＮＧ与−に変換できる臭化メチルのような基が包含
される。臭化メチル置換基はヒドロキシメチル置換基か
ら得ることができる。別の態様において、Ｂは還元性ア
ミノ化の条件下でＲＩＲ２Ｎ）Ｉと反応する一Ｃｔ−１
０とすることができる。

かかるＲＩＲ２Ｎ引２−の導入は、本明細書または文献
に記載される該合成法の都合のよいいずれの段階でも行
なうことができる。

式（ＶＩ）の化合物は、前記の方法（ａ）〜［Ｃ）およ
び（ｅ）と同様な方法により製造することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物において、好適には、Ｑ２は塩素
または臭素である。式（ＶＩＥ）の化合物と式（■）の
化合物との反応は、一般的には、塩基性条件下、例えば
一式（■）の化合物のアニオンを生成できる、例えば、
適当な溶媒中過剰の水素化ナトリウムを用いて行なう。

式（ＶＩＩ）の化合物はヨーロッパ特許出願公開第４９
１７３号の方法によって製造することができる。式（■
）の化合物は、前記と同様な条件下で式（至）の化合物
と３−アミノプロパツールから製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、通常
の方法で式（ＩＪの化合物の対応する塩基から製造する
ことができる。例えば、該塩基を炭素数１〜４のアルカ
ノール中で酸と反応させるか、またはイオン交換樹脂を
用いることができる。式（Ｉ）の化合物の塩は、イオン
交換樹脂を用いて相互に変換することができる。したが
って、医薬上許容されない塩も医薬上許容される塩に変
換できるので、用いることができる。

式（Ｉ）の化合物の好適な医薬上許容される酸付加塩に
は、塩酸、臭化水素−１硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸
、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸によっ
て形成される塩が包含される。

本明細書に記載された方法の間−所望により、いずれの
基も、要すれば、通常の方法で適宜保護することができ
る。

つぎに、実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明す
る。

実施例１ ｌ−（３−［４−（ピペリジノメチル）ピリジン−２−
イルオキシ〕プロパンー１−イルアミノ］−２−アミノ
シクロブタン−１−エン−３，４−ジオン １−アミノ−２−メトキシシクロブタン−１−エン−３
，４−ジオン０．５Ｍ英国特許明細書第１５６３０９０
号に記載の方法により製造）と３−〔４−（ピペリジノ
メチル）ピリジン−２−イルオキシ〕プロパンー１−イ
ルアミン１．０５ｆｊをエタノール２５ｒｎｌ中で４時
間還流する。反応の間に固体が形成する。反応混合物を
冷却し、固体をｐ過によって集める。固体をエタノール
／メタノールから再結晶して表記生成ｔｖＪ０．８８！
ｉ’を得る。融点２２６〜２２８℃。

実施例２ ｌ−（３−（４−ジメチルアミノメチル）ピリジン−２
−イルオキシ〕プロパンー１−イルアミノ〕−２−アミ
ノシクロブタン−１−エン−３，４−シオン １−アミノ−２−メトキシシクロブタン−１−エン−３
，４−ジオン０，５７と３−Ｃ４−（ジメチルアミノメ
チル）ピリジン−２−イルオキシ〕プロパンー１−イル
アミンを実施例１と同様な方法によりエタノール中で還
流する。得られた固体をエタノールから再結晶して表記
生成物０．７９！ｉ’を得る。融点２１２〜２１４℃。

実施例３ １−［，３−［４−（ジメチルアミノメチル）ピリジ：
／−２−イルオキシ〕プロパンー１−イルアミノ〕−２
−アミノシクロブタン−１−エン−３゜４−ジオン １−アミノ−２−メトキシシクロブタン−１−エン−３
，４−ジオンを乾燥ピリジン中で３−［４−（ジメチル
アミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ］プロパンー
１−イルアミノと混合し一還流温度に加熱して表記生成
物を得る。

実施例４ １−［３−［４−’（ピペリジノメチルピリジン−２−
イルオキシ］プロパンー１−イルアミノ］−２−アミノ
シクロブタン−１−エン−３，４−ジオン １−アミノ−２−メトキシシクロブタン−１−エン−３
，４−ジオンを乾燥ピリジン中で３−〔４−（ピペリジ
ノメチル）ピリジン−２−イルオキシ〕プロパンー１−
イルアミンと混合し、還流温度に加熱して表Ｆ己生成物
を得る。

実施例５ 経口投与用医薬組成物 つぎの処方に従って経口投与用医薬組成物を得る。

成分　　　　　　％（ｗ／ｗ） 実施例１の生成物　　　　　　　　　　　５５、二塩基
性すン酸カルシウムニ水和物２０着色剤　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．５ポリビニルピロリドン　　
　　　　　　　　　４．０マイクロクリスタリンセルロ
ース　　　　　８．０トウモロコシ澱粉　　　　　　　
　　　　　８．０グリコール酸ナトリウム　　　　　　
　　　　４．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　０．５実施例１の生成物、二塩基性リン酸カルシウ
ム二水和物および着色剤を混合し−ポリビニルピロリド
ンの濃厚溶液を加え、顆粒化し、乾燥し一乾燥顆粒をふ
るいに通す。セルロース、澱粉、グリコール酸ナトリウ
ムおよびステアリン酸マグネシウムを該顆粒に加え、圧
縮して１１００ｒ１１．１５０■または２００７Ｉｖの
実施例１の生成物の遊離塩基を含有する錠剤にする。

実施例６ 注射用医薬組成物 実施例１の生成物をその塩酸塩に変え、これを注射用の
水（Ｅ、　Ｐ、）　に溶解して１〜５％（ｗ／ｗ）溶液
を得る。該溶液を許過して清澄化し、バイアル中に充填
し、密封し、ついで滅菌し、該溶液２−を入れたバイア
ル入り注射用組成物を得る。

実施例７ １−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）シ
クロブタン−１−エン−３，４−ジオン１−アミノ−２
−メトキシシクロブタン−１−エン−３，４−ジオン１
．２７Ｆと３−ヒドロキシプロピルアミン０．７５９を
エタノール２５−中で４時間還流する。反応混合物を冷
却し、固体生成物を濾過によって集める。これをエタノ
ールで洗浄し、乾燥して表記化合物１．３Ｌｉを得る。

融点２５６−２５８℃。

を得る。

元素分析値、 計算値（９６）　：　　Ｃ４９，４１、Ｈ５，９２、Ｎ
１６．４６実測値（５）：　　Ｃ４９，２７，Ｈ５，８
８，Ｎ１６．３８ＮＭＲ，δ＝１．６９（２Ｈ，ｍ）　
、３．４〜３．７（４Ｈ，ｍ）　。

４．４７（ＩＨ，ｔ　、ＯＨ）　、７．３２（３Ｈ，ブ
ロード。

アミノプロトン）ｐｐｍ 特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ホラトリース・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、Ｒ１およびに２は、各々水素または炭素数１〜
   ６のアルキル、またはＲＩＲ２Ｎは２．２．２−トリフ
   ルオロエチルアミノ、あるいは ｋおよびに２は、ｎが４〜６の−（ＣＩ（２）ｎ、−結
   合を形成してそれらが結合する窒素原子と共に５〜７員
   環を形成する。 Ｒ３は水素または炭素数１〜６のアルキルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２）ＲｌｄＮ−がジメチルアミノである前記第（１）
   項の化合物。 （３）　Ｒ’Ｒ２Ｎ−がピペリジノである前記第（１）
   項の化金物、 （４）　Ｒ３が水素である前記第（１）〜（３）項のい
   ずれか工つの化合物。 （５）　１−　［３−Ｃ４−（ピペリジノメチル）ピリ
   ジン−２−イルオキシ］プロパンー１−イルアミノ〕−
   ２−アミ／シクロブタン−１−エン−３，４−ジオンま
   たはその医薬上許容される塩あるいは、１−［３−（４
   −（ジメチルアミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ
   〕プロパンー１−イルアミノ〕−２−アミノシクロブタ
   ン−１−エン３，４−ジオンまたはその医薬上許容され
   る塩である前記第（１）項の化合物。 〔式中、ｋおよびＲ２は、各々、水素または炭素数１〜
   ６のアルキル、またはＲＩＲ２Ｎ−は２，２．２−トリ
   フルオロエチルアミノ、あるいは Ｒ１およびＲ２は、ｎが４〜６の−（σ与）ｎ−結合を
   形成してそれらが結合する窒素原子と共に５〜７員環を
   形成する、 −は水素または炭素数１〜６のアルキルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
   医薬上許容される担体からなることを特徴とするヒスタ
   ミンＨ２−拮抗剤組成物。 〔式中、Ｒ１およびに２は後記と同じ〕で示される化合
   物を、酸二 〔式中、Ｒ３は後記と同じ、ｑはアミンと置換可能な基
   を意味する〕 で示される化合物と反応させるか− （ｂ）式： 〔式中、Ｒ１お主びＲ２は後記と同じ、Ｑｌはアミンと
   置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を、式： 〔式中、ｋ　は後記と同じ〕 で示される化合物と反応させるか− （ｃ）　Ｒ３が炭素数１〜６のアルキルである後記の式
   （Ｉ）の化合物を形成するために、Ｒ３が水素である式
   （１）の化合物をアルキル化するか、（ｄ）式：Ｂ 〔式中、−は後記と同じ、Ｂはに１Ｒ２ＮＧＩ２−の前
   駆体を意味する〕 で示される化合物を後記の式（Ｉ）の化合物に変換する
   か、ま匹は （ｅ）式： 〔式中、４よびＲ２は後記と同じ、Ｑ２はヒドロキシま
   たはその均等物と置換可能な基を意味する〕で示される
   化合物を、酸二 〔式中、Ｒ３は後記と同じ〕 で示される化合物またはその反応性誘導体と反応させ、 ついで、必要により、医薬上許容される酸付加塩を形成
   することを特徴とする、式 〔式中、ｋおよびｋは、各々、水素または炭素数１〜６
   のアルキル、またはｋＩＲ２Ｎ−は２．２．２−トリフ
   ルオロエチルアミノ、あるいは ｋおよびＲは、ｎが４〜６の−（σ与）ｎ−結合を形成
   してそれらが結合する窒素原子と共に５〜７員環を形成
   する、 には水素または炭素数１〜６のアルキルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
   。 〔式中、Ｒ３は水素または炭素数１〜６のアルキルを意
   味する〕 で示される化合物。 （９）　Ｒ″が水素である前記第（８）項の化合物。 〔式中、Ｒ３は後記と同じ、Ｑはアミンと置換しつる基
   を意味する〕 で示される化合物を３−アミノプロパツールと反する〕 で示される化合物の製法。