EA032525B1 - Модуляторы рецептора glp-1 - Google Patents

Модуляторы рецептора glp-1 Download PDF

Info

Publication number
EA032525B1
EA032525B1 EA201790254A EA201790254A EA032525B1 EA 032525 B1 EA032525 B1 EA 032525B1 EA 201790254 A EA201790254 A EA 201790254A EA 201790254 A EA201790254 A EA 201790254A EA 032525 B1 EA032525 B1 EA 032525B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
compound according
butyl
tert
Prior art date
Application number
EA201790254A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790254A1 (ru
Inventor
Маркус Ф. Боэм
Эстер Мартинборо
Маниша Мурджани
Дзунко Тамия
Лимин Хуан
Адам Р. Йиджер
Энугуртхи Брахмачари
Томас Фаулер
Эндрю Новак
Премдзи Мегхани
Майкл Нэггз
Original Assignee
Селджин Интернэшнл Ii Сарл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджин Интернэшнл Ii Сарл filed Critical Селджин Интернэшнл Ii Сарл
Publication of EA201790254A1 publication Critical patent/EA201790254A1/ru
Publication of EA032525B1 publication Critical patent/EA032525B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложены соединения, которые модулируют рецептор глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1), а также способы их синтеза и способы их терапевтического и/или профилактического применения. Такие соединения могут воздействовать в качестве модуляторов или потенциаторов рецептора GLP-1 самостоятельно или с инкретиновыми пептидами, такими как GLP-1(7-36), GLP-1(9-36) и оксинтомодулин, или с основанными на пептидах препаратами, такими как эксенатид и лираглутид, и имеют следующую общую структуру (гдепредставляет любую из двух или обе, R и S, формы данного соединения)где A, B, C, R, R, R, R, R, n, p и q являются такими, как определено выше.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связывают рецептор глюкагонподобного пептида 1 (СЬР-1), способам их синтеза и способам их терапевтического и/или профилактического применения. Настоящее изобретение направлено на соединения, адаптированные для действия в качестве модуляторов рецептора СЬР-1 и потенциаторов инкретиновых пептидов, таких как СЬР-1(7-36), СЬР1(9-36) и оксинтомодулин, а также на основанные на пептидах препараты, такие как эксенатид и лираглутид.
Уровень техники
Рецептор глюкагонподобного пептида 1 (СЬР-1В) принадлежит к семейству В1 семиспиральных трансмембранных рецепторов, сопряженных с С белками, и его природный агонист лиганда является пептидным гормоном глюкагонподобного пептида 1 (СЬР-1). СЬР-1 представляет собой пептидный гормон, возникающий путем его альтернативного ферментативного расщепления из проглюкагона, прогормона предшественника СЬР-1, который высоко экспрессирован в энтерохромаффиноцитах ЖКТ, αклетках эндокринной части поджелудочной железы (островки Лангерганса) и головного мозга (Клейст Т.1. апб НаЬепет, 1.Р. Епбост1п. Кеу. 20:876-913 (1999); Отискет, Ό.Τ, Епбостшо1оду 142:521-7 (2001); ΗοίδΙ. И. Ь|аЬе1е5 Ме1аЬ. Век. Вех. 18:430-41 (2002)). Первоначальные действия СЬР-1 наблюдались по отношению инсулин-продуцируемым клеткам островков, в которых он стимулирует зависимую от глюкозы секрецию инсулина. Впоследствии было обнаружено несколько дополнительных противодиабетогенных действий СЬР-1, включая стимуляцию роста и ингибирование апоптоза β-клеток поджелудочной железы (Отискет, Ό.Τ, Епбостшо1оду 144:5145-8 (2003); Ηοΐζ, С.С. апб Сйеригпу О.С., Сигг. Меб. Сйет. 10:2471-83 (2003); ЬШ, ТЕ. апб НаЬепег, ТЕ., Ат. 1. РЬуяок Епбосйпок Ме1аЬ. 286:Е875-81 (2004)).
Подобно СЬР-1 оксинтомодулин также генерируется из Ь-клеток, производных проглюкагона, посредством альтернативного протеолиза. Оксинтомодулин идентичен глюкагону плюс карбоксиконцевое удлинение дополнительными 8 аминокислотами (Ва1аИ1е Ό., е! а1., Рерйбек 2 8ирр1 к:41-4 (1981)). Оксинтомодулин является двойным агонистом как рецептора СЬР-1, так и рецептора глюкагона. Оксинтомодулин индуцирует зависимую от глюкозы секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы (Ма1ба, А., е! а1., Епбостшо1оду 149:5670-8 (2008), и оксинтомодулин ш угуо модулирует прием пищи (Оакш, С.Ь. е! а1., Епбостшо1оду 142:4244-50 (2001)) и в значительной степени является анорексигенным средством (Ваддю, Ь.Ь. е! а1., Сак1тоеп!его1оду 127:46-58 (2004)).
При активации рецепторы СЬР-1 вносят α-субъединицы С белка с последующей активацией аденилатциклазы и увеличением уровней сАМР, тем самым потенцируя глюкоза-стимулирующую секрецию инсулина. Таким образом, СЬР-1 является привлекательной терапевтической мишенью для снижения уровня глюкозы в крови и сохранения β-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом. Глюкагон использовался в течение десятилетий в медицинской практике при диабете, и некоторые глюкагонподобные пептиды разрабатываются для различных терапевтических показаний. Аналоги СЬР-1 и производные разрабатываются для лечения пациентов, страдающих диабетом.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, адаптированным к действию в качестве потенциаторов или модуляторов рецептора СЬР-1; способам их получения и способам их применения, таким как при лечении патологических состояний, опосредованных активацией рецептора СЬР-1, или когда медицински показана модуляция или потенцирование рецептора СЬР-1.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы Ι-В или 1-8, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват
- 1 032525
где А представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими Кд;
В представляет собой фенил или гетероцикл;
С представляет собой неароматический карбоциклил или неароматический карбоциклилалкил; каждый Κι независимо представляет собой Н или Сцдалкил;
К2 представляет собой -ОН, -О-К8, -Ν(Κ1)-8Ο2-Κ7, -ΝΚ41Κ42, -Х(К1)-(СКаКь)т-СООК8, -Ν(Κι)(СКаКЬ)т-СО-Х(К1)(К40), -МЩНСКаКь^-^КО^ОММ
СО-^К^-гетероциклил или -Ы^К^ЭС^К^-гетероциклил, каждый гетероциклил может быть необязательно (однократно или многократно) замещен К7;
каждый К3 и К4 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) К31, алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -ОК7, -СЫ, -ЫО2, ΝΚ1Κ7, -С(О)К7, -(О)ЫК1К7, -ЫК1С(О)К7, -8К7, -8(О)К7, -8(О)2К7, -О8(О)2К7, -8(О)2ЫК1К7, -ЫКДОЪЪ, -(СКаКЬ)тЫК1К7, (СКаКЬ)тО(СКаКЬ)тК7, -(СКаКЬ)тЫК1 (СКаКЬ)тК7 или (СКаКь)тЫК1(СКаКь)тСООК8; или любые две группы К3 или К4 на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, образуют оксогруппу;
К5 представляет собой К7, -(СКаКЬ)т-(СКаКЬ)т-К7 или -(-Ь3-(СКаКЬ)г-Ь3-К7, где атомы углерода любой из двух смежных групп -(СКаКь)т или (СКаКь)г могут быть взяты вместе с образованием двойной связи (-(С(Ка)=(С(Ка)-) или тройной связи (-С=С-);
Кб представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) К7 или (СКаКь)т-Ь2-(СКаКь)т-К7;
каждый К7 независимо представляет собой К10; кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен К10; или когда атом углерода несет две группы К7, такие две группы К7, взятые вместе, образуют оксо или тиоксогруппу, или взятые вместе (когда присоединены к одному и тому же атому углерода или различным атомам углерода), образуют кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен К10;
каждый К8 независимо представляет собой Н, алкил, галогеналкил, арил, -(СКаКЬ)т-Ь2-(СКаКЬ)т-К1 или -(-Ьз-(СКаКь)г-)8-Ьз-К1;
каждый К10 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, -(СКаКЬ)тОН, -(СКаКЬ)тОК8, -(СКаКЬ)тСЫ, -(СКаКЬ)тЫН(С=ЫН)ЫН2, -(СКаКь)тЫК1К8, -(СКаКь)тО(СКаКь)тК8, -(СКаКь)тЫК1(СКаКь)тК8, -(СКаКь)тС(О)Щ, -(СКаКь)тС(О)ОЩ, -(СКаКь)тС(О)ЫК1К8, -(СКаКь)тЫК1(СКаКь)тС(О)ОК8, -(СКаКь)тЫК1С(О)К8, -(СКаКь)тС(О)ЫК18(О)2К8, -(СКаКь)т8К8, -(СКаКь)т8(О)К8, -(СКЮпДОЪКв, -(СКаКь)т8(О)2ЫК1К8 или -(СКаКь)тЫК18(О)2К8;
каждый К31 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, -ЫК41К42 или алкокси;
каждый К40 независимо представляет собой Н, К7, алкил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен К7, или К40 и К1, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен К7;
каждый К41 и К42 независимо представляет собой К40, -(СНК40)П-С(О)О-К40, -(СНК40)П-С(О)-К40,
- 2 032525
-(ΟΗ2)η-Ν(Κι)(Κ7), арил или гетероарил, причем любой из арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен К7; или любые два К41 и К42, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен К7;
каждый Ка и Кь независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил (причем любой из алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен К7), -(СНК4о)тС(0)ОК4о, -(СНК4о)тОК4о, -(СНК4о)т8К4о, -(СН^ИКцК^, -(СНК^ЦСЮЖ^, -(ΟΗΚ,ο^^ΟΜΚιΧΟΗΚ,ο^ΝΚ,ιΚ^ -(СНК^тСЮЖК^СНЩоЦСЮ^^, -(СНК^тЦОМКД(СНК4о)тС(О)ОК4о или -(СНК4о)т-8-8-К4о; или любые два Ка и Кь, взятые вместе с атомом(атомами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) К7; или К1 и любой из Ка или Кь, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) К7;
Ь2 независимо от дальнего до ближнего конца структуры формулы Ι-К или 1-8 отсутствует, представляет собой -О-, ОС(О)-, -ΝΚ1-, -СЮ^-, -ВДКО-ЦО)-, -8(О2)-, -8(О)-, -8-, -С(О)- или -8(О2ЖК0-;
каждый Ь3 независимо отсутствует, представляет собой -О- или -Ν(Κ1)-;
каждый т независимо равен о, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый η независимо равен о или 1 или 2;
р равен о, 1, 2 или 3;
с.| равен о, 1, 2 или 3;
каждый г независимо равен 2, 3 или 4;
каждый 8 независимо равен 1, 2, 3 или 4.
В определенных вариантах осуществления предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ применения соединения по настоящему изобретению, включающий получение лекарственного средства.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую комбинацию, содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой агонист или модулятор рецептора глюкагона, рецептора 6ΙΡ, рецептора СЬР-2 или рецептора РТН или рецептора глюкагонподобного пептида 1 (СЬР-1). В таких вариантах осуществления вторым лекарственным средством является эксенатид, лираглутид, таспоглютид, албиглютид или ликсисенатид или другой регулирующий инсулин пептид. В вариантах осуществления второе лекарственное средство медицински показано для лечения диабета типа ΙΙ. В вариантах осуществления вторым лекарственным средством является бигуанид, сульфонилмочевина, меглитинид, тиазолидиндион, ингибитор α-глюкозидазы, секвестранты желчных кислот, ингибитор 8СЬТ и/или агонист допамина-2 и в более конкретных вариантах осуществления метформин (бигуанид), ситаглиптин (ингибитор ΌΡΡΙν) или канаглифлозин, дапаглифлозин или эмпаглифлозин (ингибитор 8СЬТ).
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ активации, потенцирования или агонизма рецептора СЬР-1, включающий приведение в контакт данного рецептора с соединением, фармацевтической композицией или фармацевтической комбинацией по настоящему изобретению.
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ лечения патологических состояний у субъекта, для которого активация, потенцирование или агонизм рецептора СЬР-1 медицински показаны, где каждый из способов включает введение такому субъекту соединения, фармацевтической композиции или фармацевтической комбинации по настоящему изобретению. В таких вариантах осуществления выбранная активация, потенцирование или агонизм рецептора СЬР-1 медицински показаны. В таких вариантах осуществления патологические состояния включают диабет типа Ι, диабет типа ΙΙ, гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит, недостаточность насыщения или расстройство метаболизма.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы синтеза некоторых соединений, включая соединения по настоящему изобретению. В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет определенные промежуточные соединения, связанные с такими способами синтеза.
Подробное описание изобретения
Некоторые варианты осуществления включают соединение, имеющее хиральную структуру формулы Ι-К или Ι-8 (с хиральностью, как указано), или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы Ι-К или Ι-8, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват
- 3 032525
где А, В, С, К.1, К2, К3, Кд, К5, п, р и ц являются такими, как определено выше.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы 1-8, где В представляет собой фенил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы Ι-8, где В представляет собой гетероцикл.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы Ι-8, где В представляет собой тиофенил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы Ι-8, где В представляет собой пиримидинил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы Ι-8, где В представляет собой пиразолил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы Ι-8, где В представляет собой пиридинил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы Ι-8, где В представляет собой индолил.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы Ι-К или Ι-8, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват
где А представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими Кд
- 4 032525
В представляет собой фенил или тиофенил;
С представляет собой неароматический карбоциклил или неароматический карбоциклилалкил; каждый В! независимо представляет собой Н или С1-4алкил;
В2 представляет собой -ОН, -О-В8, -Н(В1)-8О2-В7, -НВ41В42, -Н(В1)-(СВаВъ)т-СООВ8, -НВз)ιποοο νο, -НВ1НСВаВъ)т-н(В1)С(О)О(В8), -н(В1)-(СВаВъ)гп-н(В1)(В40), -НВОчСВаВ.)»СО-МВ|)-гетероциклил или -Н(В1)-(СВаВъ)т-гетероциклил, каждый гетероциклил может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7;
каждый В3 и В4 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) В31, алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -ОВ7, -СН -НО2, -НВ1В7, -С(О)В7, -(Ο)NВ1В7, -NВ1С(Ο)В7, -8В7, -8(О)В7, -8(О)2В7, -О8(О)2В7, -8(()010 , -ООО -(С1О )...\Ю -(СВаВъ)тО(СВаВъ)тВ7, -(СВаВъ)тНВ1 (СВаВъ)тВ7 или -(СВаВъ)тНВ1(СВаВъ)тСООВ8; или любые две группы В3 или В4 на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, образуют оксогруппу;
В5 представляет собой В7, -(СВаВъ)т-(СВаВъ)т-В7 или -(-Ь3-(СВаВъ)г-Ь3-В7, где атомы углерода любой из двух смежных групп -(СВаВъ)т или -(СВаВъ)г могут быть взяты вместе с образованием двойной связи (-(С(Ва)=(С(Ва)-) или тройной связи (-С^С-);
В·, представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) В7 или (СВаВъ)т-Ь2-(СВаВъ)т-В7;
каждый В7 независимо представляет собой В10; кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен В10; или когда атом углерода несет две группы В7, такие две группы В7, взятые вместе, образуют оксо- или тиоксогруппу, или взятые вместе образуют кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен В10;
каждый В8 независимо представляет собой Н, алкил, галогеналкил, арил, -(СВаВъ)т-Ь2-(СВаВъ)т-В1 или -(-Ьз-(СВаВъ)г-)8-Ьз-В1;
каждый В10 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, -(СВаВъ)тОН, -(СВаВъ)тОВ8, -(СВаВъ)тСН, -(СВаВъ)тНН(С=НН)НН2, -(СВаВъ)тНВ1В8, -(СВаВъ)тО(СВаВъ)тВ8, -О1.00О, -(СВаВъ)тС(О)В8, -(СВаВъ)тС(О)ОВ8, -(СВаВъ)тС(О)НВ1В8, -(СВ:В.)...\В (СВаВъ^)тС(О)ОВ8, -(СВаВъ)тНВ1С(О)В8, -(ОВ )...С(())08(())0 -(СВаВъ)т8В8, -(СВаВъ)т8(О)В8, -1.010..8((0, -(ОВ)...8(()010 или -(010..08(()0 каждый В31 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, -НВ41В42 или алкокси;
каждый В40 независимо представляет собой Н, В7, алкил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7, или В40 и В1, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7;
каждый В41 и В42 независимо представляет собой В40, -(СНВ40)п-С(О)О-В40, -(СНВ40)п-С(О)-В40, -(СН2)п-Н(В1)(В7), арил или гетероарил, причем любой из арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7; или любые два В41 и В42, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7;
каждый Ва и В. независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил (причем любой из алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7), -(СНВ40)тС(О)ОВ40, -(СНВ40)тОВ40, -(СНВ^В*), -(СНВ40)тНВ41В42, -(СНВ40)тС(О)НВ41В42, -(СНВ40)тС(О)Н(В1)(СНВ40)тНВ41В42, -(СНВ*))тС(О)Н(Въ )(СНВ40ΐΒΟΙΟ, -(СНВ40)тС(О)Н(В1)(СНВ40)тС(О)ОВ40 или -(СНВ40)т-8-8-В40; или любые два Ва и В., взятые вместе с атомом(и) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7; или В1 и любой из Ва или В., взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7;
Ь2 независимо от дальнего до ближнего конца структуры формулы Ι-В или 1-8 отсутствует, представляет собой -О-, ОС(О)-, -ΝΕρ, -С(О)НВ1-, -Н(В1)-С(О)-, -8(О2)-, -8(О)-, -8-, -С(О)- или -8(О2)-Н(В1)-;
каждый Ь3 независимо отсутствует, представляет собой -О- или -Ν(Η1)-;
каждый т независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый п независимо равен 0 или 1 или 2;
р равен 0, 1, 2 или 3;
с.| равен 0, 1, 2 или 3;
каждый г независимо равен 2, 3 или 4;
каждый 8 независимо равен 1, 2, 3 или 4.
В определенных вариантах осуществления данные соединения имеют структуру формулы Ι-В или ее фармацевтически приемлемого изомера, энантиомера, соли, изотопа, пролекарства, гидрата или сольвата. В других вариантах осуществления данные соединения имеют структуру формулы Ι-8 или ее фар
- 5 032525 мацевтически приемлемого изомера, энантиомера, соли, изотопа, пролекарства, гидрата или сольвата.
В определенных вариантах осуществления данные соединения могут быть, по существу, энантио мерно чистыми.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы 1-8, где А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одним или несколькими Кд. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где тшал представляет одну или обе, К и 8, формы данного соединения)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы Ι-8, где А представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими Кд. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет одну или обе, К и 8, формы данного соединения)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы Ι-8, где А представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный одним или несколькими Кд. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где ллллл представляет одну или обе, К и 8, формы данного соединения)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ι-К и/или формулы Ι-8, где А представляет собой пиразинил, необязательно замещенный одним или несколькими Кд. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где ллллл представляет одну или обе, К и 8, формы данного соединения)
- 6 032525
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Β/8 (1)-(5), где В представляет собой пиримидинил, пиразолил, пиридинил или индолил, и в дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Β/8 (1)-(5), где группа В представляет собой
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Β/8 (1)-(5), где группа В представляет собой фенил. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где λλλαλ представляет одну или обе, В и 8, формы данного соединения)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Β/8 (7)-(9), где η равен 0 или 1. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где αλλλλ представляет одну или обе, В и 8, формы данного соединения)
- 7 032525
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Κ/8 (1)-(3), где группа В представляет собой тиофенил. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет одну или обе, К и 8, формы данного соединения)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Κ/8 (13)-(15), где группа В представляет собой тиофен-2-ил. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где ллмл представляет одну или обе, К и 8, формы данного соединения)
- 8 032525
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Β/8 (16)-(18), где η равен 0 или 1. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где ллл/у представляет одну или обе, В и 8, формы данного соединения)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Β/8 (1)-(21), где группа С представляет собой неароматический карбоциклил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Β/8 (1)-(21), где группа С представляет собой циклоалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Β/8 (1)-(21), где группа С представляет собой циклоалкенил.
- 9 032525 кажкажВ определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур Ι-Κ/8 (1)-(21), где группа С представляет собой неароматический карбоциклилалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения дой из структур Ι-Κ/8 (1)-(21), где группа С представляет собой циклоалкилалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения дой из структур Ι-Κ/8 (1)-(21), где группа С представляет собой циклоалкенилалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения дой из структур Ι-Κ/8 (1)-(21), где группа С представляет собой каж-
В определенных вариантах осуществления структур Ι-Κ/8 (22)-(23) настоящее изобретение предоставляет соединения
кажкажкажкажкажВ определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения дой из структур Ι-Κ/8 (1)-(23), где К1 представляет собой Н.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения дой из структур Ι-Κ/8 (1)-(23), где Кд представляет собой Н.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения дой из структур Ι-Κ/8 (1)-(23), где ς равен нулю.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения дой из структур Ι-Κ/8 (1)-(23), где ς равен одному, двум или трем.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения дой из структур Ι-Κ/8 (1)-(23), где ς равен одному.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(23), где ς равен одному и К5 представляет собой -(СКаКь)т-Ь2-(СКаКь)т-К7 или -(-Ь3 (СКаКЬ)г-)8-к3-К7В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(23), где ς равен одному и К5 представляет собой К7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(23), где ς равен одному и К5 представляет собой К7, К7 представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, алкокси, -(СКаКЬ)тОН, -(СКаКЬ)тОК8, -(СКаКь)тСЫ, -(СКаКь)тКН(С=ЫН)ЫН2, -(СКаКь)тЫК1К8, -(СКаКь)тО(СКаКь)тК8, -(++ХлАт(Ск:К..).1<
-(СКаКь)тС(О)К8, -(СКаКь)тС(О)ОК8, -(СКаКь)тС(О)КК1К8, -(СКаКь)тКК1(СКаКь)тС(О)ОК8,
-(СКаКь)тЫК1С(О)К8, {СШОДВДь -(СКаКь)т8К8, -(СКаКь)т8(О)К8, -(СКаКь)т8(О)2К8,
-(СКаКь)т8(О)2КК1К8, -(СКаКькККДО)^.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(23), где ς равен одному и К5 представляет собой К7, К7 представляет собой кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен галогеном, -ОН,
- 10 032525
-ΟΝ, алкилом, алкокси, галогеналкилом или пергалогеналкилом.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(23), где ς равен одному и К5 представляет собой К7, К7 представляет собой кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, однократно замещенного алкилом.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(23), где ς равен одному и К5 представляет собой К7, К7 представляет собой кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, однократно замещенного линейным С3-6алкилом.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(23), где р равен одному и К3 представляет собой галоген, алкил, алкил, замещенный К31, алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -ОК7, -СИ -N02, -ΝΚ1Κ7, -С(О)К7, <(0)ΝΚ1Κ7, -ΝΚΑ0)Κ7, -8К7, -8(0)^, -8(0)2^, -08(0^, -8(0)2ΝΚ1Κ7, -(СКаКЬ)тNК1К7, -(€Κ3Κι,Κ0(€ΚαΚΐ^Κ7, -^КаК-От^Ф^аК-ОтК? или
-(^^)^1(^^)^00^.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет структуры Ι-Κ/8 (1)-(23), где р равен одному и К3 представляет собой алкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет структуры Ι-Κ/8 (1)-(23), где р равен одному и К3 представляет собой трет-бутил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет структур Ι-Κ/8 (24)-(25) соединения соединения соединения
настоящее изобретение предоставляет соединения
В определенных вариантах осуществления структур Ι-Κ/8 (26)-(27)
изобретение предоставляет
В определенных вариантах осуществления настоящее соединения предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (24)-(27), где каждый изображенный алкил представляет собой прямой или разветвленный алкил и в некоторых вариантах осуществления представляет собой С1-С8алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -ОН.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -^К4)(СКаКь)тСООК8.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -Ν(Κ1)802Κ7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -ΝΙ 1СН2С()0Н соединения предоставляет соединения предоставляет соединения предоставляет
- 11 032525
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -Ν 1(С111<ь) СООН, где Кь представляет собой алкил, необязательно замещенный К7, -(СНК40)тОК40, -(СНК40)т8К40, -(СНК4о)тУК41К42, -(СНК40) тС(О)ХК41К42, -(СНК4о)тС(О)МК1)(СНК4о)тХК41К42, -(СНК40)тС(О)МК1)(СНК40)тС(ОЯК41К42, -(СНК40)тС(О)МК1) (СНК40)тС(О)ОК40 или -(СНК40)т-8-8-К40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -ХН(СКаКь)тСООН, где Ка и Кь независимо представляют собой Н, алкил, необязательно замещенный К7, -(СНК40)тОК40, -(СНК40)т8К40, -(СНК40)тХ К41К42, -(СНК40)тС(ОЯК41К42, -(СНК^тЦОМК^СНКюЮТКиКо, -(СНК40)тС(О)МК1)-(СНК40)тС(О) ΝΚ41Κ42, -(СНК40)тС(О)МК1)(СНК40)тС(О)ОК40 или -(СНК40)т-8-8-К40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -ΝΙΚ^Ο 11<Ь')ШСОО11, где К1 и Кь взяты вместе с обра зованием гетероциклила.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой ^К1(СКаКЬ)тСООН, где Κι и один из Кь взяты вместе с образованием гетероциклила.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой ^К1(СКаКь)тСООН, где любые два Ка и Кь, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой ^Н(СКаКь)тСООН, где один из Ка и Кь представляет собой Н и другой из Ка и Кь представляет собой арил, замещенный К7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -М<1(С1<.КЬ)|„СОО11, т равен 2, К! представляет собой водород, каждый из присутствующих Ка и Кь представляет собой водород и К8 представляет собой водород
(К.2~а)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой А'1<1(С1<.КЬ)|„СОО11, т равен 1 и Кь Кь и К8 представляют собой водород
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой ^К1(СКаКЬ)тСООН, т равен 2, один Ка (т.е. один из двух) представляет собой водород, каждый из присутствующих Кь представляет собой водород и К8 представляет собой водород
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой алкил, необязательно замещенный К7, где алкил включает прямые или разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, а также циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой метил.
- 12 032525
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-К/З (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой гетероцикл или гетероциклилалкил, любой из которых может быть необязательно замещен К7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры БК/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой гетероцикл, такой как пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиадиазолил, оксадиазолил, имидазолинил, гексагидропиримидинил, диазепанил, триазинил, имидазолил, пирролидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Н-пиранил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил, любой из которых может быть необязательно замещен К7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой арил или аралкил, любой из которых может быть необязательно замещен К7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой арил или аралкил, такой как фенил или бензил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой арил или гетероарил, замещенный К7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Ε./8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой фенил или бензил, замещенный гидроксилом.
В определенных вариантах структуры БК/8 (1)-(27), где К2 -СН(ОН)СбН5.
В определенных вариантах структуры БК/8 (1)-(27), где К2 -(СНК40)тС(О)ОК_40.
В определенных вариантах структуры БК/8 (1)-(27), где К2 -(СН2)тС(О)ОН.
В определенных вариантах структуры БК/8 (1)-(27), где К2 -(СНК40)тОК40.
В определенных вариантах структуры БК/8 (1)-(27), где К2 -(СН2)тОН.
В определенных вариантах осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где На представляет собой изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где Ка представляет собой изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где Ка представляет собой изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где Ка представляет собой изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где Ка представляет собой изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь) или (К2-с), где Ка представляет собой -СН2ОН.
изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где Ка представляет собой осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где Ка представляет собой
В определенных вариантах структуры Ι-К/З (1)-(27), где К2 -(СНК40) т8К40.
В определенных вариантах структуры Ι-К/З (1)-(27), где К2
-(СН2)т8К40, где К40 представляет собой Н или алкил.
В определенных вариантах структуры Ι-К/З (1)-(27), где К2 -(СНК40)тНК41К_42.
В определенных вариантах структуры Ι-К/З (1)-(27), где К2 -(СН2)тПК41К-42.
В определенных вариантах структуры Ι-К/З (1)-(27), где К2 -(СНК40)тС(О)ХК41К42.
В определенных вариантах осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (К2-Ь) осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где Ка представляет собой изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где Ка представляет собой изобретение предоставляет соединения или (К2-с), где Ка представляет собой изобретение предоставляет соединения
- 13 032525 представляет собой (В2-Ь) или (В2-с), где Ва представляет собой осуществления настоящее представляет собой (В2-Ь) изобретение предоставляет соединения или (В2-с), где Ва представляет собой изобретение предоставляет соединения или (В2-с), где Ва представляет собой осуществления настоящее представляет собой (В2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (В2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (В2-Ь) осуществления настоящее представляет собой (В2-Ь) осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения или (В2-с), где Ва представляет собой изобретение предоставляет соединения или (В2-с), где Ва представляет собой изобретение предоставляет соединения или (В2-с), где Ва представляет собой изобретение предоставляет соединения или (В2-с), где Ва представляет собой изобретение предоставляет соединения или (В2-с), где Ва представляет собой изобретение предоставляет соединения или (В2-с), где Ва представляет собой изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 -(СН2)тС(О)^^<41В42.
В определенных вариантах структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2
-СН2С(О)ЫН2 или -СН2СН2С(О)ЫН2.
В определенных вариантах осуществления настоящее структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (В2-Ь) -(СН^оШОМВчХСН^о^К^.
В определенных вариантах структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 -(СН2)тС(ОМК1)(СН2)т^1К42.
В определенных вариантах структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2
-(СНК4о)тС(ОМК1)(СНК4о)тС(О№1К42.
В определенных вариантах осуществления настоящее структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (В2-Ь) -(СН2)тС(ОМК1)(СН2)тС(О)^1К42.
В определенных вариантах осуществления настоящее структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (В2-Ь) -(СНК40)тС(ОМК1)(СНК40)тС(О)ОК40.
В определенных вариантах структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 -(СН2)тС(ОМК1)(СН2)тС(О)ОК40.
В определенных вариантах структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 -(СНК40)т-8-8-К40.
В определенных вариантах структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (В2-Ь) или (В2-с), где в группе Ва, В1, В40, В41 и В42 представляют собой водород.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (В2-Ь) или (В2-с), где в группе Ва т равен 1.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (В2-Ь) или (В2-с), где в группе Ва т равен 2.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой -Ы^ЩУСВК^СООВ^, где т равен 1, В8 представляет собой водород, ВЬ представляет собой водород и В1 и Ва, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой -№(В4)(СКаКЬ)тСООК8, где т равен 2, В8 представляет собой водород, ВЬ второй группы (СКаКЬ) представляет собой водород и В1 и Ва второй группы (СКаКЬ), взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Κ2-ά) или (В2-е), где В1 и Ва, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен (однократно или многократно) В7. Иллюстративные соединения данного
- 14 032525 варианта осуществления включают соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой Ν(Β1)(Β42) ^42 *4,ΝΧ (К2-0
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Β2-ί), где В41 и В42 независимо представляют собой В40, -(СНВ40)П-С(О)ОВ40, -(СНВ40)П-С(О)В40, -(С1 βξ,ΝίΚιΗΚ-). арил или гетероарил, причем арил или гетероарил необязательно замещен (однократно или многократно) В7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Β2-ί), где В41 представляет собой водород и В42 представляет собой алкил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Β2-ί), где В41 представляет собой водород и В42 представляет собой -(СНВ40)ПС(О)ОВ40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Β2-ί), где В41 представляет собой водород и В42 представляет собой -(СНВ40)ПС(О)В40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Β2-ί), где В41 представляет собой водород и В42 представляет собой -(СЩХ^В^В-у).
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Β2-ί), где В41 представляет собой водород и В42 представляет собой арил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Β2-ί), где В41 представляет собой водород и В42 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Β2-ί), где В41 и В42, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой (Β2-ί), где В41 и В42, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиадиазолил, оксадиазолил, имидазолинил, гексагидропиримидинил, диазепанил, триазинил, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или пиридинил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) В7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой -ХВОССВВь^СО^ВОСВ^).
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Β/8 (1)-(27), где В2 представляет собой -ХВОССВВь^СО^ВЭСВ^), где т равен 1, Вь представляет собой водород и В! и Ва, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7
- 15 032525
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -4(В1)(СКаВь)тС04(К1)(К40), где т равен 2, Кь второй группы (СК.Д+.) представляет собой водород и К, и второй группы (СКаВь), взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замешенный (однократно или многократно) К7
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой (К2-Ь), где К, и Ка, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, необязательно замещенные (однократно или многократно) К7. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -4(В1)(СКаКь)т4(В1)С(0)0(К8).
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -4(К1)(СВаВь)т4(В1)(К7).
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -4(В1)(СКаКь)тС04(К1) гетероциклил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры Ι-Κ/8 (1)-(27), где К2 представляет собой -4(К1)(СВаКь)т-гетероциклил, причем каждый гетероциклил может быть необязательно замещен К7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство. В некоторых из таких вариантов осуществления второе лекарственное средство представляет собой агонист ΟΌΡ-1 или ингибитор ΌΡΡΙν.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ применения соединения по настоящему изобретению при получении лекарственного средства.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую комбинацию, содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой агонист или модулятор рецептора глюкагона, рецептора ΟΙΡ, рецептора ОЬР-2, или рецептора РТН, или рецептора глюкагонподобного пептида 1 (ОЬР-1). В таких вариантах осуществления вторым лекарственным средством является эксенатид, лираглутид, таспоглютид, албиглютид или ликсисенатид или другой регулирующий инсулин пептид. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор ΌΡΡΙν, такой как ситаглиптин. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство медицински показано для лечения диабета типа ΙΙ. В различных вариантах осуществления вторым лекарственным средством является ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы (8ОБТ),
- 16 032525 такой как ингибитор 8СБТ1 и/или 8СБТ2. включая дапаглифлозин, эмпаглифлозин и канаглифлозин. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой бигуанид, такой как метформин, сульфонилмочевину, такую как глибенкламид, глипизид, гликлазид и глимепирид, меглитинид, такой как репаглинид и матеглинид, тиазолидиндион, такой как пиоглитазон и росиглитазон, ингибитор α-глюкозидазы, такой как акарбоза и миглитол, секвестрант желчных кислот, такой как колесевелам, и/или агонист допамина-2, такой как бромокриптин.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство, где вторым лекарственным средством является метформин.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство, где вторым лекарственным средством является ситаглиптин.
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ активации, потенцирования или агонизма глюкагонподобного пептида 1, включающий приведение в контакт данного рецептора с эффективным количеством соединения, фармацевтической композиции или фармацевтической комбинации по настоящему изобретению.
В дополнительных вариантах осуществления предоставлен способ активации или агонизма рецептора СЬР-1 путем приведения в контакт данного рецептора с эффективным количеством соединения по изобретению и бЬР-1-пептидов 6ЬР-1(9-36) и 6ЬР-1(7-36), фармацевтической композиции или фармацевтической комбинации, где рецептор СЬР-1 расположен внутри живого млекопитающего; в определенных вариантах осуществления таким млекопитающим является человек.
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ лечения патологических состояний у субъекта, для которого активация, потенцирование или агонизм рецептора СЬР-1 медицински показаны, путем введения эффективного количества соединения по изобретению указанному субъекту с частотой и продолжительностью времени, достаточными для обеспечения благоприятного эффекта для данного субъекта. В еще дополнительных вариантах осуществления предоставлен способ лечения патологических состояний у пациента, для которого активация, потенцирование или агонизм рецептора СЬР-1 медицински показаны, путем введения эффективного количества соединения по изобретению указанному пациенту с частотой и продолжительностью времени, достаточными для обеспечения благоприятного эффекта для данного пациента, где патологические состояния включают диабет типа Ι, диабет типа ΙΙ, гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит, недостаточность насыщения или расстройство метаболизма. В определенных вариантах осуществления субъектом является пациент или человек. В определенных вариантах осуществления человек страдает или имеет риск развития заболевания или состояния, выбранных из группы, состоящей из диабета типа Ι, диабета типа ΙΙ, гестационного диабета, ожирения, чрезмерного аппетита, недостаточности насыщения и расстройства метаболизма. В некоторых из таких вариантов осуществления указанным заболеванием является диабет типа Ι или диабет типа ΙΙ.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы синтеза некоторых соединений, включая соединения по настоящему изобретению, как более полно проиллюстрировано в данном описании. В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет определенные промежуточные соединения, связанные с такими способами синтеза, как проиллюстрировано в данном описании.
В определенных вариантах осуществления предоставлены способы применения соединения по изобретению при получении лекарственного средства, адаптированного для лечения расстройства или патологических состояний, при которых медицински показана активация или ингибирование рецептора СЬР1. В определенных вариантах осуществления патологические состояния включают диабет типа Ι, диабет типа ΙΙ, гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит, недостаточность насыщения и расстройство метаболизма. Предпочтительно указанным заболеванием является диабет типа Ι или диабет типа ΙΙ.
В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение указанному субъекту второго лекарственного средства, выбранного из группы бигуанидов, агонистов СЬР-1 и ингибиторов БРРШ, где такое второе лекарственное средство является либо компонентом данной фармацевтической композиции либо второй фармацевтической композицией. В некоторых из таких вариантах осуществления вторым лекарственным средством может быть метформин, эксенатид или ситаглиптин.
Как используется в данном описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если в контексте явно не указано иное.
Термины содержащий, включающий, имеющий, состоящий из являются неограничивающими терминами, как использовано в данном описании, и не исключают возможности существования дополнительных элементов или компонентов. В элементе формулы изобретения применение форм содержащий, включающий, имеющий, состоящий из означает, что любой элемент содержит, имеет, включает или состоит не обязательно только из единственного элемента, охватываемого объектом части формулы изобретения, содержащим это слово.
Как использовано в данном описании, индивидуум (как у субъекта, подвергаемого лечению) означает как млекопитающих, так и человека. Млекопитающие включают, например, людей; нечеловече
- 17 032525 ских приматов, например человекообразных обезьян и обезьян; крупный рогатый скот; лошадей; овец и коз. Не млекопитающие включают, например, рыб и птиц.
Рецептором, как хорошо известно в данной области, является биомолекулярное соединение, обычно содержащее белок, который специфически связывает структурный класс лигандов или один нативный лиганд в живом организме, связывание которого побуждает рецептор к передаче сигнала связывания в другой вид биологического действия, такой как клеточная сигнализация, которая связывает произошедшее событие, вызванное клеткой, чтобы изменить его функции каким-либо образом. Примером трансдукции является рецептор связывания лиганда, приводящий к изменению активности 6-белка в цитоплазме живой клетки. Любая молекула, существующая в природе или нет, которая связывается с рецептором и активирует его для передачи сигнала, называется агонистом или активатором. Любая молекула, существующая в природе или нет, которая связывается с рецептором, но не имеет влияния на случай передачи сигнала, и которая может блокировать связывание агониста и его последующую передачу сигнала, называется антагонистом. Определенные молекулы связываются с рецепторами в местах, отличных от сайтов связывания их природных лигандов, и такие аллостерические связывающие молекулы могут потенцировать, активировать или агонизировать данный рецептор и могут изменять воздействие природного лиганда или совместно введенного лиганда.
Термины соединение 6ЬР-1, или агонист 6ЬР-1, или активатор 6ЬР-1, или ингибитор 6ЬР1, или антагонист 6ЬР-1, или потенциатор 6ЬР-1, или модулятор 6ЬР-1, используемые в данном описании, относятся к соединениям, которые взаимодействуют, так или иначе, с рецептором 6ЬР-1. Они могут представлять собой агонисты, потенциаторы или активаторы, или они могут быть антагонистами или ингибиторами, соединение 6ЬР-1 по настоящему изобретению может быть избирательным в отношении действий рецептора семейства 6ЬР-1.
Термин по существу, как использовано в данном описании, означает полностью или почти полностью; например, композиция, по существу свободная от компонента, или не имеет компонента, или содержит такие следовые количества, что любое значимое функциональное свойство композиции не зависит от присутствия данных следовых количеств, или соединение является по существу чистым, в котором присутствуют только ничтожные следы примесей.
По существу, энантиомерно или диастереомерно чистый означает уровень энантиомерного или диастереомерного обогащения одним энантиомером по отношению к другим энантиомерам или диастереомерам, составляющий по меньшей мере около 80% и более предпочтительно превышает 80, 85, 90, 95, 98, 99, 99,5 или 99,9%.
Лечение или подвергать лечению, в смысле применения в данном описании, относится к облегчению симптомов, связанных с расстройством или заболеванием, или ингибированию дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предупреждению или профилактике заболевания или расстройства.
Выражение эффективное количество, которое используется для описания применения соединения по настоящему изобретению в обеспечении терапии для пациентов, страдающих расстройствами или патологическими состояниями, опосредованными 6ЬР-1, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным для связывания в качестве агониста или антагониста рецептора 6ЬР-1 в тканях индивидуума, там, где 6ЬР-1 вовлечен в расстройство, причем такая связь происходит в определенной степени, достаточной для получения благотворного лечебного эффекта на пациента. Аналогичным образом, как использовано в данном описании, эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству данного соединения, которое облегчает, в целом или частично, симптомы, связанные с расстройством или состоянием, или останавливает или замедляет дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращает или обеспечивает профилактику данного расстройства или состояния. В частности, терапевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному при дозировании и в течение периода времени, необходимого для достижения желаемого терапевтического результата, действуя в качестве агониста активности 6ЬР-1. Терапевтически эффективным количеством также является такое, при котором какие-либо токсичные или вредные эффекты соединения по настоящему изобретению перевешиваются терапевтически благотворным воздействием. Например, в контексте лечения патологических состояний, опосредованных активацией рецептора 6ЬР-1, терапевтически эффективным количеством агониста рецептора 6ЬР-1 по настоящему изобретению является количество, достаточное для контроля патологических состояний, чтобы смягчить прогрессирование патологических состояний, или чтобы облегчить симптомы патологических состояний. Примеры патологических состояний, которые могут быть подвергнуты такому лечению, включают, но, не ограничиваются ими, диабет типа II.
Имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структуры, если конкретно не указана стереохимическая или изомерная форма. Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут включать обогащенные или разделенные оптические изомеры с любым или всеми асимметрическими атомами, как видно из изображения, при любой степени обогащения. Рацемические и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры могут быть синтезированы таким обра- 18 032525 зом, чтобы быть, по существу, свободными от их энантиомеров или диастереомеров, и они входят в объем некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения.
Изомеры, в результате присутствия хирального центра, составляют пару несовпадающих при наложении изомеров, которые называются энантиомерами. Индивидуальные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, т.е. они способны к вращению плоскости поляризованного света. Индивидуальные энантиомеры определяются в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. После того как определен приоритет расположения четырех групп, молекула ориентирована таким образом, что наиболее низко расположенная группа направлена от зрителя. Затем, если убывание расположения других групп продолжается по часовой стрелке, молекула обозначается (К), и если убывание ряда других групп продолжается против часовой стрелки, молекула обозначается (8). На примере схемы 14 расположение по системе Кана-Ингольда-Прелога представляет собой А>В>С>0. Самый низкорасположенный атом Ό ориентирован от зрителя.
(7?) конфигурация (5) конфигурация
Изолированный оптический изомер означает соединение, которое, по существу, очищено от соответствующего(их) оптического(их) изомера(ов) той же самой формулы.
Предпочтительно изолированный изомер является по меньшей мере примерно на 80%, предпочтительно по меньшей мере на 80% или даже по меньшей мере на 85% чистым. В других вариантах осуществления изолированный изомер является по меньшей мере на 90% чистым, или по меньшей мере на 98% чистым, или по меньшей мере примерно на 99% чистым по массе.
Энантиомеры иногда называют оптическими изомерами, поскольку чистый энантиомер поворачивает плоскость поляризованного света в определенном направлении. Если свет вращается по часовой стрелке, то такой энантиомер обозначается знаком (+) или й как правовращающий, при этом его аналог, который вращает свет против часовой стрелки, будет обозначаться знаком (-) или 1 как левовращающий.
Термины рацемат и рацемическая смесь часто используются как взаимозаменяемые. Рацемат представляет собой равномерную смесь двух энантиомеров. Рацемат обозначается знаком (+), поскольку он не является оптически активным (т.е. не будет вращать плоскость поляризованного света в какомлибо направлении из-за того, что составляющие его энантиомеры нейтрализуют друг друга).
Следует понимать, что благодаря химическим свойствам (т.е. резонансное придание характера некоторой двойной связи С-Ν связи) при ограниченном вращении около присоединения амидной связи (как проиллюстрировано ниже) можно наблюдать отдельные виды ротамеров и даже при некоторых обстоятельствах выделить такие виды, например, как показано ниже. Далее следует понимать, что определенные структурные элементы, включая стерический объем или заместители на амидном атоме азота, могут усиливать стабильность ротамера постольку, поскольку соединение может быть выделено и существовать бесконечно долго в виде индивидуального стабильного ротамера. Настоящее изобретение поэтому включает любые возможные стабильные ротамеры соединений по настоящему изобретению, которые являются биологически активными при лечении диабета типа I, диабета типа II, гестационного диабета, ожирения, чрезмерного аппетита, недостаточности насыщения или расстройства метаболизма.
Все структуры, предусмотренные как входящие в объем притязаний, являются химически возможными, что означает, что структура, изображенная любой комбинацией или подкомбинацией необязательных заместителей, предназначенная для включения в объем притязаний, является физически способной к существованию, по меньшей мере, с некоторой стабильностью, что может определяться законами структурной химии и экспериментами. Структуры, которые не являются химически возможными, не входят в набор заявляемых соединений. Кроме того, изотопы изображенных атомов (такие как дейтерий и тритий, в случае водорода) входят в объем настоящего изобретения. Например, следует понимать, что приведенные в данном описании изображения соединений, имеющих один или несколько атомов водорода, предназначены для включения таких соединений с атомами водорода, замененными дейтерием (или тритием) в одном или нескольких местах. Такие дейтерированные соединения, частично (т.е. не все атомы водорода заменены дейтерием) или полностью (т.е. все атомы водорода заменены дейтерием), входят в объем соединений настоящего изобретения.
Как правило, замещенный относится к органической группе, как определено выше, в которой одна или несколько связей с атомом водорода, содержащихся в ней, заменены одной или несколькими свя
- 19 032525 зями с неводородным атомом, таким как, но не ограничиваются ими, атом галогена (т.е. Р, С1, Вг и I); атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аралкилоксигруппы, оксо(карбонильные) группы, карбоксильные группы, включая карбоновые кислоты, карбоксилаты и карбоксилатные сложные эфиры; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкил- и арилсульфидные группы, сульфоксидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфонамидные группы; атом азота в группах, таких как амины, гидроксиламины, нитрилы, нитрогруппы, Ν-оксиды, гидразиды, азиды и енамины; и другие гетероатомы в других различных группах. Неограничивающие примеры заместителей, которые могут быть связаны с замещенным атомом углерода (или другим), включают Р, С1, Вг, I, ОК', ОС(О)Ш')2, СН СР3, ОСР3, К', О, 8, С(О), 8(0), метилендиокси, этилендиокси, Ν(Κ')2, 8К', 8ОК', 8О2К', 8Ο2Ν(Κ')2, 8О3К', С(О)К', С(О)С(О)К', С(О)СН2С(О)К', С(8)К', С(О)ОК', ОС(О)К', С(О)Н(К')2, ОС(О)Н(К')2, С(8)Н(К')2, (СН2)о-2ННС(О)К', ^Η2)ο-2Ν(Κ')Ν(Κ')2, Ν(Κ') Н(К')С(О)К', ^^МК^С^ОК', ^^)^^)03^^^, ^К'^О^', ^К'^О^КТ, ^К^С^ОК', ^К^С^К', Ν(Κ)€(8)Κ', ЖК'ЮЮМК'Ц, Ν(Κ')€(8)Ν(Κ,)2, ^СОК'ЮОК', ^ОК'Ж Ο(=ΝΗ)Ν(Κ')2, ЩО^ЩК^К' или С(=NΟК')К', где К' может представлять собой водород или основанный на углероде фрагмент, и где основанный на углероде фрагмент сам по себе может быть дополнительно замещенным.
Замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные и циклоалкенильные группы, а также другие замещенные группы включают группы, в которых одна или несколько связей с атомом водорода заменены одной или несколькими связями, включая двойные или тройные связи, с атомом углерода или гетероатомом, таким как, но не ограничиваются ими, кислород в карбонильных (оксо), карбоксильных, сложноэфирных, амидных, имидных, уретановых и мочевинных группах; и азот в иминах, гидроксииминах, оксимах, гидразонах, амидинах, гуанидинах и нитрилах.
Замещенные кольцевые группы включают замещенные арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы. Замещенные кольцевые группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями в любом доступном положении кольца. В некоторых вариантах осуществления два заместителя на замещенной кольцевой группе могут быть взяты вместе с кольцом, к которому они присоединены, с образованием, таким образом, кольца, где два кольца конденсированы вместе. Например, бензодиоксолил представляет собой конденсированную кольцевую систему, образованную двумя заместителями, взятыми вместе на фенильной группе.
Такие замещенные кольцевые группы также включают кольца и конденсированные кольцевые системы, в которых связь с атомом водорода заменена связью с атомом углерода. Вследствие этого замещенные арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также могут быть замещены алкильными, алкенильными, циклоалкильными, арильными, гетероарильными и алкинильными группами, как определено выше, которые сами по себе могут быть замещенными.
Термин гетероатомы, как использовано в данном описании, относится к неуглеродным и неводородным атомам, способным образовывать ковалентные связи с атомом углерода, и, в противном случае, не являются ограниченными. Конкретными гетероатомами являются Ν, О и 8. При ссылке на серу (8), следует понимать, что сера может находиться в любом окисленном состоянии, включая, таким образом, сульфоксиды (К-8(О)-К') и сульфоны (К-8(О)2-К'), если не указано конкретное состояние окисления; таким образом, термин сульфон включает только сульфоновую форму серы; термин сульфид включает только сульфидную (К-8-К') форму серы. Когда используются фразы, такие как гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, ΝΗ, ΝΒ' и 8 или [переменная] представляет собой О, 8, ..., их следует понимать, как включающие все сульфидные, сульфоксидные и сульфоновые окисленные состояния серы. Алкильные группы включают алкильные группы и циклоалкильные группы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до примерно 20 атомов углерода, и обычно от 1 до 12 атомов углерода (С1-С12алкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 8 атомов углерода (С1-С8-алкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 4 атомов углерода (Ц-Сд-алкил). В случае циклоалкильных групп такие группы имеют от 3 до 20 атомов углерода. Примеры алкильных групп с прямой цепью включают, но не ограничиваются ими, метильные, этильные, н-пропильные, н-бутильные, н-пентильные, н-гексильные, н-гептильные и н-октильные группы. Примеры алкильных групп с разветвленной цепью включают, но не ограничиваются ими, изопропильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, изопентильные и 2,2-диметилпропильные группы. Алкильные группы, как используется в данном описании, могут необязательно включать одну или несколько замещающих групп. Иллюстративные замещенные алкильные группы могут быть замещены один или несколько раз любой из групп, перечисленных выше, например амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами.
Алкенильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью и циклические алкильные группы, как определено выше, за исключением того, что по меньшей мере одна двойная связь присутствует между двумя атомами углерода. Таким образом, алкенильные группы имеют от 2 до примерно 20 атомов углерода и обычно от 2 до 12 атомов углерода или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают среди прочих, но не ограничиваются ими, -СН=СН2, -СН=СН(СН3), -СН=С(СН3)2, -С(СН3)=СН2, -С(СН3)=СН(СН3), -С(СН2СН3)=СН2, -СН=СНСН2СН3, -СН=СН(СН2)2СН3, -СН=СН(СН2)3СН3, -СН=СН(СН2)4СН3, винил, циклогексенил,
- 20 032525 циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил.
Алкинильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, за исключением того, что по меньшей мере одна тройная связь присутствует между двумя атомами углерода. Таким образом, алкинильные группы имеют от 2 до примерно 20 атомов углерода, обычно от 2 до 12 атомов углерода или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают среди прочих, но не ограничиваются ими, -С®СН. -С^С(СН3), -С^С(СН2СН3), -СН2С^СН, -СН2С^С(СН3) и -СН;С С(СН;СН;).
Циклоалкильные группы представляют собой алкильные группы, образующие кольцевую структуру, которая может быть замещенной или незамещенной, где указанное кольцо является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где, если присутствует ненасыщенность, сопряжение пи-электронов в кольце не вызывают ароматичности. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные и циклооктильные группы. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет 3-8 членов кольца, где в других вариантах осуществления число атомов углерода кольца составляет интервал от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Циклоалкильные группы дополнительно включают полициклические циклоалкильные группы, такие как, но не ограничиваются ими, норбонил, адамантил, борнил, камфенил, изокамфенил и каренил, и конденсированные кольца, такие как, но не ограничиваются ими, декалинил и подобные. Циклоалкильные группы также включают кольца, которые замещены алкильными группами с прямой и разветвленной цепью, как определено выше. Иллюстративные замещенные циклоалкильные группы могут быть монозамещенными или замещены один или несколько раз любой из групп, перечисленных выше, например, но не ограничиваются ими, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами.
(Циклоалкил)алкильные группы, также называемые как циклоалкилалкил, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной группой, заменена связью с циклоалкильной группой, как определено выше.
Термин циклоалкенил, сам по себе или в комбинации, означает циклическую алкенильную группу, где по меньшей мере одна двойная связь присутствует в данной кольцевой структуре. Циклоалкенильные группы включают циклоалкильные группы, имеющие по меньшей мере одну двойную связь между двумя соседними атомами углерода. Таким образом, например, циклоалкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклогексенильные, циклопентенильные и циклогексадиенильные группы, а также полициклические и/или мостиковые кольцевые системы, такие как адамантин.
(Циклоалкенил)алкильные группы, также называемые как циклоалкилалкил, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной группой заменена связью с циклоалкенильной группой, как определено выше.
Термины карбоциклический и карбоциклил означают кольцевую структуру, где атомами кольца являются атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления карбоциклил имеет 3-8 членов кольца, где в других вариантах осуществления число атомов углерода кольца составляет 4, 5, 6 или 7. Карбоциклил включает, например, циклоалкил и циклоалкенил. Если специально не указано иное, карбоциклическое кольцо может быть замещено несколькими N заместителями, где N указывает размер карбоциклического кольца, такими как, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкильные, алкокси и галогеновые группы.
(Карбоциклил)алкильные группы, также называемые как карбоциклилалкилы, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной группой заменена связью с карбоциклилом, как определено выше.
Неароматический карбоциклил или неароматический карбоциклилалкил представляет собой группу, в которой карбоциклическое кольцо карбоциклила или карбоциклилалкила является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным карбоциклилом, где, если присутствует ненасыщенность, сопряжение пи-электронов в карбциклическом кольце не приводит к ароматичности.
Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, которые содержат гетероатомы. Таким образом, арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенильные, азуленильные, гепталенильные, бифенильные, индаценильные, флуоренильные, фенантренильные, трифениленильные, пуренильные, нафтаценильные, хризенильные, бифениленильные, антраценильные и нафтильные группы. В некоторых вариантах осуществления арильные группы содержат 6-14 атомов углерода в кольцевой части данной группы. Фраза арильные группы включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматически-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и подобные), а также включает замещенные арильные группы, которые имеют другие группы, включая, но не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из атомов кольца. Иллюстративные замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещены более чем один раз, такими как, но не ограничиваются ими, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенные фенильные или нафтильные группы, которые могут быть замещены группами, включая, но не ограничиваются ими, такие, как пере
- 21 032525 числено выше.
Аралкильные группы представляют собой алкильные, алкенильные или алкинильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода с алкильной, алкенильной или алкинильной группой заменена арильной группой, как определено выше. Иллюстративные аралкильные группы включают бензильные (-СН2фенил), фенилэтильные (-СН2СН2фенил) и фенилэтиленовые (-СН=СНфенил) группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил. Арильный фрагмент или алкильный, алкенильный или алкинильный фрагмент, или оба необязательно замещены другой группой, включая, но не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы.
Гетероциклильные или гетероциклические группы включают ароматические или неароматические кольцевые остатки, содержащие 3 или более членов кольца, один или несколько из которых представляют собой гетероатом, такой как, но не ограничиваются ими, Ν, О, 8 или Р. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильные группы включают 3-20 членов кольца, при этом другие из таких групп имеют 3-15 членов кольца, включая, например, однокольцевые системы, содержащие 5, 6 или 7 членов кольца. По меньшей мере одно из колец содержит гетероатом, но в каждом кольце полициклической системы не требуется содержания гетероатома. Например, диоксоланильное кольцо и бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система), и то и другая представляют собой гетероциклильные группы, значения которых определены в данном описании. Гетероциклильная группа, определенная как С2-гетероциклил, может представлять собой 5-членное кольцо с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-членное кольцо с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.д. Аналогичным образом, С4-гетероциклил может представлять собой 5-членное кольцо с одним гетероатомом, 6-членное кольцо с двумя гетероатомами, и т.д. Число атомов углерода плюс число гетероатомов подводит в итоге к общему числу атомов в кольце.
Термин гетероциклил включает конденсированные кольцевые виды, включая такие, которые имеют конденсированные ароматические и неароматические группы. Данная фраза также включает полициклические и/или мостиковые кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как, но не ограничиваются ими, хинуклидил и 7-азабицикло[2.2.1]гептан, а также включает гетероциклильные группы, которые имеют заместители, включая но не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из членов кольца. Гетероциклильная группа, как определено выше, может представлять собой гетероарильную группу или частично или полностью насыщенную циклическую группу, включающую по меньшей мере один гетероатом в кольце. Гетероциклильные группы включают, но не ограничиваются ими, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиадиазолил, оксадиазолил, имидазолинил, гексагидропиримидинил, диазепанил, триазинил, имидазолил, пирролидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Н-пиранил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинильные группы. Гетероциклильные группы могут быть замещенными. Иллюстративные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более чем один раз, включая, но не ограничиваются ими, кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, которые моно, ди, три, тетра, пента, гекса или выше замещены заместителями, такими, как перечислено выше, включая но не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио и алкоксигруппы, и в случае двух заместителей на одном и том же атоме углерода гетероцикла включают оксо (=О) и тиоксо (=8).
Гетероарильные группы представляют собой ароматические кольцевые остатки, содержащие 5 или более членов кольца, один или более из которых представляют собой гетероатом, такой как, но не ограничиваются ими, Ν, О и 8. Гетероарильная группа, представленная как С2-гетероарил, может представлять собой 5-членное кольцо с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-членное кольцо с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.д. Аналогичным образом, С4-гетероарил может представлять собой 5-членное кольцо с одним гетероатомом, 6-членное кольцо с двумя гетероатомами и т.д. Число атомов углерода плюс число гетероатомов подводит в итоге к общему числу атомов в кольце. Гетероарильные группы включают группы, но не ограничиваются ими, такие как пирролил, пиразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидил, пиразил, пиразинил, пиримидинил, тиадиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиазолил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиноксалинил и хиназолинильные группы. Термины гетероарил и гетероарильные группы включают конденсированные кольцевые соединения, такие как, где по меньшей мере одно кольцо, но не обязательно все кольца, являются ароматическими, включая тетрагидрохинолинил, тетра
- 22 032525 гидроизохинолинил, индолил и 2,3-дигидроиндолил. Термин также включает гетероарильные группы, которые имеют другие группы, связанные с одним из членов кольца, включая но не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы. Иллюстративные замещенные гетероарильные группы могут быть замещены один или несколько раз группами, такими, как перечислено выше.
Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, инденил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), Ν-гидрокситетразолил, Νгидрокситриазолил, Ν-гидроксиимидазолил, антраценил (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил (1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил), тиадиазолил (1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил), изоксазолил, хиназолинил, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3-пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), оксазолил (2-оксазолил,
4- оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), пиразоло[1,5-а]пиридинил, хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), бензо[Ь]фуранил (2-бензо[Ь]фуранил, 3-бензо[Ь]фуранил, 4-бензо[Ь]фуранил, 5-бензо[Ь]фуранил, 6бензо[Ь]фуранил, 7-бензо[Ь]фуранил), изобензофуранил, 2,3-дигидробензо[Ь]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 3-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 4-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 5-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 6-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 7-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил)), бензо[Ь]тиофенил (2-бензо[Ь]тиофенил, 3-бензо[Ь]тиофенил, 4-бензо[Ь]тиофенил, 5-бензо[Ь]тиофенил, 6-бензо[Ь]тиофенил, 7-бензо[Ь]тиофенил), 2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил, (2-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 3-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 4-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 5-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 6-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 7-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил)), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (1-бензоксазолил, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (1-бензотиазолил, 2-бензотиазолил, 4бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), бензо[й]изоксазолил, карбазолил (1карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-дибенз|Ь.Г|азепин (5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-1-ил, 5Н-дибенз|Ь.Г|азепин-2-ил. 5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-3-ил, 5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-4-ил, 5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-
5- ил), 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Г]азепин (10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5Ндибенз[Ь,Г]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-4ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Г]азепин-5-ил) и подобные.
Гетероциклилалкильные группы представляют собой алкильные, алкенильные или алкинильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной, алкенильной или алкинильной группой заменена связью с гетероциклильной группой, как определено выше. Иллюстративные гетероциклильные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил (α-пиколил), пиридин-3-илметил (β-пиколил), пиридин-4-илметил (γ-пиколил), тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил. Гетероциклилалкильные группы могут быть замещенными на гетероциклильном фрагменте, на алкильном, алкенильном или алкинильном фрагменте или на обоих.
Гетероарилалкильные группы представляют собой алкильные, алкенильные или алкинильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной, алкенильной или алкинильной группой заменена связью с гетероарильной группой, как определено выше. Гетероарилалкильные группы могут быть замещенными на гетероарильном фрагменте, на алкильном, алкенильном или алкинильном фрагменте или на обоих.
Кольцевая система в качестве термина, используемого в данном описании, означает фрагмент, состоящий из одного, двух, трех или более колец, который может быть замещен некольцевыми группами или другими кольцевыми системами или обоими, которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими, и когда кольцевая система включает более чем одно кольцо, данные кольца могут быть конденсированными, мостиковыми или спироциклическими. Под спироциклическими подразумевается класс структур, где два кольца конденсированы на одном тетраэдрическом атоме углерода, как хорошо известно в данной области.
Моноциклическое, бициклическое или полициклическое, ароматическое или частично ароматическое кольцо в качестве термина, используемого в данном описании, относится к кольцевой системе, включающей ненасыщенное кольцо, обладающее 4п+2 пи-электронами или их частично восстановленной (гидрированной) формой. Ароматическое или частично ароматическое кольцо может включать дополнительно конденсированные, мостиковые или спирокольца, которые сами по себе не являются ароматическими или частично ароматическими. Например, нафталин и тетрагидронафталин, оба представляют
- 23 032525 собой моноциклические, бициклические или полициклические, ароматические или частично ароматические кольца, значения которых определены в данном описании. Также, например, бензо[2.2.2]бициклооктан представляет собой моноциклическое, бициклическое или полициклическое, ароматическое или частично ароматическое кольцо, значения которого определены в данном описании, содержащее фенильное кольцо, конденсированное с мостиковой бициклической системой. Полностью насыщенное кольцо не имеет двойных связей и является карбоциклическим или гетероциклическим, в зависимости от присутствия гетероатомов, значения которых определены в данном описании.
Когда две К группы указаны, как соединенные вместе или взятые вместе с образованием кольца, это означает, что вместе с атомом углерода или неуглеродным атомом (например, атомом азота), с которым они связаны, они могут образовывать кольцевую систему. Как правило, они связаны друг с другом с образованием 3-7-членного кольца или 5-7-членного кольца. Неограничивающими конкретными примерами являются циклопентил, циклогексил, циклогептил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пирролил, пиридинил.
Термин алкокси относится к атому кислорода, присоединенному к алкильной группе, включая циклоалкильную группу, как определено выше. Примеры линейных алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси, ноктилокси, н-нонилокси и подобные. Примеры разветвленных алкокси включают, но не ограничиваются ими, изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексилокси и подобные. Примеры циклических алкокси включают, но не ограничиваются ими, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и подобные.
Термины арилокси и арилалкокси, соответственно, относятся к арильной группе, связанной с атомом кислорода, и аралкильной группе, связанной с атомом кислорода, в алкильном фрагменте. Примеры включают, но не ограничиваются ими, фенокси, нафтилокси и бензилокси.
Ацильная группа в качестве термина, используемого в данном описании, относится к группе, содержащей карбонильный фрагмент, где данная группа связана через карбонильный атом углерода. Карбонильный атом углерода также связан с другим атомом углерода, который может быть частью алкильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной, гетероарилалкильной группы или подобных. В конкретном случае, где карбонильный атом углерода связан с атомом водорода, данная группа представляет собой формильную группу, ацильная группа определена в данном описании в качестве термина. Ацильная группа может включать от о до примерно 12-2о дополнительных атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Ацильная группа может включать двойную или тройную связь, значения которой определены в данном описании. Акрилоильная группа представляет собой пример ацильной группы. Ацильная группа может также включать гетероатомы, значения которых определены выше. Никотиноильная группа (пиридил-3карбонил) представляет собой пример ацильной группы, значения которой определены в данном описании. Другие примеры включают ацетильные, бензоильные, фенилацетильные, пиридилацетильные, циннамоильные и акрилоильные группы и подобные. Когда группа, содержащая атомом углерода, который связан с карбонильным атомом углерода, содержит атом галогена, данная группа называется галогенацильной группой. Примером является трифторацетильная группа.
Термин амин включает первичные, вторичные и третичные амины, имеющие, например, формулу Мгруппа)3. где каждая группа может независимо являться Н или не-Н, таким как алкил, арил и подобные. Амины включают, но не ограничиваются ими, К-ИН2, например алкиламины, ариламины, алкилариламины; К2ИН, где каждый К является независимо выбранным, такие как диалкиламины, диариламины, аралкиламины, гетероциклиламины и подобные; и К.3,Н где каждый К является независимо выбранным, такие как триалкиламины, диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и подобные. Термин амин также включает ионы аммония, как использовано в данном описании.
Аминогруппа представляет собой заместитель в форме -ИН2, -ЯНК, -ΝΒ2, -ΝΕΤ, где каждый К является независимо выбранным, и в протонированных формах каждого. Соответственно, любое соединение, замещенное аминогруппой, может рассматриваться как амин.
Ион аммония включает незамещенный ион аммония ПН4 +, если специально не указано иное, он также включает любые протонированные или кватернизированные формы аминов. Таким образом, гидрохлорид триметиламмония и тетраметиламмонийхлорид, оба являются ионами аммония и аминами, значения которых определены в данном описании.
Термин амид (или амидо) включает С- и Ν-амидные группы, т.е. -С(О^К2 и -ИкС(О)К группы соответственно. Амидные группы, таким образом, включают, но не ограничиваются ими, карбамоильные группы (-С(О)ПН2) и формамидные группы (-ПНС(О)Н). Карбоксамидогруппа представляет собой группу формулы С(О)ПК2, где К может представлять собой Н, алкил, арил и т.д.
Термин карбонил относится к -С(О)- группе.
Гало галоген и галогенид включают фтор, хлор, бром и йод.
Термин пергалогеналкил относится к алкильной группе, где все атомы водорода заменены атомами галогена.
Пергалогеналкильные группы включают, но не ограничиваются ими, -СТ3 и -С(СТ3)3. Термин гало
- 24 032525 геналкил относится к алкильной группе, где некоторые, но не обязательно все, атомы водорода заменены атомами галогена. Галогеналкильные группы включают, но не ограничиваются ими, -СНГ2 и -СН2Г.
Термин пергалогеналкокси относится к алкоксигруппе, где все атомы водорода заменены атомами галогена.
Пергалогеналкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, ОСТ3 и -ОС(СТ3)3. Термин галогеналкокси относится к алкоксигруппе, где некоторые, но не обязательно все, атомы водорода заменены атомами галогена. Галогеналкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, -ОСНТ2 и -ОСН2Т.
Соль, как хорошо известно в данной области, включает органическое соединение, такое как карбоновая кислота, сульфоновая кислота или амин, в ионной форме, в комбинации с противоионом. Например, кислоты в их анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металлов, например натрия, калия и подобных; соли с аммонием, такие как МН4 +, и катионами различных аминов, включая тетраалкиламмониевые соли, такие как тетраметиламмониевые, или другими катионами, такими как триметилсульфоний и подобные. Фармацевтически приемлемая или фармакологически приемлемая соль представляет собой соль, образованную из иона, который допущен для применения человеком и обычно не является токсичным, такую как хлоридная соль или натриевая соль. Цвиттерион представляет собой внутреннюю соль, которая может быть сформирована в молекуле, имеющей по меньшей мере две ионизируемые группы, одна из которых образована анионом, другая катионом, каждая из которых служит для баланса другой. Например, аминокислоты, такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. Цвиттерион представляет собой соль, значения которой определены в данном описании. Соединения по настоящему изобретению могут быть взяты в форме соли. Термин соли включает аддитивные соли свободной кислоты или свободного основания соединений по настоящему изобретению. Соли могут представлять собой фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые обладают профилем токсичности в диапазоне, который предоставляет возможность использования при фармацевтическом применении. Фармацевтически неприемлемые соли, тем не менее, могут обладать свойствами, такими как высокая кристаллизуемость, которая полезна при практическом использовании настоящего изобретения, таком как, например, применение в способах синтеза, очистки или образования соединений по настоящему изобретению.
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из класса алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примеры которых включают муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, 4гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, п-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, β-гидроксимасляную, салициловую, галактаровую и галактуроновую кислоту. Примеры фармацевтически неприемлемых кислотно-аддитивных солей включают, например, перхлораты и тетрафторбораты.
Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают, например, соли металлов, включая соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и переходных металлов, таких как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований также включают органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и прокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых аддитивных солей оснований включают литиевые соли и цианатные соли. Хотя фармацевтически неприемлемые соли, как правило, не являются подходящими в качестве лекарственных средств, такие соли могут быть полезны, например, в качестве промежуточных продуктов при синтезе соединений формулы Ι, например при их очистке путем перекристаллизации. Все такие соли могут быть получены общепринятыми способами из соответствующих соединений формулы Ι путем взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания с соединением формулы Ι. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичной аддитивной соли неорганической или органической кислоты и/или основания, см., например, Ьй с1 а1., 8а11 8с1се1юп £ог Вабс Бгидк (1986), Ιηΐ. 1. Рйагш.. 33, 201-217, включенную в данное описание посредством ссылки.
Гидрат представляет собой соединение, которое существует в соединении с молекулой воды. Такое соединение может включать воду в стехиометрических количествах, таких как моногидрат или дигидрат, или может включать воду в произвольных количествах. В качестве термина, используемого в данном описании, гидрат относится к твердой форме, т.е. соединение, находящееся в водном растворе, хотя оно может быть гидратированным, не является гидратом в смысле термина, используемого в данном описании.
- 25 032525
Сольват представляет собой аналогичное соединение, за исключением того, что вместо воды присутствует другой растворитель, отличный от воды. Например, метанол или этанол могут образовывать алкоголят, который может снова стать стехиометрическим или нестехиометрическим. В качестве термина, используемого в данном описании, сольват относится к твердой форме, т.е. соединение, находящееся в растворе в растворителе, хотя и может быть сольватированным, не является сольватом в смысле термина, используемого в данном описании.
Пролекарство, как хорошо известно в данной области, представляет собой вещество, которое может быть введено пациенту, при этом указанное вещество преобразуется ίη νίνο под воздействием биохимических процессов внутри организма пациента, таких как воздействие ферментов, до фармацевтически активного ингредиента. Примеры пролекарств включают эфирные группы карбоновых кислот, которые могут гидролизоваться эндогенными эстеразами, как обнаруживается в крови людей и других млекопитающих.
Изотопы хорошо известны в данной области техники и относятся к атомам с одним и тем же числом протонов, но различным числом нейтронов. Например, углерод 12, наиболее распространенная форма углерода, имеет шесть протонов и шесть нейтронов, при этом углерод 14 имеет шесть протонов и восемь нейтронов.
Кроме того, где признаки или аспекты по настоящему изобретению описаны в терминах группы структуры Маркуша, специалисту в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение также описывается таким образом с точки зрения любого индивидуального члена или подгруппы членов группы Маркуша. Например, если X описан как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, притязания для X, обозначающего бром, и притязания для X, обозначающего бром и хлор, считаются полностью описанными. Более того, где признаки или аспекты по настоящему изобретению описаны в терминах группы структуры Маркуша, специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение также описывается в терминах любой комбинации индивидуальных членов или подгруппы членов группы структуры Маркуша. Таким образом, например, если X описан, как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, и Υ описан, как выбранный из группы, состоящей из метила, этила и пропила, притязания для X, обозначающего бром, и Υ, обозначающего метил, считаются полностью описанными.
Соединения СЬР-Р их фармацевтически приемлемые соли или гидролизуемые сложные эфиры по настоящему изобретению могут быть объединены с фармацевтически приемлемым носителем для обеспечения фармацевтических композиций, полезных для лечения биологических состояний или расстройств, приведенных в данном описании, у относящихся к млекопитающим видов и более предпочтительно у людей. Особые носители, используемые в таких фармацевтических композициях, могут варьироваться в зависимости от типа желаемого введения (например, внутривенного, перорального, местного, суппозиторного или парентерального).
При получении композиций в жидких пероральных дозированных формах (например, в форме суспензий, эликсиров и растворов) может быть использована обычная фармацевтическая среда, такая как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и подобные. Аналогичным образом, при получении твердых пероральных дозированных форм (например, порошков, таблеток и капсул) могут быть использованы носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, дезинтегранты и подобные.
В другом аспекте варианта осуществления настоящего изобретения предоставлены композиции соединений по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с другим агонистом ОЬР-1 или с другим типом терапевтического средства или со вторым лекарственным средством или с обоими. Неограничивающие примеры агонистов рецептора ОЬР-1 включают эксенатид, лираглутид, таспоглютид, албиглютид, ликсисенатид и их смеси.
В одном из вариантов осуществления агонист ОЬР-1 представляет собой эксенатид (Вуейа®) или Вуейа ЬАК®. Эксенатид описан, например, в патентах США 5424286; 6902744; 7297761 и других, содержания каждого из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.
В одном из вариантов осуществления агонист ОЬР-1 представляет собой лираглутид (У1СТО2А®) (также называемый ΝΝ-2211 и [А^д34,^у826]-(N-эпсилон-(γ-О1и(N-α-гексадеканоил))-О^Р-1(7-37)), включает последовательность НАΕОТРТ8^V88Υ^ΕО^ААΚΕРIАVΚVΚОΚО и доступен от Νονο Νοτά1§к (Эептагк) или 8сю§ (Ρ^етοηΐ, Са11Г. И8А). См., например, Е1Ьгопй е! а1., 2002, Э|аЬе1е5 Саге. Аидий; 25(8):1398404; Адегю е! а1., 2002, ОхаЬекШдха. РеЬгиагу; 45(2):195-202).
В одном из вариантов осуществления агонист ОЬР-1 представляет собой таспоглютид (СА8 регистрационный № 275371-94-3) и доступен от НοГГтаη ^а-Κοсйе. См., например, патент США 7368427, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
В одном из вариантов осуществления агонистом ОЬР-1 является албиглютид (ЗУ^СМА® от О1ахο8т^ι11I<1^ηе).
В другом варианте осуществления агонистом ОЬР-1 является ликсисенатид (Ьухит1а® от 8аηοйАуепЮ/Уеакшй Рйагта).
Неограничивающими примерами второго лекарственного средства являются такие, как описано
- 26 032525 выше. В таких вариантах осуществления вторым лекарственным средством является эксенатид, лираглутид, таспоглютид, албиглютид или ликсисенатид или другой, регулирующий инсулин пептид. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор ΌΡΡίν. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство медицински показано для лечения диабета типа II. В таких вариантах осуществления вторым лекарственным средством является бигуанид, сульфонилмочевина, меглитинид, тиазолидиндион, ингибитор α-глюкозидазы, секвестрант желчных кислот и/или агонист допамина-2.
В другом варианте осуществления вторым лекарственным средством является метформин.
В другом варианте осуществления вторым лекарственным средством является ситаглиптин.
Как указано в данном описании, соединения по настоящему изобретению включают стереоизомеры, таутомеры, сольваты, гидраты, соли, включая фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, могут быть получены по общепринятым методикам, например, как описано в Кеттдои: ТНе 8с1еисе апб Ртасбсе о£ Рйаттасу, 19111 Еб., 1995, включенный в данное описание посредством ссылки. Данные композиции могут быть предоставлены в обычных формах, например в виде капсул, таблеток, аэрозолей, растворов, суспензий или местных применений.
Обычно композиции содержат соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, который может быть носителем или разбавителем. Например, активное соединение, как правило, смешивают с носителем или разбавляют носителем или заключают в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, бумажного саше или другого контейнера. Когда активное соединение смешивают с носителем или когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, выступающим в качестве наполнителя, эксципиента или среды для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом носителе, например, содержащемся в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей является вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактоза, терра альба, сахароза, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеариновая кислота или простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы, силиконовая кислота, жирные кислоты, жирнокислотные амины, жирнокислотные моноглицериды и диглицериды, пентаэритритоловые эфиры жирной кислоты, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Аналогичным образом, носители или разбавители могут включать любой непрерывно высвобождаемый материал, известный в данной области техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или смешанный с воском.
Составляемые композиции можно смешивать с вспомогательными агентами, которые не воздействуют неблагоприятно на активное соединение. Такие добавки могут включать смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, соль для воздействия на осмотическое давление, буферирующие и/или красящие вещества, консерванты, подсластители или ароматизаторы. Данные композиции также могут быть стерилизованы, при необходимости.
Путем введения может быть любой путь, который эффективно переносит активное соединение по настоящему изобретению в соответствующее или желаемое место воздействия, такой как пероральный, назальный, легочный, буккальный, подкожный, внутридермальный, трансдермальный или парентеральный, например ректальный, депо, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмологическим раствором или мазью, при этом пероральный путь предпочтителен.
Для парентерального введения носитель, как правило, будет включать стерильную воду, хотя другие ингредиенты, которые помогают растворимости или служат в качестве консервантов, также могут быть включены. Кроме того, инъецируемые суспензии также могут быть получены, в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные.
Для местного введения соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы при использовании мягкой увлажняющей основы, такой как мази или кремы.
Если для перорального введения используется твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в жесткую желатиновую капсулу в порошковой или гранулированной форме, или может быть в форме пастилки или леденца. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягких желатиновых капсул или стерильной инъецируемой жидкости, такой как водная или жидкая неводная суспензия или раствор.
Инъецируемые дозированные формы обычно включают водные суспензии или масляные суспензии, которые могут быть получены при использовании подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Инъецируемые формы могут быть в растворенной фазе или в форме суспензии, которую получают с растворителем или разбавителем. Приемлемые растворители или носители включают стерилизованную воду, раствор Рингера или изотонический водный солевой раствор. Альтернативно, в качестве растворителей или суспендирующих агентов можно использовать стерильные масла. Предпочтительно масло или жирные кислоты являются нелетучими, включая природные и синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды.
- 27 032525
Для инъекций составляемая композиция может также представлять собой порошок, подходящий для преобразования его в соответствующий раствор, как описано выше. Примеры порошков включают, но не ограничиваются ими, высушенные замораживанием, высушенные на барабанной сушилке или высушенные распылением порошки, аморфные порошки, в виде гранул, преципитатов или твердых частиц. Композиции для инъекций могут необязательно содержать стабилизаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, модификаторы биодоступности и их комбинации. Соединения могут быть сформулированы для парентерального введения путем инъекции, такой как болюсная инъекция или непрерывная инфузия. Единичная дозированная форма для инъекции может быть предоставлена в ампулах или в мультидозовых контейнерах.
Составы по настоящему изобретению могут быть разработаны для обеспечения быстрого, непрерывного или замедленного высвобождения активного ингредиента после введения данному пациенту, путем применения методик, хорошо известных в данной области техники. Таким образом, составы также могут быть сформулированы для контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения.
Композиции, предусмотренные настоящим изобретением, могут включать, например, мицеллы или липосомы или некоторую другую инкапсулированную форму или могут быть введены в форме с длительным высвобождением для обеспечения пролонгированного накопительного или доставляющего эффекта. Поэтому составы могут быть спрессованы в гранулы или цилиндры и имплантированы внутримышечно или подкожно, в виде депо инъекций. Для таких имплантов можно использовать известные инертные материалы, такие как силиконы и биоразлагаемые полимеры, например полилактидполигликолид. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды).
Для назального введения данный препарат может содержать соединение по настоящему изобретению, растворенное или суспендированное в жидком носителе, предпочтительно водном носителе, для аэрозольного применения. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизирующие агенты, например пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, усилители абсорбции, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.
Для парентерального применения особенно подходящими являются инъецируемые растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Дозированные формы можно вводить ежедневно или более чем один раз в день, т.е. дважды или трижды в день. Альтернативно, дозированные формы могут быть введены реже, чем ежедневно, т.е. через день или еженедельно, если лечащий врач сочтет это целесообразным. Режимы дозирования включают, например, титрование дозы для определения степени необходимости или полезности для данного лечения, таким образом, давая возможность организму пациента адаптироваться к данному лечению и/или минимизировать или избежать нежелательных побочных эффектов, связанных с данным лечением. Другие дозированные формы включают формы с замедленным или контролируемым высвобождением. Подходящие режимы дозирования и/или формы включают приведенные, например, в последнем издании Ρΐινκίοίηηκ' Пекк КсГсгспес. включенном в данное описание посредством ссылки.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения также включает пролекарственные соединения по настоящему изобретению, которые при введении подвергаются химическому преобразованию путем метаболических или других физиологических процессов, прежде чем стать активными фармакологическими веществами. Преобразование посредством метаболических или других физиологических процессов включает, но без ограничения, ферментативное (например, особенно катализированное ферментами) и неферментативное (например, особенно индуцированное или специфической кислотой или основанием) химическое преобразование пролекарства в активное фармакологическое вещество. Как правило, такие пролекарства должны являться функциональными производными соединения по настоящему изобретению, которые легко преобразуются ίη νίνο в соединение по настоящему изобретению. Общеизвестные методики для выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в Псыдп оГ Ρτοάιυ^κ, сб. Н. Випбдаагб, ΕΙκσνκτ, 1985.
В другом варианте осуществления предоставлены способы получения композиции соединения, описанного в данном описании, включая формулирование соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель подходит для перорального введения. В некоторых таких вариантах осуществления способы могут дополнительно включать стадию формирования композиции в виде таблетки или капсулы. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель подходит для парентерального введения. В некоторых таких вариантах осуществления данные способы дополнительно включают стадию лиофилизации композиции с формированием лиофилизированного препарата.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы терапевтически в комбинации с ί) одним или несколькими другими модуляторами ΟΕΡ-1 и/или ίί) одним или несколькими другими типами терапевтических средств или со вторыми лекарственными средствами, которые могут быть введены перорально в такой же дозированной форме, в разделенной пероральной дозированной форме (на
- 28 032525 пример, последовательно или непоследовательно) или путем инъекции вместе или раздельно (например, последовательно или непоследовательно). Примеры комбинированных терапевтических средств включают метформин, ситаглиптин (МК-0431, Ιαηιινία). пероральный антигипергликемический ингибитор (противодиабетическое лекарственное средство) класса дипептидилпептидазы-4 (ЭРР-4) и эксенатид (Вуейа), инкретиновый миметик. В других вариантах осуществления вторым лекарственным средством является бигуанид, такой как метформин, сульфонилмочевина, такая как глибенкламид, глипизид, гликлазид и глимепирид, меглитинид, такой как репаглинид и натеглинид, тиазолидиндион, такой как пиоглитазон и росиглитазон, ингибитор α-глюкозидазы, такой как акарбоза и миглитол, секвестрант желчных кислот, такой как колесевелам, и/или агонист допамина-2, такой как бромокриптин.
Комбинации по настоящему изобретению включают смесь соединений ί) и ίί) в единой композиции и объединение ί) и ίί) в виде раздельных композиций. Некоторые комбинации по настоящему изобретению могут быть упакованы в виде раздельных композиций в наборе. В некоторых вариантах осуществления два или более соединений ίί) формулируют вместе, в то время как соединение по настоящему изобретению формулируют отдельно.
Дозировка и формулирование других агентов для использования, где это применимо, приведено в последнем издании Рйу8Ю1ап8' Эехк РеГегепсе, включенном в данное описание посредством ссылки.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение включает соединения, которые связываются с высокой аффинностью и специфичностью с рецептором 6ЬР-1 в качестве агониста или активатора или потенциатора. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению действует в качестве положительного аллостерического модулятора рецептора 6ЬР-1.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ активации, потенцирования или агонизма (т.е. чтобы иметь агонистический эффект, выступать в качестве агониста) рецептора 6ЬР-1 соединением по настоящему изобретению. Способ включает приведение в контакт данного рецептора с подходящей концентрацией соединения по изобретению для обеспечения активации данного рецептора. Контакт может происходить ίη νίίτο, например, при проведении анализа для определения активации активности рецептора 6ЬР-1 при помощи соединения по изобретению, подвергаемого экспериментам, направленным на подтверждение утверждения.
В определенных вариантах осуществления способ активации рецептора 6ЬР-1 также может быть осуществлен ίη νίνο, т.е. в живом организме млекопитающего, такого как пациент-человек или тестируемое животное. Соединение по изобретению может быть доставлено в живой организм одним из путей, как описано выше, например перорально, или может быть доставлено местно в ткани организма. В присутствии соединения по изобретению происходит активация рецептора, и ее эффект может быть исследован.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения патологических состояний у пациента, для которого активация рецептора 6ЬР-1 медицински показана, в котором данному пациенту вводят соединение по изобретению в дозе при частоте и времени, достаточных для получения благотворного эффекта у данного пациента. Соединение по изобретению может быть введено любыми подходящими средствами, примеры которых описаны выше.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, адаптированным для воздействия в качестве модуляторов или потенциаторов класса В 6РСР. Такие соединения могут обладать активностью как таковые или в присутствии рецептора лигандов. Рецепторы включают инкретиновые пептиды, включая 6ЬР-1(7-36) и 6ЬР-1(9-36).
Способы лечения, предоставленные настоящим изобретением, включают введение соединения по настоящему изобретению, одного или в комбинации с другим фармакологически активным средством или со вторым лекарственным средством субъекту или пациенту, имеющему патологическое состояние, для которого активация, потенцирование или агонизм рецептора глюкагонподобного пептида 1 медицински показаны, такое как диабет типа I, диабет типа II, гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит, недостаточность насыщения или расстройство метаболизма.
В другом варианте осуществления способы лечения, предоставленные настоящим изобретением, включают введение соединения по настоящему изобретению для лечения неалкогольной жировой дистрофии печени (ΝΑΡΈΌ) и/или неалкогольного стеатогепатита (ΝΑ8Η). Считается, что ΝΑΡΈΌ вызывается нарушением печеночного липидного гомеостаза, и по меньшей мере у части пациентов может прогрессировать ΝΑ8Η. ΝΑΡΈΌ связана с резистентностью к инсулину при сахарном диабете типа 2, и 6ЬР1 повышает чувствительность инсулина и помогает метаболизму глюкозы. Соединения по настоящему изобретению полезны в этом контексте, помогая увеличению окисления жирных кислот, уменьшению липогенеза и/или улучшению метаболизма глюкозы печени (см., например, Ьее еί а1., О1аЬе1е8 МеίаЬ. ί. 36:262-267, 2012; Тюта8к18 еί а1. Αт. I. РЬу§ю1. СаЧгойНеЧ. Ытег РЬ.у8ю1. 302:6762-6772, 2012; К1т еί а1. Когеап I. РЬу§ю1. РРагтасоР 18:333-339, 2014; и см. ЛпШгопд еί а1., 1оита1 оГ НераЮ1оду 62:8187-8212, 2015, для результатов с лираглутидом в фазе II испытаний).
Общие синтетические способы получения соединений
Молекулярные конструкции по настоящему изобретению могут быть синтезированы при использовании стандартных методик синтеза, известных специалисту в данной области техники. Соединения по
- 29 032525 настоящему изобретению можно синтезировать при использовании общих методик синтеза, представленных на схемах 1-9.
Схема 1
Реагенты: РО обозначает защитную группу, ХА и Хв представляют собой СК4 или Ν; (ί) для 2=С0, в этом случае сочетание амида с хлорангидридом ΌΙΕΑ, ДХМ, или сочетание амида с кислотой ЕЭС, НОБ1, ДМФА или НАТи, ДМФА; для Ζ=802, в этом случае сочетание с сульфонилхлоридом ΌΙΕΑ или ΝΕΐ3, ДХМ или ДМФА; (ίί) ΌΙΕΑ, 1,1,1-трифтор-Юфенил-Ю((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид, ДХМ; (ίίί) КОАс, биспинаколатобор, Р0С12(0рр1) или Р0(0рр1)С12, №2СО3, ТТФ, АСЮ вода; (ίν) Р0(0рр1)С12, №2СО3, ТГФ, АСЮ вода; (ν) Р0(0рр1)С12, №2СО3, ТГФ, АСЮ вода; (νί) удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной метильной группы Να0Η, МеОН, вода.
Другой энантиомер и/или диастереомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 1.
Схема 2
Реагенты: РО обозначает защитную группу, ХА и Хв представляют собой СК4 или Ν; (ί) Р0(0рр1)С12, \'а3СО3_ ТГФ, АСЮ вода; (ίί) Р0(0рр1)С12, \'а3СО3_ ТГФ, АСЮ вода; (ίίί) удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной метильной группы Να0! МеОН, вода.
Другой энантиомер и/или диастереомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 2.
Схема 3
- 30 032525
Реагенты: Р^! и РО2 представляют собой защитные группы; (ΐ) Ι)ΙΕΛ, 1,1,1-трифтор-\-фени.т-\((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид, ДХМ; (н) КОАс, биспинаколатобор, РйС12(йрр1); (ш) Рй(йрр1)С12, На2СО3, ТГФ, АСН вода; (ΐν) Рй(йрр1)С12, На2СО3, ТГФ, АСН вода; (ν) удаление защитной группы РО2, например СВ/: Рй/С, Н2, ЕА; (νΐ) при /=СО, затем сочетание амида с хлорангидридом ОША, ДХМ или сочетание амида с кислотой ЕОС, НОВ1, ДМФА или НАТи, ДМФА; при /=8О2, в этом случае сочетание с сульфонилхлоридом ШЕЛ или ΝΕΐ3, ДХМ или ДМФА; (νΐΐ) удаление защитной группы РОд, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 3.
Схема Д
Реагенты: РО! и РО2 представляют собой защитные группы, ХА и ХВ представляют собой СКД или Ν; (ΐ) Рй(йрр1)С12, Ж2СО3, ТГФ, АСН вода; (ΐΐ) удаление защитной группы РО2, например СВ/: Рй/С, Н2, ЕА; (ϊίϊ) при /СО, в этом случае сочетание амида с хлорангидридом ШЕА, ДХМ, или сочетание амида с кислотой ЕОС, НОВ1, ДМФА или НАТи, ДМФА; при /=8О2, в этом случае сочетание с сульфонилхлоридом ОША или Ν1Τ3, ДХМ или ДМФА; (ΐν) удаление защитной группы РО1, например удаление защит
- 31 032525 ной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 4.
Реагенты: РО представляет собой защитную группу; (ΐ) (а) где В2 представляет собой ИВ^СВВ)^ СООН, NНВ1-(СВаВЪ)т-СООΡΘ, НАТи, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК; (Ъ) где В2 представляет собой NН-8О2-В8: В88О^Н2, ОСС, ΏΜΑΡ, ДХМ; (с) где В2 представляет собой NВ41В42: НNВ41В42, НАТи, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК; (ά) где В2 представляет собой \(1В1)-(С1Ва1ВЪ)т-С(>\(1В1)-гетероци1к1ип: Н^В^ДСВЩ^-СО-^В^гетероциклил, НАТи, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК; (е) где В2 представляет собой ЖВДДСВ-В^-СОЖВ^В-/): Ν12(СВаВЪ)т-СООРО, НАТи, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК, затем НХ^ХВД, НАТи, ОМАР, ДХМ; (ί) где В2 представляет собой \(1В1)-(С1Ва1ВЪ)т-гетероцикпип: 11\(1В1)-(С1Ва1ВЪ)т-гетероцикпип, НАТи, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 5.
Реагенты: РО1 и РО2 представляют собой защитные группы, ХА и Хв представляют собой СК4 или Ν; (ΐ) удаление защитной группы РО1, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК; (и) НАТи, Э1ЕА, ДМФА.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 6.
- 32 032525
Реагенты: ΡΘ! и РО2 представляют собой защитные группы, ХА и ХВ представляет собой СК4 или Ν; (ΐ) Рб(брр£)С12, №2СХ)3. ТГФ, АСН, вода; (и) удаление защитной группы РО2, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 7.
Реагенты: ΡΘ! и РО2 представляют собой защитные группы, ХА и ХВ представляет собой СК4 или Ν; (ί) тозилгидразин, ЬЮ®и, ХРйоз, Рб2(бЬа)3, диоксан, 100°С; (п) удаление защитной группы РО2, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 8.
Схема 9
Реагенты: РОЬ РО2 и РО3 представляют собой защитные группы; (1) удаление защитной группы РО1, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК; (и) (а) где К2 представляет собой НК1-(СКаКЬ)т-СООН: ННК1-(СКаКЬ)т-СООРО3, нАти, ДМФА; (Ь) где К2 представляет собой НН-8О2-К8: К88О2НН2, БСС, ОМАР. ДХМ; (с) где К2 представляет собой НК^Кду ННЯ^К^,
- 33 032525
НАТи, ДМФА; (ά) где К2 представляет собой Ы(В|НСВ.1В|,)|,,-С()-Ы(В|)-гетероциюи.1: НЫВдНСКаЮтСО-ЫЩЦ-гетероциклил, НАТИ, ДМФА; (е) где К2 представляет собой -Ы(К1)-(СКаКЬ)т-СО-Ы(К1)(К7): ЫН2-(СКаКЬ)т-СООРО3, НАТИ, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложнотрет-бутильной группы ДХМ, ТФУК, затем НЫ^КдУВд), НАТИ, ΌΜΑΡ, ДХМ; (ί) где К2 представляет собой Ы^КЦ-гетероциклил: НЫ^КЦ-гетероциклил, НАТИ; (ίίί) удаление защитной группы РО2, например СВ2: Ρά/С, Н2, ЕА; (ίν) при 2=СО, в этом случае сочетание амида с хлорангидридом ЭГЕА, ДХМ, или сочетание амида с кислотой ЕЭС, НОВ1, ДМФА или НАТИ, ДМФА; при 2=8О2, в этом случае сочетание с сульфонилхлоридом ЭША или ΝΕΐ3, ДХМ или ДМФА; (ν) удаление защитной группы РО3, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 9.
Схема 10
Реагенты: РО1 и РО2 представляют собой защитные группы, ХА и ХВ представляют собой СК4 или Ν; (ι) Р4(4рр£)С12, КОАс, Ыа2СОз, ТГФ, АСЫ, вода; (11) Р0(0рр£)С12, Ыа2СОз, ТГФ, АСЫ, вода.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 10.
Схема 11
- 34 032525
Реагенты: РС1, РС2 и РСз представляют собой защитные группы; (ί) удаление защитной группы РС2, например Вос удаление защиты: 6Н НС1 в изопропаноле, ДХМ; (и) при 2=СО, в этом случае сочетание амида с хлорангидридом ΌΙΕΑ, ДХМ, или сочетание амида с кислотой ЕИС, НОВ!, ДМФА или НАТи, ДМФА; при 2=8О2, в этом случае сочетание с сульфонилхлоридом И1ЕА или НЕ!3, ДХМ или ДМФА; (ΐϊϊ) удаление защитной группы РС1, например удаление защитной сложноэфирной третбутильной группы ДХМ, ТФУК; (ίν) (а) где К2 представляет собой НН-(СКаКЬ)т-СООН: НН2-(СКаКЬ)тСООРС3, НАТИ, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной третбутильной группы: ДХМ, ТФУК; (Ь) где К2 представляет собой НН-8О2-К8: К88О2НН2, ЭСС, ИМАР, ДХМ; (с) где К2 представляет собой ΝΚ.11Κ.1;: ННК41К42, НАТИ, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК: (б) где К2 представляет собой МВ1)-(С.’К,В|:1)т-С.’О-МК1)-гетероциклил: НН(К1)-(СКаКЬ)т-СО-Н(К1)-гетероциклил, НАТИ, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК; (е) где К- представляет собой -НКО-ССКК^-СО-НКЦСК,): \'Н-(С1ЫВЮ-СООРС3, НАТИ, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК, затем ННКЦ^), НАТИ, ИМАР, ДХМ; (Г) где К2 представляет собой МКЦ-гетероциклил: Н^КЦ-гетероциклил, НАТИ, ДМФА, затем удаление защиты, например удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы ДХМ, ТФУК; (ν) Рб(бррГ)С12, №ьСО3, ТГФ, АСН вода.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике аналогично приведенной на схеме 11.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Представленные ниже примеры являются неограничивающими и просто иллюстрирующими аспекты вариантов осуществления настоящего изобретения.
Сплошные и пунктирные клинья в структурах, приведенных в данном описании, указывают на относительную стереохимию, с абсолютным стереохимическим изображением, если только специально не указано или очерчено иное.
Общие методы
Спектр ЯМР.
1Н ЯМР (400 МГц) и 13С ЯМР (100 МГц) получали в растворе дейтерированного хлороформа (СИС13) или диметилсульфоксида (б6-ДМСО). ЯМР спектры обрабатывали при помощи Мек1Ке№ха 6.0.3-5604.
Данные ЖХМС.
Масс-спектры (ЖХМС) получали при использовании одной из 6 систем.
Система 1а: АдПеп! 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой ТНотркоп ОИ8-А, 100 А, 5 мкм (50^4,6 мм), при использовании воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А, ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В, воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы Ό, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 1: 20-100% подвижная фаза В (80-0% А) около 2,5 мин, затем удерживание при 100% В в течение 2,5 мин. Метод 2: 5% подвижная фаза В (95% А) в течение 1 мин, 595% В в течение 9 мин, затем удерживание при 95% В в течение 5 мин. Метод 3: 20-100% подвижная фаза В (80-0% А) около 2,5 мин, затем удерживание при 100% В в течение 4,5 мин. Метод 12: 5% Ό (95% С) в течение 1 мин, затем 5-95% Ό в течение 9 мин и удерживание при 95% Ό в течение 5 мин.
Система 1Ь: АдПеп! 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой АдПеп! РогокПеП 120 ЕСС8, 2,7 мкм (50^3 мм), при использовании воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы Ό, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 13: 5% Ό (95% С) до 95% Ό в течение 12 мин, затем удерживание при 95% Ό в течение 2,8 мин и до 5% Ό в течение 0,2 мин.
Система 1с: АдПеп! 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой АдПеп! РогокНе11 120 ЕСС18, 2,7 мкм (50x3 мм), при использовании воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы Ό, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 14: 5% Ό (95% С) до 95% Ό в течение 12 мин, затем удерживание при 95% Ό в течение 2,8 мин и затем до 5% Ό в течение 0,2 мин. Метод 15: 20% Ό (80% С) до 95% Ό в течение 3 мин и удерживание при 95% Ό 1,8 мин, затем до 20% Ό в течение 0,2 мин. Метод 16: 20% Ό (80% С) до 95% Ό в течение 3,0 мин и удерживание при 95% Ό в течение 3,8 мин, затем 20% Ό в течение 0,2 мин.
Система 1б: АдПеп! 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой АдПеп! РогокПеП 120 ЕСС8, 2,7 мкм (50x3 мм), при использовании воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы Ό, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 18: 20% Ό (80% С) до 95% Ό в течение 3 мин и удерживание при 95% Ό 1,8 мин, затем до 20% Ό в течение 0,2 мин. Метод 19: 20% Ό (80% С) до 95% Ό в течение 3,0 мин и удерживание при 95% Ό в течение 3,8 мин, затем 20% Ό в течение 0,2 мин. Метод 20: 5% Ό (95% С) до 95% Ό в течение 12 мин, затем удерживание при 95% Ό в течение 2,8 мин и затем до 5% Ό в течение 0,2 мин.
Система 1е: АдПеп! 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой ^а!егк Х-Впбде С-8, 3,5
- 35 032525 мкм (50^4,6 мм), при использовании воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы Ό, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 25: 20% Ό (80% С) до 95% Ό в течение 3 мин, затем удерживание при 95% Ό в течение 3,8 мин и затем до 5% Ό в течение 0,2 мин. Метод 26: 20% Ό (80% С) до 95% Ό в течение 3 мин и удерживание при 95% Ό 1,8 мин, затем до 20% Ό в течение 0,2 мин. Метод 28: 20% Ό (80% С) до 95% Ό в течение 12,0 мин и удерживание при 95% Ό в течение 2,8 мин, затем 20% Ό в течение 0,2 мин.
Система 2: АдНеиГ 1200 ЖХМС, оборудованная колонкой АдПеиГ ХогЬах ЕхГеиб ККНТ 1,8 мкм (4,6^30 мм) колонкой, с использованием воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Метод 4: 5-95% подвижная фаза В в течение 3,0 мин при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин при скорости потока 4,5 мл/мин. Метод 5: 5-95% подвижная фаза В в течение 14 мин при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин при скорости потока 4,5 мл/мин.
Система 3: ^аГетк ЕгасЕоп1упх ЖХМС система, оборудованная колонкой АдНеиГ ХотЬах Ех1еи4 ККНТ 1,8 мкм, (4,6x30 мм), при использовании воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Метод 6: 5-95% подвижная фаза В в течение 3,0 мин при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин при скорости потока 4,5 мл/мин. Метод 7: 5-95% подвижная фаза В в течение 14 мин при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин при скорости потока 4,5 мл/мин.
Система 4: АдПеги 1260 ЖХМС, оборудованная колонкой АдПеиГ ХогЬах ЕхГеиб ККНТ 1,8 мкм (4,6x30 мм), при использовании воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Метод 8: 5-95% подвижная фаза В в течение 3,0 мин, при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин при скорости потока 4,5 мл/мин. Метод 9: 5-95% подвижная фаза В в течение 14 мин при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 мин при скорости потока 4,5 мл/мин.
Система 5: АдИеи! 1260 ЖХМС, оборудованная колонкой \Уа1егк Хке1ес1 С8Н С18 3,5 мкм (4,6x50 мм), при использовании воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Метод 10: Градиентная 5-95% подвижная фаза В в течение 13,0 мин при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 1,0 мин при скорости потока 4,5 мл/мин. Метод 11: градиентная 5-95% подвижная фаза В в течение 3,0 мин при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,6 минут при скорости потока 4,5 мл/мин.
Система 6: \Уа1егк Асс.|иПу ИРЬС система, оборудованная колонкой Асс.|иПу ИРЬС ВЕН С18, 1,7 мкм (2,1x50 мм) или колонкой Ркеиошеиех КшеГех С18, 1,7 мкм (2,1x50 мм), при использовании воды с 10 мМ формиата аммония в качестве подвижной фазы А, ацетонитрила в качестве подвижной фазы В, при скорости потока 0,5 мл/мин. Метод 17: 10% подвижная фаза В (90% А) в течение 0,5 мин, 10-95% В в течение 3 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,1 мин, 95-10% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин и при общем времени истечения 5 мин. Метод 23: 20% подвижная фаза В (80% А) в течение 0,5 мин, 20-95% В в течение 3 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,1 мин, 95-20% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин и при общем времени истечения 5 мин. Метод 24: 30% подвижная фаза В (70% А) в течение 0,5 мин, 30-95% В около 2,2 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,9 мин, 95-30% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин и при общем времени истечения 5 мин. Метод 27: 40% подвижная фаза В (60% А) в течение 0,5 мин, 4095% В в течение 1,9 мин, затем удерживание при 95% В в течение 2,2 мин, 95-40% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин и при общем времени истечения 5 мин. Метод 21: 20% подвижная фаза В (80% А) в течение 0,5 мин, 20-95% В около 2,7 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,4 мин, 95-20% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин и при общем времени истечения 5 мин. Метод 22: 40% подвижная фаза В (60% А) в течение 0,5 мин, 40-95% В в течение 1,6 мин, затем удерживание при 95% В в течение 2,5 мин, 95-40% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 мин и при общем времени истечения 5 мин.
Гидрирование.
Реакции гидрирования проводили при использовании реактора ТНа1ек №иоГесйио1оду Н-СиЬе, оборудованного специальным картриджем Са1Саг1. или при использовании стандартных лабораторных методов.
Реакционные условия и аббревиатуры.
Пиридин, дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ) и толуол, использованные в данных методиках, получали в бутылях от А1Ппс11 8иге-8еа1 или от Асгок Асго8еа1 в виде сухих растворителей и хранящихся в атмосфере азота (Ν2). Все реакции перемешивали при помощи магнитной мешалки, и температуры являлись внешними реакционными температурами. Использовали следующие аббревиатуры: этилацетат (ЕА), 1-метил-2-пирролидинон (ΝΜΡ), триэтиламин (ТЕА), Ν-гидроксибензотриазол (НОВГ), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (ОМА), ди-трет-бутилдикарбонат (Вос2О), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ОГЕА), уксусная кислота (АсОН), хлористоводородная кислота (НС1), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)
- 36 032525
Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (НАТИ), 4-диметиламинопиридин (БМАР), трет-бутанол (!-ВиОН), гидрид натрия (№1Н). триацетоксиборогидрид натрия (№1(ОАс)3ВН). этанол ЩЮН), метанол (МеОН), ацетонитрил (АСЦ).
Очистка.
Хроматографию осуществляли при использовании быстрой системы очистки СотЬШакй КТ (Те1ейупе Гсо), оборудованной силикагелевыми (81О2) колонками КейЕер (Те1ейуие Гсо), Те1о5 (Кшекщ) или ОгасеКекок (Сгасе Баущоп БЕсоуегу 8с1епсе§). Очистку препаративной ВЭЖХ проводили при использовании одной из двух систем. Система 1: Уапап Рго81аг/Ргер81аг система, оборудованная колонкой \Уа1ег5 8ипР1ге Ргер С18 ОВБ, 5 мкм (19*150 мм), при использовании воды, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,05% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы В. Градиентная 40-95% подвижная фаза В в течение 10 мин, удерживание при 95% в течение 5-10 мин и затем возвращение к 40% около 2 мин при скорости потока 18 мл/мин. Фракции собирали, используя коллектор фракций Уапап Ргойаг, посредством УФ-детектирования при 254 нм, и упаривали, используя вакуумный насос 8ауап! 8реейУас Р1п5 или Оепеуас ΕΖ-2. Система 2: водная система \Уа1ег5 Егас!юп1упх, оборудованная колонкой АдИеп! Ргер-С18, 5 мкм (21,2*50 мм), при использовании воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Градиентная 45-95% подвижная фаза В в течение 7,5 мин, удерживание при 95% в течение 1 мин и затем возвращение к 45% в течение 1,5 мин при скорости потока 28 мл/мин. Фракции собирали посредством УФ-детектирования при 254 нм или по массе и упаривали, используя вакуумный насос Оепеуас ΕΖ-2.
Хиральные методы.
Хиральный метод 1. Данный метод использовали для детектирования энантиомерного избытка тирозинхирального центра, а не других стереоцентров, в иллюстративных соединениях. Энантиомерный избыток определяли по интеграции пиков, которые разделяли на колонке Б1асе1 СЫга1рак ТА, 4,6*250 мМ, с 5 мкм размером частиц. Использованными растворителями были растворитель А: 4:1 (гексаны с 0,2% ТФУК):ДХМ, и растворитель В: Εΐ0Κ Скорость потока выдерживали при 1,0 мл/мин при следующем градиенте: увеличение растворителя В от 2-10% в течение 30 мин, удерживание растворителя В при 10% в течение 15 мин.
Хиральный метод 2. Энантиомерный избыток определяли по интеграции пиков, которые разделяли на колонке Ба1се1 СЫга1рак ΙΟ 4,6*250 мМ, с 5 мкм размером частиц, пропуская изократическую смесь 76% (0,2% ТФУК в изогексанах), 19% ДХМ и 5% ΕΐОΗ при скорости потока 1,5 мл/мин.
Хиральная препаративная ВЭЖХ. Ее осуществляли при использовании системы препаративной ВЭЖХ ОШоп, оборудованной колонкой Ба1се1 СЫга1рак ΙΟ, 20*250 мМ, с 5 мкм размером частиц, пропуская изократическую смесь подвижной фазы А (60% (0,2% ТФУК в изогексанах) и 40% ДХМ) при 15 мл/мин и колонкой разбавления с подвижной фазой В ЩЮН) при 1,5 мл/мин. Фракции собирали посредством УФ-детектирования при 254 нм и упаривали, используя вакуумный насос Оепеуас ΕΖ-2.
Общие методики.
Общая методика 4: гидролиз сложных эфиров до кислот.
К перемешиваемому раствору сложного эфира (1 экв.) в ТГФ или диоксане и воде добавляли №1ОН или ЬЮН (1-3 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре до 60°С в течение примерно 18 ч. Полученную реакционную смесь нейтрализовали добавлением АсОН или НС1 и либо разбавляли водой, либо концентрировали. Если полученную реакционную смесь разбавляли водой, тогда добавляли НС1 для подкисления реакционной смеси до рН приблизительно 2. Образовавшийся в результате осадок отделяли фильтрованием с получением продукта, который может быть очищен хроматографией, препаративной ВЭЖХ или использован без очистки. Если полученную реакционную смесь концентрировали, неочищенное вещество разбавляли ДХМ или ΕΑ и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией или препаративной ВЭЖХ с получением конечного продукта. Альтернативно, неочищенное вещество можно использовать без очистки.
Общая методика 7: получение амидов посредством пептидного сочетания.
Раствор амина (1,0 экв.) и основания (БША, ТΕΑ или ΝΜΜ) (0-3,0 экв.) в ДХМ или ДМФА (0,080,10М) обрабатывали подходящей карбоновой кислотой (1,0-1,5 экв.). К полученной смеси добавляли конденсирующий реагент. Конденсирующим реагентом может быть НАТИ (1,05-2,5 экв.) необязательно с БМАР (0,01-1 экв.), ΕΙ)Γ (1,5 экв.) с НОВ! (1,5 экв.) или БМАР (0,01-1 экв.), БСС (1,1 экв.) с НОВ! (1,1 экв.) или БСС (1,5 экв.) с БМАР (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали до полного завершения реакции. Полученную реакционную смесь разбавляли ΕΑ и промывали насыщенным водным NаΗСОз. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали. Полученный продукт очищали хроматографией или, альтернативно, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика 8: удаление защитных сложноэфирных групп до кислот, удаление Восаминозащитных групп и/или протодесилилирование защищенных спиртов.
Раствор сложного трет-бутилового эфира или Вос-амина (1,00 экв.) в ДХМ (0,06М) обрабатывали ТФУК (0,16-0,33М) или 1-4н. НС1 в эфире или диоксане (10,0-20,0 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали либо при комнатной температуре, либо при 30°С до завершения реакции. Растворитель
- 37 032525 удаляли и полученный продукт очищали хроматографией или препаративной ВЭЖХ. Эта процедура также применима для протодесилилирования трет-бутил-, диметилсилил-защищенных спиртов. Раствор сложного метилового эфира (1,00 экв.) в диоксане (0,04-0,08М) обрабатывали 1-6н. водной НС1 (10-100 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали либо при комнатной температуре, либо при 30°С до завершения реакции. Растворитель удаляли и полученный продукт очищали хроматографией или препаративной ВЭЖХ.
Общая методика 9: образование трифлата.
Раствор фенола (1,0 экв.) в ДХМ (0,25М) обрабатывали 1,1-трифтор-№фенил-№((трифторметил) сульфонил)метансульфонамидом (1,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь перемешивали с водой и насыщенным водным №НСО3. Органические слои сушили и концентрировали. Полученное вещество очищали хроматографией или, альтернативно, использовали без очистки.
Общая методика 10: катализируемые палладием реакции сочетания.
Раствор бороновой кислоты или сложного боронатного эфира (1,0-1,3 экв.), галогенида (1,0-1,3 экв.), бикарбоната натрия или декагидрата карбоната натрия (2,0-2,5 экв.) и дихлор[1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен]палладия(11) или Р4(4рр£)С12 объединяли в ТГФ, ацетонитриле или диоксане (0,1-0,2М) и воде (0,25-0,50М). Полученную реакционную смесь нагревали при 80-100°С до завершения реакции. Полученную реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали насыщенным водным NаНСОз. Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали. Полученный продукт может быть очищен хроматографией, препаративной ВЭЖХ или использован на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика 13: образование сульфоната или сульфонамида.
К раствору спирта или амина в ДХМ (0,02М) добавляли сульфонилхлорид (2 экв.) и триэтиламин (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Полученную реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным №НСО3. Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали. Полученный продукт может быть очищен хроматографией, препаративной ВЭЖХ или использован на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору кислоты в ДХМ (0,02М) добавляли сульфонамид (2 экв.), ЕЭС (2 экв.) и затем ЭМАР (2 экв.) при 0°С. Полученной реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре до завершения реакции. Реакцию разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным NаНСОз, водой и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали. Полученный продукт может быть очищен хроматографией или препаративной ВЭЖХ.
Общая методика 18: удаление защитной группы Γόζ до амина или удаление защитной бензилэфирной группы до кислот.
Общепринятое гидрирование: к перемешиваемому раствору С^-защищенного амина или бензилзащищенного сложного эфира (1,0 экв.) в ЕА, ТГФ, ЕЮН или МеОН (0,01-0,05М) добавляли Р4/С и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода до завершения реакции. Катализатор отфильтровывали и удаляли растворитель. Полученный продукт очищали хроматографией или, альтернативно, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Гидрирование с использованием Н-еиЬе: раствор С^-защищенного амина или бензил-защищенного сложного эфира (1,0 экв.) в диоксане или ТГФ (0,01-0,03М) пропускали над 10% Р4/С Са(Саг£ в реакторе ТЬа1е5 №по£ес11по1оду Н-СиЬе при 1 мл/мин. Растворитель выпаривали и полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика 37: кетонное сочетание.
К перемешиваемому раствору арилбромида (1 экв.) в диоксане (0,06М) добавляли кетон (1-2 экв.), тозилгидразин (1-2 экв.), трет-бутоксид лития (3-5,5 экв.), Р424Ьа3 (2 мол.%) и ХрЬо5 (8 мол.%). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, затем гасили добавлением водной уксусной кислоты и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над М§8О4 и выпаривали растворители. Полученный продукт разделяли колоночной хроматографией или препаративной ВЭЖХ.
Синтез иллюстративных соединений (З)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноат (ΙΝΤ-5)
Получали при использовании общей методики 9. Перемешиваемый раствор (З)-трет-бутил 2(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноатгидрата (25 г, 64,2 ммоль) в ДХМ (100 мл) обрабатывали М§8О4 (4,01 г, 33,7 ммоль). Спустя 15 мин полученную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x20 мл). Органические фракции обрабатывали №этил-№изопропилпропан-2-амином (17,41 г,
- 38 032525
134,7 ммоль) и перемешивали. Полученный раствор обрабатывали 1,1,1-трифтор-№-фенил-№((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом (26,44 г, 74,о1 ммоль) и полученной смеси давали перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь обрабатывали водой (5о мл) и насыщенным водным №НСО3 (2о мл) и энергично перемешивали в течение 1о мин. Слои разделяли и органический слой дополнительно промывали насыщенным водным №НСО3 (2<5о мл), водой (5о мл) и насыщенным водным №НСО3 (5о мл) и концентрировали. Полученное соединение очищали хроматографией (ЕА/гексаны) с получением 26,85 г (79%) (8)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата ΙΝΤ-5. ЖХМС-Е8Х (т/ζ) вычислено для С22Н24Е^О78: 5о3,1; найдено 526,1 [М+№]', 1К=4,12 мин (метод 3).
(8)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропаноат (ΙΝΤ-6)
Раствор (8)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3 -(4-(((трифторметил)сульфонил)окси) фенил)пропаноата ШТ-5 (26,85 г, 53,4 ммоль), ацетата калия (15,71 г, 16о,1 ммоль), биспинаколатобора (27,1 г, 1о6,7 ммоль) и ДМСО (1оо мл) дегазировали при постоянном токе газообразного азота в течение 5 мин. К полученному раствору добавляли РбС12(бррХ) (1,95 г, 2,67 ммоль) и полученный раствор дополнительно дегазировали и выдерживали в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали при 1оо°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕА (5о мл), промывали насыщенным водным №НСО3 (2о мл), водой (3<3о мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное соединение очищали колоночной хроматографией с получением 11,1о г (41%) (8)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата ШТ-6 в виде масла. ЖХМС-Е8I (т/ζ) вычислено для С27Η36ВNО6: 481,3; найдено 5о4,3 [М+№]', 1К=4,21 мин (метод 3).
1Н ЯМР (4оо МГц, ДМСО) δ 7,72 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,6о (д, 1=8,о Гц, 2Н), 7,42-7,11 (м, 6Н), 4,98 (с, 2Н), 4,22-4,о8 (м, 1Н), 3,о3 (дд, 1=13,7, 5,2 Гц, 1Н), 2,85 (дд, 1=13,6, 1о,1 Гц, 1Н), 1,36 (с, 6Н), 1,3о (с, 9Н), 1,22-1,13 (м, 6Н).
(8)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноат (ШТ-7)
Получали при использовании общей методики 1о.
Перемешиваемую смесь (8)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата ШТ-6 (21,7 г, 45,о ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидина (15,4 г, 54,о ммоль) в диоксане (4оо мл) дегазировали декагидратом карбоната натрия (25,7 г, 9о ммоль) в воде (1оо мл). Добавляли РбС12(бррХ) (о,99 г, 1,4 ммоль) и полученную смесь дополнительно дегазировали, затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученной смеси давали охладиться при перемешивании в течение ночи. Полученную смесь выливали в воду (1 л) и ЕА (3оо мл) и перемешивали в течение 3о мин. Полученную смесь фильтровали и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали ЕА (2<2оо мл) и объединенные органические слои промывали водой (2<1оо мл), затем насыщенным раствором соли (5о мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали. Колоночная хроматография (ЕА/гексаны) давала 14,84 г (63%) (8)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата ШТ-7. ЖХМС-Е8I (т/ζ) вычислено для С25Н26ВШ3О4: 511,1; найдено 534,о [М+№]', 1К=2,97 мин (метод 11).
трет-Бутил (4-(трет-бутил)бензоил)-Е-тирозинат
Получали при использовании общей методики 7.
В раствор 4-(трет-бутил)бензойной кислоты (8,3 г, 46,4 ммоль) в ДМФА (1оо мл) добавляли НАТИ
- 39 032525 (19,2 г, 50,6 ммоль), ТЕА (17,6 мл, 126,4 ммоль) и (8)-трет-бутил 2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноат (10,0 г, 42,1 ммоль). Спустя 5 ч полученную реакционную смесь разбавляли ЕА, промывали насыщенным водным КаНСО3 и насыщенным раствором соли, затем сушили (Ка2§04), концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/гексаны) с получением 12,9 г (69%) трет-бутил (4-(трет-бутил)бензоил)-Етирозината. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С24Н31ЫО4: 397,5; т/ζ не регистрировали, ΐκ=3,59 мин (метод 1).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,04 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 6,78-6,70 (м, 2Н), 6,59 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,91 (дт, 1=7,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,15 (кв.д, 1=14,0, 5,6 Гц, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
трет-Бутил (8)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенилпропаноат (ΙΝΤ-12)
Получали при использовании общей методики 9.
В раствор трет-бутил (4-(трет-бутил)бензоил)-Г-тирозината (8,0 г, 17,9 ммоль) добавляли ЭГЕА (3,7 мл, 1,2 ммоль) и №фенил-бис(трифторметансульфонамид) (7,0 г, 19,7 ммоль). После перемешивания в течение 36 ч полученную реакционную смесь разбавляли ДХМ, затем промывали 10% водной лимонной кислотой и насыщенным водным №НСО3. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали с получением 9,5 г (100%) трет-бутил (8)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил) окси)фенил)пропаноата ΙΝΤ-12, который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С25Н30Е^О68: 529,6; т/ζ не регистрировали, ΐκ=4,42 мин (метод 1).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,22-7,16 (м, 2Н), 6,69 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,94 (дт, 1=6,9, 5,9 Гц, 1Н), 3,24 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
трет-Бутил (8)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропаноат (ΙΝΤ-13)
В дегазированный раствор (8)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси) фенил)пропаноата ΙΝΤ-12 (9,5 г, 24 ммоль), КОАс (7,0 г, 72 ммоль) и биспинаколатобора (9,1 г, 36 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли Рб(брр£)С12 (0,87 г, 1 ммоль).
Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь разбавляли ЕА, затем промывали насыщенным водным №НСО3 и Н2О. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/гексаны) с получением
7,2 г (60%) трет-бутил (8)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропаноата ΙΝΤ-13. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С3οН42ΒN05: 507,5; т/ζ не регистрировали, ΐκ=4,53 мин (метод 1).
'И ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,12-1,61 (м, 2Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,05-4,92 (м, 1Н), 3,27 (кв.д, 1=13,7, 5,4 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,36 (м, трет-Бутил (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноат (ΙΝΤ-14)
Получали при использовании общей методики 10.
- 40 032525
В дегазированный раствор (8)-2-(Д-(трет-бутил)бензамидо)-3-(Д-(Д,Д,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата ШТ-13 (1,0 г, 2,0 ммоль), НаНСО3 (Д20 мг, 3,9 ммоль) и 5-бром-2йодпиримидина (615 мг, 2,2 ммоль) в 2/2/1 АСН/ТГФ/Н2О добавляли Рй(йрр1)С12 (1Д0 мг, 0,2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь концентрировали, растворяли в ДХМ и промывали Н2О. Органический слой сушили над \а28ОД, концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/гексаны) с получением 630 мг (58%) трет-бутил (8)-3-(Д-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(Д-(трет-бутил)бензамидо)пропаноата ШТ1Д. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для С28Н32ВгНДО3: 538,5; т/ζ не регистрировали, 1К=Д,66 мин (метод 1).
1Н ЯМР (Д00 МГц, СОС13) δ 8,8Д-8,78 (с, 2Н), 8,31 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,75-7,6Д (м, 2Н), 7,Д6-7,38 (м, 2Н), 7,30 (дд, 1=12,9, 7,1 Гц, 2Н), 6,65 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,10-Д,9Д (м, 1Н), 3,Д3-3,20 (м, 2Н), 1,Д5 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н).
трет-Бутил (5-(трет-бутил)тиофен-2-карбонил)-Ь-тирозинат
Получали при использовании общей методики 7.
В раствор 5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,93 г, 10,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли НАТи (Д,56 г, 12,0 ммоль) и ТЕА (Д,18 мл, 30,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли (8)-трет-бутил 2-амино-3-(Д-гидроксифенил)пропаноат (2,37 г, 10,0 ммоль). Спустя 1 ч полученную реакционную смесь выливали в Д00 мл ледяной воды и твердые вещества отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ и ЕА, сушили над Мд8ОД, концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/гексаны) с получением 3,6 г (89%) трет-бутил (5-(трет-бутил)тиофен-2-карбонил)-Ь-тирозината. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для С22Н29НОд8: Д03,2; найдено: Д26,1 [М+На]+, 1К=9,07 мин (метод 2).
трет-Бутил (8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(Д-(((трифторметил)сульфонил)окси) фенил)пропаноат (ШТ-15)
Получали при использовании общей методики 9.
В раствор трет-бутил (5-(трет-бутил)тиофен-2-карбонил)-Ь-тирозината (3,52 г, 8,72 ммоль) добавляли ОНА (Д,56 мл, 2 6,17 ммоль) и Н-фенил-бис(трифторметансульфонамид) (3,27 г, 9,16 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч полученную реакционную смесь разбавляли ДХМ, затем промывали насыщенным водным НаНСО3. Органический слой сушили над Мд8ОД и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией с получением Д,10 г (87,6%) трет-бутил (8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-3-(Д-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата ШТ-15. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для С23Н28РШО682: 535,1; т/ζ не регистрировали, 1К=Д,22 мин (метод 3).
трет-Бутил (8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(Д-(Д,Д,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (ШТ-16)
В дегазированный раствор трет-бутил (8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(Д(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата ШТ-15 (3,89 г, 7,26 ммоль), КОАс (2,1Д г, 21,79 ммоль) и биспинаколатобора (2,Д0 г, 9,ДД ммоль) в ДМСО (50 мл) добавляли Рй(йрр1)С12 (0,27 г, 0,36 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь выливали в 600 мл ледяной воды и твердые вещества отфильтровывали. Полученный осадок разбавляли ЕА, сушили над Мд8ОД, концентрировали и очищали хроматографией
- Д1 032525 (ΕΑ/гексаны) с получением 3,68 г (99%) трет-бутил (8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата ΙΝΤ-16. ЖХМС-Е8! (т/ζ) вычислено для ^8Η4ΟΒΝ058: 513,3; т/ζ не регистрировали, 4=4,51 мин (метод 3).
трет-Бутил (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноат (ΙΝΤ-17)
Получали при использовании общей методики 10.
В дегазированный раствор трет-бутил (8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата ΙΝΤ-16 (510 мг, 1,0 ммоль) и 5-бром-2йодпиримидина (570 мг, 2,0 ммоль) в смеси 2/2/1 АС^ТГО/насыщенный водный №НС03 (10 мл) добавляли Ρά(άρρΓ)Ο2 (30 мг, 0,4 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и ΕΑ (50 мл) и фильтровали через целит. Водный слой экстрагировали ΕΑ (3^30 мл) и объединенный органический слой сушили над Мд804, концентрировали и очищали хроматографией (ΕΑ/гексаны) с получением 342 мг (63%) трет-бутил (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо) пропаноата ΙΝΤ-17. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для €.'26Η30ΒγΝ3038: 54 3,1; найдено: 488,0 [М-1Ви+Н]+, 4=10,95 мин (метод 2).
(8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропановая кислота (ΙΝΤ-27)
Получали при использовании общей методики 8 и методики для соединения ΙΝΤ-14.
ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для €24Η24ΒγΝ303: 482,3; найдено 481,1 [М-Н]+, 4=2,6 мин (метод 15), и 98,7% э.и. (хиральный метод 1, изократический с 2% растворителя Α, 98% растворителя В).
'И ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,87 (с, 2Н), 8,32 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,16 (дд, 1=12,7, 5,7 Гц, 1Н), 3,42 (ддд, 1=38,8, 14,0, 5,7 Гц, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
трет-Бутил ((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноил)-Оаланинат (ΙΝΤ-32)
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропановой кислоты ΙΝΤ-27 (1,50 г, 3,10 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли трет-бутил Э-аланинат (680,0 мг, 3,73 ммоль) и Εί3Ν (802,3 мг, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем добавляли ΗΑΤυ (877,5 мг, 3,37 ммоль) в 2 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч. Полученный раствор реакционной смеси экстрагировали водным NаΗС03 (3x20 мл). Объединенные органические фракции сушили над Мд804 и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (50% ΕΑ в гексанах) с получением 1,44 г (76%) трет-бутил ((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2
- 42 032525 ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноил)-П-аланината ΙΝΤ-32 в виде твердого порошкообразного вещества. ЖХМС-ΕδΙ (т/ζ) вычислено для С31Н37ВгН4О4: 609,6; найдено 610,2 [М+Н]+, 1К=4,05 мин. (метод 16).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,03 (с, 2Н), 8,49 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,73 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7, 54-7, 37 (м, 4Н), 4,85 (тд, 1=10,1, 4,6 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,242,97 (м, 2Н), 1,50-1,29 (м, 9Н), 1, 32-1, 17 (м, 12Н).
(8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2 карбоксамидо)пропановая кислота
Получали при использовании общей методики 8.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата ΙΝΤ-17 (15,7 г, 28,8 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли ТФУК (30,0 г, 263,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч до завершения реакции. Выпаривали растворитель и затем совместно упаривали с толуолом (3^20 мл) для удаления следов ТФУК. Полученное соединение сушили в вакууме в течение ночи с получением 13,7 г (97%) (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо) пропановой кислоты в виде порошка. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для С22Н22ВгН3О38: 487,1; найдено 488,1 [М+Н]+, 1К=2,55 мин (метод 16).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,05 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,64 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 4,64 (тд, 1=10,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,26 (дд, 1=13,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=13,7, 10,7 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н).
Метил (8)-1-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо) пропаноил) пирролидин-3-карбоксилат (ΙΝΤ-35)
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору метил (8)-пирролидин-3-карбоксилата (357,0 мг, 2,16 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли ОША (465,26 мг, 3,60 ммоль) и (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановую кислоту (700,0 мг, 1,44 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом и затем медленно добавляли раствор НАТи (677,55 мг, 2,88 ммоль) в 2 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С и затем нагревали при КТ при перемешивании в течение 2 ч. Полученный раствор реакционной смеси экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и водным №НСО3 (3^10 мл). Объединенные органические фракции сушили над Мд8О4 и упаривали. Конечное соединение очищали колоночной хроматографией (40% ДХМ в гексане) с получением 501,0 мг (58%) метил (8)-1-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилата ΙΝΤ-35 в виде порошка. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для С^ЩВг^ОА: 598,1; найдено 599,3 [М+Н]+, 1К=3,553 мин (метод 16).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,05 (д, 1=1,1 Гц, 2Н), 8,77 (дд, 1=11,5, 8,3 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,98-4,73 (м, 1Н), 3,88 (дд, 1=10,3, 8,0 Гц, 1Н), 3,71 (дд, 1=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,50 (ддд 1=18,3, 12,2, 5,4 Гц, 2Н), 3,38 (дд, 1=17,3, 7,6 Гц, 1Н), 3,23 (ддд, 1=28,0, 15,0, 8,7 Гц, 1Н), 3,18-2,85 (м, 3Н), 2,17-1,96 (м, 2Н), 1,87 (тд, 1=15,2, 7,4 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н).
трет-Бутил (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо) пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (ΙΝΤ-38)
- 43 032525
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору трет-бутил азетидин-3-карбоксилата (64,55 мг, 0,41 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли ΌΙΕΑ (169,6 мг, 1,31 ммоль) и (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановую кислоту (100,0 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом и затем медленно добавляли раствор НАТИ (74,11 мг, 1,31 ммоль) в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С и затем нагревали при КТ при перемешивании в течение 2 ч. Полученный раствор реакционной смеси экстрагировали ДХМ (3*10 мл) и водным NаНСОз (3*10 мл). Объединенные органические фракции сушили над Мд8О4 и упаривали с получением 117,6 мг (85%) трет-бутил (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо) пропаноил)азетидин-3-карбоксилата ΙΝΤ-38 в виде твердого порошкообразного вещества без дополнительной очистки для следующей стадии. ЖХМС-ΕδΙ (т/ζ) вычислено для С3,0Н3,5ВгМ|О48: 626,2; найдено
627,2 [М+Н]+, 1К=3,884 мин (метод 16).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,03 (д, 1=1,0 Гц, 2Н), 8,66 (дд, 1=30,6, 8,1 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=8,1, 6,1 Гц, 2Н), 7,82-7,60 (м, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,2, 4,5 Гц, 2Н), 6,91 (дд, 1=3,8, 1,2 Гц, 1Н), 4,77-4,49 (м, 1Н), 4,36 (т, 1=8,9 Гц, 0,5Н), 4,31-4,24 (м, 0,5Н), 4,20 (т, 1=8,8 Гц, 0,5Н), 4,06-3,94 (м, 1Н), 3,93-3,83 (м, 1Н), 3,78 (дд, 1=9,6, 6,1 Гц, 0,5Н), 3,44-3,30 (м, 1Н), 3,06 (тдд, 1=13,6, 11,5, 5,4 Гц, 2Н), 1,40 (д, 1=5,7 Гц, 4Н), 1,35-1,27 (м, 14Н).
(8)-трет-бутил 1-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо) пропаноил)пирролидин-2-карбоксилат (ΙΝΤ-54)
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропановой кислоты (1,0 г, 2,05 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли ΌΙΡΕΑ (2,14 мл, 12,28 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида трет-бутил-Ь-пролината (0,468 г, 2,25 ммоль). К полученной смеси порциями добавляли НАТИ (0,856 г, 2,25 ммоль), растворенный в ДМФА (1,5 мл), в течение около 10 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ (3*30 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (040% ЕЮАс/гексаны), с получением 1,06 г (81%) (8)-трет-бутил 1-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилата (ΙΝΤ-54). ЖХМС-ΕδΙ (т/ζ) вычислено для С31Н3-ВгН.1О.18: 640,2; найдено 641,3 [М+Н]+, 1К=10, 63 мин (метод 14).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,03 (с, 2Н), 8,70 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,97-4,84 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,83-3,62 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 1,39-1,28 (м, 18Н).
трет-Бутил ((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-Э-аланинат
- 44 032525
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору трет-бутил Э-аланината (5,60 г, 30,80 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли ΏΙΕΑ (8,29 г, 64,18 ммоль) и (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропановую кислоту (12,5 г, 25,67 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом и затем медленно добавляли раствор НЛТИ (9,06 г, 38,50 ммоль) в 15 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С и затем нагревали при КТ при перемешивании в течение 2 ч. Полученный раствор реакционной смеси экстрагировали ДХМ (3x50 мл) и водным NаНСΟ3 (3x30 мл). Объединенные органические фракции сушили над Мд8О4 и упаривали. Конечное соединение очищали колоночной хроматографией (40% ДХМ в гексане) с получением 14,7 г (94%) трет-бутил ((8)-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5 -(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-Э-аланината в виде порошкообразного твердого вещества. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С2)Н35Вг\|О.|8: 614,2; найдено
615,3 [М+Н]+, ГК=3,914 мин (метод 16).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,83 (д, 1=3,6 Гц, 2Н), 8,36 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,88 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,31 (дд, 1=13,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,20 (дд, 1=13,6, 7,8 Гц, 1Н), 1,51-1,32 (м, 18Н), 1,27 (д, 1=7,1 Гц, 3Н). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 172,02, 171,31, 162,28, 162,13, 161,42, 158,55, 142,27, 136,34, 134,66, 130,20, 128,82, 127,92, 123,07, 118,63, 80,90, 54,45, 48,86, 39,59, 39,38, 32,39, 28,04, 17,68.
(2К)-трет-Бутил 2-((28)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноат
Получали при использовании общей методики 10.
Перемешиваемый раствор (К)-трет-бутил 2-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)пропаноата (0,15 г, 0,244 ммоль) и (4'-пропил-[1,1'би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)бороновой кислоты (0,0 61 г, 0,244 ммоль) в диоксане (12 мл) обрабатывали гидрокарбонатом натрия (0,54 мл 0,9М водного раствора, 0,487 ммоль), нагревали до 40°С и дегазировали. Загружали Р4С124рр£ (7,13 мг, 9,75 мкмоль), полученную смесь дегазировали, затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученной реакционной смеси давали остыть до КТ, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ЕА (3^50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4 и упаривали. Колоночная хроматография (ЕА/изогексаны) давала 142 мг (78%) смеси диастереомеров (2К)-трет-бутил 2-((28)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для СыН^К^О^: 741,1; т/ζ не регистрировали, ГК=3,49 мин (метод 11).
(8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота
- 45 032525
Получали при использовании общей методики 8.
Перемешиваемый раствор трет-бутил (8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата ШТ-7 (3,0 г, 5,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) обрабатывали ТФУК (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Выпаривали растворитель и затем совместно упаривали с толуолом (3x20 мл) для удаления остаточной ТФУК. Полученное соединение сушили в вакууме в течение ночи с получением 13,7 г (97%) (8)-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановой кислоты в виде порошка. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для СЭН^Вг^Оу 456,30; найдено 457,43 [М+Н]+, ТВ=2,21 мин (метод 16).
трет-Бутил (8)-1-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноил) азетидин-3 -карбоксилат
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору (8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)пропановой кислоты (6,0 г, 12,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С добавляли Ц1РЕА (15,8 г, 122 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида трет-бутил азетидин-3-карбоксилата (2,85 г, 14,7 ммоль). К полученной смеси медленно добавляли НАТИ (14 г, 36 ммоль) тремя порциями с 30минутным интервалом. Полученной реакционной смеси давали перемешиваться при 0°С в течение 2 ч и затем давали нагреться до КТ около 2 ч. Затем полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), водой (25 мл) и ЕА (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕА (2^100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-40% ЕА/гексаны) с получением 4,6 г (60%) трет-бутил (8)-1-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С29Н31ВШ4О5: 595,5; найдено 596,6 [М+Н]+, ТВ=3,59 мин (метод 16).
трет-Бутил 1-((28)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
Получали при использовании общей методики 10.
Перемешиваемый раствор трет-бутил (8)-1-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (1,5 г, 2,52 ммоль) и (4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)бороновой кислоты (0,76 г, 3,02 ммоль) в смеси 3:1 диоксана и воды (20 мл) обрабатывали карбонатом натрия (0,30 г, 5,0 ммоль) и полученную смесь дегазировали в течение 5 мин. Загружали РбС12брр£ (0,18 г, 0,25 ммоль), полученную смесь снова дегазировали в течение 2 мин, затем нагревали при 70°С в течение 7 ч. Полученной реакционной смеси давали остыть до КТ и затем разбавляли ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4 и выпаривали растворитель. Колоночная хроматография неочищенного продукта (0-60% ЕА/гексаны) давала 1,56 г (85%) смеси диастереомеров трет-бутил 1((28)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3 -ен-4-ил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС-Е81
- 46 032525 (т/ζ) вычислено для С44Н5&№4О5: 720,95; найдено 721,63 [М+Н]+, 1К=7,02 мин (метод 16). трет-Бутил 1 -((28)-2-амино-3 -(4-(5 -(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3 -ен-4-ил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (ΙΝΤ-64)
Получали при использовании общей методики 18.
К перемешиваемому раствору диастереомерной смеси трет-бутил 1-((28)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (1,0 г, 1,38 ммоль) в ЕА (40 мл) добавляли Рб/С (0,1 г, 0,1 ммоль) и полученную реакционную смесь три раза промывали струей газообразного водорода. Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 36 ч, полученную смесь фильтровали через целит и затем концентрировали с получением 0,75 г (92%) смеси диастереомеров трет-бутил 1-((28)-2-амино-3-(4-(5(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (ΙΝΤ-64) в виде серого твердого вещества. Полученное вещество использовали без дополнительной очистки. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С36Н50И4О3: 586,8, найдено 587,4 [М+Н]+, !К=5,82 мин (метод 16). Полученное вещество содержало ~10% восстановленного олефинового бипродукта, трет-бутил (8)-1-(2амино-3 -(4-(5-(4'-пропил-[ 1,1 '-би(циклогексан)] -4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3 карбоксилата и не могло быть разделено колоночной хроматографией. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С36Н52И4О3: 588,82; найдено 589,4 [М+Н]+, !К=5,58 мин (метод 16).
Метил (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил) азетидин-3-карбоксилат
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропановой кислоты (3,85 г, 7,90 ммоль) в ДМФА (50 мл), обработанному гидрохлоридом метил азетидин-3-карбоксилата (3,59 г, 23,69 ммоль) и охлажденному до -5°С, добавляли ΩΙΕΛ (8,75 мл, 47,4 ммоль). После того как наблюдалось осветление раствора, порциями добавляли НАТИ (7,51 г, 19,74 ммоль), поддерживая температурный интервал от 0 до -5°С. Спустя 15 мин затем загружали НАТИ (0,75 г, 1,97 ммоль). Спустя последующие 30 мин полученную смесь гасили добавлением воды (2 мл) и давали нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли водой (~30 мл) и подкисляли АсОН. Полученный осадок отделяли фильтрованием, последовательно промывали водой (3x30 мл), затем ΛСN (2^5 мл) с получением 4,25 г (92%) метил (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С27Н29ВгХ4О48: 584,1; найдено 585,0 [М+Н]+, !К=2,55 мин (метод 11).
(8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил) азетидин-3-карбоновая кислота (ΙΝΤ-71)
- 47 032525
К перемешиваемой смеси воды (140 мл) и АсОН (140 мл) добавляли серную кислоту (53,2 мл, 993 ммоль) и полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Полученное затем добавляли к перемешиваемому раствору (8)-метил 1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (19,39 г, 33,1 ммоль) в диоксане (225 мл). Спустя 20 ч полученную смесь разбавляли ледяной водой (500 мл) и экстрагировали ДХМ (2*350 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2*500 мл), сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (ДХМ/ЕА/АсОН) давала 12,96 г (69%) (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ΙΝΨ-71. ЖХМС-Е8I (т/ζ) вычислено для С26Н27ВгЫ4О48: 570,1; найдено 571,0 [М+Н]+, ΐΒ=2,36 мин (метод 11).
((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-В-
Получали при использовании общей методики 8.
К перемешиваемому раствору (В)-трет-бутил 2-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)пропаноата (4,8 г, 7,80 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли ТФУК (18 мл). Спустя 16 ч полученную реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл) и выпаривали растворители с получением 4,36 г (100%) ((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-Э-аланина ΙΝΪ-72. ЖХМС-Е8I (т/ζ) вычислено для С25Н27ВгЫ4О48: 558,1; т/ζ не регистрировали, ΐΒ=2,43 мин (метод 11).
((28)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-Э-аланин (соединение 1)
Получали при использовании общей методики 8.
К перемешиваемому раствору диастереомерной смеси (2В)-трет-бутил 2-((28)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2ил)фенил)пропанамидо)пропаноата (136 мг, 0,184 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУК (1,7 мл, 22 ммоль). Спустя 16 ч полученную реакционную смесь разбавляли толуолом (10 мл) и выпаривали растворители. Полученную смесь дополнительно совместно упаривали с толуолом (2*10 мл) с получением бледно-коричневого стеклообразного вещества. Колоночная хроматография (ЕА/АсОН/ДХМ/ изогексаны) давала 94 мг (75%) смеси диастереомеров (2В)-2-((28)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо) пропановой кислоты (соединение 1) в виде кремового твердого вещества. ЖХМС-Е8I (т/ζ) вычислено для С40Н52Ы4О48: 684,4; т/ζ не регистрировали, ΐΒ=12,15 мин (метод 10). Хиральный анализ показал 92,8% д.и. ΐΒ=21,00 мин (хиральный метод 1).
- 48 032525 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,60 (с, 1Н), 8,90 (с, 2Н), 8,51 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,31-8,20 (м, 2Н), 7,67-7,65 (м, 1Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 6,91 (дд, 1=3,9, 2,0 Гц, 1Н), 6,44 (ушир.с, 1Н), 4,80 (тд, 1=9,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,25 (р, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,17-2,95 (м, 2Н), 2,47-2,18 (м, 2Н), 1,99-1,92 (м, 2Н), 1,83-1,75 (м, 4Н), 1,44-0,78 (м, 28Н).
Соединение 2 получали из (К)-трет-бутил 2-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)пропаноата при использовании общих методик 10, затем 8.
Соединение 3 получали из соединения ΙΝΤ-35 при использовании общих методик 10, затем 4. 1-((28)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пентил-[1,1'-би(циклогексан)]-3 -ен-4ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 4)
О·., .он
Вг
Получали при использовании общих методик 10 и 8.
Перемешиваемый раствор (4'-пентил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)бороновой кислоты (200,3 мг, 0,72 ммоль), декагидрата карбоната натрия (57,6 мг, 0,96 ммоль), трет-бутил (8)-1-(3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата ΙΝΤ-38 (300,0 мг, 0,48 ммоль) и Рй(йрр1)С12 (35,1 мг, 0,048 ммоль) в диоксане (9 мл) и воде (3 мл) дегазировали азотом и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Полученный раствор реакционной смеси упаривали при пониженном давлении и затем разбавляли ДХМ (20 мл). Неочищенное вещество экстрагировали водным №НСО3 (3^20 мл). Объединенные органические фракции сушили над Мд8О4 и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (50% ЕА в гексанах) с получением 302,5 мг (80,8%) трет-бутил 1-((28)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пентил[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата в качестве промежуточного продукта. Промежуточный продукт растворяли в ДХМ (10 мл), обрабатывали 5,0 мл ТФУК и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Продукт совместно упаривали с СНзСN (5^10 мл) с получением 268,2 мг (77%) смеси диастереомеров 1-((28)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пентил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил) азетидин-3-карбоновой кислоты (соединение 4) в виде твердого порошкообразного вещества. ЖХМСΕ8Ι (т/ζ) вычислено для С43Н5&И4О48: 724,4; найдено 725,3 [М+Н]+, 1К=12,55 мин (метод 14);
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,90 (д, 1=1,0 Гц, 2Н), 8,70 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=8,1, 4,6 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,76-4,54 (м, 3Н), 4,43 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,37-4,23 (м, 1Н), 4,17 (дд, 1=18,4, 7,7 Гц, 1Н), 4,11-3,96 (м, 2Н), 3,95-3,77 (м, 1Н), 3,38 (д, 1=44,3 Гц, 1Н), 3,18-2,94 (м, 2Н), 2,40 (с, 1Н), 2,27 (д, 1=18,8 Гц, 1Н), 1,97 (д, 1=18,0 Гц, 2Н), 1,86-1,63 (м, 4Н), 1,46-1,19 (м, 16Н), 1,15 (с, 4Н), 0,98 (дд, 1=24,6, 11,9 Гц, 2Н), 0,8-0,95 (м, 1=7,0 Гц, 4Н).
13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,44, 170,43, 162,00, 161,32, 160,81, 153,27, 140,57, 135,44, 135,27, 131,62, 130,53, 129,53, 129,49, 128,47, 127,22, 122,66, 52,60, 50,29, 50,17, 41,77, 39,52, 39,31, 39,10, 38,89, 38,02, 37,25, 34,36, 32,94, 31,88, 31,56, 29,54, 29,32, 29,28, 26,30, 25,97, 25,68, 22,04, 13,86.
Соединения 5 и 8 получали из соединения ΙΝΤ-54 при использовании общих методик 10, затем 8.
1-((28)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 6)
Вг
Получали при использовании общих методик 10 и 8.
Перемешивали раствор (4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)бороновой кислоты (31,9 мг,
- 49 032525
0,13 ммоль), декагидрата карбоната натрия (7,8 мг, 0,13 ммоль), трет-бутил (8)-1-(3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата ΣΝΤ-38 (40,0 мг, 0,064 ммоль) и Рб(бррГ)С12 (46,8 мг, 0,048 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1,0 мл). Полученный раствор реакционной смеси дегазировали азотом и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Из полученной реакционной смеси выпаривали растворитель при пониженном давлении и затем разбавляли в ДХМ (10 мл). Неочищенное вещество экстрагировали водным №НС’Оз (2^3 мл). Объединенные органические фракции сушили над Мд8О4 и выпаривали растворитель. К неочищенному веществу в 1 мл ДХМ добавляли 0,1 мл ТФУК и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Конечный продукт очищали ВЭЖХ с получением 1,14 мг (2,6%) смеси диастереомеров 1-((28)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (соединение 6) в виде твердого вещества. ЖХМСΕ8Σ (т/ζ) вычислено для С44Н52^О48: 696,4; найдено: 697,4 [М+Н]+, ίρ=11,38 мин (метод 14). Хиральный анализ показал 97,2% д.и. ίρ=21,01 мин (хиральный метод 1);
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,59 (с, 1Н), 8,90 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 8,68 (дд, 6=8,2, 2,6 Гц, 0,9Н), 8,56 (д, 6=8,0 Гц, 0,1Н), 8,26 (дд, 6=8,1, 4,5 Гц, 2Н), 7,68 (д, 6=3,9 Гц, 0,8Н), 7,61 (д, 6=3,8 Гц, 0,2Н), 7,42 (д, 6=7,9 Гц, 2Н), 6,91 (д, 6=3,8 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,64 (дд, 6=11,5, 6,3 Гц, 1Н), 4,43-4,2 (м, 0,5Н), 4,33-4,22 (м, 0,5Н), 4,23-4,09 (м, 1Н), 4,09-3,95 (м, 1Н), 3,96-3,79 (м, 1Н), 3,47-3,37 (м, 1Н), 3,07-3,08 (м, 2Н), 2,532,52 (м, 0,5Н), 2,32 (дд, 1=45,3, 16,2 Гц, 2,5Н), 1,97 (д, 1=18,6 Гц, 2Н), 1,86-1,65 (м, 4Н), 1,43-1,20 (м, 13Н), 1,21-1,07 (м, 4Н), 0,99 (дт, 1=24,4, 12,2 Гц, 2Н), 0,92-0,77 (м, 5Н).
13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,44, 172,90, 170,44, 162,00, 161,31, 160,82, 153,25, 140,56, 135,48, 135,28, 135,25, 131,60, 130,52, 129,53, 129,48, 129,35, 128,47, 127,23, 127,19, 127,14, 122,65, 53,65, 52,61, 50,30, 50,17, 41,78, 38,02, 36,96, 36,31, 36,19, 32,90, 31,88, 31,58, 29,53, 29,31, 29,28, 28,96, 26,31, 25,68, 19,42, 14,20.
1-((2К)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение 81) получали при использовании аналогичных методик. Хиральный анализ показал 97,3% э.и. у тирозинхирального центра. ίρ=14,84 мин (хиральный метод 1).
(38)-1-((28)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновая кислота (соединение 7)
Получали при использовании общих методик 10 и 4.
Перемешивали раствор (4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)бороновой кислоты (31,9 мг, 0,13 ммоль), декагидрата карбоната натрия (7,8 мг, 0,13 ммоль), метил (8)-1-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилата ШТ-35 (38,9 мг, 0,064 ммоль) и Рб(бррГ)С12 (46,8 мг, 0,048 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1,0 мл). Полученный раствор реакционной смеси дегазировали азотом и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Из полученной реакционной смеси выпаривали растворитель при пониженном давлении и затем разбавляли в ДХМ (5 мл). Неочищенное вещество экстрагировали водным №НС’Оз (2x1 мл). Объединенные органические фракции сушили над Мд8О4 и выпаривали растворитель. Неочищенное вещество растворяли в 1 мл МеОН и 0,1 мл водного 1н. №ОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Конечный продукт очищали ВЭЖХ с получением 0,52 мг (1,1%) смеси диастереомеров (38)-1-((28)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 7) в виде твердого вещества. ЖХМС-Е86 (т/ζ) вычислено для С42Н5г4М4О48: 710,4; найдено: 711,4 [М+Н]+, 1Р=11,84 мин (метод 14).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,47 (с, 1Н), 8,90 (с, 2Н), 8,70 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,56-7,12 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,06-4,68 (м, 1Н), 3,69 (д, 1=7,6 Гц, 0,5Н), 3,63-3,50 (м, 1,5Н), 3,43 (дд, 1=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 3,05 (ддд, 1=23,8, 16,8, 8,0 Гц, 4Н), 2,42-2,17 (м, 2Н), 1,97 (дд, 1=28,0, 9,5 Гц, 4Н), 1,86-1,61 (м, 4Н), 1,50-1,21 (м, 13Н), 1,21-1,09 (м, 4Н), 1,00 (дт, 1=24,7, 12,2 Гц, 3Н), 0,92-0,78 (м, 5Н).
Соединение 9 получали из соединения ΓΝΤ-17 при использовании общих методик 10, затем 8.
Соединение 10 получали из соединения ΓΝΤ-17 при использовании общих методик 10, 7, затем 8. Соединение 11 получали из соединения ΓΝΤ-38 при использовании общих методик 10, затем 8.
Соединения 13, 15, 17, 19, 21-24, 26, 27, 29, 30, 32, 33, 34 и 35 получали из соединения ΓΝΤ-64 при
- 50 032525 использовании общих методик 7, затем 8.
-((8)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3 -(4-(5-((1В8,1 '§,4'В8)-4'-пропил-[1,1 '-би(циклогексан)] -3 -ен-4ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 14)
N
СО2Н
Получали при использовании общей методики 10.
К перемешиваемому раствору (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (полученной из соединения ΙΝΤ-27 при использовании общей методики 7 с последующим применением общей методики 4) (21,3 г, 37,7 ммоль) и рацемической (1В8,1'§,4'В8)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)бороновой кислоты (11,66 г, 45,2 ммоль) в диоксане (500 мл) добавляли раствор гидродеканкарбоната натрия (105 мл 0,9М водного раствора, 94 ммоль). Полученную смесь нагревали до 40°С и дегазировали. Добавляли РбСГбррГ (1,230 г, 1,51 ммоль) и полученную смесь нагревали при 95°С в течение 1,5 ч. Полученной смеси давали охладиться, затем разбавляли 1М НС1 (400 мл) и экстрагировали ЕА (2/500 мл). Объединенные органические экстракты упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (ТГФ/АсОН/изогексаны/ДХМ), затем ресуспендировали из АСN с получением 16,42 г (63%) смеси диастереомеров 1-((8)-2-(4-(третбутил)бензамидо)-3-(4-(5-((1В8,1'§,4'В8)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С^Щ^ЩОф 690,4; т/ζ не регистрировали, 1В=3,4 6 мин (метод 11). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик >95%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,71 (с, 1Н), 8,91 (с, 2Н), 8,74-8,68 (м, 1Н), 8,30-8,24 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,49-7,41 (м, 4Н), 6,43 (с, 1Н), 4,74-4,65 (м, 1Н), 4,45 (аппр.т, 1=8,6 Гц, 0,5Н), 4,34-4,27 (м, 0,5Н), 4,25-4,13 (м, 1Н), 4,10-3,98 (м, 1Н), 3,96-3,85 (м, 1Н), 3,48-3,40 (м, 1Н), 3,17-3,02 (м, 2Н), 2,452,21 (м, 2Н), 2,02-1,87 (м, 2Н), 1,85-1,69 (м, 4Н), 1,42-0,78 (м, 25Н).
1-((8)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((1В8,1'5,4'В8)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 31) •ОН
Вг
Получали при использовании общей методики 10.
Перемешиваемую смесь (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (4,4 г, 8,10 ммоль) (из соединения ΙΝΤ-73 при использовании общей методики 8) и рацемической (1В8,1'§,4'В8)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4ил)бороновой кислоты (2,228 г, 8,91 ммоль) в диоксане (100 мл) и NаНСΟз (27,0 мл 0,9М водного раствора, 24,29 ммоль) нагревали до 40°С и дегазировали. Загружали РбСГбррГ (0,178 г, 0,24 ммоль) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником. Спустя 6 ч полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и подкисляли уксусной кислотой (3,41 мл, 48,6 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (2/30 мл), затем МеОН (20 мл). Остаток очищали колоночной хроматографией (АсОН/Е1ОАс/ДХМ), затем ресуспендировали из МеОН (100 мл), с получением 4,1 г (76%) смеси диастереомеров 1-((8)-2-(5-этилтиофен-2карбоксамидо)-3 -(4-(5-((1В8,1 '§,4'В8)-4'-пропил-[1,1 '-би(циклогексан)] -3 -ен-4-ил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для СзэН^ЩОдЗ: 688,3; т/ζ не регистрировали, 1В=11,44 мин (метод 10). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик >95%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,70 (с, 1Н), 8,91 (аппр.д, 1=1,7 Гц, 2Н), 8,73 (аппр.дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 8,40-8,20 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,43 (аппр.дд, 1=8,3, 1,4 Гц, 2Н), 6,87 (аппр.дд, 1=3,7, 1,2 Гц, 1Н), 6,54-6,35 (м, 1Н), 4,67-4,60 (м, 1Н), 4,45 (т, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 4,31-4,27 (м, 0,5Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 4,08-3,98 (м, 1Н), 3,93-3,85 (м, 1Н), 3,47-3,39 (м, 0,5Н), 3,33-3,27 (м, 0,5Н), 3,18-2,95 (м, 2Н), 2,79 (кв,
- 51 032525
1=7,5 Гц, 2Н), 2,55-2,26 (м, 3Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,83-1,74 (м, 4Н), 1,35-1,11 (м, 11Н), 1,11-0,95 (м, 2Н), 0,91-0,84 (т, 1=7, 3 Гц, 5Н).
Соединения 12, 16, 18, 20, 25 и 28 получали из трет-бутил (8)-1-(2-амино-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'би(циклогексан)]-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата при использовании общих методик 7, затем 8.
Соединения 36-40 и 77 получали из соединения ΙΝΨ-71 при использовании общей методики 10.
Соединение 41 получали из соединения ΙΝΨ-71 при последовательном использовании общих методик 10 и 18.
Соединения 43, 45-47 и 48 получали из соединения ΙΝΨ-71 при использовании общей методики 37.
-((8)-2-(5 -(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3 -(4-(5-(( 1В8,1 'г,4'В8)-4'-метил-[1,1 '-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 44)
Получали при использовании общей методики 10.
К перемешиваемому раствору (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-
2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ΙΝΨ-71 (3,14 г, 5,50 ммоль) и рацемического
4,4,5,5-тетраметил-2-((1В8,1'г,4'В8)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,84 г, 6,05 ммоль) в диоксане (110 мл) добавляли №НС’О3 (18,3 мл 0,9М водного раствора, 16,49 ммоль). Полученную смесь дегазировали и обрабатывали РбС12(брр£) (0,201 г, 0,28 ммоль), затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученной смеси давали охладиться, затем разбавляли 1М НС1 (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (АсОН/ЕА/ДХМ/изогексаны), последующее ресуспендирование из АС^ затем из смеси ДХМ/ изогексаны давали 2,78 г (76%) смеси диастереомеров 1-((8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3(4-(5-((1В8,1'г,4'В8)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-Е8I (т/ζ) вычислено для С^Н^Н^О^: 68 8,3; т/ζ не регистрировали, 1В=11,03 мин (метод 10). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик >95%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 12,74 (с, 1Н), 8,91 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 8,75 (дд, 1=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 8,328,18 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (дд, 1=3,9, 1,6 Гц, 1Н), 6,51-6,36 (м, 1Н), 4,79-4,55 (м, 1Н), 4,52-3,77 (м, 4Н), 3,49-3,37 (м, 0,5Н), 3,34-3,31 (м, 0,5Н), 3,17-2,95 (м, 2Н), 2,59-2,19 (м, 3Н), 2,10-1,85 (м, 2Н), 1,86-1,58 (м, 4Н), 1,45-1,20 (м, 12Н), 1,17-0,71 (м, 8Н).
Соединения 49-66 и 69 получали из соединения ШТ-72 при использовании общей методики 10.
Соединение 67 получали из соединения ШТ-72 при использовании общих методик 10 и 18 последовательно.
Соединение 70 получали из соединения ШТ-72 при использовании общей методики 37.
Соединения 71, 73, 74 и 75 получали из соединения 9 при использовании общих методик 7, затем 8.
1-((8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((1В8,1'г,4'В8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 76)
Получали при использовании общей методики 10.
К перемешиваемому раствору (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ШТ-71 (5,5 г, 9,62 ммоль) и рацемического 2-((1В8,1'г,4'В8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3,37 г, 10,59 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли раствор №НС’О3 (2,021 г, 24,06 ммоль) в воде (100 мл) и полученную смесь дегазировали. Добавляли РбС12(брр£) (0,352 г, 0,48 ммоль) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученной смеси давали охладиться, затем разбавляли водой (200 мл), подкисляли АсОН и экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные ор
- 52 032525 ганические экстракты упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (ΑсΟΗ/ΕΑ/ДХМ/изогексаны), затем ресуспендировали из Α€Ν, с получением 5,7 г (87%) смеси диастереомеров 1-((8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-Б8! (т/ζ) вычислено для С40Н50№4048: 682,4; найдено 683,4 [М+Н]+, 4=3,41 мин (метод 11). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик >95%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,68 (с, 1Н), 8,90 (аппр.д, 1=1,8 Гц, 2Н), 8,74 (аппр.дд, 1=8,3, 2,9 Гц, 1Н), 8,32-8,20 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=3,9 Гц, 1н), 7,42 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,91 (аппр.дд, 1=3,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,516,30 (м, 1Н), 4,64 (тт, 1=9,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,42 (т, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 4,29 (дд, 1=8,7, 6,1 Гц, 0,5Н), 4,24-4,10 (м, 1Н), 4,07-3,98 (м, 1Н), 3,94-3,85 (м, 1Н), 3,42 (ддд, 1=15,2, 9,2, 6,0 Гц, 0,5Н), 3,31-3,27 (м, 0,5Н), 3,13-2,99 (м, 2Н), 2,53-2,24 (м, 3н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,82-1,75 (м, 4Н), 1,36-1,29 (м, 10Н), 1,23-0,78 (м, 12Н).
Соединение 72 получали из соединения 9 при использовании общих методик 7, 4, затем 8.
Соединение 78 и 80 получали из соединения 9 при использовании общих методик 7, затем 4. Соединение 79 получали из соединения 9 при использовании общей методики 13.
Соединение 82 получали из (8)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата ΙΝΤ-17 при использовании общих методик 8, 10, 7 и 8 последовательно.
(18,4з)-4-( 1,4-Диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексан-1 -ол
К перемешиваемому раствору Б-селектида (7,24 мл 1,0М раствора в ТГФ, 7,24 ммоль) добавляли раствор 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона (1,15 г, 4,83 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь гасили добавлением воды (1 мл) и Εΐ0Η (4 мл). Спустя 5 мин перемешивания добавляли 2М №0Н (9 мл) с последующим медленным добавлением 30% водного Н202 (4 мл). Спустя 5 мин добавляли насыщенный водный №2С03 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали Εΐ20 (3x10 мл), сушили над Мд804, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 748 мг (65%) (18,48)-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексан-1-ола в виде белого твердого вещества.
8-((18,48)-4-Этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору (18,48)-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанола (748 мг, 3,11 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (149 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 3,73 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем добавляли йодэтан (747 мкл, 9,34 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительно добавляли гидрид натрия (75 мг, 1,89 ммоль) и йодэтан (375 мкл, 4,69 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ΕΑ (20 мл), воду (5 мл) и насыщенный раствор ЫН4С1 (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ΕΑ (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали 1М НС1 (10 мл), сушили над Мд804 и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 345 мг (39%) 8-((18,48)-4-этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
(1'8,4'8)-4'-Этокси-[ 1,1 '-би(циклогексан)]-4-он
К перемешиваемому раствору 8-((18,48)-4-этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (345 мг, 1,29 ммоль) в смеси ацетона (3 мл) и воды (1,5 мл) добавляли ТФУК (2,4 мл, 31,2 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Выпаривали растворители и отгоняли с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 219 мг (74%) (1'8,4'8)-4'-этокси-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бледно-желтого масла.
- 53 032525
Молекулярная формула: С14Н24О2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 3,56-3,49 (м, 1Н), 3,44 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,43-2,24 (м, 4Н), 2,102,02 (м, 2Н), 1,92-1,85 (м, 2Н), 1,64-1,54 (м, 1Н), 1,51-1,36 (м, 8Н), 1,29-1,22 (м, 1Н), 1,19 (т, 1=7, 0 Гц, 3Н).
Соединение 83 получали из (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ΙΝΤ-71 и (Г8,4'§)-4'-этокси-[1,Гби(циклогексан)]-4-она при использовании общей методики 37.
(1г,4г)-4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексан-1 -ол
К перемешиваемой суспензии 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона (1,18 г, 4,95 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли борогидрид натрия (375 мг, 9,90 ммоль) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем гасили добавлением воды (50 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (50 мл), подкисляли 1М НС1 (10 мл), затем повторно экстрагировали ДХМ (20 мл). Органические слои объединяли и выпаривали растворители. Остаток растворяли в толуоле (20 мл), нагревали до 60°С, затем давали медленно охладиться до комнатной температуры. Осадок отделяли фильтрованием и промывали гексаном с получением 795 мг (67%) (1г,4г)-4-(1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанола в виде белого твердого вещества.
8-((1г,4г)-4-Этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору (1г,4г)-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанола (795 мг, 3,31 ммоль) в ТГФ (12 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (159 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 3,97 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем добавляли йодоэтан (794 мкл, 9,92 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительно добавляли гидрид натрия (80 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 1,99 ммоль) и йодэтан (400 мкл, 4,99 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ЕА (20 мл), воду (5 мл) и насыщенный раствор КНдС1 раствор (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕА (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали 1М НС1 (10 мл), сушили над М§ЗО4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 546 мг (58%) 8-((1г,4г)-4этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде прозрачного бесцветного масла.
(1'г,4'г)-4'-этокси-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он
К перемешиваемому раствору 8-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (546 мг, 2,03 ммоль) в смеси ацетона (4 мл) и воды (2 мл) добавляли ТФУК (3 мл, 38,9 ммоль).
Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 330 мг (69%) (1'г,4'г)-4'этокси-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бесцветного масла. Молекулярная формула: С14Н24О2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 3,52 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,19-3,13 (м, 1Н), 2,41-2,26 (м, 4Н), 2,132,00 (м, 4Н), 1,80-1,76 (м, 2Н), 1,52-1,40 (м, 3Н), 1,27-1,15 (м, 6Н), 1,11-0,98 (м, 2Н).
Соединение 84 получали из (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ΙΝΤ-71 и (1'г,4'г)-4'-этокси-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она при использовании общей методики 37.
2-Метил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексан-1-он
- 54 032525
К перемешиваемому раствору ЬЭА (4,62 мл 2,оМ раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 9,23 ммоль) в ТГФ (2о мл) при -78°С медленно добавляли 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанон (2,о г, 8,39 ммоль) в ТГФ (15 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавляли раствор йодметана (о,577 мл, 9,23 ммоль) в ТГФ (1о мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, давали нагреться до комнатной температуры около 2 ч и добавляли насыщенный водный ЫН4С1 (4о мл). Полученную реакционную смесь экстрагировали Е12О (1оо мл) и органический слой промывали водой (1оо мл) и насыщенным раствором соли (1оо мл). Органические фракции затем сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 1,3о г (58%) 2-метил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона в виде не совсем белого твердого вещества.
(Ζ)-8-(3 -метил-4-пропилиденциклогексил)-1,4-диоксаспиро [4.5]декан
К перемешиваемому раствору трифенил(пропил)фосфонийбромида (1,17 г, 3,о4 ммоль) в ТГФ (1о мл) добавляли трет-бутоксид калия (341 мг, 3,о4 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем по каплям добавляли раствор 2-метил-4(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона (59о мг, 2,34 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Выпаривали растворители. Остаток обрабатывали Е12О (5о мл) и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь фильтровали, промывали дополнительно Е12О, и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 457 мг (7о%) ^)-8-(3-метил-4-пропилиденциклогексил)-1,4диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
8-(3-Метил-4-пропилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору 8-(3-метил-4-пропилиденциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (76о мг, 2,73 ммоль) в МеОН/ТГФ (1:1, 2о мл) добавляли 1о% Рд/С (76 мг). Полученную в результате реакционную смесь гидрировали при 5о°С. Полученную смесь фильтровали и выпаривали растворители, с получением 769 мг (99%) 8-(3-метил-4-пропилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
'-Метил-4'-пропил- [1,1 '-би(циклогексан)]-4-он
К перемешиваемому раствору 8-(3-метил-4-пропилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (769 мг, 2,74 ммоль) в смеси ацетона (5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли ТФУК (5 мл, 64,9 ммоль).
Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь добавляли к ЕА (2оо мл) и Н2О (15о мл). Слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (15о мл) и насыщенным водным ЫаНСО3 (15о мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 58о мг (89%) 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бесцветного масла.
Трифторметансульфонат 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору БЭА (795 мкл 2,оМ раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 1,59 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С добавляли 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он (289 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3о мин и затем добавляли 1,1,1-трифтор-Н-фенил-Н-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (48о мг, 1,35 ммоль)
- 55 032525 в ТГФ (4 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСΟ3 (20 мл) к полученной реакционной смеси и водный слой экстрагировали ЕА (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 270 мг (59%) 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил трифторметансульфоната в виде бесцветного масла.
4,4,5,5-Т етраметил-2-(3 '-метил-4'-пропил-[1,1 '-би(циклогексан)] -3 -ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-
3-ен-4-ила (335 мг, 0,91 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (231 мг, 0,91 ммоль) и ацетат калия (268 мг, 2,73 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 40°С и дегазировали. Добавляли Р4С12(дрр£) (13,31 мг, 0,02 ммоль). Полученную смесь нагревали при 90°С около 3 ч. Полученную реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагировали ЕА (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексаны) с получением 165 мг (51%) 4,4,5,5-тетраметил-2-(3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветного масла. Молекулярная формула: С22Н39ВО2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 6,44 (с, 1Н), 2,20-2,00 (м, 2Н), 1,97-1,85 (м, 1Н), 1,83-0,95 (м, 27Н), 0,93-0,65 (8Н).
Соединение 85 получали из (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ΙΝΤ-71 и 4,4,5,5-тетраметил-2-(3'-метил-4'пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики 10.
8-(4-(2-Метилпропилиден)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору изобутилтрифенилфосфонийбромида (5,66 г, 14,18 ммоль) в ТГФ (45 мл) порциями добавляли трет-бутоксид калия (1,591 г, 14,18 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем порциями добавляли 4-(1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанон (2,6 г, 10,91 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 72 ч. Выпаривали растворители. Остаток обрабатывали Е12О (60 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь фильтровали, промывали дополнительно Е12О и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 1,63г (51%) 8-(4(2-метилпропилиден)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
8-(4-Изобутилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору 8-(4-(2-метилпропилиден)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1,97 г, 6,37 ммоль) в 1РА (14 мл) добавляли фенилсилан (0,786 мл, 6,37 ммоль) и раствор третбутилгидропероксида (1,74 мл 5-6М раствора в декане, 9,55 ммоль). Образовавшуюся в результате смесь дегазировали, затем добавляли трис(2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандионато)марганец(Ш) (0,385 г, 0,65 ммоль) и полученную смесь дегазировали в течение только 30 с. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексаны) с получением 680 мг (38%) 8-(4-изобутилциклогексил)-1,4диоксаспиро[4.5]декана в виде белого твердого вещества.
4'-Изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он
- 56 032525
К перемешиваемому раствору 8-(4-изобутилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (630 мг, 2,25 ммоль) в смеси ацетона (4 мл) и воды (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 38,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали растворители. Полученную реакционную смесь добавляли в ЕА (200 мл) и Н2О (150 мл) и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (150 мл) и насыщенным водным №НСО3 (150 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 399 мг (74%) 4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-4она в виде белого твердого вещества.
Трифторметансульфонат 4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору БЭА (495 мкл 2,0М раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 0,99 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С добавляли раствор 4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она (180 мг, 0,76 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли раствор №(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1 -трифтор-№((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (359 мг, 0,91 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный раствор №НСО3 (20 мл) и водный слой экстрагировали ЕА (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 163 мг (58%) трифторметансульфоната 4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-
3-ен-4-ила в виде бесцветного масла.
2-(4'-Изобутил- [1,1 '-би(циклогексан)] -3 -ен-4-ил)-4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4ила (155 мг, 0,42 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (112 мг, 0,44 ммоль) и ацетат калия (124 мг, 1,26 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 40°С и дегазировали. Добавляли РбС12(брр() (6,16 мг, 8,41 мкмоль) и полученную смесь снова дегазировали, затем нагревали до 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой еще раз экстрагировали ЕА (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 78 мг (51%) 2-(4'-изобутил-[1,1'би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветного масла. Молекулярная формула: С22Н39ВО2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 6,44 (с, 1Н), 2,16-2,04 (м, 2Н), 1,98-1,86 (м, 1Н), 1,79-0,90 (м, 27Н), 0,88-0,80 (м, 8Н).
Соединение 86 получали из (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ΙΝΤ-71 и 2-(4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики 10.
(1К8,1 'з,4'К8)-3 -метил-4'-пропил-[ 1,1 '-би(циклогексан)]-4-он
К перемешиваемому раствору БЭА (5,67 мл 2,0М раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 11,33 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С медленно добавляли транс-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он (2,1 г, 9,44 ммоль) в ТГФ (15 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавляли раствор йодметана (0,709 мл, 11,33 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали
- 57 032525 при -78°С в течение 1 ч, давали нагреться до комнатной температуры в течение около 2 ч и добавляли насыщенный водный ИН4С1 (40 мл). Полученную реакционную смесь разбавляли Εΐ2Θ (100 мл) и органический слой промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органические фракции затем сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 1,50 г (67%) (1К8,1'8,4'К8)-3-метил-4'-пропил[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бледно-желтого масла. Молекулярная формула: С16Н28О.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 2,47-2,35 (м, 1Н), 2,25 (аппр.т, Ι=6,7Ηζ, 1Н), 2,20-2,06 (м, 1Н), 2,041,9 (м, 1Н), 1,97-1,60 (м, 6Н), 1,55-1,46 (м, 1Н), 1,40-1,23 (м, 3Н), 1,19-0,80 (м, 14Н).
Соединение 87 получали из (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ΙΝΤ-71 и (1К8,1'8,4'К8)-3-метил-4'-пропил[1,1'-би(циклогексан)]-4-она при использовании общей методики 37.
8-(4-(Метоксиметилен)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (3,74 г, 10,91 ммоль) в ТГФ (16 мл) порциями добавляли трет-бутоксид калия (1,224 г, 10,91 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин, затем медленно добавляли раствор 4-(1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона (2г, 8,39 ммоль) в ТГФ (16 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали Εΐ2Θ (44 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь фильтровали, промывали Εΐ2Θ (2*50 мл) и фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 1,8 г (76%) 8-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
8-((4-(Метоксиметил)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору 8-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1,8 г, 6,76 ммоль) в ΕΐΘΗ (20 мл) добавляли 5% палладий на активированном углероде (паста Джонсона и Матти типа 58, 0,132 г, 1,24 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере водорода при давлении 3 бар при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали ΕΐΘΗ (150 мл). Выпаривали растворитель с получением 1,8 г (99%) 8((1г,4г)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
4'-(Метоксиметил)-[ 1,1 '-би(циклогексан)] -4-он
К перемешиваемому раствору 8-(4-(метоксиметил)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1,8 г, 6,71 ммоль) в смеси ацетона (10 мл) и воды (5 мл) добавляли ТФУК (7,23 мл, 94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпаривали растворители с получением 1,65 г (97%) 4'-(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бесцветного масла.
Трифторметансульфонат 4'-(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила
К раствору диизопропиламина (1,09 мл, 7,77 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли Н-ВиБл (3,11 мл, 7,77 ммоль) при -20°С. Полученную смесь охлаждали до -78°С. Медленно добавляли раствор 4'(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она (1,65 г, 6,47 ммоль) в ТГФ (10 мл) с последующим добавлением 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (2,43 г, 6,80 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1,75 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный раствор №НСО3 (20 мл) и водный слой экстрагировали ЕА (2*30 мл). Органические слои промывали насыщен
- 58 032525 ным раствором соли (30 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и выпаривали растворитель с получением 2,31 г (100%) трифторметансульфоната 4'-(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила в виде оранжевого масла.
2-(4'-(Метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 4'-(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-3ен-4-ила (4,52 г, 6,47 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (1,642 г, 6,47 ммоль) и ацетат калия (1,904 г, 19,40 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 40°С и дегазировали. Загружали РбС12брр1' (0,095 г, 0,13 ммоль) и полученную смесь дополнительно дегазировали. Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 8 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали Εΐ2Θ (4*50 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (2*50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над МдЗО4 и упаривали с получением 1,70 г (78%) 2-(4'-(метоксиметил)-[1,1'би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде оранжевого масла. Молекулярная формула: С20Н35ВО3.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 6,56 (с, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,16 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,25-2,0 (м, 3Н), 1,85-0,81 (м, 26Н).
Соединение 88 получали из (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ΙΝΤ-71 и 2-(4'-(метоксиметил)-[1,1'би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики 10.
Т риметил(((1КЗ, 1 'з,4'КЗ)-3 -метил-4'-пропил-[ 1,1 '-би(циклогексан)]-3 -ен-4-ил)окси)силан
К перемешиваемому раствору рацемического (1К8,1'8,4'К8)-3-метил-4'-пропил-[1,1'би(циклогексан)]-4-она (500 мг, 2,12 ммоль) в ΑСN (20 мл) добавляли триэтиламин (884 мкл, 6,35 ммоль), хлортриметилсилан (403 мкл, 3,17 ммоль) и йодид натрия (47 6 мг, 3,17 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор NаНСΘз (50 мл) к полученной реакционной смеси и водный слой экстрагировали изогексаном (3*50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и выпаривали растворители с получением 538 мг (74%) рацемического триметил(((1К8,1'8,4'К8)-3-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)окси)силана в виде желтого масла.
Трифторметансульфонат (1К8,1'8,4'К8)-3-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору рацемического триметил(((1К8,1'8,4'К8)-3-метил-4'-пропил-[1,1'би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)окси)силана (484 мг, 1,41 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли метиллитий (1147 мкл 1,6М раствора в ΕνΙ), 1,84 ммоль). Спустя 30 мин добавляли Τ\ΙΕΙ)Λ (1065 мкл, 7,06 ммоль) с последующим добавлением раствора 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил) метансульфонамида (656 мг, 1,84 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного ЫаНСОз (30 мл) и водный слой экстрагировали ΕΑ (2*30 мл). Объединенные органические слои сушили над МдЗО4, фильтровали и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 224 мг (43%) рацемического трифторметансульфоната (1К8,1'8,4'К8)-3-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила в виде бесцветного масла.
4,4,5,5-Тетраметил-2-((1К8,1'8,4'К8)-3-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-1,3,2диоксаборолан
- 59 032525
К перемешиваемому раствору рацемического трифторметансульфоната (1К8,1'8,Д'К8)-3-метил-Д'пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-Д-ила (260 мг, 0,71 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Д,Д,Д',Д',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (179 мг, 0,71 ммоль) и ацетат калия (208 мг, 2,12 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до Д0°С и дегазировали. Добавляли РйС12(йрр1) (10,33 мг, 0,01Д ммоль) и полученную смесь снова дегазировали, затем нагревали при 90°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой еще раз экстрагировали ЕА (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8ОД и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 1Д6 мг (57%) рацемического Д,Д,5,5-тетраметил-2-((1К8,1'8,Д'К8)-3-метил-Д'-пропил-[1,1'би(циклогексан)]-3-ен-Д-ил)-1,3,2-диоксаборолана в виде белого твердого вещества. Молекулярная формула: С22Н39ВО2.
1Н ЯМР (Д00 МГц, хлороформ-й) δ 2,28-2,19 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,83-1,68 (м, 6Н), 1,35-1,21 (м, 1ДН), 1,16-0,82 (м, 13Н).
Соединение 89 получали из (8)-1-(3-(Д-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ШТ-71 и Д,Д,5,5-тетраметил-2-((1К8,1'8,Д'К8)-
3-метил-Д'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-Д-ил)-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики 10.
1-(Д-(Бензилокси)фенил)-Д,Д-диметилциклогексанол
К перемешиваемой суспензии магния (1,8Д7 г, 7 6 ммоль) в ТГФ (15 мл) при ~60°С добавляли йод (~20 мг). Спустя 30 мин медленно добавляли раствор 1-(бензилокси)-Д-бромбензола (10 г, 38,0 ммоль) в ТГФ (Д5 мл), поддерживая пограничную температуру кипячения с обратным холодильником (~2-часовое добавление). Полученную смесь перемешивали при ~60°С в течение дополнительных 2 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры, затем дополнительно охлаждали до -10°С, после чего добавляли раствор Д,Д-диметилциклогексанона (8,5 мл, 3Д,5 ммоль) в ТГФ (15 мл), поддерживая температурный интервал от -5 до -10°С. Спустя дополнительный 1 ч полученную смесь гасили добавлением ННДС1 (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические фракции сушили над Мд8ОД, фильтровали и упаривали с получением 10,7 г (100%) 1-(Д-(бензилокси)фенил)-Д,Д-диметилциклогексанола в виде желтого масла. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для С21Н26О2: 310,2; найдено 293,2 [М+Н-Н2О]+, 1К=2,90 мин (метод 11).
Д'-(Бензилокси)-Д,Д-диметил-2,3,Д,5-тетрагидро-1,1'-бифенил
К перемешиваемому раствору 1-(Д-(бензилокси)фенил)-Д,Д-диметилциклогексанола (10,7 г, 3Д,5 ммоль) в МеОН (135 мл) добавляли концентрированную НС1 (15 мл). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч. Полученной реакционной смеси давали охладиться и продукт отделяли фильтрованием, промывали МеОН с получением Д,32 г (39%) Д'-(бензилокси)-Д,Ддиметил-2,3,Д,5-тетрагидро-1,1'-бифенила в виде желтого твердого вещества. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) без ионизации, !К=3,26 мин (метод 11).
Д',Д'-Диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-Д-он
К перемешиваемому раствору Д'-(бензилокси)-Д,Д-диметил-2, 3,Д,5-тетрагидро-1,1'-бифенила (Д,32
- 60 032525 г, 14,77 ммоль) в ксилоле (55 мл) добавляли 5% палладий на оксиде алюминия (порошок типа 325; 1 г). Полученную в результате реакционную смесь продували азотом и водородом, затем перемешивали при 100°С в атмосфере водорода (5 бар) в течение ночи. Полученную реакционную смесь фильтровали через микроволоконный стеклянный фильтр, промывали ЕЮН. Выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 1,55 г (50%) 4',4'-диметил-[1,1'би(циклогексан)]-4-она в виде бесцветного масла.
Трифторметансульфонат 4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (1,251 мл, 8,93 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли Н-ВиЕ1 (3,57 мл, 8,93 ммоль) при -20°С. Полученную смесь охлаждали до -78°С. Медленно добавляли 4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он (1,55 г, 7,44 ммоль) в ТГФ (35 мл) с последующим добавлением 1,1,1-трифтор-Х-фенил-Х-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (2,79 г, 7,81 ммоль). Образовавшуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор №НСО3 (80 мл) к полученной реакционной смеси и водный слой экстрагировали ЕА (2*120 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 807 мг (32%) трифторметансульфоната 4',4'-диметил-[1,1'би(циклогексан)]-3-ен-4-ила в виде бесцветного масла.
2-(4',4'-Диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4ила (807 мг, 2,37 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (602 мг, 2,37 ммоль) и ацетат калия (698 мг, 7,11 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 40°С и дегазировали. Добавляли РбС^бррГ) (34,7 мг, 0,047 ммоль) и полученную смесь снова дегазировали, затем нагревали при 90°С в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагировали ЕА (3*20 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 450 мг (57%) 2-(4',4'-диметил-[1,1'би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Молекулярная формула: С20Н35ВО2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,57 (с, 1Н), 2,28-1,98 (м, 3Н), 1,89-1,73 (м, 2Н), 1,59-1,45 (м, 3Н), 1,41-1,30 (м, 3Н), 1,28-0,95 (м, 17Н), 0,88 (с, 3Н), 0,85 (с, 3Н).
Соединение 90 получали из (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты ΙΝΤ-71 и 2-(4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики 10.
(8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропановая кислота
Получали при использовании общей методики 8.
Перемешиваемый раствор трет-бутил (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2карбоксамидо)пропаноата (0,8 г, 1,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали ТФУК (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч до завершения реакции. Выпаривали растворитель и затем совместно упаривали с толуолом (3*20 мл) для удаления следов ТФУК. Остаток суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Полученное соединение сушили в вакууме в течение ночи с получением 0,46 г (68%) (8)-3-(4-(5
- 61 032525 бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропановой кислоты в виде полубелого порошка. ЖХМС-Е8I (т/ζ) вычислено для С20Н18ВгЫ3О38: 460,3; найдено 462,3 [М+2]+, 1В=2,76 мин (метод 18).
трет-Бутил (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (ШТ 73)
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2карбоксамидо)пропановой кислоты (0,43 г, 0,93 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли ЭШЕА (0,6 г, 4,6 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида трет-бутилазетидин-3-карбоксилата (0,22 г, 1,1 ммоль). К полученной смеси добавляли НАТи (0,88 г, 2,33 ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться при 0°С в течение 2 ч и затем давали нагреться до КТ в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл), водой (5 мл) и ЕА (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕА (2*10 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-40% ЕА/гексаны) с получением 0,43 г (76%) трет-бутил (8)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо) пропаноил)азетидин-3-карбоксилата ШТ 73. ЖХМС-Е8I (т/ζ) вычислено для С28Н31ВгЫ4О48: 599,5; найдено 601,3 [М+2]+, 1В=4,22 мин (метод 25).
Трифторметансульфонат (1В8,1 'г,4'В8)-4'-метил-[1,1 '-би(циклогексан)] -3-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (17,3 мл, 124 ммоль) в ТГФ (350 мл) при 0°С добавляли бутиллитий (41,9 мл 2,7М раствора в гексанах, 113 ммоль). Спустя 30 мин полученную смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором (1'г,4'г)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она (20 г, 103 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавлением в течение 1 ч. Спустя 30 мин добавляли раствор 1,1,1-трифтор-Ыфенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (44,1 г, 124 ммоль) в ТГФ (180 мл) около 1 ч. Образовавшейся в результате смеси давали медленно нагреться до КТ. Реакционную смесь тщательно гасили добавлением смеси лед/ЫаНСО3 (200/250 мл) и экстрагировали ЕА (2*300 мл). Объединенные органические фракции сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (ЕА/изогексаны) давала 30,7 г (91%) рацемического трифторметансульфоната (1В8,1'г,4'В8)-4'-метил[1,1 '-би(циклогексан)] -3 -ен-4-ил трифторметансульфоната.
4,4,5,5-Тетраметил-2-((1В8,1'г,4'В8)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору рацемического трифторметансульфоната (1В8,1'г,4'В8)-4'-метил[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила (30,7 г, 94 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолана) (26,3 г, 103 ммоль) в диоксане (400 мл) при 40°С добавляли ацетат калия (27,7 г, 282 ммоль) и полученную смесь дегазировали. Добавляли РбС12(бррЦ (1,377 г, 1,881 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Полученной смеси давали охладиться, затем гасили добавлением воды (500 мл) и экстрагировали ЕА (3*700 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (ЕА/изогексаны) давала 12,1 г (42%) рацемического 4,4,5,5тетраметил-2-((1В8,1 'г,4'В8)-4'-метил-[1,1 '-би(циклогексан)] -3-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана. Молекулярная формула: С19Н33ВО2.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,60-6,57 (м, 1Н), 2,36-1,96 (м, 3Н), 1,95-1,67 (м, 6Н), 1,40-0,78 (м, 23Н).
- 62 032525
Соединение 91 получали из соединения ΙΝΓ-73 при использовании общей методики 10 из рацемического 4,4,5,5-тетраметил-2-((1К8,1'г,4'К8)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана с последующим применением общей методики 8.
Соединение 92 получали из соединения ШТ-73 при использовании общей методики 10 из 2-(4',4'диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана и затем по общей методике 8.
(2)-№-((1К8,Гг,4'К8)-4'-этил-[1,Г-би(циклогексан)]-4-илиден)-4-метилбензолсульфоногидразид
Перемешиваемую смесь (1'г,4'г)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она (100 г, 470 ммоль) и 4метилбензолсульфонгидразида (90 г, 470 ммоль) в Е1ОН (1700 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Полученной реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Осадок отделяли фильтрованием, промывали холодным Е1ОН (100 мл) и сушили в вакуумной печи при 50°С с получением 170 г (94%) рацемического (2)-№-((1К8,Гг,4'К8)-4'-этил-[1,Г-би(циклогексан)]-4-илиден)-4-метилбензолсульфоногидразида в виде белого твердого вещества.
2-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Перемешиваемую смесь рацемического (2)-№-((1К8,Гг,4'К8)-4'-этил-[1,Г-би(циклогексан)]-4илиден)-4-метилбензолсульфоногидразида (47 г, 125 ммоль) и М1,'Ы1,'Ы2,'Ы2-тетраметилэтан-1,2-диамина (381 мл, 2496 ммоль) в изогексанах (400 мл) охлаждали до -78°С и затем спустя 15 мин обрабатывали НВиЫ (200 мл 2,5М раствора, 499 ммоль). Спустя 20 мин охлаждающую баню удаляли. Спустя последующие 2 ч перемешивания полученную смесь охлаждали до -78°С и медленно добавляли 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (105 мл, 499 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С и затем давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением ЫНдО (400 мл). Полученную реакционную смесь распределяли между водой (2,5 л) и Е12О (1,5 л). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток обрабатывали МеОН (200 мл) и охлаждали при использовании охлаждаемой льдом водяной бани. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием с получением 23,78 г (59%) рацемического 2-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана в виде не совсем белого твердого вещества. Молекулярная формула: С20Нз5ВО2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 6,43 (с, 1Н), 2,17-2,04 (м, 2Н), 1,98-1,86 (м, 1Н), 1,84-1,65 (м, 6Н), 1,31-0,77 (м, 25Н).
Соединение 93 получали из соединения ΙΝΓ-73 при использовании общей методики 10 из рацемического 2-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана с последующим применением общей методики 8.
трет-Бутил 1-((8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
Получали при использовании общей методики 10.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (8)-1-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (1,1 г, 1,9 ммоль) и рацемического 2((1К8,1 'г,4'К8)-4'-этил-[ 1,1 '-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,7 г, 2,2 ммоль) в смеси 3:1 диоксаны:Н2О (14 мл) добавляли декагидрат карбоната натрия (1,1 г, 3,7 ммоль).
- 63 032525
Полученную смесь дегазировали при использовании барботируемого азота, затем добавляли РбС12(бррГ) (0,14 г, 0,2 ммоль) и полученную смесь нагревали при 70°С. Спустя 3 ч полученную реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (№28О4) и очищали колоночной хроматографией (ЕА/Нех) с получением 1,3 г (99%) смеси диастереомеров третбутил 1-((8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-
4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С43Н54Н4О5: 706,9; найдено 707,4 [М+Н]+, !К=5,3 мин (метод 25).
трет-Бутил 1-((8)-2-амино-3-(4-(5-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (ШТ-74)
Получали при использовании общей методики 18.
К перемешиваемому раствору смеси диастереомеров трет-бутил
1-((8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3 -(4-(5 -((1К8,1 'г,4'К8)-4'-этил-[1,1 '-би(циклогексан)] -3 -ен-4-ил)пиримидин-2ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (100 мг, 0,14 ммоль) в ЕА (6 мл) добавляли Рб/С (10 мг, 0,01 ммоль) и полученную реакционную смесь три раза промывали струей газообразного водорода. Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 36 ч, затем концентрировали, растворяли в МеОН, фильтровали через целит и снова концентрировали с получением 76 мг (95%) смеси диастереомеров трет-бутил 1-((8)-2-амино-3-(4-(5-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата ШТ-74. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С35Н48Н4О3: 572,8; найдено 573,4 [М+Н]+, !К=5,02 мин (метод 25).
Соединения 94-104 получали из соединения ШТ-74 при использовании общей методики 7 с соответствующей карбоновой кислотой с последующим применением общей методики 8.
Соединения 105-108 получали из соединения 119 при использовании общей методики 7 с соответствующим амином с последующим применением общей методики 8.
(8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота
К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата ШТ-7 (12 г, 23,42 ммоль) в ДХМ (210 мл) добавляли ТФУК (150 мл). Спустя 3 ч полученную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и выливали в ледяную воду (500 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x100 мл), сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители с получением 10,7 г (100%) (8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил) пропановой кислоты (12,16 г, 23,45 ммоль, 100% выход). ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С21Н18ВгН3О4: 455,1; найдено 456,1 [М+Н]+, !К=6,08 мин (метод 10).
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору (8)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)пропановой кислоты (12,16 г, 23,45 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляли метансульфонамид (22,31 г, 235 ммоль), ЭМАР (5,73 г, 46,9 ммоль) и ЭГЕА (20,48 мл, 117 ммоль) с последующим добавле- 64 032525 нием ЕЭС (6,29 г, 32,8 ммоль). Полученной реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней, затем гасили добавлением воды со льдом (200 мл), подкисляли 1М НС1 (250 мл) и экстрагировали ДХМ (400 мл). Органический слой промывали 0,1М НС1 (3/200 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители с получением 10,5 г (84%) (8)-бензил-(3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)карбамата. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С22Н21ВгЩО58: 532,0; найдено 533,0 [М+Н]+, 6=2,34 мин (метод 11).
(8)-2-амино-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-Ы-(метилсульфонил)пропанамид
К перемешиваемому бромистому водороду (107 мл 33% раствора в АсОН, 591 ммоль) добавляли (8)-бензил-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (10,5 г, 19,70 ммоль). Спустя 2 ч добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали гексанами (4/50 мл) с получением 9,5 г (100%) (8)-2-амино-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-Ы-(метилсульфонил)пропанамида в виде НВг соли. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С14Н15ВгЩО38: 3 98,0; найдено 399,1 [М+Н]+, 1К=1,21 мин (метод 11).
(8)-Ы-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)-5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамид
Получали при использовании общей методики 7.
К перемешиваемому раствору 5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоновой кислоты (4,56 г, 23,53 ммоль) и ΌΙΕΑ (21,72 мл, 118 ммоль) в ДМФА (95 мл) добавляли порциями НАТи (8,95 г, 23,53 ммоль). Спустя 30 мин к перемешиваемому раствору (8)-2-амино-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-Ы-(метилсульфонил)пропанамида добавляли желтый раствор НВг (9,5 г, 19,61 ммоль) в ДМФА (190 мл). Спустя 1,5 ч добавляли воду со льдом (190 мл). Спустя 10 мин добавляли уксусную кислоту (8,97 мл, 157 ммоль). Спустя последующие 10 мин еще добавляли воду (300 мл). Полученной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Осадок отделяли фильтрованием, последовательно промывали водой (2/100 мл), изогексанами (2/100 мл), водой (2/100 мл) и изогексанами (2/100 мл) с получением 11,1 г (100%) (8)-Ы-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1оксопропан-2-ил)-5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамида. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С23Н25ВгЩО482: 564,1; найдено 565,1 [М+Н]+, 6=2,58 мин (метод 11).
5-(трет-Бутил)-И-((8)-3-(4-(5-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 109)
Получали при использовании общей методики 10.
К перемешиваемому раствору (8)-Ы-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)1-оксопропан-2-ил)-5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамида (5,25 г, 9,28 ммоль) и рацемического 2-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3,55 г, 11,14 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли гидродеканкарбонат натрия (25,8 мл 0,9М водного раствора, 23,21 ммоль). Полученную смесь нагревали до 40°С, дегазировали, затем обрабатывали РйСЕйррГ (0,303 г, 0,371 ммоль) и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Полученной смеси давали охладиться, затем выливали в 1М НС1 (200 мл) и экстрагировали ЕА (3/200 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хромато
- 65 032525 графией (ΑсОΗ/ΕΑ/ДХМ/изогексаны), затем ресуспендировали из АСЮ Остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (КР ИазЬ С18, АСЮвода/муравьиная кислота) с получением 4,25 г (68%) смеси диастереомеров 5-(трет-бутил)-Ю((8)-3-(4-(5-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,Гби(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)тиофен2-карбоксамида. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для С37Н48ЮО482: 676,3; найдено 677,3 [М+Н]+, !> 3,39 мин (метод 11). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик >95%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,18 (с, 1Н), 8,91 (с, 2Н), 8,70-8,68 (м, 1Н), 8,45-8,19 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,49-6,34 (м, 1Н), 4,75-4,69 (м, 1Н), 3,243,17 (м, 4Н), 3,06 (дд, 1=13,6, 10,8 Гц, 1Н), 2,49-2,19 (м, 3Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,87-1,70 (м, 4Н), 1,38-1,29 (м, 11Н), 1,23-0,95 (м, 6Н), 0,91-0,82 (м, 5Н).
(8)-1-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3 -карбоновая кислота
Получали раствор серной кислоты (119 мл, 222 8 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл) и воде (300 мл) и давали охладиться до комнатной температуры. Полученное добавляли к перемешиваемому раствору метил 1-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилата ШТ-35 (44,5 г, 74,3 ммоль) в диоксане (500 мл). Спустя 16 ч полученную смесь выливали в ледяную воду (1 л) и экстрагировали ДХМ (2*1 л). Объединенные органические экстракты промывали водой (2*1 л), сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (ΑсОΗ/ΕΑ/ДХМ/изогексаны) давала чистый продукт и смешанные фракции. Полученные смешанные фракции дополнительно очищали колоночной хроматографией (ΑсОΗ/ΕΑ/ДХМ/изогексаны), и чистые продукты объединяли и ресуспендировали из ΑСN с получением 26,3 г (60%) (8)-1-((8)-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для С27Н29ВШ4О48: 584,1; найдено 585,1 [М+Н]+, !К=2,48 мин (метод 11).
(8)-1-((8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновая кислота (соединение 110) ллг>н
Получали при использовании общей методики 10.
К перемешиваемому раствору (8)-1-((8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (5,7 г, 9,74 ммоль) и рацемического 2-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3,41 г, 10,71 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли №НСО3 (32,5 мл 0,9М водного раствора, 29,2 ммоль) и полученную смесь дегазировали. Добавляли РйС12(йрр1) (0,356 г, 0,487 ммоль) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником. Спустя 3 ч полученной смеси давали охладиться, затем выливали в смесь ледяной воды (75 мл) и 1М НС1 (125 мл). Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (50 мл). Полученное твердое вещество ресуспендировали из ΑСN (150 мл), затем очищали колоночной хроматографией (АсОН/ТГФ/ДХМ/изогексаны). Продукт снова ресуспендировали из ΑСN (200 мл) с получением 4,74 г (70%) смеси диастереомеров (8)-1-((8)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((1К8,1'г,4'К8)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-Ε8I (т/ζ) вычислено для С41Н52ЮО48: 696,4; т/ζ не регистрировали, !К=11,05 мин (метод 10). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик >95%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,53 (с, 1Н), 8,91 (д, 1=0,8 Гц, 2Н), 8,78 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 2Н), 6,92 (дд, 1=3,9, 0,9 Гц, 1Н), 6,51-6,37 (м,
- 66 032525
1Н), 5,00-4,73 (м, 1Н), 3,88-3,83 (м, 0,5Н), 3,72-3,66 (м, 0,5Н), 3,62-3,36 (м, 2Н), 3,17-2,87 (м, 3Н), 2,492,19 (м, 3Н), 2,13-1,69 (м, 8Н), 1,36-1,32 (м, 11Н), 1,23-0,67 (м, 12Н).
Соединения 111-114 и 116 получали из соединения 123 при использовании общей методики 7, используя соответствующий амин, с последующим применением общей методики 8.
Соединение 115 получали из соединения 123 при использовании общей методики 7.
трет-Бутил (трет-бутоксикарбонил)-Б-тирозинат
К перемешиваемому раствору бикарбоната натрия (37,4 г, 445 ммоль) в воде (1 л) добавляли (8)трет-бутил 2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноат (96 г, 405 ммоль) и ацетон (850 мл). Затем медленно добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (97 г, 445 ммоль) в ацетоне (220 мл) в течение около 2 ч. Спустя последующие 16 ч полученную смесь обрабатывали водой (1,7 л), затем обрабатывали медленным добавлением раствора АсОН (30 мл) в воде (300 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (1 л) и органические фракции сушили над Nа28Ο4 и частично концентрировали. Остаток ресуспендировали с изогексанами (1 л). Осадок отделяли фильтрованием, промывали гексанами (100 мл) с получением 128,4 г (94%) трет-бутил(трет-бутоксикарбонил)-Б-тирозината. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С18Н27NΟ5: 337,2; найдено 360,2 |М+№|', 1В=5,93 мин (метод 10).
трет-Бутил (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил) пропаноат
К перемешиваемому раствору трет-бутил(трет- бутоксикарбонил)-Б-тирозината (145 г, 429 ммоль) в ДХМ (1,5 л) добавляли Э1ЕА (95 мл, 514 ммоль), затем 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (7,66 г, 21,5 ммоль). Спустя 16 ч дополнительно добавляли 1,1,1трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (7,66 г, 21,5 ммоль). Спустя последующие 3 ч дополнительно добавляли 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (153,11 г, 429 ммоль). Спустя последующие 20 ч полученную смесь последовательно промывали раствором моногидрата лимонной кислоты (105 г, 500 ммоль) в воде (1,5 л), затем насыщенным водным бикарбонатом натрия (1 л). Органические фракции сушили над Nа28Ο4 и выпаривали растворители с получением трет-бутил (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил) окси)фенил)пропаноата с избытком фенилтрифлимида и использовали неочищенным на следующей стадии. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С19Н26ΡзNΟ78: 469,1; найдено 492,2 [МА^]4, 1В=2,87 мин (метод 11).
трет-Бутил (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропаноат
Перемешиваемую смесь трет-бутил (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата (неочищенный с предыдущей стадии, приблизительно 429 ммоль), ацетата калия (126 г, 1287 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (109 г, 429 ммоль) в ДМСО (750 мл) нагревали до 40°С и дегазировали. Загружали РбС12брр£ (6,28 г, 8,58 ммоль), полученную смесь снова дегазировали, затем нагревали при 100°С. Спустя 2,5 ч полученной смеси давали охладиться, затем экстрагировали Е12О (3/750 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (2/600 мл, затем 1/1 л), сушили над Nа28Ο4 и выпаривали растворители с получением 188,9 г (98%) трет-бутил (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС-Е81 (т/ζ) вычислено для С24Нз8ВNΟ6: 447,3; найдено 470,3 [МА^Г, 1В=2,99 мин (метод 11).
- 67 032525 'И ЯМР (4оо МГц, ДМСО-д6) δ 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,о1 (ддд, 1=9,7, 8,1, 5,5 Гц, 1Н), 3,о5-2,78 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н), 1,29 (с, 12Н).
трет-Бутил (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат
Перемешиваемый раствор декагидрата карбоната натрия (242 г, 844 ммоль) в воде (о,9 л) обрабатывали (8)-трет-бутил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропаноатом (188,9 г, 422 ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидином (12о г, 422 ммоль) в диоксане (1,8 л) и образовавшуюся в результате смесь нагревали до 4о°С и дегазировали барботированием Ν2. Загружали РдС12дрр£ (6,18 г, 8,44 ммоль) и полученную смесь нагревали при мягком кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Полученной смеси давали охладиться до 4о°С, затем обрабатывали водой (1,8 л) и охлаждали до 2о°С. Осадок отделяли фильтрованием. Колбу от полученной реакционной смеси всполаскивали ацетоном (25о мл) и полученный раствор обрабатывали водой (3оо мл) с получением второй порции осадка, который объединяли с основной массой полученного вещества. Полученные твердые осадки последовательно промывали водой (2*5оо мл) и изогексанами (2*5оо мл). Полученное затем суспендировали в Е1ОН (55о мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3о мин. Суспензию охлаждали до 2о°С и полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали Е1ОН (2оо мл) с получением 146,8 г (73%) трет-бутил (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата в виде тонкого бежевого порошка. ЖХМС-Е8Х (т/ζ) вычислено для С22Н28ВШ3О: 477,1; найдено 5оо,1 [Μ+Να]+, ГК=2,18 мин (метод 6).
'И ЯМР (4оо МГц, ДМСО-д6) δ 9,оо (с, 2Н), 8,25-8,12 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,о Гц, 1Н) 4,о5-3,94 (м, 1Н), 3,о6-2,73 (м, 2Н), 1,28 (м, 18Н).
трет-Бутил (8)-2-амино-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноат (ШТ-79)
К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропаноата (146,77 г, 3о7 ммоль) в ДХМ (5оо мл) добавляли хлористый водород (614 мл 5-6Н раствора в ША, ~3,1 моль). Спустя 1 ч продукт отделяли фильтрованием, промывали ΙΓΛ (1оо мл), затем эфиром (2*1оо мл) с получением 122,3 г (96%) трет-бутил (8)-2-амино-3-(4-(5бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (гидрохлоридная соль). ЖХМС-Е8! (т/ζ) вычислено для С17Н2оВШ3О2-НС1: 377,1; найдено 378,1 [М+Н]+, 1К=2,99 мин (метод 1о).
'И ЯМР (4оо МГц, ДМСО-д6) δ 9,о9 (с, 2Н), 8,61 (ушир.с, 3Н), 8,39-8,25 (м, 2Н), 7,57-7,37 (м, 2Н), 4,21 (ушир.с, 1Н), 3,42-3,19 (м, 1Н), 3,о9 (дд, 1=14,о, 8,4 Гц, 1Н), 1,31 (с, 9Н).
Полученный продукт растворяли в СНС13/МеОН и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия с получением свободного основания.
Соединения 117 и 118 получали из (8)-трет-бутил 2-амино-3-(4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил)пропаноата ШТ-79 при последовательном использовании общих методик 7, 8, 7, 4 и 1о.
Соединение 119 получали из соединения ШТ-17 при использовании общих методик 1о, затем 8. 8-Циклогексил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона (1 г, 4,2о ммоль) в диэтиленгликоле (15 мл) добавляли гидразин (3,92 мл, 62,9 ммоль) и гидроксид калия (2,354 г, 42,о ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 16о°С в течение 16 ч, затем до 21о°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением Ν^ύΊ (12о мл). Водный слой экстрагировали ЕА (3*8о мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 728 мг (77%) 8-циклогексил-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде белого твердого вещества.
- 68 032525 [1,1 '-би(Циклогексан)]-4-он
К перемешиваемому раствору 8-циклогексил-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (724 мг, 3,23 ммоль) в смеси ацетона (4 мл) и воды (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 38,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 582 мг (100%) [1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бесцветного масла. трифторметансульфонат [1,1'би(циклогексан)]-3-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору [1,1'-би(циклогексан)]-4-она (622 мг, 3,45 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (1233 мг, 3,45 ммоль) и бис(триметилсилил)амид лития (3,8 мл 1М раствора в ТГФ, 3,80 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при -78°С, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный раствор №НСО3 (20 мл) и водный слой экстрагировали ЕА (3x30 мл). Органические слои сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 519 мг (48%) трифторметансульфоната[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила в виде бесцветного масла.
2-([1,1'-би(Циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Перемешиваемый раствор трифторметансульфоната[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила (519 мг, 1,66 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (422 мг, 1,66 ммоль) и ацетата калия (489 мг, 4,98 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали до 40°С и дегазировали. Добавляли РбС12(брр1) (24,32 мг, 0,033 ммоль) и полученную смесь снова дегазировали, затем нагревали до 90°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой еще раз экстрагировали ЕА (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) с получением 100 мг (20%) 2-([1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветного масла. Молекулярная формула: С18Н31ВО2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 5,70 (м, 1Н), 1,43-1,27 (м, 2Н), 1,32-1,27 (м, 1Н), 1,08-0,81 (м, 7Н), 0,53-0,12 (м, 20Н).
Соединение 120 получали из (8)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата ΙΝΤ-17 при использовании общей методики 8 с последующим применением общей методики 10, используя 2-([1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан.
8-(4-Пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол
К перемешиваемому раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (1г, 6,40 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли (4-пропилфенил)магнийбромид (23 мл 0,5М раствора в ТГФ, 11,50 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученной смеси давали охладиться, затем гасили добавлением в насыщенный водный ЫН4С1 и экстрагировали ЕА (2x40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (ЕА/изогексаны) давала 1,38 г 77% 8-(4-пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола в виде белого твердого вещества.
8-(4-Пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен
- 69 032525
К перемешиваемой смеси 8-(4-пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (1,38 г, 4,99 ммоль) в ТГФ (24 мл) добавляли реагент Бургесса (2,38 г, 9,99 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Выпаривали растворитель и полученную реакционную смесь распределяли между водой (30 мл) и ДХМ (50 мл). Выпаривали растворители и остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексаны) с получением 1,21 г (93%) 8-(4-пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ена (1,21 г, 4,64 ммоль, 93% выход) в виде бесцветного масла.
8-(4-Пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору 8-(4-пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ена (1,208 г, 4,68 ммоль) в Εΐ0Η (30 мл) добавляли палладий на углероде (10% паста Джонсона и Матти типа 39, 200 мг) и полученную смесь гидрировали при давлении 5 бар в течение 4 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и выпаривали растворители с получением 1,18 г (96%) 8-(4-пропилфенил)-1,4-диоксаспиро [4.5]декана.
4-(4-Пропилфенил)циклогексанон
К перемешиваемому раствору 8-(4-пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1,12 г, 4,30 ммоль) в ацетоне (6 мл) и воде (3 мл) добавляли ТФУК (4,5 мл, 58,4 ммоль). Спустя 16 ч выпаривали растворители и остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексаны) с получением продукта и неизрасходованного исходного вещества. Неизрасходованное исходное вещество вновь подвергали воздействию приведенных выше реакционных условий и продукты объединяли с получением 678 мг (69%) 4-(4пропилфенил)циклогексанона.
Трифторметансульфонат 4'-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1 '-бифенил]-4-ила
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (0,53 мл, 3,76 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -20°С добавляли бутиллитий (1,5 мл 2,5М раствора в гексанах, 3,76 ммоль). Полученную смесь охлаждали до -78°С, медленно добавляли раствор 4-(4-пропилфенил)циклогексанона (678 мг, 3,13 ммоль) в ТГФ (15 мл) с последующим добавлением 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1176 мг, 3,29 ммоль). Спустя 1 ч полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь гасили добавлением №НС'.'03 (40 мл) и экстрагировали ΕΑ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд804 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (ЕА/изогексаны) давала 506 мг (46%) трифторметансульфоната 4'-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1'бифенил]-4-ила.
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4'-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 4'-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1'бифенил]-4-ила (506 мг, 1,452 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (369 мг, 1,452 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли ацетат калия (428 мг, 4,36 ммоль). Полученную смесь нагревали до 40°С и дегазировали, затем обрабатывали Ρά€12(άρρί) (21 мг, 0,029 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Полученной смеси давали охладиться, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ΕΑ (4x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд804 и выпаривали растворители. Ко
- 70 032525 лоночная хроматография давала 146 мг (31%) 4,4,5,5-тетраметил-2-(4'-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1'бифенил]-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана. Молекулярная формула: С21Н31ВО2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,17-7,10 (м, 4Н), 6,76-6,57 (м, 1Н), 2,87-2,68 (м, 1Н), 2,61-2,54 (м, 2Н), 2,47-2,16 (м, 3Н), 1,96 (ддд, 1=10,2, 5,2, 2,7 Гц, 1Н), 1,77-1,60 (м, 3Н), 1,30-1,24 (м, 13Н), 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Соединение 121 получали из (8)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата ЮТ-17 при использовании общей методики 8 с последующим применением общей методики 10, используя 4,4,5,5-тетраметил-2-(4'-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1'бифенил] -4-ил)-1,3,2-диоксаборолан.
Соединение 122 получали из (8)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата ЮТ-17 при использовании общей методики 8 с последующим применением общей методики 10, используя 2-(4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан.
(8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((1В8,1'г,4'В8)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 123)
К перемешиваемому раствору (8)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2карбоксамидо)пропановой кислоты (6,13 г, 12,55 ммоль) и рацемического 4,4,5,5-тетраметил-2((1В8,1'г,4'В8)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана (4,20 г, 13,81 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли раствор №1НСО3 (3,16 г, 37,7 ммоль) в воде (50 мл). Полученную смесь нагревали до 40°С, затем дегазировали и обрабатывали РбС12брр! (0,276 г, 0,377 ммоль). Полученную смесь нагревали при мягком кипячении с обратным холодильником. Спустя 3 ч полученной смеси давали охладиться, разбавляли водой (100 мл) и ДХМ (200 мл), затем подкисляли АсОН. Слои разделяли и водную фракцию дополнительно экстрагировали ДХМ (2x100 мл). Выпаривали растворители и остаток очищали колоночной хроматографией (АсОН/ЕА/ТГФ/ДХМ/изогексаны). Продукт ресуспендировали из МеОН с получением 4,57 г (62%) смеси диастереомеров (8)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5((1В8,1 'г,4'В8)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)] -3 -ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты. ЖХМС-Е8I (т/ζ) вычислено для С35Н43Ы3О38: 585,3; т/ζ не регистрировали, 1В=11,12 мин (метод 10). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик >95%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ 12,84 (с, 1Н), 8,91 (с, 2Н), 8,64 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,80-4,42 (м, 1Н), 3,25 (дд, 1=13,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=13,9, 10,5 Гц, 1Н), 2,55-2,51 (м, 2Н), 2,41-2,26 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,85-1,62 (м, 4Н), 1,39-1,28 (м, 11Н), 1,16-0,70 (м, 8Н).
Соединение 124 получали из (8)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(третбутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата В-ЮТ-17 при использовании общих методик 8, 7, 4 и 4,4,5,5тетраметил-2-(4'-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана на стадии 10 последовательно.
Соединение 125 получали из соединения 76 при использовании общей методики 18.
- 71 032525
Таблица 1
Иллюстративные соединения
Структура Номер соединения ЖХМС время удерживания (мин) Метод очистки
о^он г н 1 12,15 11
ОуОН Г н А%° <νσ А 2 11, 09 14
°ν А он оАДЛН- 3 13, 30 14
о.%,он Л д ................с сх ° 4 12,55 14
хд ... о 5 12, 98 14
ζ Ζ ζгучХоД5 'р/ 'Л о о о 6 11,38 14
о %он ΧΝγΟ .....сХ° Д 7 11, 84 14
- 72 032525
ЮТ Г N 20 10, 65 14
□ЮТ и )
□ .он
X >
ютютА '0
ЮТ ют А 21 10, 80 14
С 1]
7 ΌΗ
</ к >
ίψ ^ЮТЮТ ЮТ ΗΝ о о 22 11,30 14
юти } X
ют/ют 7
Οί он
< N 1
ЮТЮТЮТ Чэ
<А Α ΗΝ, ЮТ 23 11,70 14
рАД С
7 ^он
$ Ί
ют □ют ЮТ 24 10, 90 14
ίΓ Ύ
у Ί]
Ох оН N О 25 11,10 14
N ' , ί N ’ I НГч
ΌΗ
>
ЮТ □ ют ΗΝ о о 26 11,30 14
рАД V )
°1 ЮТН
N
гЧ □ ЮТ ΗΝ. \\ / о о 27 10,89 14
рАют □ )
/Ают с Υ
О.; рн
<
ЮТют о < НМ. о о 28 10, 65 14
рАА Γιΐ Ают
ют он
N
о Ύ ΗΝ^ ют 29 10,76 14
^АА А 11 N
- 74 032525
X /ОН
«Υ χγ1 X НКШ > 1 'Ό 30 10, 07 14
<Υ
У /ОН
<Ν 1 > 1
Μ γΧ Э ΗΝ γ/ о о 31 10, 62 14
/Х
χ он
ύ >
о о 32 11,76 14
ν' 5
ο< Г
< >
Υ γγ X ΗΝ. Υ 33 10, 61 14
Ρ]%Ν ''ΝΗ
4 0 _/
X /.ОН
< 1 1
< Υ γΧ X ΗΝ 'Ό X 34 10, 60 14
ρΥ»
О;.,он л N 35 11,14 14
Υ ./Υ ίΥΥ° ΗΝ.,^0
чр
оХ
X XX ,λΝΗ Ο^Ν-Λ Хгон 36 9, 61 10
γγ о
X °ν+4
иЧ ΛΙ Ύγ /-\ЩН О' ΝΟ νΑ. .он 37 7,90 10
Ρ\Υ\, ч у о
X 0/. Ю'А
п ;.^-//ΝΗ 38 10,40 10
.Ν XX X Ο^Ν! Ч^ОН
гу о
л
/\..'ΝΗ 39 9, 30 10
.χ -XX оЧд Х°н
у О
- 75 032525
χχΧ+Ν ΐΑ^ΟΗ ο 40 9,20 10
X /ΝγΧί^0λΝ^ ν-Λ^ΟΗ Τ ο 41 9, 35 10
τ4 V ΓΧΎ<μ° ''ρζ™ ο ο ο 43 7,44 10
τ ,.,1+.0 44 11,03 10
Ο.„, „ОН <? ,.„0+5 45 9, 95 10
ΟγΟΗ Λ Ν ]ΡνΎ^0 /УуА^ ΗΝ^Ο ...........ί+° 46 4,93 10
ΟγΟΗ Λ Ν ίΡγ^Υ^ο ΗΝ^Ο 47 10, 15 10
ο^ΟΗ ΐ „..+++; 48 8,72 10
ΟγΟΗ '' ΝΗ ιΡΥ^Υ^0 ΛγΜ ΗΝ^Ο 49 7,35 10
Ху-! ζ ζ ζ~4 V/ ГУчуХо уЛс/Ъ сГ1 1 50 8,08 10
- 76 032525
/ррън СГ ΝΗ Аон О 51 9, 04 10
οχί
ρρρ-ρ.ΛΝΗ 52 9, 59 10
0Ο·ΝΗ Λ·0Η 0
οχτ
/Х'Щ'Х''МН 53 10, 60 10
χν... XX ΟΧΝ1Ι
ζ^ΧΓ Ν ΧγΟΗ 0
У-
Г л
54 7,98 10
,~χ
οΛν X 0
χ
ζΝΗ 55 8,50 10
X Ο^ΝΙΙ
ХУ-К Λοη 0
? у
γγ./ рЬТ р;А\.'мн 56 9,79 10
оХн Аон О
ρΡρ-ρ.,ΝΗ ΧγΧ (ΧνΗ Л-· Ύ 57 8,85 10
./г ρΑ..ρ\ ΝΗ ξ [γΆ'/ΧΧνπ ^ΑζΝ Дрон 58 9,32 10
ρρρ\ -'ΝΗ ^νΧα χ ΧΧΝ Α0Η 7\ 0 59 9,73 10
Η ΟρΑΑ/ ρρ/\ ,,ΝΗ /νΧΧ χ γΓ ρ сг νη ηΧ Αοη '/'Ά ° 60 8,58 10
ρρρ\ ''ΝΗ руЪн Арн ο 61 6,59 10
- 77 032525
/Ч ΝΗ Ο^-ΝΗ .,χ- -у о 62 7,04 10
<N^444 θΧΝ ^он Υ-Ь 0 63 7, 65 10
0<Д !у4^44н гАм Агон ην'·' 0 г 64 7,53 10
<3 .'ΝΗ к ν <|^44 сЧ Ν н χχ4χ<Ν ^АдЭН %4^ θ ч 65 8,12 10
о^он л».....ух Л.х ° ,χ. \-0 66 6,48 10
о^он 4Н н 4х 67 11,72 10
Ογ4 ХЧх^х 'ΝΗ к ί 4 ΥυνΌλ#ν Αοη 69 7, 60 10
Ο^ΟΗ ;.χ% 70 11,79 10
0 ноЛ щн ίΓΎ%^0 ζΝ>Λ^ ΗΝ^Ο 71 11,56 14
°γ0Η η2ν^^νη ί4τ^4° ζΝχ-Μ ΗΝ^Ο 72 11,08 14
- 78 032525
но. о нгЛ-он СОА5 ΗΝ^Ο 73 11, 08 14
но^о ΗΝ^°Η ,......О'.й 74 11,27 14
но^о ίΓΥ^Υ^0 ΗΝ^Ο 75 11, 80 14
τ ,-,Ό'-χ . 76 11,50 10
τ ,.τθ'ώ 77 11,57 10
Ν-^ °ν°Η ζΧ ρρΑ ΗΝ^Ο 78 11,40 14
79 12,18 14
он 0=4 \~Ν7 ΗΝ..0 80 12,30 14
ο^ΟΗ ό Ν ΗΝ^.0 81 11, 83 14
γ-ΝΗ Υ ΝΗ ΗΝ^,Ο 82 8, 67 10
- 79 032525
ΟγΟΗ Λ Ν /«ХАМ ΗΝ.,0 .· 83 9, 68 10
τ. Ν ίΎΎ^° ν^ΑΑ ην^ο 84 9,20 10
ΟγΟΗ Λ Ν ΓΓτΛ° /АА ην^ο ' 85 12,21 10
Τ [/ ο Λ ο ο ΟΑ<ΗΓ / г ΑΧ 86 12,01 10
θγθΗ <!> ΧΧΑ° /ΝνΑ^ ΗΝ^.0 87 12,11 10
X' Ν ΡΟ^0 χΑΧ ΗΝ'.Ο 88 9,46 10
Ο^ΟΗ ρ Ν ρρ^° /ΝΑΧΑ ΗΝ^Ο 89 9, 88 20
ο^οη Λ Ν ΡΡΡ^° Ρ® ° Α 90 10, 60 10
ОуОН ό 1 Η ΓΚ οΡΝΡΡ\ Α/Ρ ° χΡ 91 8,19 20
Ορ^ΟΗ οΧ/Α .........сх · 92 8,39 20
- 80 032525
х о'··.......... X........ > 93 8,57 28
ΟγΟΗ ΑΧ® ο-- .X 94 9, 24 20
ΟγΟΗ ^Ο'Μ 95 9,16 20
Ο^ΟΗ .ν,χ> σο+ ° νσυ 96 9,20 20
Ο^ΟΗ Ο + 97 8,44 20
ΟγΟΗ Λ N χ+γ%^ ΗΝγθ . 98 8, 83 20
ΟγΟΗ λ ..,,033 99 7, 97 20
ΟγΟΗ ,χχώ ο X - X οχ....... οί 100 8, 80 20
ΟγΟΗ А N /ΝΑ>Χ> ΗΝγ^Ο Αχ·..... 3 ,Χ ' X 101 9, 59 20
X /Νγ+^Х ΗΝγΟ χ+ ,.χ 102 9, 39 20
т Ν ррА ΗΝ^Ο 103 8,85 20
Ю //°Я\ /=\ /I / х \Л 1-, я 104 8, 66 20
5-0 // N /Ν,^Ο^ΗΝγΟ . 105 9, 50 28
ΟγΟΗ ' ΈΗ ^γν^ο ζΝγΜ ΗΝ^Ο Vе < 106 9, 32 28
Λ ΝΗ [ΡρΑ° ΑγΜ ΗΝ^Ο . 107 9, 65 28
ι—ΝΗ Я ρρΑ° ζΝγΜ ΗΝ^Ο χΡ % 108 12,55 28
°ν° ΗΝ \ 109 9, 62 28
0 Я-он 9 ,ψΟΟώ ,χ% я 110 9, 56 28
Η0>Ο // Ν ο £ ПГ0 ΗΝ..0 111 9,48 28
Ο^ΟΗ ΝΗ ρρΑ ΗΝ^,Ο 112 9, 01 28
- 82 032525
0 Лон \н го4 ΗΝ^Ο +с с 113 9, 94 28
/—ΝΗ У ΗΝ СрА ΗΝ^Ο ш с 114 12,32 28
0 К, СГ| ΝΗ [ΓΥ'ίΑ ην^ο . 115 9, 32 28
о Кон 0 .......σΰ ас < 116 9,71 28
> т ня° о о ν о 117 10,75 10
ΟγΟΗ л N ГУЧА ΗΝ^° 0ΧΤα....... С 118 11,43 10
он ГА^° ЛЮТЮТ ΗΝ^Ο ; 119 4,38 14
V/ ГУЧ >-§ ο Ο 120 11,34 10
ОН УуА>о ДхЛ^ ΗΝ^Ο 121 10,79 10
он /Νγ4^ ΗΝ^Ο 4 122 12,01 10
он νΟ7ώ хК к 123 11, 12 10
- 83 032525
Ι4 та* Г4чУ44° ОТ'И О О о 124 11,95 10
4 N ното 125 9, 57 28
Биологические анализы
Аналитические методики.
Анализ на ΟϋΡ-1 ΡΑМ-перенос сΑМΡ: дозозависимый эффект пептидного лиганда в присутствии фиксированной концентрации соединения ΟΕΡ-1Κ, экспрессирующий клеточную линию СКБ-Ыа СН0К1, закупали у Хпуйгодсп. Клетки высевали в 384-луночные белые плоскодонные планшеты при 5000 клеток/лунка/20 мкл питательной среды (ЭМБМ с высоким содержанием глюкозы, 10% диализированная БВ8, 0,1 мМ ΝΕΑΑ, 25 мМ Нсрс8, 100 Ед/мл пенициллин/100 мкг/мл стрептомицин, 5 мкг/мл бластицидин, 600 мкг/мл гидромицин) и инкубировали в течение 18 ч при 37°С в 5% С02. Питательную среду заменяли 12 мкл аналитического буфера (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, 10 мМ Нсрс8, 0,1% Β8Α, рН 7,4). 5x пептидную кривую дозовой зависимости (12-точковая) формировали в аналитическом буфере, содержащем 1,5 мМ ГВМХ, 12,5% ДМСО и 50 мкМ соединения. Пептидный лиганд представлял собой ΟϋΡ-1(9-36). Добавляли смесь 5x дозозависимого пептида плюс соединение (3 мкл) и клетки инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Прямое детектирование сΑМΡ осуществляли при использовании набора ^^8СΟνеКx НйНипХсг сΑМΡ согласно инструкциям производителей и люминесценцию считывали при использовании планшет-ридера 8рссХгаМах М5. Люминесценцию анализировали нелинейной регрессией для определения Ε€50 и Εтаx. ΟΕΡ-1(7-36) дозозависимый эффект включали для определения максимальной эффективности. Анализ Ε€50 ΟΕΡ-1(9-36) ΡΑМ сΑМΡ: дозозависимый эффект соединения в присутствии фиксированной концентрации ΟϋΡ-1(9-36) Клетки ΟΕΡ-1Κ СКБ-Ыа СН0-К1, культивированые в питательной среде (ОМБМ с высоким содержанием глюкозы, 10% диализированная БВ8, 0,1 мМ ΝΕΑΑ, 25 мМ Нсрс8, 100 Ед/мл пенициллин/100 мкг/мл стрептомицин, 5 мкг/мл бластицидин, 600 мкг/мл гидромицин), трипсинизировали и высевали в 384-луночные белые плоскодонные планшеты при 5000 клеток/лунка с 12 мкл суспендированного аналитического буфера (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, 10 мМ Нсрс8, 0,1% Β8Α, рН 7,4). Кривую дозовой зависимости 5x соединения (12-точковая) формировали в аналитическом буфере, содержащем 1,5 мМ ГВМХ, 4% ДМСО. ΟΕΡ-1(9-36) разводили до 4,2 мкМ в аналитическом буфере, содержащем 1,5 мМ ШМХ и 4% ДМСО. Добавляли дозозависимое 5x соединение (3 мкл) с последующим добавлением 0,5 мкл ΟΕΡ-1(9-36) и клетки инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Прямое детектирование сΑМΡ осуществляли при использовании набора ^^8СΟνеКx НйНипХсг сΑМΡ согласно инструкциям производителей и люминесценцию считывали при использовании планшет-ридера 8рссХгаМах М5. Люминесценцию преобразовывали в общий сΑМΡ с использованием стандартной кривой сΑМΡ и данные анализировали нелинейной регрессией для определения Ε€50 и Ε^χ.
Последовательности пептидов.
ΟΕΡ-1(7-36): ΜΑΙ^ΤΕΤ8ν\ΑΚΙ/Ι4 Α\Υ'ΕνΚ( ЛК-ΝΙ К.
ΟΕΡ-1(9-36): IΑΤΕΙΜ )\Атак1% ιΟΑΑΚΕΙΊ Α\\'Ι АК( ιΚ-\Ή;.
ΟΕΡ-1(7-36) закупали у Осп8спрХ. ΟΕΡ-1(9-36) закупали у Вюрсрйбс Со., Ιηο.
Активность ΟΕΡ-1.
Данные по активности для иллюстративных модуляторов ΟΕΡ-1 предоставлены в табл. 2. Диапазон активности Ε€20 ΟΕΡ-1(9-36) ΡΑМ обозначен следующим образом: + обозначает активность <0,5 мкМ, ++ обозначает активность от 0,5 до 2,5 мкМ, +++ обозначает активность от 2,5 до 5 мкМ и ++++ обозначает активность 5-10 мкМ.
- 84 032525
Таблица 2
Активность ОГР-1
- 85 032525
- 86 032525
Различные варианты осуществления, описанные выше, могут быть объединены для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации патентных заявок США, патентные заявки США, зарубежные патенты, зарубежные патентные заявки и непатентные публикации, на которые имеются ссылки в данном описании и/или перечислены на титульном листе, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. Аспекты вариантов осуществления могут быть модифицированы, при необходимости использования концепции различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения еще дополнительных вариантов осуществления. Эти и другие изменения могут быть сделаны для вариантов осуществления в свете приведенного выше подробного описания. Как правило, в прилагаемых пунктах формулы изобретения используемые термины не должны толковаться как ограничивающие объем притязаний конкретными вариантами осуществления, приведенными в настоящем описании, а должны истолковываться как включающие все возможные варианты осуществления вместе с полным объемом эквивалентов, на которые такие пункты формулы изобретения имеют право. Таким образом, прилагаемая формула изобретения не ограничивается приведенным выше описанием.

Claims (60)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру формулы 1-В/8 (1-5, 7-12 или 16-21), или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват
    - 87 032525
    - 88 032525 где В представляет собой фенил или тиофенил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил или индолил;
    С представляет собой неароматический карбоциклил или неароматический карбоциклилалкил, выбранный из
    - 89 032525 каждый В1 независимо представляет собой Н или С1-4алкил;
    В2 представляет собой -ОН, -О-В8, -^ВД^О^Ву, -ΝΗ^Η^, -К(К1)-(СКаВь)т-СООВ.8, -Ν(Κι)(СВаВь)т-СО^(В1)(К40), -К(В1)-(СВаВь)т-К(В1)С(О)О(В8), -К(В1)-(СВаВЬ)т-К(В1)(К40), -К(В1)-(СВаВь)тСО-Ы(В1)-гетероциклил или -Ы(В1)-(СВаВЬ)т-гетероциклил, где каждый гетероциклил может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7;
    каждый В3 и Кд независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) В31, алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -ОВ7, -СЫ, -ΝΘ2, -ЫВ1В7, -С(О)В7, -(О^В, -ЫВ1С(О)В7, -8В7, -8(О)В7, -8(О)2В7, -О8(О)2В7, -δ^Ν^, -NВ18(О)2В7, -(СВаВь)тNВ1В7, -(СВаВь)тО(СВаВь)тВ7, -(СВаВЬ)тNК1(СВаВЬ)тВ7 или -(СВаВЬ)тNВ1(СВаВЬ)тСООВ8; или любые две группы В3 или Ед на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, образуют оксогруппу;
    В5 представляет собой В7, -(СВаВь)т-(СВаВь)т-В7 или -(-Ь3-(СВаВь)г-Ь3-В7, где атомы углерода любой из двух смежных групп -(СВаВь)т или (СВаВь)г могут быть взяты вместе с образованием двойной связи (-С(Ва)=С(Ва)-) или тройной связи (-С=С-);
    В6 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) В7 или -(СВаВь)т-Ь2-(СВаВь)т-В7;
    каждый В7 независимо представляет собой В10; кольцевой фрагмент выбран из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен В10; или когда атом углерода несет две группы В7, такие две группы В7, взятые вместе, образуют оксо- или тиоксогруппу, или взятые вместе образуют кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен В10;
    каждый В8 независимо представляет собой Н, алкил, галогеналкил, арил, -(СВаВь)т-Ь2-(СВаВь)т-В1 или -(-Ь3-(СВаВь)г-)8-Ь3-В1;
    каждый В10 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, -(СВаВь)тОН, -(СВаВь)тОВ8, -(СВаВь)тСН -(СВаВЬ)тNН(С=NН)NН2, -(СВаВь)тNК1В8, -(СВаВь)тО(СВаВь)тВ8, -(СВаВь)тNК1(СВаВь)тВ8, -(СВаВь)тС(О)В8, -(СВаВь)тС(О)ОВ8, -(СВаВьШОЖЩз, -(СВаВь)тNК1(СВаВь)тС(О)ОВ8, -(СВаВь)тNВ1С(О)В8, -(СВаВьШОЖ^О^, -(СВаВь)т8В8, -(СВаВь)т8(О)В8, -(СВаВь)т8(О)2В8, -(СВаВь^^ЬКВ^ или -(СВаВь)тNВ18(О)2В8;
    каждый В31 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, -Ν^β^ или алкокси;
    каждый В40 независимо представляет собой Н, В7, алкил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7, или В40 и В1, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7;
    каждый Вц и В42 независимо представляет собой В40, -(СНЩоХ-С^О-Що, -(СНЩо^-ООХЩо, -(042)^(^)(^), арил или гетероарил, где любой из арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7; или любые два В41 и В42, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7;
    каждый Ва и Вь независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил (где любой из алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен В7), -(СНΚдо)тС(О)ОКД0, -(СНКД0)тОКД0, -(СНКД0)т8КД0, -(СНКД0)тNВД1КД2, -(СНКД0)тС(О)NВД1КД2, -(СНКдо)тС(О)N(В1)(СНКдо)тNКд1Кд2, -(СНКдо)тС(О)N(В1)(СНКдо)тС(О)NВд1Кд2, -(СНКдо)тС(О)N(В1)(СНВ40)тС(О)ОВ40 или -(СНВ40)т-8-8-В40; или любые два Ва и Вь, взятые вместе с атомом(и) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7; или В1 и любой из Ва или Вь, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) В7;
    Ь2 независимо представляет собой от дальнего до ближнего конца структуры формулы Ι-В или Ι-8 нуль, -О-, -ОС(О)-, -№г, -ССО)^-, -Ν^^^)-, -8(О2)-, -8(О)-, -8-, -С(О)- или -δ^-Ν^)-;
    каждый Ь3 независимо представляет собой нуль, -О- или -Ν^)-;
    каждый т независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    - 90 032525 каждый η независимо равен о, или 1, или 2;
    р равен о, 1, 2 или 3;
    ς равен о, 1, 2 или 3;
    каждый г независимо равен 2, 3 или 4;
    каждый 8 независимо равен 1, 2, 3 или 4.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
    - 91 032525
  4. 4. Соединение по п.1, где В представляет собой пиримидинил.
  5. 5. Соединение по п.1, где В представляет собой пиразолил.
    - 92 032525
  6. 6. Соединение по п.1, где В представляет собой пиридинил.
  7. 7. Соединение по п.1, где В представляет собой индолил.
  8. 8. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К1 представляет собой Н.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8, где К представляет собой Н.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-8, где ς равен 1.
  12. 12. Соединение по п.11, где К5 представляет собой С1-С12-алкил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-8, где р равен 1.
  14. 14. Соединение по п.13, где К3 представляет собой С1-С12-алкил.
  15. 15. Соединение по п.14, где алкилом является прямой или разветвленный С1-С12-алкил.
  16. 16. Соединение по п.14, где алкилом является циклоалкил, содержащий 3-8 кольцевых атомов.
  17. 17. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
  18. 18. Соединение по п.17, где каждый алкил независимо представляет собой С1-С8-алкил с прямой или разветвленной цепью.
  19. 19. Соединение по п.17, где каждый алкил независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-19, где К2 представляет собой -^К1)(СКаКЬ)тСООК8.
  21. 21. Соединение по п.18, где т равен 2, К1 представляет собой водород, каждый из присутствующих Ка и КЬ представляет собой водород и К8 представляет собой водород.
  22. 22. Соединение по п.20, где т равен 1, К1, КЬ и К8 представляют собой водород и Ка является таким, как определено в п. 1.
  23. 23. Соединение по п.20, где т равен 2, один из Ка представляет собой водород и другой из Ка явля
    - 93 032525 ется таким, как определено в п.1, каждый из присутствующих Въ представляет собой водород и В] и В8 представляют собой водород.
  24. 24. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ва представляет собой С1-С12-алкил, необязательно замещенный В7.
  25. 25. Соединение по п.24, где другой Ва представляет собой прямой или разветвленный алкил, выбранный из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.
  26. 26. Соединение по п.25, где другой Ва представляет собой метил.
  27. 27. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ва представляет собой циклоалкил, выбранный из изопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
  28. 28. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ва представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный В7, или гетероциклилалкил, необязательно замещенный В7.
  29. 29. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ва представляет собой арил, необязательно замещенный В7, или аралкил, необязательно замещенный В7.
  30. 30. Соединение по любому из пп.22, 23, где другой Ва представляет собой -(СНВ40)тС(О)ОВ40, -(СНВ40)тОВ40? -(СНВ40)т8В40? -(СΗВ40)тNВ41В42, -(СΗВ40)тС(Ο)NВ41В42, ХСНБ^т^^^^ХСНК^т-
    ΝΗ^, -(СНВ4о)тС(Ο)N(В1)(СНВ4о)т-С(Ο)NК41В42, -(СНВ40)тС(ОЖВ1)(СНВ40)т-С(О)ОВ40 или -(СНВ40)т-8-8-В40.
  31. 31. Соединение по п.20, где т равен 1, Въ представляет собой водород и В! и Ва, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный В7.
  32. 32. Соединение по п.20, где т равен 2, Въ второй группы (СВаВъ) представляет собой водород и В! и Ва второй группы (СВаВъ), взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный В7.
  33. 33. Соединение по любому из пп.1-19, где В2 представляет собой -ОН.
  34. 34. Соединение по любому из пп.1-19, где В2 представляет собой ЖВ0-8О2-В8.
  35. 35. Соединение по любому из пп.1-19, где В2 представляет собой ^(В^В^).
  36. 36. Соединение по п.35, где В41 и В42 независимо представляют собой В40, -(СНВ40)п-С(О)ОВ40, -(СНВ40)п-С(О)В40, -(СН^п^В^ВД арил, необязательно замещенный В7, или гетероарил, необязательно замещенный В7.
  37. 37. Соединение по п.35, где В41 представляет собой водород и В42 представляет собой алкил, необязательно замещенный В7.
  38. 38. Соединение по п.35, где В41 представляет собой водород и В42 представляет собой -(СНВ40)пС(О)ОВ40, -(СНВ40)пС(О)В40, (СН^^В^ВД арил, необязательно замещенный В7, или гетероарил, необязательно замещенный В7.
  39. 39. Соединение по п.35, где В41 и В42, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный В7.
  40. 40. Соединение по любому из пп.1-19, где В2 представляет собой -N(В!)(СВаВъ)тСΟN(В!)(В40).
  41. 41. Соединение по п.40, где т равен 1, Въ представляет собой водород и В1 и Ва, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный В7.
  42. 42. Соединение по п.40, где т равен 2, Въ второй группы (СВаВъ) представляет собой водород и В1 и Ва второй группы (СВаВъ), взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный В7.
  43. 43. Соединение по любому из пп.1-19, где В2 представляет собой ЖВ^СВД^.^В^С^ОВз, ЖВ^СВДОЖВ^ВД ЖВ^СВ^^СО^В^-гетероциклил или -(СВД.^^В^-гетероциклил.
  44. 44. Соединение по п.1, где данное соединение имеет структуру любого из соединений, выбранных из
    - 94 032525
    - 95 032525
    - 98 032525
    - 99 032525
    100
    - 101 032525
    102
    - 103 032525
    - Ю4 032525
    - 105 032525 или их фармацевтически приемлемого диастереомера, энантиомера, рацемата, соли, гидрата или сольвата.
  45. 45. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-44 вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
  46. 46. Способ лечения патологических состояний у пациента, для которого активация, потенцирование, модуляция или агонизм рецептора глюкагонподобного пептида 1 медицински показаны, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-44 указанному пациенту с частотой и продолжительностью времени, достаточных для обеспечения благоприятного эффекта на указанного пациента.
  47. 47. Способ по п.46, где патологическими состояниями являются диабет типа Ι, диабет типа ΙΙ, гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит, недостаточность насыщения, расстройство метабо
    - 106 032525 лизма, неалкогольная жировая дистрофия печени или неалкогольный стеатогепатит.
  48. 48. Способ по п.46, где патологическим состоянием является диабет типа ΙΙ.
  49. 49. Соединение по п. 1, где соединение имеет следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.
  50. 50. Соединение по п. 1, где соединение имеет следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.
  51. 51. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.
  52. 52. Соединение по п. 1, где соединение имеет следующую структуру:
    - 107 032525 ват.
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или соль
  53. 53. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.
  54. 54. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, ват.
    соль, гидрат или соль
  55. 55. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
    - 108 032525 ват.
    ват.
    ват.
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль,
  56. 56. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль,
  57. 57. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат гидрат гидрат или или или сольсольсоль
  58. 58. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
    - 1о9 032525 или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.
  59. 59. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.
  60. 60. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемый диастереомер, энантиомер, рацемат, соль, гидрат или сольват.
EA201790254A 2014-07-25 2015-07-24 Модуляторы рецептора glp-1 EA032525B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462028962P 2014-07-25 2014-07-25
US201462090040P 2014-12-10 2014-12-10
US201562161650P 2015-05-14 2015-05-14
PCT/US2015/042114 WO2016015014A1 (en) 2014-07-25 2015-07-24 Novel glp-1 receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790254A1 EA201790254A1 (ru) 2017-07-31
EA032525B1 true EA032525B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=53777037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790254A EA032525B1 (ru) 2014-07-25 2015-07-24 Модуляторы рецептора glp-1

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9474755B2 (ru)
EP (1) EP3172199B1 (ru)
JP (2) JP6556237B2 (ru)
KR (1) KR102564946B1 (ru)
CN (2) CN107074820B (ru)
AU (1) AU2015292356B2 (ru)
CA (1) CA2955836C (ru)
EA (1) EA032525B1 (ru)
ES (1) ES2819534T3 (ru)
IL (1) IL249896B (ru)
MX (1) MX2017000972A (ru)
SG (1) SG11201700364PA (ru)
WO (1) WO2016015014A1 (ru)
ZA (1) ZA201700342B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012166951A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
EP3008056B8 (en) 2013-06-11 2021-03-03 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
MX2017000972A (es) * 2014-07-25 2017-07-27 Celgene Int Ii Sarl Nuevos moduladores del receptor de peptido similar a glucagon 1 (glp-1).
JP2017538711A (ja) 2014-12-10 2017-12-28 セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル Ｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
PL3519407T3 (pl) * 2016-09-30 2022-02-14 Receptos Llc Sól dimetylaminoetanolowa modulatora receptora glp-1
AU2018260686B2 (en) * 2017-04-28 2022-03-17 Receptos Llc Novel GLP-1 receptor modulators
US20220193080A1 (en) * 2019-04-11 2022-06-23 University Of The Sciences Allosteric agonists and positive allosteric modulators of glucagon-like peptide 1 receptor
CN112121152B (zh) * 2020-09-25 2021-06-22 南京大学 利司那肽在制备抗肿瘤药物中的应用
CN112898133B (zh) * 2021-01-27 2022-11-15 河北迈尔斯通电子材料有限公司 一种反式酮类中间体的制备方法
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013090454A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2423536A1 (de) 1974-05-15 1975-11-27 Bayer Ag 3-amino-phenylessigsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
DE122007000044I2 (de) 1997-01-07 2011-05-05 Amylin Pharmaceuticals Inc Verwendung von exedinen und deren antagonisten zur verminderung der lebensmittelaufnahme
US6583139B1 (en) * 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR20010022405A (ko) * 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물
CA2301377C (en) 1997-08-22 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
EP1992641A3 (en) 1998-12-07 2009-07-29 Ipsen Pharma GLP-1 analogues
EP1609478A1 (en) 1999-01-14 2005-12-28 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptide formulations
HUP0302772A3 (en) 2000-03-07 2007-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one and use thereof for inhibiting hormone-sensitive lipase
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
WO2003070709A1 (fr) 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
BRPI0418026A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica, antagonista de alfa4 integrina, e, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças
KR20070004676A (ko) * 2004-02-10 2007-01-09 얀센 파마슈티카 엔.브이. 알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2008112938A2 (en) 2007-03-13 2008-09-18 New England Medical Center Hospitals, Inc. Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
CN101679365A (zh) 2007-06-08 2010-03-24 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡萄糖激酶激活剂的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
AU2009221722B2 (en) * 2008-03-07 2014-12-18 Vtv Therapeutics Llc Oxadiazoanthracene compounds for the treatment of diabetes
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CN102946882B (zh) * 2010-02-02 2016-05-18 格斯有限公司 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
EP2579888A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
TWI523844B (zh) * 2011-01-26 2016-03-01 賽諾菲公司 經胺基取代之３－雜芳醯基胺基－丙酸衍生物及其作為藥物之用途
WO2012166951A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
EP3008056B8 (en) * 2013-06-11 2021-03-03 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
MX2017000972A (es) * 2014-07-25 2017-07-27 Celgene Int Ii Sarl Nuevos moduladores del receptor de peptido similar a glucagon 1 (glp-1).

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013090454A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20170216392A1 (en) 2017-08-03
JP2017526734A (ja) 2017-09-14
CN107074820A (zh) 2017-08-18
SG11201700364PA (en) 2017-02-27
US9839664B2 (en) 2017-12-12
AU2015292356A1 (en) 2017-02-02
JP2019142984A (ja) 2019-08-29
CN112457301A (zh) 2021-03-09
CA2955836A1 (en) 2016-01-28
EA201790254A1 (ru) 2017-07-31
ZA201700342B (en) 2018-12-19
KR102564946B1 (ko) 2023-08-08
WO2016015014A1 (en) 2016-01-28
US9474755B2 (en) 2016-10-25
AU2015292356B2 (en) 2020-02-06
CA2955836C (en) 2023-02-14
JP6556237B2 (ja) 2019-08-07
ES2819534T3 (es) 2021-04-16
US20160038487A1 (en) 2016-02-11
KR20170040233A (ko) 2017-04-12
IL249896B (en) 2021-02-28
EP3172199B1 (en) 2020-07-01
MX2017000972A (es) 2017-07-27
EP3172199A1 (en) 2017-05-31
IL249896A0 (en) 2017-03-30
CN107074820B (zh) 2021-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032525B1 (ru) Модуляторы рецептора glp-1
EP2791112B1 (en) Carboxylic acid derivatives comprising four cycles acting as glp-1 receptor modulators for therapy of diseases such as diabetes
WO2017152126A1 (en) Small molecule ire1-alpha inhibitors
US9598430B2 (en) GLP-1 receptor modulators
US10034886B2 (en) GLP-1 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM