JPS6157286B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はオレイン酸フイチルを活性成分とする
潰瘍治療剤に関する。 従来胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として例
えばゲフアルナート〔住友化学工業(株)商標名、
３・７−ジメチル−２・６−オクタジエニル−
５・９・13−トリメチル−４・８・12−テトラデ
カトリエノエート〕等数多くの抗潰瘍性を有する
化合物が報告されているが未だ画期的なものは見
出されていない。本発明者等はさらに優れた潰瘍
治療剤を見出すべく種々研究を重ねた結果極めて
効果のある化合物を見出した。 本発明に係るオレイン酸フイチルは、オレイン
酸とフイトールとを縮合反応させることによつて
得られる。このエステル形成反応は公知の方法例
えば酸クロライド法、酸無水物法、直接エステル
化法、置換法、エステル交換法等によつて行なう
ことができるが、副反応を抑制するためにはなる
べく温和な条件によることが望ましい。例えば酸
クロライド法によつて行う場合には、まずオレイ
ン酸をベンゼン、トルエン等の溶媒に溶解させ冷
却しつつ撹拌下に塩化オキザリル、塩化チオニ
ル、三塩化りん等のハロゲン化剤を徐々に添加
し、さらに室温で１〜６時間撹拌することによつ
て酸ハロゲン化物を製造する。次に得られた酸ハ
ロゲン化物とフイトールとを無溶媒下あるいはベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の反応に関与しな
い溶媒中で塩基の存在下に反応させることによつ
てエステルを製造する。この時の塩基としてはピ
リジン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ・Ｎ−
ジメチルアニリンのような３級有機塩基、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウムのようなアルカリ金属、アルカリ
土類金属の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金
属、アルカリ土類金属の水酸化物などを用いるこ
とができるが、ピリジン等の３級有機塩基系のも
のが好ましい。反応は通常０〜80℃において１〜
５時間で行われる。反応終了後、反応混合物を水
にあけ常法によりエチルエーテルのような有機溶
媒を用いて抽出し、水で洗滌後脱水乾燥させ、次
に溶剤を減圧下に留去すると本発明の目的化合物
であるオレイン酸フイチルが得られる。 本発明の目的化合物は必要に応じて減圧蒸留ま
たはカラムクロマトグラフイーなどにより精製す
ることができる。 次に本発明に係る活性成分の生理学的活性を以
下に示す。なお検定方法はレセルピン潰瘍の場合
はArch.Int.Pharmacodym.Ther147、113
（1964）に記載された方法に準じて行い、また酢
酸潰瘍はJap.J.Pharmac.、19、418（1969）に記
載された方法に準じてラツトに実験潰瘍を発生さ
せ供試化合物の投与効果を測定した。 (i) レセルピン潰瘍 １群６匹の体重150〜200ｇの雄性SD系ラツ
トを24時間絶食させた後、供試化合物50mg/Kg
を経口投与し、30分後にレセルピン15mg/Kgを
腹腔内注射する。投与18時間後にラツトをクロ
ロホルムで致死させた後胃を摘出し潰瘍の面積
を測定する。 なお治癒率は対照としてレセルピン15mg/Kg
を腹内注射したラツト群の潰瘍面積より次式に
より算出した。 治癒率＝対照値−試験値／対照値×100（％） 次にその試験結果を示せば下記のとおりであ
る。 (ii) 酢酸潰瘍 １群６匹の体重150〜200ｇの雄性SD系ラツ
トをエーテル麻酔下に胃をひき出し、血管に注
意しつつ15％の酢酸水溶液0.05mlを漿膜下に注
射する。注射後14日間供試化合物50mg/Kgを経
口投与し、14日目にラツトをクロロホルムで致
死させた後、胃を摘出し、潰瘍面積を測定す
る。 なお治癒率は供試化合物無投与の対照群を測
定し、前記レセルピン潰瘍試験における計算式
により求めた。次にその試験結果を示せだ下記
のとおりである。

【表】 以上の試験結果から明らかなように本発明に係
る活性成分は極めて優れた抗潰瘍性作用を有する
ことがわかる。本発明の活性成分化合物は、静脈
内注射、皮下注射、筋肉内注射、経口等の方法で
投与され、特に経口投与、筋肉内注射が好まし
い。活性成分化合物の投与量は成人の治癒に用い
られる場合１日100〜1000mgの範囲特に200〜300
mgが好ましい。 本発明の活性成分オレイン酸フイチルのマウス
における急性毒性LD₅₀は４ｇ/Kg以上であつた
（１群６匹、腹腔内投与）。またSD系ラツト（１
群10匹）には本発明の活性成分１日当り５ｇ/Kg
を４週間経口投与したが何らの毒性症状も示さな
かつた。従つて本発明の活性成分は実用上安全に
使用されうる。 本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、顆粒剤、粉末剤とすればよく特に顆粒剤およ
び粉末剤は必要に応じてカプセル剤として単位量
投与形態とすることができる。これら経口投与用
固形剤は通常用いられる賦形剤、例えば無水けい
酸、メタけい酸アルミン酸マグネシウム、合成け
い酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし殿
粉、微結晶セルロース、ハイドロキシプロピル−
スターチ、またはグリシン、結合剤例えばアラビ
ヤゴム、ゼラチン、トラガント、ハイドロキシプ
ロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
またはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムあるいは湿潤剤
例えばポリエチレングリコール、ソルビタンモノ
オレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。錠剤
は常法に従つてコーテイングしてもよい。 経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、
シロツプ剤等にすればよく、あるいは使用する前
に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物にし
ても良い。このような液体製剤は普通に用いられ
る添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ハイドロキ
シエチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシ
チン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例えば分別コ
コナツト油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加し
てもよい。さらにまたこれらの経口投与用製剤に
は必要に応じて保存剤、安定化剤などを含有せし
めても良い。 次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶
液、乳化剤、水溶液のような形態にすれば良く、
これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定剤な
どを含有させても良い。 これら組成物は投与方法により当該化合物を１
％以上、好ましくは５％〜50％を含有させること
ができる。 次に本発明の具体的な製造例および製剤例を挙
げるが本発明は以下の例に限定されるものではな
い。 製造例 １ オレイン酸フイチル フイトール8.46ｇ、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド6.2ｇおよび塩化第１銅56mgの混合物を、
窒素気流中に90〜100℃で３時間加熱撹拌した。
次いでオレイン酸9.02ｇを加え、80〜88℃で２時
間加熱撹拌した。このものを冷却した後ｎ−ヘキ
サンを加え、析出する固形物を過して除き液
を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、
オレイン酸フイチル3.4ｇを得た。 製剤例 １ 経口用硬カプセル剤 オレイン酸フイチル25ｇおよびポリオキシエチ
レンヒマシ油7.5ｇをアセトンに溶解し、次に無
水けい酸25ｇを混合する。アセトンを蒸発した後
さらにカルボキシメチルセルロースカルシウム５
ｇ、とうもろこし殿粉５ｇ、ハイドロキシプロピ
ルセルロース7.5ｇおよび微結晶セルロース20ｇ
を混合し30mlの水を加えて練合し、粒状化する。
これをNo.24メツシユ（B.S.）のスクリーンを付
した造粒機（エツクペレツター、不二パウダル社
製）にて造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥し
No.16メツシユ（B.S.）のふるいでふるつた。次
にこの粒子をカプセル充てん機にて１カプセルに
190mg充てんした。 製剤例 ２ 経口用軟カプセル剤 オレイン酸フイチル50ｇおよび分別ココナツト
油130ｇを混合し均一な溶液とする。別にゼラチ
ン93ｇ、グリセリン19ｇ、Ｄ−ソルビトール10
ｇ、パラオキシ安息香酸エチル0.4ｇ、パラオキ
シ安息香酸プロピル0.2ｇおよび酸化チタン0.4ｇ
の組成からなるゼラチン溶液を調製しこれをカプ
セル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物
180mgを含有するソフトカプセルを製造した。 製剤例 ３ 注射剤 オレイン酸フイチル５ｇ、落花生油適量および
ベンジルアルコール１ｇを混合し、さらに落花生
油を使用して全量を100c.c.とする。本溶液を無菌
操作によりアンプルに１c.c.分注し溶閉する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ オレイン酸フイチルを活性成分とする潰瘍治
   療剤。