DE4115698A1 - Verfahren zur trennung von derivativen der 3-(4-substituiertes-phenyl)glycidsaeure - Google Patents
Verfahren zur trennung von derivativen der 3-(4-substituiertes-phenyl)glycidsaeureInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung
von Glycidsäurederivaten, und sie betrifft insbesondere
ein Verfahren zur Auftrennung von 3-(4-substituierten-Phenyl)-
glycidsäurederivaten, wie Ester und Amide.
Ester - sowie Amidderivate von 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure
sind Zwischenprodukte für die Synthese von auf das
kardiovaskuläre System einwirkenden Verbindungen, wie optisch
aktive 2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-
4(5H)-one der Formel
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet;
R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet;
die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen.
R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet;
die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen.
Besondere Beispiele der Verbindungen von Formel I sind
Diltiazem, (+)-(2S, 3S)-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino]-ethyl]-
2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
(Merck Index, X. Aufl., Nr. 3189, Seite 466) und TA-3090, (+)-
(2S, 3S)-3-Acetoxy-8-chlor-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-
dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Annual
Drug Data Report, 1987, Seite 507.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I sind in der Literatur bekannt, wie z. B. die in GB-
PS 12 36 467, EP 1 27 882 und 1 58 340 und in GB-Patentanmeldung
21 67 063 - alle im Namen von Tanabe Seiyaku Co. Ltd. -
beschriebenen.
Die meisten dieser Methoden sehen im wesentlichen das folgende
Reaktionsschema vor:
worin R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet; R₂ Niederalkyl
bedeutet und die Sternchen die asymetrischen Kohlenstoffatome
bezeichnen.
Es ist auch eine Synthese ähnlich der nach Schema 1 beschrieben
worden, in welcher ein 2-Nitro-thiophenol anstelle
von Verbindung II verwendet und die Nitrogruppe des Kondensationsproduktes
vor der Cyclisationsreaktion zu einer Aminogruppe
reduziert wird (EP 59 355 - Tanabe Seiyaku Co. Ltd.).
Jedes dieser Verfahren sieht notwendigerweise einen optischen
Auftrennungsschritt vor, und zwar im allgemeinen auf der
Stufe eines Zwischenproduktes der Synthese, um das Enantiomer
mit der gewünschten Konfiguration abzutrennen. Tatsächlich sind
die Trennung des cyclischen Zwischenproduktes der Formel VI
durch 1-(2-Naphthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonylchlorid [beschrieben
in der oben genannten GB-Patentanmeldung 21 67 063]
und die Trennung des Zwischenproduktes der Formel V durch optisch
aktive Basen, wie 4-Hydroxyphenylglycin-methylester und
Cinchonidin [beschrieben im oben genannten EP 1 27 882], durch
α-Phenethylamin [beschrieben in EP 98 892 (Tanabe Seiyaku Co.
Ltd.)] und durch L-Lysin [beschrieben in GB-PS 21 30 578 (Istituto
Luso Farmaco)] bekannt.
Für den Fachmann ist es klar, daß eine Trennung in einem
früheren Schritt der Synthese, d. h. auf der Stufe des Glycidzwischenproduktes
III, mit Sicherheit interessant ist.
Neuerlich ist eine enzymatische Trennung von Estern der
Formel III (R₂=Niederalkyl) beschrieben worden (EP-Anmeldung
3 43 714 - Stamicarbon B.V.).
Enzymatische Trennungen sind jedoch selten wirtschaflich
vorteilhafter als chemische Trennungen, weil das möglicherweise
teure Enzym zurückgewonnen werden muß und im Lauf der Zeit
seine spezifische Aktivität verliert.
Chemische Trennungen sind auf der Stufe der freien Säure
III (R₂=H) unter Verwendung einer optisch aktiven Base beschrieben
worden, die diastereoisomere Salze ergibt. In diesem
speziellen Fall ist eine solche Trennung aufgrund der
Instabilität der freien Säure III (R₂=H) jedoch besonders
mühsam und schwierig.
Wir haben nun ein kinetisches Trennungsverfahren gefunden,
das es erlaubt, die Verbindungen der Formel III oder deren Vorläufer
mit hoher enantiomerer Reinheit, ausgehend von
Mischungen von cis-Enantiomeren (2S, 3S und 2R, 3R) sowie von
trans-Enantiomeren (2R, 3S und 2S, 3R) zu erhalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein
Verfahren zur kinetischen Trennung von Mischungen von cis- oder
trans-Enantiomeren der Verbindungen der Formel
worin
R₃ eine lineare oder verzweigte C₁-C₁₈-Alkoxygruppe, eine
Benzyloxy- oder eine Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe,
in welcher der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
bedeutet:
X eine Methoxygruppe oder eine in eine Methoxygruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe aus Hydroxy und Hydroxy, das durch Benzyloxy oder als Ester mit einer üblicherweise zum Schützen von Phenolen verwendeten Säure geschützt ist,
die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen,
X eine Methoxygruppe oder eine in eine Methoxygruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe aus Hydroxy und Hydroxy, das durch Benzyloxy oder als Ester mit einer üblicherweise zum Schützen von Phenolen verwendeten Säure geschützt ist,
die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen,
das umfaßt: die Reaktion zwischen einer racemischen Mischung
von cis- oder trans-Enantiomeren der Verbindungen der Formel
III-A mit einem Thiophenol der Formel
worin
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
oder Chloratome, C₁-C₄-Alkyl-, Amino-, Acetylamino-
und Nitrogruppen bedeuten,
in Gegenwart einer katalytischen Menge eines optisch aktiven
tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel und bei einer
Temperatur zwischen -20 und +30°C.
Das obige Verfahren besteht aus einer kinetischen
Trennung, da unter den angegebenen Bedingungen eines der beiden
Enantiomeren schneller als das andere mit dem Thiophenol II-A
unter Bildung einer Verbindung der Formel
reagiert, worin R₃, R₄, R₅ und X die oben angegebene Bedeutungen
haben, und zwar das aus einer trans-Öffnung des Epoxyringes
stammt.
Durch Abschrecken (Abstoppen) der Reaktion bei etwa 50-
%iger Umwandlung verbleibt das andere Enantiomer in einer nicht
umgesetzten Form und mit hoher enantiomerer Reinheit in Lösung.
Es ist die Art des optisch aktiven tertiären Amins, die es
bestimmt, welches der beiden Enantiomeren schneller reagiert.
Obgleich der Reaktionsmechanismus noch nicht geklärt
worden ist, legen es unsere Versuchsbeobachtungen nahe, daß die
Reaktion über einen Angriff eines Ammoniumthiophenolates (in
situ durch Reaktion von Thiophenol II-A mit dem optisch aktiven
tertiären Amin erhalten) auf den Epoxyring von Verbindung III-A
mit trans-Öffnung des Ringes verläuft.
Da die erste Reaktion in Schema 1 durch eine cis-Öffnung
(in basischer Umgebung) sowie durch eine trans-Öffnung
(thermisch) des Epoxids erfolgen kann, ist es klar, daß das
vorliegende Verfahren besonders vorteilhaft ist, weil es -
neben den guten Ergebnissen der kinetischen Trennung - die
Verwendung der Verbindungen III-A mit cis-Konfiguration zur
Synthese der Verbindungen der Formel I erlaubt.
Wie oben berichtet, bestimmt in der Tat das gewählte optisch
aktive, tertiäre Amin, welches der beiden Enantiomeren
der Verbindung III-A schneller reagiert.
Wenn man z. B. von einer Mischung der trans-Enantiomeren
III-A (2R, 3S und 2S, 3R) ausgeht, ist es möglich, die Reaktion
vorzugsweise mit dem (2S, 3R)-Enantiomer durchzuführen, während
das (2R, 3S)-Enantiomer unverändert bleibt, das durch thermische
Kondensation mit 2-Amino-thiophenol direkt die Verbindung IV
von Schema 1 in der richtigen Konfiguration ergibt.
Ausgehend von der racemischen cis-Verbindung III-A ergibt
analog die kinetische Trennung das (2R, 3R)-Enantiomer III-A,
das durch anschließende Reaktion mit 2-Amino-thiophenol in
basischer Umgebung das Zwischenprodukt IV von Schema 1 in der
richtigen Konfiguration ergibt.
Wenn das Verfahren der Erfindung dagegen unter Bedingungen
durchgeführt wird, bei denen die Reaktion mit dem (2R, 3R)-Enantiomer
III-A schneller ist, liefert die Verwendung von 2-Amino-
thiophenol als Verbindung der Formel II-A direkt die Verbindung
IV von Schema 1 in der richtigen Konfiguration.
Es ist klar, daß das obige Verfahren nach einer ähnlichen
Arbeitsweise, wie sie in Schema 1 berichtet wurde, erfolgen
kann, wenn man gegebenenfalls 2-Nitro-thiophenol verwendet, um
so ein Zwischenprodukt der Formel IV zu erhalten, in dem eine
Nitrogruppe anstelle der Aminogruppe vorliegt.
Die kritischen Faktoren und Parameter des Verfahrens der
vorliegenden Erfindung werden im folgenden angegeben.
Wie schon angegeben, eignet sich das Verfahren zur Durchführung
mit racemischen Mischungen der cis- und trans-Enantiomeren
III-A.
Die beiden Substrate (cis- oder trans-Mischungen) sind
äquivalent, und dies ist ein Vorteil, da er die Verwendung auch
von cis-Enantiomeren III-A bei der Synthese der Verbindungen
der Formel I erlaubt.
Bezüglich der Substituenten der Verbindungen der Formel
III-A besteht der Vorteil einer Carboxygruppe in Form eines
Esters mit Alkoholen (entweder mit einer geringen oder einer
hohen Anzahl an Kohlenstoffatomen oder in Form eines Amids) in
der anschließenden Möglichkeit, den lipophilen Charakter der
Verbindung III-A als Funktion der anderen Reaktionsparameter
modifizieren zu können.
Der Substituent X kann auch in Abhängigkeit von verschiedenen
Faktoren gewählt werden, wie z. B. der Möglichkeit, den
lipophilen Charakter der Verbindung III-A zu modifizieren.
Hierfür kann eine in geeigneter Weise geschützte Hydroxygruppe
verwendet werden.
Eine umfassende Veröffentlichung über den Schutz von
Phenolen und deren Schutzgruppenentfernung ist Theodora W.
Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Kapitel 3,
Seiten 87-108, John Wiley & Sons.
Der bevorzugte Substituent X ist offensichtlich Methoxy,
da er der in den Verbindungen der Formel I vorliegende
Substituent ist.
Spezielle Beispiele der Thiophenole der Formel II-A sind
Thiophenol, 4-Methyl-thiophenol, 4-Isopropyl-thiophenol, 4-t-
Butyl-thiophenol, 2-Amino-thiophenol, 2-Nitro-thiophenol, 2-
Amino-5-chlor-thiophenol, 2-Nitro-5-chlor-thiophenol, 2,4-
Dimethyl-thiophenol, 2,6-Dimethyl-thiophenol.
Die Auswahl unter den Thiophenolen der Formel II-A hängt
von der Art der durchzuführenden Reaktion ab, insbesondere
davon, ob der Zweck der Reaktion die Bildung eines nicht umgesetzten
Enantiomers III-A mit hoher Reinheit (z. B. das 2R, 3S-
Enantiomer) oder die direkte Herstellung eines Produktes der
Formel IV (Schema 1) ist.
Im ersten Fall erfolgt die Reaktion zwischen der racemischen
Mischung und irgendeinem geeigneten Thiophenol II-A,
während im zweiten Fall nur 2-Amino-thiophenol, 2-Nitro-thio-
phenol, 2-Amino-5-chlor-thiophenol oder 2-Nitro-5-chlor-thiophenol
verwendet werden.
Die Menge des zu verwendenden Thiophenols II-A liegt
zwischen 0,4 und 3 Mol pro Mol Substrat.
Da es nicht gewünscht wird, daß die Reaktion mit einer Umwandlung
über 50% erfolgt (um die Reaktion des zweiten Enantiomers
nach der des ersten Enantiomers zu vermeiden) und da
die Verbindung II-A auch in einem Überschuß (mehr als 50 Mol-%,
bezogen auf das Substrat III-A) verwendet werden kann, sollte der
Reaktionsverlauf überwacht werden, so daß die Reaktion abgeschreckt
wird, sobald die gewünschte Umwandlung erreicht ist.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, eine Menge an Thiophenol
II-A zwischen 0,4 und 1 Mol pro Mol Substrat zu verwenden,
wobei es noch mehr bevorzugt wird, eine Menge zwischen 0,5 und
0,7 Mol Verbindung II-A pro Mol Verbindung III-A zu verwenden.
Beispiele optisch aktiver tertiärer Amine, die für das
Verfahren der Erfindung verwendbar sind, sind optisch aktive
Cinchonabasen, N,N-Dialkyl-ephedrine, Dialkylphenylamine, α-
oder β-Hydroxy-trialkylamine.
Cinchonabasen, wie Cinchonin, Dihydrocinchonidin, Chinin,
Chinidin und Cinchonidin werden bevorzugt.
Von den Cinchonabasen wird Cinchonidin am meisten bevorzugt.
Es können auch quaternäre Ammoniumsalze der obigen Basen,
gegebenenfalls in Gegenwart einer anderen Base, verwendet werden.
Wenn Cinchonidin zusammen mit z. B. racemischen trans-III-A
verwendet wird, reagiert das 2S, 3R-Enantiomer, während das gewünschte
2R, 3S-Enantiomer im wesentlichen unverändert in Lösung
bleibt, wenn man die Reaktion bei etwa 50%iger Umwandlung abschreckt.
Die molare Menge des zu verwendenden Katalysators liegt
zwischen 3 und 50%, bezogen auf Verbindung III-A, vorzugsweise
zwischen 10 und 50%.
Das tertiäre Amin kann am Ende der Reaktion praktisch
quantitativ zurückgewonnen werden.
Es wird bevorzugt, die Verbindung II-A im Reaktionsmedium
zu lösen, es ist jedoch nicht notwendig, daß das Substrat III-A
und das tertiäre Amin vollständig gelöst werden.
Dann sind geeignete Lösungsmittel diejenigen, die unter
den Reaktionsbedingungen inert sind und die Verbindung II-A
lösen und das Substrat III-A und das tertiäre Amin mindestens
teilweise lösen können.
Beispiele bevorzugter Lösungsmittel sind Benzol, Toluol,
o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, m-Dichlorbenzol,
p-Dichlorbenzol oder deren Mischungen.
Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen -20 und
30°C. Beim Arbeiten unter -20°C verläuft die Reaktion vom industriellen
Standpunkt aus zu langsam, selbst wenn sie die gewünschten
Ergebnisse erzielt.
Bei Temperaturen oberhalb 30°C geht dagegen die Selektivität,
die zur Durchführung der kinetischen Trennung der
vorliegenden Erfindung erforderlich ist, teilweise verloren.
Bei den bevorzugten Temperaturen wird der gewünschte Grad
an Umwandlung (50%) in einigen Stunden (etwa 4-24 h) erreicht.
Eine praktische Anwendungsform des Verfahrens der vorliegenden
Erfindung besteht im Umsetzen einer Mischung aus Verbindung
III-A, Verbindung II-A und dem optisch aktiven, tertiären
Amin in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen
Lösungsmittel, bei der gewählten Temperatur.
Der Reaktionsverlauf wird überwacht, und nach Erreichen
des gewünschten Umwandlungsgrades (etwa 50% von Verbindung
III-A) wird die Reaktion abgeschreckt, indem man die
Reaktionsmischung in eine wäßrige Säure gießt. Das optisch
aktive, tertiäre Amin, das zurückgeführt wird, wird aus der
wäßrigen Schicht zurückgewonnen.
Aus der organischen Schicht wird nicht umgesetztes Enantiomer
III-A vom Reaktionsprodukt IV-A abgetrennt.
Wenn die Verbindung IV-A die gewünschte Konfiguration hat,
wird sie weiter umgewandelt, wie in Schema 1 beschrieben, um
die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
Wenn dagegen das nicht umgesetzte Enantiomer III-A die
richtige Konfiguration hat, wird es gemäß Schema 1 mit 2-Amino-
thiophenol (oder 2-Nitro-thiophenol) umgesetzt.
Die enantiomere Reinheit des erhaltenen Produktes oder des
nicht umgesetzten Enantiomeren ist hoch, und daher führt ein übliches
Aufarbeiten in den anschließenden Schritten des Verfahrens
zur Synthese der Verbindungen der Formel I (z. B. Schema 1)
zum gewünschten Endprodukt mit einer optischen Reinheit
entsprechend den Pharmacopöe-Vorschriften ohne weitere optische
Trennungen.
Daher zeigt das Verfahren der vorliegenden Erfindung verschiedene
Vorteile, die vom industriellen Standpunt aus zweckmäßig
sind.
Soweit bekannt, ist das Verfahren der Erfindung
tatsächlich das erste Beispiel einer nicht-enzymatischen
kinetischen Trennung zum Trennen von Enantiomeren der Formel
III-A, und es erlaubt die Durchführung der optischen Trennung
im ersten Schritt des Verfahrens zur Synthese der Verbindungen
der Formel I. Ferner ist die praktische Realisierung des
Verfahrens der Erfindung einfach und erfordert keinerlei
besondere Reaktionsbedingung oder -anlage; das optisch aktive,
tertiäre Amin wird leicht zurückgewonnen und zurückgeführt.
Die folgenden Beispiele werden nun zur besseren Veranschaulichung
der vorliegenden Erfindung gegeben.
Cinchonidin (1,5 g, 5 mMol) und dann 2-Amino-thiophenol
(0,62 g, 5 mMol) wurden unter Rühren bei 20°C zu einer Lösung
von racemischem trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methyl-
ester (2 g, 10 mMol) in Toluol (20 ml) zugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde bei 20°C 20 h gerührt und
unter Rühren in eine 1N Salzsäurelösung (20 ml) gegossen.
Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde
mit Methylenchlorid (20 ml) extrahiert. Die gesammelten
organischen Phasen wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet.
Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab eine rohe
Verbindung, die laut HPLC und ¹H-NMR-Analyse (2R, 3S)-trans-3-
(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-methylester (0,95 g) enthielt.
Der Ester wurde durch Chromatographie an Silicagel unter
Verwendung einer 8 : 2-Mischung aus n-Hexan : Ethylether als Eluierungsmittel
isoliert. (2R, 3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure-
methylester (0,6 g) wurde in 60%igem enantiomerem Überschuß
erhalten.
Dann wurde der Methylester in Toluol (4,2 ml) gelöst. Der
Lösung wurde 2-Amino-thiophenol (0,36 g, 2,88 mMol) zugesetzt,
die Mischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann auf
Raumtemperatur abgekühlt.
Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und unter
Vakuum im Ofen getrocknet.
Man erhielt den (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-
(4-methoxyphenyl)-propionsäure-methylester in 72%iger enantiomerer
Reinheit ([α] +72°; c=0,5% CHCl₃). Die enantiomere Reinheit laut
HPLC mit chiralen Säulen betrug 80%.
Cinchonidin (3,7 g, 12,6 mMol) und dann 2-Amino-thiophenol
(2,4 g, 19 mMol) wurden unter Rühren und unter Stickstoff bei
0°C zu einer Lösung von racemischem trans-3-(4-Methoxyphenyl)-
glycidsäure-methylester (8 g, 38 mMol) in Toluol (80 ml) zugefügt.
Die Reakionsmischung wurde 24 h bei 0°C gerührt und dann
unter Rühren in eine 1N Salzsäurelösung (80 ml) gegossen. Die
Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid
(80 ml) extrahiert.
Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (80
ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Es wurde eine HPLC-Analyse (chirale Säule) der Lösung
durchgeführt. Die Lösung enthielt trans-3-(4-Methoxyphenyl)-
glycidsäure-methylester (4,72 g, 22,7 mMol) mit einem
Verhältnis von (2R, 3S) : (2S, 3R) = 73 : 27.
Cinchonidin (2,82 g, 9,6 mMol) und dann 2-Amino-thiophenol
(1,68 g, 13,44 mMol) wurden unter Rühren und unter Stickstoff
bei 0°C zu einer Lösung von racemischem trans-3-(4-Methoxyphenyl)-
glycidsäure-methylester (4 g, 19,2 mMol) in Toluol (40 ml)
zugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei 0°C gerührt und dann
unter Rühren in 1N Salzsäurelösung (40 ml) gegossen. Die Phasen
wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit
Methylenchlorid (40 ml) extrahiert.
Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (40
ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Es wurde eine HPLC-Analyse (chirale Säule) der Lösung
durchgeführt. Die Lösung enthielt trans-3-(4-Methoxyphenyl)-
glycidsäure-methylester (1,6 g, 7,7 mMol) mit einem (2R, 3S) :
(2S, 3R)-Verhältnis von 85 : 15.
Claims (9)
1. Verfahren zur kinetischen Trennung von Mischungen von
cis- oder trans-Enantiomeren der Verbindungen der Formel
worinR₃ eine lineare oder verzweigte C₁-C₁₈-Alkoxygruppe, eine
Benzyloxy- oder eine Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe,
in welcher der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
bedeutet;
X eine Methoxygruppe oder eine in eine Methoxygruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, ausgewählt aus: Hydroxy und Hydroxy, das durch Benzyloxy oder als Ester mit einer üblicherweise zum Schützen von Phenolen verwendeten Säure geschützt ist,
die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen,dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion zwischen einer racemischen Mischung von cis- oder trans-Enantiomeren der Verbindungen der Formel III-A mit einem Thiophenol der Formel worinR₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome, C₁-C₄-Alkyl-, Amino-, Acetylamino- und Nitrogruppen bedeuten;in Gegenwart einer katalytischen Menge eines optisch aktiven, tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen -20 und +30°C umfaßt.
X eine Methoxygruppe oder eine in eine Methoxygruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, ausgewählt aus: Hydroxy und Hydroxy, das durch Benzyloxy oder als Ester mit einer üblicherweise zum Schützen von Phenolen verwendeten Säure geschützt ist,
die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen,dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion zwischen einer racemischen Mischung von cis- oder trans-Enantiomeren der Verbindungen der Formel III-A mit einem Thiophenol der Formel worinR₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome, C₁-C₄-Alkyl-, Amino-, Acetylamino- und Nitrogruppen bedeuten;in Gegenwart einer katalytischen Menge eines optisch aktiven, tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen -20 und +30°C umfaßt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung der Formel
worin R₃, R₄, R₅ und X die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, isoliert wird.
3. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion bei etwa 50%iger
Umwandlung der Verbindung III-A abgeschreckt (abgebrochen)
wird, wenn die molare Menge an Thiophenol II-A höher als 50%,
bezogen auf Verbindung III-A, ist.
4. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß das Thiophenol der Formel II-A aus
der aus Thiophenol, 4-Methyl-thiophenol, 4-Isopropyl-
thiophenol, 4-t-Butyl-thiophenol, 2-Amino-thiophenol, 2-Nitro-
thiophenol, 2-Amino-5-chlor-thiophenol, 2-Nitro-5-chlor-
thiophenol, 2,4-Dimethyl-thiophenol, 2,6-Dimethyl-thiophenol
bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
5. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive, tertiäre Amin
aus der aus N,N-Dialkyl-ephedrinen, Dialkylphenylaminen, α-
oder β-Hydroxy-trialkylaminen, Cinchonin, Dihydrocinchonidin,
Chinin, Chinidin und Cinchonidin oder quaternären
Ammoniumsalzen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
6. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive, tertiäre Amin
Cinchonidin ist.
7. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis des optisch
aktiven, tertiären Amins zwischen 3 und 50%, bezogen auf
Verbindung III-A, liegt.
8. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus der aus Benzol,
Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol,
m-Dichlorbenzol, p-Dichlorbenzol oder deren Mischungen
bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
9. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion einer Mischung aus
Verbindung III-A, Verbindung II-A und dem optisch aktiven, tertiären
Amin in einem inerten Lösungsmittel bei der gewählten
Temperatur, das Abschrecken der Reaktion bei einer 50%igen
Umwandlung von Verbindung III-A und das Abtrennen der nicht
umgesetzten Verbindung III-A von Verbindung IV-A umfaßt.
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