NL194273C - Werkwijze voor de resolutie van glycidinezuurderivaten. - Google Patents
Werkwijze voor de resolutie van glycidinezuurderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194273C NL194273C NL9100853A NL9100853A NL194273C NL 194273 C NL194273 C NL 194273C NL 9100853 A NL9100853 A NL 9100853A NL 9100853 A NL9100853 A NL 9100853A NL 194273 C NL194273 C NL 194273C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- mmol
- thiophenol
- formula
- solution
- methyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 194273 t
Werkwijze voor de resolutie van glycidinezuurderivaten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op werkwijze voor de kinetisch resolutie van mengsel van cis- of trans-enantiomeren van een verbinding met formule lll-A, waarbij R3 een lineaire of vertakte C1ie alkoxy-5 groep, een benzyloxy of een amino, mono- of dialkylaminogroep weergeeft, waarin de alkyl-eenheid van 1 tot 6 koolstofatomen bevat; X een methoxygroep of een groep transformeerbaar in een methoxygroep weergeeft, gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy en beschermde hydroxy.
Zowel ester- als amidederivaten van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur zijn tussenproducten voor de synthese van verbindingen die actief werken op het cardiovasculair systeem zoals optisch actief 2,3-dihydro-10 2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepine-4-(5H)-onen met formule l-cis van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een acetylgroep weergeeft; R1 een waterstof of chlooratoom weergeeft; de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven.
Specifieke voorbeelden van de verbindingen met formule I zijn Diltiazem, (+)-(2S,3S)-3-acetoxy-5-{2-15 (dymethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (Merck Index, X Ed (1983), No. 3189, blz. 466) en TA-3090, (+)-(2S,3S)-3-acetoxy-8-chloor-5-(2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (Annual Drug Data Report 1987, blz. 507).
Verschillende werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen met formule I zijn bekend in de literatuur zoals bijvoorbeeld beschreven in Brits octrooischrift 1.236.467, Europees octrooischriften 127.882 en 20 158.340 en Britse octrooischrift 2.167.063.
De bereiding van 3-(6-chloor,2-nitro fenylthio), 2-hydroxy, 3-(4-methoxy fenyl)alkylaat esters is bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0.363.263. Hierin wordt beschreven dat dergelijke esters uit (6-chloor-2-nitrothiofenol) en de methylester vein (2R,3S)-(4-methoxyfenyl)glycinezuur in een inert oplosmiddel, zoals tolueen bij kamertemperatuur of hoger kunnen worden bereid en dat een enantiomeer verrijkte vorm 25 verkregen kan worden door rekristallisatie in ethylacetaat of isopropanol.
De meeste van de werkwijzen voorzien in hoofdzaak in het reactieschema 1 van het formuleblad, waarbij R, een waterstof of een chlooratoom weergeeft; R een lager alkyl weergeeft en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven.
‘ Eveneens is een dergelijke synthese beschreven overeenkomstig die, weergegeven in schema 1 waarin 30 een 2-nitro-thiofenol gebruikt wordt in plaats van verbinding II en waarin de nitrogroep van het condensatie-product gereduceerd wordt tot een aminogroep voor de cyclisatiereactie (Europees octrooischrift 59.335).
Elk van deze werkwijzen voorzien noodzakelijkerwijs in een optische resolutiestap, over het algemeen op het niveau van een tussenproduct van de synthese, om het enantiomeer met de gewenste configuratie af te scheiden.
35 In feite zijn bekend de resolutie van de cyclische tussenproducten met de formule VI door middel van (S)-1-(2-naftylsulfonyl)-pyrrolidine-2-carbonylchloride, beschreven in Brits octrooischrift 2.167.063 en de resolutie van het tussenproduct met de formule V door optisch actieve basen zoals 4-hydroxyfenyl-glycinemethylester en cinchonidine, beschreven in het boven geciteerde Europese octrooischrift 127.882 respectievelijk Japans octrooischrift 53-18038, door middel van α-fenethylamine, beschreven In het 40 Europese octrooischrift 98.892 en door middel van L-lysine, beschreven in het Britse octrooischrift 2.130.578.
_Het is duidelijk voor ds deskundige dat een resolutie bij een eerdere stap van de synthese, dat is op het niveau van glycidine tussenproduct III, zeer zeker interessant is.
Recentelijk is een enzymatische resolutie van esters met de formule III (R2 = lagere alkyl) beschreven 45 (Europese octrooiaanvrage 343.714).
Echter enzymatische resoluties zijn zelden economisch voordeliger dan chemische resoluties, omdat het enzym, dat een hoge prijs kan hebben, teruggewonnen moet worden en dat het zijn specifieke activiteit In de tijd verliest.
Chemische resoluties zijn beschreven op het niveau van het vrije zuur III (R2 = H) onder gebruikmaking 50 van een optisch actieve base weike diastereo-isomere zouten levert. De bereiding van optisch actieve 3-(4-methoxyphenyl)glycidinezuur alkyl esters is bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0.342.903. Hierin wordt beschreven hoe een optisch verrijkt monster van 3-(4-methoxyphenyl)glycidinezuur kan worden verkregen door hydrolyse van de corresponderende ester met een overmaat alkalimetaal hydroxide en een diastereoisomeer zout te vormen met een optische actieve stof zoals een primair amine, waarna het 55 afgescheiden amïnezout weer wordt omgezet in een alkalizout. De bereiding vindt plaats in een protlsche vloeistof zoals water of een alcohol. Echter in dit specifieke geval, is een dergelijke resolutie in het bijzonder bewerkelijk en moeilijk, omdat het vrije zuur III (R2 = H) instabiel Is.
194273 2
We hebben een kinetische resolutiewerkwijze gevonden die het toelaat de verbindingen met de formule lil of hun voorgangers met een hoge enantiomere zuiverheid te verkrijgen, uitgaande van mengsels van cis enantiomeren (2S, 3S en 2R, 3R) evenals trans enantiomere (2R, 3S en 2S, 3R).
Derhalve wordt de uitvinding gekenmerkt, doordat een racemisch mengsel van cis of trans enantiomeren 5 van de verbinding met formule lll-A en een thiofeno! van de formule ll-A van het formuleblad, waarin R4 en Rs, die gelijk of verschillend zijn, ieder een waterstofatoom, een chlooratoom, een 0,-04 alkyl-, amino·, acetylamino- of nitrogroep weergegeven, ineen inert oplosmiddel, bij een temperatuur tussen —20°C en +30°C, in de aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een optisch actief tertiair amine, waarbij de reactie wordt gequencht bij 50% omzetting van verbinding lll-A, wanneer de molaire hoeveelheid 10 thiofenol ll-A hoger is dan 50% met betrekking tot de verbinding lll-A en aan een enantiomeer verrijkt cis- of trans-enantiomeren mengsel met formule lll-A wordt gewonnen en desgewenst met een thiofenol met formule ll-A wordt omgezet en een verbinding met de formule IV-A geïsoleerd wordt, waarin R3, R4, Rs en X de eerder beschreven betekenis hebben.
Het bovenbeschreven proces is een kinetische resolutie omdat, onder de boven weergegeven omstan-15 digheden, een van de twee enantiomeren sneller reageert met thiofenol ll-A dan de ander onder vorming van een verbinding met de formule IV-A van het formuleblad, waarin door de reactie van thiofenol ll-A met het optisch actieve tertiaire amine) op de epoxyring van verbinding lll-A om de transopening van de ring. Aangezien de eerste reactie in schema 1 uitgevoerd kan worden door een cis opening (in basische omgeving) en ook door een transopening (thermisch) van het epoxide, is het duidelijk dat de onderhavige 20 werkwijze in het bijzonder voordelig is omdat, in aanvulling op de goede resultaten van de kinetische resolutie, deze toelaat verbindingen lll-A met de cis configuratie te gebruiken voor de synthese van de verbindingen van formule I.
In feite bepaalt de keuze van het optisch actief tertiaire amine welk van de twee enantiomeren van verbindingen lll-A sneller reageren.
25 Bijvoorbeeld uitgaande van een mengsel van trans enantiomeren lll-A (2R, 3S en 2S, 3R) is het mogelijk de reactie op de (2S..3R) enantiomeer bij voorkeur uit te voeren, waarbij de (2R, 3S) enantiomeer onveranderd blijft, door thermische condensatie met 2-amino-thiofenol, hetgeen direct de verbinding IV van schema 1 geeft in de juiste configuratie.
Analoog uitgaande van racemisch cis-component lll-A, geeft de kinetische resolutie (2R, 3R) enantio-30 meer lll-A welke, door vervolgens reactie met 2-amino-thiofenol in basische omgeving, tussenproduct IV van schema 1 in de juiste configuratie geeft
Van de andere kant, wanneer de werkwijze volgens de uitvinding uitgevoerd wordt onder omstandigheden waarin de reactie op (2R, 3R) enantiomeer lll-A sneller gaat, geeft het gebruik van 2-aminothiofenol als verbinding met formule li-A direct de verbinding IV van schema 1 in de juiste configuratie.
35 Het zal duidelijk zijn dat, wat bovenbeschreven is, uitgevoerd kan worden volgens een werkwijze overeenkomstig die gerapporteerd in schema 1, door gebruikmaking, wanneer dit geschikt is, van 2-nitro-thiofenol, waarbij een tussenproduct met formule IV aldus wordt gekregen waarin een nitrogroep in plaats van de aminogroep aanwezig is.
De kritische factoren en de parameters van de werkwijze die het doel is van de onderhavige uitvinding 40 worden hieronder gerapporteerd.
Substraat: (verbindingen met formule lll-A)
Zoals boven gerapporteerd is de werkwijze geschikt om te worden uitgevoerd op racemische mengsels van cis zowel als trans enantiomeren lll-A. De twee substraten (cis of trans mengsels) zijn equivalent en dit is 45 een voordeel, omdat dit toelaat ook cis enantiomeren lll-A in de synthese van de verbindingen met formule I te gebruiken.
In zoverre de substituenten van de verbindingen met formule lll-A betreft, ligt de bruikbaarheid van het hebben van de carboxygroep in de vorm van een ester met alcoholen met een laag dan wel hoog aantal koolstofatomen of in de vorm van een amide in de consequente mogelijkheid om de lipofiliciteit te module-50 ren van verbinding lll-A als functie van de andere reactieparameters.
Substituent X kan eveneens gekozen worden afhankelijk van verschillende factoren, zoals bijvoorbeeld de mogelijkheid van het moduleren van de lipofiliciteit van verbinding lll-A. Voor dit doel kan een geschikt beschermd hydroxygroep gebruikt worden.
Voor een begrijpelijke referentie van de bescherming van fenolen en hun ontscherming wordt verwezen 55 naar Theodora W. Greene - Protective Groups in Organic Synthesis - Chapter 3, pages 87-108 - John Wiley & Sons.
Het is voor de hand liggend dat voorkeurssubstituent X een methoxygroep is, omdat dit de substituent is 4 3 194273 aanwezig in de verbindingen met formule I.
Reagens
Specifieke voorbeelden van de thiofenolen met formule ll-A zijn thiofenol, 4-methyl-thiofenol, 4-isopropyl-5 thiofenol, 4-tert.butyl-thiofenol, 2-amino-thiofenol, 2-nitro-thiofenol, 2-amino-5-chloor-thiofenol, 2-nitro-5-chloor-thiofenol, 2,4-dimethyl-thiofenol, 2,6-dimethyl-thiofenol.
De selectie uit de thiofenolen met formule ll-A hangt af van het soort reactie dat uitgevoerd moet worden en, in het bijzonder, hangt deze er vanaf of het doel van de reactie is het verkrijgen van een niet gereageerd hebbend enantiomeer lll-A met hoge zuiverheid (bijvoorbeeld de (2R, 3S) enantiomeer) of direct een 10 product met de formule IV (schema 1).
In het eerste geval zal de reactie uitgevoerd worden tussen het racemisch mengsel en een geschikt thiofenol ll-A, terwijl in het tweede geval alleen 2-amino-thiofenol, 2-nitro-thiofenol, 2-amino-5-chloor-thiofenol of 2-nitro-5-chloor-thiofenol zal worden gebruikt.
De hoeveelheid thiofenol ll-A die gebruikt moet worden, ligt tussen 0,4 en 3 mol per mol substraat.
15 Aangezien het niet gewenst is dat de reactie loopt met een omzetting hoger dan 50% (om de reactie van de tweede enantiomeer na de eerste enentiomeer te vermijden) en verbinding ll-A eveneens gebruikt kan worden in overmaat (meer dan 50% als molaire hoeveelheid) met betrekking tot substraat lll-A, moet het verloop van de reactie gevolgd worden zodat de reactie gequenched wordt zodra de gewenste omzetting bereikt is.
20 Over het algemeen wordt geprefereerd een hoeveelheid thiofenol ll-a te gebruiken tussen 0,4 en 1 mol per mol substraat en het wordt nog meer geprefereerd in een hoeveelheid tussen 0,5 en 0,7 mol verbinding ll-A per mol verbinding lll-A te gebruiken.
Katalysator 25 Voorbeelden van optische actieve tertiaire aminen bruikbaar voor de werkwijze van de uitvinding zijn optisch actieve cinchona basen, Ν,Ν-dialkyl-efedrinen dialkylfenylaminen, a- of β-hydroxy-trialkylaminen.
Cinchona basen zoals cinchonine, dihydrocinchonidine, kinine, kinidine en dnchonidine worden geprefereerd, in het bijzonder dnchonidine.
Kwaternaire ammoniumzouten van de bovengenoemde basen kunnen eveneens gebruikt worden, 30 eventueel in de aanwezigheid van een andere base.
De molaire hoeveelheid katalysator die gebruikt moet worden ligt tussen 3 en 50% met betrekking tot verbinding lll-A, bij voorkeur tussen 10 en 50%.
Het tertiaire amine kan praktisch kwantitatief teruggewonnen worden bij het eind van de reactie. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Oplosmiddel 2
Het wordt geprefereerd verbinding ll-A op te lossen in een reactiemedium, maar het is niet noodzakelijk dat 3 substraat lll-A en tertiaire amine volledig opgelost worden.
4
Vervolgens zijn geschikte oplosmiddelen deze die inert zijn onder de reactieomstandigheden en in staat 5 zijn verbinding ll-A evenals, ten minste gedeeltelijk substraat lll-a en het tertiaire amine op te lossen.
6
Voorbeelden van voorkeursoplosmiddelen zijn benzeen, tolueen, o-xyleen, m-xyleen, p-xyleen, chloor- 7 benzeen, o-dichloorbenzeen, m-dichloorbenzeen, p-dichloorbenzeen of mengsels daarvan.
8 _De gewenste mate van omzetting (50%) wordt bereikt in een aantal uren (4-24 uur). _ 9
De loop van de reactie wordt gevolgd en, wanneer de gewenste mate van omzetting bereikt is (50% 10 verbinding lll-A), wordt de reactie gequenched door het reactiemengsel in een waterig zuur te gieten. Het 11 optisch actieve tertiaire amine, welke gerecirculeerd wordt, wordt teruggewonnen uit de waterige laag.
12
Uit de organische laag wordt het niet gereageerd hebbend enantiomeer lll-A afgescheiden van het 13 reactieproduct IV-A.
14
Wanneer verbinding IV-A de gewenste configuratie heeft, wordt deze verder omgevormd als beschreven 15 in schema 1 om de corresponderende verbinding met formule I te verkrijgen.
16
Aan de andere kant wanneer het niet-gereageerd hebbend enantiomeer lll-A de juiste configuratie heeft, 17 wordt dit gereageerd met 2-amino-thiofenol (of 2-nitro-thiofenol) volgens schema 1.
18
De enantiomere zuiverheid van het verkregen product of van het niet-gereageerde enantiomeer is hoog 19 en, derhalve, laat de gebruikelijke opwerking in de achtereenvolgende stappen van de werkwijze voor de 20 synthese van de verbindingen van formule I (bijvoorbeeld schema 1) het toe het gewenste eindproduct te 21 verkrijgen met een optische zuiverheid volgens de farmacopoeia vereisten, zonder verdere optische scheidingen.
Claims (3)
1. HPLC en 1H-NMR analyse, (2R,3S)-trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezure methylester (0,95 g). I De ester werd geïsoleerd met chromatografie op silica gel met een mengsel n-hexaan:ethylether = 6:2 | als eluens. I (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezure methylester (0,6 g) met een 60% enantiomere overmaat werd verkregen. 1 15 Vervolgens werd de methylester opgelost in tolueen (4,2 ml). 2-amino-thiofenol (0,36 g; 2,88 mmol) werd aan de oplossing toegevoegd, het mengsel werd verhit onder refluxen gedurende 2 uur en, vervolgens, afgekoeld tot kamertemperatuur. Het onoplosbare residu werd afgefilterd en gedroogd onder vacuüm in een oven. (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester met 72% enantiomere 20 zuiverheid ([01)0^=+72° - c=0,5% CHCy werd verkregen. De enantiomere zuiverheid bij HPLC met chirale kolommen bedroeg 80%. Voorbeeld II Cinchonidine (3,7 g; 12,6 mmol) en vervolgens 2-amino-thiofenol (2,4 g; 19 mmol) werden toegevoegd 25 onder roeren en onder stikstof bij 0°C, aan een oplossing van racemisch trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezure methylester (8 g; 38 mmol) in tolueen (80 ml). Het reactiemengsel werd onder roeren bij 0°C gehouden gedurende 24 uur en onder roeren in 1N zoutzuuroplossing (80 ml) gegoten. De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met methyleenchloride (80 ml).
30 De verzamelde organische fasen werden gewassen met water (80 ml) en gedroogd en natriumsulfaat De HPLC analyse (chirale kolom) van de oplossing werd uitgevoerd. De oplossing bevatte trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezure methylester (4,72 g; 22,7 mmol) in een verhouding (2R,3S):(2S,3R) = 73:27. Voorbeeld III
35 Cinchonidine (2,82 g; 9,6 mmol) en, vervolgens, 2-aminothiofenol (1,68 g; 13,44 mmol) werden onder roeren en onder stikstof bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van racemisch trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezure methylester (4 g; 19,2 mmol) In tolueen (40 ml). Het reactiemengsel werd onder roeren bij 0°C gehouden gedurende 24 uur en uitgegoteh onder roeren in 1N zoutzuuroplossing (40 ml). De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met 40 methyleenchloride (40 ml). De verzamelde organische fasen werden gewassen met water (40 ml) en gedroogd op natriumsulfaat De HPLC analyse (chirale kolom) van de oplossing werd uitgevoerd. De oplossing bevatte trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezure methylester (1,6 g; 7,7 mmol) met een verhouding (2R,3S):(2S,3R) = 85:15. 45 Werkwijze voor de kinetisch resolutie van mengsels van cis- of trans-enantiomeren van een verbinding met formule lll-A, waarbij R3 een lineaire of vertakte Ct-Cie alkoxygroep, een benzyloxy of een amino, 50 mono- of dialkylaminogroep weergeeft, waarin de alkyl-eenheid van 1 tot 6 koolstofatomen bevat; X een methoxygroep of een groep transformeerbaar in een methoxygroep weergeeft, gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy en beschermde hydroxy, met het kenmerk, dat een racemisch mengsel van ds of trans enantiomeren van de verbinding met formule lll-A en een thiofenol van de formule ll-A van het formuleblad, waarin R4 en Rs, die gelijk of verschillend zijn, ieder een waterstofatoom, een chlooratoom, een 55 CrC4 alkyl-, amino-, acetylamino- of nitrogroep weergeven, in een inert oplosmiddel, bij een temperatuur tussen -20°C en +30°C, in de aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een optisch actief tertiair amine, waarbij de reactie wordt gequencht bij 50% omzetting van verbinding lll-A, wanneer de molaire 5 194273 hoeveelheid thiofenol H-A hoger is dan 50% met betrekking tot de verbinding lll-A en aan een enantiomeer verrijkt cis- of trans-enantiomeren mengsel met formule Hl-A wordt gewonnen en desgewenst met een thiofenol met formule ll-A wordt omgezet en een verbinding met de formule IV-A geïsoleerd wordt, waarin r3i r*. R5 en X de eerder beschreven betekenis hebben.
2. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin het optisch actieve tertiaire amine cinchonidine is.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin de molaire hoeveelheid van het optische actief tertiaire amine ligt tussen 3 en 50% met betrekking tot verbinding lll-A. Hierbij 2 bladen tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20349A IT1240651B (it) | 1990-05-17 | 1990-05-17 | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| IT2034990 | 1990-05-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9100853A NL9100853A (nl) | 1991-12-16 |
| NL194273B NL194273B (nl) | 2001-07-02 |
| NL194273C true NL194273C (nl) | 2001-11-05 |
Family
ID=11165943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9100853A NL194273C (nl) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Werkwijze voor de resolutie van glycidinezuurderivaten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5198557A (nl) |
| JP (1) | JP3122953B2 (nl) |
| AT (1) | AT401055B (nl) |
| BE (1) | BE1004850A3 (nl) |
| CA (1) | CA2041305C (nl) |
| CH (1) | CH682075A5 (nl) |
| DE (1) | DE4115698C2 (nl) |
| ES (1) | ES2033575B1 (nl) |
| FR (1) | FR2662161B1 (nl) |
| GB (1) | GB2244055B (nl) |
| IT (1) | IT1240651B (nl) |
| NL (1) | NL194273C (nl) |
| SE (1) | SE509298C2 (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658513B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| IT1249777B (it) * | 1990-05-17 | 1995-03-18 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem |
| DE4209497A1 (de) * | 1992-03-24 | 1993-09-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von chlorsubstituierten olefinischen Verbindungen |
| US6262278B1 (en) * | 1995-03-14 | 2001-07-17 | President And Fellows Of Harvard College | Stereoselective ring opening reactions |
| SG72731A1 (en) * | 1996-03-15 | 2000-05-23 | Nabe Seiyaku Co Ltd | Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds |
| US6562966B2 (en) * | 2000-07-31 | 2003-05-13 | Brandeis University | Kinetic resolutions of chiral 2- and 3-substituted carboxylic acids |
| US6562967B2 (en) * | 2000-07-31 | 2003-05-13 | Brandeis University | Kinetic resolutions of chiral 2-and-3-substituted carboxylic acids |
| US7531662B2 (en) * | 2003-06-11 | 2009-05-12 | Brandeis University | Cinchona-alkaloid-based catalysts, and asymmetric alcoholysis of cyclic anhydrides using them |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1236467A (en) * | 1967-10-28 | 1971-06-23 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| DE3263466D1 (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-20 | Tanabe Seiyaku Co | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
| IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
| US4567175A (en) * | 1983-06-03 | 1986-01-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
| JPS6013776A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸誘導体の製造法 |
| JPS6013775A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法 |
| US4594342A (en) * | 1984-04-10 | 1986-06-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivative |
| GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
| EP0320532A1 (en) * | 1986-07-15 | 1989-06-21 | Nihon Iyakuhin Kogyo Co., Ltd. | Novel optically active carboxylic acid derivative l-lysine salt and process for production thereof |
| IT1217988B (it) * | 1988-01-28 | 1990-03-30 | Ind Chimica Profarmaco Spa | Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo |
| US4996352A (en) * | 1988-05-10 | 1991-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enantiomers of β-[(2-amino-1-naphthalenyl) thiol]-α-hydroxy-4-methoxybenzene propanoic acid |
| US4864058A (en) * | 1988-05-10 | 1989-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making optically active naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones |
| US4885375A (en) * | 1988-05-18 | 1989-12-05 | Marion Laboratories, Inc. | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters |
| NL8801311A (nl) * | 1988-05-20 | 1989-12-18 | Stamicarbon | Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. |
| FR2637285B1 (fr) * | 1988-10-03 | 1991-04-12 | Synthelabo | Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus |
| EP0431121B1 (en) * | 1989-06-30 | 1993-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Process for the resolution of threo-3-[(2-aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionic acid |
-
1990
- 1990-05-17 IT IT20349A patent/IT1240651B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-04-17 CH CH1168/91A patent/CH682075A5/it not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 GB GB9108741A patent/GB2244055B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 CA CA002041305A patent/CA2041305C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-02 JP JP03196239A patent/JP3122953B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-06 BE BE9100414A patent/BE1004850A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 US US07/698,073 patent/US5198557A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-14 DE DE4115698A patent/DE4115698C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-14 AT AT0099691A patent/AT401055B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 FR FR919105867A patent/FR2662161B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 NL NL9100853A patent/NL194273C/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 ES ES919101192A patent/ES2033575B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 SE SE9101483A patent/SE509298C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1004850A3 (fr) | 1993-02-09 |
| CA2041305C (en) | 2000-12-12 |
| FR2662161A1 (fr) | 1991-11-22 |
| SE9101483D0 (sv) | 1991-05-16 |
| SE509298C2 (sv) | 1999-01-11 |
| US5198557A (en) | 1993-03-30 |
| SE9101483L (sv) | 1991-11-18 |
| NL194273B (nl) | 2001-07-02 |
| JPH0616652A (ja) | 1994-01-25 |
| ES2033575B1 (es) | 1994-02-01 |
| DE4115698A1 (de) | 1991-11-21 |
| IT9020349A1 (it) | 1991-11-17 |
| ES2033575A1 (es) | 1993-03-16 |
| JP3122953B2 (ja) | 2001-01-09 |
| FR2662161B1 (fr) | 1993-08-06 |
| GB2244055B (en) | 1993-09-22 |
| IT9020349A0 (it) | 1990-05-17 |
| CA2041305A1 (en) | 1991-11-18 |
| IT1240651B (it) | 1993-12-17 |
| CH682075A5 (nl) | 1993-07-15 |
| GB9108741D0 (en) | 1991-06-12 |
| GB2244055A (en) | 1991-11-20 |
| ATA99691A (de) | 1995-10-15 |
| AT401055B (de) | 1996-06-25 |
| NL9100853A (nl) | 1991-12-16 |
| DE4115698C2 (de) | 2001-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ricci et al. | Organocatalytic enantioselective decarboxylative addition of malonic half thioesters to imines | |
| US4401820A (en) | Process for racemizing optically active α-amino acids or a salt thereof | |
| NL194273C (nl) | Werkwijze voor de resolutie van glycidinezuurderivaten. | |
| NL9100854A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van tussenprodukten bruikbaar voor de synthese van benzodiazepinen. | |
| JP2009509958A (ja) | ナフチルアルキルアミンによるα−（フェノキシ）フェニル酢酸誘導体の分割 | |
| Strijtveen et al. | Synthesis and determination of enantiomeric excesses of non-racemic tert-thiols derived from chiral secondary α-mercaptocarboxylic acids | |
| KR101073742B1 (ko) | α-(페녹시)페닐아세트산 유도체의 분리 | |
| US5756862A (en) | Production of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol and substituted styrene oxide | |
| IE920307A1 (en) | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral¹alpha-amino acids and salts thereof | |
| US4939295A (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of diltiazem | |
| US5102999A (en) | Process for the preparation of an intermediate of diltiazem | |
| Yamamoto et al. | Facile synthesis of (2R, 3S)-3-(4-Methoxyphenyl) glycidic esters via optical resolution of the unisolated labile free acid | |
| FI101880B (fi) | Menetelmä R(-) 2-(3-bentsoyylifenyyli)propionihapon muuttamiseksi S(+) -isomeeriksi | |
| FR2669333A1 (fr) | Procede de separation des enantiomeres des 5-aryl-5-alkylhydantouines. | |
| JP2823679B2 (ja) | 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法 | |
| JP4005168B2 (ja) | 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法 | |
| JP3965606B2 (ja) | 光学活性２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール類及び置換スチレンオキサイド類の製造方法及びその光学純度を高める方法 | |
| CA2304371A1 (en) | Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis | |
| CA2100022C (en) | Optical resolution of threo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio) -3-(4-methoxyphenyl)-propionic acid | |
| JPH11322665A (ja) | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法 | |
| WO2021161101A1 (en) | Preparation of s-beflubutamid by resolving 2-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)butanoic acid | |
| CZ45193A3 (en) | Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine | |
| WO2006106244A2 (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE β-AMINOESTERS OU α-, β-DIAMINOESTERS DERIVES DE LA SERINE | |
| JPH1045705A (ja) | 光学活性なアシルスルホンアミド類の製造法 | |
| JPH10279564A (ja) | 光学活性なグアニジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20051201 |