JPH1045705A - 光学活性なアシルスルホンアミド類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 カルボニル基のα位にオキシ基置換された不
斉炭素を有するアシルスルホンアミド誘導体の製造法。 【解決手段】 α位オキシ基置換不斉炭素を有する、一
般式（ＩＩＩ）： 【化１】 で表わされる光学活性なカルボン酸に、塩素化剤１〜２
当量を不活性溶媒中、−３０℃〜室温で反応させ、一般
式（ＩＩ）： 【化２】 で表わされる酸塩化物とした後、さらに一般式（Ｉ
Ｖ）： 【化３】 で表わされる化合物１〜２当量を−３０℃〜室温で、不
活性溶媒中２〜８当量の無機塩基の存在下に反応させる
か、または一般式（ＩＶ）で表される化合物の金属塩１
〜２当量を不活性溶媒中塩基不存在下に反応させること
を特徴とする、一般式（Ｉ）： 【化４】 で表わされる、９５％以上の光学純度を持つアシルスル
ホンアミド類の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α位オキシ基置換
不斉炭素を有する光学活性なアシルスルホンアミド類の
製造法に関する。

【０００２】アシルスルホンアミド基は、対応するカル
ボン酸とほぼ等しい弱酸性官能基であるが、分子サイズ
や分配率などの諸物性が対応するカルボン酸と比較する
と大きく異なることから、カルボン酸の生化学的等価体
として特に医薬品の有効側鎖として有用である（Ｓｃｈ
ａａｆ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，１
３４０）。

【０００３】

【従来の技術】医薬品など生・薬理学的に有意な活性を
発現する化合物においては、分子中に不斉炭素原子を有
する化合物が多く存在し、不斉中心の配置と薬理作用に
は密接な関係があることが知られている。例えば、立体
異性体同士が互いに鏡像体の関係にあるとき、両者は薬
効や毒性において顕著な差異を示す場合がある。それゆ
え、厚生省の医薬品製造指針（１９８５年度版）におい
ても「該当薬物がラセミ体である場合にはそれぞれの異
性体について吸収、分布、代謝、排泄動態を検討してお
くことが望ましい。」と記されており、必要としない一
方の鏡像異性体を極力排除した高純度な光学活性体の製
造法は医薬品の製造にとって必要不可欠である。

【０００４】このような特定の光学活性体の製造法の例
としては、出発原料もしくは製造工程における適当な中
間体の段階で光学活性体とし、不斉を保持したまま最終
生成物に誘導する方法、または最終生成物の段階で光学
分割する方法が挙げられる。最終生成物の光学純度が十
分高いものであれば、再結晶法等の適当な精製手段を用
いることによりさらに光学純度を上げ、最終的には光学
的に純粋な医薬品を得ることも可能である。

【０００５】カルボニル基のα位に不斉中心を有する化
合物の場合、酸、塩基または熱等によって、不斉中心が
非常に容易にエピマー化され立体異性体の混合物を与え
ることがある。アシルスルホンアミド類の製造において
も、同様のエピマー化を伴う可能性があることから、光
学活性体を出発原料として製造する場合は、製造工程に
おけるα位のエピマー化を極力おさえなければならな
い。

【０００６】一般に、アシルスルホンアミド類はカルボ
ン酸もしくはその誘導体とスルホンアミドとを縮合させ
るホッヘンロッヘ−オーリンゲン（Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈ
ｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ）らによる方法を基本として製
造される。カルボン酸は、アミン類と同様にラセミ体を
光学分割して光学活性源とするために最も容易かつ多用
される官能基の一つであるのに対し、アシルスルホンア
ミド類はカルボン酸と同程度の酸性度であるにもかかわ
らず、光学分割の対象とされた例はほとんど無い。以上
の点から、ラセミ体のカルボン酸を光学分割し、しかる
後にエピマー化を最小限におさえてアシルスルホンアミ
ド類に変換することができれば、最小限の工程で光学活
性なアシルスルホンアミド類に誘導することができ、一
般的製造法として極めて有用である。以下にホッヘンロ
ッヘ−オーリンゲン（Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒ
ｉｎｇｅｎ）らの方法を３群に分類する。

【０００７】１）カルボン酸を高温下、スルホニルイソ
シアナート類と縮合させる方法（Ｋ．Ｈｏｈｅｎｌｏｏ
ｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ，Ｃｈｅ
ｍ，１９７２，１０３，１５３４−１５４１）。 ２）カルボン酸を縮合剤と塩基の存在下、スルホンアミ
ド類と縮合させる方法。この場合一般的に、縮合剤とし
てはカルボジイミド類が、また塩基としてスルホンアミ
ド類自体の金属塩もしくはジメチルアミノピリジンなど
の有機塩基が用いられる（Ｋ．Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−
Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ，Ｃｈｅｍ，１９
６８，９９，１２８９−１３００）。 ３）カルボン酸をまず活性エステル、酸塩化物、酸無水
物などに変換して活性化させた後、塩基の存在下スルホ
ンアミド類を求核剤として縮合させる方法（Ｋ．Ｈｏｈ
ｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ，Ｍｏｎａｔｓ
ｈ，Ｃｈｅｍ，１９７２，１０３，１５３４−１５４
１；Ｋ．Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ，
Ｍｏｎａｔｓｈ，Ｃｈｅｍ，１９６８，９９，１３０１
−１３１２；Ｋ．Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ，Ｃｈｅｍ，１９６８，９９，
１３１３−１３１９）。

【０００８】これらの方法はラセミ体のアシルスルホン
アミド類の一般的製造法である。しかし、出発原料がα
位に不斉炭素を有する光学活性なカルボン酸である場合
は、高温条件での反応や強塩基を用いた反応条件である
ことから、一般的に出発原料の立体を維持することは困
難である。

【０００９】ホッヘンロッヘ−オーリンゲン（Ｈｏｈｅ
ｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ）法の改良法とし
て、上記分類の１）、２）、３）にそれぞれ対応した
１′）、２′）、３′）を以下に示す。 １′）より温和な条件下での反応にするために、カルボ
ン酸を塩基触媒の存在下室温で、スルホニルイソシアナ
ート類と縮合させる方法（Ｇ．Ｇｒａｆ，Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９６８，７，１７２−１
８２，Ｍ．Ｗ．Ｗｉｎｋｌｅｙ，ＵＳ−４４３８０３
１）。 ２′）難溶性の副生成物の生成を防ぎ精製を容易にする
ために、水溶性カルボジイミドを縮合剤として用い、塩
基の存在下、カルボン酸とスルホンアミド類とを縮合さ
せる方法（Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ，ＷＯ９５２６３６０；
Ｒ．Ｔ．Ｊａｃｏｂｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９
４，３７，１２８２−１２９７）。 ３′）活性化剤として向山の４級ピリジン塩試薬を用い
る方法（Ｄ．Ｐ．Ａｓｔｌｅｓ，ＥＰ４１１７０６）、
ならびに水素化カリウムや１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの強塩
基を加えて反応を促進させる方法（Ｊ．Ｌ．Ｂｅｌｌｅ
ｔｉｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９
８６，２７，１３１−１３４，Ｊ．Ｔ．Ｄｒｕｍｍｏｎ
ｄ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８８，
２９，１６５３−１６５６）。

【００１０】これらの改良法は、ホッヘンロッヘ−オー
リンゲン（Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｎ）法と比較すれば、反応条件はより温和で精製も容易
となるが、高価な縮合剤等を必要とし、製造コストが高
騰するのみならず、無水条件を必要とするなど製造工程
が複雑になる。また、出発原料がα位に不斉炭素を有す
る光学活性なカルボン酸である場合は、前記と同様の理
由で出発原料の立体を維持することは困難となり、これ
らの改良法もアシルスルホンアミド類の効率的かつ一般
的合成法とはなり得ない。

【００１１】上記製造方法で明らかにラセミ化が生じて
いる具体例として、例えば２′）で示したＷＯ９５／２
６３６０記載の実施例を挙げることができる。ここで
は、カルボン酸からアシルスルホンアミド類へと導く際
に、出発原料では(L)-tryptophanと記されているが、生
成物では(D,L)-tryptophanと記されていることから、明
らかにラセミ化が生じたことが推測される。また、
１′）で示したＵＳ−４４３８０３１記載の実施例に
も、単一の立体配置を持つ出発原料から２種類の立体異
性体の生成が記載されており、縮合過程での不斉中心の
反転が示唆されている。この他にも従来法による製造例
では、光学活性体であることの証左となる旋光度の記載
例が無い例、明示されていないまでも明らかにラセミ化
が起きていることを示唆する例が多数存在する。

【００１２】他方、上記とは異なる方法として、ケトン
やアルデヒド誘導体を原料としてウィティッヒ（Ｗｉｔ
ｔｉｇ）反応を用いる方法（Ｈ．Ｊ．Ｂｅｓｔｍａｎ，
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，１９８０，１１３，９１２−９１
８）や、二重結合を持つ化合物を出発原料として、スル
ホニルイソシアナート類との親電子付加反応を用いる方
法（Ｊ．Ｋ．Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅ
ｖ．，１９７６，７６，３８９−４０８；Ｄ．Ｍｏｓｔ
ｗｉｃｚ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａ．ｒｅｓ．，１９９
１，２１２，２８３−２８８）等も用いられることがあ
る。しかし、これらの方法は出発原料がしばしば限定さ
れ、一般的なアシルスルホンアミド類の製造法とはいえ
ない。

【００１３】また、酸アミド類とスルホン酸塩化物との
反応による、アシルスルホンアミド類の合成も原理的に
は可能である。しかしこの方法でも、多くの場合Ｏ−ス
ルホニル化が優先して進行することから、一般法として
用いるには適当ではない（Ｃ．Ｒ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，
１７０１−１７０２）。

【００１４】上記のように、従来の技術ではα位に不斉
を有する光学活性なアシルスルホンアミド類を得ること
は困難であり、簡便かつ効率的に、しかも一般に応用し
うる該アシルスルホンアミド類製造法の開発が望まれて
いた。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、本発明者
らは、α位に不斉を有する光学活性アシルスルホンアミ
ド類の一般的製造法を確立すべく研究を行ってきた。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、安価な試薬のみを用い、かつ単純な製造工程で、
α位オキシ基置換不斉炭素を有する光学活性カルボン酸
を対応する酸塩化物を中間体として、立体を保持したま
ま光学活性なアシルスルホンアミド類に変換することの
できる製造法を見出した。以下本発明について詳細に説
明する。

【００１７】即ち本発明は、α位オキシ基置換不斉炭素
を有する、一般式（ＩＩＩ）：

【化５】 （式中、＊は不斉炭素原子の存在位置を示し、Ｒ¹は置
換基を有していてもよいフェニルを示し、Ｒ²は置換さ
れていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいア
リールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示
す）で表わされる光学活性なカルボン酸に、塩素化剤１
〜２当量を不活性溶媒中、塩基の不存在下−３０℃〜室
温で反応させ、一般式（ＩＩ）：

【化６】 （式中、Ｒ¹とＲ²は前記と同意義である）で表わされる
酸塩化物とした後、さらに一般式（ＩＶ）：

【化７】 （式中、Ｒ³は置換されていてもよいアリールを示し、
Ｒ⁴は水素原子または低級アルキルを示す）で表わされ
る化合物１〜２当量を−３０℃〜室温で、不活性溶媒中
２〜８当量の無機塩基の存在下に反応させるか、または
一般式（ＩＶ）で表される化合物の金属塩１〜２当量を
不活性溶媒中塩基不存在下に反応させることを特徴とす
る、一般式（Ｉ）：

【化８】 （式中、＊、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義で
ある）で表わされる、９５％以上の光学純度を持つアシ
ルスルホンアミド類の製造法に関する。

【００１８】本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖状
または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを意
味する。本明細書中、「低級アルケニル」とは、Ｃ₂〜
Ｃ₆直鎖状または分枝状のアルケニル、例えば、ビニ
ル、アリル、プロペニル、およびブテニルを意味する。
本明細書中、「アリール」とは、単環状または縮合環状
芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、および
インデニルを意味する。本明細書中、「ヘテロアリー
ル」とは、５〜７員環でＮ、ＯまたはＳ原子を環内に1
個以上含み、炭素環もしくは他の複素環と縮合していて
もよいヘテロ芳香族、例えば、ピリジル、キノリル、チ
エニル、フリル、インドリル、もしくはベンゾフリルを
意味する。本明細書中、「アルキルオキシ」とは、アル
キル部分が低級アルキルであるアルキルオキシ、例え
ば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチ
ルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブ
チルオキシを意味する。本明細書中、「アルキルオキシ
カルボニル」とは、アルキル部分が低級アルキルである
アルキルオキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およ
びブトキシカルボニルを意味する。本明細書中、「アラ
ルキル」とは、低級アルキルにアリールが置換したもの
で、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ル、およびナフチルメチルを意味する。

【００１９】本明細書中、「置換基を有していてもよい
フェニル」とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、
アルキルオキシ基、ニトロ基、水酸基、アルキルオキシ
カルボニル基、アラルキル基、カルボキシル基、アミド
基またはハロゲンで１ケ所以上置換されていてもよいフ
ェニルを意味する。例えば、１，３−ジベンゾオキソリ
ル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、およびカル
ボキシフェニルが挙げられる。

【００２０】本明細書中、「置換されていてもよい低級
アルキル」における置換基としては、アルキルオキシ
基、アリール部分がニトロ基もしくはハロゲンで置換さ
れていてもよいアリールオキシ基、アラルキル基、ニト
ロ基およびハロゲンが挙げられる。

【００２１】本明細書中、「置換されていてもよいアリ
ール」とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、アル
キルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アラルキル基、アルキル部分が低級アルキル基もし
くは低級アルケニル基であるアシルオキシ基、ニトロ基
またはハロゲンにより１ケ所以上置換されていてもよい
アリールを意味する。例えば、トリル、クメニル、メシ
チル、イソプロピルフェニル、tert-ブチルフェニル、
ビフェニル、ダンシル、シクロヘキシルフェニル、カル
ボキシフェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフ
チルが挙げられる。

【００２２】本明細書中、「置換されていてもよいヘテ
ロアリール」とは、低級アルキル基、低級アルケニル
基、アルキルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、アラルキル基、ニトロ基またはハロゲンに
より１ケ所以上置換されていてもよいヘテロアリールを
意味する。例えば、２−メチル−４−プロピル−３―ピ
リジル、および４−プロピル−３―ピリジルが挙げられ
る。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明は、二工程からなる。第一
工程では、本発明法の出発原料である光学活性カルボン
酸（ＩＩＩ）１当量を、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ベ
ンゼン、またはトルエンなどの溶媒、好ましくは塩化メ
チレンまたはアセトニトリルに溶解し、１〜２当量、好
ましくは１．０５〜１．２０当量の塩素化剤、好ましく
は塩化オキザリルまたは塩化チオニルを、−３０℃〜室
温条件下、好ましくは氷冷下で滴下し、5分〜5時間、好
ましくは１５分間攪拌した後、揮発物をすべて減圧下留
去し目的とする酸塩化物とする。触媒として少量のジメ
チルホルムアミドを適宜加えてもよい。

【００２４】第二工程は、上記酸塩化物とスルホンアミ
ドを無機塩基存在下縮合する工程であり、以下に示す試
薬を加える順序が異なる２種類の方法およびスルホンア
ミドの金属塩を使用する方法が挙げられるが、いずれの
方法を用いても結果に相違はない。

【００２５】第一の方法では、スルホンアミド（ＩＶ）
１〜２当量、好ましくは１．０５当量と、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、もしくは
リン酸三カリウムなどの無機塩基を粉末状、または４０
〜５０％水溶液として２〜８当量、好ましくは２．２〜
３．３当量を塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中に、好ま
しくは塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中に加え
ておき、−３０℃〜室温条件下、好ましくは氷冷下〜室
温下にて、上記有機溶媒に溶解した該塩化物１当量を含
む溶液を滴下し、引き続き同温で１５分〜５時間、好ま
しくは1時間攪拌する。その後水、１規定塩酸を順次加
え、有機溶媒で抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウム
などの乾燥剤で乾燥する。溶媒を減圧留去することによ
り光学活性なアシルスルホンアミドを得ることができ
る。

【００２６】第二の方法では、該塩化物１当量を塩化メ
チレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、または
１，４−ジオキサンなどの溶媒、好ましくは塩化メチレ
ンまたはテトラヒドロフランに溶解し、これに−３０℃
〜室温条件下、好ましくは氷冷下〜室温下にて水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、もし
くはリン酸三カリウムなどの無機塩基を粉末状、または
４０〜５０％水溶液として２〜８当量、好ましくは２．
２〜３．３当量加え、さらに上記の溶媒に溶解したスル
ホンアミド１〜２当量、好ましくは１．０５当量をゆっ
くり滴下し、１５分〜５時間、好ましくは1時間攪拌す
る。その後、水、１規定塩酸を順次加え、有機溶媒で抽
出後、有機層を無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾
燥する。溶媒を減圧留去することにより光学活性なアシ
ルスルホンアミドを得ることができる。

【００２７】第三の方法では、スルホンアミド（ＩＶ）
１〜２当量、好ましくは１．１０当量と、２〜５当量、
好ましくは２〜３．５当量の水素化ナトリウムをテトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒、好まし
くはテトラヒドロフランに懸濁し、−３０℃〜室温条件
下、好ましくは氷冷下にて、上記有機溶媒に溶解した酸
塩化物１当量を含む溶液を滴下し、引き続き同温で１５
分〜５時間、好ましくは1時間攪拌する。その後水、１
規定塩酸を順次加え攪拌後、有機溶媒で抽出する。有機
層を無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥し、溶媒
を減圧留去することにより光学活性なアシルスルホンア
ミドを得る。ただし、反応に支障をきたす置換基が存在
する場合は、適当な保護基によりその置換基を保護し、
適当な段階にて脱保護を行う。上記のようにして得られ
た光学活性な粗製アシルスルホンアミド類は、直接再結
晶することにより、または適当な塩を形成したのち再結
晶精製することにより、光学純度をさらに上げることが
できる。

【００２８】反応がラセミ化せずに進行したかどうか、
あるいは反応の過程でどの程度ラセミ化したのかを正確
に定量する方法として、出発原料と反応生成物のそれぞ
れの鏡像異性体比を別個に定量し、比較する方法があ
る。本明細書では、その鏡像異性体比を光学純度として
表しているが、光学純度は両鏡像体の存在比から以下の
式に従って決定することができる。

【式１】 光学純度（％）＝１００Ｘ（Ａ−Ｂ）／（Ａ＋Ｂ） （１） （式中、ＡおよびＢはそれぞれの鏡像異性体の存在比を
示す） 両鏡像異性体の存在比は、光学活性な物質を担体とする
カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）法で決定することができる。ＨＰＬＣ法で光学純度
を決定するためには、両鏡像異性体の保持時間を正確に
決定することができ、かつピークがベースライン上で分
離していなくてはならない。そこで、まず出発原料に該
化合物のラセミ体を用いて同様の反応を行い、反応生成
物をラセミ体として得た後に、化合物個々の至適分析条
件を決定しなければならない。本分析法で得られる保持
時間は、分析時における環境変化によって変動する可能
性がある。そこで、検体を分析する直前に該ラセミ検体
をあらかじめ分析し、保持時間の較正を行うのが望まし
い。以下の実施例にあげる保持時間は、あくまでも平均
的な保持時間であり、恒常的に保持時間が正確に再現さ
れるとは限らない。また、実施例に示した３種の分析条
件は、すべての化合物に汎用的に適用されるものではな
い。

【００２９】

【実施例】以下に本発明の実施例を示して本発明を更に
詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。まず、本実施例にあげた各化合物の光学純度を
決定するための、ＨＰＬＣの分析条件３種類を以下に示
す。 Ａ）カラム：住友化学製SumichiralOA4900(4.6x250m
m)；移動層：２０mM酢酸アンモニウム含有メタノール；
流速：１．０ｍｌ／分；検出：ＵＶ（２４０ｎｍ） Ｂ）カラム：住友化学製SumichiralOA4900(4.6x250m
m)；移動層：２０mM酢酸アンモニウム含有メタノール；
流速：１．０ｍｌ／分；検出：ＵＶ（２８６ｎｍ） Ｃ）カラム：ダイセル化学製CHIRALPAC OD(4.6x250m
m)；移動層：ヘキサン：エタノール：トリフルオロ酢酸
（８５０：１５０：１）；流速：０．５ｍｌ／分；検
出：ＵＶ（２８６ｎｍ） 以上の分析条件での測定結果について、両鏡像異性体に
由来するピークの面積比より存在比を求め、光学純度を
式（１）により決定した。

【００３０】参考例１ （−）−α−メトキシフェニル酢酸の調製 市販の（ラセミ）−α−メトキシフェニル酢酸をＪ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，１５１９記載の方法によ
り、エフェドリンで光学分割して合成した。 融点：１８７−１８９℃ ［α］_D＝−７４．６°（ｃ＝１．１６，メタノール，
２３℃） 光学純度：１００％（Ａ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は１６．８分および１８．０分）

【００３１】参考例２ （＋）−α−（４−メチルフェノキシ）フェニル酢酸の
調製 ６０％水素化ナトリウム１．１７ｇ（２９．３mmol）の
ジメチルホルムアミド懸濁液（１０ｍｌ）中に、室温下
ｐ−クレゾール１．５１ｇ（１３．９５mmol）のジメチ
ルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を加えた。３０分間攪
拌した後、同温度でα−ブロモフェニル酢酸３．０ｇ
（１３．９５mmol）のジメチルホルムアミド溶液（３０
ｍｌ）を滴下した。１時間後、ｐ−クレゾール０．１５
ｇ（１．４０mmol）、６０％水素化ナトリウム０．１２
ｇ（２．９３mmol）を加えさらに室温で１６時間攪拌し
た。氷水を反応液に加え、１規定塩酸水溶液でｐＨ３に
した後エーテルで３回抽出した。エーテル層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、得られる固形残渣を酢酸エチル−ｎ
-ヘキサンで再結晶して無色結晶のラセミ酸１．９９ｇ
（５９％）を得た。 融点：１１１−１１２℃ 上記で得られた（±）−α−（４−メチルフェノキシ）
フェニル酢酸１．５０ｇ（６．１９mmol）、（１Ｓ，２
Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プ
ロパンジオール１．０４ｇ（６．１９mmol）を９５％エ
タノール９ｍｌに溶かし、室温で３時間放置した後、析
出する結晶を濾取した。この操作を２回繰り返し、白色
結晶７１７ｍｇを得た。得られた結晶のうち５４７ｍｇ
（１．３４mmol）に水を加え、１規定塩酸水溶液でｐＨ
３にして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ-ヘキサン
で再結晶して無色結晶の（＋）−体２９６ｍｇを得た。 融点：１０９．５−１１０．５℃ ［α］_D＝＋１２６．２°（ｃ＝１．００，メタノー
ル，２５℃） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２７（３Ｈ，ｓ），５．６
０（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ），７．０６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．３６−７．４４（３Ｈ，
ｍ），７．５４−７．５９（２Ｈ，ｍ） 元素分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３ 計算値：Ｃ；７４．３６， Ｈ；５．８２ 実測値：Ｃ；７４．５２， Ｈ；５．８４ 光学純度：１００％（Ａ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は１７．７分および１９．３分）

【００３２】参考例３ （−）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジ
ルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸の
調製 特願平７−２６２３３７記載の方法で製造した（±）−
α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキ
シ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸１０００
ｇ、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン４５９
ｇを、アセトニトリル（１０Ｌ）−イソプロパノール
（１Ｌ）に溶解した。室温で放置後、析出した結晶を濾
取し、アセトニトリル２．５Ｌで洗浄し粗結晶１０３６
ｇ（７１．０％）を得た。この粗結晶をアセトニトリ
ル：イソプロパノール＝１：１の混液に溶解した後、ア
セトニトリル８Ｌを加えて再結晶し、濾過後、アセトニ
トリル２Ｌで２回洗浄し、乾燥して有機塩９２３ｇ（６
３．３％）を得た。 融点：１８０−１８２℃ ［α］_D＝−５０．２°（ｃ＝１．００，メタノール，
２５℃） 得られた有機塩９２２ｇを水３．７Ｌに懸濁し、２規定
塩酸水溶液９５９ｍｌを加えた後、氷冷し、生じた結晶
を濾取し、冷水２Ｌで洗浄した。さらにこの結晶をメタ
ノール２．４６Ｌに溶解し、酢酸エチル２．４６Ｌを加
え減圧濃縮して（−）−酸５７２ｇ（９０．６％）を得
た。 融点：１５６−１５８℃ ［α］_D＝−１１２．０°（ｃ＝１．００，メタノー
ル，２３℃） 光学純度：１００％（Ｃ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は２４．８分および２８．４分） 元素分析：Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５ 計算値：Ｃ；６５．６４， Ｈ；５．８２， Ｎ；４．
２５ 実測値：Ｃ；６５．５５， Ｈ；５．８２， Ｎ；４．
４６

【００３３】参考例４ （＋）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジ
ルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸の
調製 参考例３で得た再結晶母液を濃縮し、氷冷下１規定塩酸
水溶液でｐＨ４とし、クロロホルム：メタノール＝９：
１で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残渣を９５％エタノールで再結晶して、無色結晶
の（＋）−酸を得た。 融点：１５５−１５７℃ ［α］_D＝＋１１１．２°（ｃ＝１．００，メタノー
ル，２３℃） 光学純度：１００％（Ｃ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は２４．８分および２８．４分）

【００３４】参考例５ （−）−α−（２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−
１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸の調製 特願平７−２６２３３７記載の方法で製造した（±）−
α−（２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−
ベンゾジオキソール−５−酢酸を、参考例３と同様の方
法で光学分割した。 融点：１０７−１１０℃ ［α］_D＝−１０９．０°（ｃ＝１．００，メタノー
ル，２３℃） 光学純度：１００％（Ｃ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は２０．４分および２２．７分） 元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５ 計算値：Ｃ；６４．７５， Ｈ；５．４３， Ｎ；４．
４４ 実測値：Ｃ；６４．７０， Ｈ；５．４４， Ｎ；４．
７２

【００３５】実施例１ （−）−Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）
−α−メトキシフェニルアセトアミドの調製 参考例１で得た（−）−α−メトキシフェニル酢酸５０
ｍｇ（０．３３１mmol）を塩化メチレン２ｍｌにとか
し、ジメチルホルムアミドを一滴加えた後０℃に冷却し
た。塩化オキザリル０．０２８ｍｌ（０．３１６mmol）
を滴下し、同温度で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去
し、無色油状の酸塩化物を得た。この化合物はこれ以上
の精製を行わずに次の反応に用いた。４−イソプロピル
ベンゼンスルホンアミド６６ｍｇ（０．３０１mmol）、
粉末状の水酸化カリウム４４ｍｇ（８５％、０．６６２
mmol）を塩化メチレン中（１ｍｌ）室温で１時間攪拌し
た。この反応溶液に、上記の方法で得た酸塩化物の塩化
メチレン溶液（１ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌し
た。氷水、１規定塩酸水溶液０．１８ｍｌを加え、酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、
溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。 光学純度：１００％（Ａ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は２８．９分および３１．９分） 分析用サンプルを得るために、アセトン−イソプロピル
エーテルで１回再結晶し、無色結晶５９ｍｇ（５６％）
を得た。 融点：８９−９１℃ ［α］_D＝−１６．４°（ｃ＝１．００，メタノール，
２５℃） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（６Ｈ，ｍ），２．９
６（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．５９（１
Ｈ，ｓ），７．２２−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．９４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），９．１２（１Ｈ，ｂｒ） 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＳＯ₄．０．１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ；６１．９１，Ｈ；６．１２，Ｎ；４．０
１，Ｓ；９．１８ 実測値：Ｃ；６１．９２，Ｈ；６．０８，Ｎ；４．２
６，Ｓ；８．９４

【００３６】実施例２ （＋）−Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）
−α−（４−メチルフェノキシ）フェニルアセトアミド
の調製 参考例２で得た（＋）−α−（４−メチルフェノキシ）
フェニル酢酸１００ｍｇ（０．４１３mmol）を塩化メチ
レン２ｍｌにとかし、ジメチルホルムアミドを１滴加え
氷冷した。塩化オキザリル０．０３８ｍｌ（０．４３３
mmol）を滴下し、同温でさらに１時間攪拌した。揮発物
を減圧留去し無色油状の酸塩化物をえた。このものはこ
れ以上の精製を行うことなく以下の反応に用いた。４−
イソプロピルベンゼンスルホンアミド９１ｍｇ（０．４
５４mmol）、粉末状の水酸化カリウム６０ｍｇ（８５
％、０．９０９mmol）を塩化メチレン中（２ｍｌ）室温
で１時間攪拌した。この反応溶液に、上記の方法で得た
酸塩化物の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を滴下し、室温
で１時間攪拌した。氷水、１規定塩酸水溶液０．５ｍｌ
を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製
した。 光学純度：１００％（Ａ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は３６．１分および４０．０分） 分析用サンプルを得るために、酢酸エチル−ｎ-ヘキサ
ンで１回再結晶し、無色結晶１０５ｍｇ（６０％）を得
た。 融点：１３７−１３８．５℃ ［α］_D＝＋１４．５°（ｃ＝１．００，メタノール，
２５℃） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５−１．２８（６Ｈ，
ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｍ），
５．４２（１Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．３０−
７．３６（７Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６） 元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４Ｓ 計算値：Ｃ；６８．０６，Ｈ；５．９５，Ｎ；３．３
１，Ｓ；７．５７ 実測値：Ｃ；６７．９２，Ｈ；５．９４，Ｎ；３．３
１，Ｓ；７．５０

【００３７】実施例３ （−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）
−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキ
シ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミド
の調製 参考例３で得た（−）−α−（６−メチル−２−プロピ
ル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−酢酸（５１９ｍｇ，１．５８mmol）を１，２−
ジクロロエタン（８ｍｌ）に懸濁し、室温で攪拌しなが
ら塩化オキザリル（０．１４ｍｌ、１．５８mmol）をゆ
っくり滴下した。１５分攪拌後揮発物をすべて減圧留去
し、酸塩化物を得た。このものはこれ以上の精製は行わ
ず以下の反応に用いた。１，２−ジクロロエタン（５ｍ
ｌ）にイソプロピルベンゼンスルホンアミド（３２５ｍ
ｇ，１．５６mmol）と粉末状の水酸化カリウム（純度８
６％、３２５ｍｇ、１．６３mmol）を懸濁し、氷冷下約
１時間攪拌した。ここに酸塩化物を１，２−ジクロロエ
タン（８ｍｌ）にとかして約１５分で滴下した。その後
さらに１時間攪拌を続けた後、水、１規定塩酸水を順次
加えしばらく攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧留去し、無色油状の粗製物（８４０ｍｇ）を得た。 光学純度：９８％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保
持時間は１８．９分および２１．９分） さらに、この粗製物を９５％エタノールに溶解し、過剰
の４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩とした。 融点：１８５℃（分解） ［α］_D＝−７７．６°（ｃ＝１．０１，メタノール，
２２．５℃） 元素分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏ６ＳＣｌ 計算値：Ｃ；５９．２８，Ｈ；５．７１，Ｎ；５．１
２，Ｓ；５．８６，Ｃｌ；６．４８ 実測値：Ｃ；５９．５８，Ｈ；５．７７，Ｎ；５．２
０，Ｓ；５．９２，Ｃｌ；６．４４ 光学純度：＞９９％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は１８．９分および２１．９分）

【００３８】実施例４ （−）−α−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニ
ル）−α−（２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−
１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製 参考例５で得た（−）−α−（２−プロピル−３−ピリ
ジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸
（６．６０ｇ，０．０２０９ｍｏｌ）を実施例３と全く
同様に対応する酸塩化物とした。引き続き実施例３と同
様の方法により粗製の（−）−α−Ｎ−（４−イソプロ
ピルフェニルスルホニル）−α−（２−プロピル−３−
ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−
アセトアミド（９．０ｇ，８６％）を得た。 光学純度：９６％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保
持時間は１８．０分および２０．８分） 分析用サンプルは、エタノールから再結晶した。 融点：１７０−１７２℃ 元素分析：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ 計算値：Ｃ；６２．８９，Ｈ；５．６８，Ｎ；５．６
４，Ｓ；６．４６ 実測値：Ｃ；６２．９４，Ｈ；５．７０，Ｎ；５．７
３，Ｓ；６．４６ ［α］_D＝−７９．３°（ｃ＝１．００６，メタノー
ル，２２℃） 上記で得た化合物（５．３ｇ）をさらに９５％エタノー
ル中、過剰の４規定塩酸酢酸エチル溶液を加えて、塩酸
塩（４．７ｇ，７１％）とした。 融点：１８５℃（分解） 元素分析：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏ６ＳＣｌ 計算値：Ｃ；５８．５９，Ｈ；５．４８，Ｎ；５．２
６，Ｓ；６．０２，Ｃｌ；６．６５ 実測値：Ｃ；５８．４３，Ｈ；５．４９，Ｎ；５．３
４，Ｓ；６．１０，Ｃｌ；６．５８ ［α］_D＝−８１．９°（ｃ＝１．００２，メタノー
ル，２２．５℃） 光学純度：＞９９％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は１８．０分および２０．８分）

【００３９】実施例５ （＋）−α−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニ
ル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジル
オキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトア
ミドの調製 参考例４で得た（＋）−α−（６−メチル−２−プロピ
ル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−酢酸（６．５８ｇ，０．０２０９ｍｏｌ）を実
施例３と同様の方法で塩化メチレン中、酸塩化物（８．
５６ｇ）とした。引き続き実施例３と同様の方法により
イソプロピルベンゼンスルホニルアミド（４．３８ｇ，
０．０２２mmol）、粉末水酸化ナトリウム（３．３７
ｇ，６０mmol）とともに塩化メチレン中反応させ、粗製
の（＋）−α−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホ
ニル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジ
ルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセト
アミド（９．２３ｇ，９０％）を得た。 光学純度：９８％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保
持時間は１８．９分および２１．９分） 粗生物を９５％エタノール中、過剰の４規定塩酸酢酸エ
チル溶液を加えて、塩酸塩として精製した。 融点：１８５−１９２℃（分解） 元素分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏ６ＳＣｌ 計算値：Ｃ；５９．２８，Ｈ；５．７１，Ｎ；５．１
２，Ｓ；５．８６，Ｃｌ；６．４８ 実測値：Ｃ；５９．２３，Ｈ；５．９６，Ｎ；４．９
１，Ｓ；５．６７，Ｃｌ；６．２１ ［α］_D＝＋７５．６°（ｃ＝１．００７，メタノー
ル，２３℃） 光学純度：＞９９％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は１８．９分および２１．９分）

【００４０】実施例６ （−）−α− Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホ
ニル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジ
ルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセト
アミドの調製 実施例３と同様の方法で合成した酸塩化物をイソプロピ
ルベンゼンスルホンアミド（１３３ｍｇ，０．６６８mm
ol）、リン酸三カリウム・ｘ水和物（５６８ｍｇ）をジ
メトキシエタン（２ｍｌ）中室温で攪拌しながら、酸塩
化物のジメトキシエタン溶液（３ｍｌ）を滴下した。４
５分後水を加え、攪拌しながら１規定塩酸でｐＨ４とし
酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、目的化合物（２９８ｍｇ）を得
た。 光学純度：；９５％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の
保持時間は１８．９分および２１．９分）

【００４１】実施例７ （−）−α−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニ
ル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジル
オキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトア
ミドの調製 ４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１３３ｍ
ｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（８０ｍ
ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中室温で
１時間攪拌した。実施例３と同様の方法で、カルボン酸
（２００ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）から酸塩化物を合
成し、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解して上記懸
濁液中に滴下し２時間攪拌した。その後、氷水と１規定
塩酸（０．７９ｍｌ）を順次加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層は水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し、無色油状物（３２４ｍｇ）を得た。 光学純度：９５％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保
持時間は１８．９分および２１．９分）

【００４２】以下に従来法におけるアシルスルホンアミ
ド化法による比較例を示す。比較例１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９
８８、２９、１６５３−１６５６記載の方法） Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−
（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−
１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製 カルボン酸（５０ｍｇ，０．１５２mmol）およびカルボ
ニルジイミダゾール（２５ｍｇ，０．１５２mmol）を無
水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中、窒素気流下室温で
３０分攪拌し、引き続き３０分環流した。放冷後、イソ
プロピルベンゼンスルホニルアミド（３０ｍｇ，０．１
５２mmol）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン（２３ｍｇ，０．１５２mmol）を加え１
時間攪拌した。その後氷水を加えておき、クロロホルム
抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を減圧留去し無色油状物質８０ｍｇを得た。光
学純度：２％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時
間は１８．９分および２１．９分）

【００４３】比較例２（向山試薬を用いた方法） Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−
（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−
１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製 窒素気流下２−クロルピリジン・よう化メチル塩（４７
ｍｇ，０．１８２mmol）とカルボン酸（５０ｍｇ，０．
１５２mmol）を塩化メチレン（２ｍｌ）に懸濁し攪拌し
た。そこにイソプロピルベンゼンスルホニルアミド（３
０ｍｇ，０．１５２mmol）とトリエチルアミン（３７ｍ
ｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ml）溶液
を滴下した。固形物は徐々に溶解し１時間で均一溶液に
かわった。反応混合物に氷水を加え、クロロホルムで抽
出した。有機層は水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物１２ｍｇを得
た。 光学純度：４％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持
時間は１８．９分および２１．９分）

【００４４】

【発明の効果】本発明を用いれば、α位オキシ基置換さ
れた不斉炭素を有する光学活性カルボン酸を出発原料と
し、不斉を保持したまま、医薬品として繁用されるアシ
ルスルホンアミド類へと変換することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 α位オキシ基置換不斉炭素を有する、一
   般式（ＩＩＩ）： 【化１】 （式中、＊は不斉炭素原子の存在位置を示し、Ｒ¹は置
   換基を有していてもよいフェニルを示し、Ｒ²は置換さ
   れていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいア
   リールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示
   す）で表わされる光学活性なカルボン酸に、塩素化剤１
   〜２当量を不活性溶媒中、−３０℃〜室温で反応させ、
   一般式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ¹とＲ²は前記と同意義である）で表わされる
   酸塩化物とした後、さらに一般式（ＩＶ）： 【化３】 （式中、Ｒ³は置換されていてもよいアリールを示し、
   Ｒ⁴は水素原子または低級アルキルを示す）で表わされ
   る化合物１〜２当量を−３０℃〜室温で、不活性溶媒中
   ２〜８当量の無機塩基の存在下に反応させるか、または
   一般式（ＩＶ）で表される化合物の金属塩１〜２当量を
   不活性溶媒中塩基不存在下に反応させることを特徴とす
   る、一般式（Ｉ）： 【化４】 （式中、＊、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義で
   ある）で表わされる、９５％以上の光学純度を持つアシ
   ルスルホンアミド類の製造法。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ｒ²が置換され
   ていてもよいピリジルである請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、Ｒ²が置換され
   ていてもよいフェニルである請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】 一般式（ＩＶ）において、Ｒ⁴が水素原
   子である、請求項１〜３記載の製造法。
5. 【請求項５】 塩素化剤が塩化オキザリルまたは塩化チ
   オニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造
   法。
6. 【請求項６】無機塩基がリン酸三ナトリウム、リン酸三
   カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであ
   る、請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。