DD295367A5

DD295367A5 - Verfahren zur cyclisierung von aminosaeureesterverbindungen

Info

Publication number: DD295367A5
Application number: DD90343730A
Authority: DD
Inventors: Daniel E Martin
Original assignee: ��@��@��@��Kk��
Priority date: 1989-08-31
Filing date: 1990-08-30
Publication date: 1991-10-31
Also published as: IL95509A0; EP0415384A3; KR910004584A; ZA906810B; DE69030222T2; IL95509A; EP0415384B1; HU905508D0; IE903151A1; KR0163585B1; CA2024124A1; CA2024124C; AU628217B2; JP3090212B2; ATE150459T1; DE69030222D1; JPH0393778A; HUT59118A; HU206103B; AU6138290A

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Cyclisierung von Aminosaeureesterverbindungen. Die Aminosaeureesterverbindung kann durch Kontaktieren in einem fluessigen Medium mit einem heterogenen sauren Ionenaustauscher zu einer Amidocarbonylverbindung cyclisiert werden. Zum Beispiel kann * (Threoform) in waeszrigem Gemisch unter Verwendung eines sulfonierten Polystyrol-Divinylbenzol-Ionenaustauscherharzes in seiner sauren Form, z. B. Dowex 50X4-400 in Ausbeuten von mehr als 85% der Theorie zu * cyclisiert werden. Das Produkt kann zur Herstellung von Diltiazem-hydrochlorid eingesetzt werden.{Aminosaeureester; Cyclisierung; Amidocarbonylverbindung; fluessiges Medium; heterogenes System; saurer Ionenaustauscher; * Threoform; * sulfoniertes Polystyrol-Divinylbenzol-Ionenaustauscherharz; Diltiazem-hydrochlorid}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ain Verfahren zur Cyclisierung von Aminosäureesterverbindungen unter Verwendung von Ionenaustauschern, die zur Herstellung organischer Verbindungen wie Benzothiazepinarzneistoffen nützlich sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Benzothiazepinderivate, darunter (+)-cis-5-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5 KD-on-essigsäureester-hydrochlorid, d. h. Diltiazem-hydrochlorid, werden von Kugita et al. in der US-PS 3,562,257 (9. Februar 1971) beschrieben. Diltiazem-hydrochlorid ist ein bekannter Koronarvasodilatator.

Das derzeitig bekannte großtechnische Verfahren zur Herstellung von Dilliazem-hydrochlorid umfaßt die folgenden beiden Schritte: 1. Hydrolyse eines Esters, wie z. B. des Methylesters zur Bildung der entsprechenden freien Propionsäure, sodann 2.

Erhitzen der freien Propionsäure in Xylolen zur Cyclisierung zum 1,5-Benzothiazepin, das sodann zu Diltiazem und dann in sein Hydrochlorid überführt wird (vgl. Igarashi et al., US-PS 4,552,695,12. November 1985, z.B. Spalte 7, Zeilen 10-47).

Aus dem Stand der Technik sind Versuche, den Ester wie z.B. den Methylester direkt zum 3-(Hydroxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin zu cyclisieren, bekannt.

Direkte Cyclisierungsversuche sind auch zur Herstellung eines 8-Chloranalogons von Diltiazem beschrieben worden. Die Ausbeuten sind jedoch im allgemeinen niedrig.

Zum Beispiel berichten Kugita et al. in Chem. Pharm. Bull., (1970) Bd. 18(10), Seiten 2028-2037 über die Synthese von 1,5-Benzothiazepinderivaten. Auf Seite 2032 wird berichtet, daß die Cyclisierung des Aminoesters zum 1,5-Benzothiazepin durch Erhitzen des Esters mit Schwefel- oder Essigsäure bewirkt wurde, jedoch die Hydrolyse des Aminoesters zur Aminocarbonsäure und die Cyclisierung der Aminosäure in kochendem Xylol bessere Ausbeuten des cyclischen Amids ergab.

Takeda et al. beschrieben in US-PS 4,567,175 (28. Januar 1986) 8-Chlor-1,5-benzothiazepinderivate sowie Versuche, Ester zu cyclisieren, wie in den Spalten 5 bis 7 dargestellt und in Spalte 7, Zeilen 54 bis 56 sowie Spalte 8, Zeile 65 bis Spalte 9, Zeile 8 beschrieben wird. Die Cyclisierung der Säureverbindungen wird hier auch dargestellt und beschrieben.

Basu et al. beschreiben in Synth. Commun. (1989), Bd. 19 (3 und 4), Seiten 627-631, ein mildes und selektives Verfahren zur Hydrolyse von Estern. In diesem Verfahren wird das Dowex-50-Harz verwendet.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Herstellung insbesondere von Benzothiazepinen mit höheren Ausbeuten zu ermöglichen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein leistungsfähiges Verfahren zur Herstellung von Benzothiazepinen, wie Diltiazemhydrochlorid, insbesondere in einem industriellen Maßstab bereitzustellen. Vorzugsweise sollte ein solches Verfahren auch zur Herstellung anderer organischer Verbindungen einsetzbar sein und somit auch andere Probleme lösen. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Cyclisierung einer Aminosäureesterverbindung gelöst, wobei die Aminosäureesterverbindung in einem flüssigen Medium mit einem heterogenen sauren Ionenaustauscher zusammengebracht wird unter Bedingungen, die geeignet sind, um eine cyclische Amidocarbonylverbindung zu bilden.

Die vorliegende Erfindung eignet sich zur Herstellung cyclischer organischer Verbindungen, insbesondere zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepinen. Auch können I.ö-Benzothiazepin-Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen 1,5-Benzothiazepinen als dem bekannten Diltiazem und Diltiazem-hydrochlorid hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen sind besonders wirksam. Die erhaltenen Ausbeuten sind ungewöhnlich hoch und das Verfahren eignet sich unerwarteterweise gut zu industriellen Herstellung. Ferner verringert das Verfahren die Anzahl der notwendigen synthetischen Schritte gegenüber den bekannten industriellen Verfahren zur Herstellung von Arzneistoffen, wie Diltiazem-hydrochlorid und ermöglicht dennoch hohe Ausbeuten. Ferner werden für das erfindungsgemäße Verfahren im allgemeinen keine teuren Reagenzien oder Lösungsmittel oder als sehr gefährlich bekannte Chemikalien verwendet. Es kann in sicherer Weise im industriellen Maßstab verwendet werden. Der Ionenaustauscher kann regeneriert und zur weiteren Verwendung zurückgeführt werden

Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung.

Der hier verwendete Ausdruck .Aminosäureesterverbindung" betrifft eine organische Verbindung, die eine Aminogruppe mit

mindestens einem, mit dem Zerewitinoff-Test bestimmten aktiven Wasserstoffatom aufweist, vgl. Kohler et al., J. Am. Chem.

Soc. (1927), Bd.49, Seiten 3181-3188, sowie einen organischen Esterrest einer Säure. Die Aminosäureesterverbindung ist im

allgemeinen derart, daß sie während des erfindungsgemäßen Verfahrens cyclisiert, vorzugsweie intramolekular.

Vorzugsweise weist die Aminogruppe zwei, durch den Zerewitinoff-Test bestimmte, aktive Wasserstoffatome auf; die Estergruppe stammt von einer Carbonsäure und der Aminorest, und das Carbonylkohlenstoffatom des Carbonsäureesters sind

durch drei bis sechs andere Atome in der Hauptkette der Verbindung voneinander getrennt.

Der Ester ist vorzugsweise ein Alkylester, insbesondere ein Niederalkylester, wie Propyl-, Ethyl- oder Methylester. Der Methylester ist für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt. Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Aminosäureesterverbindungen werden vorzugsweise durch die

nachstehende allgemeine Formel I dargestellt:

(I)

Η«ΪΤ' ^λ S-C-C(OR")-C (=0) OR¹"

in der

R, R' und R" jeweils inerte Reste sind, und R"' eine Alkylgruppe darstellt. Der Ausdruck .inert" betrifft Wasserstoff- oder andere Reste, die im allgemeinen das erfindungsgemäße Verfahren nicht

beeinflussen. Beispiele von inerten Resten oder Gruppen sind organische Gruppen wie Aromaten, einschließlich Phenyl, alkyl-und/oder halogensubstituierte Phenylgruppen, naphthyl-, phenyl-, alkyl- und/oder halogensubstituierte Naphthylgruppen,

Aromaten mit unellierten Ringsystemen einschließlich einem anellierten Phenylring, einem anellierten alkyl- und/oder

halogensubstituierten Phenylring, einer anellierten Naphthylgruppe, einer anellierten phenyl-, alkyl- und/oderhalogensubstituierten Naphthylgruppe, gesättigten organischen Gruppen einschließlich Alkyl- und Cycloalkylgruppen, z. B.

Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Cyclopropyl-, Butyl- und Cyclobutylgruppen, sowie methylsubstituierte Cyclopropyl-, Pentyl-,

einschließlich Cyclopentyl- und methylsubstituierte Cyclobutyl-, Hexyl-, einschließlich Cyclohexyl- und methylsubstituierte

Cyclopentylgruppen, dimethyl- oder ethylsubstituierte Cyclobutylgruppen, Heptyl-, einschließlich Cycloheptyl- und Octyl-,

einschließlich Cyclooctylgruppe Usw., halogensubstituierte Alkylgruppen, einschließlich halogensubstituierten

Cycloalkylgruppen, wie Fluoralkyl-, Perfluoralkyl-, z. B. Trifluormethyl- und Chloralkyl-, Alkoxy-, ζ. B. Methoxy-, Aryloxy-, ζ. Β. Phenoxy-, Alkylthiooxy-, ζ. B. Methylthiooxy-, Arylthiooxy-, z. B. Phenylthiooxy-, Acyl-, z. B. Benzoyl- und Acetylgruppen und dgl. Repräsentative Beispiele von inerten Gruppen, die geeigneterweise an einem aromatischen Ring angelagert sind, wie R oder R'

umfassen ferner Niederalkoxygruppen, z.B. Methoxygruppen, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome,

Niederacylgruppen, z. B. Acetylgruppen, Niederalkylgruppen, z.B. Methylgruppon, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen und Ausdrücklich erwähnt werden Verbindungen der Formel (I), in denen R ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, einschließlich

der Verbindungen, in denen das Chloratom in p-Stellung zum Aminorest des aromatischen Rings ist, bevorzugt ist jedoch ein

Wasserstoffatom; R' sich in der p-Stellung befindet und/oder eine Niederalkoxygruppe, ein Wassarstoffatom, eine Niederacyl- oder eine Niederalkylgruppe, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, vorzugsweise aber eine p-Methoxygruppe ist; R" ein Waserstoffatom oder eine Niederacylgruppe, insbesondere Acetylgruppe, vorzugsweise aber ein Wasserstoffatom ist, R"' eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise Methylgruppe ist. Bemerkenswert ist auch, daß der verwendete Aminosäureester optisch aktiv oder inaktiv sein kann. Im erfindungsgemäßen Verfahren können alle Arten von Isomeren verwendet werden, z. B. die Threo- und Erythroaminosäureester der Formel (I), die

jeweils zu cyclischen eis- und trans-Amidocarbonylverbindungen der Formel (II) cyclisieren. Es ist vorteilhaft, einenentsprechend optisch angereicherten oder reinen Aminosäureester Im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwenden,insbesondere bei Verfahren, die zu cyclischen Amidocarbonylverbindungen führen, die als Zwischenprodukte zur Herstellungvon optisch aktiven Endprodukten dienen, wie z.B. das Diltiazem-hydrochlorid.

Auch sollte bemerkt werden, daß der verwendete Aminosäureester im erfindungsgemäßen Verfahren von geeigneter Reinheit

sein sollte. Wenn der erfindungsgemäße Aminosäureester nicht diese Reinheit aufweist, kann das erfindungsgemäße Verfahrenzu unerwünscht niedriger oder möglicherweise keiner nennenswerten Ausbeute führen.

Der hier verwendete Ausdruck .flüssiges Medium" betrifft eine Substanz, die während des erfindungsgemäßen Verfahrens im

wesentlichen flüssig ist. Typischerweise wirkt das flüssige Medium im erfindungsgemäßen Verfahren mindestens als

Verdünnungsmittel. Das flüssige Medium, das zur erfindungsgemäßen Cyclisierung verwendet wird, ist im allgemeinen eine Hydroxyverbindung, wie Wasser oder Alkohole, wobei ein wäßriges Verdünnungsmittel in diesem Schritt bevorzugt wird. Je

nach Notwendigkeit kann mehr als eine Substanz oder Verdünnungsmittel verwendet werden.

Der verwendete Ausdruck .heterogener saurer Ionenaustauscher" betrifft eine Substanz, die im allgemeinen ein Feststoff ist und

die eine Säurefunktion aufweist, die sich zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignet. Der heterogene saure

Ionenaustauscher kann somit aus einer synthetischen Polymerroatrix, d. h. einem Harz bestehen, an der die geeigneten Säurefunktionen gebunden sind. Er kann auch andere Arten von Ionenaustauschern umfassen, die eine hohe Kapazität an Säurefunktionen aufweisen, wie geeignete anorganische lonenaustauschkristalle sowie Austauscher, die durch Einbau

geeigneter Säurefunktionen in Polyacrylamidgele, Cellulosen oder Dextrane hergestellt werden.

Vorzugsweise jedoch ist der heterogene saure Ionenaustauscher ein saures Ionenaustauschern, besonders vom stark sauren Typ, z.B. einer starken phenolischen Säure, wie ein lonenaustauscherharz vom Typ eines sulfonierten Phenols in seiner sauren Form, z.B. Bio Rex 40, aber insbesondere z.B. ein lonenaustauscherharz vom Typ eines sogenannten sulfonierten Polystyrols, einschließlich einem Polystyrol-Divinylbenzol-Ionenaustauscherharz in seiner sauren Form. Beispiele von handelsüblichen sulfonierten Polystyrol-Divinylbenzol-Ionenaustauscherharzen umfassen Amberlite IR-120, Dowex-50, Duolite C-20, lonac CGC-240, Lewatit S-100, PermuJit Q, Rexyn 101 und Zeocarb 225.

Die heterogenen sauren Ionenaustauscher können verschiedene Formen, z.B. Perlenform, aufweisen. Es kann vorteilhaft sein, den heterogenen sauren Ionenaustauscher in Form einer Beschichtung über eine wesentliche Fläche des Reaktionsgefäßes oder Behälters einzusetzen oder in Form einer oder mehrerer großer Platten im Reaktionsgefäß zu verwenden. An solchen im wesentlichen zuletzt genannten Ausführungsformen, die makroskopisch feste Form besitzen, können sich die cyclisierten organischen Verbindungen niederschlagen und somit in vorteilhafter Weise dazu verwendet werden, derartige Niederschläge von den übrigen Anteilen eines jedweden flüssigen Reaktionssystems, das erfindungsgemäß verwendet werden kann, abzutrennen.

Der verwendete Ausdruck ,cyclische Amidocarbonylverbindung" betrifft eine organische Verbindung, die einen Hetereocyclus aufweist, mindestens aufgrund eines Amidostickstoffatoms, das von der Aminosäureesterverbindung stammt und das an ein Carbonyikohlenstoffatom gebunden ist, das auch von der Aminosäureesterverbindung stammt. Vorzugsweise weist der Heteroc.'clus der cyclischen Amidocarbonylverbindung fünf bis acht Ringatome auf. Es ist besonders vorteilhaft, wenn ein weiteres Hetereoatom, wie ein Schwefelatom im Ring enthalten ist. Vorzugsweise weist das heterocyclische Amidostickstoffatom ein aktives Wasserstoffatom, nachgewiesen durch den Zerewitinoff-Test, auf. Vorzugsweise ist die cyclische Amidocarbonylverbindung ein 1,5-Benzothiazepin, insbesondere ein 1,5-Benzothiazepin der η ichstehenden allgemeinen Formel (II)

(II)

in der R, R' und R" die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben.

Insbesondere werden von der allgemeinen Formel (M) cyclische Amidocarbonylverbindungen umfaßt, in denen R ein Wasserstoff- oder Chloratom in der 8-Stellung, vorzugsweise jedoch ein Wasserstoffatom darstellt, R' in der p-Stellung ist

und/oder eine Niederalkoxygruppe, ein Wasserstoffatom, eine Niederacyl-, oder eine Niederalkylgruppe, eine Trifluormethyl-oder Nitrogruppe darstellt, vorzugsweise aber ein p-Methoxyrest ist und R" ein Wasserstoffatom ist.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Aminosäureesterverbindung im flüssigen Medium mit dem heterogenen sauren Ionenaustauscher zusammengebracht. Im allgemeinen findet dabei die Cyclisierung der Aminosäureesterverbindung statt. Das

erfindungsgemäße Verfahren wird unter Bedingungen, die zur Herstellung der cyclischen Amidocarbonylverbindung geeignetsind, durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein Verfahren, das in heterogenen Phasen abläuft. Es wird ein gewöhnlicherweise fester

heterogener saurer Ionenaustauscher in einem flüssigen Medium verwendet, um die cyclische Amidocarbonylverbindungherzustellen.

Obwhl das flüssige Medium selbst aus der Aminosäureesterverbindung bestehen kann, d. h. die Umsetzung kann mit der

praktisch unverdünnten Aminosäureesterverbindung durchgeführt werden, ist das flüssige Medium typischerweise eine andere

Substanz, als die Aminosäureesterverbindung selbst. Diese andere Substanz ist im wesentlichen während des

erfindungsgemäßen Verfahrens flüssig. Wasser ist das bevorzugte flüssige Medium.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann nach Bedarf in absatzweisem Betrieb oder auch kontinuierlich ausgeführt werden. Die Konzentrationen der Aminosäureesterverbindung im Verhältnis zum verwendeten flüssigen Medium kann in weiten Grenzen

variieren. Die anfängliche Konzentration der Aminosäureesterverbir.dung im Verhältnis zum flüssigen Medium, insbesonderebei absatzweisem Betrieb, liegt jedoch typischerweise in einem Bereich von 0,01 molar bis zur Sättigung oder sogar darüber, wiesie in einer Aufschlämmung anzutreffen ist. Die Konzentration sollte vorzugsweise etwa 0,05 bis 1 molar, mehr bevorzugt etwa0,1 bis 0,6molar, betragen. Vorzugsweise jedoch ist die Aminosäureesterverbindung im erfindungsgemäßen Verfahren imflüssigen Medium im wesentlichen gelöst.

Die Mengen des heterogenen sauren Ionenaustauschers, der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, sind gai»z

allgemein dargestellt, daß eine Herstellung der cyclischen Amidocarbonylverbindung bewirkt wird. Die geeignete Menge an

Säurefunktionalität hängt damit vom eingesetzten Ionenaustauscher ab. Alle Temperaturen, die ausreichen, um die cyclischen Amidocarbonylverbindungen herzustellen, können im

erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden, jedoch wird das Verfahren normalerweise bei Temperaturen von etwa 50bis 150°C, insbesondere von 80 bis 120X durchgeführt. Rückflußbedingungen können vorzugsweise angewendet werden,insbesondere, wenn ein wäßriges flüssiges Medium verwendet wird. Anzumerken ist hierbei, daß das erfindungsgemäße

Verfahren bei mäßigen Temperaturen durchgeführt werden kann. Typischerweise wird die Aminosäureesterverbindung im flüssigen Medium gerührt, um den Kontakt zum Ionenaustauscher zu

verbessern.

Die Kontaktzeit oder die Zeit zur Herstellung der cyclischen Amidocarbonylverbindung im Verfahren der vorliegenden Erfindung entspricht normalerweise der Zeit, die notwendig ist, um den gewünschten Grad an Umsetzung zu erreichen. In absatzweisem Betrieb beträgt die Zeit von einigen Minuten bis zu einigen Tagen oder mehr. Typischerweise beträgt die Zeit im erfindungsgemäßen Verfahren von 1 bis 2 Stunden bis zu etwa 2 Tagen. Die hergestellte cyclische Amidocarbonylverbindung kann entweder ohne vorherige Abtrennung von den übrigen Reaktionsteilnehmern in weiteren Verfahren als Zwischenprodukt eingesetzt werden, oder, falls gewünscht, kann sie auch von den übrigen Komponenten abgetrennt und gewonnen werden. Dabei können bekannte Verfahren angewendet werden.

Die hergestellte cyclische Amidocarbonylverbindung kanu z. B. im verwendeten flüssigen Medium unlöslich sein. In diesem Fall kann die cyclischo Amidocarbonylverbindung direkt durch Abschöpfen, Dekantieren, Abseihen oder Filtrieren abgetrennt werderr. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn das saure lonenaustauscherharz, wie vorstehend beschrieben, in makroskopisch fester Form verwendet wird. Alternativ hierzu kann die cyclische Amidocarbonylverbindung vom verwendeten flüssigen Medium durch ein geeignetes Extraktionskösungsmittel extrahiert werden. Es kann sodann vom Extraktionslösungsmittel durch Verfahren, wie Einengen bis zur Trockne, Kristallisation oder Chromatographie wiedergewonnen werden. Der heterogene saure Ionenaustauscher wird normalerweise in seiner sauren Form, d.h. in protonierter Form, verwendet. Normalerweise kann der Ionenaustauscher regeneriert und zur weiteren Verwendung zurückgeführt werden. Die Ausbeuten an cyclischer Amidocarbonylverbindung können sehr hoch sein. Gemäß der vorliegenden Erfindung können Ausbeuten von wenigstens 50% der Theorie erreicht werden, vorzugsweise wenigstens 60% der Theorie, mehr bevorzugt wenigstens 70% der Theorie, noch mehr bevorzugt wenigstens 80% der Theorie und am meisten bevorzugt wenigstens 85% der Theorie. Die Reinheit des Produktes kann gut bis ausgezeichnet sein. Die erfindungsgemäß hergestellte cyclische Amidocarbonylverbindung kann eine solche hohe Reinheit haben, daß die Verbindung in frisch hergestellter Form als Reaktionsteilnehmer in weiteren Derivatisierungsreaktionen eingesetzt werden kann. Zum Beispiel kann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung (+)-{2S,3S)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin_:4(5H)-on durch die bekannten Schritte der N-Alkylierung, Acylierung und der Bildung des Säureadditionssalzes direkt zur Herstellung von Diltiazem-hydrochlorid verwendet werden. Andere Derivate können in analoger Weise hergestellt werden. Die cyclische Amidocarbonylverbindung kann natürlich auch durch Verfahren wie Rekristallisation, Chromatographie und dergleichen weiter gereingt werden, um eine sehr reine oder sogar extrem reine Verbindung zu erhalten.

Ausführungsbeispiele

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich die Teile und Prozentangaben auf das Gewicht.

Beispiel 1

Die Cylisierung von razemischem 2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(3-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (Threoform) zum razemischen cis^-M-MethoxyhenyO-S-hydroxy^.S-dihydro-I.S-benzothiazepin^tSHJ-on wurde folgendermaßen durchgeführt:

Zu 2,50g (0,0075MoI) razemischem 2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(3-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (Threoform) in einem 50ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Stickstoffanschluß versehen war, wurden 0,768g eines feuchten Dowex 50X4-400 lonenaustauscherharzen gegeben, das zuvor über Nacht in 4 N HCI eingeweicht worden war und sodann mit deionisiertem Wasser gewaschen wurde, bis das Waschwasser einen neutralen pH-Wert aufwies. Sodann wurden 23ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad von etwa 120⁰C gestellt. Das Gemisch wurde gerührt. Etwa I8V2 Stunden na^n Beginn des Erhitzens und Rührens wurde durch dünnschichtchromatographische (DC) Analyse (1:1, Hexan:Essigsäureethylester) festgestellt, daß das gewünschte Thiazepinprodukt gebildet worden war. Weiterhin war an der Startlinie der Dünnschichtplatte ein Fleck zu erkennen. Etwa 50 Minuten später wurden dem Gemisch weitere 0,756g des feuchten Dowex 50X4-400 lonenaustauscherharzes in seiner sauren Form und 10ml Wasser zugegeben. Das Ölbad wurde auf 115⁰C eingestellt. Etwa 472 Stunden nach diesen Zugaben und der Einstellung des Ölbads auf 115⁰C wies die DC-Platte immer noch den Fleck an der Starterlinie auf. Das Gemisch wurde für etwa weitere 15Vz Stunden gerührt oder erhitzt. Danach wies die DC-Piatte einen sehr blassen Fleck an der Startlinie auf. Der einzige außerdem vorhandene Fleck schien vom gewünschten Thiazepinprodukt zu stammen. Etwa '/2 Stunde später wurde das Erhitzen beendet und das Gemisch wurde leicht abgekühlt und, solange es warm war, schnell filtriert. Die abgetrennten Feststoffe wurden mit Wasser von Raumtemperatur gut gewaschen. Die abgetrennten feuchten Feststoffe wurden in 50ml Aceton aufgeschlämmt. Erhitzen der Aufschlämmung unter Rückfluß löste das feste Produkt. Das heiße Acetongemisch wurde filtriert, um das unlösliche Dowex-Harz auf dem Filterpapier abzutrennen. Das Dowex-Harz wurde getrocknet, wobei 0,70g erhalten wurden. Das Acetonfiltrat wurde zur Trockne eingedampft. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (1,96g, 86,7% der theoretischen Ausbeute) und durch Protonen·NMR-Spektroskopie, DC-Analyse im Vergleich zu einem Standard, sowie Massenspektroskopie bestätigt.

Beispiel 2 Die Cyclisierung von razemischem 2-Hydroxy-3-(2-amino-phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester

(Threoform) zum razemischen cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on wurdefolgendermaßen durchgeführt:

Zu 2,50g (0,0075MoI) 2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxypheny')-propionsäuremethylester (Threoform) in einem

100ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Stickstoffanschluß versehen war,wurden 1,52 g eines feuchten Dowex 50X4-400 lonenaustauscherharzes gegeben, das zu vor über Nacht in 4 N HCI eingeweichtworden war und sodann mit deionisiertem Wasser gewaschen wurde, bis das Waschwasser einen neutralen pH-Wert aufwies.

Sodann wurden 33ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde in ein ölbad von etwa 117⁰C gestellt. Das Gemisch wurde

gerührt. Etwa 16¹A Stunden nach Beginn des Erhitzens und Rührens wurde durch dünnschichtchromatographische (DC) Analyse(1:1, Hexan:Ethylacetat) festgestellt, daß das gewünschte Thiazepinprodukt gebildet worden war. Ein blasser Fleck an der

Startlinie der Dünnschichtplatte war auch vorhanden. Etwa 'Λ Stunde später wurde das Erhitzen eingestellt und das Gemisch wurde etwas abgekühlt und filtriert, um die Feststoffe abzutrennen. Die abgetrennten Feststoffe wurden mit Wasser von Raumtemperatur gewaschen. Die abgetrennten feuchten Feststoffe wurden in 35ml Aceton aufgeschlämmt. Die Acetonaufschlämmung wurde zum Siedepunkt erhitzt. Das heiße Acetongemisch wurde filtriert, um das unlösliche Dowex-Harz abzutrennen, das sodann zweimal mit 25ml Aceton von Raumtemperatur und sodann mit 40 ml heißem Aceton gewaschen wurde. Das Dowex-Harz wurde getrocknet; es wurden 0,75g erhalten. Das Acetonfiltrat wurde mit den Acetonwaschlösungen vereinigt und zur Trockne eingedampft. Das gewünschte Produkt wurde als weißlicher Feststoff erhalten (1,91 g, 84,5% der theoretischen Ausbeute). Durch Protonen-NMR-Spektroskopie wurde bestätigt, daß es mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmt und von zusätzlichen Signalen weitgehend frei ist. Ferner wurde es durch DC-Analyse im Vergleich zu einem Standard bestätigt.

Beispiel 3

Die Cyclisierung von racemischem 2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (Threoform) zum racemischen cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on wurde folgendermaßen durchgeführt:

Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei jedoch 1,52 g feuchtes Amberlite IR-120 (plus) lonenaustauscherharz anstelle von Dowex 50X4-400 verwendet wurde, das zuvor über Nacht in 4 N HCI eingeweicht worden war und sodann mit deionisiertem Wasser gewaschen wurde, bis das Waschwasser einen neutralen pH-Wert aufwies.

Etwa 1 6Vj Stunden nach Beginn des Erhitzens und Rührens wurde das Erhitzen eingestellt und das Gemisch leicht abgekühlt und filtriert, um die Feststoffe abzutrennen. Die abgetrennten Feststoffe wurden in 45 ml Aceton aufgeschlämmt. Die Acetonaufschlämmung wurde leicht erwärmt. Das warme Acetongemisch wurde filtriert, um das unlösliche Amberlite-Harz abzutrennen, das mit 75ml Aceton von Raumtemperatur gewaschen wurde. Das Amberlite-Harz wurde getrocknet und es wurden 1,293g erhalten. Das Acetonfiltrat wurde mit der Acetonwaschlösung vereinigt und zur Trockne eingedampft. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (1,61 g, 71,2% der theoretischen Ausbeute) und durch DC-Analyse im Vergleich zu einem Standard bestätigt.

Beispiel 4

Die Cyclisierung von (+)-(2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylestei· (Threoform) zum (+)-(2S,3S)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothazepin-4(5H)-on wurde folgendermaßen durchgeführt:

Zu 1,50g (0,00450MoI) (+)-(2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (Threoform) mit einer spezifischen Drehung von +309° bei 24⁰C und 578ηm (0,0508g in 10ml Methanol) in einem 50ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Stickstoffanschluß versehen war, wurden 0,92g feuchtes Dowex 50 ^y.4-400 lonenaustauscherharz gegeben, das zuvor über Nacht in 4 N HCI eingeweicht worden war und sodann mit deionisiert'jm Wasser gewaschen wurde, bis das Wasc^wasser einen neutralen pH-Wert aufwies. Sodann wurden 20ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde in ein Ölbad von etwa 119⁰C gestellt. Das Gemisch wurde gerührt. Etwa 1 "⁷Vj Stunden nachdem das Reaktionsgemisch in das Ölbad gestellt wurde und das Rühren begann, wurde das Erhitzen und Rl hren automatisch eingestellt. Etwa 4Vi Stunden nach dem Einstellen des Erhitzens und Rührens wurde das raumtemperaturwarme Gemisch filtriert, um die festen Stoffe abzutrennen. Die abgetrennten Feststoffe wurden mit deionisiertem Wasser gewaschen. Die abgetrennten feuchten Feststoffe wurde in 30ml Aceton aufgeschlämmt. Die Acetonaufschlämmung wurde bis knapp unterhalb des Siedepunktes erhitzt. Das heiße Acetongemisch wurde filtriert, um das unlösliche Dowex-Harz abzutrennen, das sodann mit 45ml Aceton von Raumtemperatur gewaschen wurde. Das Dowex-Harz wurde getrocknet und es wurden 0,430g erhalten. Die Aceton-, Methanol- und Ethanolfiltrate wurden mit der Acetonwaschlösung vereinigt. Das kombinierte Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff (1,20 g, 88,9% der theoretischen Ausbeute) erhalten. Durch Protonen-NMR-Spektroskopie wurde bestätigt, daß es mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmt und von zusätzlichen Signalen weitestgehend frei ist. Ferner wurde es durch DC-Analyse (1:1, Hexan:Essigsäurethylester) im Vergleich zu einem Standard bestätigt.

Es hatte einen Schmelzpunkt von 202 bis 203⁰C, eine spezifische Drehung von +121° bei 24⁰C und 587 nm (Winkeldrehung: +0,630, Spalt: 1,4; 0,0522g in 10ml Ethanol) und eine spezifische Drehung von 114° bei 24⁰C und 589nm (Winkeldrehung: +0,594, Spalt: 3; 0,0522g in 10ml Ethanol).

Beispiel 5

Die Cyclisierung von reinem 2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (Threoform) zum cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-8-chlor-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on wird nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Beispiel β

Die Produkte der Beispiele 1 bis 4 werden getrennt verwendet, um razemisches oder optisch aktives Diltiazem-hydrochlorid herzustellen. Das Produkt des Beispiels 5 wird zur Herstellung von cis-2-(4-Methoxy-phenyl)-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-(2-(dimethylaminol-ethyll-e-chlor-I.S-benzothiazepin^fSHl-on-maleatsalz verwendet. Die Schritte der N-Alkylierung,Acetylierung und die Bildung des Säureadditionssalzes werden durchgeführt und führen normalerweise zu sehr guten Ausbeuten.

Claims

1. Verfahren zur Cyclisierung einer Aminosäureesterverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäureesterverbindung in einem flüssigen Medium mit einem heterogenen sauren lonenaustauscherharz zusammengebracht wird, wobei die Bedingungen so gewählt sind, daß sine cyclische Amidocarbonylverbinduny gebildet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die cyclische Amidocarbonylvsrbindung einen fünf- bis achtgliedrigen Heterocyclic aufweist mit einem Amidostickstoff, der ursprünglich von der Aminosäureesterverbindung stammt und an ein Carbonylkohlenstoffatom gekuppelt ist, das auch ursprünglich von der Aminosäureesterverbindung stammt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der heterogene saure Ionenaustauscher ein saures lonenaustauscherharz ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das saure lonenaustauscherharz vom stark sauren Typ und das flüssige Medium wäßrig ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das saure lonenaustauscherharz ein lonenaustauscherharz vom Typ eines sulfonierten Polystyrols ist.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuresterverbindung die nachstehende Formel I hat:

(I)

S-C-C(OR")-C <=0)OR" '

in der R, R' und R" jeweils inerte Reste sind, und R"' ein Alkylrest ist, und die cyclische Amidocarbonylverbindung die nachstehende allgemeine Formel Il hat:

in der R, R' und R" die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R' in der p-Stellung ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ein Wasserstoffatom oder Chloratom darstellt, wobei das Chloratom in der p-Stellung zum Aminorest des aromatischen Rings der Verbindung der Formel (I) und in der 8-Stellung der Verbindung der Formel (II) ist, R' eine Niederalkoxygruppe, ein Wasserstoffatom, eine Niederacyl- oder Niederalkylgruppe, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellt;

R" ein Wasserstoffatom oder eine Niederacylgruppe und R"' eine Niederalkylgruppe bedeuten.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R"' eine Methylgruppe ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R' eine Methoxygrupe und R" ein Wasserstoffatom bedeuten.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die cyclische Amidocarbonylverbindung in einer Ausbeute von mindestens 60% der theoretischen Ausbeute erhaNnwird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von (+)-(2S,3S)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,wobei(+)-(2S,3S)-Threo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester in einem wäßrigen Medium mit einem lonenaustauscherharz vom stark sauren Typ zusammengebracht

wird, wobei die Bedingungen so gewählt sind, daß das (+)-(2S,3S)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5 H)-on in einer Ausbeute von mindestens 70% der theoretischen Ausbeute erhalten wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausbeute mindestens 80% der theoretischen Ausbeute beträgt.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung von Dütiazemhydrochlorid, weiterhin die Schritte der N-Alkylierung, Acetylierung und Bildung des Säureadditionssalzes umfaßt, wobei die Bedingungen so gewählt sind, daß Diltiazemhydrochlorid gebildet wird.