KR0163585B1 - 에스테르로부터의 아제피논의 비균질 합성법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

에스테르로부터의 아제피논의 비균질 합성법

본 발명은 유기 화합물, 예를 들면, 벤조티아제핀 약제의 제조에 유용한, 이온교환물질을 사용하는 유기 폐환반응에 관한 것이다.

쿠기타(Kugita) 등의 미합중국 특허 제3,562,257호(1971. 2. 9)에는 벤조티아제핀 유도체, 특히(+)-시스-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온 아세테이트(에스테르) 하이드로클로라이드, 예를 들면, 딜티아젬 하이드로클롤라이드가 기술되어 있다. 딜티아젬 하이드로클로라이드가 기술되어 있다. 딜티아젬 하이드로클로라이드는 잘 공지된 관상 혈관확장제이다.

딜티아젬 하이드로클로라이드를 제조하는 현행의 공지된 방법은 다음의 2단계를 포함한다.

1)에스테르(예를 들면, 메틸 에스테르)를 가수분해시켜 상응하는 유리 프로피온산을 형성시킨 다음, 이어서

2)크실렌 중에서 유리 프로피온산을 가열하여 1, 5-벤조티아제핀으로 폐환시키고, 추가로 딜티아젬 및 이어서 이의 하이드로클로라이드로 가공 처리한다.[참고예 : ]garashi et al., 미합중국 특허 제4, 552, 695호(1985. 11.12.), e. g., at column7, lines 10-47].

공지된 선행의 당해 기술분야에서는, 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르를 3-(하이드록시)-2, 3-디하이드로-2(4-메톡시페닐)-1, 5-벤조티아제핀으로 직접 폐환시키려 했다. 또한, 일반적으로 딜티아젬의 8-클로로 동족체의 제조시에 직접적으로 폐환시키고자 한 것으로 기술되어 있다. 그러나, 수율이 통상적으로 낮다.

예를 들면, 쿠기타 등의 문헌[참조예 : Chem. Pharm. Bull., 18(10), 2028-2037 (1970)]에는 1, 5-벤조티아제핀 유도체의 합성에 대한 사항이 기록되어 있으며, p2032에는 에스테르를 황산 또는 아세트산과 함께 가열하고, 아미노 에스테르를 아미노카복실산으로 가수분해시키고 비등하는 크실렌 중에서 아미노산을 폐환반응시켜 사이클릭 아미드를 보다 만족스러운 수율로 수득함으로써 아미노 에스테르를 1, 5-벤조티아제핀으로 폐환시키는 것으로 기록되어 있다.

그리고 타케다(Takeda) 등의 미합중국 특허 제4, 567, 175호(1996. 1. 28)에는 에스테르의 폐환반응을 포함하여, 8-클로로-1, 5-벤조티아제핀 유도체가 제5란 내지 제7란 및 제7란, 제54행 내지 제 56행 및 제8란 제65행에서 제9란 제8행에 기재되어 있다. 산 화합물의 폐환반응도 또한 기술되어 있다.

바수(Basu) 등의 문헌[참고예 : Synth. Commun., 19(34), 627-631(1989)]에는 에스테르 가수분해에 대해 온화하고 선택적인 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 Dowex-50수지를 이용한다.

딜티아젬 하이드로클로라이드와 같은, 특히 시판규모의 벤조티아제핀을 제조하기 위한 보다 효과적인 방법이 요구된다. 바람직하게는, 이러한 문제의 해결은 다른 유기화합물의 제조 시에도 적용될 수 있으며, 또한 다른 문제들도 마찬가지로 해결될 수 있을 것이다.

본 발명은 액체 매질 중의 아미노산 에스테르 화합물을 사이클릭 아미도-카보닐 화합물을 형성시키기에 충분한 조건하에서 비균질 산성 이온교환 물질과 접촉시킴을 특징으로 하여 아미노산 에스테르 화합물을 폐환시키는 공정을 제공한다.

본 발명은 사이클릭 유기화합물, 특히1, 5-벤조티아제핀과 같은 화합물을 제조하는데 유용하다. 특히, 잘 공지된 딜티아젬 및 딜티아젬 하이드로클로라이드와 같은 다른 1, 5-벤조티아제핀에 대한 1, 5-벤조티아제핀 중간체를 제조할 수 있다.

본 발명의 실시양태는 매우 유효함을 특징으로 한다. 사실, 그들은 그들로 인해 수득할 수 있는 수율에 있어 예기치 못할 정도로 효과적이며 시판제품에 놀랍도록 잘 적용될 수 있는 것으로 여겨진다. 수율은 놀랍도록 높을 수 있다. 또한 본 발명은 여전히 고수율을 제공하면서 딜티아젬 하이드로클로라이드와 같은 약제를 상업적으로 제조하는 경우 요구되는 다수의 합성단계를 감소시킴으로써 당해 분야에서 파격적인 이점을 제공할 수 있다. 또한 본 발명의 실시는 일반적으로 고가의 시약 또는 용매, 또는 매우 위험한 것으로 지금까지 공지된 화학물질을 필요로 하지 않으며, 산업규모로 안전하게 사용할 수 있다. 이온교환물질은 추가의 사용을 위해서 재생 및 재 순환시킬 수 있다.

추가의 이점들도 물론 기대된다.

본원에서, 과정은 방법 및/또는 공정이다.

본원에서, 용어 아미노산 에스테르 화합물은 제레워티노프(Zerewitinoff)시험[참고예 : Kohler et al., T. Am. Chem. Soc., 49, 3181-3188(1927)]에 의해 측정된 바로서 1개 이상의 활성수소원자를 갖는 아미노 작용기를 함유하며, 산의 유기 에스테르 작용기를 함유하는 유기화학 화합물을 의미한다. 아미노산 에스테르 화합물은 일반적으로 본 발명의 공정 동안에 바람직하게는 내부적으로 폐환될 것이다. 바람직하게는, 아미노 작용기는 제레위티노프 시험에 의해 측정된 바로서 2개의 활성수소원자를 함유하며, 에스테르 작용기가 카복실산의 에스테르이며, 아미노 작용기 및 카복실산 에스테르의 카보닐 탄소는 화합물의 주쇄 중에서 3개 내지 6개의 다른 원자에 의해 분리된다. 에스테르는 유리하게는 알킬 에스테르, 특히, 프로필, 에틸 및 메틸 에스테르를 포함하는 저급알킬 에스테르이다. 메틸 에스테르는 본 발명을 실시하는데 바람직한 에스테르이다.

바람직하게는, 본 발명을 실시하는데 사용되는 아미노산 에스테르 화합물은 다음과 같은 일반식(Ⅰ)로 표시된다.

상기 식에서,

R, R' 및 R는 일반적으로 불활성 잔기이고, R'''는 알킬이다.

용어 일반적으로 불활성은 본 발명의 실시과정을 방해하지 않는 수소 및 다른 잔기를 의미한다. 일반적으로 불활성인 그룹의 대표적인 실시예는 일반적으로 유기그룹, 예를 들어 페닐, 알킬-및/또는 할로겐 치환된 페닐, 나프틸, 페닐-, 알킬-및/또는 할로겐 치환된 페닐, 융합환, 나프틸, 융합환 페닐-, 알킬- 및/또는 할로겐 치환된 나프틸을 포함하는 방향족 유기그룹, 융합환 페닐, 융합환 알킬-및/또는 할로겐 치환된 나프틸을 포함하는 융합환 방향족 유기그룹 및 알킬[예 : 메틸, 에틸, 프로필(사이클로프로필 포함), 부틸(사이클로부틸 및 메틸 치환된 사이클로프로필 포함), 펜틸(사이클로펜틸 및 메틸 치환된 사이클로부틸 포함), 헥실(사이클로헥실, 메틸 치환된 사이클로펜틸 및 디-메틸 또는 에틸 치환된 사이클로부틸 포함), 헵틸(사이클로헵틸 등 포함), 옥틸(사이클로옥틸 등 포함), 할로겐 치환된 알킬(할로겐 치화된 사이클로알킬, 예를 들어 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬(예, 트리플루오로메틸) 및 클로르알킬)], 알콕시(예 : 메톡시), 방향족-옥시(예 : 페녹시), 알크티옥시(예 : 메틸티옥시), 방향족-티옥시(예 : 페닐티옥시), 아실(예 : 벤조일 및 아세틸)을 포함하는 포화된 유기 그룹을 포함할 수 있다. 보다 적합하게는 방향족 환 위에 존재하며, R 또는 R'로서 포함될 수 있는 불활성 그룹의 대표적인 예는 저급 알콕시(예 : 메톡시), 할로겐(예 : 플루오로, 클로로 및 브로모), 저급 아실(예 : 아세틸), 저급알킬(예 : 메틸), 트리플루오로메틸, 니트로 등을 추가로 포함한다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 중에서, R이 H또는, 방향족 환의 필요한 아미노 잔기에 대해 파라 위치의 Cl를 포함하는 Cl, 바람직하게는 H이고, R'가 파라 위치이고/이거나 저급 알콕시, H, 저급아실, 저급알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로, 바람직하게는 파라메톡시이며, R'가 H 또는 저급아실, 특히 아세틸, 바람직하게는 H이고, R'''가 저급알킬, 바람직하게는 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 특히 중요하다.

또한, 사용되는 아미노산 에스테르 샘플은 광학적으로 불활성이거나 광학적으로 활성일 수 있으며, 본 발명의 공정은 모든 형태의 이 성체를 사용하여 예를 들면, 일반식(Ⅰ)의 트레오 및 에리트로 아미노산 에스테르를 폐환반응시켜, 각각, 일반식(Ⅱ)의 시스 및 트란스 사이클릭아미도-카보닐 화합물을 형성시킬 수 있다. 본 발명, 특히 광학적으로 활성인 최종 생성물을 제조하는데 중간체로서 사용되는 사이클릭 아미도-카보닐 화합물을 생성하는 공정을 실시할 때 적절하게 광학적으로 강화되거나 광학적으로 순수한 아미노산 에스테르 샘플을 사용하는 것이 매우 유리할 수 있다. 딜티아젬 하이드로클로라이드와 관련되는 경우가 주목된다.

특히, 사용되는 아미노산 에스테르 샘플은 본 발명을 실시함에 있어서 적절한 순도이어야 한다. 아미노산 에스테르 샘플의 순도가 적절하지 않은 경우, 본 발명의 공정의 수율은 바람직하지 않게 낮거나 평가할 수 없을 정도일 수 있다.

본원에서, 용어 액체 매질은 본 발명의 공정동안에 실질적으로 액체인 물질을 의미한다. 전형적으로, 액체 매질은 최소한 본 발명의 실시 양태에서 희석제로서 작용한다. 본 발명의 폐환반응에 사용되는 액체 매질은 일반적으로 폐환단계에서 바람직할 수 있는 수성 희석제와 함께, 물 및 알콜과 같은 하이드록실화된 화합물이다. 바람직하게는 하나이상의 물질 또는 희석제를 사용할 수 있다.

본원에서, 용어 비균질 산성 이온-교환 물질은 일반적으로 고형이며 그들과 결합하여 본 발명을 수행하는데 적합한 산 작용기를 갖는 물질을 의미한다. 따라서, 비균질 산성 이온교환 물질은 그들에 결합된 적절한 산성 작용기를 갖는 합성 중합체 매트릭스, 즉 수지일 수 있으며, 적절한 산성 작용성 그룹을 폴리아크릴아미드 겔, 셀룰로오즈 또는 덱스트란 등 내에 혼입시킴으로써 제조되는 적절한 무기 이온-교환 결정 및 교환 물질과 같은 전형적으로 고용량의 산성 작용기를 갖는 다른 형태의 교환물질을 포함할 수도 있다. 그러나 바람직하게는, 비균질 산성 이온-교환물질은 산성 이온-교환수지, 특히 산 형태의 설폰화된 페놀산 형태의 이온교환수지와 같은 강산 페놀 형태를 포함하는, 강산 형태(예를 들면, BiO Rex 40 등), 특히 산 형태의 폴리스티렌-디비닐벤젠 이온-교환수지를 포함하는, 설폰화된 폴리스티렌-디비닐벤젠 이온-교환수지의 예는 Amberlite Ir-120, Dowex-50, Duolite C-20, Ionac CGC-240, Lewatit S-100, Permutit Q, Rexyn 101 및 Zeocarb 225를 포함한다.

비균질 산성 이온-교환 물질은 많은 형태로 사용할 수 있다. 이들예 중의 하나가 비이드이다. 또한, 반응용기 또는 챔버의 실제 면적 위의 피복물, 또는 그들 중의 거대한 플레이트 또는 플레이트들과 같은 형태의 비균질 산성 이온교환물질을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보다 실질적인 후자에 언급한 형태들과 같은 실시양태는 예를 들면 거대 고체를 형성할 수 있으며, 이들로부터 폐환된 유기 화합물이 침전되어 본 발명을 실시할 때 발견되는 액체 반응 시스템의 잔류물로부터 이러한 침전물의 분리에 유익하게 사용될 수 있다.

본원에서, 용어사이클릭 아미도-카보닐 화합물은 그들의 아미도 질소, 카보닐 탄소에 결합된 아미노산 에스테르화합물 및 아미노산 에스테르 화합물로 인해서 최소한 헤테로사이클릭인 유기 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 사이클릭 아미도 카보닐 화합물에 대한 중요한 특징인 헤테로사이클릭은 5내지 8원 환이다. 특히 형성된 환 중에 다른 헤테로원자 예를 들면, 황원자를 함유하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 헤테로사이클릭 아미도 질소는 제레위티노프시험으로 측정된 바로서 1개의 활성수소를 함유한다.

바람직하게는, 사이클릭 아미도-카보닐 화합물은 1, 5-벤조티아제핀, 특히 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로 표시되는 1, 5-벤조티아제핀이다.

상기 식에서,

R, R' 및 R는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

사이클릭 아미도-카보닐 화합물로는 R이 H 또는 8-클로로, 바람직하게는 H이고, R'가 파라위치이고/이거나 저급알콕시, H, 저급아실, 트리플루오로메틸 또는 니트로, 바람직하게는 파라메톡시이며, R가 H인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명을 실시함에 있어서, 아미노산 에스테르 화합물은 액체 매질 중에서 비균질 산성 이온-교환물질과 접촉시킨다. 일반적으로, 아미노산 에스테르 화합물의 폐환반응이 수행된다. 본 발명의 공정은 사이클릭 아미도-카보닐 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에서 수행한다.

본 발명의 공정은 비균질상 공정이다. 일반적으로 사이클릭아미도-카보닐 혼합물을 제조하는데 액체매질 중의 고체 비균질 산성 이온-교환물질을 사용한다.

액체 매질은 그 자체가 아미노산 에스테르 화합물로 이루어질 수 있지만, 다시 말해서 반응은 기본적으로 순수한 아미노산 에스테르 화합물에 의해 수행될 수 있지만, 일반적으로 액체 매질은 아미노산 에스테르 화합물이 아닌 물질에 의해 제공되며 본 발명의 공정 동안에 실질적으로 액체상태이다.

본 발명의 공정은 배치 형태의 공정조건하에서 수행할 수 있다. 유동형태의 공정조건도 당해분야의 기술자들에 의해 적절하게 사용될 수 있다.

사용되는 액체매질과 관련하여 아미노산 에스테르 화합물의 농도는 매우 광범위할 수 있다. 그러나, 특히 배치형태의 가공과 관련한, 액체매질 중의 아미노산 에스테르의 초기농도는 일반적으로 약 0.05 내지 1M 및 약 0.1 내지 0.6M이며, 보다 전형적으로, 약0.01몰(M) 내지 포화수준 또는 슬러리 중에서 발견되는 농도보다 높은 농도이다.

본 발명의 실시에 사용되는 비균질 산성 이온-교환물질의 양은 일반적으로 사이클릭 아미도-카보닐 화합물의 제조에 효과적인 양이다. 따라서, 적절한 양의 산 작용기가 사용되는 이온-교환 물질에 잔류할 것이다.

본 발명의 공정을 수행하는데 사용되는 온도는 일반적으로 사이클릭 아미도 카보닐 혼합물을 제조하는데 충분한 정도이다. 그러나, 일반적으로 약 80내지 120°C이며 약 50 내지 150°C온도가 보다 전형적으로 사용된다. 환류조건은 특히 수성 액체 매질을 사용하는 경우에, 편리하게 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 공정을 수행하는데 사용되는 온도는 어느 정도 완화할 수 있다.

전형적으로는 액체 매질 중의 아미노산 에스테르화합물을 교반한다. 교반은 본 발명을 실시함에 있어서 보다 효과적인 접촉을 돕는다. 접촉시간 또는 사이클릭 아미도-카보닐 화합물의 제조에 요구되는 시간은 일반적으로 본 발명의 공정 완료에 요구되는 수준을 이루는데 필요한 시간이다. 배치형태의 공정에서, 이러한 시간은 약 수분 내지 수일 이상의 시간을 포함한다. 보다 전형적으로, 본 발명을 실시하는데 사용되는 시간은 약 1일 또는 2일 이상의 범위이다.

바람직한 사이클릭 아미도-카보닐 화합물은 이를 제조하는데 사용된 잔류 성분으로부터 이를 제거하지 않고 화학물질 중간체와 같은 반응물로서 추가의 공정 중에 사용할 수 있거나, 경우에 따라 이를 제조하는데 사용된 잔류성분으로부터 수집 및 분리시킬 수 있다.

예를 들면, 제조된 사이클릭 아미도-카보닐 화합물은 일반적으로 사용된 액체 매질 중에 불용성이다. 이 경우에, 사이클릭 아미도-카보닐 화합물은 스쿠핑(scooping), 경사, 스트레이닝(straining) 또는 여과에 의해 직접 수집할 수 있는데, 이는 특히 산성 이온-교환 수지를 상술한 바와 같은 보다 다량으로 가호된 형태로서 성형하는 경우에 특히 편리하다. 또한, 사이클릭 아미도-카보닐 화합물은 적절한 추출용매를 사용함으로써 사용된 액체 매질로부터 추출시킬 수 있으며, 이어서 이는 경우에 따라, 증발, 결정화 기술 또는 크로마토그라피 방법에 의해 추출용액으로부터 회수할 수 있다.

비균질 산성 이온-교환 물질은 전형적으로 이의 산성형태 예를 들어, 수소 이온형태로 사용된다. 일반적으로, 이온-교환 물질은 추가의 사용을 위해서 재생 및 재순환시킬 수 있다.

사이클릭아미도-카보닐 화합물의 수율은 고수율일수 있다. 본 발명의 범주 내에서 바람직한 실시는 사이클릭 아미도-카보닐 화합물을 이론치의 약 50%이상, 이론치의 약 60%이상, 이론치의 약 70%이상 및 이론치의 약 80%이상의 수율로 제공할 수 있다.

생성물의 순도는 양호하거나 우수할 수 있다. 본 발명의 실시에 의해 제조된 사이클릭 아미도-카보닐 화합물은 화합물을 이의 갓 제조된 상태로 추가의 유도체화 중에 반응물로서 사용할 수 있을 정도로 충분하게 높은 품질의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 실시예에 의해 제조된 (+)-(2s,3s)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온은 공지된 N-알킬화, 아실화 및 산성염 형성 단계에 의해 딜티아젬 하이드로클로라이드를 제조하는데 즉시 사용할 수 있다. 다른 유도체들도 유사하게 제조할 수 있다. 물론 경우에 따라, 사이클릭 아미도-카보닐 화합물은 재결정화 기술, 크로마토그라피 방법 등으로 추가로 정제하여 이를 매우 높은 순도의 화합물 또는 심지어 초고도의 순도의 화합물로 만들 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 실시예에서, 부 및 백분율은 달리 특정화하지 않는 한 중량에 대한 것이다.

[실시예 1]

트레오 형태의 라세믹 2-하이드록시-3-(20아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 라세믹 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온으로 다음과 같이 폐화 반응시킨다.

자기 교반기, 환류 콘덴서 및 질소 어뎁터가 달린 50-ml 환저 플라스크에 트레오 형태의 라세믹 2-하이드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산, 메틸 에스테르(2.50g, 0.00750몰)의 샘플을 가한다. 여기에 4N HCL중에 밤새 침지시킨, 습윤 Dowex 50X4-400 이온-교환수지 0.768g을 가하고 세척물이 중성 pH가 될 때까지 탈이온수로 세척한다. 이어서 물 23ml를 가한다. 반응 용기를 약 120°C오일 욕내로 떨어뜨리고, 여기에서 혼합물을 교반한다. 가열 및 교반을 시작한지 약 18 1/2 시간 후에, 박층 크로마토그라피(TLC) 분석(1 : 1 헥산, 에틸 아세테이트)하면 목적하는 티아제핀 생성물이 형성되고, TLC판의 원점에서 반점이 존재하는 것으로 나타낸다.

약 50분 후에, 산 형태의 습윤 Dowex 50X4-400 0.756g 및 물 10ml를 혼합물에 가하고, 오일 욕을 약 115°C로 조정한다. 첨가후 약 4 1/2시간이 경과한 후에 이를 원점에서 여전히 반점을 나타내는 오일욕 TLC로 조정하고, 혼합물을 계속해서 15 1/2시간 동안 교반 및 가열하면, TLC에 의해 목적하는 티아제핀 생성물로부터 생겨나는 다른 반점과 함께 원점에서 매우 희미한 반점을 나타낸다.

가열을 중단시킨지 약 1 1/2시간 후에, 혼합물을 약간 냉각시키고 혼합물이 아직 따뜻할 때 급속여과 여과한다. 수집한 고체들을 실온수로 잘 세척한다. 수집한 축축한 고체를 아세톤 50ml중에 슬러리화하고, 환류하에서 가열하여 고체 생성물을 용해시킨다. 뜨거운 아세톤 혼합물을 여과하여 여과지위에 불용성 Dowex 수지를 수집한다. Dowex 수지를 건조시켜 0.70g이 되게 한다. 아세톤 여액을 증발 건조시켜 백색 고체의 목적하는 생성물을 수득하고(1.96g, 수율 ; 이론치의 86.7%), 양성자 핵자기공명(HNMR) 스펙트럼, 참조 표준치와 비교한 TLC분석 및 질량 스펙트럼으로 확인한다.

[실시예 2]

트레오 형태의 라세믹 2-하이드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 메티 에스테르를 라세믹 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온으로 하기와 같이 폐환반응시킨다.

자기 교반기, 환류 콘덴서 및 질소 어뎁터가 달린 100ml 환저 플라스크내에 트레오 형태의 라세믹 2-하이드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산, 메틸 에스테르 샘플(2.50g, 0.00750몰)을 가한다. 여기에 4N HCL중에 밤새 침지시킨, 습윤 Dowex 50X4-400 이온교환수지 1.52g을 가한 다음 세척물이 중성 pH가 될 때까지 탈이온수로 세척한다. 이어서 물 33ml를 가한다. 반응용기를 약 117°C에서 오일욕내로 떨어뜨리고, 여기에서 혼합물을 교반한다. 가열 및 교반을 시작한지 약 16 1/4시간 후에, TLC분석(1 : 1 헥산, 에틸 아세테이트)하면 목적하는 티아제핀 생성물이 형성되고, TLC플레이트의 원점에 희미한 반점이 존재하는 것으로 나타난다.

가열 중단 약 1 1/2시간 후에, 혼합물을 약간 냉각시키고 여과하여 고체를 수집한다. 수집한 고체는 실온수로 잘 세척한다. 수집한, 축축한 고체를 아세톤 35ml 중에 슬러리화하고, 아세톤 슬러리를 등비하도록 가열한다. 뜨거운 아세톤 혼합물을 여과하여 불용성 Dowex 수지를 수집하고, 실온의 아세톤 25ml로 2회 및 이어서 뜨거운 아세톤 40ml로 1회 세정한다. Dowex 수지를 건조시켜 0.75g을 수득한다. 아세톤 여액을 아세톤 세정물과 합하고, 이를 증발건조시켜 연회백색 고체의 목적하는 생성물을 수득하고(1.91g, 수율 이론치의 84.5%), 목적하는 생성물 구조를 가지며 여분의 신호들을 꽤 명료하게 나타내는 HNMR 스펙트럼 및 참조 표준치와 비교한 TLC분석에 의해 확인하다.

[실시예 3]

트레오 형태의 라세믹 2-하이드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 라세믹 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온으로 다음과 같이 폐환반응시킨다.

Dowex 50X4-400 대신에 4N HCL 중에 밤새 침지시키고 탈이온수로 세척물의 pH가 중성이 될 때까지 세척한 습윤 Amberlite IR-120(+)이온교환수지 1.52g을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 공정을 반복한다.

또한, 가열 및 교반을 시작한지 약 16-1/2시간 후에, 가열을 종료하고, 혼합물을 약간 냉각시킨 다음 여과하여 고체를 수집한다. 수집한 고체를 아세톤 45ml중에 슬러리화한 후, 아세톤슬러리를 약간 가온한다. 따뜻한 아세톤 혼합물을 여과하여 불용성 Amberlite 수지를 수집하고 실온의 아세톤 75-ml로 세정한다. Amberlite 수지를 건조시켜 1.293g을 수득한다. 아세톤 여액을 아세톤 세정물과 합하고, 이를 증발건고시켜 백색고체의 목적하는 생성물을 수득하고(1.61g, 수율 ; 이론치의 71.2%), 참조 표준치와 비교한 TLC분석으로 확인한다.

[실시예 4]

트레오 형태의 (+)-(2s, 3s)-2-하이드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 (+)-(2s, 3s)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2, 2-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온으로 다음과 같이 폐환반응시킨다.

자기 교반기, 환류 콘덴서 및 질소 어뎁터가 달린 50ml 환저 플라스크에 24°C에서 578nm에서 고유 회전도 +309°를 갖는 트레오 형태의 (+)-(2s, 3s)-2-하이드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산, 메틸 에스테르 샘플(10ml 메탄올 중의 0.0508g)(1.50g, 0.00450몰)을 가한다. 여기에 4N HCL중에 밤새 침지시키고 중성 pH가 될 때까지 탈이온수로 세척한, 습윤 Dowex 50X4-400 이온교환수지 0.92g을 가한다. 이어서 물 20ml를 가한다. 반응용기를 약 119°C에서 오일욕내로 떨어뜨리고 혼합물을 교반한다. 반응용기를 오일욕내로 떨어뜨린 후 및 교반 개시 후 약 17 1/4시간이 경과된 후에, 가열 및 교반이 자동적으로 정지된다.

가열 및 교반 종료 후 약 4-1/2시간이 경과한 후에 실온의 혼합물을 여과하여 고체를 수집한다. 수집한 고체를 탈이온수로 세척한다. 수집한 습윤 고체를 아세톤 30ml 중에 슬러리화하고, 아세톤 슬러리는 거의 등비되도록 가열한다. 뜨거운 아세톤 혼합물을 여과하여 불용성 Dowex 수지를 수집하고, 실온의 아세톤 45ml로 세정한다. Dowex 수지를 건조시켜 0.430g을 수득한다. 아세톤, 메탄올 및 에탄올 여액을 아세톤 세정물과 합하고, 이를 증발건조시켜 백색고체의 목적하는 생성물을 수득하고(1.20g, 수율 ; 이론치의 88.9%), 목적하는 생성물 구조를 가지며 여분의 신호들을 꽤 명백하게 나타내는 HNMR 스펙트럼 및 참조 표준치와 비교한 TLC분석(1 : 1 헥산, 에틸 아세테이트)으로 확인한다. 그 결과 생성물은 융점은 202내지 203°C이고, 24°C, 578nm에서의 고유 회전도는 +121°(각 회전 : +0.630, 슬릿트 : 1.4 ; 10ml 에탄올 중의 0.0522g)이며 24°C, 589nm에서의 고유 회전도는 +114°(각 회전 : +0.594, 슬릿트 : 3 ; 10ml 에탄올 중의 0.0522g)이다.

[실시예 5]

트레오 형태인 순수한 2-하이드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온으로의 폐환반응은 전술한 실시예에 기술한 바와 같은 공정에 의해 일반적으로 수행된다.

[실시예 6]

실시예 1 내지 4의 생성물을 라세믹 또는 광학적으로 활성적인 딜티아젬 하이드로클로라이드를 만드는데 각각 사용한다. 실시예 5의 생성물은 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세특시-2, 3-디하이드로-5-[2-(디메틸티오)에틸)]-8-클로로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H) -온, 말레이트염을 제조하는데 사용한다. N-알킬화, 아세틸화 및 산성염 형성단계를 사용하며, 수율은 일반적으로 우수하다.

이리하여 본 발명이 제공된다. 각종 변화 및 변형이 본 발명의 영역내에서 당해분야의 전문가들에 의해 수행될 수 있으며, 본 발명의 범주는 특히 다음에서 명백하게 청구되는 요지에 의해 특정하게 언급된다.

Claims (12)

1. 액체 매질 중의 아미노산 에스테르 화합물(1)을 비균질 산성 이온교환 물질과 접촉시켜 사이클 아미도-카보닐 화합물(2)을 형성시킴을 포함하여, 아미노산 에스테르 화합물(1)을 폐환시키는 방법.

   

   상기 식에서, R, R' 및 R는 각각 일반적으로 불활성 잔기이고, R'''는 알킬이다.
2. 제1항에 있어서, 비균질 산성 이온교환 물질이 산성 이온 교환 수지인 방법.
3. 제2항에 있어서, 산성이온 교환수지가 강산형태이고, 액체 매질이 수성인 방법.
4. 제3항에 있어서, 산성이온 교환수지가 설폰화된 폴리스티렌 형태의 이온교환 수지인 방법.
5. 제1항에 있어서, R'가 파라 위치에 존재하는 방법.
6. 제5항에 있어서, R이 H 또는 Cl[여기서, Cl 일반식(Ⅰ)의 화합물에서는 방향족환의 필요한 아미노 잔기에 대해 파라 위치에 존재하고, 일반식(Ⅱ)의 화합물에서는 8-클로로이다]이고, R'가 저급알콕시, H, 저급아실, 저급알킬, 트리플루오로 메틸 또는 니트로이며, R가 H 또는 저급 아실이고, R'''가 저급 알킬인 방법.
7. 제6항에 있어서, R'''가 메틸인 방법.
8. 제7항에 있어서, R'가 메톡시이고, R가 H인 방법.
9. 제1항, 제2항 내지 제4항 및 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 사이클릭 아미도-카보닐 화합물의 수율이 이론치의 60%이상인 방법.
10. 수성 매질 중의 (+)-(2s, 3s)-트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르를, 강산 형태의 이온 교환 수지와 접촉시켜, (+)-(2s, 3s)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 이론치의 70%이상의 수율로 형성시킴을 포함하여, (+)-(2s, 3s)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2, 3-디하이드로-1, 5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 제조하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 수율이 이론치의 80%이상인 방법.
12. 제10항에 있어서, 딜티아젬 하이드로클로라이드를 제조하기에 충분한 조건하에서의 N-알킬화, 아세틸화 및 산성 염 형성단계를 추가로 포함하여, 딜티아젬 하이드로클로라이드를 추가로 제조하는 방법.