RU2139853C1 - Способ получения дилтиазема - Google Patents
Способ получения дилтиазема Download PDFInfo
- Publication number
- RU2139853C1 RU2139853C1 RU96102864A RU96102864A RU2139853C1 RU 2139853 C1 RU2139853 C1 RU 2139853C1 RU 96102864 A RU96102864 A RU 96102864A RU 96102864 A RU96102864 A RU 96102864A RU 2139853 C1 RU2139853 C1 RU 2139853C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reaction
- toluene
- compound
- mixture
- methylpyrrolidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Описывается способ получения дилтиазема по реакции цис-(+)-гидрокси-5-[2-(диметиламино)-этил] -2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-бензотиазепин-4(5Н)-она, получаемого при взаимодействии цис-(+)-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она с 2-хлорэтилдиметиламином в смеси толуола и N-метилпирролидин-2-она в присутствии тонко измельченного карбоната натрия с уксусным ангидридом. Технический результат - упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта. 4 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу получения цис-(+)-гидрокси-5-[2-(диметиламино)этил]-2,З-дигидро-2-(4- метоксифенил)-бензотиазепин-4(5H)-она, имеющего структуру (I)
цис-(+)-Гидрокси-5-[2-(диметиламино)этил] -2,3- дигидро-2-(4-метоксифенил)-бензотиазепин-4(5H)-он является подходящим промежуточным соединением при получении дилтиазема (II).
цис-(+)-Гидрокси-5-[2-(диметиламино)этил] -2,3- дигидро-2-(4-метоксифенил)-бензотиазепин-4(5H)-он является подходящим промежуточным соединением при получении дилтиазема (II).
Дилтиазем в настоящее время используется при лечении сердечно- сосудистых заболеваний, в частности при лечении стенокардии.
Получение дилтиазема описывается в патенте США 3582257, где в качестве исходного материала используется цис-(+)-3-гидрокси-2- (4-метоксифенил)-2,3-дигидро-1,5-бензо-тиазепин-4(5H)-он (III)
В процессе, описанном в упомянутом патенте, данное соединение взаимодействует с 2-хлорэтилдиметиламином (IV)
образуя промежуточное соединение (I).
В качестве возможных растворителей в данной реакции N- алкилирования описываются диметилсульфоксид, толуол, ксилол и диоксан. Основанием, используемым в реакции, описанной в патенте США 3582257, является металлический натрий, амид натрия или гидрид натрия. Согласно патенту, особенно хорошо подходят для данной реакции, в частности диметилсульфоксид в сочетании с гидридом натрия. В связи с данной реакцией существует очевидный риск взрыва (Chem. Eng. News, 44 (15), 48 (1966), и, кроме того, диметилсульфоксид трудно регенерировать, так как он полностью растворяется в воде и имеет высокую температуру кипения.
Европейский патент ЕР 81234 описывает усовершенствованный способ N-алкилирования, с помощью которого удается избежать недостатки способа вышеупомянутого патента. В данном процессе соединение (III) взаимодействует с соединением (IV) с образованием соединения (I). Реакцию осуществляют в присутствии гидроксида калия в ацетоне или в присутствии карбоната калия в растворителе, который выбирают среди ацетона, низшего алкилацетата, смеси воды и ацетона или смеси низшего алкилацетата и воды. Однако при применении в промышленном масштабе данный процесс имеет серьезные недостатки. Во всех процессах, описанных в примерах, продукт после множества стадий обработки кристаллизуют из этанола в виде его гидрохлорида, чтобы можно было получить достаточно чистое промежуточное соединение. Когда в качестве растворителя применяют ацетон, последующая обработка осложняется, так как ацетон полностью смешивается с водой, и обычное удаление солей не может быть осуществлено с применением воды. Сначала необходимо заменить растворитель, например, толуолом, который затем после промывки от солей заменяют этанолом, чтобы можно было выкристаллизовать продукт и посредством этого освободить его от примесей. Во всех примерах, описанных в упомянутом патенте, в реакции алкилирования используют 8-10-кратное количество (в мл) растворителя на грамм исходного вещества, подвергаемого алкилированию. В описательном разделе патента количество растворителя ограничивается 5-15- кратным относительно исходного материала.
Лабораторные эксперименты заявителей показывают, что те примеры по патенту, в которых растворитель представляет собой ацетон или этилацетат и основание представляет собой карбонат калия, не являются воспроизводимыми. Время реакции в примерах патента варьирует от 3 часов в примере 2 до 30 часов в примере 7. Если принять во внимание время, требуемое для реакции, количество растворителя, используемое в реакции, и громоздкую и сложную последующую обработку, такие способы требуют больших производственных мощностей, большого количества рабочего времени и больших расходов энергии. Кроме того, этилацетат гидролизуется в щелочных условиях, и, следовательно, его регенерация для повторного применения является проблематичной.
В патенте США 3582257 алкилирование промежуточного соединения (III) происходит при применении соединения (IV) в форме основания, так же, как и в заявке на патент ЕР 594101, в которой реакцию N-алкилирования осуществляют в толуоле с карбонатом натрия в качестве основания.
Данная реакция также описывается в международной заявке на патент 92/10485, в которой растворителем является толуол вместе со вспомогательным растворителем - диметилформамидом или N-метилпирролидин-2-оном и водой, а основанием является карбонат калия. Однако данная реакция требует применения катализатора переноса фаз.
Заявители обнаружили, к удивлению, что в процессе согласно настоящему изобретению реакция N-алкилирования протекает быстро и с отличным выходом, когда растворителем является смесь толуола и N-метилпирролидин-2-она, и основанием является тонко измельченный карбонат натрия. Толуол требуется в количестве, только в четыре раза превышающем количество исходного вещества. Воду, образовавшуюся при реакции, удаляют из смеси отделением. Время реакции составляет 1/2 - 7 час, в зависимости от температуры, при которой проводится реакция. N-Метилпирролидин-2-он требуется для растворения 2-хлордиметиламина и для обеспечения быстрого протекания реакции применяется в количестве 0,5 г на один грамм исходного вещества. Обработка после реакции значительно проще, так как соли можно вымыть из реакционной смеси, просто добавляя к реакционной смеси воду и разделяя слои. Такая процедура возможна, так как толуол отделяется от воды в отличие от ацетона. Преимуществом является также то, что полученное в качестве продукта промежуточное соединение (I) является очень чистым, и отдельной кристаллизации не требуется; после отделения водного слоя можно продолжить процесс непосредственно с промежуточным соединением (I) путем отгонки толуола для повторного использования и подвержения остатка после перегонки взаимодействию с ангидридом уксусной кислоты с образованием дилтиазема без растворителя.
Способ согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что соединение формулы (III)
подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
в смеси толуола и N-метилпирролидин-2-она в присутствии тонко измельченного карбоната натрия, в результате чего получают нужный промежуточный пункт (I)
из которого можно получить дилтиазем (II) непосредственно при воздействии промежуточного соединения (I), после удаления растворителя, с ангидридом уксусной кислоты.
подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
в смеси толуола и N-метилпирролидин-2-она в присутствии тонко измельченного карбоната натрия, в результате чего получают нужный промежуточный пункт (I)
из которого можно получить дилтиазем (II) непосредственно при воздействии промежуточного соединения (I), после удаления растворителя, с ангидридом уксусной кислоты.
При получении соединения (I) по способу настоящего изобретения соединение (III) подвергают взаимодействию с соединением (IV) в смеси N-метилпирролидин-2-она с толуолом, которая содержит толуол в количестве 50-95%, предпочтительно-88%, и N- метилпирролидин-2-он в количестве 5-50%, предпочтительно - 12%, в присутствии тонко измельченного карбоната натрия, имеющего размер частиц 2-30 мкм, предпочтительно - 8 мкм, при температуре 80-120oC, предпочтительно - 115oC, причем время реакции составляет 1/2 - 7 часов, наиболее предпочтительно - 1 час. Растворитель реакции N-алкилирования может быть удален перегонкой, и остаток от перегонки вводят во взаимодействие с ангидридом уксусной кислоты - без растворителя, с образованием дилтиазема (II), из которого затем можно получить соответствующую хлористоводородную соль известным способом.
Способ, соответствующий настоящему изобретению, не требует отдельной установки для освобождения гидрохлорида 2- хлорэтилдиметиламина, в противоположность заявке на патент ЕР 594101, в которой данное канцерогенное и высокотоксичное вещество высвобождают в форме свободного основания из его хлористоводородной соли в отдельном реакторе перед проведением реакции N-алкилирования. В последнем случае упомянутое соединение после регулирования величины pH экстрагируют толуолом из воды, в которой неизбежно будет оставаться часть этого токсичного и хорошо растворимого в воде хлорированного амина, что вызывает значительные проблемы обработки отходов. В процессе настоящего изобретения лишь необходимое количество амина в виде его гидрохлорида загружают непосредственно в реакционный сосуд. В процессе согласно заявке на патент ЕР 594101 данного канцерогенного вещества требуется почти на 70% больше - на один килограмм исходного вещества-, чем в процессе настоящего изобретения, и аналогичным образом карбоната натрия на один килограмм исходного вещества также требуется приблизительно на 60% больше. Кроме того, процесс настоящего изобретения требует на 45% меньше толуола. Таким образом, с точки зрения экономики, требований производительности и защиты окружающей среды, способ согласно настоящему изобретению превосходит вышеупомянутый способ.
В процессе согласно заявке на патент WO 92/10485, толуола требуется на 125% больше, чем в процессе настоящего изобретения, и, кроме того, токсичного гидрохлорида 2-хлор-этилдиметиламина требуется в количестве на 15% больше. Этот способ предполагает применение дорогостоящего катализатора переноса фаз.
Следующие ниже примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1. Смесь, содержащую 96 г цис-(+)-(4-метоксифенил)-3- гидрокси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она, 52,8 г гидрохлорида 2-хлорэтилдиметиламина, 90 г тонко измельченного карбоната натрия, 384 мл толуола и 48 мл N-метилпирролидин-2-она нагревают с отделением воды до +115oC, и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа, после чего смесь охлаждают до 40oC, затем добавляют к ней 240 мл воды, и слои разделяют. Водный слой отбрасывают. Продукт находится в толуольном слое, который еще раз промывают водой. Процесс продолжают, отгоняя толуол для повторного использования и добавляя к остатку после перегонки ангидрид уксусной кислоты. После обработки ангидридом уксусной кислоты продукт экстрагируют толуолом, из которого его выкристаллизовывают путем добавления раствора этанола и HCl. Продукт (1) реакции алкилирования не выделяют, но определяют точный выход. После отгонки толуола остается 121,2 г промежуточного соединения. Из данного количества отвешивают образец точно 2 г, и этот образец очищают с помощью MPLC-хроматографии (жидкостная хроматография среднего давления). Выход чистого продукта составляет 1,825 г (93,2%). Чистота промежуточного продукта проверялась с помощью ЯМР- спектров.
Пример 2. Смесь, содержащую 32 г цис-(+)-(4-метоксифенил)- 3-гидрокси-2,3-дигидро-1,5-бснзотиазепин-4(5H)-она, 17,6 г гидрохлорида 2-хлорэтилдиметиламина, 30 г тонко измельченного карбоната натрия, 128 мл толуола и 16 мл N-метилпирролидин-2-она, нагревают под вакуумом -0,42 бар до +93oC, при которой смесь кипит с отделением воды. Затем вакуум отключают, смесь охлаждают до +40oC и перемешивают при этой температуре в течение 3 часов, добавляют 84 мл воды и разделяют слои. Водный слой отбрасывают. Продукт находится в толуольном слое, который еще раз промывают водой. Процесс продолжают, как в примере 1. Выход в реакции определяют так же, как в примере 1, взвешивая остаток после упаривания, который составляет 40,73 г, и очищают точно 2 г с помощью MPLC. Выход чистого промежуточного продукта после хроматографической очистки составляет 1,827 г (94,1%). Чистоту промежуточного соединения проверяют с помощью ЯМР-спектров.
Claims (4)
1. Способ получения дилтиазема формулы II
включающий реакцию соединения формулы III
с соединением формулы IV
в среде растворителя в присутствии основания с последующей реакцией получаемого цис-(+)-гидрокси-5-[2-(диметиламино)-этил] -2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-бензотиазепин-4(5Н)-она формулы I
с ангидридом уксусной кислоты, отличающийся тем, что реакцию соединения III с соединением IV проводят с использованием в качестве растворителя смеси толуола и N-метилпирролидин-2-она и в качестве основания - тонко измельченного карбоната натрия в безводных условиях, после промывки реакционной смеси водой и отделения водного слоя растворители удаляют с помощью перегонки и остаток от перегонки вводят в реакцию с уксусным ангидридом.
включающий реакцию соединения формулы III
с соединением формулы IV
в среде растворителя в присутствии основания с последующей реакцией получаемого цис-(+)-гидрокси-5-[2-(диметиламино)-этил] -2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-бензотиазепин-4(5Н)-она формулы I
с ангидридом уксусной кислоты, отличающийся тем, что реакцию соединения III с соединением IV проводят с использованием в качестве растворителя смеси толуола и N-метилпирролидин-2-она и в качестве основания - тонко измельченного карбоната натрия в безводных условиях, после промывки реакционной смеси водой и отделения водного слоя растворители удаляют с помощью перегонки и остаток от перегонки вводят в реакцию с уксусным ангидридом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют смесь толуола и N-метилпирролидин-2-она, содержащую 50-95% толуола и 5-50% N-метилпирролидин-2-она.
3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что применяют тонко измельченный карбонат натрия с размером частиц 2-30 мкм.
4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что температура реакции составляет 80-120oC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI950719A FI97725C (fi) | 1995-02-17 | 1995-02-17 | Menetelmä diltiatseemin valmistamiseksi |
| FI950719 | 1995-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96102864A RU96102864A (ru) | 1998-05-10 |
| RU2139853C1 true RU2139853C1 (ru) | 1999-10-20 |
Family
ID=8542879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96102864A RU2139853C1 (ru) | 1995-02-17 | 1996-02-16 | Способ получения дилтиазема |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5644054A (ru) |
| EP (1) | EP0728751A3 (ru) |
| JP (1) | JPH08253464A (ru) |
| BA (1) | BA96073A (ru) |
| CA (1) | CA2169717A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ287706B6 (ru) |
| EE (1) | EE9600007A (ru) |
| FI (1) | FI97725C (ru) |
| HR (1) | HRP960079A2 (ru) |
| HU (1) | HU218609B (ru) |
| IL (1) | IL117084A (ru) |
| LV (1) | LV11466B (ru) |
| PL (1) | PL312826A1 (ru) |
| RU (1) | RU2139853C1 (ru) |
| SI (1) | SI9600051A (ru) |
| SK (1) | SK20696A3 (ru) |
| YU (1) | YU8996A (ru) |
| ZA (1) | ZA961120B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445495C1 (ru) * | 2011-03-24 | 2012-03-20 | Владимир Викторович Черниченко | Способ подачи компонентов топлива в камеру жидкостного ракетного двигателя |
| RU2628143C1 (ru) * | 2016-10-03 | 2017-08-15 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королева" | Ракетный двигатель малой тяги на газообразных водороде и кислороде с центробежными форсунками |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3033701B1 (fr) | 2015-03-19 | 2021-01-15 | Univ Claude Bernard Lyon | Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3582257A (en) * | 1968-05-10 | 1971-06-01 | Monsanto Co | Soil and stain resistance and soil and stain release properties in textile articles |
| JPS5899471A (ja) * | 1981-12-07 | 1983-06-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| US5002942A (en) * | 1988-07-25 | 1991-03-26 | Sankyo Company, Limited | 1,5-benzothiazepine derivatives, their preparation and their use in the treatment of cardiovascular disorders |
| IT1244878B (it) * | 1990-12-11 | 1994-09-12 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin- 4-(5h)-one cloridrato |
| IT1255545B (it) * | 1992-10-23 | 1995-11-09 | Procedimento per la preparazione di diltiazem | |
| FI93741C (fi) * | 1993-03-24 | 1995-05-26 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi |
-
1995
- 1995-02-17 FI FI950719A patent/FI97725C/fi active
-
1996
- 1996-02-08 IL IL11708496A patent/IL117084A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-12 ZA ZA961120A patent/ZA961120B/xx unknown
- 1996-02-14 US US08/601,182 patent/US5644054A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 SK SK206-96A patent/SK20696A3/sk unknown
- 1996-02-15 PL PL96312826A patent/PL312826A1/xx unknown
- 1996-02-15 EE EE9600007A patent/EE9600007A/xx unknown
- 1996-02-15 CZ CZ1996454A patent/CZ287706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-16 LV LVP-96-47A patent/LV11466B/en unknown
- 1996-02-16 JP JP8029609A patent/JPH08253464A/ja active Pending
- 1996-02-16 SI SI9600051A patent/SI9600051A/sl unknown
- 1996-02-16 HU HU9700350A patent/HU218609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-02-16 EP EP96102348A patent/EP0728751A3/en not_active Ceased
- 1996-02-16 YU YU8996A patent/YU8996A/sh unknown
- 1996-02-16 RU RU96102864A patent/RU2139853C1/ru active
- 1996-02-16 HR HR950719A patent/HRP960079A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-02-16 CA CA002169717A patent/CA2169717A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-16 BA BA960073A patent/BA96073A/bs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445495C1 (ru) * | 2011-03-24 | 2012-03-20 | Владимир Викторович Черниченко | Способ подачи компонентов топлива в камеру жидкостного ракетного двигателя |
| RU2628143C1 (ru) * | 2016-10-03 | 2017-08-15 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королева" | Ракетный двигатель малой тяги на газообразных водороде и кислороде с центробежными форсунками |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV11466B (en) | 1996-12-20 |
| HRP960079A2 (en) | 1997-10-31 |
| ZA961120B (en) | 1996-08-20 |
| SI9600051A (en) | 1996-08-31 |
| IL117084A (en) | 2001-03-19 |
| FI97725C (fi) | 1997-02-10 |
| EE9600007A (et) | 1996-10-15 |
| HU9600350D0 (en) | 1996-04-29 |
| HU218609B (hu) | 2000-10-28 |
| LV11466A (lv) | 1996-08-20 |
| CZ45496A3 (en) | 1996-09-11 |
| EP0728751A3 (en) | 1996-10-23 |
| CZ287706B6 (en) | 2001-01-17 |
| SK20696A3 (en) | 1997-05-07 |
| YU8996A (sh) | 1998-08-14 |
| FI950719A0 (fi) | 1995-02-17 |
| JPH08253464A (ja) | 1996-10-01 |
| PL312826A1 (en) | 1996-08-19 |
| US5644054A (en) | 1997-07-01 |
| FI97725B (fi) | 1996-10-31 |
| EP0728751A2 (en) | 1996-08-28 |
| CA2169717A1 (en) | 1996-08-18 |
| HUP9600350A1 (en) | 1997-04-28 |
| FI950719A (fi) | 1996-08-18 |
| IL117084A0 (en) | 1996-06-18 |
| BA96073A (bs) | 2001-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1150943B1 (en) | Preparation of iodixanol | |
| EP0098892B1 (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| CA2342950C (fr) | Nouveau procede de preparation de la 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazepine et application a la synthese de la tianeptine | |
| RU2139853C1 (ru) | Способ получения дилтиазема | |
| IL258663A (en) | Industrial process for the preparation of salt (5s, s10) –10– benzyl –16 – methyl –11, 14, 18 – trioxo – 15, 17, 19– trioxa – 2, 7, 8 – tritya – 12– azahnicosene – 5– amine (e) –3– Carboxyacrylate | |
| EP0702009B1 (en) | Method for the preparation of pharmaceutically active benzothiazepine derivatives | |
| EP0594101B1 (en) | A process for the preparation of diltiazem | |
| JP3407336B2 (ja) | アミノエタンスルホン酸類の精製方法 | |
| JPH0573749B2 (ru) | ||
| EP0778273B1 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor | |
| EP0341562A1 (en) | Process for preparing(+)-and(-)-beta-[(2-amino-1-naphthalenyl)thio]-alpha-hydroxy-4-methoxy-benzenepropanoic acid | |
| JPH03188059A (ja) | トレオ―２―ヒドロキシ―３―（２―アミノフェニルチオ）―３―（４―メトキシフェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの光学分割法 | |
| HU225505B1 (en) | Process for the preparation of r-(-)-tamsulosin hydrochloride and novel intermediates | |
| CS269330B1 (cs) | Způaob výroby diltlazemu | |
| CS274213B1 (en) | Method of /2s,3s/-3-acetoxy-5-/2-dimethylaminoethyl/-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4/5h/on hydrochloride production |