HU206103B

HU206103B - Heterogenous synthesis of 1,5-benzothiazepine derivatives

Info

Publication number: HU206103B
Application number: HU905508A
Authority: HU
Inventors: Daniel Eugene Martin
Original assignee: Marion Merrell Dow Inc
Priority date: 1989-08-31
Filing date: 1990-08-28
Publication date: 1992-08-28
Also published as: ES2101682T3; EP0415384A3; KR910004584A; DE69030222D1; DE69030222T2; IL95509A; HU905508D0; KR0163585B1; DD295367A5; AU628217B2; IL95509A0; CA2024124A1; CA2024124C; EP0415384B1; ZA906810B; JP3090212B2; ATE150459T1; HUT59118A; EP0415384A2; IE903151A1

Description

A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, mely eljárás során a megfelelő (I) általános képletű aminosav-észtert heterogén fázisú savas ioncserélő anyagok alkalmazásával ciklizáljuk.

Kugita és munkatársai 3562257 számú (1971. febr. 9.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában szerepelnek benzotiazepin-származékok, köztük a (±)-cisz-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-3-hidro xi-2-(4-metoxi-feniI)-1,5-benzotiazepin- 4(5H)-onacetátészter-hidroklorid, vagyis a diltiazem-hidroklorid, mely jól ismert koronáriás értágító.

A diltiazem-hidroklorid előállítására jelenleg ismert előnyös ipari eljárás a következő lépésből áll: egy észtert, például metil-észtert a megfelelő szabad propionsav előállítására hidrolizálnak, majd a szabad propionsavat xilol-származékokban melegítve 1,5-benzotiazepinné ciklizálják, ezt azután a továbbiakban diltiazemmé, majd pedig annak sósavas sójává alakítják át. Az eljárás általános leírása megtalálható Igarashi és munkatársai 4552695 számú (1985. nov. 12.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában, például a

7. oldal 10-47. sorában.

A technika állása szerint végeztek már kísérleteket arra, hogy észtereket, például metil-észtert közvetlenül 3-hidroxi-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotia zepinné ciklizáljanak. Leírtak például egy kísérletet a diltiazem egy 8-klór-analógjának közvetlen ciklizálással történő előállítására. A kihozatalok azonban általában alacsonyak.

Többek között Kugita és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 18 (10), p. 2028-2037 (1970)] beszámolnak 1,5-benzotiazepin-származékok szintéziséről, így például a 2032. oldalon leírják, hogy az 1,5-benzotiazepint az amino-észter kénsavas vagy ecetsavas ciklizálásával állították elő, de a ciklikus amidből jobb kihozatalt értek el oly módon, hogy az amino-észterből hidrolízissel először az amino-karbonsavat állították elő, majd azt forrásban lévő xilolban ciklizálíák.

Takeda 4567175 számú (1986. jan. 28.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában foglalkozik 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállításával, ezen belül észterek ciklizálására végzett kísérletekkel is, melyeknek illusztrálása az 5-7. oldalon, leírása pedig a 7, oldal 54-56. sorában és a 8. oldal 65. sorától a 9. oldal 8. soráig található. Ugyanitt leírják és illusztrálják a savak ciklizálását is.

Basu és munkatársai [Synth. Comrnun., 19 (3&4), 627-631 (1989)] egyszerű és szelektív módszert írnak le észterek hidrolízisére, melyhez Dowex-50 gyantát alkalmaznak.

A technika állása szerint hiányzik egy hatékonyabb módszer a diltiazem-hidroklorid előállítására, különösen pedig egy olyan eljárás, mely ipari méretekben is alkalmazható. E probléma megoldása esetleg más szerves vegyületek előállítására, valamint egyéb problémák megoldására is használható lenne.

Tehát a találmány tárgya eljárás (II) képletű benzotiazepin-származékok- ahol a képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport - előállítására, azzal jel· lemezve, hogy egy (I) képletű aminosav-észtert folyékony közegben, megfelelő körülmények között, heterogén fázisú savas ioncserélő anyaggal hozunk érintkezésbe.

A találmány szerinti eljárással előállítható 1,5-benzotiazepinek intermedierként alkalmazhatók más 1,5benzotiazepin-származékok - mint például a jól ismert diltiazem és diltiazem-hidroklorid - előállításánál.

A találmány megvalósítási módjaira különösképpen jellemző a nagy hatékonyság. A találmány alkalmazásával rendkívül nagy kihozatalt érhetünk el, és az eljárás meglepően jól alkalmazható az ipari gyártás során. Azáltal, hogy kevesebb lépést alkalmaz gyógyszerek, mint például a diltiazem-hidroklorid előállítására eddig használatos ipari módszerek, és mégis nagy kihozatalt biztosít, a találmány szerinti eljárás frontáttörést jelenthet a technika jelenlegi állásában. Ezen túlmenően nem igényel drága reagenseket, sem pedig olyan veszélyes kemikáliákat, mint a jelenleg ismert módszerek, így ipari méretekben is biztonságosan végrehajtható. Az ioncserélő anyagot regenerálhatjuk, és további felhasználásra visszavezethetjük a ciklusba,

Az eljárás során alkalmazott aminosav-észter olyan (I) általános képletű vegyület, mely legalább egy - a Zerewitinoff-vizsgálat [lásd Kohler és munkatársai, I, Am. Chem. Soc., 49, 3181-3188 (1927)] szerint meghatározott - aktív hidrogénatomot tartalmazó aminocsoportot és egy savval képzett szerves észter-funkciós csoportot tartalmaz. Az aminosav-észter olyan vegyület, mely a találmány szerinti eljárás során - előnyösen belsőleg - ciklizálható. Az aminocsoport előnyösen két, a Zerewitinoff-vizsgálat szerint meghatározott aktív hidrogénatomot tartalmaz és az észter-funkciós csoport valamely karbonsav észtere. Az észter 1-4 szénatomszámú alkil-észter, így például propil-, etil- vagy metil-észíer. A találmány szerinti eljárásban a legelőnyösebben alkalmazható a metil-észter.

A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű aminosav-észtert alkalmazunk, amelynél

R jelentése 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, és R” jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

Előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése para-metoxicsoport, és ahol R” jelentése metilcsoport.

Az aminosav-észterként alkalmazott anyag lehet optikailag aktív vagy inaktív, és a találmány szerinti eljáráshoz az izomerek bármelyikét alkalmazhatjuk, így például (I) általános képletű treo- vagy eritro-aminosav-észtereket, melyek a (II) általános képletű ciklikus amido-karbonil-származékok cisz-, illetve transz-izomerjeivé ciklizálódnak. Olyan ciklikus amido-karbonil-származékok előállítására, melyeket optikailag aktív végtermékek - mint a fontos példaként említett diltiazem-hidroklorid - előállításához intermedierként kívánunk felhasználni, előnyös lehet, ha kiindulási anyagként a megfelelő optikai izomerben dúsított vagy ilyen szempontból tiszta aminosav-észtert alkalmazunk.

Különösen fontos, hogy a találmány szerinti eljáráshoz megfelelő tisztaságú aminosav-észtert használ2

HU 206 103 Β junk, mert ellenkező esetben előfordulhat, hogy a kihozatal rendkívül kicsi, esetleg alig mérhető lesz.

A „folyékony közeg” olyan anyagot jelent, mely a találmány szerinti eljárás végrehajtása során lényegében folyékony, ez a közeg a folyamatban legalábbis hígító anyagként szerepel. A ciklizáláshoz folyékony * közegként általában egy hidroxilezett vegyületet, például vizet vagy valamely alkoholt - előnyösen vizet alkalmazunk. Szükség szerint használhatunk egy vagy '* több folyékony anyagot illetve hígítószert.

A „heterogén fázisú savas ioncserélő anyag” olyan anyagot jelent, mely a találmány szerinti eljárás végrehajtásához alkalmas savas funkciós csoportokat tartalmaz, azaz egy szintetikus polimer, valamely gyanta, melyen megfelelő savas funkciós csoportok vannak megkötve.

A heterogén fázisú savas ioncserélő gyanták közül előnyösen alkalmazhatók az úgynevezett szulfonált polisztirol-típusú erősen savas ioncserélő gyanták, mint például a savas formájú polisztirol-divinil-benzol ioncserélő gyanta, melynek a kereskedelemben kapható típusai például az Amberlite IR-120, Dowex 50, Duolite C-20, Ionac CGC-240, Lewalit S-100, Permutit Q, Rexyn 101 és a Zeocárb 225.

A heterogén fázisú ioncserélő anyagot többféle formában alkalmazhatjuk. Ez lehet például gyöngy, de előnyösen alkalmazhatjuk oly módon is, hogy a reakcióedény vagy -kamra egy nagy felületén bevonatként vagy az edényben, illetve kamrában egy vagy több nagy tányér alakjában helyezzük el. Ez utóbbi, terjedelmesebb formák megjelenhetnek például makrokristályok alakjában is, melyeken a ciklizált szerves vegyület lecsapódhat, s ez azon előnnyel jár, hogy a csapadékot könnyen elválaszthatjuk a reakcióelegy folyékony részétől.

A találmány szerinti eljárás során az aminosav-észtert a folyékony közegben érintkezésbe hozzuk a heterogén fázisú, savas ioncserélő anyaggal, s ennek hatására általában végbemegy az aminosav-észter ciklizálása. Az eljárást a ciklikus amido-karbonil-származék előállításához alkalmas körülmények között hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárás olyan heterogén szintézis, mely a ciklikus amido-karbonil-származék előállítására folyékony közegben heterogén, savas ioncserélő anyagot alkalmaz.

A folyékony közeg lehet maga az aminosav-észter tehát a reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy az aminosav-észteren kívül más vegyületet nem alkalmazunk de általában olyan anyagot értünk rajta, mely nem maga az aminosav-észter, és az eljárás során lényegében folyékony állapotú. Folyékony közegként előnyösen vizet alkalmazunk.

Az eljárást általában szakaszosan hajtjuk végre, de a szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy folyamatos eljárásokat is alkalmazhatunk.

Az aminosav-észter koncentrációja az alkalmazott folyékony közegben széles határok között változhat, de kezdeti értékként - különösen szakaszos eljárás esetén - körülbelül 0,01 M-tól a telítettségéig terjedő vagy annál is nagyobb koncentrációt alkalmazunk, például szuszpenzió alakjában. Ezen belül az aminosav-észter . koncentrációja lehet körülbelül 0,05 és 1 M vagy körülbelül 0,1 és 0,6 M közötti érték, de az eljárás végre5 hajtása során az aminosav-észter előnyösen oldott állapotban van jelen.

A heterogén fázisú, savas ioncserélő anyagból az eljárás során annyit alkalmazunk, amennyi a ciklikus amido-karbonil-származék előállításához szükséges, így az ioncserélő anyagon megfelelő mennyiségű savas funkciós csoport marad.

Az eljárást bármely, a ciklikus amido-karbonil-származék képződéséhez megfelelő hőmérsékleten végrehajthatjuk, általában azonban körülbelül 50 és 150, előnyösen 80 és 120 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk. Különösen vizes közegben előnyös lehet a viszszafolyatási körülmények alkalmazása is. Megjegyzésre érdemes, hogy a találmány szerinti eljárás elég alacsony hőmérsékleten hajtható végre.

Az aminosav-észtert a folyékony közegben általában keverjük, mert ez elősegíti a hatásosabb érintkezést az ioncserélő anyaggal.

Az érintkezési idő, vagyis a ciklikus amido-karbonil-származék kialakulásához szükséges idő általában az az időtartam, mely ahhoz szükséges, hogy a találmány szerinti eljárás során a reakció a kívánt mértékig végbemenjen. Szakaszos eljárás esetén ez az időtartam néhány perctől néhány napig vagy még hosszabb ideig, előnyösen 1-2 órától 2-3 napig terjedhet.

A fenti módon előállított ciklikus amido-karbonilszármazékot a további feldolgozás során - például reakciók közbülső termékeként - felhasználhatjuk anélkül is, hogy az előállításához alkalmazott komponensektől elválasztanánk, de kívánt esetben az ismert mód35 szerekkel összegyűjthetjük és elválaszthatjuk az egyéb komponensektől.

Ha például a ciklikus amido-karbonil-származék az alkalmazott folyékony közegben nem oldódik, akkor kiméréssel, dekantálássai és szűréssel közvetlenül el40 választhatjuk, ami különösen előnyös lehet, ha a savas ioncserélő gyantát a fentiekben leírt terjedelmesebb formában alkalmazzuk. Egy másik módszer szerint a ciklikus amido-karbonil-származékot alkalmas oldószerrel extrahálhatjuk, majd az oldószert az extraktum45 ból kívánt esetben bepárlással, kristályosítási vagy kromatográfiás stb. eljárásokkal visszanyerhetjük.

A heterogén, savas ioncserélő anyagot savas, vagyis hidrogén-ionos formában alkalmazzuk. Az ioncserélő anyag általában regenerálható és további felhasználás50 ra visszavezethető a ciklusba.

A ciklikus amido-karbonil-származékot nagy kihozatallal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás előnyös módon történő végrehajtása esetén ez az érték elérheti az elméleti kihozatalnak legalább 50-80, de akár 85%-át is.

A termék tisztasága a jótól a kiválóig terjedhet A találmány szerinti eljárással előállított ciklikus amidokarbonil-származék olyan mértékben tiszta lehet, hogy frissen előállított állapotában további átalakítási reak60 ciók kiindulási anyagaként felhasználhatjuk. Például a

HU 206 103 Β találmány szerinti eljárással előállított (+)-(2S,3S)cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l, 5-ben zotiazepin-4(5H)-ont az ismert N-alkilezési, acilezési és sóképzési lépések alkalmazásával közvetlenül felhasználhatjuk diltiazem-hidroklorid előállítására. Egyéb származékokat hasonló módon állíthatunk elő. Természetesen kívánt esetben a kapott ciklikus amidokarbonil-származékot átkristályosítási, kromatográfiás vagy egyéb módszerekkel továbbtisztíthatjuk, hogy igen nagy, esetleg ultra tisztaságú terméket kapjunk.

Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. Kitermelés: <70%.

/. példa

A racém 2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-(4-metoxifenil)-propionsav-metilészíer treo izomerjét az alábbi módon ciklizáljuk racém cisz-2-(4-metoxi-feniI)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-onná:

Mágneses keverővei, visszafolyatós hűtővel és nitrogén-bevezetéssel felszerelt 50 ml-es gömblombikba 2,50 g-ot (0,00750 mól) töltünk a racém 2-hidroxi-3(2-amino-fenil-tio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-met ilészter treo izomerjéből, majd hozzáadunk 0,768 g nedves Dowex 50X4-400 ioncserélő gyantát, amit előzőleg egy éjszakán át 4 n sósavban áztattunk, majd ionmentesített vízzel addig mostunk, míg a róla leöntött víz pH-ja semleges nem lett. Ezután a reakcióelegyhez 23 ml vizet adunk, majd a reakcióedényt körülbelül 120 °C-os olajfürdőbe merítve megkezdjük a keverést. A melegítés és keverés kezdetétől számított körülbelül 18 és fél óra elteltéve etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) elemzés azt mutatja, hogy a kívánt tiazepin-származék képződése már megindult, és a TLC lemez elején egy folt is jelentkezik.

Körülbelül 50 perc múlva további 0,756 g savas formájú, nedves Dowex 50X4-400 ioncserélő gyantát és 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és az olajfürdő hőfokát körülbelül 115 °C-ra állítjuk be. Körülbelül 4 és fél óra elteltével a TLC lemez elején lévő folt még mindig látszik, ezért a melegítést és keverést további körülbelül 18 és fél órán át folytatjuk. Ekkorra a TLC kezdeti foltja erősen elhalványodik, és már csak a kívánt tiazepin-származékból eredő folt lesz látható.

Körülbelül fél órával később a melegítést beszüntetjük, a reakcióelegyet enyhén lehűtjük, és melegen tartva gyorsszűrőn leszűrjük. A szüredéket szobahőmérsékletű vízzel alaposan átmossuk, majd nedves állapotban 50 ml acetonban szuszpendáljuk. A szuszpenziót visszafolyatási hőmérsékleten forralva a szilárd anyag feloldódik. A forró acetonos keveréket az oldatlanul maradt Dowex gyanta eltávolítására leszűrjük. A sziiredék megszárításával 0,70 g Dowex gyantát kapunk. Az acetonos szűrletet szárazra párolva 1,96 g fehér, szilárd anyag alakjában (az elméletihez képest 86,7%-os kitermeléssel) megkapjuk a kívánt vegyületet, melynek azonosságát proton-NMR (HNMR) spektroszkópiás, módszerrel egy referencia-mintával történő összehasonlítással végzett TLC elemzéssel és tömegspektroszkópiás méréssel igazoljuk.

2. példa

A racém 2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-(4-metoxifenil)-propionsav-metilészter treo izomerjét az alábbi módon ciklizáljuk racém cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-onná:

Mágneses keverővei, visszafolyatós hűtővel és nitrogén-bevezetéssel felszerelt 100 ml-es gömblombikba 2,50 g-ot (0,00750 mól) töltünk a racém 2-hidroxi-3(2-amino-fenil-íio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-met ilészter treo izomerjéből, majd hozzáadunk 1,52 g nedves Dowex 50X4-400 ioncserélő gyantát, amit előzőleg egy éjszakán át 4 n sósavban áztattunk, majd ionmentesített vízzel addig mostunk, míg a róla leöntött víz pH-ja semleges nem lett. Ezután a reakcióelegyhez 33 ml vizet adunk, majd a reakcióedényt körülbelül 117 °C-os olajfürdőbe merítve megkezdjük a keverést. A melegítés és keverés kezdetétől számított körülbelül 16 és fél óra elteltével etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) elemzés azt mutatja, hogy a kívánt tiazepin-származék képződése már megindult, és a TLC lemez elején egy halvány folt is jelentkezik.

Körülbelül fél óra múlva a melegítést beszüntetjük, a reakcióelegyet enyhén lehűtjük, majd leszűrjük. A szüredéket szobahőmérsékletű vízzel alaposan átmossuk, majd nedves állapotban 35 ml acetonban szuszpendáljuk. A szuszpenziót felforraljuk, majd a forró acetonos keveréket az oldatlanul maradt Dowex gyanta eltávolítására leszűrjük. A szüredéket 2x25 ml szobahőmérsékletű, majd 40 ml forró acetonnal átmossuk, azután megszárítjuk, így 0,75 g Dowex gyantát kapunk. Az acetonos szűrletet a szüredék mosásához használt acetonos oldatokkal összeöntve és szárazra párolva 1,91 g piszkosfehér, szilárd anyag alakjában (az elméletihez képest 84,5%-os kitermeléssel) megkapjuk a kívánt vegyületet, melynek azonosságát egy referencia-mintával történő összehasonlítással végzett TLC elemzéssel igazoljuk. A HNMR spektroszkópiás mérés is azt mutatja, hogy a kapott termék szerkezete a feltételezettel azonos, extra jelek gyakorlatilag nem láthatók.

3. példa

A racém 2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-(4-metoxifenil)-propionsav-metilészter treo izomerjét az alábbi módon ciklizáljuk racém cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-onná:

A 2. példa szerinti eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy a Dowex 50X4-400 helyett 1,52 nedves Amberlite IR-120 (plusz) ioncserélő gyantát amit előzőleg egy éjszakán át 4 n sósavban áztattunk, majd ionmentesített vízzel addig mostunk, míg a róla leöntött víz pH-ja semleges nem lett - alkalmazunk.

A melegítés és keverés kezdetétől számított körülbelül 16 és fél óra elteltével a melegítést beszüntetjük, a reakcióelegyet enyhén lehűtjük, majd leszűrjük. A szüredéket 45 ml acetonban szuszpendáljuk, majd enyhén felmele4

HU 206 103 Β gítjük. Az acetonos keveréket az oldatlanul maradt Amberlite gyanta eltávolítására melegen leszűrjük, a szüredéket 75 ml szobahőmérsékletű acetonnal átmossuk, majd megszárítjuk, így 1,293 g Amberlite gyantát kapunk. Az acetonos szűrletet a szüredék mosásához használt acetonos oldatokkal összeöntve és szárazra párolva 1,61 g fehér, szilárd anyag alakjában (az elméletihez képest 712%-os kitermeléssel) megkapjuk a kívánt vegyületet, melynek azonosságát egy referencia-mintával történő összehasonlítással végzett TLC elemzéssel igazoljuk.

4. példa

A (+)-(2S,3S)-2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-(4metoxi-fenil)-propionsav-metilészter treo izomerjét az alábbi módon ciklizáljuk (+)-(2S,3S)-cisz-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotíazepin-4(5H)onná:

Mágneses keverővei, visszafolyatós hűtővel és nitrogén-bevezetéssel felszerelt 50 ml-es gömblombikba

1,50 g-ot (0,00450 mól) töltünk a (+)-(2S,3S)-2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-metilészter treo izomerjéből, melynek specifikus forgatása 24 °C-os hőmérsékleten, 578 nm hullámhosszon (0,0508 g anyagnak 10 ml metanollal készített oldatában mérve) + 309 fok. Hozzáadunk 0,92 g nedves Dowex 50X4-400 ioncserélő gyantát, amit előzőleg egy éjszakán át 4 n sósavban áztattunk, majd ionmentesített vízzel addig mostunk, míg a róla leöntött víz pH-ja semleges nem lett. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, majd a reakcióedényt körülbelül 119 °C-os olajfürdőbe merítve megkezdjük a keverést. A melegítés és keverés kezdetétől számított körülbelül 17 és egynegyed óra elteltével a melegítést és a keverést beszüntetjük.

Körülbelül 4 és fél óra múlva a szobahőmérsékletű keveréket leszűrjük, és a szüredéket ionmentesített vízzel átmossuk, majd nedves állapotban 30 ml acetonban szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenziót csaknem forrási hőmérsékletre melegítjük. A forró acetonos keveréket az oldatlanul maradt Dowex gyanta eltávolítására leszűrjük, a szüredéket 45 ml szobahőmérsékletű acetonnal mossuk és megszárítjuk, így 0,430 g Dowex gyantát kapunk. Az acetonos, metanolos és etanolos szűrleteket a gyanta mosásához használt acetonos oldattal összeöntve és szárazra párolva 1,20 g fehér, szilárd anyag alakjában (az elméletihez képest 88,9%-os kitermeléssel) megkapjuk a kívánt vegyületet, melynek azonosságát egy referencia-mintával történő összehasonlítással végzett TLC elemzéssel igazoljuk. A HNMR spektroszkópiás mérés is azt mutatja, hogy a kapott termék szerkezete a feltételezettel azonos, extra jelek gyakorlatilag nem láthatók. A termék olvadáspontja 202-203 °C, specifikus forgatása 24 °C-os hőmérsékleten, 578 nm hullámhosszon + 121 fok (szögforgatás: + 0,630, rés: 1,4; 0,0522 g anyagnak 10 ml etanollal készített oldatában mérve), 24 °C-os hőmérsékleten, 589 nm hullámhosszon +114 fok (szögforgatás: + 0,594, rés: 3; 0,0522 anyagnak 10 ml etanollal készített oldatában mérve).

Az 1-4. példákban leírt módon előállított termékeket külön-külön felhasználhatjuk racém vagy optikailag aktív diltiazem-hidroklorid előállítására.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (II) általános képletű 1,5-benzotiazepinszármazékok, ahol az általános képletben R jelentése

1- 4 szénatomszámú alkoxicsoport, és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű aminosav-észtert, ahol az általános képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és R” jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy izomerjét folyékony közegben, megfelelő reakciókörülmények között, heterogén fázisú savas ioncserélő gyantával, előnyösen szulfonált polisztirol-gyantával hozunk érintkezésbe.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas ioncserélő gyantaként erősen savas típusú gyantát, folyékony közegként pedig vizes közeget alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R para helyzetű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R” jelentése metilcsoport és R jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R” jelentése az 1. igénypontban megadott és

R jelentése metoxicsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)-(2S,3S)-cisz2- (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzoti azepin-4(5H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy (+)-(2S,3S)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-feniltio)-3(4-metoxi-fenil)-propionsav-metilésztert vizes közegben erősen savas típusú ioncserélő gyantával hozunk érintkezésbe.