JP3090212B2 - アゼピノンのエステルからの不均一合成 - Google Patents
アゼピノンのエステルからの不均一合成Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有機化合物、例えばベンゾチアゼピン製剤を
製造するのに有用なイオン交換物質を用いる、有機環化
反応に関する。
製造するのに有用なイオン交換物質を用いる、有機環化
反応に関する。
クギタ等の米国特許3,562,257（1971年２月９日）
は、ベンゾチアゼピン誘導体を開示しており、なかでも
（＋）−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンアセテート（エステル）塩酸塩、即ちジルチアゼム塩
酸塩を開示している。ジルチアゼム塩酸塩はよくしられ
た冠状動脈血管拡張剤である。
は、ベンゾチアゼピン誘導体を開示しており、なかでも
（＋）−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンアセテート（エステル）塩酸塩、即ちジルチアゼム塩
酸塩を開示している。ジルチアゼム塩酸塩はよくしられ
た冠状動脈血管拡張剤である。
現在の知られたジルチアゼム塩酸塩の商業的な製造方
法は、次の二段階を含んでいる。（１）エステル、例え
ばメチルエステルの加水分解で対応する遊離プロピオン
酸を形成し、（２）キシレン中で遊離プロピオン酸を加
熱し、これを1,5−ベンゾチアゼピンに環化し、これを
更にジルチアゼムに加工し、更にそれを塩酸塩とする。
全般的にはイガラシ等の米国特許4,552,695（1985年11
月12日）、例えば第７欄10〜47行を参照。
法は、次の二段階を含んでいる。（１）エステル、例え
ばメチルエステルの加水分解で対応する遊離プロピオン
酸を形成し、（２）キシレン中で遊離プロピオン酸を加
熱し、これを1,5−ベンゾチアゼピンに環化し、これを
更にジルチアゼムに加工し、更にそれを塩酸塩とする。
全般的にはイガラシ等の米国特許4,552,695（1985年11
月12日）、例えば第７欄10〜47行を参照。
既知の先行技術は、エステル、例えばメチルエステル
を直接３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピンに環化する
試みを示している。また直接の環化の試みが、一般的に
ジルチアゼムの８−クロロ類似体の製造に於いて開示さ
れている。しかし、収率は一般的に低い。
を直接３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピンに環化する
試みを示している。また直接の環化の試みが、一般的に
ジルチアゼムの８−クロロ類似体の製造に於いて開示さ
れている。しかし、収率は一般的に低い。
例えば、クギタ等、Chem.Pharm.Bull.18（10）2028−
2037（1970）は、1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の合成
について報告しており、2032頁にアミノエステルを1,5
−ベンゾチアゼピンに環化することがエステルを硫酸又
は酢酸と加熱することによってなされたが、このアミノ
エステルをアミノカルボン酸に加水分解すること、及び
アミノ酸を沸騰するキシレン中で環化することは、環状
アミドのより満足な収率を与えたことを報告している。
2037（1970）は、1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の合成
について報告しており、2032頁にアミノエステルを1,5
−ベンゾチアゼピンに環化することがエステルを硫酸又
は酢酸と加熱することによってなされたが、このアミノ
エステルをアミノカルボン酸に加水分解すること、及び
アミノ酸を沸騰するキシレン中で環化することは、環状
アミドのより満足な収率を与えたことを報告している。
そしてタケダ等、米国特許4,567,175（1986年１月28
日）は、８−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体を
開示しており、第５〜７欄に説明されているもの、及び
第７欄54〜56行に記載されているもの、そして第８欄65
行〜第９欄８行に記載されているもの等のエステルの環
化の試みを含んでいる。その中には酸化合物の環化も説
明されている。
日）は、８−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体を
開示しており、第５〜７欄に説明されているもの、及び
第７欄54〜56行に記載されているもの、そして第８欄65
行〜第９欄８行に記載されているもの等のエステルの環
化の試みを含んでいる。その中には酸化合物の環化も説
明されている。
バス等、Synth.Commun.19（３及び４）、627−631頁
（1989）はエステル加水分解の温和なかつ選択的な方法
について述べている。この方法はDowex−50樹脂を用い
る。
（1989）はエステル加水分解の温和なかつ選択的な方法
について述べている。この方法はDowex−50樹脂を用い
る。
先行技術で欠けている、そして必要とされていること
は、そのようなベンゾチアゼピンをジルチアゼム塩酸塩
として製造する、特に商業的な規模での、より効率的な
方法を見つけることである。望ましいことに、そのよう
な問題に対するどんな解決方法も、恐らくは他の有機化
合物の製造に於いて応用することが出来、そして他の問
題も同様に解決できるであろう。
は、そのようなベンゾチアゼピンをジルチアゼム塩酸塩
として製造する、特に商業的な規模での、より効率的な
方法を見つけることである。望ましいことに、そのよう
な問題に対するどんな解決方法も、恐らくは他の有機化
合物の製造に於いて応用することが出来、そして他の問
題も同様に解決できるであろう。
本発明は液体媒体中でアミノ酸エステル化合物を環状
アミド−カルボニル化合物を形成するのに十分な条件下
で不均一酸性イオン交換樹脂と接触させることからなる
アミノ酸エステル化合物の環化方法を提供することであ
る。
アミド−カルボニル化合物を形成するのに十分な条件下
で不均一酸性イオン交換樹脂と接触させることからなる
アミノ酸エステル化合物の環化方法を提供することであ
る。
本発明は、例えば1,5−ベンゾチアゼピン等を含めた
環状の有機化合物を製造するのに有用である。特に、1,
5−ベンゾチアゼピン中間体を、良く知られたジルチア
ゼム及びジルチアゼム塩酸塩等の他の1,5−ベンゾチア
ゼピン類に製造することが出来る。
環状の有機化合物を製造するのに有用である。特に、1,
5−ベンゾチアゼピン中間体を、良く知られたジルチア
ゼム及びジルチアゼム塩酸塩等の他の1,5−ベンゾチア
ゼピン類に製造することが出来る。
本発明の具体例は、特に非常に効率的であることによ
って特徴付けられる。事実、これらはそれによって得る
ことの出来る収率が予想外に効率的であると考えること
ができ、商業的な生産に驚くほど非常によく適合でき
る。収率は高く、驚くほど高いと考えられる。そのう
え、本発明は高収率を与えながら、ジルチアゼム塩酸塩
などの薬剤の商業的な生産でこれまで知られていたのに
要した合成段階の数を減少することによって、この分野
に飛躍的な進歩を達成し得る。更に本発明の実施は、高
価な試薬又は溶媒、又は一般に非常に危険であることが
現在知られている薬品を必要としない。そして産業的な
規模で一般に安全に実施できる。イオン交換物質は再生
出来、更に使用する為に再循環できる。
って特徴付けられる。事実、これらはそれによって得る
ことの出来る収率が予想外に効率的であると考えること
ができ、商業的な生産に驚くほど非常によく適合でき
る。収率は高く、驚くほど高いと考えられる。そのう
え、本発明は高収率を与えながら、ジルチアゼム塩酸塩
などの薬剤の商業的な生産でこれまで知られていたのに
要した合成段階の数を減少することによって、この分野
に飛躍的な進歩を達成し得る。更に本発明の実施は、高
価な試薬又は溶媒、又は一般に非常に危険であることが
現在知られている薬品を必要としない。そして産業的な
規模で一般に安全に実施できる。イオン交換物質は再生
出来、更に使用する為に再循環できる。
本発明には別の利点も存在する。
本発明で手順、方法（procedure）とは、英語のメソ
ッド（method）又はプロセス（proces）に対応するもの
を意味する。
ッド（method）又はプロセス（proces）に対応するもの
を意味する。
本明細書で「アミノ酸エステル化合物」という用語
は、一般にコーラー等、J.Am.Chem.Soc.,49.3181−3188
（1927）を参照でいる、ツェレウィチノフ（Zerewitino
ff）試験によって測定される少なくとも一つの活性水素
原子を有しているアミノ官能基を含有していて酸の有機
エステル官能基を含有している化合物をさす。アミノ酸
エステル化合物は一般に本発明の手順の間、環化、好ま
しくは内部環化する化合物である。望ましくは、アミノ
官能基はツェレウィチノフ（Zerewithnoff）試験によっ
て測定される二つの活性水素原子を中に有しており、エ
ステル官能基はカルボン酸のエステルであり、アミノ官
能基及びカルボン酸エステルのカルボニル炭素は化合物
の骨格中の３〜６個の他の原子によって分離されてい
る。エステルはアルキルエステル、特に低級アルキルエ
ステルであるのが有利であり、勿論プロピル、エチル及
びメチルエステルを含んでいる。本発明を実施するのに
メチルエステルが好ましいエステルである。
は、一般にコーラー等、J.Am.Chem.Soc.,49.3181−3188
（1927）を参照でいる、ツェレウィチノフ（Zerewitino
ff）試験によって測定される少なくとも一つの活性水素
原子を有しているアミノ官能基を含有していて酸の有機
エステル官能基を含有している化合物をさす。アミノ酸
エステル化合物は一般に本発明の手順の間、環化、好ま
しくは内部環化する化合物である。望ましくは、アミノ
官能基はツェレウィチノフ（Zerewithnoff）試験によっ
て測定される二つの活性水素原子を中に有しており、エ
ステル官能基はカルボン酸のエステルであり、アミノ官
能基及びカルボン酸エステルのカルボニル炭素は化合物
の骨格中の３〜６個の他の原子によって分離されてい
る。エステルはアルキルエステル、特に低級アルキルエ
ステルであるのが有利であり、勿論プロピル、エチル及
びメチルエステルを含んでいる。本発明を実施するのに
メチルエステルが好ましいエステルである。
本発明の実施に使用されるアミノ酸エステル化合物
は、好ましくは次の一般式の化合物で表わされる。
は、好ましくは次の一般式の化合物で表わされる。
式中Ｒは一般に不活性の部分であり、Ｒ′は一般に不
活性の部分であり、Ｒ″は一般に不活性の部分であり、
そしてＲはアルキルである。
活性の部分であり、Ｒ″は一般に不活性の部分であり、
そしてＲはアルキルである。
「一般に不活性」という用語は、本明細書で、本発明
の方法実施と一般に相互作用しない水素及び他の部分を
さす。一般に不活性の基又は部分の代表例は、例えば芳
香族類、例えば、フェニル、アルキル及び／又はハロゲ
ン置換フェニル、ナフチル、フェニル置換、アルキル置
換及び／又はハロゲン置換ナフチル；縮合環芳香族、例
えば縮合環フェニル、縮合環アルキル及び／又はハロゲ
ン置換フェニル、縮合環ナフチル、縮合環フェニル置
換、アルキル置換及び／又はハロゲン置換ナフチル等；
飽和有機化合物例えばシクロアルキルを含めたアルキ
ル、例えばメチル、エチル、プロピル、例えばシクロプ
ロピル、ブチル例えばシクロブチル、メチル置換シクロ
プロピル、ペンチル例えばシクロペンチル及びメチル置
換シクロブチル、ヘキシル、例えばシクロヘキシル、メ
チル置換シクロペンチル及びジメチル又はエチル置換シ
クロブチル、ヘプチル、例えばシクロヘプチル等、オク
チル例えばシクロオクチル等、ハロゲン置換アルキル、
例えばハロゲン置換シクロアルキル例えばフルオロアル
キル、ペルフルオロアルキル例えばトリフルオロメチル
及びクロロアルキル、アルコキシ例えばメトキシ、芳香
族オキシ例えばフェノキシ、アルクジオキシ例えばメチ
ルジオキシ、芳香族チオキシ例えばフェニルチオキシ、
アシル例えばベンゾイル及びアセチルなどを含んでい
る。Ｒ又はＲ′などとして含まれる、芳香族環上で存在
するのがより適切かもしれない一般的に不活性の基の代
表例は、一般に更に低級アルコキシ、例えばメトキシ、
ハログン例えばフルオロ、クロロ及びブロモ、低級アシ
ル例えばアセチル、低級アルキル例えばメチル、トリフ
ルオロメチル、ニトロ等を含む。
の方法実施と一般に相互作用しない水素及び他の部分を
さす。一般に不活性の基又は部分の代表例は、例えば芳
香族類、例えば、フェニル、アルキル及び／又はハロゲ
ン置換フェニル、ナフチル、フェニル置換、アルキル置
換及び／又はハロゲン置換ナフチル；縮合環芳香族、例
えば縮合環フェニル、縮合環アルキル及び／又はハロゲ
ン置換フェニル、縮合環ナフチル、縮合環フェニル置
換、アルキル置換及び／又はハロゲン置換ナフチル等；
飽和有機化合物例えばシクロアルキルを含めたアルキ
ル、例えばメチル、エチル、プロピル、例えばシクロプ
ロピル、ブチル例えばシクロブチル、メチル置換シクロ
プロピル、ペンチル例えばシクロペンチル及びメチル置
換シクロブチル、ヘキシル、例えばシクロヘキシル、メ
チル置換シクロペンチル及びジメチル又はエチル置換シ
クロブチル、ヘプチル、例えばシクロヘプチル等、オク
チル例えばシクロオクチル等、ハロゲン置換アルキル、
例えばハロゲン置換シクロアルキル例えばフルオロアル
キル、ペルフルオロアルキル例えばトリフルオロメチル
及びクロロアルキル、アルコキシ例えばメトキシ、芳香
族オキシ例えばフェノキシ、アルクジオキシ例えばメチ
ルジオキシ、芳香族チオキシ例えばフェニルチオキシ、
アシル例えばベンゾイル及びアセチルなどを含んでい
る。Ｒ又はＲ′などとして含まれる、芳香族環上で存在
するのがより適切かもしれない一般的に不活性の基の代
表例は、一般に更に低級アルコキシ、例えばメトキシ、
ハログン例えばフルオロ、クロロ及びブロモ、低級アシ
ル例えばアセチル、低級アルキル例えばメチル、トリフ
ルオロメチル、ニトロ等を含む。
式Ｉで表わされる化合物のうち、次のものを特に注目
すべきである。
すべきである。
ＲがＨ又はC1、例えば芳香族環の要求されるアミノ部
分に対しパラであるClであるもの、しかし好ましくはＨ
であるもの、 Ｒ′がパラ位置及び／又は低級アルコキシ、Ｈ、低級
アシル、低級アルキル、トリフルオロメチル、又はニト
ロであるもの、しかし好ましくはパラメトキシであるも
の、 Ｒ″がＨ又は低級アシル、特にアセチルであるが、好
ましくはＨであるもの、 Ｒが低級アルキルであるのが、好ましくはメチルで
あるもの。
分に対しパラであるClであるもの、しかし好ましくはＨ
であるもの、 Ｒ′がパラ位置及び／又は低級アルコキシ、Ｈ、低級
アシル、低級アルキル、トリフルオロメチル、又はニト
ロであるもの、しかし好ましくはパラメトキシであるも
の、 Ｒ″がＨ又は低級アシル、特にアセチルであるが、好
ましくはＨであるもの、 Ｒが低級アルキルであるのが、好ましくはメチルで
あるもの。
注目すべきは、使用されるアミノ酸エステル試料は光
学的に不活性であるか活性であり、本発明の方法は全て
の種類の異性体を使用することが出来、例えば式Ｉのア
ミノ酸エステルのスレオ及びエリスロは、環化されて式
IIのシス及びトランス環式アミノカルボニルを夫々形成
する。同様に、適当に光学的に濃縮された、又は光学的
に純粋なアミノ酸エステル試料を本発明の実施に使用す
ることが有利であり得、特に光学活性の最終生成物を造
る為に中間体として使用される、環状のアミド−カルボ
ニル化合物に導く手順に於いて有利である。ジルチアゼ
ム塩酸塩の場合は注目すべき一つの例である。
学的に不活性であるか活性であり、本発明の方法は全て
の種類の異性体を使用することが出来、例えば式Ｉのア
ミノ酸エステルのスレオ及びエリスロは、環化されて式
IIのシス及びトランス環式アミノカルボニルを夫々形成
する。同様に、適当に光学的に濃縮された、又は光学的
に純粋なアミノ酸エステル試料を本発明の実施に使用す
ることが有利であり得、特に光学活性の最終生成物を造
る為に中間体として使用される、環状のアミド−カルボ
ニル化合物に導く手順に於いて有利である。ジルチアゼ
ム塩酸塩の場合は注目すべき一つの例である。
特に注目すべきことは、使用されるアミノ酸エステル
試料は本発明の実施に於いて適度な純度のものであるべ
きことである。アミノ酸エステル試料が適当な純度でな
ければ、本発明の方法は望ましくないほど低い収率、又
はおそらく認められない程度の収率しか生じないことが
あり得る。
試料は本発明の実施に於いて適度な純度のものであるべ
きことである。アミノ酸エステル試料が適当な純度でな
ければ、本発明の方法は望ましくないほど低い収率、又
はおそらく認められない程度の収率しか生じないことが
あり得る。
本明細書で、液体媒体という用語は、本発明の方法の
間、実質的に液体である物質をさす。典型的には液体媒
体は本発明の実施に於いて希釈剤として少なくとも機能
する。本発明の環化で用いられる液体媒体は、一般に水
及びアルコールなどのなかでヒドロキシル化された化合
物であり、その段階で水性希釈剤が好ましい。１以上の
物質又は希釈剤を適宜使用できる。
間、実質的に液体である物質をさす。典型的には液体媒
体は本発明の実施に於いて希釈剤として少なくとも機能
する。本発明の環化で用いられる液体媒体は、一般に水
及びアルコールなどのなかでヒドロキシル化された化合
物であり、その段階で水性希釈剤が好ましい。１以上の
物質又は希釈剤を適宜使用できる。
本明細書で不均一な酸性のイオン交換物質という用語
は、一般に固体と考えられ、結合して本発明の実施をす
るのに適している酸官能性を有するものである。従っ
て、不均一性の酸性のイオン交換物質は、合成の重合体
マトリックスのもの、即ち樹脂であり得、適当な酸性の
官能基がそれに結合しているものであり、そして適当な
酸性の官能基をポリアクリルアミドゲル、セルロース、
又はデキストランなどに導入することによって造られる
適当な無機性のイオン交換結晶及び交換物質などの高い
能力の酸性の官能基をもつ交換物質の他の種類のものも
典型的に含む。しかし好ましくは、不均一な酸性のイオ
ン交換物質は、酸性のイオン交換樹脂であり、特に強酸
型のものであって、例えば強酸フェノール系、例えばス
ルホン化されたフェノール系イオン交換樹脂の酸型のも
の、例えばBio Rex 40等であるが、特に例えば所謂スル
ホンかポリスチレン型イオン交換樹脂、例えばポリスチ
レン−ジビニルベンゼンイオン交換樹脂の酸型のもので
ある。市販されているスルホン化ポリスチレンジビニル
ベンゼンイオン交換樹脂の例には、アンバーライト（Am
berlite）IR−120、ダウエックス（Dowex）−50、デュ
オライト（Duolite）Ｃ−20、イオナック（ionac）CGC
−240、レワティット（Lewatit）Ｓ−100、ハームチッ
ト（Permutit）Ｑ、レクシン（Rexyn）101及びゼオカー
ブ（Zeocarb）225が含まれる。
は、一般に固体と考えられ、結合して本発明の実施をす
るのに適している酸官能性を有するものである。従っ
て、不均一性の酸性のイオン交換物質は、合成の重合体
マトリックスのもの、即ち樹脂であり得、適当な酸性の
官能基がそれに結合しているものであり、そして適当な
酸性の官能基をポリアクリルアミドゲル、セルロース、
又はデキストランなどに導入することによって造られる
適当な無機性のイオン交換結晶及び交換物質などの高い
能力の酸性の官能基をもつ交換物質の他の種類のものも
典型的に含む。しかし好ましくは、不均一な酸性のイオ
ン交換物質は、酸性のイオン交換樹脂であり、特に強酸
型のものであって、例えば強酸フェノール系、例えばス
ルホン化されたフェノール系イオン交換樹脂の酸型のも
の、例えばBio Rex 40等であるが、特に例えば所謂スル
ホンかポリスチレン型イオン交換樹脂、例えばポリスチ
レン−ジビニルベンゼンイオン交換樹脂の酸型のもので
ある。市販されているスルホン化ポリスチレンジビニル
ベンゼンイオン交換樹脂の例には、アンバーライト（Am
berlite）IR−120、ダウエックス（Dowex）−50、デュ
オライト（Duolite）Ｃ−20、イオナック（ionac）CGC
−240、レワティット（Lewatit）Ｓ−100、ハームチッ
ト（Permutit）Ｑ、レクシン（Rexyn）101及びゼオカー
ブ（Zeocarb）225が含まれる。
不均一酸性イオン交換物質は多くの形態で具体化で切
る。ビーズは一つの例である。また反応容器又は反応室
のかなりの面積を覆う被膜など、又はそれらのなかの大
きなプレートの形態の不均一の酸性イオン交換物質を用
いることも有利であり得る。そのようなより実質的な後
でのべる形態の具体例は、例えばマクロ固体形であり
得、そこから環化された有機化合物が沈殿出来、従って
本発明の実施でみられる任意の液体反応系の残りからそ
のような沈殿を分離するのに有利である。
る。ビーズは一つの例である。また反応容器又は反応室
のかなりの面積を覆う被膜など、又はそれらのなかの大
きなプレートの形態の不均一の酸性イオン交換物質を用
いることも有利であり得る。そのようなより実質的な後
でのべる形態の具体例は、例えばマクロ固体形であり
得、そこから環化された有機化合物が沈殿出来、従って
本発明の実施でみられる任意の液体反応系の残りからそ
のような沈殿を分離するのに有利である。
本明細書で環状のアミド−カルボニル化合物という用
語は、もともとはアミノ酸エステルのものであったアミ
ド窒素が、もともとはアミノ酸エステル化合物のもので
あったカルボニル炭素に結合している為に、少なくとも
複素環である有機化合物をさしている。好ましくは、こ
の環状のアミド−カルボニル化合物の要求される複素環
の特徴が、５〜８個の原子の環として具体化されてい
る。特に別のヘテロ原子、例えば硫黄原子を形成した環
中に有するのが好ましい。望ましくは、複素環アミド窒
素は、ツェレウィチノフ（Zerewithinoff）試験によっ
て測定される一つの活性水素を有する。好ましくは環状
のアミド−カルボニル化合物は1,5−ベンゾチアゼピ
ン、特に次の一般式の化合物で表わされる1,5−ベンゾ
チアゼピンである。
語は、もともとはアミノ酸エステルのものであったアミ
ド窒素が、もともとはアミノ酸エステル化合物のもので
あったカルボニル炭素に結合している為に、少なくとも
複素環である有機化合物をさしている。好ましくは、こ
の環状のアミド−カルボニル化合物の要求される複素環
の特徴が、５〜８個の原子の環として具体化されてい
る。特に別のヘテロ原子、例えば硫黄原子を形成した環
中に有するのが好ましい。望ましくは、複素環アミド窒
素は、ツェレウィチノフ（Zerewithinoff）試験によっ
て測定される一つの活性水素を有する。好ましくは環状
のアミド−カルボニル化合物は1,5−ベンゾチアゼピ
ン、特に次の一般式の化合物で表わされる1,5−ベンゾ
チアゼピンである。
式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は式Ｉで定義した通りである。
特に注目すべき環状のアミド−カルボニル化合物は、
ＲがＨ又は８−クロロ、好ましくはＨであり、Ｒ′がバ
ラ位置及び／又は低級アルコキシ、Ｈ、低級アシル、低
級アルキル、トリフルオロメチル又はニトロであり、好
ましくはパラメトキシ、そしてＲ″がＨである式IIのも
のを含む。
ＲがＨ又は８−クロロ、好ましくはＨであり、Ｒ′がバ
ラ位置及び／又は低級アルコキシ、Ｈ、低級アシル、低
級アルキル、トリフルオロメチル又はニトロであり、好
ましくはパラメトキシ、そしてＲ″がＨである式IIのも
のを含む。
本発明の実施において、アミノ酸エステル化合物は液
体媒体中で不均一酸性イオン交換物質と接触される。一
般にアミノ酸エステル化合物の環化合物が起こる。
体媒体中で不均一酸性イオン交換物質と接触される。一
般にアミノ酸エステル化合物の環化合物が起こる。
本発明の手順は環状のアミド−カルボニル化合物を製
造するのに十分な条件下で実施される。本発明の手順は
不均一の相の手順である。これは一般に固体の不均一の
酸性のイオン交換物質を液体媒体中で用い、環状のアミ
ド−カルボニル化合物を製造する。
造するのに十分な条件下で実施される。本発明の手順は
不均一の相の手順である。これは一般に固体の不均一の
酸性のイオン交換物質を液体媒体中で用い、環状のアミ
ド−カルボニル化合物を製造する。
一般的に言えば液体媒体はそれ自体例えばアミノ酸エ
ステル化合物で構成され得る、即ち反応がアミノ酸エス
テル化合物に関して混ざり物なしに本質的に実施できる
が、液体媒体は、典型的にはアミノ酸エステル化合物以
外の物質、そして本発明の工程の間実質的に液体である
他の物質によって提供される。水は好ましい液体媒体で
ある。
ステル化合物で構成され得る、即ち反応がアミノ酸エス
テル化合物に関して混ざり物なしに本質的に実施できる
が、液体媒体は、典型的にはアミノ酸エステル化合物以
外の物質、そして本発明の工程の間実質的に液体である
他の物質によって提供される。水は好ましい液体媒体で
ある。
本発明の手順はバッチ型の工程条件下で実施できる。
フロー型の工程条件を適宜当業者は同様に用いることが
出来る。
フロー型の工程条件を適宜当業者は同様に用いることが
出来る。
使用される液体媒体に関するアミノ酸エステル化合物
の濃度は広く変化し得る。しかしアミノ酸エステル化合
物の液体媒体中の、特にバッチ型工程に関連した場合の
初期濃度は、より典型的には、約0.01モル（Ｍ）〜飽和
水準の濃度範囲内、又はそれ以上例えばスラリーにみら
れる濃度であり、一般的には0.05〜1M及び0.1〜0.6Mの
濃度を含む。しかし好ましくはアミノ酸エステル化合物
は本質的に本発明の実施で液体媒体中に溶解される。
の濃度は広く変化し得る。しかしアミノ酸エステル化合
物の液体媒体中の、特にバッチ型工程に関連した場合の
初期濃度は、より典型的には、約0.01モル（Ｍ）〜飽和
水準の濃度範囲内、又はそれ以上例えばスラリーにみら
れる濃度であり、一般的には0.05〜1M及び0.1〜0.6Mの
濃度を含む。しかし好ましくはアミノ酸エステル化合物
は本質的に本発明の実施で液体媒体中に溶解される。
本発明の実施に用いられる不均一の酸性イオン交換物
質の量は、一般に環状のアミド−カルボニル化合物の製
造を実施する任意のものである。従って、酸性の官能基
の適当な量が、使用されるイオン交換物質上に存在す
る。
質の量は、一般に環状のアミド−カルボニル化合物の製
造を実施する任意のものである。従って、酸性の官能基
の適当な量が、使用されるイオン交換物質上に存在す
る。
本発明の手順を実施するのに用いられる温度は、一般
に環状のアミド−カルボニル化合物を製造するのに十分
な任意の温度である。しかし50〜150℃の温度がより典
型的に用いられ、一般的に80〜120℃が含まれる。還流
条件は、特に水性液体媒体を用いるのに、有利である。
注目すべきことに、本発明の手順を実施するのに用いら
れる温度は、従ってかなり温和なものであり得る。
に環状のアミド−カルボニル化合物を製造するのに十分
な任意の温度である。しかし50〜150℃の温度がより典
型的に用いられ、一般的に80〜120℃が含まれる。還流
条件は、特に水性液体媒体を用いるのに、有利である。
注目すべきことに、本発明の手順を実施するのに用いら
れる温度は、従ってかなり温和なものであり得る。
液体媒体中のアミノ酸エステル化合物の攪拌は典型的
には用いられる。このことはより効率的な本発明の実施
での接触をもたらす。
には用いられる。このことはより効率的な本発明の実施
での接触をもたらす。
環状のアミド−カルボニル化合物の製造をもたらすの
に要する時間又は接触の長さは、一般に発明の手順を完
了する所望の水準をもたらすのに要する時間である。バ
ッチ型の工程で、そのような時間は数分〜数日又はそれ
以上の時間を含む。より典型的には、本発明の実施に用
いられる期間は１又は２時間〜２日又はその近辺迄の範
囲である。
に要する時間又は接触の長さは、一般に発明の手順を完
了する所望の水準をもたらすのに要する時間である。バ
ッチ型の工程で、そのような時間は数分〜数日又はそれ
以上の時間を含む。より典型的には、本発明の実施に用
いられる期間は１又は２時間〜２日又はその近辺迄の範
囲である。
製造された環状のアミド−カルボニル化合物は、造る
のに用いられた残りの成分から分離することなしに化学
中間体として反応等の更に別の工程で使用できるか、又
は集められて、所望により造るのに使用された残りの成
分から分離され得る。既知の方法を使用することが出来
る。
のに用いられた残りの成分から分離することなしに化学
中間体として反応等の更に別の工程で使用できるか、又
は集められて、所望により造るのに使用された残りの成
分から分離され得る。既知の方法を使用することが出来
る。
例えば製造された環状のアミド−カルボニル化合物
は、一般に用いられる液体媒体中に不溶であり得る。こ
の場合環状アミド−カルボニル化合物はすくい上げ、傾
斜、漉し、又は濾過によって直接集めることが出来、こ
れらは特に前に述べたようにより実質的に寸法を揃えた
形態で酸性のイオン交換樹脂が用いられるときは有利で
ある。別の方法として環状アミド−カルボニル化合物
は、適当な抽出溶媒を用いて、用いられた液体媒体から
抽出出来、蒸発結晶化技術又はクロマトグラフィ等で所
望により抽出溶液から回収できる。
は、一般に用いられる液体媒体中に不溶であり得る。こ
の場合環状アミド−カルボニル化合物はすくい上げ、傾
斜、漉し、又は濾過によって直接集めることが出来、こ
れらは特に前に述べたようにより実質的に寸法を揃えた
形態で酸性のイオン交換樹脂が用いられるときは有利で
ある。別の方法として環状アミド−カルボニル化合物
は、適当な抽出溶媒を用いて、用いられた液体媒体から
抽出出来、蒸発結晶化技術又はクロマトグラフィ等で所
望により抽出溶液から回収できる。
不均一の酸性のイオン交換物質は、典型的にはその
酸、即ち水素イオン形で使用される。一般にイオン交換
物質は再生され、更に使用する為に再循環される。
酸、即ち水素イオン形で使用される。一般にイオン交換
物質は再生され、更に使用する為に再循環される。
環状のアミド−カルボニル化合物の収率は高いものと
なりうる。本発明の精神内の好ましい実施態様は、理論
値の少なくとも約50％、少なくとも理論値の約60％、理
論値の少なくとも70％及び理論値の約80％もの高さの環
状アミド−カルボニル化合物の収率を提供することが出
来、理論値の少なくとも約85％を含む。
なりうる。本発明の精神内の好ましい実施態様は、理論
値の少なくとも約50％、少なくとも理論値の約60％、理
論値の少なくとも70％及び理論値の約80％もの高さの環
状アミド−カルボニル化合物の収率を提供することが出
来、理論値の少なくとも約85％を含む。
生成物の純度は良好〜優秀であり得る。本発明実施に
よって造られる環状アミド−カルボニル化合物は、更に
誘導化する反応体として新たに製造された状態で化合物
が用いられる高い十分な品質純度を有し得る。例えば本
発明の実施によって造られる（＋）−（2S,3S）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
は、既知のＮ−アルキル化、アシル化及び酸塩形成段階
によって、ジルチアゼム塩酸塩を造るのに即座に用いる
ことが出来る。他の誘導体も同様に製造できる。所望に
より勿論環状のアミド−カルボニル化合物は、再結晶技
術、クロマトグラフ方法等で実施できるような超高純度
化合物、又は高い純度の化合物にするために、それ自体
更に精製することが出来る。
よって造られる環状アミド−カルボニル化合物は、更に
誘導化する反応体として新たに製造された状態で化合物
が用いられる高い十分な品質純度を有し得る。例えば本
発明の実施によって造られる（＋）−（2S,3S）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
は、既知のＮ−アルキル化、アシル化及び酸塩形成段階
によって、ジルチアゼム塩酸塩を造るのに即座に用いる
ことが出来る。他の誘導体も同様に製造できる。所望に
より勿論環状のアミド−カルボニル化合物は、再結晶技
術、クロマトグラフ方法等で実施できるような超高純度
化合物、又は高い純度の化合物にするために、それ自体
更に精製することが出来る。
次の実施例は更に本発明を説明する。実施例で部及び
％は他に述べない限り重量による。
％は他に述べない限り重量による。
実施例１ ラセミ体２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニル
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル、スレオ形の、ラセミ体シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンへの環化を
次のように実施した。
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル、スレオ形の、ラセミ体シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンへの環化を
次のように実施した。
磁気攪拌機、還流冷却器、及び窒素アダプタを備え
た、50mlの丸底フラスコにラセミ体２−ヒドロキシ−３
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル、スレオ形（2.50
g,0.00750モル）を加えた。これに、予め一夜4N HClで
浸し、次に脱イオン水で洗液が中性pHを与えるまで洗浄
した、0.768gの湿ったダウエックス50X 4−400イオン交
換樹脂を加え、次に23mlの水を加えた。反応容器が約12
0℃の油浴中に入るように下げ、中の混合物を攪拌し
た。加熱攪拌開始約18.5時間後、薄層クロマトグラフィ
（TLC）（1:1ヘキサン，酢酸エチル）は所望のチアゼピ
ン生成物が生成していることを示し、TLCプレートの出
発点のスポットも存在した。
た、50mlの丸底フラスコにラセミ体２−ヒドロキシ−３
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル、スレオ形（2.50
g,0.00750モル）を加えた。これに、予め一夜4N HClで
浸し、次に脱イオン水で洗液が中性pHを与えるまで洗浄
した、0.768gの湿ったダウエックス50X 4−400イオン交
換樹脂を加え、次に23mlの水を加えた。反応容器が約12
0℃の油浴中に入るように下げ、中の混合物を攪拌し
た。加熱攪拌開始約18.5時間後、薄層クロマトグラフィ
（TLC）（1:1ヘキサン，酢酸エチル）は所望のチアゼピ
ン生成物が生成していることを示し、TLCプレートの出
発点のスポットも存在した。
その後50分してから、追加の0.756gの湿ったダウエッ
クス50X 4−400の酸型のもの、プラス10mlの水を混合物
に加え、油浴を約115℃に調節した。これらの添加及び
油浴の調節から約4.5時間後に於いても、TLCはまだ出発
点に於けるスポットを示し、混合物の攪拌及び加熱を約
15.5時間更に続け、それによってTLCは非常にかすかな
スポットしか出発点に示さなくなり、他のスポットは所
望のチアゼピン生成物が表わすものであった。
クス50X 4−400の酸型のもの、プラス10mlの水を混合物
に加え、油浴を約115℃に調節した。これらの添加及び
油浴の調節から約4.5時間後に於いても、TLCはまだ出発
点に於けるスポットを示し、混合物の攪拌及び加熱を約
15.5時間更に続け、それによってTLCは非常にかすかな
スポットしか出発点に示さなくなり、他のスポットは所
望のチアゼピン生成物が表わすものであった。
約30分後、加熱を止め、混合物を僅かに冷却し、混合
物が温かいうちに急速濾過によって濾過した。集められ
た固体を室温の水でよく洗浄した。集めた湿った固体を
50mlのアセトン中でスラリーにし、還流以下のスラリー
の加熱によって固体生成物を溶解した。熱いアセトン混
合物を濾過し、不溶性のダウエックス樹脂を濾紙上に集
めた。ダウエックス樹脂を乾燥し、0.70gを生成した。
アセトン濾液を蒸発乾固し、所望の生成物を白色の固体
として得た（1.96g、理論値の86.7％の収率）。そして
プロトン核磁気共鳴（HNMR）スペクトル、参照標準と比
較したTLC分析、及び質量分析スペクトルによって確認
した。
物が温かいうちに急速濾過によって濾過した。集められ
た固体を室温の水でよく洗浄した。集めた湿った固体を
50mlのアセトン中でスラリーにし、還流以下のスラリー
の加熱によって固体生成物を溶解した。熱いアセトン混
合物を濾過し、不溶性のダウエックス樹脂を濾紙上に集
めた。ダウエックス樹脂を乾燥し、0.70gを生成した。
アセトン濾液を蒸発乾固し、所望の生成物を白色の固体
として得た（1.96g、理論値の86.7％の収率）。そして
プロトン核磁気共鳴（HNMR）スペクトル、参照標準と比
較したTLC分析、及び質量分析スペクトルによって確認
した。
実施例２ ラセミ体２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニル
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル、スレオ形の、ラセミ体シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンへの環化を
次のように実施した。
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル、スレオ形の、ラセミ体シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンへの環化を
次のように実施した。
磁気攪拌機、還流冷却器、及び窒素アダプタを備え
た、100mlの丸底フラスコにラセミ体２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル、スレオ形（2.
50g,0.00750モル）の試料を加えた。これに、予め一夜4
N HCl中に浸し、次に脱イオン水で洗液が中性pHを与え
るまで洗浄した、1.52gの湿ったダウエックス50X 4−40
0イオン交換樹脂を加え、次に33mlの水を加えた。反応
容器が、約120℃の油浴中に入るように下げ、中の混合
物を攪拌した。加熱攪拌開始約16時間15分後、薄層クロ
マトグラフィ（TLC）（1:1ヘキサン，酢酸エチル）は所
望のチアゼピン生成物が生成していることを示し、TLC
プレートの出発点のかすかなスポットも存在した。
た、100mlの丸底フラスコにラセミ体２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル、スレオ形（2.
50g,0.00750モル）の試料を加えた。これに、予め一夜4
N HCl中に浸し、次に脱イオン水で洗液が中性pHを与え
るまで洗浄した、1.52gの湿ったダウエックス50X 4−40
0イオン交換樹脂を加え、次に33mlの水を加えた。反応
容器が、約120℃の油浴中に入るように下げ、中の混合
物を攪拌した。加熱攪拌開始約16時間15分後、薄層クロ
マトグラフィ（TLC）（1:1ヘキサン，酢酸エチル）は所
望のチアゼピン生成物が生成していることを示し、TLC
プレートの出発点のかすかなスポットも存在した。
加熱を止めて約30分してから、混合物を幾らか冷却
し、濾過して固体を集めた。集められた固体は室温の水
でよく洗浄した。集めた湿った固体を35mlのアセトン中
でスラリーにし、アセトンスラリーを沸騰に加熱した。
熱いアセトン混合物を濾過し、不溶性のダウエックス樹
脂を濾紙上に集め、これを２回25mlの室温のアセトンで
すすぎ、続いて40mlの熱いアセトンですすいだ。ダウエ
ックス樹脂を乾燥し、0.75gを生成した。アセトン濾液
をアセトン洗液と一緒にし、これを蒸発乾固し、所望の
生成物を僅かに灰白色の白色の固体として得た（1.96
g、理論値の84.5％の収率）。そして提案された生成物
構造と一致するものとして、エクストラシグナルのクリ
ーンなものとしてみえる、プロトン核磁気共鳴（HNMR）
スペクトル、参照標準と比較したTLC分析によって確認
した。
し、濾過して固体を集めた。集められた固体は室温の水
でよく洗浄した。集めた湿った固体を35mlのアセトン中
でスラリーにし、アセトンスラリーを沸騰に加熱した。
熱いアセトン混合物を濾過し、不溶性のダウエックス樹
脂を濾紙上に集め、これを２回25mlの室温のアセトンで
すすぎ、続いて40mlの熱いアセトンですすいだ。ダウエ
ックス樹脂を乾燥し、0.75gを生成した。アセトン濾液
をアセトン洗液と一緒にし、これを蒸発乾固し、所望の
生成物を僅かに灰白色の白色の固体として得た（1.96
g、理論値の84.5％の収率）。そして提案された生成物
構造と一致するものとして、エクストラシグナルのクリ
ーンなものとしてみえる、プロトン核磁気共鳴（HNMR）
スペクトル、参照標準と比較したTLC分析によって確認
した。
実施例３ ラセミ体２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニル
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル、スレオ形の、ラセミ体シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアセピン−４（5H）−オンへの環化を
次のように実施した。
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル、スレオ形の、ラセミ体シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアセピン−４（5H）−オンへの環化を
次のように実施した。
ダウエックス50X 4−400の代わりに、予め一夜4N HCl
に浸し、次に洗液が中性pHを与えるまで脱イオン水で洗
浄しておいた、1.52gの湿ったアンバーライトIR 120
（プラス）イオン交換樹脂を使用したことを除き、実施
例２の手順を繰り返した。
に浸し、次に洗液が中性pHを与えるまで脱イオン水で洗
浄しておいた、1.52gの湿ったアンバーライトIR 120
（プラス）イオン交換樹脂を使用したことを除き、実施
例２の手順を繰り返した。
また、加熱及び攪拌開始約16.5時間後、加熱を止め、
混合物を僅かに冷却し、濾過して固体を集めた。集めら
れた固体を45mlのアセトン中でスラリーにし、アセトン
スラリーを僅かに温めた。温かいアセトン混合物を濾過
し、不溶性のアンバーライト樹脂を集め、これを75mlの
室温のアセトンですすいだ。アンバーライド樹脂を乾燥
し1.293gを生成した。アセトン濾液をアセトン濯ぎ液と
一緒にし、これを蒸発乾固し、所望の生成物を白色の固
体として得た（1.61g、理論値の71.2％の収率）。参照
標準と比較したTLC分析によって確認した。
混合物を僅かに冷却し、濾過して固体を集めた。集めら
れた固体を45mlのアセトン中でスラリーにし、アセトン
スラリーを僅かに温めた。温かいアセトン混合物を濾過
し、不溶性のアンバーライト樹脂を集め、これを75mlの
室温のアセトンですすいだ。アンバーライド樹脂を乾燥
し1.293gを生成した。アセトン濾液をアセトン濯ぎ液と
一緒にし、これを蒸発乾固し、所望の生成物を白色の固
体として得た（1.61g、理論値の71.2％の収率）。参照
標準と比較したTLC分析によって確認した。
実施例４ （＋）−（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル、スレオ形の、（＋）−（2
S,3S）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンへの環化を次のように実施した。
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル、スレオ形の、（＋）−（2
S,3S）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンへの環化を次のように実施した。
磁気攪拌機、還流冷却器、及び窒素アダプタを備え
た、50mlの丸底フラスコに、24℃で578nmで＋309゜の比
旋光度を有している（＋）−（2S,3S）−２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、スレオ形
の試料を加えた（10mlメタノール中0.0508g）（1.50g、
0.00450モル）。これに、予め一夜4N HClで浸し、次に
脱イオン水で洗液が中性pHを与えるまで洗浄した、0.92
gの湿ったダウエックス50X 4−400イオン交換樹脂を加
え、次に20mlの水を加えた。反応容器が約120℃の油浴
中に入るように下げ、中の混合物を攪拌した。反応容器
を油浴中に下げて攪拌を開始してから17時間15分後に、
加熱及び攪拌を自動的に停止した。
た、50mlの丸底フラスコに、24℃で578nmで＋309゜の比
旋光度を有している（＋）−（2S,3S）−２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、スレオ形
の試料を加えた（10mlメタノール中0.0508g）（1.50g、
0.00450モル）。これに、予め一夜4N HClで浸し、次に
脱イオン水で洗液が中性pHを与えるまで洗浄した、0.92
gの湿ったダウエックス50X 4−400イオン交換樹脂を加
え、次に20mlの水を加えた。反応容器が約120℃の油浴
中に入るように下げ、中の混合物を攪拌した。反応容器
を油浴中に下げて攪拌を開始してから17時間15分後に、
加熱及び攪拌を自動的に停止した。
加熱及び攪拌停止から4.5時間後、室温混合物を濾過
し、固体を集めた。集めた固体を脱イオン水で洗浄し
た。集められた湿った固体を30mlのアセトン中にスラリ
ーにし、アセトンスラリーを沸点近くに加熱した。熱い
アセトン混合物を濾過し、不溶性のダウエックス樹脂を
集め、これを45mlの室温のアセトンで濯いだ。ダウエッ
クス樹脂を乾燥し、0.430gを生成した。アセトン、メタ
ノール及びエタノール濾液を、アセトン洗液と一緒に
し、この組合せた混合物を蒸発乾固し、所望の生成物を
白色の固体として得た（1.20g、理論値の88.9％の収
率）。そして提案された生成物構造と一致するものとし
て、エクストラシグナルが非常にはっきりとみえるもの
としてプロトン核磁気共鳴（H NMR）スペクトルで、及
び参照標準と比較したTLC分析（1:1ヘキサン，共鳴エチ
ル）で確認した。これは融点202〜203℃を有し、比旋光
度は578nmで24℃で＋121゜（アンギュラーローテーショ
ン＋0.630,スプリット1.4,10mlエタノール中0.0522
g）、589nmで24℃で＋114゜（アンギュラーローテーシ
ョン＋0.594,スプリット3,10mlエタノール中0.0522g）
を有する。
し、固体を集めた。集めた固体を脱イオン水で洗浄し
た。集められた湿った固体を30mlのアセトン中にスラリ
ーにし、アセトンスラリーを沸点近くに加熱した。熱い
アセトン混合物を濾過し、不溶性のダウエックス樹脂を
集め、これを45mlの室温のアセトンで濯いだ。ダウエッ
クス樹脂を乾燥し、0.430gを生成した。アセトン、メタ
ノール及びエタノール濾液を、アセトン洗液と一緒に
し、この組合せた混合物を蒸発乾固し、所望の生成物を
白色の固体として得た（1.20g、理論値の88.9％の収
率）。そして提案された生成物構造と一致するものとし
て、エクストラシグナルが非常にはっきりとみえるもの
としてプロトン核磁気共鳴（H NMR）スペクトルで、及
び参照標準と比較したTLC分析（1:1ヘキサン，共鳴エチ
ル）で確認した。これは融点202〜203℃を有し、比旋光
度は578nmで24℃で＋121゜（アンギュラーローテーショ
ン＋0.630,スプリット1.4,10mlエタノール中0.0522
g）、589nmで24℃で＋114゜（アンギュラーローテーシ
ョン＋0.594,スプリット3,10mlエタノール中0.0522g）
を有する。
実施例５ 純粋な２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−クロ
ロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル、スレオ形をシス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−８−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンへ環化することを、前の実施例中に記載した手順によ
って実施した。
ロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル、スレオ形をシス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ
−８−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンへ環化することを、前の実施例中に記載した手順によ
って実施した。
実施例６ ラセミ体又は光学的に活性なジルチアゼム塩酸塩を造
る為に、実施例１〜４の生成物を別個に使用した。実施
例５の生成物をシス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）−エチル］−８−クロロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン、マレエート塩を造る為に使用
した。Ｎ−アルキル化、アセチル化及び酸塩形成段階を
用い、収率は一般に素晴らしかった。
る為に、実施例１〜４の生成物を別個に使用した。実施
例５の生成物をシス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）−エチル］−８−クロロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン、マレエート塩を造る為に使用
した。Ｎ−アルキル化、アセチル化及び酸塩形成段階を
用い、収率は一般に素晴らしかった。
結論 本発明はこのように提供された。本発明の精神内で当
業者によって数多くの適合化及び修正が為され得、本発
明の範囲ははっきりと特許請求された主題によって特定
して指摘されている。
業者によって数多くの適合化及び修正が為され得、本発
明の範囲ははっきりと特許請求された主題によって特定
して指摘されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ａｎ．Ａｃａｄ．ｂｒａｓｉｌ．Ｃｉ ｅｎｃ．，44，（２），ｐｐ．273−276 （1972) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 281/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】液体媒体中で、アミノ酸エステル化合物を
環状アミド・カルボニル化合物を形成するのに十分な条
件下で不均一酸性イオン交換物質と接触させることから
なる、アミノ酸エステル化合物の環化方法。 - 【請求項２】以前にアミノ酸エステル化合物のものであ
ったアミド窒素が、以前にアミノ酸エステル化合物のも
のであったカルボニル炭素に結合されている５〜８員複
素環を、環状アミド・カルボニル化合物が有する請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】不均一酸性イオン交換物質が酸性イオン交
換樹脂である請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】酸性イオン交換樹脂が強酸型であり、液体
媒体が水性である請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】酸性イオン交換樹脂がスルホン化ポリスチ
レン型イオン交換樹脂である請求項４記載の方法。 - 【請求項６】アミノ酸エステル化合物が以下の一般式 〔式中Ｒは一般に不活性の部分であり、Ｒ′は一般に不
活性の部分であり、Ｒ″は一般に不活性の部分であり、
Ｒはアルキルである。〕の化合物によって表わされ、
環状アミド・カルボニル化合物が次の一般式 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は式Ｉで定義の通り〕の化合物
によって表わされる請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】Ｒ′がパラである請求項６に記載の方法。
- 【請求項８】ＲがＨ又はClでありClが式Ｉの化合物の芳
香族環の要求されるアミノ部分に対しパラであり、Clが
式IIの化合物中の８−クロロであり、Ｒ′が低級アルコ
キシ、Ｈ、低級アシル、低級アルキル、トリフルオロメ
チル又はニトロであり、Ｒ″がＨ又は低級アシルであ
り、Ｒが低級アルキルである請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】Ｒがメチルである請求項８に記載の方
法。 - 【請求項１０】Ｒ′がメトキシで、Ｒ″がＨである請求
項９に記載の方法。 - 【請求項１１】環状アミド−カルボニル化合物の収率が
理論値の少なくとも約60％である請求項１、２、３、
４、５、６、７、８、９又は10に記載の方法。 - 【請求項１２】水性媒体中で（＋）−（2S,3S）−スレ
オ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステルを、強酸型イオン交換樹脂と、少なくとも理論値
の約70％の収率で（＋）−（2S,3S,）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを形成す
るのに十分な条件下で接触させることからなる、（＋）
−（2S,3S）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オンを製造する方法。 - 【請求項１３】収率が理論値の少なくとも約80％である
請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】ジルチアゼム塩酸塩を製造するのに十分
な条件下で、Ｎ−アルキル化、アセチル化、及び酸塩形
成段階を含んでいる、ジルチアゼム塩酸塩を製造する手
順を更に踏む請求項12に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US40065889A | 1989-08-31 | 1989-08-31 | |
| US400,658 | 1989-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0393778A JPH0393778A (ja) | 1991-04-18 |
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Family
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Family Applications (1)
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| JP02224560A Expired - Lifetime JP3090212B2 (ja) | 1989-08-31 | 1990-08-28 | アゼピノンのエステルからの不均一合成 |
Country Status (13)
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| DD (1) | DD295367A5 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| ZA893392B (en) * | 1988-05-24 | 1990-01-31 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of optically active naphthothiazepinones |
| JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| ES2069003T3 (es) * | 1989-04-28 | 1995-05-01 | Tanabe Seiyaku Co | Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina. |
-
1990
- 1990-08-27 ZA ZA906810A patent/ZA906810B/xx unknown
- 1990-08-27 AU AU61382/90A patent/AU628217B2/en not_active Expired
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- 1990-08-28 CA CA002024124A patent/CA2024124C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-29 ES ES90116565T patent/ES2101682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-29 AT AT90116565T patent/ATE150459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-29 KR KR1019900013352A patent/KR0163585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-29 DE DE69030222T patent/DE69030222T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-29 EP EP90116565A patent/EP0415384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-30 IE IE315190A patent/IE903151A1/en unknown
- 1990-08-30 DD DD90343730A patent/DD295367A5/de unknown
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Ａｎ．Ａｃａｄ．ｂｒａｓｉｌ．Ｃｉｅｎｃ．，４４，（２），ｐｐ．２７３−２７６（１９７２） |
Also Published As
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| EP0415384A3 (en) | 1992-04-15 |
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| IE903151A1 (en) | 1991-03-27 |
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| IL95509A (en) | 1994-10-07 |
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