JPH09132561A - （２ｒｓ，３ｒｓ）−３−（２′−アミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造法 - Google Patents
（２ｒｓ，３ｒｓ）−３−（２′−アミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造法Info
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- JPH09132561A JPH09132561A JP8308658A JP30865896A JPH09132561A JP H09132561 A JPH09132561 A JP H09132561A JP 8308658 A JP8308658 A JP 8308658A JP 30865896 A JP30865896 A JP 30865896A JP H09132561 A JPH09132561 A JP H09132561A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミノフ
ェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシ
フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造。 【解決手段】 （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミ
ノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メト
キシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル、即ち製
薬学的活性物質ジルチアゼムの製造に重要な前駆物質
は、反応を弱酸のアルカリ金属塩の存在下にかつ触媒量
の鉄化合物の存在下に行う場合に、ｏ−アミノチオフェ
ノールの３−（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸
メチルエステルへの付加により、特に高い立体選択性及
び収率で得られる。
ェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシ
フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造。 【解決手段】 （２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミ
ノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メト
キシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル、即ち製
薬学的活性物質ジルチアゼムの製造に重要な前駆物質
は、反応を弱酸のアルカリ金属塩の存在下にかつ触媒量
の鉄化合物の存在下に行う場合に、ｏ−アミノチオフェ
ノールの３−（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸
メチルエステルへの付加により、特に高い立体選択性及
び収率で得られる。
Description
【０００１】本発明は、ｏ−アミノチオフェノールの３
−（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸メチルエス
テル（以下ＭＰＧエステルと呼ぶ）への選択的付加によ
る（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミノフェニルチ
オ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシフェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステル（以下ＡＨＭＰＥと
呼ぶ）の改良された製造法に関する。
−（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸メチルエス
テル（以下ＭＰＧエステルと呼ぶ）への選択的付加によ
る（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミノフェニルチ
オ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシフェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステル（以下ＡＨＭＰＥと
呼ぶ）の改良された製造法に関する。
【０００２】未置換のｏ−アミノチオフェノールを無極
性溶媒中及び昇温度下にＭＰＧエステルへ付加させるこ
とによるＡＨＭＰＥの製造は公知である。ＡＨＭＰＥ
は、製薬学的活性化合物ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚ
ｅｍ）に対する前駆体である［参照、ケム・ファム・ブ
ル（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）１８，２０２
８（１９７０）］。
性溶媒中及び昇温度下にＭＰＧエステルへ付加させるこ
とによるＡＨＭＰＥの製造は公知である。ＡＨＭＰＥ
は、製薬学的活性化合物ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚ
ｅｍ）に対する前駆体である［参照、ケム・ファム・ブ
ル（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）１８，２０２
８（１９７０）］。
【０００３】ＡＨＭＰＥのＭＰＧエステル及びｏ−アミ
ノチオフェノールからの製造は、次の方程式に従って進
行する。
ノチオフェノールからの製造は、次の方程式に従って進
行する。
【０００４】
【化１】
【０００５】ヨ−ロッパ特許第６０９０３１号は、ｏ−
アミノチオフェノールのＭＰＧエステルへの付加による
エステル付加物のトレオ形の製造を、２又は３価の鉄イ
オンの存在下に行う方法を記述している。
アミノチオフェノールのＭＰＧエステルへの付加による
エステル付加物のトレオ形の製造を、２又は３価の鉄イ
オンの存在下に行う方法を記述している。
【０００６】しかしながら従来の研究は、塩化鉄（Ｉ
Ｉ）及び塩化鉄（ＩＩＩ）が、ｏ−ニトロフェノールの
フェニルグリシジルエステルへの付加によるエステル付
加物のトレオ形の製造に触媒作用を示さないことを示し
た［Ｊ．ケム・ソク・パ−キン・トランス（Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ）Ｉ．１９８４，１
７２５，特に１７２８ペ−ジの表４］。
Ｉ）及び塩化鉄（ＩＩＩ）が、ｏ−ニトロフェノールの
フェニルグリシジルエステルへの付加によるエステル付
加物のトレオ形の製造に触媒作用を示さないことを示し
た［Ｊ．ケム・ソク・パ−キン・トランス（Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ）Ｉ．１９８４，１
７２５，特に１７２８ペ−ジの表４］。
【０００７】本発明者自身の実験は、高純度のＭＰＧエ
ステルを、鉄塩の不存在下にｏ−アミノチオフェノール
の付加に使用すると、反応の高選択性が達成されること
を示した（参照、対照実施例２）。しかしながら、高純
度のＭＰＧエステルの使用は、例えば何回かの再沈及び
／又は再結晶を行わねばならないから、かなりの努力が
必要である。
ステルを、鉄塩の不存在下にｏ−アミノチオフェノール
の付加に使用すると、反応の高選択性が達成されること
を示した（参照、対照実施例２）。しかしながら、高純
度のＭＰＧエステルの使用は、例えば何回かの再沈及び
／又は再結晶を行わねばならないから、かなりの努力が
必要である。
【０００８】ＭＰＧエステルの、ナトリウムメチレート
の存在下におけるアニスアルデヒド及びクロル酢酸メチ
ルからの通常の製造法の場合、続いて粗ＭＰＧエステル
を反応混合物から非極性溶媒、例えばトルエン又はキシ
レンで捕捉することが必要であり、この粗ＭＰＧエステ
ルの溶液を水で強力に抽出しても痕跡量の弱酸アルカリ
金属塩が有機層に残る（参照、対照実施例１）。特別な
努力を必要としないでこの精製法が可能なＭＰＧエステ
ルは、痕跡量の、例えば酢酸ナトリウム及び／又は３−
（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸ナトリウムを
含んでなる。
の存在下におけるアニスアルデヒド及びクロル酢酸メチ
ルからの通常の製造法の場合、続いて粗ＭＰＧエステル
を反応混合物から非極性溶媒、例えばトルエン又はキシ
レンで捕捉することが必要であり、この粗ＭＰＧエステ
ルの溶液を水で強力に抽出しても痕跡量の弱酸アルカリ
金属塩が有機層に残る（参照、対照実施例１）。特別な
努力を必要としないでこの精製法が可能なＭＰＧエステ
ルは、痕跡量の、例えば酢酸ナトリウム及び／又は３−
（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸ナトリウムを
含んでなる。
【０００９】今回、ｏ−アミノチオフェノールのＭＰＧ
エステルへの付加中において、数ｐｐｍの弱酸のアルカ
リ金属塩でさえ、エリトロ型の所望でない立体異性体Ａ
ＨＭＰＥへの反応を誘導するということが発見された。
これは、所望のトレオ−ＡＨＭＰＥよりもかなり低温で
溶融し、トレオ生成物に対する高い溶解力を有する。数
ｐｐｍの弱酸のアルカリ金属塩を含んでなるＭＰＧエス
テルを用いる場合、トレオ−ＡＨＭＰＥの収率の損失は
確実に疑いのない程度で起る（参照、実施例２−７）。
エステルへの付加中において、数ｐｐｍの弱酸のアルカ
リ金属塩でさえ、エリトロ型の所望でない立体異性体Ａ
ＨＭＰＥへの反応を誘導するということが発見された。
これは、所望のトレオ−ＡＨＭＰＥよりもかなり低温で
溶融し、トレオ生成物に対する高い溶解力を有する。数
ｐｐｍの弱酸のアルカリ金属塩を含んでなるＭＰＧエス
テルを用いる場合、トレオ−ＡＨＭＰＥの収率の損失は
確実に疑いのない程度で起る（参照、実施例２−７）。
【００１０】かくして、ｏ−アミノチオフェノールを３
−（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸メチルエス
テルに付加させて（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−ア
ミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メ
トキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを製造
する際に、反応を弱酸のアルカリ金属塩の存在下にかつ
触媒量の鉄化合物の存在下に行うことを含んでなるその
製造法が発見された。
−（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸メチルエス
テルに付加させて（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−ア
ミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メ
トキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを製造
する際に、反応を弱酸のアルカリ金属塩の存在下にかつ
触媒量の鉄化合物の存在下に行うことを含んでなるその
製造法が発見された。
【００１１】例えば本発明の方法の場合、鉄として計算
して及びｏ−アミノチオフェノールに基づいて１−２０
０ｐｐｍの鉄化合物が使用できる。
して及びｏ−アミノチオフェノールに基づいて１−２０
０ｐｐｍの鉄化合物が使用できる。
【００１２】この量は、好ましくは１−１００、特に好
ましくは１−２０ｐｐｍの範囲である。鉄化合物の最適
な量は、用いるＭＰＧエステル中の弱酸のアルカリ金属
塩の含量に依存し、適当ならば簡単な日常的実験により
決定することができる。
ましくは１−２０ｐｐｍの範囲である。鉄化合物の最適
な量は、用いるＭＰＧエステル中の弱酸のアルカリ金属
塩の含量に依存し、適当ならば簡単な日常的実験により
決定することができる。
【００１３】本発明の方法に対しては、反応混合物に必
要な濃度で溶解するすべての化合物が本質的に適当であ
る。２及び３価の鉄を含む塩、例えば有機酸の硫酸鉄
（ＩＩＩ）・５水和物、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（Ｉ
Ｉ）は好適である。錯体鉄化合物、例えば鉄フタロシア
ニン及び鉄アセチルアセトネートも、この目的に適当で
ある。個々の鉄化合物又はいくつかの鉄化合物の混合物
が使用できる。
要な濃度で溶解するすべての化合物が本質的に適当であ
る。２及び３価の鉄を含む塩、例えば有機酸の硫酸鉄
（ＩＩＩ）・５水和物、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（Ｉ
Ｉ）は好適である。錯体鉄化合物、例えば鉄フタロシア
ニン及び鉄アセチルアセトネートも、この目的に適当で
ある。個々の鉄化合物又はいくつかの鉄化合物の混合物
が使用できる。
【００１４】鉄化合物は、固体形、懸濁液又は溶液形で
反応混合物に添加することができる。それは反応させる
べきｏ−アミノチオフェノールの溶液として又は反応さ
せるべきＭＰＧエステルの溶液として或いは両化合物の
溶液として反応混合物に添加しても良い。例えば無極性
溶媒は、本発明の方法行うための反応媒体として適当で
ある。トルエン及びキシレンは適当である。
反応混合物に添加することができる。それは反応させる
べきｏ−アミノチオフェノールの溶液として又は反応さ
せるべきＭＰＧエステルの溶液として或いは両化合物の
溶液として反応混合物に添加しても良い。例えば無極性
溶媒は、本発明の方法行うための反応媒体として適当で
ある。トルエン及びキシレンは適当である。
【００１５】付加反応を行う場合、例えばｏ−アミノチ
オフェノール及びＭＰＧエステルを、触媒量の鉄化合物
と一緒にトルエン又はキシレンに溶解し、この溶液を反
応温度まで加熱し、そしてこの温度で撹拌しながら反応
させることによって行うことが可能である。
オフェノール及びＭＰＧエステルを、触媒量の鉄化合物
と一緒にトルエン又はキシレンに溶解し、この溶液を反
応温度まで加熱し、そしてこの温度で撹拌しながら反応
させることによって行うことが可能である。
【００１６】反応を行う他の方法は、ＭＰＧエステルの
無極性溶媒中溶液を、反応温度まで加熱し、この温度で
鉄化合物を含むｏ−アミノチオフェノールを反応混合物
に導入することを含んでなる。鉄を含まないｏ−アミノ
チオフェノールしか存在しないならば、少量の鉄化合物
を加熱前にＭＰＧエステルの溶液に予め添加しておいて
よい。
無極性溶媒中溶液を、反応温度まで加熱し、この温度で
鉄化合物を含むｏ−アミノチオフェノールを反応混合物
に導入することを含んでなる。鉄を含まないｏ−アミノ
チオフェノールしか存在しないならば、少量の鉄化合物
を加熱前にＭＰＧエステルの溶液に予め添加しておいて
よい。
【００１７】適当ならば無極性溶媒に溶解した鉄化合物
を含有するｏ−アミノチオフェノールを加熱し、その反
応温度でＭＰＧエステルの溶液を添加する方法も、適当
である。
を含有するｏ−アミノチオフェノールを加熱し、その反
応温度でＭＰＧエステルの溶液を添加する方法も、適当
である。
【００１８】付加反応は発熱的に進行するから、それぞ
れの場合反応混合物の反応相手の一方を秤入することで
反応混合物の温度を調節するのは有利である。
れの場合反応混合物の反応相手の一方を秤入することで
反応混合物の温度を調節するのは有利である。
【００１９】反応は、例えば８０−１５０℃、好ましく
は９０−１２０℃で行うことができる。温度が低すぎる
ならば、反応は非常にゆっくりと、しかも非常に非選択
的に進行する。
は９０−１２０℃で行うことができる。温度が低すぎる
ならば、反応は非常にゆっくりと、しかも非常に非選択
的に進行する。
【００２０】反応時間は、例えば１−１２時間、好まし
くは２−８時間、特に好ましくは３−５時間であってよ
い。一般に反応を更に続けても反応混合物の組成は殆ど
変化しないから、それより長い反応時間も可能である。
くは２−８時間、特に好ましくは３−５時間であってよ
い。一般に反応を更に続けても反応混合物の組成は殆ど
変化しないから、それより長い反応時間も可能である。
【００２１】適当ならばｏ−アミノチオフェノール又は
ＭＰＧエステルは、過剰量で、例えば他の反応物のモル
当たり２モルまでの量で使用することができる。ｏ−ア
ミノチオフェノールとＭＰＧエステルのモル比は、０．
９：１−１．１：１、特に化学量論量比が好適に使用さ
れる。
ＭＰＧエステルは、過剰量で、例えば他の反応物のモル
当たり２モルまでの量で使用することができる。ｏ−ア
ミノチオフェノールとＭＰＧエステルのモル比は、０．
９：１−１．１：１、特に化学量論量比が好適に使用さ
れる。
【００２２】反応混合物は、一般に特別な方法で精製さ
れていないＭＰＧエステルにより随伴される弱酸のアル
カリ金属塩を例えば５−２０００ｐｐｍで含むことがで
きる。
れていないＭＰＧエステルにより随伴される弱酸のアル
カリ金属塩を例えば５−２０００ｐｐｍで含むことがで
きる。
【００２３】すでに述べたように、痕跡量の塩基性不純
物も含んでいない非常に純粋なＭＰＧエステル及び純粋
なｏ−アミノチオフェノールからは、鉄化合物を添加し
ないで、無極性の溶媒から所望のトレオ−ＡＨＭＰＥを
高収率かつ高選択率で製造することが可能である。しか
しながら、ＭＰＧエステルの過度な精製工程、例えば水
性イソプロパノールからの何回かの再結晶又は再沈殿
（参照、対照実施例２）或いはＭＰＧエステル溶液の水
での非常に厳しい抽出及び続く溶液の乾燥は、そのため
の必要条件である。このような手段にもかかわらず、す
べての場合に、痕跡量の弱酸のアルカリ金属塩がＭＰＧ
エステル又はその溶液中に残留することが回避できな
い。トレオ−ＡＨＭＰＥの製造法は、本発明によれば、
反応中の鉄化合物の存在によりかなり単純化することが
でき、これが経費及び環境汚染量の排水の低減をもたら
す。
物も含んでいない非常に純粋なＭＰＧエステル及び純粋
なｏ−アミノチオフェノールからは、鉄化合物を添加し
ないで、無極性の溶媒から所望のトレオ−ＡＨＭＰＥを
高収率かつ高選択率で製造することが可能である。しか
しながら、ＭＰＧエステルの過度な精製工程、例えば水
性イソプロパノールからの何回かの再結晶又は再沈殿
（参照、対照実施例２）或いはＭＰＧエステル溶液の水
での非常に厳しい抽出及び続く溶液の乾燥は、そのため
の必要条件である。このような手段にもかかわらず、す
べての場合に、痕跡量の弱酸のアルカリ金属塩がＭＰＧ
エステル又はその溶液中に残留することが回避できな
い。トレオ−ＡＨＭＰＥの製造法は、本発明によれば、
反応中の鉄化合物の存在によりかなり単純化することが
でき、これが経費及び環境汚染量の排水の低減をもたら
す。
【００２４】他の従来法の改善は、ベンゾチアゾールの
アルカリ開裂によって得られるｏ−アミノチオフェノー
ルのアルカリ金属塩の水溶液を、先ず無極性溶媒の存在
下にｐＨ４−６まで酸性にし、水溶液から非常に容易に
分離する有機層を分離し、そして弱い真空下での初期蒸
留によって付着水及び低沸点不純物を除去してから、水
の抽出により残存塩を除去した後、ＭＰＧエステルの、
同一の有機極性溶媒中溶液と鉄の存在下に昇温度で反応
させる場合に、達成される。この手段の組み合わせに必
要な溶媒の量は粗ｏ−アミノチオフェノールの容量の高
々１２％である。酸性化は、トルエン又はキシレンの存
在下に硫酸を用いてｐＨ４．５−５．５まで行われる。
初期蒸留は例えば５０℃までの温度で行うことができ
る。
アルカリ開裂によって得られるｏ−アミノチオフェノー
ルのアルカリ金属塩の水溶液を、先ず無極性溶媒の存在
下にｐＨ４−６まで酸性にし、水溶液から非常に容易に
分離する有機層を分離し、そして弱い真空下での初期蒸
留によって付着水及び低沸点不純物を除去してから、水
の抽出により残存塩を除去した後、ＭＰＧエステルの、
同一の有機極性溶媒中溶液と鉄の存在下に昇温度で反応
させる場合に、達成される。この手段の組み合わせに必
要な溶媒の量は粗ｏ−アミノチオフェノールの容量の高
々１２％である。酸性化は、トルエン又はキシレンの存
在下に硫酸を用いてｐＨ４．５−５．５まで行われる。
初期蒸留は例えば５０℃までの温度で行うことができ
る。
【００２５】このような手段の組み合わせは、ｏ−アミ
ノチオフェノールの製造中の改良された相分離をもたら
し、ＭＰＧエステルとの反応に用いるべきｏ−アミノチ
オフェノールの全量の、時間の掛かるかつ収率を減ずる
蒸留を省略せしめうる。
ノチオフェノールの製造中の改良された相分離をもたら
し、ＭＰＧエステルとの反応に用いるべきｏ−アミノチ
オフェノールの全量の、時間の掛かるかつ収率を減ずる
蒸留を省略せしめうる。
【００２６】次の実施例は本発明を例示する。
【００２７】
【実施例】実施例中、％は断らない限り重量％とする。
【００２８】対照実施例 １ （弱酸のアルカリ金属塩を含むＭＰＧエステルを使用、
鉄化合物無添加）ナトリウム含量４４０ｐｐｍ（その９
０ｐｐｍだけが塩化ナトリウムとして存在）の３−
（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸メチルエステ
ル２０．９ｇをキシレン１００ｍｌに溶解した。この溶
液をそれぞれ水５０ｍｌで２回抽出し、残存水を高々１
４５℃のフラスコ内温度まで加熱して除去した。鉄を含
まないｏ−アミノチオフェノール１４．４ｇを撹拌しな
がら、１１５℃まで冷却した溶液に添加し、混合物を更
に撹拌しながら１１５℃に４時間加熱した。７０℃まで
冷却した後、この透明な溶液のＨＰＬＣ分析は所望のト
レオ付加生成物８６．４％の含量を示した。
鉄化合物無添加）ナトリウム含量４４０ｐｐｍ（その９
０ｐｐｍだけが塩化ナトリウムとして存在）の３−
（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸メチルエステ
ル２０．９ｇをキシレン１００ｍｌに溶解した。この溶
液をそれぞれ水５０ｍｌで２回抽出し、残存水を高々１
４５℃のフラスコ内温度まで加熱して除去した。鉄を含
まないｏ−アミノチオフェノール１４．４ｇを撹拌しな
がら、１１５℃まで冷却した溶液に添加し、混合物を更
に撹拌しながら１１５℃に４時間加熱した。７０℃まで
冷却した後、この透明な溶液のＨＰＬＣ分析は所望のト
レオ付加生成物８６．４％の含量を示した。
【００２９】実施例 １ ナトリウム含量４４０ｐｐｍ（その９０ｐｐｍだけが塩
化ナトリウムとして存在）の３−（４′−メトキシフェ
ニル）−グリシド酸メチルエステル２２０．９ｇをキシ
レン１００ｍｌに溶解した。この溶液をそれぞれ水５０
ｍｌと撹拌することにより２回抽出した。相の分離後、
溶液を窒素下に１４５℃まで加熱し、その間に残存水を
循環系から除去した。得られた透明な溶液を１１５℃ま
で冷却し、塩化鉄（ＩＩ）２．０ｍｇ及びｏ−アミノチ
オフェノール１４．４ｇを添加し、混合物を更に４時間
１１５℃に保った。７０℃まで冷却した後、ＨＰＬＣで
決定して、所望のトレオ−ＡＨＭＰＥ１６．６％（理論
量の９２．８％に相当）及びエリトロ−ＡＨＭＰＥ１．
０４％（理論量の５．８％に相当）の含量を示す溶液１
８６．０ｇを得た。溶媒を除去した後、残渣をトルエン
に入れ、生成物を結晶化させ、吸引濾過し、乾燥した。
収量は、純度９６．７％のトレオ−ＡＨＭＰＥ２９．２
ｇ（理論量の９５％に相当）であった。純度９９．４％
のトレオ−ＡＨＭＰＥはトルエンからの再結晶により得
られた。
化ナトリウムとして存在）の３−（４′−メトキシフェ
ニル）−グリシド酸メチルエステル２２０．９ｇをキシ
レン１００ｍｌに溶解した。この溶液をそれぞれ水５０
ｍｌと撹拌することにより２回抽出した。相の分離後、
溶液を窒素下に１４５℃まで加熱し、その間に残存水を
循環系から除去した。得られた透明な溶液を１１５℃ま
で冷却し、塩化鉄（ＩＩ）２．０ｍｇ及びｏ−アミノチ
オフェノール１４．４ｇを添加し、混合物を更に４時間
１１５℃に保った。７０℃まで冷却した後、ＨＰＬＣで
決定して、所望のトレオ−ＡＨＭＰＥ１６．６％（理論
量の９２．８％に相当）及びエリトロ−ＡＨＭＰＥ１．
０４％（理論量の５．８％に相当）の含量を示す溶液１
８６．０ｇを得た。溶媒を除去した後、残渣をトルエン
に入れ、生成物を結晶化させ、吸引濾過し、乾燥した。
収量は、純度９６．７％のトレオ−ＡＨＭＰＥ２９．２
ｇ（理論量の９５％に相当）であった。純度９９．４％
のトレオ−ＡＨＭＰＥはトルエンからの再結晶により得
られた。
【００３０】対照実施例 ２ （高純度のＭＰＧエステルを使用、鉄化合物無添加）ト
ルエン５００ｍｌ中ｏ−アミノチオフェノール６９．６
ｇ（純度９８．９％）及び３−（４′−メトキシフェニ
ル）−グリシド酸メチルエステル１０５．２ｇ（純度１
００％、イソプロパノール／水から数回再結晶して得
た）を、１ｌの撹拌フラスコ中に導入し、窒素下に１１
５℃まで加熱した。透明な溶液をこの温度で４時間撹拌
し、ついで冷却した。粗溶液の終了は５７４．７ｇであ
り、ＨＰＬＣで決定して、トレオ−ＡＨＭＰＥは２６．
７％（理論量の９１．８％に相当）及びエリトロ−ＡＨ
ＭＰＥは１．７％（理論量の５．８％に相当）であっ
た。
ルエン５００ｍｌ中ｏ−アミノチオフェノール６９．６
ｇ（純度９８．９％）及び３−（４′−メトキシフェニ
ル）−グリシド酸メチルエステル１０５．２ｇ（純度１
００％、イソプロパノール／水から数回再結晶して得
た）を、１ｌの撹拌フラスコ中に導入し、窒素下に１１
５℃まで加熱した。透明な溶液をこの温度で４時間撹拌
し、ついで冷却した。粗溶液の終了は５７４．７ｇであ
り、ＨＰＬＣで決定して、トレオ−ＡＨＭＰＥは２６．
７％（理論量の９１．８％に相当）及びエリトロ−ＡＨ
ＭＰＥは１．７％（理論量の５．８％に相当）であっ
た。
【００３１】実施例 ２−７ それぞれの場合実施例２−７は２つの実験を含んだ。最
初の（ａ）実験では、少量の酢酸ナトリウム又は３−
（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸ナトリウムを
添加しつつ、鉄を含まないｏ−アミノチオフェノールを
トルエン中の高純度のＭＰＧエステルに添加した（本発
明ではない）。それぞれの場合に対比される第２の
（ｂ）実験では、更に酢酸ナトリウム又は３−（４′−
メトキシフェニル）−グリシド酸ナトリウム、塩化鉄
（ＩＩＩ）の形の鉄５ｐｐｍを含むｏ−アミノチオフェ
ノールを添加した（本発明による）。
初の（ａ）実験では、少量の酢酸ナトリウム又は３−
（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸ナトリウムを
添加しつつ、鉄を含まないｏ−アミノチオフェノールを
トルエン中の高純度のＭＰＧエステルに添加した（本発
明ではない）。それぞれの場合に対比される第２の
（ｂ）実験では、更に酢酸ナトリウム又は３−（４′−
メトキシフェニル）−グリシド酸ナトリウム、塩化鉄
（ＩＩＩ）の形の鉄５ｐｐｍを含むｏ−アミノチオフェ
ノールを添加した（本発明による）。
【００３２】実験法 それぞれの場合、ｏ−アミノチオフェノール１４．４ｇ
（純度９６％）、３−（４′−メトキシフェニル）−グ
リシド酸メチルエステル２０．９ｇ（純度１００％、再
結晶して得た）及び特別な添加量の上述したナトリウム
塩をトルエン中窒素下に１１５℃まで加熱し、混合物を
この温度で４時間撹拌した。溶液を冷却した後、結果を
ＨＰＬＣ分析で決定した。実施例２−５では酢酸ナトリ
ウムを添加し、実施例６及び７では３−（４′−メトキ
シフェニル）−グリシド酸ナトリウムを添加した。
（純度９６％）、３−（４′−メトキシフェニル）−グ
リシド酸メチルエステル２０．９ｇ（純度１００％、再
結晶して得た）及び特別な添加量の上述したナトリウム
塩をトルエン中窒素下に１１５℃まで加熱し、混合物を
この温度で４時間撹拌した。溶液を冷却した後、結果を
ＨＰＬＣ分析で決定した。実施例２−５では酢酸ナトリ
ウムを添加し、実施例６及び７では３−（４′−メトキ
シフェニル）−グリシド酸ナトリウムを添加した。
【００３３】詳細と結果は表１から知ることができる。
【００３４】表１から、トレオ＋エリトロ−ＡＨＭＰＥ
の収量及び全付加生成物中の所望のトレオ−ＡＨＭＰＥ
の含量は、鉄塩のない時よりある場合に、常にかなり高
いことが分かる。
の収量及び全付加生成物中の所望のトレオ−ＡＨＭＰＥ
の含量は、鉄塩のない時よりある場合に、常にかなり高
いことが分かる。
【００３５】
【表１】
【００３６】実施例 ８ メタノ−ル中３０％ナトリウムメチレート溶液２７０．
１ｇ及び更にメタノ−ル５０ｍｌを撹拌フラスコに導入
し、撹拌しながら０℃まで冷却した。アニスアルデヒド
（純度９９％）１３７．５ｇ及びクロロ酢酸メチル（純
度９９％）１１５．１ｇを、滴下ロートから、互いに別
々に又は同時に、撹拌しながら一定の０℃で２時間に亘
って滴下した。ついで反応混合物を０℃で４時間撹拌し
た。更に、撹拌しながら氷酢酸３５ｍｌを添加した。こ
の間、混合物の温度は＋５℃を越えなかった。続いてト
ルエン８００ｎｌを添加し、混合物を完全に激しく撹拌
し、水５００ｍｌを添加した。更に混合物を完全に激し
く撹拌し、相を分離し、トルエン相から塩化物をそれぞ
れ水１００ｍｌで３回洗い出し、遅延することなしに４
５℃、９５ミリバールで真空蒸留し、溶液を共沸脱水し
た。所望の３−（４′−メトキシフェニル）−グリシド
酸メチルエステル含量２３．９％（理論量の８６．２％
に相当）の溶液７５１．３ｇを得た。
１ｇ及び更にメタノ−ル５０ｍｌを撹拌フラスコに導入
し、撹拌しながら０℃まで冷却した。アニスアルデヒド
（純度９９％）１３７．５ｇ及びクロロ酢酸メチル（純
度９９％）１１５．１ｇを、滴下ロートから、互いに別
々に又は同時に、撹拌しながら一定の０℃で２時間に亘
って滴下した。ついで反応混合物を０℃で４時間撹拌し
た。更に、撹拌しながら氷酢酸３５ｍｌを添加した。こ
の間、混合物の温度は＋５℃を越えなかった。続いてト
ルエン８００ｎｌを添加し、混合物を完全に激しく撹拌
し、水５００ｍｌを添加した。更に混合物を完全に激し
く撹拌し、相を分離し、トルエン相から塩化物をそれぞ
れ水１００ｍｌで３回洗い出し、遅延することなしに４
５℃、９５ミリバールで真空蒸留し、溶液を共沸脱水し
た。所望の３−（４′−メトキシフェニル）−グリシド
酸メチルエステル含量２３．９％（理論量の８６．２％
に相当）の溶液７５１．３ｇを得た。
【００３７】得られたグリシド酸エステルのトルエン溶
液４３５．９ｇを、窒素を通じながら１１５℃まで加熱
し、塩化鉄（ＩＩＩ）の形で鉄５ｐｐｍを含むｏ−アミ
ノチオフェノール（実施例９に記述したように製造、但
し溶媒を除去せずに短い初期蒸留で水を除去）７３．２
ｇをこの温度で１０分間にわたり滴下した。ついで混合
物を４時間還流させ、同時に水を循環系から除去した。
トレオ−ＡＨＭＰＥの含量２６．２％（理論量の９０．
６％に相当）のトルエン溶液６０ｍｌを得た。この溶液
を更に５０℃まで冷却し、トレオ−ＡＨＭＰＥの種結晶
を添加し、混合物を５℃まで冷却した。完全な結晶化
後、混合物を５℃で吸引濾過し、残渣をトルエン７５ｍ
ｌ及びメタノ−ル５０ｍｌと水５０ｍｌの溶液で洗浄し
た。乾燥後、無色の結晶１４０．５ｇを得た．トレオ−
ＡＨＭＰＥの、理論量の８４．３％の収率に相当した。
液４３５．９ｇを、窒素を通じながら１１５℃まで加熱
し、塩化鉄（ＩＩＩ）の形で鉄５ｐｐｍを含むｏ−アミ
ノチオフェノール（実施例９に記述したように製造、但
し溶媒を除去せずに短い初期蒸留で水を除去）７３．２
ｇをこの温度で１０分間にわたり滴下した。ついで混合
物を４時間還流させ、同時に水を循環系から除去した。
トレオ−ＡＨＭＰＥの含量２６．２％（理論量の９０．
６％に相当）のトルエン溶液６０ｍｌを得た。この溶液
を更に５０℃まで冷却し、トレオ−ＡＨＭＰＥの種結晶
を添加し、混合物を５℃まで冷却した。完全な結晶化
後、混合物を５℃で吸引濾過し、残渣をトルエン７５ｍ
ｌ及びメタノ−ル５０ｍｌと水５０ｍｌの溶液で洗浄し
た。乾燥後、無色の結晶１４０．５ｇを得た．トレオ−
ＡＨＭＰＥの、理論量の８４．３％の収率に相当した。
【００３８】実施例 ９ （ｏ−アミノチオフェノールの反応混合物からの有利な
分離）ベンゾチアゾ−ルの、昇温度下における水酸化ナ
トリウムによる開裂で得たｏ−アミノチオフェノールの
ナトリウム塩溶液（工業用、約２５％）１ｋｇを、まず
底部にバルブを有する撹拌フラスコに、窒素下で導入し
た。４８％水性硫酸３１０ｇを、撹拌しながら且つ温度
が５０℃を越えないように調節して、ｐＨ４．８まで滴
下ロートから滴下した。ついでトルエン１００ｍｌを添
加し、混合物を完全に激しく撹拌し、有機及び水性相間
の迅速且つ良好な分離を行わせた。下方の水性塩含有相
を底部バルブから除去した。水１００ｍｌを添加した
後、有機相を激しく撹拌し、このようにして残存する溶
解した塩を除去した。ついでこれを底部バルブから除去
した。このようにしてｏ−アミノチオフェノールの淡黄
色トルエン溶液２８２ｇを得た。５５−５８ミリバ−ル
及び内部温度１２２℃以下での初期蒸留で溶媒を除去し
た後、次の組成（ＧＣ）のｏ−アミノチオフェノール１
９８ｇを得た。
分離）ベンゾチアゾ−ルの、昇温度下における水酸化ナ
トリウムによる開裂で得たｏ−アミノチオフェノールの
ナトリウム塩溶液（工業用、約２５％）１ｋｇを、まず
底部にバルブを有する撹拌フラスコに、窒素下で導入し
た。４８％水性硫酸３１０ｇを、撹拌しながら且つ温度
が５０℃を越えないように調節して、ｐＨ４．８まで滴
下ロートから滴下した。ついでトルエン１００ｍｌを添
加し、混合物を完全に激しく撹拌し、有機及び水性相間
の迅速且つ良好な分離を行わせた。下方の水性塩含有相
を底部バルブから除去した。水１００ｍｌを添加した
後、有機相を激しく撹拌し、このようにして残存する溶
解した塩を除去した。ついでこれを底部バルブから除去
した。このようにしてｏ−アミノチオフェノールの淡黄
色トルエン溶液２８２ｇを得た。５５−５８ミリバ−ル
及び内部温度１２２℃以下での初期蒸留で溶媒を除去し
た後、次の組成（ＧＣ）のｏ−アミノチオフェノール１
９８ｇを得た。
【００３９】 ｏ−アミノチオフェノール ９７．３％ トルエン ０．８％ アニリン ０．２％ ２−メチルアニリン ０．１％以下 異性体アミノチオフェノール ０．１％ メチルメルカプトアニリン ０．２％ ２、２′−ジアミノジフェニルジスルフィド ０．９％ ベンゾチアゾ−ル ０．１％以下 このようなｏ−アミノチオフェノールは鉄化合物の存在
下における３−（４′−メトキシフェニル）−グリシド
酸メチルエステルとの反応に対して特に適当であること
が分った。
下における３−（４′−メトキシフェニル）−グリシド
酸メチルエステルとの反応に対して特に適当であること
が分った。
【００４０】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る。
る。
【００４１】１．ｏ−アミノチオフェノールを３−
（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸メチルエステ
ルに付加させて（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミ
ノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メト
キシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを製造す
る際に、反応を弱酸のアルカリ金属塩の存在下にかつ触
媒量の鉄化合物の存在下に行うことを含んでなる該（２
ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミノフェニルチオ）−
２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシフェニル）−プ
ロピオン酸メチルエステルの製造法。
（４′−メトキシフェニル）−グリシド酸メチルエステ
ルに付加させて（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミ
ノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メト
キシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを製造す
る際に、反応を弱酸のアルカリ金属塩の存在下にかつ触
媒量の鉄化合物の存在下に行うことを含んでなる該（２
ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミノフェニルチオ）−
２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシフェニル）−プ
ロピオン酸メチルエステルの製造法。
【００４２】２．２及び／又は３価の鉄を含む鉄化合物
を用いる上記１の方法。
を用いる上記１の方法。
【００４３】３．硫酸鉄（ＩＩＩ）・５水和物、硫酸鉄
（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、有機酸
の鉄塩及び／又は錯体鉄化合物を用いる上記１の方法。
（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、有機酸
の鉄塩及び／又は錯体鉄化合物を用いる上記１の方法。
【００４４】４．鉄化合物を、鉄として且つｏ−アミノ
チオフェノールに基づいて計算して１−２００ｐｐｍ用
いる上記１の方法。
チオフェノールに基づいて計算して１−２００ｐｐｍ用
いる上記１の方法。
【００４５】５．反応を無極性溶媒中で行う上記１の方
法。
法。
【００４６】６．反応を８０−１５０℃で行う上記１の
方法。
方法。
【００４７】７．反応混合物が弱酸のアルカリ金属塩を
５−２０００ｐｐｍ含んでなる上記１の方法。
５−２０００ｐｐｍ含んでなる上記１の方法。
【００４８】８．ベンゾチアゾールのアルカリ性開裂で
得られるｏ−アミノチオフェノールのアルカリ金属塩
を、少量の無極性溶媒の存在下にｐＨ４−６まで酸性に
し、分離する有機相を分離し、そして水での抽出及び弱
い真空下での初期蒸留後に、それから残存塩、付着水及
び低沸点不純物を除去することによって得たｏ−アミノ
チオフェノールを使用する上記１の方法。
得られるｏ−アミノチオフェノールのアルカリ金属塩
を、少量の無極性溶媒の存在下にｐＨ４−６まで酸性に
し、分離する有機相を分離し、そして水での抽出及び弱
い真空下での初期蒸留後に、それから残存塩、付着水及
び低沸点不純物を除去することによって得たｏ−アミノ
チオフェノールを使用する上記１の方法。
Claims (1)
- 【請求項１】 ｏ−アミノチオフェノールを３−（４′
−メトキシフェニル）−グリシド酸メチルエステルに付
加させて（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２′−アミノフェ
ニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸メチルエステルを製造する際
に、反応を弱酸のアルカリ金属塩の存在下にかつ触媒量
の鉄化合物の存在下に行うことを含んでなる該（２Ｒ
Ｓ，３ＲＳ）−３−（２′−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシフェニル）−プロ
ピオン酸メチルエステルの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19541717.8 | 1995-11-09 | ||
| DE19541717A DE19541717A1 (de) | 1995-11-09 | 1995-11-09 | Verfahren zur Herstellung von (2RS, 3RS)-3-(2'Aminophenylthio)-2-hydroxy-3-(4"-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09132561A true JPH09132561A (ja) | 1997-05-20 |
Family
ID=7776976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8308658A Pending JPH09132561A (ja) | 1995-11-09 | 1996-11-06 | （２ｒｓ，３ｒｓ）−３−（２′−アミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４″−メトキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756809A (ja) |
| EP (1) | EP0773213A3 (ja) |
| JP (1) | JPH09132561A (ja) |
| DE (1) | DE19541717A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103305583A (zh) * | 2012-03-12 | 2013-09-18 | 江苏华荣生物科技有限公司 | 简便化提取消旋对甲氧苯基缩水甘油酸甲酯 |
| CN107686457B (zh) * | 2017-07-03 | 2019-08-20 | 浙江农林大学暨阳学院 | 一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法 |
| CN115521274A (zh) * | 2022-11-28 | 2022-12-27 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种地尔硫卓手性中间体的合成方法 |
| CN115611788A (zh) * | 2022-12-15 | 2023-01-17 | 吉林易渡化工有限公司 | 一种邻氨基苯硫酚的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| ZA94284B (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-17 | Shionogi & Co | Process for preparing benzothiazepine derivatives |
-
1995
- 1995-11-09 DE DE19541717A patent/DE19541717A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-28 EP EP96117259A patent/EP0773213A3/de not_active Withdrawn
- 1996-11-01 US US08/742,074 patent/US5756809A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-06 JP JP8308658A patent/JPH09132561A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5756809A (en) | 1998-05-26 |
| DE19541717A1 (de) | 1997-05-15 |
| EP0773213A2 (de) | 1997-05-14 |
| EP0773213A3 (de) | 1997-08-27 |
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