一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯
酸乙酯化合物的方法
技术领域
本发明属于生物合成技术领域,具体涉及一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法。
背景技术
3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物一类重要的医药工业合成中间体,有抗菌、抗肿瘤、改善脑缺血等药理活性,具有良好的药用价值。3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的合成方法及药理活性已经被广泛研究,目前已有多种上市的药品。但是现有的该化合物的合成方法存在一些缺点,成本较高、条件苛刻、费时费力等缺点。因此,有必要开发一种从廉价易得的原料出发,高效简便合成此化合物的3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物工业合成方法。
亚铁盐作为催化剂,具有价格低廉、毒性低等优点。此外,亚铁物种比较温和而且配体简单,正因为如此,应用亚铁盐进行催化化学反应是目前非常热门的一个领域。亚铁盐催化剂应用的研究与新应用在药物化学品的合成中,不仅可以大大减少合成原料的消耗量,还有利减少产物后处理的繁琐步骤。具有显著地技术优势和工业应用前景。关于应用亚铁盐催化取代苯硫酚和取代2,4-苯戊二烯酸乙酯两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物方法未见报道。
发明内容
针对现有技术中存在的问题,本发明目的在于提供一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法。
本发明通过以下技术方案加以实现:
所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法,其特征在于合成方法为:以取代苯硫酚、取代2,4-苯戊二烯酸乙酯为原料,0.5摩尔当量的亚铁盐为催化剂,0.5摩尔当量的烯胺酮作为配体,以叔丁醇钠作为碱,在有机溶剂中反应,制得反应物,所述反应物经过后处理制得3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物,各种不同取代的苯硫酚都可以和不同取代的2,4-苯戊二烯酸乙酯为起始物都可以反生得到对应的产物,反应式如下:
所述的亚铁盐为碘化亚铁;
所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂。
所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法,其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷,取代苯硫酚与二氯甲烷的比为3mmol/10mL。
所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法,其特征在于取代苯硫酚与叔丁醇钠的比为3mmol/6mmol。
所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法,其特征在于所述取代苯硫酚与烯胺酮配体的比为3mmol/0.6mmol。
所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法,其特征在于所述取代苯硫酚与取代2,4-苯戊二烯酸乙酯的当量比为1:1.2-1.5。
所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法,其特征在于在有机溶剂的反应,反应时间为10-12小时,反应温度为100-120℃。
所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2,4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法,其特征在于后处理为萃取,浓缩,硅胶柱层析;反应结束冷却后向体系中加入10mL饱和食盐水溶液,然后用乙酸乙酯萃取3次,每次10mL,合并有机相,用无水硫酸钠干燥1小时,旋转蒸发仪旋干,用柱层析硅胶吸附上样,将所得的加入200-300目的层析硅胶柱中,以正己烷:乙酸乙酯=5:1-10:1不等的比例快速柱层析,合并相同洗脱组分,旋转蒸发仪旋干,油泵抽得黄色油状产物,即目标产物3-苯硫基-2,4苯戊二烯酸乙酯化合物。
本发明以亚铁盐作为催化剂,具有价格低廉、毒性低等优点。此外,亚铁盐比较温和而且配体简单,亚铁盐催化剂应用的研究与新应用在药物化学品的合成中,不仅可以大大减少合成原料的消耗量,还有利减少产物后处理的繁琐步骤。催化体系适应性广,所得产物在有机合成领域有广泛的应用,适用于大规模工业化生产。具有显著地技术优势和工业应用前景。
附图说明
图1为本发明中产物3a的核磁共振氢谱;
图2为本发明中产物3a的核磁共振碳谱;
图3为本发明中产物3b的核磁共振氢谱;
图4为本发明中产物3b的核磁共振碳谱;
图5为本发明中产物3c的核磁共振氢谱;
图6为本发明中产物3c的核磁共振碳谱;
图7为本发明中产物3d的核磁共振氢谱;
图8为本发明中产物3d的核磁共振碳谱;
图9为本发明中产物3e的核磁共振氢谱;
图10为本发明中产物3e的核磁共振碳谱;
图11为本发明中产物3f的核磁共振氢谱;
图12为本发明中产物3f的核磁共振碳谱;
图13为本发明中产物3g的核磁共振氢谱;
图14为本发明中产物3g的核磁共振碳谱;
图15为本发明中产物3h的核磁共振氢谱;
图16为本发明中产物3h的核磁共振碳谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。
不同反应条件对本发明的影响,见表1。
表1
编号 |
铁盐 |
碱 |
原料比 |
收率 |
1 |
Fe(OAc)<sub>2</sub> |
NaOt-Bu |
1:1 |
15 |
2 |
FeSO<sub>4</sub> |
NaOt-Bu |
1:1 |
42 |
3 |
FeBr<sub>2</sub> |
NaOt-Bu |
1:1 |
nr |
4 |
FeBr |
NaOt-Bu |
1:1 |
53 |
5 |
FeI<sub>2</sub> |
NaOt-Bu |
1:1 |
79 |
6 |
FeI<sub>2</sub> |
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> |
1:1.2 |
nr |
7 |
FeI<sub>2</sub> |
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> |
1:1.2 |
41 |
8 |
FeI<sub>2</sub> |
NaOt-Bu |
1:1.2 |
81 |
本发明是这样实现的,在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入3mmol取代苯硫酚化合物和3.6mmol的取代2,4-苯戊二烯酸乙酯,然后依次加入0.6mmol亚铁盐,0.6mmol的烯胺酮配体,6mmol的叔丁醇钠,10mL二氯甲烷、,反应在100℃下搅拌8小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液,用乙酸乙酯萃取3次,每次10mL,合并有机相,用无水硫酸钠干燥后,蒸除溶剂,200-300目的硅胶柱层析得纯品,产率79-90%,反应式和数据如下,所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。
不同取代的实施例对本发明产率的影响,见表2。
表2
本发明所涉及的产物波普数据:
5-苯基-3-苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3a)黄色固体;熔点111-113℃;
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.41(dd,1H,J=15.9Hz,0.8Hz),8.20(d,2H,J=8.9Hz),7.57(d,2H,J=8.9Hz),7.50-7.55(m,2H),7.30-7.43(m,4H),6.73(m,1H),5.90(m,1H),4.23(q,2H),1.35(t,3H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):160.8(C),145.9(C),142.8(C),140.7(C),136.9(CH),133.7(CH),129.0(CH),127.5(CH),126.8(CH),125.8(CH),122.4(CH),121.3(CH),120.1(CH),58.6(CH2),11.3(CH3);
ESI-HRMS m/z:Calcd for C19H19O2S+[M+H]+:311.1100;Found 311.0997。
二甲氧基)苯基-3-苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3b)黄色固体;熔点102-103℃;
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.25(dd,1H,J=16.0,0.9Hz),7.49-7.56(m,2H),7.40-7.46(m,3H),7.34(d,1H,J=16.0Hz),7.10-7.16(m,2H),6.85(d,1H,J=12.7Hz),5.31(s,1H),4.11(q,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),1.23(t,3H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.5(C),155.7(C),150.1(C),149.1(C),136.1(CH),135.1(CH),129.8(CH),129.7(C),129.4(CH),129.3(C),122.1(CH),121.6(CH),112.8(CH),111.1(CH),109.7(CH),59.9(CH2),55.9(CH3),55.9(CH3),14.3(CH3);
ESI-HRMS m/z:Calcd for C21H23O4S+[M+H]+:371.1312;Found 371.1309。
二甲氧基)苯基-3-(2-甲基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3c)黄色固体;熔点78-82C;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.26(dd,1H,J=16.1,0.8Hz),7.53(d,1H,J=7.2Hz),7.34-7.41(m,3H),7.25-7.29(m,1H),7.10-7.17(m,2H),6.86(d,1H,J=12.3Hz),5.05(s,1H),4.11(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.44(s,3H),1.23(t,3H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.5(C),155.0(C),150.1(C),149.2(C),143.0(C),136.8(CH),135.8(CH),131.2(CH),130.3(CH),129.3(C),128.9(C),127.3(CH),122.2(CH),121.5(CH),111.1(CH),110.9(CH),109.7(CH),59.8(CH2),56.0(CH3),20.5(CH3),14.4(CH3);
ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H25O4S+[M+H]+:385.1468;Found 385.1465。
二甲氧基)苯基-3-(3-甲基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3d)黄色固体;熔点:69-70C;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.23(dd,1H,J=16.1,0.8Hz),7.29-7.39(m,4H),7.19-7.25(m,1H),7.07-7.16(m,2H),6.85(d,1H,J=12.2Hz),5.31(s,1H),4.12(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.38(s,3H),1.24(t,3H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.5(C),156.0(C),150.1(C),149.2(C),139.7(C),136.0(CH),135.7(CH),132.2(CH),130.3(CH),129.8(C),129.6(CH),129.3(C),122.2(CH),121.6(CH),112.6(CH),111.1(CH),109.7(CH),59.9(CH2),55.9(2CH3),21.3(CH3),14.4(CH3);
ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H25O4S+[M+H]+:385.1468;Found 385.1465。
二甲氧基)苯基-3-(4-甲基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3e)黄色固体;熔点109-112C;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.23(dd,1H,J=16.1,0.7Hz),7.41(m,3H),7.23(m,2H),7.12(m,2H),6.85(d,1H,J=12.3Hz),5.25(s,1H),4.13(q,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),2.40(s,3H),1.24(t,3H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.5(C),156.5(C),150.1(C),149.1(C),139.9(C),135.8(CH),135.4(CH),130.6(CH),129.3(C),126.3(C),122.2(CH),121.5(CH),111.9(CH),111.1(CH),109.7(CH),59.8(CH2),55.9(CH3),55.9(CH3),21.4(CH3),14.4(CH3);
ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H25O4S+[M+H]+:385.1468;Found 385.1465。
二甲氧基)苯基-3-(4-甲氧基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3f)黄色固体;熔点Mp127-130C;
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.22(dd,1H,J=16.2,0.9Hz),7.46(d,2H,J=8.9Hz),7.36(d,1H,J=16.2Hz),7.15-7.10(m,2H),6.97(d,2H,J=8.9Hz),6.85(d,1H,J=12.1Hz),5.17(s,1H),4.11(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),1.24(t,3H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.6(C),161.0(C),157.3(C),150.2(C),149.1(C),137.4(CH),135.5(CH),129.3(C),122.1(CH),121.4(CH),120.0(C),115.5(CH),111.3(CH),111.1(CH),109.8(CH),59.9(CH2),56.1(2CH3),55.3(CH3),14.3(CH3);
ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H25O5S+[M+H]+:401.1417;Found 401.1414。
二甲氧基)苯基-3-(4-氟)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3g)黄色固体;熔点113-115C;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.22(dd,1H,J=16.1,0.8Hz),7.50-7.55(m,2H),7.34(d,1H,J=16.1Hz),7.08-7.17(m,4H),6.86(d,1H,J=12.3Hz),5.21(s,1H),4.12(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),1.24(t,3H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.3(C),162.0(C),155.9(C),150.2(C),149.2(C),137.6(CH),136.1(CH),129.2(C),125.3(C,d),121.9(CH),121.3(CH),117.3(CH),112.3(CH),111.1(CH),109.7(CH),59.9(CH2),55.9(CH3),55.9(CH3),14.3(CH3);
ESI-HRMS m/z:Calcd for C21H22FO4S+[M+H]+:389.1217;Found 389.1214。
二甲氧基)苯基-3-(4-三氟甲基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3h)黄色固体;熔点77-78C;
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.23(dd,1H,J=14.9,0.4Hz),7.56-7.64(m,4H),7.33(d,1H,J=14.9Hz),7.06-7.12(m,2H),6.84(d,1H,J=12.2Hz),5.60(s,1H),4.16(q,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),1.28(t,3H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.2(C),152.7(C),150.4(C),149.2(C),137.6(CH),135.0(C),133.1(CH),130.6(C),129.0(C),127.6(C),126.4(CH),121.8(CH),121.7(CH),116.5(CH),111.1(CH),109.7(CH),60.2(CH2),55.9(CH3),55.9(CH3),14.3(CH3);
ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H22F3O4S+[M+H]+:439.1185;Found 439.1182。