CN115160163B - 一种dbdmh促进烯胺酮与苯酚偶联反应合成酚氧基取代烯胺酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种DBDMH(1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因)促进烯胺酮与苯酚的偶联反应合成酚氧基取代烯胺酮的方法，以酚类化合物(II)和烯胺酮(Ⅰ)为原料，DBDMH为促进剂，DMF为反应溶剂，在碱性条件和常温条件下，酚类化合物(II)和烯胺酮(Ⅰ)发生偶联反应生成酚氧基取代烯胺酮化合物(Ⅲ)。本发明具有底物范围广，官能团相容性强，操作简单、安全，反应时间短，原料价廉易得等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体是一种DBDMH促进烯胺酮与苯酚偶联反应合成酚氧基取代烯胺酮的方法。
背景技术
烯胺酮是合成多种杂环化合物和药物分子的重要前体[1]。此外，它们还可以通过不对称氢化还原反应得到β-氨基酸，这使它们在有机合成中更加实用[2]。同时，由于它们自身的高反应活性和易获得性，烯胺酮已被广泛用于各种合成反应中[3]。
作为一类有用的功能性烯烃，烯胺酮在有机合成中表现出广泛的应用。基于烯胺酮在有机化学的重要用途，通过C-H官能化策略直接合成多官能化烯胺酮的方法引起了化学家们极大的兴趣[4]。近年来，通过乙烯基C-H键偶联功能化反应构建新的C-C和C-杂键的研究取得了显著进展。通过多种合成方法，将烷基、烯基、炔基、芳基、氨基、硫代氰基、磺酰基等官能团引入于烯胺酮骨架中，可以得到具有多种功能结构的烯胺酮[5]。乙烯基的碳氢官能团化反应形成碳氧键也是近十年来研究的热点。例如：Du[6]和Loh[7]的研究小组通过使用高价碘试剂作为促进剂，开发了烯胺类化合物与羧酸的β-酰氧化反应。Wan小组报告了在自由基条件下过氧化芳酰物促进了叔烯胺类化合物与羧酸的C-H酰氧化反应[8]。Duan课题组报道了使用KI/TBHP为促进物，烯胺酮和羧酸发生的酰氧化和2H-氮杂丙烯啶化反应[9]。
R4＝Ac，COAr
E＝CO2Me，COR′，CN；R1＝H，Me，Ph；R2 or R3＝H，alkyl，aryl；R4＝aryl，alkyl andalkenyl，CFa
然而，通过烯胺酮与醇类化合物或苯酚的偶联反应构建C-O键的方法很少。2013年，Du课题组开发了一种PhIO介导的级联三氟甲基化-2H-氮杂丙烯啶化方法，用于构建三氟乙氧基取代的烯胺酮化合物[10]。
E＝CO2Me，COR′，CN；R1＝H，Me，Ph
虽然以上烯胺酮的C-O键官能团化方法取得了一系列的进展，但是仍然存在底物范围窄、使用易爆炸的过氧化物、试剂昂贵等缺点。
相关文献如下：
[1]Stanovnik，B.；Svete，J.Chem.Rev.2004，104，2433-2480.
[2]Hou，G.；Li，W.；Ma，M.；Zhang，X.；Zhang，X.J.Am.Chem.Soc.2010，132，12844-12846.
[3]Xia，B.；Chen，W.；Zhao，Q.；Yu，W.；Chang，J.Org.Lett.2019，21，2583-2587.
[4]Bi，L.；Georg，G.I.Org.Lett.2011，13，5413-5415.
[5]Fu，L.；Liu，Y.；Wan，J.Org.Lett.2021，23，4363-4367.
[6]Zhao，F.；Liu，X.；Qi，R.；Zhang-Negrerie，D.；Huang，J.；Du，Y.；Zhao，K.J.Org.Chem.2011，76，10338-10344.
[7]Wang，F.；Sun，W.；Wang，Y.；Jiang，Y.；Loh，T.Org.Lett.2018，20，1256-1260.
[8]Guo，Y.；Xiang，Y.；Wei，L.；Wan，J.Org.Lett.2018，20，3971-3974.
[9]Duan，X.；Kong，X.；Zhao，X.；Yang，K.；Zhou，H.；Zhou，D.；Zhang，Y.；Liu，J.；Ma，J.；Wang，Z.；Tetrahedron Lett.2016，57，1446-1450.
[10]Sun，X.；Lyu，Y.；Zhang-Negrerie，D.；Du，Y.；Zhao，K.Org.Lett.2013，15，6222-6225.
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种DBDMH促进烯胺酮与苯酚偶联反应合成酚氧基取代烯胺酮的方法，该方法具有操作简单、安全，原料价廉易得，底物范围广，官能团相容性强，反应时间短等优点。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的，依据本发明提出的一种DBDMH促进烯胺酮与苯酚偶联反应合成酚氧基取代烯胺酮的方法，以酚类化合物(II)和烯胺酮(I)为原料，DBDMH为促进剂，在碱性条件以及常温条件下，在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺)中，烯胺酮(I)与酚类化合物(II)发生偶联反应，生成酚氧基取代烯胺酮化合物(III)；反应式为：
其中，R1表示苯基或4-甲基苯基或4-氯苯基或4-溴苯基或丙基；
R2表示甲氧基或苯基或4-氯苯基或4-甲氧基苯基或萘基；
R3表示氢或苯基；
R4表示甲氧基或甲基或乙基。
前述的DBDMH促进烯胺酮与苯酚偶联反应合成酚氧基取代烯胺酮的方法，其具体步骤包括：将DBDMH和烯胺酮(Ⅰ)在溶剂DMF中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入酚类化合物(II)和碱，然后将混合物在常温和空气气氛的条件下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到酚氧基取代烯胺酮化合物(Ⅲ)。
优选地，所述的酚类化合物为2-萘酚、苯酚、4-甲氧基苯酚、3-甲基苯酚、4-乙基苯酚中的一种。
优选地，所述的碱为氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、LDA(二异丙基氨基锂)、LiHMDS(双三甲基硅基胺基锂)中的一种。
优选地，烯胺酮、DBDMH、酚类化合物和碱的摩尔比分别是1：0.5：1：1.2。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明具有底物范围广，官能团相容性强，操作简单、安全，反应时间短，原料价廉易得等优点。
附图说明
图1是化合物III-a的氢谱图；
图2是化合物III-a的碳谱图；
图3是化合物III-b的氢谱图；
图4是化合物III-b的碳谱图；
图5是化合物III-c的氢谱图；
图6是化合物III-c的碳谱图；
图7是化合物III-d的氢谱图；
图8是化合物III-d的碳谱图；
图9是化合物III-e的氢谱图；
图10是化合物III-e的碳谱图；
图11是化合物III-f的氢谱图；
图12是化合物III-f的碳谱图；
图13是化合物III-g的氢谱图；
图14是化合物III-g的碳谱图；
图15是化合物III-h的氢谱图；
图16是化合物III-h的碳谱图；
图17是化合物III-i的氢谱图；
图18是化合物III-i的碳谱图；
图19是化合物III-j的氢谱图；
图20是化合物III-j的碳谱图；
图21是化合物III-k的氢谱图；
图22是化合物III-k的碳谱图；
图23是化合物III-l的氢谱图；
图24是化合物III-l的碳谱图；
图25是化合物III-m的氢谱图；
图26是化合物III-m的碳谱图；
图27是化合物III-n的氢谱图；
图28是化合物III-n的碳谱图；
图29是化合物III-o的氢谱图；
图30是化合物III-o的碳谱图；
具体实施方式
为进一步阐述本发明采取的技术手段和技术效果，以下结合具体实施例对本发明进行详细说明。
本发明所用烯胺酮为所需的反应原料，按照文献方法制备(Zhang,Y.；Zhao,X.；Zhuang,C.；Wang,S.；Zhang-Negrerie,D.；Du,Y.Adv.Synth.Catal.,2018,360,2107-2112.[2]Zhao,X.；Zhang,Y.；Deng,J.；Zhang-Negrerie,D.；Du,Y.J.Org.Chem.2017,82,12682-12690.[3]Yu,X.；Wang,L.；Feng,X.；Bao,M.；Yamamoto,Y.Chem.Commun.,2013,49,2885-2887.)。
本发明中用到的酚类化合物、溶剂和碱均为商业购买。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但并不限定本发明。
实施例1
(E)-3-氨基-2-(萘-2-基氧基)-3-苯基丙烯酸甲酯的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-a(177.08mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-a。产率:280mg，88％；熔点:69-71℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.75-7.64(m,3H),7.53-7.51(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.28-7.26(m,4H),7.14-7.08(m,2H),3.70(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.8,157.6,153.8,134.9,134.3,129.7,129.3,128.3,127.7,127.5,126.8,126.1,123.6,117.7,115.1,108.4,51.3.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C20H18NO3:320.1281；found:320.1280.
实施例2
(E)-3-氨基-2-(萘-2-基氧基)-3-(对甲苯基)丙烯酸甲酯的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-b(191.09mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-b。产率:250mg，75％；熔点:94-96℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.69-7.66(m,2H),7.45-7.43(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.16-7.06(m,4H),3.69(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.9,157.6,153.9,139.8,134.3,132.0,129.3,129.0,127.6,127.5,126.9,126.1,123.6,117.8,114.9,108.4,51.2,21.2.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcdfor C21H20NO3:334.1438；found:334.1435.
实施例3
(E)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-2-(萘-2-基氧基)丙烯酸甲酯的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-c(211.04mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-c。产率:226mg，64％；熔点:170-172℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.75-7.73(m,1H),7.70-7.66(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.10-7.06(m,2H),3.69(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.7,157.3,152.3,135.7,134.2,133.2,129.5,129.3,129.1,128.6,127.6,126.8,126.3,123.8,117.6,115.3,108.3,51.4.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcdfor C20H17ClNO3:354.0891；found:354.0890.
实施例4
(E)-3-氨基-2-(萘-2-基氧基)-1，3-二苯基丙酮的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-d(223.10mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-d。产率:281mg，77％；熔点:121-122℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.91-7.88(m,2H),7.65-7.56(m,4H),7.52-7.47(m,1H),7.37-7.29(m,4H),7.28-7.26(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝191.3,157.4,157.1,138.9,134.8,134.1,130.6,129.9,129.3,128.9,128.4,128.3,127.9,127.7,127.4,126.8,126.0,125.8,123.5,117.8,108.8.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C25H20NO2:366.1489；found:366.1490.
实施例5
(E)-3-氨基-3-(4-溴苯基)-2-(萘-2-基氧基)-1-苯基丙酮的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-e(301.01mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-e。产率:248mg，56％；熔点:61-63℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.90-7.84(m,2H),7.67-7.55(m,3H),7.53-7.47(m,3H),7.44-7.41(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.26-7.21(m,3H),6.99(d,J＝2.5Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝191.6,157.2,155.5,138.8,134.1,133.7,131.7,130.8,129.6,129.5,129.1,128.3,127.8,127.4,126.8,126.2,125.9,124.4,123.7,117.6,108.8.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C25H19BrNO2:444.0594；found:444.0594.
实施例6
(E)-3-氨基-1-(萘-2-基)-2-(萘-2-基氧基)-3-(对甲苯甲酰基)丙酮的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-f(287.13mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-f。产率:347mg，81％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.48-8.45(m,1H),8.00(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.74-7.69(m,2H),7.58-7.54(m,4H),7.48-7.38(m,3H),7.32-7.36(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),2.29(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝190.8,157.5,157.3,140.3,136.4,134.3,134.2,132.5,131.9,129.7,129.3,129.2,129.1,129.1,127.9,127.4,127.4,127.3,127.1,126.8,126.1,126.0,125.9,125.3,123.5,117.7,108.8,21.3.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd forC30H24NO2:430.1802；found:430.1804.
实施例7
(E)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(萘-2-基氧基)丙酮的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-g(287.07mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-g。产率:309mg，72％；熔点:125-126℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.00-7.94(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.56-7.51(m,3H),7.36-7.32(m,1H),7.28-7.23(m,3H),7.02-7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.98-6.95(m,1H),6.78-6.71(m,2H),3.72(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝190.0,161.8,157.2,154.9,135.9,134.2,133.5,131.3,130.7,129.5,129.4,129.1 128.6,127.4,126.8,126.2,125.9,123.7,117.6,113.1,108.8,55.1.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C26H21ClNO3:430.1204；found:430.1210.
实施例8
(E)-3-氨基-1，3-双(4-氯苯基)-2-(萘-2-基氧基)丙酮的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-h(291.02mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-h。产率:385mg，89％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.87-7.84(m,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),7.55-7.52(m,3H),7.47-7.39(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.24-7.20(m,2H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),6.93-6.91(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝189.8,157.0,156.0,136.9,136.2,134.1,132.9,129.9,129.6,129.3,128.7,128.6,128.5,128.1,127.5,126.8,126.3,125.7,123.9,117.5,108.7.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C25H18Cl2NO2:434.0709；found:434.0709.
实施例9
(E)-3-氨基-1-(4-氯苯基)-2-(萘-2-基氧基)苯并六叔丁酮的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-i(223.08mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-i。产率:246mg，67％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.82-7.77(m,2H),7.72-7.67(m,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.22-7.17(m,2H),7.15-7.12(m,1H),7.08-7.07(d,J＝2.5Hz,1H),2.30-2.22(m,2H),1.67-1.59(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝188.0,161.4,157.3,137.4,136.4,134.3,129.8,129.7,129.3,127.9,127.6,126.8,126.4,126.1,123.8,117.6,108.3,33.6,20.4,13.8.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C22H21ClNO2:366.1255；found:366.1253.
实施例10
(E)-2-(萘-2-基氧基)-3-苯基-3-(苯基氨基)丙烯酸甲酯的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-j(253.11mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-j。产率:241mg，61％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.24(s,1H),7.77-7.63(m,3H),7.43-7.39(m,1H),7.35-7.31(m,3H),7.20-7.12(m,4H),7.10-7.04(m,3H),6.93-6.86(m,1H),6.70-6.64(m,2H),3.73(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝168.0,157.4,152.2,140.2,134.3,131.7,129.7,129.3,129.2,129.2,128.7,128.1,127.6,126.9,126.2,123.7,122.9,121.9,118.9,117.7,108.6,51.6.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C26H22NO3:396.1594；found:396.1593.
实施例11
(E)-2-(萘-2-基氧基)-1，3-二苯基-3-(苯基氨基)丙酮的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-k(299.13mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入2-萘酚II-a(144.17mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-k。产率:220mg，50％；熔点:154-155℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝12.79(s,1H),7.96(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.9Hz,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.42-7.27(m,6H),7.25-7.08(m,6H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.98-6.95(m,1H),6.87(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.80-6.78(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝191.1,157.2,155.6,139.3,138.7,134.1,131.3,130.9,129.4,129.3,129.2,129.1,128.7,128.6,128.4,128.1,127.9,127.8,127.4,126.8,126.0,123.9,123.6,122.9,117.7,108.9.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C31H24NO2:442.1802；found:422.1803.
实施例12
(E)-3-氨基-2-苯氧基-3-苯基丙烯酸甲酯的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-a(177.08mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入苯酚II-b(94.04mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-l。产率:175mg，65％；熔点:65-67℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.51-7.46(m,2H),7.32-7.28(m,3H),7.21-7.13(m,2H),6.90-6.85(m,1H),6.83-6.80(m,2H),3.70(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.8,159.4,153.6,134.9,129.6,129.1,128.2,127.7,121.0,114.9,114.6,51.2.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd forC16H16NO3:270.1125；found:270.1130.
实施例13
(E)-3-氨基-2-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基丙烯酸甲酯的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-a(177.08mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入4-甲氧基苯酚II-c(124.14mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-m。产率:236mg，79％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.50-7.41(m,2H),7.31-7.29(m,3H),6.78-6.66(m,4H),3.70(d,J＝1.5Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.9,153.8,153.6,153.5,134.9,129.6,128.2,127.7,115.5,115.2,114.2,55.5,51.2.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C17H18NO4:300.1230；found:300.1228.
实施例14
(E)-3-氨基-3-苯基-2-(3-甲基苯氧基)丙烯酸甲酯的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-a(177.08mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入3-甲基苯酚II-d(108.06mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-n。产率:226mg，80％；熔点:109-112℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.51-7.47(m,2H),7.32-7.27(m,3H),7.06-7.02(m,1H),6.71-6.67(m,1H),6.62(m,2H),3.70(s,3H),2.25(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.9,159.5,153.5,139.1,135.0,129.6,128.8,128.3,127.8,121.9,115.4,115.1,111.5,51.2,21.4.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C17H18NO3:284.1281；found:284.1282.
实施例15
(E)-3-氨基-2-(4-乙基苯氧基)-3-苯基丙烯酸甲酯的制备：
将DBDMH(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，142.96mg，0.5mmol)和烯胺酮I-a(177.08mg，1mmol)在溶剂DMF(N，N’-二甲基甲酰胺，3mL)中混合，在室温下搅拌5分钟后，加入4-乙基苯酚II-e(122.07mg，1.0mmol)和NaH(48.0mg，1.2mmol)。然后将混合物在常温25℃和空气气氛下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，每次饱和NaCl溶液和乙酸乙酯的用量均为15mL。三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到所需产物III-o。产率:243mg，82％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.52-7.48(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.00-6.95(m,2H),6.76-6.68(m,2H),3.70(s,3H),2.53(q,J＝7.6Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.9,157.4,153.5,136.6,135.0,129.6,128.3,128.2,127.8,115.3,114.3,51.2,27.8,15.5.HRMS(ESI):m/z[M+H+]calcd for C18H20NO3:298.1438；found:298.1439.
需要说明的是上述实施例中的碱比如氢化钠也可以用氢氧化钾、氢氧化钠叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、LDA(二异丙基氨基锂)和LiHMDS(双三甲基硅基胺基锂)来代替。
以上所述仅是本发明的实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，本发明还可以根据以上内容具有其它形式的实施例，不再一一列举。因此，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (3)
1.一种合成酚氧基取代烯胺酮的方法，其特征在于以酚类化合物（II）和烯胺酮（Ⅰ）为原料，DBDMH为促进剂，DMF为反应溶剂，在碱性条件和常温条件下，酚类化合物（II）和烯胺酮（Ⅰ）发生偶联反应生成酚氧基取代烯胺酮化合物（Ⅲ），其中，碱为氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、DBU、LDA、LiHMDS中的一种；所述的酚类化合物为2-萘酚、苯酚、4-甲氧基苯酚、3-甲基苯酚、4-乙基苯酚中的一种；反应式为：
其中，R1 表示苯基或4-甲基苯基或4-氯苯基或4-溴苯基或丙基；
R2 表示甲氧基或苯基或4-氯苯基或4-甲氧基苯基或萘基；
R3表示氢或苯基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于具体步骤包括：将DBDMH和烯胺酮（Ⅰ）在溶剂DMF中混合，在室温下搅拌5 分钟后，加入酚类化合物（II）和碱，然后将混合物在常温和空气气氛的条件下搅拌1小时，TLC监测反应完全后，将反应混合物用饱和NaCl溶液洗涤三次，再将洗涤合并的水相洗涤液用乙酸乙酯萃取三次，三次萃取合并的有机相经无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到酚氧基取代烯胺酮化合物（Ⅲ）。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于烯胺酮、DBDMH、酚类化合物和碱的摩尔比分别是1：0.5：1：1.2。
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