JPH0393778A - アゼピノンのエステルからの不均一合成 - Google Patents
アゼピノンのエステルからの不均一合成Info
- Publication number
- JPH0393778A JPH0393778A JP2224560A JP22456090A JPH0393778A JP H0393778 A JPH0393778 A JP H0393778A JP 2224560 A JP2224560 A JP 2224560A JP 22456090 A JP22456090 A JP 22456090A JP H0393778 A JPH0393778 A JP H0393778A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ion exchange
- formula
- acid ester
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 azepinone ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- MPWGGMIUPWSNEV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(C(O)C(=O)OC)SC1=CC=CC=C1N MPWGGMIUPWSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- KHQWPNQLSKDWAR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)C(O)=O)SC1=CC=CC=C1N KHQWPNQLSKDWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WTFNSXYULBQCQV-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanyloxymethane Chemical group CO[O] WTFNSXYULBQCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K Arsenate3- Chemical compound [O-][As]([O-])([O-])=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000689227 Cora <basidiomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000010975 amethyst Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940000489 arsenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical group [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は有｛罐化合物、例えはベンツチ７ゼピン製剤を
製造するのに有用なイオン交ｊｅ４物質を用いる、有機
環化反応に関する。
製造するのに有用なイオン交ｊｅ４物質を用いる、有機
環化反応に関する。
クキタ等の米国特許３，５６２．２５７（１９７１年２
月９日〉は、ヘンソチアゼピン誘導体を開示しており、
なかでも（＋）一シスー５４２−（ジメチルアミノ）エ
チル］一２．３−ジヒトロ−３−ヒトロキシー２−（４
・メトキシフエニル）−１．５・ペンソチアセピン・４
（５Ｈ）一オンアセテート（エステル）塩酸塩、即ちジ
ルチアゼム塩酸塩を開示している。シルチアセム塩酸塩
はよくしられた冠状動脈血管拡張剤である。
月９日〉は、ヘンソチアゼピン誘導体を開示しており、
なかでも（＋）一シスー５４２−（ジメチルアミノ）エ
チル］一２．３−ジヒトロ−３−ヒトロキシー２−（４
・メトキシフエニル）−１．５・ペンソチアセピン・４
（５Ｈ）一オンアセテート（エステル）塩酸塩、即ちジ
ルチアゼム塩酸塩を開示している。シルチアセム塩酸塩
はよくしられた冠状動脈血管拡張剤である。
現在の知られたジルチアセム塩酸塩の商業的な製造方法
は、次の二段階を含んでいる．（ｌ）エステル、例えば
メチルエステルの加水分解で対応する遊離ブロビオン酸
を形成し、（２）キシレン中で遊離ブロビオン酸を加熱
し、これを１．５−ペンゾチアゼビンに環化し、これを
更にジルチアゼムに加工し，更にそれを塩酸塩とする。
は、次の二段階を含んでいる．（ｌ）エステル、例えば
メチルエステルの加水分解で対応する遊離ブロビオン酸
を形成し、（２）キシレン中で遊離ブロビオン酸を加熱
し、これを１．５−ペンゾチアゼビンに環化し、これを
更にジルチアゼムに加工し，更にそれを塩酸塩とする。
全般的にはイカラシ等の米国特許４，５５２．１＋９５
（！０８５年■月１２日）、例えば第７欄ｌＯ〜４７行
を参照。
（！０８５年■月１２日）、例えば第７欄ｌＯ〜４７行
を参照。
既知の先行技術は、エステル、例えはメチルエステルを
直接３・ヒドロキシー２，３−ジヒトロ・２−（４−メ
トキシフエニル）・１．５−・＼ンソチアゼビンに環化
する試みを示している。また直接の環化の試みが、一般
的にジルチアゼムの８−クロロＷｆｆ １１２体の製造
に於いて間示されている。しかし、収率は一般的に低い
。
直接３・ヒドロキシー２，３−ジヒトロ・２−（４−メ
トキシフエニル）・１．５−・＼ンソチアゼビンに環化
する試みを示している。また直接の環化の試みが、一般
的にジルチアゼムの８−クロロＷｆｆ １１２体の製造
に於いて間示されている。しかし、収率は一般的に低い
。
例えは、クギタ等、ＣＩ＋ｐｌＩ． Ｆ’ｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ． １Ｂ（ｔｏ）２０２Ｂ−２０３７（ １９
７０）は、１．５−ヘンソチアセビン誘導体の合成につ
いて報告しており． ２０３２頁に７ミノエステルを１
．５−ペンゾチアセピンに環化することがエステルを硫
酸又は酢酸と加熱することによってなされたが、このア
ミノエステルをアミノカルボン酸に加水分解すること，
及びアミノ酸を沸騰するキシレン中で環化することは、
環状アミドのより満足な収率を与えたことを報告してい
る。
Ｂｕｌｌ． １Ｂ（ｔｏ）２０２Ｂ−２０３７（ １９
７０）は、１．５−ヘンソチアセビン誘導体の合成につ
いて報告しており． ２０３２頁に７ミノエステルを１
．５−ペンゾチアセピンに環化することがエステルを硫
酸又は酢酸と加熱することによってなされたが、このア
ミノエステルをアミノカルボン酸に加水分解すること，
及びアミノ酸を沸騰するキシレン中で環化することは、
環状アミドのより満足な収率を与えたことを報告してい
る。
モしてタケダ等、米国特許４ ， ５０７ ， １７５
（ １９８６年ｌ月２８日）は、８−ク１：１１：７−
１．５−ヘンゾチアゼピン誘導体を間示しており、第５
〜７欄に説明ざれているもの、及び第７１Ｍ５４〜５６
行に記載されていろもの、そして第８欄６５行〜′＄９
欄８１テに記載されているもの等のエステルの環化の試
みを含んでいる。その中には酸化合物の環化も説明され
ている。
（ １９８６年ｌ月２８日）は、８−ク１：１１：７−
１．５−ヘンゾチアゼピン誘導体を間示しており、第５
〜７欄に説明ざれているもの、及び第７１Ｍ５４〜５６
行に記載されていろもの、そして第８欄６５行〜′＄９
欄８１テに記載されているもの等のエステルの環化の試
みを含んでいる。その中には酸化合物の環化も説明され
ている。
バス等、Ｓｙｎｔｌ＋． Ｃｏｍｍｕｎ． Ｉ！Ｊ（３
及び４）、６２７−６３１頁（１９８！））はエステル
加水分解の温和なかつ選択的な方法について述べている
。この方法はＤｏｗｅＸ・５０樹脂を用いる。
及び４）、６２７−６３１頁（１９８！））はエステル
加水分解の温和なかつ選択的な方法について述べている
。この方法はＤｏｗｅＸ・５０樹脂を用いる。
先行技術で欠けていろ、そして必要とされていることは
、そのようなｌ＼ンソチアゼピンをジルチアゼム塩酸塩
として製造する、特に商業的な規模での、より効率的な
方？去を見つけることである。
、そのようなｌ＼ンソチアゼピンをジルチアゼム塩酸塩
として製造する、特に商業的な規模での、より効率的な
方？去を見つけることである。
望ましいことに、そのような問題に対するとんな解決方
法も、恐らくは他の有機化合物の製造に於いて応用する
ことが出来、そして他の問題も同様に解決できるであろ
う。
法も、恐らくは他の有機化合物の製造に於いて応用する
ことが出来、そして他の問題も同様に解決できるであろ
う。
本発明は液体媒体中でアミノ酸エステル化合物を瓜状ア
ミドー力ルボニル化合物を形成するのに十分な条件下で
不均一酸性イオン交換物質と接触させろことからなるア
ミノ酸エステル化合物の環化方法を提供することである
。
ミドー力ルボニル化合物を形成するのに十分な条件下で
不均一酸性イオン交換物質と接触させろことからなるア
ミノ酸エステル化合物の環化方法を提供することである
。
本発明は、例えば！，５−ヘンゾチアゼビン等を含めた
環状の有機化合物を製造するのに有用である。
環状の有機化合物を製造するのに有用である。
特に、１，５−ペンゾチアゼピン中間体を、良く知られ
たジルチアゼム及びジルチアゼム塩酸塩等の池の１．５
−ヘンゾチアゼビン類に製造することが出来る。
たジルチアゼム及びジルチアゼム塩酸塩等の池の１．５
−ヘンゾチアゼビン類に製造することが出来る。
本耗明の具体例は、特に非常に効率的であることによっ
て特徴付けられる。事実、これらはそれによって得ろこ
との出来ろ収率が予便外に効率的であると考えることが
でき、商業的な生産に驚くほど非常によく適合できる。
て特徴付けられる。事実、これらはそれによって得ろこ
との出来ろ収率が予便外に効率的であると考えることが
でき、商業的な生産に驚くほど非常によく適合できる。
収率は高く、驚くほど高いと考えられる。そのうえ、本
発明は高収率を与えながら、ジルチアゼム塩酸塩などの
薬剤の商業的な生産でこれまで知られていたのに要した
合成段階の数を減少することによって、この分野に飛躍
的な進歩を達成し得る。更に本発明の実施は、高価な試
薬又は溶媒、又は一般に非常に危険である二とが現在知
られている薬品を必要としない。そして産業的な規模で
一般に安全に実施できる。イオン交換物質は再生出来，
更に使用する為に再循環できる。
発明は高収率を与えながら、ジルチアゼム塩酸塩などの
薬剤の商業的な生産でこれまで知られていたのに要した
合成段階の数を減少することによって、この分野に飛躍
的な進歩を達成し得る。更に本発明の実施は、高価な試
薬又は溶媒、又は一般に非常に危険である二とが現在知
られている薬品を必要としない。そして産業的な規模で
一般に安全に実施できる。イオン交換物質は再生出来，
更に使用する為に再循環できる。
本発明には別の利点も存在する。
本発明で手順、方法（ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｄ ｕ
ｒ ｅ ）とは、英語のメソット（ｍｅｔｌ１ｏｄ）又
はプロセス（ ｐｒｏｃｅｓｓ）Ｌこ対応するものを意
味すろ。
ｒ ｅ ）とは、英語のメソット（ｍｅｔｌ１ｏｄ）又
はプロセス（ ｐｒｏｃｅｓｓ）Ｌこ対応するものを意
味すろ。
本明細書て「アミノ酸エステル化合物」という用語は、
一般にコーラ一等、Ｊ． Ａａ＋． Ｃｈｅｗ． Ｓｏ
ｃ．．４９， ３１８１・３１８８（１！１２７）を参
照できろ、ツエレウィチノフ（ Ｚｅｒｅνｉｔｉｎｏ
ｆｆ）試験によって測定される少なくとも一つの活性水
素原子を有していろアミノ官能基を含有していて酸の有
機エステル官能基を含有している１ヒ合物をさす。アミ
ノ酸エステル化合物は一般に本発明の手噸の間、環化、
好ましくは内部環化する化合物である．望ましくは、ア
ミノ官能基はツエレウィチノフ（ Ｚｅｒｅｗｉｔｉｎ
ｏｆｆ）ｖｃ験によって測定される二つの活性水素原子
を中に有しており、エステル官能基はカルボン酸のエス
テルであり、アミノ官能基及びカルボン酸エステルのカ
ルボニル炭素は化合物の骨格中の３〜６個の曲の原子に
よって分離されている。エステルはアルキルエステル、
特に低級アルキルエステルであるのが有利であり、勿論
プロビル、エチル及びメチルエステルを含んでいろ。本
発明を実晦するのにメチルエステルが好ましいエステル
である．本発明の実らせに使用ざれるアミノ酸エステル
化合物は、好ましくは次の一般式の化合物で表わされる
。
一般にコーラ一等、Ｊ． Ａａ＋． Ｃｈｅｗ． Ｓｏ
ｃ．．４９， ３１８１・３１８８（１！１２７）を参
照できろ、ツエレウィチノフ（ Ｚｅｒｅνｉｔｉｎｏ
ｆｆ）試験によって測定される少なくとも一つの活性水
素原子を有していろアミノ官能基を含有していて酸の有
機エステル官能基を含有している１ヒ合物をさす。アミ
ノ酸エステル化合物は一般に本発明の手噸の間、環化、
好ましくは内部環化する化合物である．望ましくは、ア
ミノ官能基はツエレウィチノフ（ Ｚｅｒｅｗｉｔｉｎ
ｏｆｆ）ｖｃ験によって測定される二つの活性水素原子
を中に有しており、エステル官能基はカルボン酸のエス
テルであり、アミノ官能基及びカルボン酸エステルのカ
ルボニル炭素は化合物の骨格中の３〜６個の曲の原子に
よって分離されている。エステルはアルキルエステル、
特に低級アルキルエステルであるのが有利であり、勿論
プロビル、エチル及びメチルエステルを含んでいろ。本
発明を実晦するのにメチルエステルが好ましいエステル
である．本発明の実らせに使用ざれるアミノ酸エステル
化合物は、好ましくは次の一般式の化合物で表わされる
。
ｐ′
式中Ｒは一般に不活性の部分であり、Ｒ゛は一般に不活
性の部分であり、Ｒ ”は一般に不活性の部分であり、
モしてＲ”１はアルキルである．「一般に不活性」とい
う用語は、本明細書で、本発明の方法実施と一般に相互
作用しない水素及び曲の部分をさす。一般に不活性の基
又は部分の代表の１１は、６１えは芳香族類、例えば、
フエニル、アルキル及ひ／又はハロゲン置換フエニル、
ナフチル、フエニル置１ｑ、アルキル置換及び／又はハ
ロゲン置換ナフチル；縮合環芳香族、例えば縮金環フエ
ニル、縮合環アルキル及び／又はハロゲン置換フェニル
、縮合環ナフチル、縮合環フエニル置換、アルキル置換
及ひ／又はハロゲンｉｌｌ！ナフチル等；飽和有機化合
物例えばシクロアルキルを含めたアルキル、例えはメチ
ル、エチル、プロビル、例えはシクロフ口ビル、プチル
例えばシクロプチル、メチル置換シクロプロビル、ペン
チル例えばシクロペンチル及びメチル置換シクロブチル
、ヘキシル、１５１１えはシクロヘキシル、メチル置換
シクロペンチル及びジメチル又はエチル置換シクロ１チ
ル、ヘプチル、例えはシクａヘブチル等、オクチル例え
ばシクロオクチル等、ハロゲン置換アルキル、例えばハ
ロゲン置換シクロアルキル例えばフルオロアルキル、ベ
ルフルオロアルキル例えばトリフルオ口メチル及びクロ
ロアルキル、７ルコキシ例えばメトキシ、芳香族オキシ
例えばフエノキシ、アルクジオキシ例えばメチルジオキ
シ、芳香桟チオキシ例えばフエニルチオキシ、アシル例
えはヘンゾイル及ひアセチルなとを含んでいる。
性の部分であり、Ｒ ”は一般に不活性の部分であり、
モしてＲ”１はアルキルである．「一般に不活性」とい
う用語は、本明細書で、本発明の方法実施と一般に相互
作用しない水素及び曲の部分をさす。一般に不活性の基
又は部分の代表の１１は、６１えは芳香族類、例えば、
フエニル、アルキル及ひ／又はハロゲン置換フエニル、
ナフチル、フエニル置１ｑ、アルキル置換及び／又はハ
ロゲン置換ナフチル；縮合環芳香族、例えば縮金環フエ
ニル、縮合環アルキル及び／又はハロゲン置換フェニル
、縮合環ナフチル、縮合環フエニル置換、アルキル置換
及ひ／又はハロゲンｉｌｌ！ナフチル等；飽和有機化合
物例えばシクロアルキルを含めたアルキル、例えはメチ
ル、エチル、プロビル、例えはシクロフ口ビル、プチル
例えばシクロプチル、メチル置換シクロプロビル、ペン
チル例えばシクロペンチル及びメチル置換シクロブチル
、ヘキシル、１５１１えはシクロヘキシル、メチル置換
シクロペンチル及びジメチル又はエチル置換シクロ１チ
ル、ヘプチル、例えはシクａヘブチル等、オクチル例え
ばシクロオクチル等、ハロゲン置換アルキル、例えばハ
ロゲン置換シクロアルキル例えばフルオロアルキル、ベ
ルフルオロアルキル例えばトリフルオ口メチル及びクロ
ロアルキル、７ルコキシ例えばメトキシ、芳香族オキシ
例えばフエノキシ、アルクジオキシ例えばメチルジオキ
シ、芳香桟チオキシ例えばフエニルチオキシ、アシル例
えはヘンゾイル及ひアセチルなとを含んでいる。
Ｒ又はＲ″などとして含まれる、芳香族環上て存在する
のがより適切かもしれない一般的に不活性の基の代表例
は、一般に更に低級アルコキシ、例えはメトキシ、ハロ
ゲン例えはフルオロ、クロロ及び１ａモ、低級アシル例
えはアセチル、低級７ルキル例えはメチル、トリフルオ
ロメチル、ニトロ等を含む。
のがより適切かもしれない一般的に不活性の基の代表例
は、一般に更に低級アルコキシ、例えはメトキシ、ハロ
ゲン例えはフルオロ、クロロ及び１ａモ、低級アシル例
えはアセチル、低級７ルキル例えはメチル、トリフルオ
ロメチル、ニトロ等を含む。
式Ｉて表わされる化合物のうち、次のものを特に注目す
へきである。
へきである。
ＲがＨ又はＣＩ，例えば芳香桟環の要求されるアミノ部
分に対しパラであるＣ１てあるもの、しかし好ましくは
Ｈであるもの、 Ｒ゛がパラ位置及び／又は低級アルコキシ、Ｈ、低級ア
シル、低級アルキル、トリフルオロメチル、又はニトロ
であるもの、しかし好ましくはパラメトキシてあるもの
、 Ｒ”がＨ又は低級アシル、特にアセチルであるが、好ま
しくはＨであるもの、 Ｒ ｌ ｌ １が低級アルキルであるが、好ましくはメ
チルであるもの． 注目すへきは、１史用されるアミノ酸エステル試料は光
学的に不活性であるか活性であり、本発明の方法は全て
の種類の異性体を使用することが出来、例えば弐Ｉのア
ミノ酸エステルのスレオ及ひエリスロは、環化されて式
■のシス及びトランス環式アミノカルボニルを夫々形成
する。同様に、適当に光学的に濃縮ざれた、又は光学的
に純粋なアミノ酸エステル試料を本発明の実施に使用す
ることが有利であり１４、特に光学活性の最終生成物を
造る為に中間体として使用される、環状の７ミドー力ル
ボニル化合物に導く手順に於いて有利である。ジルチア
ゼム塩酸塩の場合は注目すべき一つの例である。
分に対しパラであるＣ１てあるもの、しかし好ましくは
Ｈであるもの、 Ｒ゛がパラ位置及び／又は低級アルコキシ、Ｈ、低級ア
シル、低級アルキル、トリフルオロメチル、又はニトロ
であるもの、しかし好ましくはパラメトキシてあるもの
、 Ｒ”がＨ又は低級アシル、特にアセチルであるが、好ま
しくはＨであるもの、 Ｒ ｌ ｌ １が低級アルキルであるが、好ましくはメ
チルであるもの． 注目すへきは、１史用されるアミノ酸エステル試料は光
学的に不活性であるか活性であり、本発明の方法は全て
の種類の異性体を使用することが出来、例えば弐Ｉのア
ミノ酸エステルのスレオ及ひエリスロは、環化されて式
■のシス及びトランス環式アミノカルボニルを夫々形成
する。同様に、適当に光学的に濃縮ざれた、又は光学的
に純粋なアミノ酸エステル試料を本発明の実施に使用す
ることが有利であり１４、特に光学活性の最終生成物を
造る為に中間体として使用される、環状の７ミドー力ル
ボニル化合物に導く手順に於いて有利である。ジルチア
ゼム塩酸塩の場合は注目すべき一つの例である。
特に注目すべきことは、使用されるアミノ酸エステル試
料は本発明の実施に於いて適度な純度のものであるべき
ことである．アミノ酸エステル試料が適当な純度でなけ
れは、本発明の方法は望ましくないほど低い収率、又は
おそらく認められない程度の収率しか生しないことがあ
り得る．本明４Ｉ書で、液体媒体という用語は，本発明
の方法の間、実質的に液体である物質をさす。典型的に
は液体媒体は本発明の実施に於いて希釈剤として少なく
とも機能する。本発明の環化で用いられる，α体媒体は
、一般に水及びアルコールなとのなかでヒトロキシル化
された化合物であり、その段階で水性希釈剤が好ましい
。１以上の物質又は希釈剤を適宜使用できろ。
料は本発明の実施に於いて適度な純度のものであるべき
ことである．アミノ酸エステル試料が適当な純度でなけ
れは、本発明の方法は望ましくないほど低い収率、又は
おそらく認められない程度の収率しか生しないことがあ
り得る．本明４Ｉ書で、液体媒体という用語は，本発明
の方法の間、実質的に液体である物質をさす。典型的に
は液体媒体は本発明の実施に於いて希釈剤として少なく
とも機能する。本発明の環化で用いられる，α体媒体は
、一般に水及びアルコールなとのなかでヒトロキシル化
された化合物であり、その段階で水性希釈剤が好ましい
。１以上の物質又は希釈剤を適宜使用できろ。
本明細書で不均一な酸性のイオン交換物質という用語は
、一般に固体と考えられ、結合して本発明の実施をする
のに適している酸官能性を有するものである。従って、
不均一性の酸性のイオン交換物質は、合成の重合体マト
リックスのもの、即ち樹脂であり得、適当な酸性の官能
基がそれに結合しているものであり、そして適当な酸性
の官能基をポリアクリルアミドゲル、セルロース、又は
デキストランなどに導入することによって造られる適当
な無機性のイオン交換結晶及び交換物質なとの高い能力
の酸性の官能基をもつ交換物質の他の種類のものも典型
的に含む．しかし好ましくは、不均一な酸性のイオン交
換物質は、酸性のイオン交換樹脂であり、特に強酸型の
ものであって、例えは強酸フェノール系、例えはスルホ
ン化されたフェノール系イオン交換樹脂の酸型のもの、
例えばＢｉｏ ＲＰκ４０等てあるが、特に例えは所謂
スルホンかボリスチレン型イオン交ｌ！！！樹脂、例え
ばポリスチレンージビニルヘンゼンイオン交換樹脂の酸
型のものである。市販されているスルホン化ボリスチレ
ンジビニルベンセンイオン交換樹脂の例には、アンバー
ライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ） ＩＲｌ２０、ダウエッ
クス（Ｄｏｗｅｘ） −５０．デュオライト（Ｄｕｏｌ
ｉｔｅ） Ｃ−２０、イオナック（Ｉｏｎａｃ） ＣＧ
ｃ−２４０、レワテ４ ’７ト（Ｌｅｖａｔｉｔ） Ｓ
−１００、バームチット（Ｐｅｒｓｕｔｉｔ） Ｑ、レ
クシン（ＲｅＸｙｎ） １０１及びゼオカーブ（Ｚｅｏ
ｃａｒｂ） ２２５が含まれる。
、一般に固体と考えられ、結合して本発明の実施をする
のに適している酸官能性を有するものである。従って、
不均一性の酸性のイオン交換物質は、合成の重合体マト
リックスのもの、即ち樹脂であり得、適当な酸性の官能
基がそれに結合しているものであり、そして適当な酸性
の官能基をポリアクリルアミドゲル、セルロース、又は
デキストランなどに導入することによって造られる適当
な無機性のイオン交換結晶及び交換物質なとの高い能力
の酸性の官能基をもつ交換物質の他の種類のものも典型
的に含む．しかし好ましくは、不均一な酸性のイオン交
換物質は、酸性のイオン交換樹脂であり、特に強酸型の
ものであって、例えは強酸フェノール系、例えはスルホ
ン化されたフェノール系イオン交換樹脂の酸型のもの、
例えばＢｉｏ ＲＰκ４０等てあるが、特に例えは所謂
スルホンかボリスチレン型イオン交ｌ！！！樹脂、例え
ばポリスチレンージビニルヘンゼンイオン交換樹脂の酸
型のものである。市販されているスルホン化ボリスチレ
ンジビニルベンセンイオン交換樹脂の例には、アンバー
ライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ） ＩＲｌ２０、ダウエッ
クス（Ｄｏｗｅｘ） −５０．デュオライト（Ｄｕｏｌ
ｉｔｅ） Ｃ−２０、イオナック（Ｉｏｎａｃ） ＣＧ
ｃ−２４０、レワテ４ ’７ト（Ｌｅｖａｔｉｔ） Ｓ
−１００、バームチット（Ｐｅｒｓｕｔｉｔ） Ｑ、レ
クシン（ＲｅＸｙｎ） １０１及びゼオカーブ（Ｚｅｏ
ｃａｒｂ） ２２５が含まれる。
不均一酸性イオン交情物質は多くの形態で具体化で切る
。ビーズは一つの例である．また反応容器又は反応室の
かなりの面積を覆う被膜なと、又はそれらのなかの大き
なプレートの形態の不均一の酸性イオン交換物Ｍを用い
ることも有利であり得る。そのようなより実質的な後で
のへろ形態の具体例は、例えはマクロ固体形であり得、
そこから環化された有機化合物が沈殿出来、従って本発
明の実施でみられる任意の液体反応系の残りからそのよ
うな沈殿を分離するのに有利である。
。ビーズは一つの例である．また反応容器又は反応室の
かなりの面積を覆う被膜なと、又はそれらのなかの大き
なプレートの形態の不均一の酸性イオン交換物Ｍを用い
ることも有利であり得る。そのようなより実質的な後で
のへろ形態の具体例は、例えはマクロ固体形であり得、
そこから環化された有機化合物が沈殿出来、従って本発
明の実施でみられる任意の液体反応系の残りからそのよ
うな沈殿を分離するのに有利である。
本明細書で環状のアミドー力ルボニル化合物という用語
は、もともとはアミノ酸エステルのものであったアミド
窒素が、もともとはアミノ酸エステル化合物のものであ
ったカルボニル炭素に結合している為に、少なくとも複
素環である有機化合物をさしていろ。好ましくは、この
環状のアミド・カルボニル化合物の要求される襠素環の
特徴が、５〜８個の原子の環として具体化されている。
は、もともとはアミノ酸エステルのものであったアミド
窒素が、もともとはアミノ酸エステル化合物のものであ
ったカルボニル炭素に結合している為に、少なくとも複
素環である有機化合物をさしていろ。好ましくは、この
環状のアミド・カルボニル化合物の要求される襠素環の
特徴が、５〜８個の原子の環として具体化されている。
特に別のへテロ原子、例えば硫黄原子を形成した環中に
有するのが好ましい。望ましくは、複素環アミド窒素は
、ツエレウィチノフ（Ｚｅｒｅνｉｔｉｎｏｆｆ）試咳
によって測定されろ一つの活性水素を有する．好ましく
は環状のアミドー力ルボニル化合物は！，５ーベンソチ
アゼビン、特に次の一般式の化合物で表わされる１ ．
５−Ｊ＼ンゾチアゼピンである。
有するのが好ましい。望ましくは、複素環アミド窒素は
、ツエレウィチノフ（Ｚｅｒｅνｉｔｉｎｏｆｆ）試咳
によって測定されろ一つの活性水素を有する．好ましく
は環状のアミドー力ルボニル化合物は！，５ーベンソチ
アゼビン、特に次の一般式の化合物で表わされる１ ．
５−Ｊ＼ンゾチアゼピンである。
ｐＩ
式中Ｒ．Ｒ’、Ｒ”は式■で定義した通りである．特に
注目すべき環状のアミドー力ルボニル化合物は、ＲがＨ
又は８−クロロ、好ましくはＨであり、Ｒ゛がバラ位置
及ひ／又は低級アルコキシ、Ｈ、低級アシル、低級アル
キル、トリフルオロメチル又はニトロであり，好ましく
はバラメトキシ、そしてＲ゜゛がＨである式■のものを
含む．本発明の実施に於いて、アミノ酸エステル化合物
は液体媒体中で不均一酸性イオン交換物質と接触される
。一般にアミノ酸エステル化合物の環化合物が起こる。
注目すべき環状のアミドー力ルボニル化合物は、ＲがＨ
又は８−クロロ、好ましくはＨであり、Ｒ゛がバラ位置
及ひ／又は低級アルコキシ、Ｈ、低級アシル、低級アル
キル、トリフルオロメチル又はニトロであり，好ましく
はバラメトキシ、そしてＲ゜゛がＨである式■のものを
含む．本発明の実施に於いて、アミノ酸エステル化合物
は液体媒体中で不均一酸性イオン交換物質と接触される
。一般にアミノ酸エステル化合物の環化合物が起こる。
本発明の手順は環状の７ミドー力ルボニル化合物を製造
するのに十分な条件下で実施されろ。本発明の手Ｉｔ’
ｌｌは不均一の相の手順である。これは一般に固体の不
均一の酸性のイオン交換物質を液体媒体中で用い、環状
のアミド・カルボニル化合物を製造する。
するのに十分な条件下で実施されろ。本発明の手Ｉｔ’
ｌｌは不均一の相の手順である。これは一般に固体の不
均一の酸性のイオン交換物質を液体媒体中で用い、環状
のアミド・カルボニル化合物を製造する。
一般的に言えは液体媒体はそれ自体例えばアミノ酸エス
テル化合物で構成され得ろ、即ち反応がアミノ酸エステ
ル化合物に関して混ざ昏》物なしに本質的に実施できる
が、液体媒体は、典型的にはアミノ酸エステル化合物以
外の物質、そして本発明の工程の間実質的に液体である
他の物質によって提供される。水は好ましい液体媒体で
ある。
テル化合物で構成され得ろ、即ち反応がアミノ酸エステ
ル化合物に関して混ざ昏》物なしに本質的に実施できる
が、液体媒体は、典型的にはアミノ酸エステル化合物以
外の物質、そして本発明の工程の間実質的に液体である
他の物質によって提供される。水は好ましい液体媒体で
ある。
本発明の手順はバッチ型の工程条件下で実施できる。フ
ロー型の工程条１牛を適宜当業者は同様に用いることが
出来る。
ロー型の工程条１牛を適宜当業者は同様に用いることが
出来る。
使用されろ液体媒体に関するアミノ酸エステル化合物の
濃度は広く変化し得る．．シかしアミノ酸エステル化合
物の：α体媒体中の、特にバッチ型工程に閏達した場合
の初期濃度は、より典型的には、約０．０１モル（ト１
）〜飽和水ＬｖＬの濃度範囲内、又はそれ以上例えはス
ラリーにみられる講度であり、一般的には０．０５〜Ｉ
Ｍ及び０．１〜０．６ト１の濃度を含む．しかし好まし
くはアミノ酸エステル化合物は本質的に本発明の実施で
液体媒体中に溶解される．本発明の実施に用いられる不
均一の酸性イオン交換物質の量は、一般に環状のアミド
ー力ルボニル１ヒ合物の製造を実施する任意のものであ
る．従って、酸性の官能基の適当な量が、使用されるイ
オン交換物質上に存在する． 本発明の手１１＋１ｉを実施するのに用いられる温度は
、一般に環状のアミドー力ルボニル化合物をｌｌ！造す
るのに十分な任意の塩度である。しかし５０〜１５０゛
Ｃ゜の温度がより典型的に用いられ、一般的に８０〜１
２０℃が含まれる。還流条件は、特に水性液体媒体を用
いるのに、有＋１１である。注目すべきことに、本発明
の手噸を実施するのに用いられる温度は、従ってかなり
温和なものであり得る。
濃度は広く変化し得る．．シかしアミノ酸エステル化合
物の：α体媒体中の、特にバッチ型工程に閏達した場合
の初期濃度は、より典型的には、約０．０１モル（ト１
）〜飽和水ＬｖＬの濃度範囲内、又はそれ以上例えはス
ラリーにみられる講度であり、一般的には０．０５〜Ｉ
Ｍ及び０．１〜０．６ト１の濃度を含む．しかし好まし
くはアミノ酸エステル化合物は本質的に本発明の実施で
液体媒体中に溶解される．本発明の実施に用いられる不
均一の酸性イオン交換物質の量は、一般に環状のアミド
ー力ルボニル１ヒ合物の製造を実施する任意のものであ
る．従って、酸性の官能基の適当な量が、使用されるイ
オン交換物質上に存在する． 本発明の手１１＋１ｉを実施するのに用いられる温度は
、一般に環状のアミドー力ルボニル化合物をｌｌ！造す
るのに十分な任意の塩度である。しかし５０〜１５０゛
Ｃ゜の温度がより典型的に用いられ、一般的に８０〜１
２０℃が含まれる。還流条件は、特に水性液体媒体を用
いるのに、有＋１１である。注目すべきことに、本発明
の手噸を実施するのに用いられる温度は、従ってかなり
温和なものであり得る。
液体媒体中のアミノ酸エステル化合物の撹拌は典型的に
は用いられる。このことはより効率的な本発明の実施で
の接触をもたらす． 環状のアミドー力ルボニル化合狗の製造をもたらすのに
要する時間又は接触の長さは，一般に発明の手順を完ｒ
する所望の水県をもたらすのに要する時間である。バッ
チ型の工程で、そのような時間は数分〜数日又はそれ以
上の時間を含む。より典型的には、本発明．の実施に用
いられる期間はｌ又は２時間〜２日又はその近辺迄の範
囲である。
は用いられる。このことはより効率的な本発明の実施で
の接触をもたらす． 環状のアミドー力ルボニル化合狗の製造をもたらすのに
要する時間又は接触の長さは，一般に発明の手順を完ｒ
する所望の水県をもたらすのに要する時間である。バッ
チ型の工程で、そのような時間は数分〜数日又はそれ以
上の時間を含む。より典型的には、本発明．の実施に用
いられる期間はｌ又は２時間〜２日又はその近辺迄の範
囲である。
製造された環状のアミドー力ルボニル化合物は、造るの
に用いられた残りのκ分から分離することなしにイヒ学
中間体として反応等の更に別の工程で使用できるか、又
は集められて、所望により漬るのに使用された残りの成
分から分離され得ろ。既ｙ口の方法を使用することか出
来る。
に用いられた残りのκ分から分離することなしにイヒ学
中間体として反応等の更に別の工程で使用できるか、又
は集められて、所望により漬るのに使用された残りの成
分から分離され得ろ。既ｙ口の方法を使用することか出
来る。
例えは製造された環状のアミドー力ルボニル化合物Ｃｉ
、−ａに用いＩ５れる｛α体媒体中に不溶であり得る．
この場合環状アミドーカルボニル化合物はすくい上げ、
傾斜、潰し、又は濾過によって直接集めることが出来、
これらは特に前に述べたようにより実質的に寸怯を揃え
た形態で酸性のイオン交換樹脂が用いられるときは有利
である。別の方法として環状アミドー力ルボニル化合物
は、適当な抽出溶媒を用いて、用いられたτα体媒体か
ら抽出出来、蒸発結晶化技内又はクロマトグラフィ等で
所望により抽出溶液から回収できる。
、−ａに用いＩ５れる｛α体媒体中に不溶であり得る．
この場合環状アミドーカルボニル化合物はすくい上げ、
傾斜、潰し、又は濾過によって直接集めることが出来、
これらは特に前に述べたようにより実質的に寸怯を揃え
た形態で酸性のイオン交換樹脂が用いられるときは有利
である。別の方法として環状アミドー力ルボニル化合物
は、適当な抽出溶媒を用いて、用いられたτα体媒体か
ら抽出出来、蒸発結晶化技内又はクロマトグラフィ等で
所望により抽出溶液から回収できる。
不均一の酸性のイオン交換物質は、ｐ！型的にはその酸
，即ち水素イオン形で使用されろ。一般にイオン交換物
質は再生され、更に使用する為に再循環ざれる。
，即ち水素イオン形で使用されろ。一般にイオン交換物
質は再生され、更に使用する為に再循環ざれる。
環状の７ミト・カルボニル化合物の収率は高いものとな
りつる。本発明の精神内の好ましい実施Ｂ様は、理論１
直の少なくとも約５０１、少なくとも理論値の約ａｏ％
、理論値の少なくとも７０′Ｌ及び理論ｂｉの約８０１
もの高さの環状７ミトーカルボニル化合物の収率を提供
することが出来、理論値の少なくとも約８５１を含む。
りつる。本発明の精神内の好ましい実施Ｂ様は、理論１
直の少なくとも約５０１、少なくとも理論値の約ａｏ％
、理論値の少なくとも７０′Ｌ及び理論ｂｉの約８０１
もの高さの環状７ミトーカルボニル化合物の収率を提供
することが出来、理論値の少なくとも約８５１を含む。
生成物の純度は良好〜優秀であり得ろ．本発明実施によ
って造られる環状アミドー力ルボニル化合物は、更に誘
導化する反応体として所たに製造された状態で化合物が
用いられる高い十分な品質純度を有し得る。例えば本発
明の実施によって造られる（＋）−（２Ｓ．３Ｓ）一シ
スー２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒトロキシー
２，３・ジヒトロ−１．５−ペンゾチアセビン−４（５
Ｈ）一オンは、既ｉロのＮ−アルキル化、アシル化及ひ
酸塩形成段階によって、ジルチアゼム塩酸塩を造るのに
ｆｆｌＪ座に用いることが出来る。他の誘導体も同様に
製造できろ。所望により勿論環状のアミドー力ルボニル
化合吻は、ＦＩＳ結晶技内、クロマトグラフ方法等で実
施できろような超高純度化合物、又は高い純度の化合物
にするために，それ自体更に精製することか出来る。
って造られる環状アミドー力ルボニル化合物は、更に誘
導化する反応体として所たに製造された状態で化合物が
用いられる高い十分な品質純度を有し得る。例えば本発
明の実施によって造られる（＋）−（２Ｓ．３Ｓ）一シ
スー２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒトロキシー
２，３・ジヒトロ−１．５−ペンゾチアセビン−４（５
Ｈ）一オンは、既ｉロのＮ−アルキル化、アシル化及ひ
酸塩形成段階によって、ジルチアゼム塩酸塩を造るのに
ｆｆｌＪ座に用いることが出来る。他の誘導体も同様に
製造できろ。所望により勿論環状のアミドー力ルボニル
化合吻は、ＦＩＳ結晶技内、クロマトグラフ方法等で実
施できろような超高純度化合物、又は高い純度の化合物
にするために，それ自体更に精製することか出来る。
次の・実施例は更に木発８１を説明する。実施例で部及
び％は池に述べない限り重量による。
び％は池に述べない限り重量による。
実施例ｌ
ラセミ体２−ヒトロキシー３−（２−７ミノフエニルチ
オ）−３−（４−メトキシフエニル）ブロピオン酸メチ
ルエステル、スレオ形の、ラセミ体シスー２−（４−メ
トキシフエニル）−３−ヒトロキシー２．３−ジヒトロ
ーｌ，５−ベンソチアゼビンー４（５１１）一オンへの
環化を次のように実施した。
オ）−３−（４−メトキシフエニル）ブロピオン酸メチ
ルエステル、スレオ形の、ラセミ体シスー２−（４−メ
トキシフエニル）−３−ヒトロキシー２．３−ジヒトロ
ーｌ，５−ベンソチアゼビンー４（５１１）一オンへの
環化を次のように実施した。
磁気撹拌機、還流冷却器、及び窒素アダプタを備えた、
５０ｍ ｌの丸底フラスコにラセミ体２−ヒトロキシー
３−（２−アミノフエニルチオ〉−３・（４−メトキシ
フエニル）ブロビオン故メチルエステル、スレオ形（２
．５０ｇ． ０．００７５０モル）を加えた。これに、
予め一夜４ＮＨＣｌで浸し、次に脱イオン水で洗液が中
性ｐＨを与えるまで洗浄した、０．７６８ｇの湿ったダ
ウエックス５０Ｘ ４−４００イオン交換樹脂を加え、
次に２３ｍｌの水を加えた。反応容器が約１２０℃の油
浴中に入るように下げ、中の混合物を攪拌した。加ＰＡ
Ｐｌｔ拌開始約１８．５Ｂ＋間後、３層クロマトグラフ
ィ（ＴＬＣ） （１：ｌヘキサン，酢酸エチル）は所望
のチ７セビン生成物が生成していることを示し、ＴＬＣ
プレートの出発点のスポットも存在した。
５０ｍ ｌの丸底フラスコにラセミ体２−ヒトロキシー
３−（２−アミノフエニルチオ〉−３・（４−メトキシ
フエニル）ブロビオン故メチルエステル、スレオ形（２
．５０ｇ． ０．００７５０モル）を加えた。これに、
予め一夜４ＮＨＣｌで浸し、次に脱イオン水で洗液が中
性ｐＨを与えるまで洗浄した、０．７６８ｇの湿ったダ
ウエックス５０Ｘ ４−４００イオン交換樹脂を加え、
次に２３ｍｌの水を加えた。反応容器が約１２０℃の油
浴中に入るように下げ、中の混合物を攪拌した。加ＰＡ
Ｐｌｔ拌開始約１８．５Ｂ＋間後、３層クロマトグラフ
ィ（ＴＬＣ） （１：ｌヘキサン，酢酸エチル）は所望
のチ７セビン生成物が生成していることを示し、ＴＬＣ
プレートの出発点のスポットも存在した。
その後５０分してから、追加の０．７５６ｇの湿ったダ
ウエックス５０ｘ４・４００の酸型のもの、プラスＩＯ
ｍｌの水をボ合物に加え、油浴を約１１５℃に調節した
．これらの添加及び油俗の調節から約４．５時間後に於
いても、ＴＬＣはまだ出発点に於けるスポットを示し、
混合物の撹拌及び加熱を約１５．５時間更に続け、それ
によってＴＬＣは非常にかすかなスポットしか出発点に
示さなくなり、他のスポットは所望のチアゼピン生成物
が表わすものであった。
ウエックス５０ｘ４・４００の酸型のもの、プラスＩＯ
ｍｌの水をボ合物に加え、油浴を約１１５℃に調節した
．これらの添加及び油俗の調節から約４．５時間後に於
いても、ＴＬＣはまだ出発点に於けるスポットを示し、
混合物の撹拌及び加熱を約１５．５時間更に続け、それ
によってＴＬＣは非常にかすかなスポットしか出発点に
示さなくなり、他のスポットは所望のチアゼピン生成物
が表わすものであった。
約３０分後、加熱を止め、混合物を僅かに冷却し、ｔＨ
金物が温かいうちに急速演過によって濾過した。
金物が温かいうちに急速演過によって濾過した。
集められた固体を室温の水でよく洗浄した．集めた湿っ
た固体を５０ｓ＋ Ｉのア七トン中でスラリーにし、Ｘ
！Ｉ流以下のスラリ一の加部によって固体生成物を濱解
した。熱いアセ）・ン混合物を濾過し、不溶性のダウエ
ックス樹脂を濾紙上に集めた。ダウエックス樹脂を乾燥
し、０．７０ｇを生成した。ア七トン濾液を蒸発乾固し
、所望の生成物を白色の固体として得た（１．９６ｇ、
理論値の８６．７％の収率）．そしてプロトン核磁気共
鳴（ Ｈ Ｎ Ｍ Ｒ ）スペクトル、参照標準と比較
した１’ Ｌ Ｃ分析、及びＮ量分析スペクトルによっ
て確認した。
た固体を５０ｓ＋ Ｉのア七トン中でスラリーにし、Ｘ
！Ｉ流以下のスラリ一の加部によって固体生成物を濱解
した。熱いアセ）・ン混合物を濾過し、不溶性のダウエ
ックス樹脂を濾紙上に集めた。ダウエックス樹脂を乾燥
し、０．７０ｇを生成した。ア七トン濾液を蒸発乾固し
、所望の生成物を白色の固体として得た（１．９６ｇ、
理論値の８６．７％の収率）．そしてプロトン核磁気共
鳴（ Ｈ Ｎ Ｍ Ｒ ）スペクトル、参照標準と比較
した１’ Ｌ Ｃ分析、及びＮ量分析スペクトルによっ
て確認した。
実施例２
ラセミ体２−ヒトロキシー３−（２−７ミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メチ
ルエステル、スレオ形の、ラセミ体シスー２・（４・メ
トキシフエニル）−３・ヒトロキシー２．３−ジヒトロ
−１，５ーヘンソチアゼピンー４（５Ｈ）一オンへの環
化を次のように実施した。
オ）−３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸メチ
ルエステル、スレオ形の、ラセミ体シスー２・（４・メ
トキシフエニル）−３・ヒトロキシー２．３−ジヒトロ
−１，５ーヘンソチアゼピンー４（５Ｈ）一オンへの環
化を次のように実施した。
磁気情拌機、還流冷却器、及び窒素アダプタを備えた、
１００ｍｌの丸底フラスコにラセミ体２−ヒドａキシー
：｛− （２−７ミノフエニルチオ）−３−（４・メト
キシフエニル〉プロビオン酸メチルエステル、スレオ形
（２．５０ｇ． ０．００？５０モル）の試料を加えた
。これに、予め一ｆｌＥＡＮＨｃｌ中に浸し、次に脱イ
オン水て洗Ｉαが中性ｐＨを与えるまで洗浄した、１．
５２ｇの湿ったダウエックス５０Ｘ ４−４００イオン
交換樹脂を加え、次に３３ｎ＋ｌの水を加えた．反応容
器が、約１２０℃の油浴中に入るように下げ、中の混合
物を撹拌した。加熱撹拌開始約ｌ６時間１５分後、薄層
クロマトグラフィ（ＴＬＣ） （１：Ｉヘキサン，酢酸
エチル）は所望のチアセビン生成物が生成していること
を示し、ＴＬＣプレートの出発点のかすかなスポットも
存在した。
１００ｍｌの丸底フラスコにラセミ体２−ヒドａキシー
：｛− （２−７ミノフエニルチオ）−３−（４・メト
キシフエニル〉プロビオン酸メチルエステル、スレオ形
（２．５０ｇ． ０．００？５０モル）の試料を加えた
。これに、予め一ｆｌＥＡＮＨｃｌ中に浸し、次に脱イ
オン水て洗Ｉαが中性ｐＨを与えるまで洗浄した、１．
５２ｇの湿ったダウエックス５０Ｘ ４−４００イオン
交換樹脂を加え、次に３３ｎ＋ｌの水を加えた．反応容
器が、約１２０℃の油浴中に入るように下げ、中の混合
物を撹拌した。加熱撹拌開始約ｌ６時間１５分後、薄層
クロマトグラフィ（ＴＬＣ） （１：Ｉヘキサン，酢酸
エチル）は所望のチアセビン生成物が生成していること
を示し、ＴＬＣプレートの出発点のかすかなスポットも
存在した。
加熱を止めて約３０分してから、漬合物を幾らか冷却し
、濾過して固体を集めた。集められた固体は室ｉｇの水
でよく洗浄した．集めた湿った固体を３５ｓ１のア七ト
ン中でスラリーにし、アセトンスラリーを沸繊に加熟し
た。熟いアセトン混合物を濾過し、不溶性のダウエック
ス樹脂を濾紙上に集め、これを２回２５ｍ ｌの室温の
７七トンですすぎ、続いて４０ｍｌの熱いアセトンです
すいだ。ダウエックス樹脂を乾燥し、０．７５ｇを生成
した。アセトン濾液をアセトン洗１αと一緒にし、これ
を蒸発乾固し、所望の生成物を優かに灰白色の白色の固
体として得た（１．９６ｇ、理論ＩＩＮ （／Ｊ ８４
．５ｍ（＋） 収率） − ソＬ／ １” 提案された
生成物構造と一致するものとして、エクストラシグナル
のクリーンなものとしてみえろ、プロトン核磁気共鴫（
ＨＮＭＲ）スペクトル、参照標準と比較したＴＬＣ分析
によって確認した。
、濾過して固体を集めた。集められた固体は室ｉｇの水
でよく洗浄した．集めた湿った固体を３５ｓ１のア七ト
ン中でスラリーにし、アセトンスラリーを沸繊に加熟し
た。熟いアセトン混合物を濾過し、不溶性のダウエック
ス樹脂を濾紙上に集め、これを２回２５ｍ ｌの室温の
７七トンですすぎ、続いて４０ｍｌの熱いアセトンです
すいだ。ダウエックス樹脂を乾燥し、０．７５ｇを生成
した。アセトン濾液をアセトン洗１αと一緒にし、これ
を蒸発乾固し、所望の生成物を優かに灰白色の白色の固
体として得た（１．９６ｇ、理論ＩＩＮ （／Ｊ ８４
．５ｍ（＋） 収率） − ソＬ／ １” 提案された
生成物構造と一致するものとして、エクストラシグナル
のクリーンなものとしてみえろ、プロトン核磁気共鴫（
ＨＮＭＲ）スペクトル、参照標準と比較したＴＬＣ分析
によって確認した。
実施例３
ラセミ体２−ヒトロキシー３−（２−アミノフエニルチ
オ）−３・（４−メトキシフエニル）ブロビオン酸メチ
ルエステル、スレオ形の，ラセミ体シスー２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２．３−ジヒドロ
−！．５ーペンゾチアセピン・４（５Ｈ）一オンへの環
ｆとを次のように実施した。
オ）−３・（４−メトキシフエニル）ブロビオン酸メチ
ルエステル、スレオ形の，ラセミ体シスー２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２．３−ジヒドロ
−！．５ーペンゾチアセピン・４（５Ｈ）一オンへの環
ｆとを次のように実施した。
ダウエックス５０Ｘ４・４００の代わりに、予め一夜４
〜ＨＣＩに浸し、次に洗液が中性ｐＨを与えるまで脱イ
オン水で洗浄しておいた、１．５２ｇの湿ったアンバー
ライトＩＲ １２０（プラス）イオン交換樹脂を使用し
たことを除き、実施例２０手順を縁り返した．また、加
熱及び撹拌開始約Ｉ６．５時間後、加納を止め、混合物
を１篭かに冷却し，濾過して固体を集めた．集められた
固体を４５ｍ ｌのアセトン中でスラＪ−にし、アセト
ンスラリーを僅かに温めた．温かいア七トン混合物を濾
過し、不溶性のアンバーライト樹脂を集め、これを７５
１Ｉｌｌの室温のア七トンですすいだ．アンバーライド
樹脂を乾燥し１．２９３ｇを生成した．アセトン濾１α
をアセトン潅ぎ液と一緒にし、これを蒸発乾固し、所望
の生成物を白色の固体として得た（１．６１ｇ．理論値
の７１．２ｍの収率〉。
〜ＨＣＩに浸し、次に洗液が中性ｐＨを与えるまで脱イ
オン水で洗浄しておいた、１．５２ｇの湿ったアンバー
ライトＩＲ １２０（プラス）イオン交換樹脂を使用し
たことを除き、実施例２０手順を縁り返した．また、加
熱及び撹拌開始約Ｉ６．５時間後、加納を止め、混合物
を１篭かに冷却し，濾過して固体を集めた．集められた
固体を４５ｍ ｌのアセトン中でスラＪ−にし、アセト
ンスラリーを僅かに温めた．温かいア七トン混合物を濾
過し、不溶性のアンバーライト樹脂を集め、これを７５
１Ｉｌｌの室温のア七トンですすいだ．アンバーライド
樹脂を乾燥し１．２９３ｇを生成した．アセトン濾１α
をアセトン潅ぎ液と一緒にし、これを蒸発乾固し、所望
の生成物を白色の固体として得た（１．６１ｇ．理論値
の７１．２ｍの収率〉。
参照標準と比較したＴＬＣ分析によって確認した．実施
例４ （＋〉・（２Ｓ，３５）−２−ヒトロキシー３−（２−
７ミノフエニルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）
ブａビオン酸メチルエステル、スレオ形の、（＋）−（
２Ｓ，３５）・シスー２一（４−メトキシフエニル）−
３−ヒトロキシ・２，３−ジヒドロ−１．５−ペンゾチ
７ゼビン−４（５｝１）一オンへの環化を次のように実
施した。
例４ （＋〉・（２Ｓ，３５）−２−ヒトロキシー３−（２−
７ミノフエニルチオ）−３−（４−メトキシフエニル）
ブａビオン酸メチルエステル、スレオ形の、（＋）−（
２Ｓ，３５）・シスー２一（４−メトキシフエニル）−
３−ヒトロキシ・２，３−ジヒドロ−１．５−ペンゾチ
７ゼビン−４（５｝１）一オンへの環化を次のように実
施した。
１気攬拌機、還流冷却器、及び窒素アダプタを偵えた、
５０ｗ＋ ｌの丸底フラスコに、２４℃で５７Ｒｎｍて
＋３ｔＥ”の比旋光度を有している（◆〉・（２Ｓ，３
Ｓ）−２・ヒトロキシ・３−（２・アミノフエニルチオ
）−３−（４−メトキシフエニｊＬ， ）ブロビオン酸
メチルエステル、スレオ形の試料を加えた（ １０ｍｌ
メタノール中０．０５０８ｇ） （ｌ．５０ｇ， ０．
００４５０モル）。これに、予め一夜４Ｎ ＨＣＩで浸
し、次に脱イオン水で洗液が中性ｐｌｌを与え７！１ま
で洗浄した、０．９２ｇの湿ったダウエックス５０Ｘ
４−４００イオン交１％ ｔ−ＳＪ脂を加え、次！，：
２０ｍｌの水を加えた。反応容器が約１２０℃の油心中
に入るように下げ、中の混合物を情拌した。反応容器を
油浴中に下げて撹拌を開始してから！７時間１５分後に
、加熱及び攪拌を自動的に停止した．加熱及び攪拌停止
から４。５時間漫、室温混合物を濾過し、固体を集めた
。集めた固体を脱イオン水で洗浄した。集められた湿っ
た固体を３０■ｌのアセトン中にスラリーにし、アセト
ンスラリーを沸点近くに加熱した。熱いアセトン混合物
を濾過し、不溶性のダウエックス樹脂を集め、これを４
５−１の室温のア七トンで濯いだ．ダウエックス樹脂を
乾燥し、０．４３０ｇを生成し・た。アセトン、メタノ
ール及びエタノール１１ ｉ（ｔを、アセトンｆｃｔα
と一緒にし、この組合せた漬合物を礪発乾固し、所望の
生戊物を白色の固体として得た（１．２０ｇ、理論値の
８ ８ ． ９％の収率〉。そして提案された生成物構
造と一致するものとして、エクストラシグナルが非常に
はっきりとみえるものとしてプロトン核磁ス共鳴くＨＮ
ＭＲ）スペクトルで、及び参照標準と比較したＴＬＣ分
析（１：Ｉヘキサン，酢酸エチル）で確認した．これは
融点２０２〜２０３℃を有し、比旋光度は５７８ｎｍで
２４″Ｃで＋１２１’ （アンギュラーローテーショ
ン＋０．６３０，スブリット１．４， ＩＯｍｌエタノ
ール中０ ． ０ ５２２ｇ） 、５８９ｎ畑で２４℃
で＋１１４’ （アンギュラーローテーション＋０．
５９４，スブリット３， ＩＯｍｌエタノール中０．０
５２２ｇ）を有する． 実施例５ 純粋な２−ヒトロキシー３−（２−アミノ・５−クロロ
フエニルチオ）−３・（４−メトキシフエニル）ブロピ
オン酸メチルエステル、スレオ形をシスー２−（４−メ
トキシフエニル）−３−ヒトロキシー２，３−ジヒトロ
−８・クロロ−１．５−ヘンゾチアセヒン−４（５Ｈ）
一オンへ環化することを、前の実施例中に記牧した手順
によって実彬した。
５０ｗ＋ ｌの丸底フラスコに、２４℃で５７Ｒｎｍて
＋３ｔＥ”の比旋光度を有している（◆〉・（２Ｓ，３
Ｓ）−２・ヒトロキシ・３−（２・アミノフエニルチオ
）−３−（４−メトキシフエニｊＬ， ）ブロビオン酸
メチルエステル、スレオ形の試料を加えた（ １０ｍｌ
メタノール中０．０５０８ｇ） （ｌ．５０ｇ， ０．
００４５０モル）。これに、予め一夜４Ｎ ＨＣＩで浸
し、次に脱イオン水で洗液が中性ｐｌｌを与え７！１ま
で洗浄した、０．９２ｇの湿ったダウエックス５０Ｘ
４−４００イオン交１％ ｔ−ＳＪ脂を加え、次！，：
２０ｍｌの水を加えた。反応容器が約１２０℃の油心中
に入るように下げ、中の混合物を情拌した。反応容器を
油浴中に下げて撹拌を開始してから！７時間１５分後に
、加熱及び攪拌を自動的に停止した．加熱及び攪拌停止
から４。５時間漫、室温混合物を濾過し、固体を集めた
。集めた固体を脱イオン水で洗浄した。集められた湿っ
た固体を３０■ｌのアセトン中にスラリーにし、アセト
ンスラリーを沸点近くに加熱した。熱いアセトン混合物
を濾過し、不溶性のダウエックス樹脂を集め、これを４
５−１の室温のア七トンで濯いだ．ダウエックス樹脂を
乾燥し、０．４３０ｇを生成し・た。アセトン、メタノ
ール及びエタノール１１ ｉ（ｔを、アセトンｆｃｔα
と一緒にし、この組合せた漬合物を礪発乾固し、所望の
生戊物を白色の固体として得た（１．２０ｇ、理論値の
８ ８ ． ９％の収率〉。そして提案された生成物構
造と一致するものとして、エクストラシグナルが非常に
はっきりとみえるものとしてプロトン核磁ス共鳴くＨＮ
ＭＲ）スペクトルで、及び参照標準と比較したＴＬＣ分
析（１：Ｉヘキサン，酢酸エチル）で確認した．これは
融点２０２〜２０３℃を有し、比旋光度は５７８ｎｍで
２４″Ｃで＋１２１’ （アンギュラーローテーショ
ン＋０．６３０，スブリット１．４， ＩＯｍｌエタノ
ール中０ ． ０ ５２２ｇ） 、５８９ｎ畑で２４℃
で＋１１４’ （アンギュラーローテーション＋０．
５９４，スブリット３， ＩＯｍｌエタノール中０．０
５２２ｇ）を有する． 実施例５ 純粋な２−ヒトロキシー３−（２−アミノ・５−クロロ
フエニルチオ）−３・（４−メトキシフエニル）ブロピ
オン酸メチルエステル、スレオ形をシスー２−（４−メ
トキシフエニル）−３−ヒトロキシー２，３−ジヒトロ
−８・クロロ−１．５−ヘンゾチアセヒン−４（５Ｈ）
一オンへ環化することを、前の実施例中に記牧した手順
によって実彬した。
実施例６
ラセミ体又は光学的に活性なジルチアセム塩酸塩を造る
為に、実施例１〜４の生成物を別涸に使用した。実施例
５の生成物をシスー２−（４・メトキシフェニル）−３
−７セトキシ−２，３−ジヒドロ・５−［２−（ジメチ
ルアミノ）一エチルコー８−クａ ｏ−１．５−ヘンゾ
チ７ゼビン−４（５Ｈ）一オン、マレエート塩を造る為
に使用した．Ｎ−アルキル化、アセチル化及ひ故塩形成
段階を用い、収率は一般に素晴らしかった。
為に、実施例１〜４の生成物を別涸に使用した。実施例
５の生成物をシスー２−（４・メトキシフェニル）−３
−７セトキシ−２，３−ジヒドロ・５−［２−（ジメチ
ルアミノ）一エチルコー８−クａ ｏ−１．５−ヘンゾ
チ７ゼビン−４（５Ｈ）一オン、マレエート塩を造る為
に使用した．Ｎ−アルキル化、アセチル化及ひ故塩形成
段階を用い、収率は一般に素晴らしかった。
結論
本発明はこのように提洪された。本発明の精神内で当業
者によって数多くの適合化及び峰正が為され得、 本発明の範囲ははっきりと特許請求された主題によって
特定してｎｔｔ＋ｉｔされていろ。
者によって数多くの適合化及び峰正が為され得、 本発明の範囲ははっきりと特許請求された主題によって
特定してｎｔｔ＋ｉｔされていろ。
ィンコーホレーテツ
ト
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、液体媒体中で、アミノ酸エステル化合物を環状アミ
ド・カルボニル化合物を形成するのに十分な条件下で不
均一酸性イオン交換物質と接触させることからなる、ア
ミノ酸エステル化合物の環化方法。 ２、以前にアミノ酸エステル化合物のものであったアミ
ド窒素が、以前にアミノ酸エステル化合物のものであつ
たカルボニル炭素に結合されている５〜８員複素環を、
環状アミド・カルボニル化合物が有する請求項１に記載
の方法。 ３、不均一酸性イオン交換物質が酸性イオン交換樹脂で
ある請求項２に記載の方法。 ４、酸性イオン交換樹脂が強酸型であり、液体媒体が水
性である請求項３に記載の方法。 ５、酸性イオン交換樹脂がスルホン化ポリスチレン型イ
オン交換樹脂である請求項４記載の方法。 ６、アミノ酸エステル化合物が以下の一般式▲数式、化
学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは一般に不活性の部分であり、Ｒ′は一般に不
活性の部分であり、Ｒ″は一般に不活性の部分であり、
Ｒ′″はアルキルである。〕の化合物によって表わされ
、環状アミド・カルボニル化合物が次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ、Ｒ′及びＲ″は式 I で定義の通り〕の化合
物によって表わされる請求項１に記載の方法。 ７、Ｒ′がパラである請求項６に記載の方法。 ８、ＲがＨ又はＣｌでありＣｌが式 I の化合物の芳香
族環の要求されるアミノ部分に対しパラであり、Ｃｌが
式IIの化合物中の８−クロロであり、Ｒ′が低級アルコ
キシ、Ｈ、低級アシル、低級アルキル、トリフルオロメ
チル又はニトロであり、Ｒ″がＨ又は低級アシルであり
、Ｒ′″が低級アルキルである請求項７に記載の方法。 ９、Ｒ′″がメチルである請求項８に記載の方法。 １０、Ｒ′がメトキシで、Ｒ″がＨである請求項９に記
載の方法。 １１、環状アミド・カルボニル化合物の収率が理論値の
少なくとも約６０％である請求項１、２、３、４、５、
６、７、８、９又は１０に記載の方法。 １２、水性媒体中で（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−スレオ−
２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ルを、強酸型イオン交換樹脂と、少なくとも理論値の約
７０％の収率で（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
を形成するのに十分な条件下で接触させることからなる
、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを製造する方
法。 １３、収率が理論値の少なくとも約８０％である請求項
１２に記載の方法。 １４、ジルチアゼム塩酸塩を製造するのに十分な条件下
で、Ｎ−アルキル化、アセチル化、及び酸塩形成段階を
含んでいる、ジルチアゼム塩酸塩を製造する手順を更に
含む請求項１２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40065889A | 1989-08-31 | 1989-08-31 | |
| US400,658 | 1989-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0393778A true JPH0393778A (ja) | 1991-04-18 |
| JP3090212B2 JP3090212B2 (ja) | 2000-09-18 |
Family
ID=23584491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02224560A Expired - Lifetime JP3090212B2 (ja) | 1989-08-31 | 1990-08-28 | アゼピノンのエステルからの不均一合成 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0415384B1 (ja) |
| JP (1) | JP3090212B2 (ja) |
| KR (1) | KR0163585B1 (ja) |
| AT (1) | ATE150459T1 (ja) |
| AU (1) | AU628217B2 (ja) |
| CA (1) | CA2024124C (ja) |
| DD (1) | DD295367A5 (ja) |
| DE (1) | DE69030222T2 (ja) |
| ES (1) | ES2101682T3 (ja) |
| HU (1) | HU206103B (ja) |
| IE (1) | IE903151A1 (ja) |
| IL (1) | IL95509A (ja) |
| ZA (1) | ZA906810B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1249318B (it) * | 1991-05-23 | 1995-02-22 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici |
| DE4313413A1 (de) * | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Basf Ag | 3-(Het)aryloxy(thio)-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567175A (en) * | 1983-06-03 | 1986-01-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
| ZA893392B (en) * | 1988-05-24 | 1990-01-31 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of optically active naphthothiazepinones |
| JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| ES2069003T3 (es) * | 1989-04-28 | 1995-05-01 | Tanabe Seiyaku Co | Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina. |
-
1990
- 1990-08-27 ZA ZA906810A patent/ZA906810B/xx unknown
- 1990-08-27 AU AU61382/90A patent/AU628217B2/en not_active Expired
- 1990-08-28 HU HU905508A patent/HU206103B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-28 IL IL9550990A patent/IL95509A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-28 JP JP02224560A patent/JP3090212B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-28 CA CA002024124A patent/CA2024124C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-29 ES ES90116565T patent/ES2101682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-29 AT AT90116565T patent/ATE150459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-29 KR KR1019900013352A patent/KR0163585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-29 DE DE69030222T patent/DE69030222T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-29 EP EP90116565A patent/EP0415384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-30 IE IE315190A patent/IE903151A1/en unknown
- 1990-08-30 DD DD90343730A patent/DD295367A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU905508D0 (en) | 1991-02-28 |
| CA2024124A1 (en) | 1991-03-01 |
| CA2024124C (en) | 2003-04-15 |
| EP0415384A3 (en) | 1992-04-15 |
| DE69030222T2 (de) | 1997-10-16 |
| AU628217B2 (en) | 1992-09-10 |
| HUT59118A (en) | 1992-04-28 |
| KR910004584A (ko) | 1991-03-29 |
| EP0415384A2 (en) | 1991-03-06 |
| KR0163585B1 (ko) | 1998-12-01 |
| ATE150459T1 (de) | 1997-04-15 |
| DD295367A5 (de) | 1991-10-31 |
| EP0415384B1 (en) | 1997-03-19 |
| IL95509A0 (en) | 1991-06-30 |
| JP3090212B2 (ja) | 2000-09-18 |
| ZA906810B (en) | 1991-10-30 |
| AU6138290A (en) | 1991-03-07 |
| IE903151A1 (en) | 1991-03-27 |
| DE69030222D1 (de) | 1997-04-24 |
| IL95509A (en) | 1994-10-07 |
| ES2101682T3 (es) | 1997-07-16 |
| HU206103B (en) | 1992-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0219339A (ja) | ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の光学分割方法 | |
| US5013834A (en) | Process for the preparation of an optically active benzothiazepinone | |
| CA1341380C (fr) | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters, application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides | |
| JPH0393778A (ja) | アゼピノンのエステルからの不均一合成 | |
| US4546201A (en) | Process for the optical resolution of (±)2-(6'methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid | |
| JPH02229180A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 | |
| JPH02286672A (ja) | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| FR2571366A1 (fr) | Procede de preparation de la l-carnitine et de ses sels | |
| CA1324793C (fr) | Derives 17-aza de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| JPH03193770A (ja) | ジルチアゼム中間体の製造法 | |
| JPH0356471A (ja) | グリシド酸エステル、中間体のジアステレオ異性体およびベンゾチアゼピン―オン誘導体の製造法 | |
| US5250680A (en) | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters | |
| CA1280431C (en) | Methode of resolving cis 3-amino-4-[2-(2-furyl)vinyl]- 1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof | |
| FR2766188A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes | |
| JP2002544252A (ja) | Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法 | |
| FI101880B (fi) | Menetelmä R(-) 2-(3-bentsoyylifenyyli)propionihapon muuttamiseksi S(+) -isomeeriksi | |
| CA2575912C (en) | Process for the preparation of optically pure indoline-2-carboxylic acid | |
| KR0146047B1 (ko) | 드로프로피진의 광학적 분할방법 | |
| HU198073B (en) | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid | |
| US5183922A (en) | Process for the optical resolution of threo-2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-(4"-methoxyphenyl)-propionic acid | |
| US5097059A (en) | Resolution process of intermediates useful for the preparation of diltiazem | |
| EP0320898A2 (en) | Processes and compounds useful for resolving 1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| KR100235373B1 (ko) | 이소인돌리논 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| US5310904A (en) | Process for preparing optically active benzothiazepine compounds by asymmetric reduction | |
| JP2002540101A (ja) | プロピオン酸３−アミノ−３−アリールの合成 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080721 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080721 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090721 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090721 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100721 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110721 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110721 Year of fee payment: 11 |