SK5093A3

SK5093A3 - Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids

Info

Publication number: SK5093A3
Application number: SK5093A
Authority: SK
Inventors: Alvydas A Jarmas
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1993-02-01
Publication date: 1993-10-06
Also published as: MX9100473A; US5693857A; BR9106722A; CZ10593A3; NZ239200A; MA22482A1; AU8443191A; ZA916013B; HUT68410A; JPH06500105A; ATE127784T1; FI930383A; AU652776B2; CN1059521A; HU9401975D0; DE69113048D1; IE912703A1; DE69113048T2; IL99049A0; WO1992002519A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátu kyseliny 2-hydroxy-3-sulfido-3-fenylpropionovej,spôsob výroby týchto látok a medziproduktov pre túto výrobu.Výsledné látky majú zaujímavé farmaceutické účinky.

Doterajší stav techniky

Pre liečenie alergických a zápalových stavov sú ako látky, antagonizujúce účinok leukotrienu známej zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde znamená skupinu (L)_a-(CH₂)_b~(T)_c-B, a znamená 0 alebo 1, b je celé číslo 3 až 14, c znamená 0 alebo 1,

L a T nezávisle znamenajú atóm síry alebo kyslíka, CH=CH, C=C, alebo CH₂,

-2B znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, etinyl, trifluormetyl, izopropenyl, furonyl, tienyl, cýklohexyl alebo fenyl, prípadne substituovaný jedným substituentom zo skupiny Br, Cl, CF₃, alkyl alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, metyltioskupina alebo trifluormetyltioskupina,

R' znamená OH, NH₂, aryloxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R₂ a A sa nezávisle volia zo skupiny atóm vodíka,trifluormetyl, alkyl alebo alkoxyl s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, hydroxyskupina, nitroskupina alebo aminoskupina, alebo v prípade, že Rj a A znamenajú atómy vodíka, R₂ môže znamenať skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T)_C-B, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam,

R₃ znamená niektorú zo skupín (CH₂)_nCH(R₅)COR₆, ch(co₂h)ch₂co₂h, ch₂ch₂z,

kde n znamená 0 až 6,

Rg znamená atóm vodíka, aminoskupinu alebo skupinu nhcoch₂ch₂ch(nh₂)co₂h,

R_g znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, NHCHpqH, alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

-3Z znamená SO₃H, SO₂NH₂ alebo CN

R₇ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 4 atómami uhlíka,

R₈ znamená atóm vodíka, alkyl .s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu alebo skupinu (CH₂)pCO₂R₁₂,kde p je celé číslo 1 alebo 2 a R₁₂znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo tiež atóm vodíka v prípade, že R_? a R_g znamenajú vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R_g znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu (CH₂)pCO₂R₁₃,kde p znamená celé číslo 1 alebo 2 a R₁₃ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm vodíka za predpokladu^ že prípade n = O, R₅ znamená atóm vodíka a okrem toho súčasne neznamenajú všetky symboly R_?, Rg,a R_g atómy vodíka ^r14 ^a ^15 znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prípade, že d má odlišný význam od 0, d znamená celé číslo 0 až 6,

W znamená šesťčlenný arylový alebo heteroarylový kruh vybratý zo skupiny fenyl, pyridyl, pyrimidyl,a to nesubstituovaný alebo substituovaný F, E alebo D alebo päťčlenný heteroarylový kruh vybratý zo skupiny tetrazolyl, tiazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo pyrazolyl, a to nesubstituované alebo substituované skupinou F, alebo znamená W jednu zo skupín

F znamená skupinu

kde R₁₄, R₁₅ nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s až 4 atómami uhlíka, p znamená celé číslo 0 až 6

V znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

COR' ,kde R' má zhora uvedený význam, SO₃H, . SO₂H,

SO₂NH₂, COCH₂OH, CHOHCH₂OH alebo tetrazolyl E a D sa nezávisle volia zo skupiny H, OH, F, Cl, Br, CF₃ alkyl alebo alkoxyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, metyltioskupinu, trifluormetylskupinu, NO₂,NH₉,

NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyl-CO s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. Tieto látky a spôsob ich výroby boli popísané v US patentových spisoch č. 4 820 719 a 4 874 792 a v európskych patentových spisoch Č. 365 149, 358 240, 313 697, 296 732 a 291 731.

Hlavným vzorca I vzorca II spoločným stupňom pri výrobe zlúčenín všeobecného >

je reakcia substituovaného epoxyesteru všeobecného [ t

kde R₃, R₂, a A majú význam uvedený vo vzorci I a R₅ znamená nižší alkyl,s merkaptánom všeobecného vzorca III

R₃ - SH (III) kde R₃ má význam uvedený vo vzorci I, pričom akákoľvek funkčná skupina je prípadne chránená, čim dochádza k zavedeniu 2-hydroxy-3-sulfidových skupín. Reakcia je popísaná v skôr uvedených patentových spisoch a znázornená následujúcou schémou A

A

R₃ -SH

MeOH, NEt₃

(I)

Jedným z problémov, ktoré sú spojené s týmto spôsobom výroby je skutočnosť, že nie je možné riadiť polohu,na ktorú sa viaže sulfidová skupina, takže táto skupina je zavedená do polohy 2 aj 3 a súčasne sa získa požadovaný 2- hydroxy-3-sulfidový derivát a nežiadúci 2-sulfido-3-hydroxyderivát všeobecného vzorca IV. Podlá publikácie Gleason a spol.,J. Med. Chem., 30, 959, 1987 sa získa zmes 1 : 1 izomérov I a IV pri príprave kyseliny /R-(R^x,)/-beta-/(2-karboxyetyl)-tio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzénpropiónovej. Tým dochádza tiež k nízkym výťažkom požadovaného 2-hydroxy-3-sulfidového izoméru a veľmi sa zvyšujú náklady na výrobu. Bolo by preto žiadúce nájsť selektívne otvorenie epoxydového medziproduktu vzorca II. Vhodný postup pre selektívne získanie zlúčenín všeobecného vzorca I z alfa-epoxyesterov všeobecného vzorca II doteraz nebol popísaný.

postup pre všeobecného

V publikácii Chong a spol., J. Org. Chem., 50, 1560, 1985 sa opisuje spôsob riadenia selektivity miesta otvorenia epoxydového kruhu pre niektoré alfa-epoxykyseliny a alfa-epoxy-Ίdochádza za prítomnosti niektorých alifatických amidov pri reakcii s

1962, Harada a 1966. Avšak v amidy. Podl'a uvedenej publikácie tetraizopropoxidu titanu pri alfa-epoxykyselín a sekundárnych tiofenolom, dietylaminom, kyanidovými alebo azidovými iónmi k prednostnému otvoreniu epoxydového kruhu v polohe beta. Reakčné činidlá s obsahom titanu sú však pre priemyselné použitie vo veľkom meradle nežiadúce vzhľadom k tomu, že dochádza k znečisteniu životného prostredia a problémom s ukladaním odpadov.

V neprítomnosti tetra - izopropoxidu dochádza pri pôsobení nukleofilných látok, napríklad amínov a tiolátov v prípade alfa,beta-epoxykyselín k prednostnému otvoreniu v polohe alfa, ako bolo opísané v publikáciách Chong a spol.. , J. Org. Chem. , 50, 1560, 1985, Sharpless a spol., Pure Appli. Chem., 55, 589, 1983, Liwschitz a spol., J. Chem. Soc.,1116, spol., Bull. Chem. Soc. Jpn., 39, 2311, publikácii Harada, J. Org. Chem., 31, 1407, 1966 sa uvádza, že amoniak pôsobí s miernou selektivitou približne 3 : 1 k uhlíkovému atómu v polohe beta v prípade draselnej soli kyseliny trans-fenylglycidovej. V publikácii Harada a spol. Bull. Chem. Soc. Jpn., 47, 2911, 1974 sa opisuje,že rovnaká reakcia prebieha s vysokou selektivitou pre uhlíkový atóm v polohe beta, približne 30 : 1 pri použití soli kyseliny cis-fenyl glycidovej s efedrinom.

V publikácii Mohring a spol., J. Org. Chem., 46, 4655_f1981 sa opisuje, že sodná soľ kyseliny alfa,beta-epoxybutanovej sa s výhodou redukuje borohydridom sodným v polohe alfa, avšak túto skutočnosť je možné zmeniť v prospech polohy beta v prípade, že k reakčnej zmesi sa pridá bromid lítny.

Bolo by preto potrebné nájsť nové medziprodukty a postupy , ktorými možno uskutočniť selektívnym spôsobom reakciu tiolov s kyselinami 2,3-epoxy-3-fenylpropionovými.

-8Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí nový a účinný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca V'

kde

Rznamená skupinu (L)_a-(CH₂)j₃-(T)_c-B, a znamená 0 alebo 1, b je celé číslo 3 až 14, c znamená 0 alebo 1,

L a T nezávisle znamenajú atóm síry alebo kyslíka,

CH=CH, C=C, alebo CH₂

B znamená atóm vodíka,alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, etynyl, trifluormetyl, izopropenyl,furanyl, tienyl, cyklohexyl alebo fenyl, poprípade monosubstituovaný atómom brómu, chlóru, trifluormetylovou skupinou, alkoxylovou alebo alkylovou skupinou vždy s l až 4 atómami uhlíka, metyltioskupinou alebo trifluórmetyltioskupinou,

M znamená atóm vodíka, lítia, sodíka, draslíka, skupinu NH₄alebo organický amóniový katión,

R₂ a A sa nezávisle volia zo skupiny atóm vodíka, trifluormetyl, alkyl alebo alkoxyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, F, Cl, Br, I, OH, NO₂ alebo NH₂ alebo v prípade, že a A znamenajú atóm vodíka, R₂ znamená skupinu (L)_a-(^CH2)b^_(^T)c“^{B/ v ktore}j jednotlivé symboly majú horeuvedený význam,

9R₃ znamená niektorú zo skupín (CH₂)_nCH(R₅)COR₆, ch(co₂h)ch₂co₂h, ch₂ch₂z,

kde v n znamená 0 až 6,

R₅ znamená atóm vodíka, aminoskupinu alebo skupinu nhcoch₂ch₂ch(nh₂)co₂h,

R₆ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, NHCHpQjH, alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Z znamená SOgH, SO₂NH₂ alebo CN r₇ znamená atóm vodíka, alkyl s l až 4 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 4 atómami uhlíka,

Rg znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu alebo skupinu (CH₂)pCO₂R₁₂,kde p je celé číslo 1 alebo 2 a R₁₂znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo tiež atóm vodíka v prípade, že R₇ a Rg znamenajú vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

Rg znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu (CH₂)_pCO₂R₁₃,kde p znamená celé číslo 1 alebo 2 a R₁₃ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm vodíka za predpokladu, že v prípade n ⁼ θz R5 znamená atóm vodíka a okrem toho súčasne

-10neznamenajú všetky symboly R_?, Rg,a ^R9 atómy vodíka, a R-^tj znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s až 4 atómami uhlíka v prípade, že d má odlišný význam od 0, d znamená celé číslo 0 až 6,

W znamená šesťčlenný arylový alebo heteroarylový kruh vybratý zo skupiny fenyl, pyridyl, pyrimidyl,a to nesubstituovaný alebo substituovaný F, E alebo D alebo päťčlenný heteroarylový kruh vybratý zo skupiny tetrazolyl, tiazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo pyrazolyl, a to nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou F, alebo znamená W niektorú zo skupín

F znamená skupinu

- (^CH2)p - ^v kde R₁₄, R₁₅ nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

-11p znamená celé číslo 1 až 6

V znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

COR ,kde R má zhora uvedený význam, SO-jH, SO₂H,

SO₂NH₂, COCH₂OH, CHOHCH₂OH alebo tetrazolylovú skupinu,

R znamená OH, NH₂, aryloxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

E a D sa nezávisle volia zo skupiny H, OH, F, Cl, Br, CF_q

U z alkyl alebo alkoxyl s 1 až 4 atómami uhlíka, metyltioskupina, trifluormetyltioskupina, nitroskupina, aminoskupina, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyl-CO s 1 až^ atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom akákoľvek funkčná skupina je poprípade chránená, postup spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VI

kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo všeobecnom vzorci V, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R₃ - SH (III) kde R₃ má význam uvedený vo vzorci V, pričom akákoľvek reaktívna skupina je poprípade chránená, postup sa vykonáva za prítomnosti bázy.

-12Podstatou vynálezu je rovnako aj nový medziprodukt všeobecného vzorca VI.

kde

R·^ znamená skupinu (L)_a-(CH₂)j₃-(T)_c-B, a znamená 0 alebo 1, b znamená celé číslo 3 až 14, c znamená 0 alebo 1,

L a T znamenajú nezávisle atóm síry, atóm kyslíka, CH=CH,

C=C alebo CH₂,

B znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, etynyl, trifluormetyl, izopropenyl, furanyl, tienyl, cyklohexyl alebo fenyl, nesubstituovaný alebo monosubstituovaný substituentom vybratým zo skupiny Br,C1,CF₃,alkoxyl alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, metyltioskupina alebo trifluormetyltioskupina,

R₂ a A znamenajú nezávisle H, CF₃, alkyl alebo alkoxyl s 1 až 4 atómami uhlíka, F, Cl, Br, I, OH, N0₂ alebo NH₂, alebo v prípade, že Rj a A znamenajú atóm vodíka, znamená R₂ skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-B, v ktorej jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam a

M znamená H, Li, Na, K, NH₄ alebo organický amóniový katión.

-13Vhodným významom pre R^ je -(CH2)^-fenyl alebo -(CH2. Výhodným významom pre R-^ je najmä fenyloktyl.

Vhodným významom pre R2 a A je atóm vodíka.

Výhodným významom pre M je atóm vodíka alebo lítia.

Výhodnými výslednými látkami sú tieto zlúčeniny: kyselina trans -3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová, lítna soľ kyseliny trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylovej, kyselina 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová, lítna so! kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl)oxirankarboxylovej.

Zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je kyselina trans-3-/2- (8-fenyloktyl) f enyl/oxirankarboxylovo·.

Alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka znamená alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka. Príkladom týchto skupín je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl a terc. butyl. Podobne alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka je alkylová skupina, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka. Aryloxyskupina vo význame R'znamená fenyl, poprípade substituovaný jedným alebo dvomi substituentami zo skupiny alkyl alebo alkoxyl s 1 až 4 atómami uhlíka, F, Cl, Br, I, OH, CF₃ , N0₂ alebo NH₂ . Organickým amóniovým katiónom je zlúčenina, ktorá obsahuje atóm dusíka, viazaný na jeden alebo väčší počet organických zvyškov, pričom nesie formálny kladný náboj. Typickými organickými zvyškami sú alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, aryl, alebo heteroaryl. Príkladom organických amóniových katiónov môžu byť dimetylamóniový alebo trietylamóniový anilínový, pyridiniový alebo piperidíniový anión.

Nové medziprodukty všeobecného vzorca VI, v ktorom M znamená atóm lítia, draslíka alebo sodíka je možno pripraviť

-14tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VII

kde Rp R₂ a A majújvýznam uvedený vo vzorci VI a R znamená alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo aryl s vodou a silnou bázou.

Pod ^; pojmom arylestery sú zahrnuté napríklad fenyl alebo naftyl a to nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvomi atómami halogénu, alkylovými skupinami alebo alkoxyskupinami vždy s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovými skupinami. Všeobecný postup pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca VII bol opísaný v US patentových spisoch č. 4 820 719 a 4 874 792 a US patentovej prihláške č.

07/366 052.

Vhodnými reakčnými činidlami pre premenu zlúčenín všeobecného vzorca VII na zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú hydroxidy alebo uhličitany alkalických kovov. Možno však použiť akúkoľvek bázu schopnú hydrolyzovať esterovú funkciu bez porušenia esterovej skupiny. Je zrejmé, že je možné použiť akýkoľvek spôsob výroby kyseliny glycidovej alebo jej soli, vzhľadom k tomu, že pre vzájomnú premenu solí a kyselín je možné použiť akékoľvek bežné chemické postupy a to včetne použitia ionomeničových živíc.

-15V typickom prípade sa postupuje tak, že sa rozpusti hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny, sodný alebo draselný v určitom množstve vody a získaný roztok sa zmieša s roztokom zlúčeniny všeobecného vzorca VII.Obvykle sa epoxyester rozpustí v organickom pomocnom rozpúšťadle, aby sa uľahčil priebeh reakcie. Aj keď je možné použiť akékoľvek organické rozpúšťadlo, v ktorom sa epoxyester rozpúšťa, zvlášť vhodné sú rozpúšťadlá miešateľné s vodou,napríklad acetón, nižšie alkylalkoholy alebo tetrahydrofurán. Možno použiť aj pomocné rozpúšťadlá, obmedzene miešateľné s vodou; avšak vtedy môže byť potrebné bežným spôsobom modifikovať reakčné podmienky, napríklad pridaním vhodného reakčného činidla pre prenos fázy, aby sa mohla uskutočniť požadovaná hydrolýza.

Soľ, ktorá vzniká pri hydrolyzačnej reakcii možno vyzrážať alebo ju nechať vykryštalizovať priamo z reakčnej zmesi a následne poprípade prekryštalizovať.

Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca VI, v ktorom M znamená atóm vodíka, možno pripraviť tak, že medziprodukty všeobecného vzorca VII sa hydrolyzujú v alkalickom prostredí, reakčná zmes sa okyslí, výsledný produkt sa extrahuje a voľná kyselina sa nechá vykryštalizovať. Karboxylovú kyselinu je náslene možné previesť na požadovanú soľ všeobecného vzorca VI bežným spôsobom , napríklad prevedením na príslušnú soľ a následným vyzrážaním alebo kryštalizáciou. Tiežjje možné pripraviť a použiť soľ priamo v reakčnej zmesi. Typickými látkami pre tvorbu solí sú hydroxidy alebo alkoxidy alkalických kovov, ich alkylové deriváty, hydrydy alebo amidy, amóniové soli alebo amíny. Kyseliny všeobecného vzorca je možno pripraviť aj tak, že sa na akúkoľvek soľ epoxykyseliny pôsobí niektorou z kyselín, napríklad kyselinou chlorovodíkovou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca V

-16S

(V)

OH kde

R^ znamená skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-B, a znamená 0 alebo 1, b znamená celé číslo 3 až 14, c znamená 0 alebo 1,

L a T znamenajú nezávisle atóm síry, atóm kyslíka, CH=CH,

CsC alebo CH₂,

B znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, etynyl, trifluormetyl, izopropenyl, furanyl, tienyl, cyklohexyl alebo fenyl, poprípade monosubstituovaný atómom brómu, chlóru, trifluórmetylovou skupinou, alkoxylovou alebo alkylovou skupinou vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, metyltioskupinou alebo trifluormetyltioskupinou,

M znamená atóm vodíka,lítia,sodíka, draslíka, skupinu NH₄ alebo organický amóniový katión.

R₂ a A sa nezávisle volia zo skupiny atóm vodíka, trifluormetyl, alkyl alebo alkoxyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, F, Cl,

Br, I, OH, NO₂ alebo NH₂, alebo v prípade, že Rj a A znamenajú atóm vodíka, znamená R₂ skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-B, v ktorej jednotlivé symboly majú vyššie uvedený vyznám,

R₃ znamená (CH₂)_nCH(R₅)COR₆, CH(CO₂H)CH₂CO₂H, CH₂CH₂Z,

-17R \ /

alebo

-(C) n znamená 0 až 6,

Rg znamená atóm vodíka, aminoskupinu alebo skupinu nhcoch₂ch₂ch(nh₂)co₂h ,

R₆ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu

NHCH₂CO₂H alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka

Z znamená SOgH, SO₂NH₂ alebo CN,

Rg znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu alebo skupinu (CH₂)_pCO₂R₁₂, kde p je celé číslo 1 alebo 2 a R₁₂ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm vodíka v prípade, že Ry a Rg znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

Rg znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu (CH₂)_pCO₂R₁₃, kde p je celé číslo 1 alebo 2 a R₁₃ znamení alkyl s 1 až 6 atómami uhíka alebo atóm vodíka za predpokladu, že v prípade n =0 znamená R_G atóm vodíka a okrem toho Ry,Rg a Rg neznamenajú súčasne všetky atóm vodíka,

-18^r14 ^{a r}15 znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prípade, že d má odlišný význam od 0, d znamená celé číslo 0 až 6,

W znamená šesťčlenný arylový alebo heteroarylový kruh vybratý zo skupiny fenyl, pyridyl, pyrimidyl,a to nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami F, E alebo D alebo päťčlenný heteroarylový kruh vybratý zo skupiny tetrazolyl,_ztiazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo'pyrazolyl, a to nesubstituované alebo substituované skupinou F, alebo znamená W niektorú zo skupín

alebo

F znamená skupinu (CH₂)_p— V kde R₁₄, R₁₅ nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, p znamená celé číslo 0 až 6

V znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

COR , SO^H, SO2H, so₂nh₂, coch₂oh, CHOHCH2OH alebo tetrazolylovú skupinu,

-19r' znamená OH, NH₂, aryloxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

E a D sa nezávisle volia zo skupiny H, OH, F, C1, Br, CF₃, alkyl alebo alkoxyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, metyltioskupina, trifluormetyltioskupina, NO_?,NH₂,

NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyl-CO s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom akákoľvek funkčná skupina je pripadne chránená, ako aj farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín. Postup spočíva v tom , že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VI

(VI) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo všeobecnom vzorci V, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

Vhodným významom pre R₃ je CH₂CH₂COR₆ alebo fenyl, substituovaný COR'' alebo 4-metoxybenzyl.

-20Vhodným významom pre M, je atóm vodíka alebo atóm lítia.

Vhodným významom pre A a R₂ je atóm vodíka.

Reakcia sa obvykle vykonáva tak, že sa zmieša zlúčenina všeobecného vzorca VI a merkaptán R₅-SH, s bázou vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Reakčná teplota nie je kritická, obvykle sa reakcia uskutočňuje pri teplote -15 až 25°C alebo pri teplote miestnosti, zvlášť výhodné teplotné rozmedzie je -10 až 10 °C.

Reakcia prebieha ako nukleofilné otvorenie epoxidového kruhu, čím sa mení konfigurácia v polohe 3 zlúčeniny všeobecného vzorca VI. To znamená, že v prípade, že použitá zlúčenina nie je racemická , nie je ani výsledná kyselina 2-hydroxy-3-sulfido-3-fenylpropionová racemická.

Reaktívne skupiny, ktoré môžu byť poprípade chránené, sú napríklad karboxylová alebo sulfónová skupina, skupina hydroxylová alebo imidazolová. Bežné postupy pre ochranu týchto skupín ako aj pre odstránenie ochranných skupín sú opísané v publikácii Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981. Kyslé skupiny sú obvykle chránené tvorbou aryl-, aralkyl-, alebo alifatických esterov, ktoré obsahujú napríklad alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl, naftyl alebo benzyl ako esterové skupiny, tieto skupiny je možné opäť^- odstrániť obvyklými postupmi, ako je hydrolýza alebo hydrogenácia. Hydroxylovou skupinou je bežne možno chrániť vo forme éteru, najmä silyléteru alebo vo forme esteru. Bežnými ochrannými skupinami pre hydroxylovú skupinu je tetrahydropyranylová, tri metylsilylová, terc. butyldimetylsilylová skupina, vytvárajúca éter alebo acetylová alebo benzoylová skupina tvoriaca ester. Imidazolová skupina sa obvykle chráni terc. butyloxykarbonylovou skupinou (BOC) alebo trimetylsilyletoxymetylovou skupinou (SEM). Tieto ochranné skupiny sa bežne

-21odstránia pôsobením kyseliny.

Príkladom vhodných organických rozpúšťadiel sú étery alebo halogénované uhľovodíky napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, dimetoxyetán, metylénchlorid alebo chloroform alebo zmesi týchto látok. Zvlášť výhodný je tetrahydrofurán.

Hoci prebytok merkaptánu nie je pre priebeh reakcie kritický, typicky sa používa 1 až 2 ekvivalenty merkaptánu. Prijateľné sú bázy, ktoré sú dostatočne silné pre parciálnu ionizáciu merkaptánu. Príkladmi vhodných báz sú alkylové deriváty alkalických kovov, alkoxidy, hydroxidy, hydridy a amidy alkalických kovov, ich amóniové zlúčeniny a tiež aminy. Typickými bázami sú hydrid, hydroxid alebo alkoxid lítia, sodíka alebo draslíka,butyllítium, diizopropylamidlitium alebo trietylamín. Najvýhodnejšie sú hydroxidy alebo alkoxidy alkalickývh kovov.

Množstvo bázy, použitej na vyvolaanie reakcie nie je kritické. V prípade, že východzím epoxidom je soľ, je vhodné použiť 0,01 až 1,0 ekvivalentu bázy, vztiahnuté na merkaptán.

V prípade že východzím epoxidom je karb^ylová kyselina , je možno použiť väčšie množstvo bázy, napríklad jeden ekvivalent, vztiahnuté na množstvo epoxidu.V tomto prípade sa potom použije báza alkalického kovu k prevedeniu kyseliny na soľ priamo v reakčnej zmesi. Rovnako je možné previesť merkaptan na merkaptid pôsobením bázy, ktorá sa potom môže použiť tiež na prevedenie karboxylovej kyseliny na soľ in situ.

Poradie pridávania nie je kritické, k zmesi merkaptánu a epoxidu, epoxid sa merkaptánu a bázy alebo sa môže pridať epoxidu a bázy.

Báza sa môže pridať môže pridať k zmesi merkaptán k zmesi

-222-hydroxy-3-sulfidozlúčeninu, ktorá je produktom tejto reakcie je možné izolovať a čistiť obvyklým spôsobom. Pri použití extrakcie sa reakčná zmes pripadne koncentruje, potom sa pridá voda, zmes sa okysli a extrahuje vhodným rozpúšťadlom, napríklad etylacetátom, dietyléterom, toluénom, tetrahydrofuránom, chloroformom alebo metylénchloridom.

Po odparení rozpúšťadla, použitého k extrakcii je možné nechať produkt kryštalizovať.

Ak sa použije spôsob podlá vynálezu, obsahuje výsledný produkt všeobecného vzorca V viac ako 65 % požadovaného 2-hydroxy-3-sulfido-3-arylpropionátua obvukle viac ako 95 % požadovaného polohového izoméru. Produkt tejto reakcie je možné previesť na iné medziprodukty, rovnako použitelné na výrobu ďalších cenných výsledných produktov.

Vynález bude vysvetlený na následujúcich príkladoch, v ktorých sa používa bežná nomenklatúra a bežné skratky, ak nie je uvedené ináč, reakčné činidlá boli získané od bežných dodavatelov a použité bez ďalšieho čistenia. Aj rozpúšťadlá boli získané od bežných dodávateľov s obvyklou čistotou a boli použité bez ďašieho čistenia. Teploty topenia boli zistené kapilárnou metódou na Thomas-Hooverovom zariadení a sú uvedené bez opráv. IR-spektrum bolo zaznamenané na spektrofotometri Perkin-Elmer Model 283. FT-IT spektrum bolo získané na spektrofotometri Nicolet 6000 FT. Elementárna analýza bola robená na pristrojí na prístroji Perkin -Elmer 240-C. NMR- spektrum bolo merané na prístroji Bruker WM 400 alebo WM 360 alebo spektrometrom Jeol 270. Posun je uvedený v ppm nižšie od tetrametylsilánu. Použité symboly pre ^H-NMR: s = singlet, d = dublet, t = triplet, br = široký, m = multiplet, J je uvedené v Herzoch.

-23Priklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava kyseliny trans -3-/2-(8-fenyloktyl)-fenyl/oxiránkarboxylovej

K roztoku 207,26 g, 0,68 mólu 2-(8-fenyloktyl)benzaldehydu, 300 ml 2-propanolu a 90,2 ml, 1,02 mólu metylchlóracetátu sa pridá 220,2 g , 1,02 mólu metoxidu sodíka vo forme 25 % roztoku metanolu. Zmes sa mieša pri teplote 40 ° C tak dlho, až je podľa analýzy HPLC reakcia ukončená a potom sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 25,0 g, 0,63 mólu hydroxidu sodného vo forme roztoku v deionizovanej vode a zmes sa mieša až do ukončenia hydrolýzy. Zmes sa delí medzi etylacetát a dionizovanú vodu a potom sa okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a potom sa odparí vo vákuu na viskózny olej. Produkt sa vyzráža zo zmesi etylacetátu a hexanu, oddelí filtráciou, premyje hexánom a vysuší vo vákuu, čím sa získa 164,2 g ihličkovitých kryštálkov o teplote topenia 75,5 až 76 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 13,32 (s, 1H), 7,28 - 7,03 (m, 9H) 4,21 (s, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,80 -2,72 (m, 1H), 2,65 - 2,51 (m, 3H), 1,52 (m, 4H), 1,26 (s, 8H).

Príklad 2

Príprava litnej soli kyseliny trans-3/2-(8-fenyloktyl)-fenyl/ oxiránkarboxylove j

K roztoku 101,0 g, 0,28 mólu zlúčeniny z príkladu 1 v 1000 ml 2-propanolu sa pridá roztok 12,9 g, 0,30 mólu monohydrátu hydroxydu lítneho v 56 ml deionizovanej vody.

-24Po ochladení suspenzie sa produkt oddelí filtráciov, premyje sa 2-propanolom a potom sa suší vo vákuu, čím sa získa 255,8 g bielej pevnej látky o teplote topenia 153 až 157 °C .

IR-spektrum v bromide draselnom má maximá pri 3600 - 3100, 3100 až 3000, 3000 - 2800, 1654, 1610, 1430, 1281, 892, 757,

748, 698 cm^-1.

^H-NMR (DMSO-dg, 270 MHz): 7,28 - 7,05 (m, 9H), 3,92 (d, 1H,J = 1,95 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 2,69 -2,51 (m, 4H),

1,26 (s, 8H) ¹³C-NMR (DMSO-dg, 67,5 MHz): 170,05, 142,27, 140,45, 135,59 128,79, 128,19, 128,13, 127,21, 125,86, 125,48, 123,92, 60,00 53,64, 35,15, 31,96, 31,01, 30,49, 28,88, 28,64.

Príklad 3

Príprava 2R-trans-(2-naftalenyl)-3-/2-(8-fenyloktyl)-fenyl/ oxiránkarboxylátu

a) Príprava (E)-l-(2-naftalenyl)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-2-propen-l-onu

K roztoku 3,53 litrov 95 % etanolu, ochladenému na 5 °C v banke s objemom 12 litrov s tromi hrdlami sa pod dusíkom pridá 36,8 g, 1,16 mólu kovového sodíka v priebehu 30 minút. Po rozpustení sodíka sa zmes ešte 5 minút mieša a potom sa pridá 200 g, 0,68 mólu 2-(8-fenyloktyl)benzaldehydu. Réakčná zmes sa ochladí na 10 °C a potom sa pridá 115,6 g, 0,679 mólu 2-acetonaftonu v jednej dávke. Do reakčnej zmesi sa pridajú 2 g požadovaného produktu, aby sa zahájilo zrážanie a potoka zmes mieša 18 hodín pri teplote miestnosti.Po tejto dobe sa vytvorí žltá zrazenina./(reakčnej zmesi sa pridá 350 ml zmesi vody a ladovej drte, zmes sa ochladí na 10 °C a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 400ml 50% vodného etanolu.

Produktom je žltá tuhá látka, ktorá sa vysuší

-25na vzduchu a akékolvek zhluky sa rozdrvia na prášok. Následne sa produkt suší pri teplote 25°C a tlaku 13 Pa počas 24 hodín, čím se vo výťažku 89 % získa 248 g produktu o teplote topenia 41,0 až 42,5°C.

IR -spektrum v bromide draselnom má maximá pri: 1658, 1597, 1467, 1325, 1185, 1124, 1016, 970, 763 cm^-1, ¹H-NMR (CDC1₃, 360 MHz): 8,55 (d, 1H, naftyl-ΙΗ, J = 1,2 Hz),

8,21 (d, 1H, j = 15,5 Hz, olefinický protón), 7,12 - 8,11 (m, 15h), 7,62 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,71 Hz),

2,57 (t, 2H, J = 7,71 Hz), 1,59 (b, 4H), 1,29 (b, 8H).

¹³C-NMR (CDCL₃): 190,25, 143,31, 142,40, 135,59, 135,46, 133,47, 132,57, 139,21, 130,15, 129,91, 129,47, 128,52, 128,34,

128,15, 127,79, 126,72, 126,58, 126,31, 125,47, 124,49,

123,34, 35,91, 33,39, 31,72, 31,42, 29,41, 29,38, 29,34,

29,23.

TLC R_f= 0,55 (metylénchlorid a n-hexán 3:1, silikagél GF)

HPLC doba retence 17,7 minút (Waters /i-Bondapak^ C-18, 30 x 3,9 mm, metylkyanid a voda 85 : 15, 1,5 ml/min, UV detekcia pri

230 nm.

Analýza pre ^C33^H34^O: vypočítané : C 88,74, H 7,67 zistené : C 88,84, H 7,68.

b) Príprava 2R-trans-(2-naftalenyl)-. 3 -/2-(8-fenyloktal)fenyl/oxiranyl/metanon

K 255 g, 6,37 mol peroxidu sodného, rozpusteného v 650 ml vody sa pri teplote 14-18° C pridá 215 g poly-L-leucinu a potom ešte zmes 250 g, 0,531 mólu zlúčeniny z príkladu 3a) a 4,0 litra n-hexánu. Heterogénna zmes sa mieša 16 hod. pri teplote miestnosti, potom sa ochladí v íadovom kúpeli na 10-15 °C. Potom sa pridá 5 g dihydrátu dvojsodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a potom ešte 10,95 mólu peroxidu vodíka vo forme 1,126 litra 30% vodného roztoku tak, aby teplota reakčnej zmesi neprekročila 25 °C. Prúd peroxidu vodíka sa privádza pod povrch reakčnej zmesi propylénovou trubicou, nasadenou na kvapkací lievik.

-26Pridávanie trvá 2 až 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes mieša ešte 20 hodín pri teplote 20 až 24 °C. K reakčnej zmesi sa pridá ešte 300 ml etylacetátu a zmes sa prefiltruje cez Buchnerov lievik s ohrievacou manžetou pri teplote 40 až 50 °C. Zrazenina, ktorá je tvorená poly-L-leucínom s malou prímesou produktu sa premyje vriacim etylacetátom a v 1,5 1 etylacetátu sa vytvorí suspenzia, nechá sa stáť 10 až 20 minút pri teplote 40 až 50 °C a potom sa suspenzia prefiltruje. Filtráty sa spoja, uložia sa do deliaceho lievika a premyjú sa 3 krát po 500 ml vody a 1 litrom nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší 300 g síranu horečnatého,prefiltruje a odparuje pri teplote 30 až 40 °C a tlaku 1,8 kPa,čim sa získa biela pevná látka. Produkt sa rozpustí v 1,9 litroch vriacej zmesi n-hexánu a toluénu v pomere 95 : 5 a horný roztok sa prefiltruje, aby sa odstránil nerozpustný podiel. Roztok sa nechá štát 1,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa uloží na 12 hodín do chladiaceho zariadenia pri teplote 5 °C. Kryštalický produkt sa prefiltruje a premyje malým množstvom filtrátu a následne 100 ml chladného hexánu. Produkt sa suší 3 hodiny na vzduchu ajpotom sa uloží do exikátoru pri teplote 25 °C a tlaku 133 Pa na 24 hodín, čím sa v 82 % výťažku získa 200 gramov produktu s teplotou topenia 62 až 63 °C a čistotou podlá analyzy HPLC v rozmedzí 96 až 97 %.

/alfa/_D+26,6° (c = 1,0, metylénchlorid ), /alfa/₅₄₆ +31,1 °, IR-spektrum v nujole má maximá pri: 1672, 1403, 1280, 1223,

750 (široký pás), 692 cm~* .

NMR-spektrum (CDCl₃,360 MHz): 8,59 (d, 1H, J = 1,30 Hz),

7,12 - 8,10 (m, 15H), 4,36 (d, 1H, J = 1,94 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 1,94 Hz), 2,66 (m, 2H), 2,50 (t, 2H, J=7,75 Hz),

1,42 - 1,60 (m, 4H), 1,02 -1,19 (m, 8H),

-27¹³C NMR (CDC1₃): 193,13, 142,89, 141,47, 136,02, 133,56,

133,00,132,49, 130,47, 129,72, 129,37, 129,06,, 128,93, 128,55, 128,39, 128,22, 1.27,91, 127,12, 126,47, 125,56, 124,31,

123,69, 60,48, 57,67, 35,85, 32,73, 31?18, 29,39, 29,18,

29,10.

TLC 0,35 (CHC1₃ , silikagel GF), 0,43 (metylénchlorid a n-hexán 3:1),

HPLC doba retencie 12,1 min. (2R-enanciomer), 18,8 min.

(2S-enanciomer), (OP(+), 25 cm x 4,6 mm, CH₃OH, 0,8 ml/min.,

UV detekcia pri 231 nm), doba retencie 6,0 min. (Waters jU-Bondapak^R C-18, 30 cm x 3,9 ml, metylkyanid a voda 9:1, 2ml/min., UV detekcia pri 211 nm).

Analýza pre C₃₃H₃₄O₂ vypočítané C 85,67 H 7,40 % zistené C 85,93 H 7,48 %.

c) Príprava 2R-trans-(2-naftalenyl)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/ oxirankarboxylát

K roztoku 28 g, 0,163 mol kyseliny 3-chlórperben2oovej vo forme 300 ml 85 % roztoku v metylchloride sa pridá 29 g, 0,062 mol 2-trans-(2-naftalenyl)-/3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxiranyl/metanonu z príkladu 3b). Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na 15 °C a vyzrážaná kyselina 3-chlórbenzoová sa odfiltruje. Roztok sa odparí pri teplote nižšej ako 35 °C a hustý zvyšok sa rozpustí v 300 ml horúcej zmesi izopropanolu a toulénu 9:1a nechá sa otepliť na teplotu miestnosti. Potom sa zmes chladí 20 hodín v chladiacom zariadení.

-28Produkt sa odfiltruje a vysuší pri 25 a tlaku 13 Pa, čim sa v 81 % výťažku získa 25 g výsledného esteru s teplotou topenia 82 až 83°C a čistotou podlá analýzy HPLC výššej než

99,8 %.

/alfa/_D -89,5 (c = 1, CH₂C1₂), /alfa/₅₄₆ -109,9°.

IR-spektrum v nujole má maximá pri: 1752 (s), 1370, 1247,

1210,1177 (široký pás), 890, 740, 750 cm^-1.

IR-spektrum v bromide draselnom má maximá pri: 2920, 2850, 1762 (s), 1469, 1337,1216, 1183, 900, 809, 746, 699 cm^-1.

¹H-NMR- (CDClj , 360 MHz): 7,14 - 7,91 (m, 16H), 4,49 (d, 1H,

J = 1,51 Hz, protón oxiranu), 3,70 (d, 1H, J == 1,72 Hz, protón oxiranu), 2,80 (m, 2H), 2,56 (t, 2H, J = 7,72 Hz), 1,64 (m, 4H), 1,34 (široký, 8H), ¹³C NMR (CDC1₃ ): 167,05, 147,88, 142,81, 141,43, 133,70,

132.61, 131,68, 129,65, 129,38, 128,69, 128,34, 128,18,

127,82, 127,71, 126,80, 126,40, 126,01, 125,53, 124,45,

120,43, 118,30, 56,60, 56,22, 35,90, 32,89, 31,.38, 31,19,

29.61, 29,45, 29,28.

TLC R_f = 0,59 (CHC1₃, silikagel GF).

HPLC doba retencie 7,25 min. (Waters _zu-Bondapak^R C-18, cm x 3,9 mm, metylkyanid a voda 9 : 1, 2 ml/min., UV detekcie pri 200 nm), doba retencie 25,7 min.(2R- enanciomer), 30,46 min. (2S- enanciomer) Baker Chiralpak^R 0P+, 25 cm x 4,5 mm, metanol, 0,50 ml/min., UV detekcie pri 220' nm.

Analýza pre C₃₃H₃₄O₅· vypočítané C 82,80, zistené C 82,92,

H 7,20 H 7,09

-29Príklad 4

Príprava lítnej soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylovej

K zmesi 1,0 kg 2,09 molu 2R-trans-(2-naftalenyl)-3-/2(fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylátu v 6 litroch absolútneho metanolu sa pridá roztok 268,4 g , 6,27 mol monohydrátu hydroxidu lítneho v 1,75 litroch deionizovanej vody pri teplote miestnosti v priebehu 20 minút a potom sa teplota nechá vystúpiť na 34 °C. Po spotrebovaní naftylesteru, t.j. po 15 až 30 minútach sa k zmesi pridá 9 000 ml deionizovanej vody o teplote 75°C. Zmes sa d'alej zahrieva na 65 °C tak dlho až sa získa číry homogénny roztok. Produkt sa nechá kryštalizoval za pomalého.ochladzovania roztoku až na približne 5°C. Potom sa produkt prefiltruje, premyje a suší vo vákuu, čím sa v 95,4 % výťažku získa 702,0 g produktu vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 176,0 až 188,5 °C.

/alfa/_D -33,9° (c = 1,0, metanol),

FT-IR-spektrum v bromide draselnom má maximá pri 3600 - až 3100, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1615, 1446, 1312, 765, 752,

735,965 cm^-1.

¹H- NMR-(DMSO-dg , 400 MHz), 7,28 - 2,04 (m, 9H) , 3,86 (d, 1H,

J = 2,1 HZ), 2,88 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 2,71 - 2,50 (m, 4H), 1,54 - 1,52 (m, 4H), 1,26 (s, 8H), ¹³C NMR (DMSO-d_c 100 MHz ) : 169,98, 142,32, 140,50, 135,65,

128,87, 128,25, 128,19, 127,27, 125,93, 125,55, 123,97,

60,12, 53,64, 35,17, 31,98, 31,04, 30,52, 28,91, 28,68.

Analýza pre C₂₃H₂₇O₃Li

-30vypočítané C 77,08, H 7,59 % zistené C 77,25, H 7,85 %.

Príklad 5

Príprava kyseliny (R^x,S^x)-(+)-beta-/(2-karboxyetyl)tio/-alfa-hydroxy-2- (8-fenyloktyl)benzénpropionove j

K roztoku 90,5 g, 0,25 mol zlúčeniny z príkladu 2, 685 ml tetrahydrofuránu a 37,3 g, 0,31 molu metyl-3-merkaptopropionátu, ochladenému na 0 °C sa pridá 2,68 g, 12,4 mmol metoxidu sodíka vo forme 25 % roztoku v metanole. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C, až je podlá HPLC reakcia ukončená. Potom sa pridá 222,5 ml, 0,56 molu 2,5N hydroxidu sodného a zmes sa mieša až do ukončenia hydrolýzy. Následne sa zmes okyslí kyselinou chlorovodíkovou a vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a odparí sa vo vákuu na viskózny olej. Produkt sa vyzráža zo zmesi etylacetátu a hexánu. Po ochladnutí suspenzie sa produkt filtráciou oddelí, premyje sa hexánom a suší vo vákuu, čím sa získa 113,59 g bieleho prášku.

¹H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 12,42 (s, 2H), 7,50 (s, 1H),7,28 7,11 (m, 8H), 5,74 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,71 -2,50 (m, 6H),

2,40 - 2,31 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,30 (s, 8H).

¹³C-NMR (DMSO-dg, 90MHz): 135,56, 172,73, 142,32, 140,68,

136,76, 128,93, 128,62, 128,24, 128,18, 126,74, 125,54, .73,01, 45,92, 35,18, 34,26, 32,10, 31,03, 30,54, 29,22,

28,87, 28,70, 25,96.

FT-IR spektrum v bromide draselnom má maximá pri: 3600 - 3100, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1732, 1723, 1716, 1680 - 1620, 1415, 1250 - 1150, 1095 cm^-1.

-31Príklad 6

Príprava (R^x, S^x) -mety 1- ( +) -alf a-hydroxy-beta-/' ( 2 - (metoxykarbonyl)etyl)tio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionátu

Na 100 mg produktu z príkladu 5 sa pôsobí zmesou diazometánu a éteru, čím sa získa výsledný produkt.

IR-spektrum vo forme filmu čistej látky má maximá pri: 3450, 3200 - 3000,3000 - 2800, 1741, 1603, 1495, 1452, 1437, 1359,

1247,1217, 1172, 1113, 1098, 750, 700 cm“¹.

¹H-NMR (CDC1₅ , 400 MHz): 7,61(d, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 8H), 4,61 - 4,58 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), š,65 (s,3H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (d, 1H), 2,80 - 2,51 (m, 8H), 1,61 - 1,55 (m, 4H),

1,38 - 1,34 (m, 8H), ¹³C-NMR spektrum (CDCL₃, 100 MHz): 172,49, 172,17, 142,93,

140,72, 134,82, 129,59, 128,86, 128,47, 138,31, 127,91,

126,25, 125,žž, 73,23, 52,43, 51,89, 48,07, 36,05, 34,40,

323,60, 31,57, 31,35, 29,85, 29,56, 29,38, 26,81.

HPLC doba retencie 5,3 min. (požadovaný polohový izomér, alfa-hydroxy-beta-sulfidopropionát), 4,9 min. (nežiadúci izomér, alfa-sufido-beta-hydroxypropionát), Waters Nova-Pak^R ' C—18, voda, acetonitril a kyselina octová 80 : 20 : 0,1

UV-detekcia pri 215 nm.

HPLC potvrdzuje pomer 79 : 1 v prospech požadovaného polohového izoméru, alfa-hydroxy-beta-sulfidopropionátu.

Príklad 7

Príprava kyseliny (R^x,S*)-(+)- beta-/(2-karboxyetyl)tio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionove j

-32K roztoku 780,0 g, 2,2 mol kyseliny trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylovej v 5,9 litroch tetrahydrofuránu sa pri laboratórnej teplote pridá 119,4 g,

2.8 molu monohydrátu hydroxidu litneho. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a pridá sa

333.8 g, 2,7 mólu metyl-3-mekaptopropionátu. Potom sa zmes ešte mieša 1 až 2 hodiny pri teplote 0 až 5 °C, pridá sa 1,3 litra 2,5N roztoku hydroxidu sodného vo vode a reakčná zmes sa ešte 30 minút mieša. Potom sa pH roztoku uprav/ na 1,2 až 1,4 pridaním 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po energickom premiešaní sa zmes nechá usadit a vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a potom sa odparí na viskózny olej, ktorý sa znova rozpustí v etylacetáte a roztok sa znova odparí k odstráneniu zbytkov vody. Potom sa produkt zráža zo zmesi etylacetátu a hexánu_, po ochladení na teplotu nižšiu ako 10 °C sa produkt oddelí filtráciou, premyje sa hexánom a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1024,0 g výsledného produktu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 91 až 92 °C.

^H-NMR (DMSO-d₆,360 MHz): 12,41 (s, 2H) , 7,50 (s, 1H) ,

7,29 - 7,10 (m, 8H), 5,73 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,70 2,51 (m, 6H), 2,50 - 2,33 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,31 (s, 8H).

¹³C-NMR (DMSO-dg, 90 MHz): 173,56, 172,73, 142,32, 140,68, 136,76, 128,93, 128,62, 128,24, 128,18, 126,74, 125,54, 73,01, 45,92, 35,18, 34,26, 32,10, 31,03, 30,54, 29,22,

28,87, 28,70, 25,96.

FT-IR-spektrum v bromide draselnom má maximá pri: 3600 3100, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1732, 1723, 1716, 1680 1620, 1415, 1250, 1150, 1095 cm^-1.

Analýza pre ^C26^H34°5^S vypočítané C 68,09, H 7,47, S 6,99 % zistené C 67,93, H 7,28, S 7,24 %.

-33Po premene dikyseliny na odpovedajúci metyldiester spôsobom podlá príkladu 6 vykazuje analýza HPLC pomer 36 : 1 v prospech požadovaného polohového izoméru, alfa-hydroxy-p-sulfidopropionátu.

Príklad 8

Príprava (R^x,S^x)-metyl(+)-alfa-hydroxy-p/(2-(metoxykarbonyl)etyl)tio/-2-(8-fenyloktyl)benzénpropionátu

K zmesi 0,56 g, 14,0 mmol 60% hydridu sodíka a 15 ml tetrahydrofuránu, ochladenej na -5 °C sa. pridá 1,55 ml, 14,0 mmol metyl-3-merkaptopropionátu. K tejto zmesi sa potom pridá roztok 2,35 g 6,67 mmol zlúčeniny z príkladu 1 v 15 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C tak dlho, až je reakcia podlá HPLC skončená. K reakčnej zmesi sa potom pridá voda a zmes sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou, následne sa vrstvy oddelia. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a odparí vo vákuu. Odparok sa spracováva zmesou diazometánu a éteru, čím sa získa výsledný produkt.

¹H-NMR (CD.Cl», , 400 MHz) : 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 8H), 4,61 - 4,58 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,64 (S, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,81 - 2,52 (m, 8H), 1,61 - 1,55 (m,

4H), 1,34 (s, 8H).

HPLC doba retencie 5,3 min (Waters Nová Pak^R C-18, voda acetonitril a kyselina octová 80 : 20 : 0,1, UV detekcia pri 215 nm).

Príklad 9

Monohydrát diamónnej soli kyseliny /R-(R^X,δ^χ)/-β-/(2-karboxyetyl)tio/-alfa-hydrxy-2-(8-fenyloktyl)benzénpropionovej

K zmesi 1,162 kg, 3,24 mol lítnej soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylovej, 8,13 litrov bezvodého tetrahydrofurúňu a 44b,5 ml 4,01? mólu inet.yl-3-mer~

-34kaptopropionátu sa pri teplote 5 °C odrazu pridá 34,9 g, 0,16 mólu 25 % roztoku metoxidu sodíka v metanole. Výsledná zmes sa mieša približne 4 hodiny pri teplote 5 až 10 °C, potom sa k roztoku pridá 2,9 litrov, 7,25 mólu 2,5N vodného roztoku hydroxidu sodného počas 15 minút a súčasne sa teplota nechá vystúpiť na 25 °C. Po 30 až 45 minútach sa pH reakčnej zmesi upraví na 2,5 pridaním 6N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje 2 litrami etylacetátu. Počiatočný tetrahydrofuránový extrakt sa premyje 10 % vodným roztokom chloridu sodného a odparí vo vákuu na viskózny olej. Etylacetátový extrakt sa spätne extrahuje roztokom chloridu sodného, ktorý sa použil na premytie a potom sa pridá k tetrahydrofuránovému koncentrátu. Ďalším zahustením sa získa surová dikyselina ako viskózny žltooranžový olej. Tento olej sa rozpustí v 12,5 litroch bezvodého acetónu a pH sa pomaly upraví na 6,5 koncentrovaným hydroxidom amonným. Produkt sa nechá kryštalizovať 30 minút, potom sa pH upraví na 8,4 d'alším pridaním koncentrovaného hydroxidu amonného. Po ochladení zmesi sa produkt oddelí filtráciou, premyje a potom suší vo vákuu, čím sa získa 1,444 g bieleho prášku.

Surová diamonná sol sa suspenduje v 7,06 litroch bezvodého acetónu a pridáva sa deionizovaná voda až do úplného rozpustenia soli. Roztok sa prefiltruje a v priebehu 30 minút sa k nemu pridá ešte 4,3 litra bezvodého acetónu. Produkt sa nechá kryštalizovať 60 minút pri teplote miestnosti a potom ešte 15 hodín pri 0 °C, potom sa produkt odfiltruje, premyje a suší vo vákuu, čím sa v 69,7 % výťažku získa 1,145 kg bielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 91 až 96 °C.

Karí Fischerova analýza = 3,62 %.

/alfa/_D- =47,6° (c = 1,0, voda).

¹H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 7,63 (m, 1H), 7,28 - 6,98 (m, 8H), 4,49 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,95 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 2,91 -2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,41 (m, 5H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,30 (s, 8H).

-35¹³C-NMR (DMSO-d₆, 67,8 MHz): 174,24 (2 atómy uhlíka), 142,26, 140,46, 137,98, 130,07, 128,45, 128,25, 128,20, 125,98,

125,55, 124,77, 73,52, 46,36, 36,77, 35,19, 32,37, 31,10,

30,61, 29,29, 29,00, 28,94, 28,74, 27,41.

FT-IR-spektrum v bromide draselnom má maximum pri : 3600 2800, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1567, 1387, 1097, 767, 794,

598 cm“¹.

Analýza pre ^c26^H40^N2°5^S*^H2° vypočítané C 61,15, H 8,27, N 5,49, S 6,28 % zistené C 61,19, H 8,36, N 5,52, S 6,28 %.

Príklad 10

Monohydrát diamónnej soli kyseliny /R-(R^x,S^x)/-p-/(2-karboxyetyl)tio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzénpropionovej

K zmesi 1,23 g, 30,66 mmol hydridu sodíka vo forme 60 % disperzie v oleji v 36 ml metylénchloridu sa pri -10 °C pridá v priebehu 5 minút 3,40 ml, 3,66 mmol metyl-3-merkaptopropionátu. Zmes sa mieša ešte 40 minút pri teplote -10 až -5 °C. Medzitým sa zmes 10,0 g, 27,87 mmol litnej soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-oxirankarboxylovej a 70 ml tetrahydrofuránu mieša 40 minút pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa zmes ochladí na teplotu 5 až 10 °C a v priebehu 5 minút sa pridá k zmesi s obsahom tiolátu sodného s teplotou -10 až -5 °C. Výsledná zmes sa mieša ešte približne 45 minút pri teplote -5 °C. K výslednému roztoku sa pridá 25 ml, 25 mmol IN vodného roztoku hydroxidu sodného, pričom sa teplota udržuje pod 15 °C. Po približne 60 minútach sa pH reakčného roztoku upraví na 2,5 pridaním 25 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa fáza oddelí a vodná fáza sa extrahuje lkrát 25 ml metylénchloridu. Extrakty sa spoja, premyjú sa 10 % vodným roztokom chloridu sodného a potom saodparia vo vákuu, čím sa získa 14,6 g viskózneho oleja.

-36Tento surový olej sa znovu rozpustí v 100 ml acetónu a pH sa koncentrovaným hydroxidom amónnym pomaly upraví na 6,4. Produkt sa nechá 15 minút zrážať, potom sa pH upraví na 8,4 ďalším pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po ochladení zmesi na 0 °C sa produkt oddelí filtráciou, premyje a suší vo vákuu, čim sa získa 12,37 g produktu vo forme bieleho prášku.

Táto surová diamónna ξοΪ sa suspenduje v 100 ml bezvodého acetónu a pridáva sa deionizovaná voda až do úplného rozpustenia soli. Roztok sa naočkuje malým množstvom produktu a pomaly sa ochladí na 0 °C.Produkt sa prefiltruje, premyje a vysuší vo vákuu, čím sa v 68,0 % výťažku získa 9,80 g bielej kryštalickej látky.

¹H-NMR (DMSO-d_e , 400 MHz): 7,65 - 7,63 (m, 1H), 7,28 - 698 (m, 8H), 4,50 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 3,93 (d, 1H J = 3,1 Hz),

2,92 - 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,40 (m, 6H), 2,34 - 2,08 (m, 2H), 1,55 -1,52 (m, 4H), 1,30 (s, 8H).

Príklad 11

K roztoku 48,2 ml, 0,43 mólu metyl-3-merkaptopropionátu v 450 ml tetrahydrofuránu sa.pri teplote -10 až -15 °C pridá 0,43 mólu 2,5M roztoku n-butyllítia v 164 ml hexánu v priebehu 15 minút, pričom reakčná teplota sa udržuje pod -5 °C. Potom sa roztok mieša ešte 45 minút pri -15 C. Medzitým sa zmes 125,0 g 0,35 molov litnej soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl) fenyl/oxirankarboxylovej a 875 ml tetrahydrofuránu mieša 45 minút pri teplote varu pod spätným chladičom, zmes sa ochladí na 5 °C a v priebehu 30 minút sa pridá k roztoku tiolátu lítneho o teplote -15 °C. Výsledný roztok sa mieša ešte približne 45 minút pri teplote -5 °C. Potom sa k roztoku pridá 312,5 ml, IN vodného roztoku hydroxidu sodného v priebehu

-375 minút a potom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Po 60 minútach sa pH reakčného roztoku upraví na 2,0 až 2,5 pridaním 25% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej.

Fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje 1 x 250 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, premyjú 10% vodným chloridom sodným a odparia vo vákuu, čím sa získa 203,08 viskózneho oleja. Tento surový olej sa znovu rozpustí v 1300 ml bezvodého acetónu a pH sa pomalý upraví na 6,7 až 6,9 koncentorvaným hydroxidom amonným. Produkt sa nechá 30 minút zrážať a potom sa pH upraví na 8,2 dalšim pridaním koncentrovaného hydroxidu amonného. Po ochladení zmesi na 0 °C sa produkt oddelí filtráciou, premyje a suší vo vákuu, čím sa získa 143,2 g bieleho prášku.

Táto surová diamonná sol sa suspenduje v 812 ml bezvodého acetónu a pridáva deionizovaná voda až do úplného rozpustenia soli. Roztok sa odfiltruje, naočkuje malým množstvom produktu a pridá sa ešte 300 ml acetónu. Potom sa produkt nechá pomali kryštalizovať pri teplote miestnosti, ochladí sa na 0 °C, odfiltruje, premyje a suší vo vákuu, čím sa pri výťažku 69,1 % získa 120,5 g bielej kryštalickej tuhej látky.

¹H-NMR spektrum (DMSO-dg, 400 MHz), 7,65 - 7,63 (m, 1H),

7,28 - 6,98 (m, 8H), 4,50 (d, 1H, J = 3,+ Hz), 3,93 (d, 1H,

J = 3,2 Hz), 2,92 - 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,40 9m, 6H),

2,33 - 2,+7 (m, 2H), 1,55 - 1,52 (m, 4H), 1,30 (s, 8H).

Príklad 12

Kyselina /R-(R^x,S^x)/-β-/(4-krboxyfenyí)tio/alfa-hydroxy—2—(8—fenýloktyl)benzénpropiónová

K miešanému roztoku 1,16 g 3,24 mmólu litnej soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylovej a 0,672 g, 4,0 mmólu metyl-4-merkaptobenzoátu v 15 ml bezvodého tetrahydrof uránu sa pri teplote 5 °C pridá 0,74 g, 3,24 mmólov 25%

-38roztoku metoxidu sodíka v metanole. Zmes sa mieša približne 6 hodí pri teplote 5 až 10°C, potom sa pridá 3,24 ml, 8,0 mmol 2,5N vodného roztoku hydroxidu sodného, reakčná zmes sa mieša ešte 2 hodiny, potom sa roztok zriedi 20 ml vody a pH sa upraví na 2,5 pridaním 3N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa extrahuje 2 x 20 ml etylacetátu, organický extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa výsledný produkt.

Príklad 13 /R-(R^x,S^x)/metyl-p-/(4-metoxybenzyl)tio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzénpropionát

a) Kyselina /R-(R^x,S^x)/-p-/(4-metoxybenzyl)tio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzénpropiónová

K miešanému roztoku 1,16 g, 3,24 mmol lítnej soli kyseliny 2R-trans-3-/2-8(-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylovej v 0,616 g, 4,0 mmol 4-metoxybenzylmerkaptánu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 5 °C pridá 0,74 g, 3,24 mmol 25% roztoku metoxidu sodíka v metanole. Reakčný roztok sa mieša približne 6 hodín pri teplote 5 až 10°C a potom sa zriedi 20 ml vody a pH sa upraví na 2,5 pridaním 3N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa reakčná zmes extrahuje 2 x 20 ml etylacetátu, organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom horečnatým. Filtráciou a odparením rozpúšťadla sa získa výsledný produkt.

b) /R-(R^x,S^x)/metyl-p-/(4-metoxylbenzyl)tio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzénpropionát

Na produkt.z príkladu 13a) sa pôsobí prebytkom zmesi diazometánu a éteru, čím sa získa výsledný produkt.

-39!

) j!

Je zrejmé, že príklady ilustrujú len niektoré výhodné príklady a že by bolo možné navrhnúť ešte rad variácií a zmien, ktoré by rovnako spadali do oboru vynálezu.

t:

ú.· ·' ·’

!

t • ·ι

Claims

PATENTOVÉ N Á R

1. Deriváty kyseliny fenylpropionovej všeobecného vzorca VI . kde

R^ znamená skupinu (L)_a-(CH₂ )_b-(T)_c-B, a znamená 0 alebo 1, b znamená celé číslo 3 až 14, c znamená 0 alebo 1,

L a T znamenajú nezávisle atóm síry, atóm kyslíka, CH=CH,

C=C alebo CH₂,

B znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, etynyl, trifluormetyl, izopropenyl, furanyl, tienyl, cyklohexyl alebo fenyl, nesubstituovaný alebo monosubstituovaný substituentom vybratým zo skupiny Br,Cl,CF₃,alkoxyl alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, metyltioskupina alebo trifluormetyltioskupina,

R₂ a A znamenajú nezávisle H, CF₃, alkyl alebo alkoxyl s 1 až 4 atómami uhlíka, F, Cl, Br, I, OH, N0₂ alebo NH₂, alebo v prípade, že R^ a A znamenajú atóm vodíka, znamená R₂ skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T)_C-B, v ktorej jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam a

M znamená H, Li, Na, K, NH₄ alebo organický amóniový katión.

-Ai
2. Deriváty podľa nároku 1, v ktorých M znamená atóm vodíka alebo lítia.
3. Deriváty podľa nároku 1, v ktorých R·^ znamená fenyloktyl.
4. Deriváty podľa nároku 1, v ktorých R₂ a A znamenajú atómy vodíka.
5. Deriváty podľa nároku 1, kyselina trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová, lítna soľ kyseliny trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová, kyselina 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová, alebo lítna soľ kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-oxirankarboxylovej.
6. Derivát podľa nároku 1, kyselina trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová.
7. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca V

kde ^R1 znamená skupinu (L)_a- (CH₂)_b a znamená 0 alebo 1, b znamená celé číslo 3 až 14 , c znamená 0 alebo 1,

L a T znamenajú nezávisle atóm síry, atóm kyslíka, CH=CH,

CsC alebo CH₂,

B znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, etynyl, trifluormetyl, izopropenyl, furanyl, tienyl, cyklohexyl alebo fenyl, poprípade monosubstituovaný atómom brómu, chlóru, trichlórmetylovou skupinou alkoxylovou alebo alkylovóu skupinou vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, metyltioskupinou alebo trifluormetyltioskupinou,

M znamená atóm vodíka,lítia,sodíka, draslíka, skupinu NH₄ alebo organický amóniový katión.

R₂ a A sa nezávisle volia zo skupiny atóm vodíka, trifluormetyl, alkyl alebo alkoxyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, F, Cl,

Br, I, OH, NO₂ alebo NH₂, alebo v prípade, že Rj a A znamenajú atóm vodíka, znamená R₂ skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-B, v ktorej jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam,

R₃ znamená (CH₂)_nCH(R₅)COR_g, CH(CO₂H)CH₂CO₂H, CH₂CH₂Z, alebo

R í

-(C) d

-43n znamená Ο až 6,

R₅ znamená atóm vodíka, aminoskupinu alebo skupinu nhcoch₂ch₂ch(nh₂)co₂h,

R₆ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu

NHCH₂CO₂H alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka

Z znamená SOgH, SO₂NH₂ alebo CN, b

R₇ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo • alkenyl s 3 až 4 atómami uhlíka,

R_g znamená atóm vodíka, alkyl s l až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu alebo skupinu (CH₂)pCO₂R₁₂, kde p je celé číslo 1 alebo 2 a R₁₂ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm vodíka v prípade, že R₇ a Rg znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R_g znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo * , skupinu (CH₂ )_pCO₂R₁₃, kde p je celé číslo 1 alebo 2 a R₁₃ znamená, alkyl s l až 6 atómami uhíka alebo atóm vodíka za predpokladu, že v prípade n = 0 znamená R^ atóm vodíka a okrem toho R₇,R_Q a R_g neznamenajú súčasne všetky atóm vodíka, ^R14 ^{a r}15 znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prípade, že d má odlišný význam od 0, ₆ d znamená celé číslo 0 až 6,

W znamená šesťčlenný arylový alebo heteroarylový kruh vybratý zo skupiny fenyl, pyridyl, pyrimidyl,a to nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami F, E alebo D alebo päťčlenný heteroarylový kruh vybratý zo skupiny tetrazolyl, tiazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, oxazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo pyrazolyl, a to nesubstituované alebo substituované skupinou F, alebo znamená W jednu zo skupín

F znamená skupinu ^r14

I (^CH2>p “ ^V kde R₁₄, R₁₅ nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, p znamená celé číslo 4 až 6

V znamená atóm vodíka, alkyl s l až 4 atómami uhlíka,

COR' , SO₃H, SO₂H, SO₂NH₂, COCH₂OH, CHOHCH₂OH alebo tetrazolylovú skupinu,

R^z znamená OH, NH₂, aryloxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

E a D sa nezávisle volia zo skupiny H, OH, F, Cl, Br, CF_q

-⁵ t alkyl alebo>alkoxyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, metyltioskupina, trifluormetyltioskupina, NO₂,NH₂,

NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyl-CO s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom akákolvek funkčná skupina je pripadne chránená,

-.45vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VI

CO (VI) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo všeobecnom vzorci V, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R₃ - SH (III) kde R₃ má význam uvedený vo vzorci V, pričom akákolvek reaktívna skupina je poprípade chránená, postup sa vykonáva za prítomnosti bázy.
8. Spôsob podlá nároku 7,vyznačujúci sa tým že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca VI, v ktorom M znamená atóm vodíka alebo lítia.
9. Spôsob podlá nároku 7,vyznačujúci sa tým, t že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca VI, v ktorom A a R₂znamenajú atómy vodíka.
10. Spôsob podlá nároku 7,vyznačujúci sa tým, že sa postup uskutočňuje v tetrahydrofuráne.
11. Spôsob podlá nároku 7,vyznačujúci sa tým, že sa ako báza použije hydroxid alebo alkoxid alkalického kovu.

-.46!.

Η u
12. Spôsob podlá nároku 7,vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote -15 až 25°C.
13. Spôsob podlá nároku 9,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať s jedným až dvomi ekvivalentami zlúčeniny všeobecného vzorca.III.
14. Spôsob podlá nároku 9,vyznačujúci sa tým, • že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R₃ znamená skupinu CH₂CH₂COR₆ alebo fenyl substituovaný skupinou -COR' alebo 4-metoxybenzyl.