CZ10593A3

CZ10593A3 - Derivatives of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenylpropionic acid, process for preparing such compounds and intermediates

Info

Publication number: CZ10593A3
Application number: CS93105A
Authority: CZ
Inventors: Alfonsas Jarmas Alvydas
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1991-07-31
Publication date: 1994-01-19
Also published as: DE69113048D1; YU134591A; DE69113048T2; EP0541706A1; ZW10891A1; HUT68410A; HU9401975D0; JPH06500105A; US5693857A; FI930383A; MX9100473A; IE912703A1; AU652776B2; EP0541706A4; ZA916013B; CN1059521A; NZ239200A; EP0541706B1; FI930383A0; CA2088355A1

Description

Deriváty kyseliny 2-hydroxy-3-sulfido-3-fenylpropionové, způsob výroby těchto látek a meziprodukty

Oblast vynálezu

Vynález se týká derivátu kyseliny 2-hydroxy-3-sulfido-3-fenylpropionové, způsobu výroby těchto látek a meziproduktů pro tuto výrobu. Výsledné látky mají zajímavé farmaceutické účinky.

Dosavadní stav techniky

Pro léčení alergických a zánětlivých stavů jsou jako látky, antagonizující účinek leukotrienu známé sloučeniny obecného vzorce I

kde

R. znamená skupinu (L) -(CH„),-(Τ) -B, r a z o c a znamená 0 nebo 1, b je celé číslo 3 až 14, c znamená 0 nebo 1,

L a T nezávisle znamenají atom síry nebo kyslíku, CH=CH, CsC, nebo CH₂,

B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ethinyl, trifluormethyl, isopropenyl, furonyl, thienyl, cyklohexyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny Br,

Cl, CF2, alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina nebo trifluormethylthioskupina,

R' znamená OH, NH₂, ary loxy skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

Rj a A se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxyskupina, nitroskupina nebo aminoskupina, nebo v případě, že R^ a A znamenají atomy vodíku, může znamenat R2 skupinu (L)_a“(CH₂)j₃-(T)_c-B, kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,

Rg znamená některou ze skupin (CH₂)_nCH(Rg)CORg, ch(co₂h)ch₂co₂h, ch₂ch₂z,

Rf nebo

-N (C)_d-w kde n znamená 0 až 6,

Rg znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo skupinu NHCOCH₂CH₂CH(NH₂)CO₂H,

Rg znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, NHCH₂CO₂H nebo í alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, j !

I

Z znamená SOgH, SC^NE^ nebo CN,

R₇ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu nebo skupinu (CH₂)pCO₂R₄2' kde p je celé číslo 1 nebo 2 a R^₂znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo také atom vodíku v případě, že R? a R_g znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu (CH₂)pCO₂R^g, kde p znamená celé číslo 1 nebo 2 a R^g znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom vodíku za předpokladu, že v případě, že n = 0, Rg znamená atom vodíku a mimoto současně neznamenají všechny symboly R?, R_Q a R_g atomy vodíku, ^R14 ^{a R}15 ^2namena3Í nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v případě, že d má odlišný význam od 0, d znamená celé číslo 0 až 6,

W znamená šestičlenný arylový nebo heteroarylový kruh ze skupiny fenyl, pyridyl nebo pyrimidyl, a to nesubstituovaný nebo substiutovaný F, E nebo D, nebo pětičlenný heteroarylový. kruh ze skupiny tetrazolyl, thiazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, oxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo pyrazolyl, a to nesubstituované nebo substituované skupinou.?, nebo znamená W jednu ze skupin .í

F znamená skupinu

- (CH-) - V . ² P kde R-j_4, R-j.5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená celé číslo 0 až 6,

V znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, COR', kde R' má svrchu uvedený význam, SO^H, SC^H, SO₂NH₂, COCH₂OH, CHOHCH₂'OH nebo tetrazolyl a

E a D se nezávisle volí ze skupiny H, OH, F, Cl, Br, CF₃, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupinu, trifluormethylskupinu, N0₂, NH₂, NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl-CO o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jakož i faramceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Tyto látky a způsob jejich výroby byly popsány v US patentových spisech č. 4 820 719 a 4 874 792 a v evropských patentových spisech č. 365 149, 358 240, 313 697, 296 732 a 291 731.

Hlavním společným stupněm při výrobě sloučenin obecného vzorce I je reakce substituovaného epoxyesteru obecného vzorce II

kde R^, R2 a A mají význam, uvedený ve vzorci I a Rg znamená nižší alkyl, s merkaptanem obecného vzorce III

R₃ - SH (III) kde R^ má význam, uvedený ve vzorci I, přičemž jakákoliv funkční skupina je popřípadě chráněna, čímž dochází k zavedení 2-hydroxy-3-sulfidových skupin. Reakce je popsána ve svrchu uvedených patentových spisech a znázorněna následujícím schématem A

C0_oR_c2 5

R₃-SH

MeOH, NEt₃

(I)

Jedním z problémů, které jsou spojeny s tímto způsobem výroby je skutečnost, že nelze řídit polohu, na níž se váže sulfidová skupina, takže tato skupina je zavedená do polohy 2 i 3 a současně se získá požadovaný 2-hydroxy-3-sulfidový derivát a nežádoucí 2-sulfido-3-hydroxyderivát obecného vzorce IV. Podle publikace Gleason a další,

J. Med. Chem., 30, 959, 1987 se získá směs 1 : 1 isomerů I a IV při přípravě kyseliny /R-(R^X,S^X)/-8-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové. Tím dochází také k nízkým výtěžkům požadovaného 2-hydroxy-3-sulfidového isomeru a velmi se zvyšují náklady na výrobu. Bylo by proto žádoucí nalézt postup pro selektivní otevření epoxydového meziproduktu obecného vzorce II. Vhodný postup pro selektivní získání sloučenin obecného vzorce I z alfa-epoxyesterů obecného vzorce II dosud nebyl popsán.

V publikaci Chong a další, J. Org. Chem., 50, 1560,

1985 se popisuje způsob řízení selektivity místa otevření epoxydového kruhu pro některé alfa-epoxykyseliny a alfa-epoxyamidy. Podle uvedené publikace dochází za přítomnosti tetraisopropoxidu titanu u některých alifatických alfa-epoxykyseliny a sekundárních amidů při reakci s thiofenolem, diethylaminem, kyanidovými nebo azidovými ionty k přednostnímu otevření epoxidového kruhu v poloze β. Reakční činidla s obsahem titanu jsou však pro průmyslové použití ve velkém měřítku nežádoucí vzhledem k tomu, že dochází k znečištění životního prostředí a k problémům při ukládání odpadů.

V nepřítomnosti tetraisopropoxidu titanu dochází při působení nukleofilních látek, například aminů a thiolátů v případě alfa,B-epoxykyselin k přednostnímu otevření ý poloze alfa, jak bylo popsáno v publikacích Ghong a další,

J. Org. Ggem., 50, 1560, 1985, Sharpless a další, Pure

Appli. Chem., 55, 589, 1983, Liwschitz a další, J. Chem.

Soc., 1116, 1962, Harada a další, Bull. Chem. Soc. Jpn.,

39,2311, 1966. Avšak v publikaci Harada, J. Org. Chem.,

31, 1407, 1966 se uvádí, že amoniak působí s mírnou selektivitou přibližně 3 : 1 k uhlíkovému atomu v poloze β v případě draselné soli kyseliny trans-fěnylglycidové. V publikaci Harada a další, Bull. Chem. Soc. Jpn., 47, 2911, 1974 se pak popisuje, že tatáž reakce probíhá s vysokou selektivitou pro uhlíkový atom v poloze β, přibližně 30 : 1 při použití soli kyseliny cis-fenylglycidové s efedrinem.

V publikaci Mohrig a další, J. Org. Ghem., 46, 4655,

1981 se popisuje, že sodná sůl kyseliny alfa,beta-epoxy- i butanové se s výhodou redukuje borohydridem sodným v poloze alfa, avšak tuto skutečnost je možno změnit ve prospěch polohy beta v případě, že se k reakční směsi přidá bromid lithný.

Bylo by proto zapotřebí nalézt nové meziprodukty a postupy, jimiž by bylo možno uskutečnit selektivním způso- \ bem reakci thiolů s kyselinami 2,3-dpoxy-3-fenylpropionovými. í ' í t

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nový a účinný způsob výroby sloučenin obecného vzorce V

kde

Rj znamená (L)_a-(GH₂)_b-(T)_c-B, a znamená 0 nebo 1, b znamená celé číslo 3 až 14, c znamená 0 nebo 1,

L a T znamenají nezávisle atom síry nebo kyslíku, CH=CH,

GgG nebo GH₂,

B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ethynyl, trifluormethyl, isopropenyl, furnayl, thienyl, cyklohexyl nebo fenyl, popřípadě monosubstituovaný atomem bromu, chloru, trifluormethylovou skupinou, alkoxylovou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 4 !

atomech uhlíku, methylthioskupinou nebo trifluormethylthioskupinou, ’

M znamená atom vodíku, lithia, sodíku, draslíku, skupinu NH^ nebo organický amoniový kation,

R₂ a A se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, trifluor- _; methyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech ’ uhlíku, F, Cl, Br, X, OH, N0₂ nebo NH₂ nebo v pří- j í

Λ f

í pádě, že R₁ a A znamenají atom vodíku, znamená R₂skupinu (L)_a ^-(CH₂)k“(T)_C~B, v níž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,

R₃ znamená (CH^CHtRgjCOR , CH(CC>₂H)CH₂CO₂H, CH₂CH₂Z,

n znamená 0 až 6,

Rg znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu

NHCH₂CO₂H nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

Z znamená SO^H, SO₂NH₂ nebo GN,

Ry znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu nebo skupinu (CH₂)pCO₂R₁₂, kde p je celé číslo 1 nebo 2 a R₁₂znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom vodíku v případě, že R? a Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R_g znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu (GH₂)p^GO2R-j_3, kd® Ρ j® celé číslo 1 nebo 2 a R^g znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom vodíku za předpokladu, že v případě, že n = 0 znamená Rg atom vodíku a mimoto R?, Rg a Rg neznamenají současně všechny atom vodíku, ^R14 ^{a R}15 ^znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v případě, že d má odlišný význam od 0, d znamená celé číslo 0 až 6,

W znamená šestičlenný arylový nebo heteroarylový kruh ze skupiny fenyl, pyridyl nebo pyrimidyl, a to nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami F, E, nebo D, nebo pětičlenný heteroarylový kruh ze skupiny tetrazolyl, thiazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, oxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo pyrazolyl, a to nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou F, nebo znamená W některou ze skupin

nebo

co₂h znamená skupinu

- (CH~) - V i^2p *15 kde R₁₄ a R^^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená celé číslo 1 až 6,

V znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, COR'

SO₃H, SO₂H, SO₂NH₂, GOCH₂OH, CHOHCH₂OH nebo tetrazolylovou skupinu,

R' znamená OH, NH₂, aryloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a

E a D se nezávisle volí ze skupiny H, OH, F, Cl, Br, CF^, alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, methy1thioskupina, trifluormethylthioskupina, nitroskupina, aminoskupina, NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl-CO o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž jakákoliv funkční skupina je popřípadě chráněna, postup spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci V, se sloučeninou obecného vzorce· III

R₃ - SH (III) ί kde R^ má význam uvedený ve vzorci V, * přičemž jakákoliv reaktivní skupina je popřípadě chráněna, postup se provádí v přítomnosti baze. j

Podstatu vynálezu tvoří rovněž nový meziprodukt obecněho vzorce VI.

i i

•1 i

i *

í

kde

Rj· znamená skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-B, a znamená O nebo 1, b znamená celé číslo 3 až 14, c znamená 0 nebo 1,

L a T znamenají nezávisle atom síry, atom kyslíku, CH=CH,

C=C nebo CH₂,

B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ethynyl, trifluormethyl, isopropenyl, furanyl, thienyl, cyklohexyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo monosubstituovaný substituentem ze skupiny Br, Cl, CF^, alkoxyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina nebo trifluormethylthioskupina, a

R₂ a A znamenají nezávisle H, CF₃, alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, F, Cl, Br, I, OH, N0₂ nebo NH₂, nebo v případě, že R^ a A znamenají atom vodíku, znamená R₂ skupinu (L)_a-(CH₂)j_;)-(T)_c-B, v níž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam a

M znamená H, Li, Na, K, NH^ nebo organický amoniový kation.

Vhodným významem pro R^ je -(CH₂)_b«fenyl nebo -(CH₂)_b-CH₃· Výhodným významem pro je zejména fenyloktyl.

Vhodným významem pro R₂ a A je atom vodíku.

Výhodným významem pro M je atom vodíku nebo lithia.

Výhodnými výslednými látkami jsou tyto sloučeniny:

kyselina trans-3-/2-(8-fenyloktyl)feny1/oxirankarboxylová, lithná sůl kyseliny trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylové, kyselina 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)feny1/oxirankarboxylová, lithná sůl kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl)oxirankarboxylové.

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je kyselina trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylové.

Alkyl o 1 až4 atomech uhlíku znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladem těchto skupin je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terč.butyl. Podobně alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku je alkylová skupina, obsahující 1 až6 atomů uhlíku. Aryloxyskupina ve významu R' znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, N0₂nebo NH₂. Organickým amoniovým kationtem je sloučenina, která obsahuje atom dusíku, vázaný na jeden nebo větší počet organických zbytků, přičemž nese formální kladný náboj. Typickými organickými zbytky jsou alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aryl nebo heteroaryl. Příkladem organických amoniových kationtů mohou být dimethylamoniový nebo triethylamoniový, aniliniový, pyridiniový nebo piperidiniový anion.

Nové meziprodukty obecného vzorce VI, v němž M znamená atom lithia, draslíku nebo sodíku je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII

kde R^, R£ a A mají význam, uvedený ve vzorci VI a

R znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo aryl, s vodou a silnou baží.

Pod pojmem arylestery jsou zahrnuty například fenyl nebo naftyl, a to nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma atomy halogenu, alkylovými skupinami nebo alkoxyskupinami vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethylovými skupinami. Obecný postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce VII byl popsán v US patentových spisech č. 4 820 719 a 4 874 792 a v US patentové přihlášce č. 07/366 059.

Vhodnými reakčními činidly pro přeměnu sloučenin obecného vzorce VII na sloučeniny obecného vzorce VI jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů, je však možno použít jakoukoliv bázi, schopnou hydrolyzovat esterovou funkci bez porušení epoxidové skupiny. Je zřejmé , že je možno užít jakýkoliv způsob výroby kyseliny glycidové nebo její soli vzhledem k tomu, že pro vzájemnou přeměnu solí a kyselin je možno použít jakékoliv běžné chemické postupy, a to včetně použití iontoměničových pryskyřic.

i í

* i

V typickém případě se postupuje tak, že se rozpustí hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný, sodný nebo draselný v určitém množství vody a získaný roztok se smísí s roztokem sloučeniny obecného vzorce VII. Obvykle se epoxyester rozpustí v organickém pomocném rozpouštědle, aby se usnadnil průběh reakce. I když je možno použít jakékoliv organické rozpouštědlo, v němž se epoxyester rozpouští, zvláště vhodná jsou rozpouštědla, mísitelná s vodou, například aceton, nižší alkylalkoholy nebo tetrahydrofuran. Je možno použít i pomocná rozpouštědla, omezeně mísitelná s vodou, avšak reakční podmínky může být zapotřebí běžným způsobem modifikovat, například přidáním vhodného reakčního činidla pro přenos fáze, aby bylo možno uskutečnit požadovanou hydrolýzu. Sůl, která vzniká při hydrolyzační reakci je možno vysrážet nebo ji nechat krystalizovat přímo z reakční směsi a pak popřípadě překrystalovat.

Karboxylové kyseliny obecného vzorce VI, v němž M znamená atom vodíku, je možno připravit tak, že se meziprodukty obecného vzorce VII hydrolyzují v alkalickém prostředí, reakční směs se okyselí, výsledný produkt se extrahuje a volná kyselina se nechá krystalizovat. Karboxylovou kyselinu je pak možno převést na požadovanou sůl obecného vzorce VI běžným způsobem, například převedením na příslušnou sůl s následným vysrážením nebo krystalizací. Je také možno připravit a použít sůl přímo v reakční směsi. Typickými látkami pro tvorbu solí jsou hydroxidy nebo alkoxidy í alkalických kovů, jejich álkylové deriváty, hydridy nebo ?

amidy, amoniové soli nebo aminy. Kyseliny obecného vzorce ‘ je možno připravit také tak, že se na jakoukoliv sůl epoxykyseliny působí některou z kyselin, například kyselinou chlorovodíkovou. i [

i š

i

Ϊ {

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno užít pro přípravu sloučenin obecného vzorce V

kde

Rj. znamená (L)_a-(CH₂)_b-(T) -B, a znamená 0 nebo 1, b znamená celé číslo 3 až 14, c znamená 0 nebo 1,

L a T znamenají nezávisle atom síry nebo kyslíku, CH=CH,

CgC nebo CH₂,

B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ethynyl, trifluormethyl, isopropenyl, furnayl, thienyl, cyklohexyl nebo fenyl, popřípadě monosubstituovaný atomem bromu, chloru, trifluormethylovou skupinou, alkoxylovou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupinou nebo trifluormethylthioskupinou,

R₂ a A se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, F, Cl, Br, I, OH, N0₂ nebo NH₂ nebo v pří17 pádě, že a A znamenají atom vodíku, znamená R₂skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T) -B, v níž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, znamená (CH₂)_nCH(R₅)COR , CH(CO₂H)CH₂CO₂H, CH₂CH₂Z,

nebo

-(c)_d - W n znamená 0 až 6,

Rg znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu

NHCH₂CO₂H nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

Z znamená SO^H, SO₂NH₂ nebo CN,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu nebo skupinu (CH₂)pCO₂R_d2, kde p je celé číslo 1 nebo 2 a R^₂znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom vo- f.

díku v případě, že R? a Rg znamená atom vodíku nebo í alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, >

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu (CH^pCC^R^g, kde p je celé číslo 1 nebo 2 a R^g znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom vodíku za předpokladu, že v případě, že n = 0 znamená Rg atom vodíku a mimoto R^, Rg a Rg i neznamenají současně všechny atom vodíku, | í

i i

Rg₄ a R^g znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v případě, že d má odlišný význam od O, d znamená celé číslo 0 až 6,

W znamená šestičlenný arylový nebo heteroarylový kruh ze skupiny fenyl, pyridyl nebo pyrimidyl, a to nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami F, E, nebo D, nebo pětičlenný heteroarylový kruh ze skupiny tetrazolyl, thiazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, oxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo pyrazolyl, a to nesubscituovaný nebo substituovaný skupinou F, nebo znamená W některou ze skupin

znamená skupinu (CÍL·)

I ^2P *15 kde R^₄ a R^g nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená celé číslo 1 až 6, ?

V znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, COR' i t

SO₃H, SO₂H, SO₂NH₂, C0CH₂0H, CHOHCH₂OH nebo tetrazolylovou skupinu,

R znamená OH, NK₂, aryloxvskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a

E a D se nezávisle volí ze skupiny H, OH, F, Cl, Br, CF^, alkyl nebo alkoxy 1 o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina, trifluormethylthioskupina, nitroskupina, aminoskupina, NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl-CO o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž jakákoliv funkční skupina je popřípadě chráněna, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, postup spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci V, se sloučeninou obecného vzorce III

R₃ - SH (III) kde R^ má význam uvedený ve vzorci V, přičemž jakákoliv reaktivní skupina je popřípadě chráněna, postup se provádí v přítomnosti baze.

Vhodným významem pro Rg je CHgCHgCORg nebo fenyl, substituovaný GOR' nebo 4-methoxybenzyl.

Vhodným významem pro M je atom vodíku nebo atom lithia.

Vhodným významem pro A a Rg je atom vodíku.

Reakce se obvykle provádí tak, že se smísí sloučenina obecného vzorce VI a merkaptan Rg-SH, s baží ve vhodném organickém rozpouštědle. Reakční teplota není kritická, obvykle se reakce provádí při teplotě -15 až 25 °C nebo při teplotě místnosti, zvláště výhodné teplotní rozmezí je -10 až 10 °C.

Reakce probíhá jako nukleofilní otevření epoxidového kruhu, čímž se mění konfigurace v poloze 3 sloučeniny obecného vzorce VI. To znamená, že v případě, že použitá sloučenina obecného vzorce VI není racemická, není ani výsledná kyselina 2-hydroxy-3-sulfido-3-fenylpropionová racemická.

Reaktivní skupiny, které mohou být popřípadě chráněny, jsou například karboxylové nebo sulfonová skupina, skupina hydroxylové nebo imidazolová. Běžné postupy pro ochranu těchto skupin a také pro odstranění ochranných skupin jsou popsány v publikaci Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981. Kyselé skupiny jsou obvykle chráněny tvorbou aryl-,.aralkyl- nebo alifatických esterů, které obsahují například alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, naftyl nebo benzyl jako esterové skupiny, tyto skupiny je možno opět odstranit obvyklými postupy, jako je hydrolýza nebo hydrogenace. Hydroxylovou skupinu je běžně možno chránit ve formě etheru, zejména silyletheru nebo ve formě esteru. Běžnými ochrannými skupinami pro hydroxylovou skupinu je tetrahydropyranylová, trimethylsilylová, terč.butyldimethylsilylová skupina, vytvářející ether nebo acetylová nebo benzoylová skupina, tvořící ester. Imidazolová skupina se obvykle chrání terč.butyloxykarbonylovou skupinou (Boc) nebo trimethylsilylethoxymethylovou skupinou (SEM). Tyto ochranné skupiny se běžně odstraní působením kyseliny.

Příkladem vhodných organických rozpouštědel jsou ethery nebo halogenované uhlovodíky, například tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, methylenchlorid nebo chloroform nebo směsi těchto látek. Zvláště výhodný je tetrahydrofuran.

Přestože přebytek merkaptanu není pro průběh reakce kritický, typicky se užívá 1 až 2 ekvivalenty merkaptanu. Přijatelné jsou baze, které jsou dostatečně silné pro parciální jonizaci merkaptanu. Příkladem vhodné baze jsou alkylové deriváty alkalických kovů, alkoxidy, hydroxidy, hydridy a amidy alkalických kovů, jejich amoniové sloučeniny a také aminy. Typickými bázemi jsou hydrid, hydroxid nebo alkoxid lithia, sodíku nebo draslíku, butyllithium, diisopropylamidlithia nebo triethylamin. Nejvýhodnější jsou hydroxidy nebo alkoxidy alkalických kovů.

Množství baze, užité k vyvolání reakce není kritické.

V případě, že výchozím epoxidem je sůl, je vhodné použití 0,01 až 1,0. ekvivalentu baze, vztaženo na merkaptan. V případě výchozím epoxidem je karboxylové kyselina, je možno použít větší množství baze, například jeden ekvivalent, vztaženo na množství epoxidu. V tomto případě se pak užije baze alkalického kovu k převedení kyseliny na sůl přímo v reakční směsi. Je rovněž možno převést merkaptan na merkaptid působením baze, kterou je pak možno použít také k převedení karboxylové kyseliny na sůl in šitu.

Pořadí přidávání není kritické. Bázi je možno přidat ke směsi merkaptanu a epoxidu, epoxid je možno přidat ke směsi merkaptanu a baze nebo je možno přidat merkaptan ke směsi epoxidu a baze.

2-hydroxy-3-sulfidosloučeninu, která je produktem této reakce, je možno izolovat a čistit obvyklým způsobem.

Při použití extrakce se reakční směs případně koncentruje, pak se přidá voda, směs se okyselí a extrahuje vhodným rozpouštědlem, například ethylacetátem, diethyletherem, toluenem, tetrahydrofuranem, chloroformem nebo methylenchloridem.

Po odpaření rozpouštědla, použitého k extrakci je možno nechat produkt krystalizovat.

Při použití způsobu podle vynálezu obsahuje výsledný produkt obecného vzorce V více než 65 % požadovaného 2-hydroxy-3-sulfido-3-arylpropionátu a obvykle více než 95 % požadovaného polohového isomeru. Produkt této reakce je možno převést na jiné meziprodukty, rovněž použitelné pro výrobu dalších cenných výsledných produktů.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž je užito běžné nomenklatury a běžných zkratek. Není-li uvedeno jinak, byla reakční činidla získána od běžných dodavatelů a užita bez dalšího čištění. Také rozpouštědla byla získána od běžných dodavatelů s obvyklou čistotou a byla užita bez dalšího čištění. Teploty tání byly zjištěny kapilární metodou na Thomas-Hooverově zařízení a jsou uvedeny bez oprav. IR-spektrum bylo zaznamenáno na spektrofotometru Perkin-Elmer Model 283. FT-IT spektrum bylo získáno na spektrofotometru Nicolet 6000 FT. Elementární analýza byla prováděna na přístroji Perkin-Elmer 240 G. NMR-spektrum bylo měřeno na zařízení Bruker WM 400 nebo WM 360, nebo spektrometrem Jeol 270. Posun je uveden v ppm dolů od tetramethylsilanu. Užité symboly pro ^H-NMR: s = singlet, d = dublet, t = triplet, br =široký, m = multiplet, J je uvedeno v Hertzech.

š

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava kyseliny trans-3-/2-(8-fenyloktyl)-fenyl/oxirankarboxylové

K roztoku 207,26 g, 0,68 molů 2-(8-fenyloktyl)benzaldehydu, 300 ml 2-propanolu a 90,2 ml, 1,02 molu methylchloracetátu se přidá 220,2 g, 1,02 molu methoxidu sodíku ve formě 25% roztoku v methanolu. Směs se míchá při teplotě 40 °C tak dlouho, až je podle analýzy HPLC reakce ukončena a pak se zchladí na 0 °C. Přidá se 25,0 g, 0,63 molu hydroxidu sodného ve formě roztoku v deionizovaná vodě a směs se míchá až do ukončení hydrolýzy. Směs se dělí mezi ethylacetát a deionizovanou vodu a pak se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí, organickávrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného a pak se odpaří ve vakuu na viskosní olej. Produkt se vysráží ze směsi ethylacetátu a hexanu, oddělí filtrací, promyje hexanem a usuší ve vakuu, čímž se získá 164,2 g jehličkovitých krystalků s teplotou tání 75,5 až 76 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 13,32 (s, 1H), 7,28 - 7,03 (m, 9H), 4,21 (s, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,80 - 2,72 (m, lil), 2,65 - 2,51 (m, 3H), 1,52 (m, 4H), 1,26 (s, 8H).

Příklad 2

Příprava lithné soli kyseliny trans-3-/2-(8-fenyloktyl)feny1/oxirankarboxylové

K roztoku 101,0 g, 0,28 mol sloučeniny z příkladu 1 v 1000 ml 2-propanolu se přidá roztok 12,9 g, 0,30 molu monohydrátu hydroxidu lithného v 56 ml deionisované vody.

Po zchlazení suspenze se produkt oddělí filtrací, promyje se 2-propanolem a pak se suší ve vakuu, čímž se získá 255,3 g bílé pevné látky s teplotou tání 153 až 157 °C.

IR-spektrum v bromidu draselném má maxima při 3600 - 3100, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1654, 1610, 1430, 1231, 392,

757, 743, 698 cm^ttl.

¹H-NMR (DMS0-d_r, 270 MHz): 7,2S - 7,05 (m, 9H), 3,92 (d,

O

1H,	J =	1,95 Hz)	, 2,97	(d,	1H, J = 2,44	Hz) ,	2,69 - 2,51
(m,	4H)	, 1,53 (m	, 4H),	1,26	(s, 8H).
13„	-NMR	(DMSO-dg	/ 67,5	MHz)	: 170,05, 142	/27,	140,45, 135,59,
128	/79,	128,19,	128,13,	127	,21, 125,86,	125,	48, 123,92,
60,	00,	53,64, 35	,15, 31	,96,	31,01, 30,49	, 28	,88, 28,64.

Příklad 3

Příprava 2R-trans-(2-naftalenyl)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylátu

a) Příprava (E)-l-(2-naftalenyl)-3-/2-(3-fenyloktyl)fenyl/-2-propen-l-onu

K roztoku 3,53 litrů 95% ethanolu, zchlazenému na 5°C v baňce s objemem 12 litrů se třemi hrdly se pod dusíkem přidá 36,8 g, 1,16 molu kovového sodíku v průběhu 30 minut. 0o rozpuštění sodíku se směs ještě 5 minut míchá a pak se přidá 200 g, 0,68 molu 2-(8-fenyloktyl)benzaldehydu. Reakční směs se zchladí na 10 °C a pak se přidá 115,6 g, 0,679 molu 2-acetonaftonu v jednom podílu. Do reakční směsi se přidají 2 g požadovaného produktu k zahájení srážení a pak se směs míchá 18 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se vytvoří žlutá sraženina. K reakční směsi se přidá 350 ml směsi vody a ledová drti, směs se zchladí na 10 °c a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 400 ml 50% vodného ethanolu. Produktem je žlutá pevná látka, která se usuší na vzduchu a jakékoliv shluky se rozdrtí na prášek. Pak se produkt suší při teplotě 25 °C a tlaku 13 Pa celkem 24 hodin, čímž se ve výtěžku 89 % získá 248 g produktu s teplotou tání 41,0 až 42,5 °C.

IR-spektrum v bromidu draselném má maxima při: 1658, 1597, 1467, 1325, 1185, 1124, 1016, 970, 763 cm”¹.

¹H-NMR (CDC1₃, 360 MHz): 8,55 (d, 1H, naftyl-lH, J = 1,2 Hz), 8,21 (d, 1H, j = 15,5 Hz, olefinioký proton), 7,12 8,11 (m, 15H), 7,62 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 2,75 (t, 2H,

J = 7,71 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7,71 Hz), 1,59 (b, 4H),

1,29 (b, 8H).

¹³C-ND4R (CDC1₃): 190,25, 143,31, 142,86, 142,40, 135,59,

135.46, 133,47, 132,57, 139,21, 130,15, 129,91, 129,47, 128,52, 123,34, 128,15, 127,79, 126,72, 126,58, 126,31,

125.47, 124,49, 123,34, 35,91, 33,39, 31,72, 31,42, 29,41, 29,38, 29,34, 29,23.

TLC Rf = 0,55 (methylenchloríd a n-hexan 3:1, silikagel GF)

HPLC doba retence 17,7 minut (Waters /U-Bondapak^R C-18, x 3,9 mm, methylkyanid a voda 85 : 15, 1,5 ml/min,

UV detekce při 230 nm).

Analýza pro C₃₃H₃₄O:

vypočteno: C 88,74, H 7,67 nalezeno: C 83,34, H 7,63.

b) Příprava 2R-trans-(2-naftalenyl)-£3-/2-(8-řenyloktal)fenyl/oxiranyl/methanon

X 255 g, 6,37 mol hyeroxidu sodného, rozpuštěného v 650 ml vody se při teplotě 14 až 18 °C přidá 215 g poly-L-leucinua pak ještě směs 250 g, 0,531 molu sloučeniny z příkladu 3a) a 4,0 litru n-hexanu. Heterogenní směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, pak se zchladí v ledové lázni na 10 až 15 °C. Pak se přidá 5 g dihydrátu disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a pak ještě 10,93 molu peroxidu vodíku ve formě 1,126 litru 30% roztoku ve vodě tak rychle, aby teplota reakční směsi nepřekročila 25 °C. Proud peroxidu vodíku se přivádí pod povrch reakční směsi propylenovou trubicí, nasazenou na kapací nálevku. Přidávání trvá 2 až 3 hodiny. Pak se reakční směs míchá ještě 20 hodin při teplotě 20 až24 °C. Pak se k reakční směsi přidá 300 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje přes Buchnerovu nálevku opatřenou zahřívací manžetou při teplotě 40 až 50 °C. Sraženina, která je tvořena poly-L-leucinem s malou příměsí produktu se promyje vroucím ethylacetátem, uvede se do suspenze v 1,5 litrech ethylacetátu, nechá se stát 10 až 20 minut při teplotě 40 až 50 °C a pak se suspenze zfiltruje. Filtráty se spojí, uloží se do dělicí nálevky a promyje se 3 x 500 ml vody a 1 litrem nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší 300 g síranu hořečnatého, zfiltruje a odpaří při teplotě 30 až 40 °C a tlaku 1,8 kPa , čímž se získá bílá pevná látka. Produkt se rozpustí v 1,90 litrech vroucí směsi n-hexanu a toluenu v poměru 95:5 a horný roztok se zfiltruje k odstranění nerozpustného podílu. Roztok se nechá stát 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se uloží na 12 hodin do chladicího zařízení při teplotě 5 °C. Krystalický produkt se zfiltruje a promyje se malým množstvím filtrátu a pak 100 ml chladného hexanu. Produkt se suší 3 hodiny na vzduchu a pak se uloží do desikátoru při teplotě 25 °C a tlaku 133 Pa na 24 hodin, čímž se ve výtěžku 82 % získá 200 g produktu s teplotou tání 62 až 63 °C a čistotou podle analýzy HPLC v rozmezí 96 až 97 %.

/alfa/_D +26,6° (c = 1,0, methylenchlorid), /alfa/_54g +31,1°,

IR-spektrum v nujolu má maxima při: 1672, 1403, 1280, 1223, 750 (široký pás), 692 cm”!.

NMR-spektrum (CDClg, 360 MHz): 7,12 - 3,10 (m, 15H), 4,36 (d, (d, 1H, J = 1,94 Hz), 2,66 (m, 7,75 Hz), 1,42 - 1,60 (m, 4H),

8,59 (d, 1H, J = 1,30 Hz), 1H, J = 1,94 Hz), 4,33 2H), 2,50 (t, 2H, J =

1,02 - 1,19 i'm, 3H), ¹³C NMR (CDClg): 193,13, 142,39, 141,47, 136,02, 133,56,

133,00, 132,49, 130,47, 129,72, 129,37, 129,06, 123,93, 123,55, 128,39, 128,22, 127,91, 127,12, 126,47, 125,56, 124,31, 123,69, 60,43, 57,67, 35,35, 32,73, 31,18, 29,39, 29,18, 29,10.

TLC Rf 0,35 (CHClg, silikagel GF), 0,43 (methylenchlorid a n-hexan 3 : 1),

HPLC doba retence 12,1 min (2R-enanciomer), 13,8 min (2Senanciomer), (OP(+), 25 cm x 4,6 mm, CH^OH, 0,8 ml/min,

UV detekce při 231 nm), doba retence 6,0 min (VJaters R /U-Bondapak C-18, 30 cm x 3,9 ml, methylkyanid a voda 9 : 1, 2 ml/min, UV detekce při 211 nm).

Analýza pro ^3^4^2 vypočteno C 85,67, H 7,40 % nalezeno C 85,93, 7,48

c) Příprava 2R-trans-(2-naftalenvl)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylát

X roztoku 28 g, 0,163 mol kyseliny 3-chlorperbenzoové ve forma 300 ml 85% roztoku v methylenchloridu se přidá 29 g, 0,062 mol 2-trans-(2-naftalenyl)-/3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxiranyl/methanonu z příkladu 3b). Roztok se míchá 4 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 15 °C a vysrážená kyselina 3-chlorbenzoová sa odfiltruje. Roztok se odpaří při teplotě nižší než 35°C a hustý zbytek se rozpustí ve 300 ml horké směsi isopropanolu a toluenu 9:1a nechá se zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs chladí 20 hodin v chladicím zařízení.

pak se produkt odfiltruje a usuší při 25 °C a tlaku 13 Pa, čímž se ve výtěžku 81 % získá 25 g výsledného esteru s teplotou tání 82 až 83 °C a s čistotou podle analýzy HPLC vyšší než 99,8 %.

/alfa/_D -89,5 (c = 1, CH₂C1₂), /alfa/_{5 g} -109,9°.

IR-spektrum v nujolu má maxima při: 1752 (s), 1370, 1247,

1210, 1177 (široký pás), 890, 740, 750 cm^-1.

IR-spektrum v bromidu draselném má maxima při: 2920, 2850,

1762 (s), 1469, 1337, 1216, 1183, 900, 809, 746, 699 cm”¹.

¹H-NMR- (CDC1₃, 360 MHz): 7,14 - 7,91 (m, 16H), 4,49 (d, 1H,

J = 1,51 Hz, proton oxiranu), 3,70 (d, 1H, J * 1,72 Hz, proton oxiranu), 2,80 (m, 2H), 2,56 (t, 2H, J = 7,72 Hz),

1,64 (m, 4H), 1,34 (široký, 8H), ¹³C NMR (CDC1₃): 167,05, 147,88, 142,81, 141,43, 133,70,

132.61, 131,68, 129,65, 129,38, 128,69, 128,34, 128,18,

127,82, 127,71, 126,80, 126,40, 126,01, 125,53, 124,45,

120,43, 118,30, 56,60, 56,22, 35,90, 32,89, 31,38, 31,19,

29.61, 29,45, 29,28.

TLC Rf * 0,59 (CHC1₃, silikagel GF).

HPLC doba retence 7,25 min. (Waters /U-Bondapak^R C-18, cm x 3,9 mm, methylkyanid a voda 9:1, 2ml/min,

UV detekce při 220 nm), doba retence 25,7 min (2R-enanciomer), 30,46 min (2S-enanciomer) Baker. Chiralpak^R OP+, 25 cm x 4,5mm, methanol, 0,50 ml/min, UV detekce při 220 nm.

Analýza pro C 33^H34°3^! vypočteno C 82,80, H 7,20 % nalezeno C 82,92, H 7,09 %.

Příklad 4

Příprava lithné soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová

Ke směsi 1,0 kg 2,09 molu 2R-trans-(2-naftalenyl)~ -3-/2-(fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylátu v 6 litrech absolutního methanolu se přidá roztok 268,4 g, 6,27 mol monohydrátu hydroxidu lithného v 1,75 litrech deionisované vody při teplotě místnosti v průběhu 20 minut a pak se teplota nechá stoupnout na 34 °C. Po spotřebování naftylesteru, tj. po 15 až 30 minutách se ke směsi přidá 9000 ml deionisované vody s teplotou 75 °C. Směs se dále zahřívá na 65 °C tak dlouho, až se získá čirý homogenní roztok. Produkt se nechá krystalizovat za pomalého zchlazování roztoku až na přibližně 5 °C. Pak se produkt zfiltruje, promyje a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 95,4 % získá 702,0 g produktu ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 176,0 až 188,5 °C.

/alfa/_D -33,9° (c = 1/0, methanol),

FT-IR-spektrum v bromidu draselném má maxima při 3600 3100, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1615, 1446, 1312, 765, 752, 735, 965 cm¹.

¹H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz), 7,28 - 7,04 (m, 9H), 3,86 (d,

1H, J = 2,1 Hz), 2,88 (d, 1H, J. = 2,0 Hz), 2,71 - 2,50 (m, 4H), 1,54 - 1,52 (m, 4H), 1,26 (s, 8H), ¹³c NMR (DMSO-dg, 100 MHz): 169,98, 142,32, 140,50, 135,65,

128,87, 128,25, 128,19, 127,27, 125,93, 125,55, 123,97, 60,12, 53,64, 35,17, 31,98, 31,04, 30,52, 28,91, 28,68 . Analýza pro Cz^^yO^Li vypočteno C 77,08, H 7,59 % nalezeno C 77,25, H 7,85 %.

- 40 Příklad 5

Příprava kyseliny (R^x,S^x)-(+)-Q-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktylJbenzenpropionové

K roztoku 90,5 g, 0,25 mol sloučeniny z příkladu 2, 685 ml tetrahydrofuranu a 37,3 g, 0,31 molu methyl-3-merkaptopropionátu, zchlazenému na O °C se: přidá 2,68 g,

12,4 mmol methoxidu sodíku ve formě 25% roztoku v methanolu. Směs se míchá při teplotě 0 °C, až je podle HPLC reakce ukončena. Pak se přidá 222,5 ml, 0,56 molu 2,5N hydroxidu sodného a směs se míchá do ukončení hydrolýzy. Pak se směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodným roztokem chlo ridu sodného a odpaří ve vakuu na viskosní olej. Produkt se vysráží ze směsi ethylacetátu a hexanu. Po zchlazení suspenze se produkt oddělí filtrací, promyje se hexanem a suší ve vakuu, čímž se získá 113,59 g bílého prášku.

'H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 12,42 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,28 - 7,11 (m, 8H), 5,74 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,71 2,50 (m, 6H), 2,40 - 2,31 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,30 (s, 8H).

¹³C-NMR (DMSO-dg, 90 MHz(: 173,56, 172,73, 142,32, 140,68 136,76, 128,93, 128,62, 128,24, 128,18, 126,74, 125,54, 73,01, 45,92, 35,18, 34,26, 32,10, 31,03,30,54, 29,22,

28,87, 28,70, 25,96.

FT-IR spektrum v bromidu draselném má maxima při: 3600 3100, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1732, 1723, 1716, 1680 1620, 1415, 1250 - 1150, 1095 cm”¹.

Příklad 6

Příprava (R^x,S^x)-methyl-(+)-alfa-hydroxy-fi-/(2-(methoxykarbonyl)ethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionátu

Na 100 mg produktu z příkladu 5 se působí směsí diazomethanu a etheru, čímž se získá výsledný produkt.

IR-spektrum ve formě filmu čisté látky má maxima při:

3450, 3200 - 3000, 3000 - 2800, 1741, 1603, 1495, 1452,

1437, 1359, 1247, 1217, 1172, 1113, 1098, 750, 700 cm¹.

¹H-NMR (CDClg, 400 Mhz): 7,61(d, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 8H), 4,61 - 4,58 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), š,65 (s, 3H), 3,64 (s,

3H), 3,13 (d, 1H), 2,80 - 2,51 (m, 8H), 1,61 - 1,55 (m,

4H), 1,38 - 1,34 (m, 8H), ¹³C-NMR spektrum (CDClg, 100 MHz): 172,49, 172,17, 142,93, 140,72, 134,82, 129,59, 128,86, 128,47, 138,31, 127,91, 126,25, 125,66, 73,23, 52,43, 51,89, 48,07, 36,05, 34,40, 32,60, 31,57, 31,35, 29,85, 29,56, 29,38, 26,81.

HPLC doba retence 5,3 min (požadovaný polohový isomer, alfa-hydroxy-B-sulfidopropionát), 4,9 min (nežádoucí isomer, alfa-sulfido-B-hydroxypropionát), Waters Nova-Pak^R C-18, voda, acetonitril a kyselina octová 80 : 20 : 0,1 UV-detekce při 215 nm.

HPLC potrvzuje poměr 79 : 1 ve prospěch požadovaného polohového isomeru, alfa-hydroxy-B-sulfidopropionátu.

Příklad 7

Příprava kyseliny (R^x,S^x)-(+)-B-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové

K roztoku 780,0 g, 2,2 molu kyseliny trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylové v 5,9 litrů tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 119,4 g, 2,8 molu monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se zchladí na teplotu 0 až 5 °c a přidá se

333,8 g, 2,7 molu methyl-3-merkaptopropionátu. Pak se směs ještě 1 až 2 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 °C, přidá se 1,3 litru 2,5N roztoku hydroxidu sodného ve vodě a reakční směs se ještě 30 minut míchá. Pak se pH roztoku upraví na 1,2 až 1,4 přidáním 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po energickém promíchání se směs nechá usa dit a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného a pak se odpaří na viskosní olej který sa znovu rozpustí v ethylacetátu a roztok se znovu odpaří k odstranění zbytků vody. Pak se produkt sráží ze směsi ethylacetátu a hexanu. Po zchlazení na teplotu nižší než 10 °C se produkt oddělí filtrací, promyje se hexanem a suší ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1024,0 g výsledného produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 91 až 92°C ¹H-NMR (DMSO-dg, 360 MHz): 12,41 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,29 - 7,10 (m, 8H), 5,73 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,70 2,51 (m, 6H), 2,50 - 2,33 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,31 (s, 8H).

¹³C-NMR (DMSO-dg, 90 MHz): 173,56, 172,73, 142,32, 140,68, 136,76, 128,93, 128,62, 128,24, 128,18, 126,74, 125,54, 73,01, 45,92, 35,18, 34,26, 32,10, 31,03, 30,54, 29,22,

28,87, 28,70, 25,96.

FT-IR-spektrum v bromidu draselném má maxima při: 3600 3100, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1732, 1723, 1716, 1680 1620, 1415, 1250, 1150, 1095 cm”¹.

Analýza pro CggHg^OgS vypočteno C 68,09, H 7,47, S 6,99 % nalezeno C 67,93, H 7,28, S 7,24 %.

✓

Po přeměně dikyseliny na odpovídající methyldiester způsobem podle příkladu 6 prokazuje analýza HPLC poměr 36 : 1 ve prospěch požadovaného polohového isomeru, alfa-hydroxy-B-sulfidopropionátu.

Příklad 8

Příprava (R^x,S^x)-methyl-(+)-alfa-hydroxy-B-/(2- (methoxykarbonyl )ethyl)thio/-2-(3-fenyloktyl)benzenpropionátu

Ke směsi 0,56 g, 14,0 mmol 60% hydridu sodíku a 15 ml tetrahydrofuranu, zchlazené na -5 °C se přidá 1,55 ml, 14,0 mmol methyl-3-merkaptopropionátu. K této směsi se pak přidá roztok 2,35 g, 6,67 mmol sloučeniny z příkladu 1 v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, až je podle HPLC reakce ukončena. K reakční směsi se pak přidá voda a směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, načež se vrstvy oddělí. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného a odpaří se ve vakuu. Odparek se zpracovává směsí diazomethanu a etheru, čímž se získá výsledný produkt.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz): 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,29 - 7,12

(m,	8H) ,	4,61 - 4,58 (m, 1H), 4,54	(d, 1H),	3,66 (s, 3H),
3,64	(s,	3H), 3,08 (d, 1H), 2,81 -	2^52 (m f	8H), 1,61 -
1,55	(m,	4H), 1,34 (s, 8H).
HPLC	doba	retence 5,3 min (Waters	Nova-Pak^R	C-18, voda,

acetonitril a kyselina octová 80 : 20 : 0,1, UV detekce při 215 nm).

Příklad 9

Monohydrát diamonné soli kyseliny /R-(R^x,S^x)/-B-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové

Ke směsi 1,162 kg, 3,24 mol lithné soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylové,

8,13 litrů bezvodého tetrahydrofuranu a 448,5 ml, 4,05 molu methyl-3-merkaptopropionátu se při teplotě 5 °C najednou přidá 34,9 g, 0,16 molu 25% roztoku methoxidu sodíku v methanolu. Výsledná směs se míchá přibližně 4 hodiny při teplotě 5 až 10 °C, pak se k roztoku přidá 2,9 litrů,

7,25 molu 2,5N vodného roztoku hydroxidu sodného v průběhu 15 minut a současně se teplota nechá stoupnout na 25 °C. Po 30 až 45 minutách se pH reakční směsi upraví na 2,5 přidáním 6N vodné kyseliny chlorovodíkové. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 2 litry ethylacetátu. Počáteční tetrahydrofuranový extrakt se promyje 10% vodným roztokem chloridu sodného a odpaří ve vakuu na viskosní olej. Ethylacetátový extrakt se zpětně extrahuje roztokem chloridu sodného, který byl užit k promytí a pak se přidá k tetrahydrofuranovému koncentrátu. Dalším zahuštěním se získá surová dikyselina jako viskosní žlutooranžový olej. Tento olej se rozpustí ve 12,5 litrech bezvodého acetonu a pH se pomalu upraví na 6,5 koncentrovaným hydroxidem amonným. Produkt se nechá krystalizovat 30 minut, pak se pH upraví na 8,4 dalším přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Po zchlazení směsi se produkt oddělí filtrací, promyje a pak suší ve vakuu, čímž se získá 1,444 g bílého prášku.

Surová diamonná sůl se uvede do suspenze v 7,06 litrech bezvodého acetonu a přidává se deionizovaná voda až do úplného rozpuštění soli. Roztok se zfiltruje a v průběhu 30 minut se k němu přidá ještě 4,3 litru bezvodého acetonu. Produkt se nechá krystalizovat 60 minut při teplotě místnosti a pak ještě 15 hodin při 0 °C, pak se produkt odfiltruje, promyje a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 69,7 % získá 1,145 kg bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 91 až 96 °C.

Karl Fischerova analýza 3,62 %.

/alfa/g- = 47,6° (c = 1,0, voda).

¹H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 7,63 (m, 1H), 7,28 - 6,98 (m, 8H), 4,49 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,95 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,41 (m, 5H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 1/54 (m, 4H), 1,30 (s, 8H).

¹³C-NMR (DMSO-dg, 67,8 MHz): 174,24 (2 atomy uhlíku), 142,26, 140,46, 137,98, 130,07, 128,45, 128,25, 128,20, 125,98, 125,55, 124,77, 73,52, 46,36, 36,77, 35,19, 32,37 31,10, 30,61, 29,29, 29,00, 28,94, 28,74, 27,41.

FT-IR-spektrum v bromidu draselném má maxima při: 3600 2800, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1567, 1387, 1097, 767, 794, 598 cm'¹.

Analýza pro ^C26^H40^N2°5^S-í^O vypočteno C 61,15, H 8,27, N 5,49, S 6,28 % nalezeno C 61,19, H 8,36, N 5,52, S 6,28 %.

Příklad 10

Monohydrát diamonné soli kyseliny /R-(R^x,S^x)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové

Ke směsi 1,23 g, 30,66 mmol hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji ve 36 ml methylenchloridu se při -10 °C přidá v průběhu 5 minut 3,40 ml, 3,66 mmol methyl-3-merkaptopropionátu. Směs se míchá ještě 40 minut při teplota -10 až -5 °C. Mezitím se směs 10,0 g, 27,87 mmol lithné soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylové a 70 ml tetrahydrofuranu míchá 40 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se směs žehla dí na teplotu 5 až 10 °C a v průběhu 5 minut se přidá ke směsi s obsahem thiolátu sodného s teplotou -10 až -5 °C. Výsledná směs se míchá ještě přibližně 45 minut při teplo tě -5 °C. K výslednému roztoku se přidá 25 ml, 25 mmol IN vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž se teplota udržuje pod 15 °C. Po přibližně 60 minutách se pH reakční ho roztoku upraví na 2,5 přidáním 25% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje 1 x 25 ml methylenchloridu. Extrakty se spojí, promyjí se 10% vodným chloridem sodným a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá 14,6 g viskosního oleje.

Tento surový olej se znovu rozpustí ve 100 ml acetonu a pH se pomalu upraví na 6,4 koncentrovaným hydroxidem amonným. Produkt se nechá 15 minut srážet, pak se pH upraví na 8,4 dalším přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Po zchlazení směsi na 0°C se produkt oddělí filtrací, promyje a suší ve vakuu, čímž se získá 12,37 g produktu ve formě bílého prášku.

Tato surová diamonná sůl se uvede do suspenze ve 100 ml bezvodého acetonu a přidává se deionizovaná voda až do úplného rozpuštění soli. Roztok se naočkuje malým množstvím produktu a pomalu zchladí na 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje a usuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 68,0 % získá 9,80 g bílé krystalické látky.

^XH-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 7,65 - 7,63 (m, 1H), 7,28 6,98 (m, 8H), 4,50 (d, 1H, J » 3,1 Hz), 3,93 (d, 1H,

J « 3,1 Hz), 2,92 - 2,85 (m, 1H), 2,65 - 2,40 (m, 6H),

2,34 - 2,08 (m, 2H), 1,55 - 1,52 (m, 4H), 1,30 (s, 8H).

Příklad 11

Monohydrát diamonné soli kyseliny /R-(R^X,S^X )/-8-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové

K roztoku 48,2 ml, 0,43 molu methyl-3-merkaptopropionátu ve 450 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -10 až -15 °C přidá 0,43 mol 2,5M roztoku n-butyllithia ve 174 ml hexanu v průběhu 15 minut, přičemž reakční teplota se udržuje pod -5 °C. Pak se roztok ještě 45 minut míchá při

-15 °C. Mezitím se směs 125,0 g, 0,35 molu lithné soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylové a 875 ml tetrahydrofuranu míchá 45 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem, směs se zchladí na 5 °C a v průběhu 30 minut se přidá k roztoku thiolátu lithného s teplotou -15 °C. Výsledný roztok se míchá ještě přibližně 45 minut při teplotě -5 °C. Pak se k roztoku přidá 312,5 ml, IN vodného roztoku hydroxidu sodného v průběhu 5 minut a pak se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti. Po 60 minutách se pH reakčního roztoku upraví na 2,0 až 2,5 přidáním 25% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 1 x 250 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí 10% vodným chloridem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 203,08 g viskosního oleje. Tento surový olej se znovu rozpustí v 1300 ml bezvodého acetonu a pH se pomalu upraví na

6,7 až 6,9 koncentrovaným hydroxidem amonným. Produkt se nechá 30 minut srážet a pak se pH upraví na 8,2 dalším přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Po zchlazení směsi na O °C se produkt oddělí filtrací, promyje a suší ve vakuu, čímž se získá 143,2 g bílého prášku.

Tato surová diamonná sůl se uvede do suspenze v 812 ml bezvodého acetonu a přidává se dionizovaná voda aš do úplného rozpuštění soli. Roztok se zfiltruje, naočkuje malým množstvím produktu a přidá se ještě 300 ml acetonu. Pak se produkt nechá pomalu krystalizovat při teplotě místnosti, zchladí se na 0 °C, zfiltruje, promyje a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 69,1 % získá 120,5 g bílé krystalické pevné látky.

¹H-NMR spektrum (DMSO-dg, 400 MHz), 7,65 - 7,63 (m, ÍH),

7,28 -	6,98	(m,	8H), 4,50	(d, 1H, J = 3,1 Hz), 3,93 (d,
ÍH, J	= 3,2	Hz)	, 2,92 - 2,	85 (m,	ÍH), 2,65 - 2,40 (m, 6H),
2,33 -	2,17	(m,	2H), 1,55	- 1,52	(m, 4H) , 1,30 (s, 8H).

Příklad 12

Kyselina /R-(R^x,S^x)/-β-/(4-karboxyfenyl)thio/alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionová

K míchanému roztoku 1,16 g, 3,24 mmol lithné soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylové a 0,672 g, 4,0 mmol methyl-4-merkaptobenzoátu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C přidá 0,74 g, 3,24 mmol 25% roztoku methoxidu sodíku v methanolu. Směs se míchá přibližně 6 hodin při teplotě 5 až 10 °C, pak se přidá 3,24 ml, 8,0 mmol 2,5N vodného roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá ještě 2 hodiny, pak se roztok zředí 20 ml vody a pH se upraví na 2,5 přidáním 3N vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje 2 x 20ml ethylacetátu, organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá výsledný produkt.

Příklad 13 /R-(R^x,S^x)/methyl-β-/(4-methoxybenzyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionát

a) Kyselina /R-(R^x,S^x)/-B-/(4-methoxybenzyl)thio/-alfa-hydroxy-2- (8-f enyloktyl') benzenpropionová

K míchanému roztoku 1,16 g, 3,24 mmol lithné soli kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxy lové v 0,616 g, 4,0 mmol 4-methoxybenzylmerkaptanu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °c přidá 0,74 g, 3,24 mmol 25% roztoku methoxidu sodíku v methanolu. Reakční roztok se míchá přibližně 6 hodin při teplotě 5 až 10 °c a pak se zředí 20 ml vody a pH se upraví na 2,5 přidáním 3N vodné kyseliny chlorovodíkové. Pak se reakční směs extrahuje χ 20 ml ethylacetátu, organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se získá výsledný produkt.

b) /R-(R^x,S^x)/methy1-β-/(4-methoxybenzyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionát

Na produkt z příkladu 13a) se působí přebytkem směsi diazomethanu a etheru, čímž se získá výsledný produkt.

Je zřejmé, že příklady ilustrují pouze některá výhodná provedení a že by bylo možno navrhnout ještě řadu variací a změn, které by rovněž spadaly do oboru vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty kyseliny fenylpropionové obecného vzorce VI kde

R^ znamená skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-B, a znamená 0 nebo 1, b znamená celé číslo 3 až 14, c znamená 0 nebo 1,

L a T znamenají nezávisle atom síry, atom kyslíku, CH=CH,

C=C nebo CH₂,

B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ethynyl, trifluormethyl, isopropenyl, furanyl, thienyl, cyklohexyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo monosubstituovaný substituentem ze skupiny Br, Cl, CF^, alkoxyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, methy1thioskupina nebo trifluormethylthioskupina, a

R₂ a A znamenají nezávisle H, CF₃, alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, F, Cl, Br, I, OH, NO₂ nebo NH₂, nebo v případě, že R^ a A znamenají atom vodíku, znamená R₂ skupinu (Ε)_&-(ΟΗ₂)^-(Τ)^-Β, v níž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam a

M znamená H, Li, Na, K, NH^ nebo organický amoniový kation.

5 12. Deriváty podle nároku 1, v nichž M znamená atom vodíku nebo lithia.
3. Deriváty podle nároku 1, v nichž R^ znamená fenyloktyl.
4. Deriváty podle nároku 1, v nichž R^ a A znamenají atomy vodíku.
5. Deriváty podle nároku 1, kyselina trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová, lithná sůl kyseliny trans-š-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová, kyselina 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová, nebo lithná sůl kyseliny 2R-trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylové.
6. Derivát podle nároku 1, kyselina trans-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/oxirankarboxylová.
7. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce V ř

f.

i kde

R_x znamená (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-B, a znamená O nebo 1, b znamená celé číslo 3 až 14, c znamená O nebo 1,

L a T znamenají nezávisle atom síry nebo kyslíku, CH=CH,

CgC nebo CH₂,

B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ethynyl, trifluormethyl, isopropenyl, furnayl, thienyl cyklohexyl rebo fenyl, popřípadě monosubstituovaný atomem bromu, chloru, trifluormethylovou skupinou, alkoxylovou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupinou nebo trifluormethyl thioskupinou,

M znamená atom vodíku, lithia, sodíku, draslíku, skupinu NH^ nebo organický amoniový kation,

R₂ a A se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, F, Cl, Br, I, OH, NO₂ nebo NH₂ nebo v případě, že R}. a A znamenají atom vodíku, znamená R₂skupinu (L)_a-(CH₂)_b-(T)_c-B, v níž jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,

Rg znamená (CH₂)_nCH(R₅)COR , CH(C0₂H)CH₂C0₂H, CH₂CH₂Z, nebo

R (

(C) d

n znamená Ο až 6,

Rg znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo skupinu nhcoch₂ch₂ch(nh₂)co₂h,

Rg znamena hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu

NHCH₂CO₂H nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

Z znamená SO^H, SC>₂NH₂ nebo CN,

Ry znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu nebo skupinu (^Cíi2 )p^CO2^R12' P je celé číslo 1 nebo 2 a R^₂znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom vodíku v případě, že Ry a Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu (^GH2)_p ^GO2^Ri3' kde p je celé číslo 1 nebo 2 a R^g znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom vodíku za předpokladu, že v případě, že n = 0 znamená Rg atom vodíku a mimoto Ry, R_g a Rg neznamenají současné všechny atom vodíku, ^R14 ^{a R}15 ^znamenaj^ nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v případě, že d má odlišný význam od 0, d znamená celé číslo 0 až 6,

W znamená šestičlenný arylový nebo heteroarylový kruh ze skupiny fenyl, pyridyl nebo pyrimidyl, a to nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami F, E, nebo D, nebo pětičlenný heteroarylový kruh ze skupiny tetrazolyl, thiazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, oxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo pyrazolyl, a to nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou F, nebo znamená W některou ze skupin ^{kde R}14 ^{a R}15 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, p znamená celé číslo 1 až 6,

V znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, COR'

SOgH, S0₂Η, SOgNHg, COCHgOH, CHOHCHgOH nebo tetrazolylovou skupinu,

R' znamená OH, NHg, aryloxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a

E a D se nezávisle volí ze skupiny H, OH, F, Cl, Br, CFg, alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina, trifluormethylthioskupina, nitroskupina, aminoskupina, NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl-CO o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž jakákoliv funkční skupina je popřípadě chráněna, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci V, se sloučeninou obecného vzorce III

R₃ - SH (III) kde R₃ má význam uvedený ve vzorci V, přičemž jakákoliv reaktivní skupina je popřípadě chráněna, postup se provádí v přítomnosti baze.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VI, v němž M znamená atom vodíku nebo lithia.
9. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VI, v němž A a R₂ znamenají atomy vodíku.
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se postup provádí v tetrahydrofuranu.
11. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se jako baze užije hydroxid nebo alkoxid alkalického kovu.
12. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě -15 až
13. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI uvede do reakce s jedním až dvěma ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce III.
14. Způsob podle nároku 9,vyznačuj ící se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce III, v němž Rg znamená skupinu CHgCHgCORg nebo fenyl, substituovaný skupinou -COR* nebo 4-methoxybenzyl.