HUT68410A

HUT68410A - Process for preparing substituted 2hydroxy-3-mercapto-3-phenyl propanoic acid derivatives

Info

Publication number: HUT68410A
Application number: HU9300257A
Authority: HU
Inventors: Alvydas Alfonsas Jarmas
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1991-07-31
Publication date: 1995-06-28
Also published as: ATE127784T1; ZW10891A1; MA22482A1; DE69113048D1; HU9300257D0; FI930383A0; DE69113048T2; JPH06500105A; AU8443191A; EP0541706A1; WO1992002519A1; IL99049A0; HU9401975D0; YU134591A; EP0541706B1; SK5093A3; BR9106722A; AU652776B2; CA2088355A1; PT98543A

Description

B jelentése hidrogénatom, alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy adott esetben monoszubsztituált fenilcsoport,

R² és A jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, alkil-, alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, nitro- vagy aminocsoport; vagy amikor R¹ és A jelentése hidrogénatom, akkor R² jelentése (L)_a-(CH₂)b(T)c^-B általános képletű csoport, amelyben a, b, c, L, T és B jelentése a fenti,

M jelentése hidrogénatom, lítium-, nátrium-, kálium-, ammónium- vagy szerves ammóniumkation,

R³ jelentése (CH2)nCH(R⁵)COR⁶, CH(C02H)CH₂CO₂H, CH₂CH₂Z csoport vagy (1) vagy (2) csoport, ahol jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy alkoxicsoport, n értéke 0-6,

R5

NHCOCH₂CH₂CH(NH₂)C0₂H-csoport,

R⁶ jelentése hidroxil-, amino-, NHCH₂CO₂H vagy

SO3H, SO₂NH₂ vagy CN-csoport, jelentése

Z jelentése jelentése

v

W a

hidrogénatom, alkil--vagy

, amikor éke 1 vagy 2, hidrogénatom, alkil-, karboxil-, agy (CH₂)pCo₂Ri₂ csoport, amelyben p é jelentéé^ hidrogénatom, alkilcspfrort vagy (CH₂)pCO₂Ri3 p értéke 1 agy 2 és R¹³ jelentése midilcsoport, vagy/ aJLkilcsoport\vagy adott esetben szu hidro

, piridil- vagy piritrazolil-, tiazolil-, triazolil-,

/V- j elentése hidrogénatom, alkilcsoportjXCOR¹-általános ₂0H, chohch₂oh

tetrazolilcsoport, lkoxi-

képletű csoport, SO3H, SO₂H, SO₂NH₂, CO jelentése-hidroxil-, amino-, aril-oxi- vágy / <osoport, és

-E és D jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, flüo klór- vagy brómatom, trilfl.uor=

'metil-tio-, trifluor-meti 1-tio-, nitro-, amino-, alkilv-cűtiino- vagy alkil-karbonil-csoportrr és bármely említett csoport adott esetben védve van, (ely egy (VI) általános képletű vegyületet. 4hel -R.I, (R², A és M jelentése ugyanaz, mint az (V) általános képletbe^ egy R³-SH általános képletű vegyülettel ^ahol R³ jelentése .képescsoport adott esetben védve van/és egy bázissal reagáltatunk.

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY dp 3

Képviselő:

I DANUBIA Kft.

( « · · · · M · * · · β* * * Λ • · · · ·

Λ'$ 1 <j ^e c^-C 3 24 / $-£ ?ij^z/rr 3 Z3, 6 7 ddd 2 Ί 3/' 5

I— PROPÁNSAV^fELŐÁLLÍTÁSÁRA

ELJÁRÁS 2-HIDROXI-3-^ZVtFTD^-3-FENIL

SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, King of Prussia, PA, US

Feltaláló:

JARMAS Alvydas Alfonsas, Wynnewood, PA, US

A hemz«tközi' bejelentés napja: 1991. 07. 31.

Elsőbbsége: 1990. 08. 01. (561,621) US

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US91/05433

A nemzetközi közzététel száma: WO 92/02519

76691-3072 BÉ • » · · ·

* · ·

A találmány tárgya eljárás 2-hidroxi-3-szulfido-3-fenilpropánsavak előállítására. Az előállított vegyületek gyógys z erhatóanyagok.

Ismeretes, hogy (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik leukotrién antagonisták és ezért allergiás és gyulladásos beteg állapotok kezelésére használhatók. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése (L)_a-(CH2)b~(T)_C-B általános képletű csoport, a értéke 0 vagy 1, b értéke 3-14 közötti egész szám, c értéke 0 vagy 1,

L és T jelentése kénatom, oxigénatom, CH=CH, C=C vagy CH2csoport,

B jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy adott esetben monoszubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése brómatom, klóratom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport,

R² és A jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, nitro- vagy aminocsoport; vagy amikor R¹ és A jelentése hidrogénatom, akkor R² jelentése (L)_a-(CH2)b-(T)c“B általános képletű csoport, amelyen a, b, c, L, T és B jelentése a fenti,

R' jelentése hidroxil-, amino-, aril-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

R³ jelentése (CH2)n^CH(^R5)^COR6/ CH(CO2H)CH₂CO₂H, CH₂CH₂Z csoport vagy (1) vagy (2) általános képletű csoport, ahol n értéke 0-6 közötti egész szám,

R⁵ jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy

NHCOCH₂ CH₂ CH (N H₂) C0₂H-csopor t,

R⁶ jelentése hidroxil-, amino-, NHCH₂CO₂H vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

Z jelentése SO3H, SO₂NH₂ vagy CN-csoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, karboxamido- vagy (CH₂)pCo₂Rj₂ általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2, és R¹² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, amikor R⁷ és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (CH₂)pCO₂Ri3 általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2 és R¹³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor n értéke 0, akkor R⁵ jelentése hidrogénatom, és hogy R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő;

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, bármely olyan helyen, ahol d értéke 0-tól eltérő, d értéke 0-6 közötti egész szám;

W egy 6-tagú aril- vagy heteroaril-gyűrű, amely lehet fenil-, piridil- vagy pirimidilcsoport, és lehet szubsz tituálatlan vagy F, E vagy D szubsztituenssel helyettesítve; vagy 5-tagú heteroarilgyűrű a tetrazolil-, tiazolil-, triazolil-, tienil-, furil-, oxazolil-, tiadiazolil-, pirrolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport közül, amely ugyancsak lehet szubsztituálatlan vagy Ffel szubsztituálva, vagy

W jelentése (3) vagy (4) képletű csoport,

F jelentése (5) általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0-6 közötti egész szám,

V jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, COR' általános képletű csoport, SO3H, SO2H, SO2NH2, COCH2OH, CHOHCH2OH vagy tetrazolilcsoport,

R* jelentése a fenti, és

E és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trilfluormetil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-tio-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbo nil-csoport.

Az említett vegyületeket, valamint az előállításukra szolgáló eljárásokat a 4,820,719, 4,874,792 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, az A 0 365 149., az A 0 358 240., az A 0 313 697., az A 0 296 732 és az A 0 291 731. számú európai szabadalmi leírásokból ismerjük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során közös lépés egy (II) általános képletű szubsztituált epoxiészter, ahol R¹, R² és A jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és egy (III) általános képletű merkaptán

R³ - SH (III) ahol R³ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és bármely reakcióképes csoport adott esetben védve lehet, reakciója a 2-hidroxi-3-szulfido-csoport bevitele érdekében. A reakciót az említett irodalmi helyek ismertetik és az A) reakcióvázlat szemlélteti.

Az A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás egyik problémája, hogy térbelileg nem szabályozott, vagyis a szulfidocsoport mind a 2-es, mind a 3-as helyzetbe belép, és ezáltal a kívánt (I) általános képletű 2-hidroxi-3-szulfido-származék mellett egy nemkívánatos (IV) általános képletű 2-szulfido-3-hidroxiszármazék is keletkezik. Ismeretes, hogy az [R-(R*,S*)]-B-[(2karboxi-etil)-tio]-a-hidroxi-2-(8-fenil-oktil)-benzol-propánsav előállítása során az (I) és (IV) általános képletű regioizomer 1:1 arányú keveréke keletkezik (lásd Gleason és munkatársai, J. Med. Chem. 30, 959 (1987)). A térbeli szabályozás hiánya azt eredményezi, hogy a kívánt 2-hidroxi-3-szulfidoizomer kitermelése alacsony, és ez nagymértékben megnöveli az előállítás költségeit. Kívánatos tehát, hogy a (II) általános képletű epoxi-intermedierek regioszelektív gyűrűnyitására kidolgozzunk egy eljárást. Mindezideig nem ismeretesek alkalmas eljárások az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű α-epoxi-észterekből történő szelektív előállítására.

A Chong és munkatársai, J. Org. Chem. 50, 1560 (1985) irodalmi helyről ismeretesek eljárások bizonyos a-epoxi-savak és α-epoxi-amidok epoxicsoportjának gyűrűfelnyitása során a regioszelektivitás szabályozására. Chong és munkatársai arról számolnak be, hogy titán-tetraizopropoxid jelenlétében az alifás α-epoxi-savak és szekunder amidok tiofenollal, dietilaminnal, cianiddal vagy azid ionokkal történő reakciójuk során inkább a B-helyzetben nyílnak fel. A titánvegyületek azonban általában nem kívánatosak nagyobb méretű ipari alkalmazás céljára, mivel nehezen megoldható hulladék és környezeti problémákkal járnak.

Titán-tetraizopropoxid nélkül a legtöbb α,Β-epoxisav előnyösen az α-helyzetben támadható nukleofil reagensekkel, például aminokkal vagy fiolátokkal (lásd Chong és munkatársai, J. Org. Chem., 50, 1560 (1985); Sharpless és munkatársai, Pure Appli. Chem., 55, 589 (1983); Liwschitz és munkatársai, J. Chem. Soc., 1116 (1962); Harada és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Jpn., 39, 2311 (1966). A Harada, J. Org. Chem., 31, 1407 (1966) irodalmi helyről azonban ismeretes, hogy az ammónia enyhe szelektivitással (mintegy 3:1) addicionálódik transzfenil-glicidsav káliumsó B-helyzetű szénatomjára. A Harada és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Jpn, 47, 2911 (1974) irodalmi helyről pedig az ismert, hogy ha ugyanezt a reakciót ciszfenil-glicidsav-effendrinsóján végezzük, akkor nagy B-szelektivitást (mintegy 30:1) tapasztalunk.

A szakirodalomból ugyancsak ismert (lásd Mohrig és munkatársai, J. Org. Chem., 46, 4655 (1981)), hogy a,B-epoxi-butánsav nátriumsója nátrium-bórhidriddel előnyösen az a-helyzetben redukálható, és hogy ez megváltozik és a B-helyzetű redukció kerül előtérbe, ha a reakcióelegyet lítium-bromidot adunk.

Szükség van tehát olyan intermedierekre és eljárásokra, amelyek segítségével tiolok regioszelektív módon reagáltathatók 2,3-epoxi-3-fenil-propánsavakkal.

Találmányunk tehát új és hatékony eljárás kidolgozása (V) általános képletű vegyületek előállítására. Találmányunk tárgya tehát eljárás (V) általános képletű vegyületek előállítására , ahol

R¹ jelentése (L)_a-(CH₂)b“(T)c~^B általános képletű csoport, a értéke 0 vagy 1, b értéke 3-14 közötti egész szám, c értéke 0 vagy 1,

L és T jelentése kénatom, oxigénatom, CH=CH, C=C vagy Cincsoport,

R² és A jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, nitro- vagy aminocsoport; vagy amikor R¹ és A jelentése hidrogénatom, akkor R² jelentése (L)a-(CH2)b^-(T)C-B általános képletű csoport, amelyen a, b, c, L, T és B jelentése a fenti,

M jelentése hidrogénatom, lítium-, nátrium-, kálium-, ammónium- vagy szerves ammónium-kation, • · · *

- 8 R³ jelentése (CH2)nCH(R⁵)COR⁶, CH(CO2H)CH₂CO₂H, CH₂CH₂Z csoport vagy (1) vagy (2) általános képletű csoport, ahol n értéke 0-6 közötti egész szám,

R⁵ jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy

NHCOCH₂CH₂CH (NH₂) C0₂H-csoport,

Z jelentése SO3H, SO₂NH₂ vagy CN-csoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-4 szénatomos alkenilesöpört,

R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, karboxamido- vagy (CH₂)pCo₂Ri₂ általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2, és R¹² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, amikor R⁷ és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (^CH2)p^c®2^13 általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2 és R¹³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor n értéke 0, akkor R⁵ jelentése hidrogénatom, és hogy R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő;

R¹⁴ és r!5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, bármely olyan helyen, ahol d értéke 0-tól eltérő, d értéke 0-6 közötti egész szám;

W egy 6-tagú aril- vagy heteroaril-gyűrű, amely lehet t · « .: ···:

• · • · « * · ·

- 9 fenil-, piridil- vagy pirimidilcsoport, és lehet szubsztituálatlan vagy F, E vagy D szubsztituenssel helyettesítve; vagy 5-tagú heteroarilgyűrű a tetrazolil-, tiazolil-, triazolil-, tienil-, furil-, oxazolil-, tiadiazolil-, pirrolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport közül, amely ugyancsak lehet szubsztituálatlan vagy Ffel szubsztituálva, vagy

W jelentése (3) vagy (4) képletű csoport,

F jelentése (5) általános képletű csoport, ahol

R’ jelentése hidroxil-, amino-, aril-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és

E és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trilfluormetil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-tio-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amelyben bármely reakcióképes csoport adott esetben védve van, oly módon, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², A és M jelentése ugyanaz, mint az (V) általános képletben, egy R³SH általános képletű vegyülettel - ahol R³ jelentése ugyanaz, mint az (V) általános képletben, és bármely reakcióképes csoport adott esetben védve van - és egy bázissal reagáltatunk.

Találmányunk lényeges eleme a (VI) általános képlettel jellemzett új intermedier. Ebben a képletben R¹, R², A és M jelentése ugyanaz, mint az (V) általános képletben.

1-4 szénatomos alkilcsoporton olyan alkilcsoportot értünk, amely 1-4 szénatomot tartalmaz. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok közül példaként a következőket említjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoporton hasonlóképpen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk. Az aril-oxi-csoporton R' jelentésében adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal vagy hidroxil-, trifluormetil-, nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot értünk. Szerves ammóniumkationon olyan vegyületet értünk, amely egy vagy két szerves csoporthoz kapcsolódó nitrogénatomot tartalmaz, amely formális pozitív töltéssel rendelkezik. Ilyen tipikus szerves csoportok az 1-5 szénatomos alkil-, az aril- vagy heteroarilcsoportok. A szerves ammóniumkationok közül példaként megemlítjük a dietil-ammónium-, trietil-ammónium-, anilinium-, piridinium- vagy piperidiniumcsoportot.

A (VI) általános képletű vegyületeket a (V) általános

képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban használjuk fel. Az (V) általános képletben

R¹ jelentése (L) _a-(CH₂) fc-(T) _C-B általános képletű csoport, a értéke 0 vagy 1, b értéke 3-14 közötti egész szám, c értéke 0 vagy 1,

L és T jelentése kénatom, oxigénatom, CH=CH, C=C vagy CH₂csoport,

R² és A jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, nitro- vagy aminocsoport; vagy amikor R¹ és A jelentése hidrogénatom, akkor R² jelentése (L)_a-(CH₂)fc-(T)_C-B általános képletű csoport, amelyen a, b, c, L, T és B jelentése a fenti,

R³ jelentése (CH2)nCH(R⁵)COR⁶, CH(CO2H)CH₂CO₂H, CH₂CH₂Z csoport vagy (1) vagy (2) általános képletű csoport, ahol n értéke 0-6 közötti egész szám,

R⁵ jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy

NHCOCH₂CH₂CH(MH₂)C0₂H-csoport,

R⁶ jelentése hidroxil-, amino-, NHCH₂CO₂H vagy 1-6 szénatot • * • · ··· · β ······ · · ·· ·· ·· «·· e

- 1Λ mos alkoxicsoport,

Z jelentése SO3H, SO2NH2 vagy CN-csoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, karboxamido- vagy (CH2)pCo2Ri2 általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2, és R¹² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, amikor R⁷ és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (^CH2)p^C02^R13 általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2 és R¹³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor n értéke 0, akkor R⁵ jelentése hidrogénatom, és hogy R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő; R¹⁴ és R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, bármely olyan helyen, ahol d értéke 0-tól eltérő, d értéke 0-6 közötti egész szám;

W egy 6-tagú aril- vagy heteroaril-gyűrű, amely lehet fenil-, piridil- vagy pirimidilcsoport, és lehet szubsztituálatlan vagy F, E vagy D szubsztituenssel helyettesítve; vagy 5-tagú heteroarilgyűrű a tetrazolil-, tiazolil-, triazolil-, tienil-, furil-, oxazolil-, tiadiazolil-, pirrolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport közül, amely ugyancsak lehet szubsztituálatlan vagy Ffel szubsztituálva, vagy

Ι· · ·· »

« · *«· * · ··«·«· · · • · ·· ·* ··· *

- 13 W jelentése (3) vagy (4) képletű csoport,

F jelentése (5) általános képletű csoport, ahol

V jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,

COR’ általános képletű csoport, SO3H, SO2H, SO2NH2/ COCH2OH, CHOHCH2OH vagy tetrazolilcsoport,

R' jelentése hidroxil-, amino-, aril-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és

E és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trilfluormetil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-tio-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport.

Előállíthatjuk az (V) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit is. Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², A és M jelentése ugyanaz, mint az (V) általános képletben, egy R³SH általános képletű vegyülettel - ahol R³ jelentése ugyanaz, mint az (V) általános képletben, és bármely reakcióképes csoport adott esetben védve van - és egy bázissal reagáltatunk.

R³ előnyös jelentése CH2CH2COR⁶ általános képletű csoport vagy COR' általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 4-metoxi-benzil-csoport. M előnyös jelentése hidrogénatom vagy lítiumatom, A és R² előnyösen hidrogénatomot jelent.

-14-A reakciót általában úgy végezzük, hogy egy (VI) általános képlett! vegyületet R³-SH általános képlett! merkaptánnal és egy bázissal reagáltatjuk megfelelő szerves oldószerben. Bár a reakció hőmérséklet nem kritikus, azt általában -15 és +25 °C vagy szobahőmérsékleten közötti hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyös a -10 és +10 °C közötti hőmérséklettartomány.

A reakció során az epoxicsoport nukleofil gyűrűnyílása megy végbe és a (VI) általános képlett! vegyület 3-as helyzetében a konfiguráció megfordul. így amikor a (VI) általános képlett! vegyület nem racém, akkor a 2-hidroxi-3-szulfido-3-fenilpropánsav termék ugyancsak nem racém.

Azon reakcióképes csoportok közül, amelyek adott esetben védve lehetnek, megemlítjük a karboxil- vagy szulfonsavcsoportot, valamint a hidroxil- és az imidazolcsoportot. Az ilyen csoportok védelmére és a védőcsoport eltávolítására szolgáló eljárások ismertek (lásd Greene, Protective Groups in Organic Synthesis’·, John Wiley and Sons, New York, 1981). A savakat általában úgy védjük, hogy azokból aril-, aralkil- vagy alifás észtereket, például 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftilvagy benzil-észtert képezünk, a védőcsoportot pedig ismert hidrolízissel vagy hidrogénezéssel távolítjuk el. A hidroxilcsoportot általában éter, előnyösen szilil-éter, vagy észter formában védjük. A hidroxilcsoport legismertebb védőcsoportjai közül megemlíjük a tetrahidropiranil-, trimetil-szilil- és a t-butil-dimetil-szilil-éter, valamint az acetil- és benzoilészter-csoportot. Az imidazolcsoportot általában t-butoxi-karbonil- (BOC) vagy trimetil-szilil-etoxi-metil (SEM) csoporttal védjük. Ezeket a védőcsoportokat általában savas kezeléssel

.... ...j » ·’·!

- 15 távolítjuk el.

Az alkalmazható szerves oldószerek közül megemlítjük az étereket, valamint a halogénezett szénhidrogéneket, például a tetrahidrofuránt, dietil-étert, dimetoxi-etánt, metilén-kloridot, kloroformot vagy az említett oldószerek keverékét. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán.

Habár a merkaptán felesleg alkalmazása a reakció szempontjából nem kritikus, általában 1-2 ekvivalens merkaptánt használunk. A bázisok közül azok megfelelők, amelyek elegendően erősek ahhoz, hogy a merkaptánt részlegesen ionizálják. Az alkalmazható bázisok közül példaként megemlítjük az alkálifém-alkileket, -alkoxidokat, -hidroxidokat, -hidrideket és -amidokat, a bázisos ammóniumvegyületeket és aminokat. A leggyakrabban használt bázisok a lítium-, nátrium- vagy káliumhidrid, -hidroxid vagy -alkoxid, a butil-lítium, lítium-diizopropil-amid vagy a trietil-amin. Különösen előnyös az alkálifém-hidroxid vagy -alkoxid.

A reakció elősegítésére alkalmazott bázis mennyisége ugyancsak nem kritikus. Ha a kiindulási epoxid só, akkor 0,011,0 ekvivalens bázist alkalmazunk a merkaptánra vonatkoztatva. Ha a kiindulási vegyületként alkalmazott epoxid karboxilsav, akkor alkalmazhatunk egy további bázis mennyiséget, amely ekvivalens az epoxid mennyiségével. Ilyen esetben alkálifém bázist használunk a sav in situ sóvá alakításához. Úgy is eljárhatunk, hogy a merkaptánt merkaptiddá alakítjuk és azt használjuk a karbonsav sóvá történő alakításához in situ.

Az adagolás sorrendje ugyancsak nem kritikus. A bázist hozzáadhatjuk a merkaptán és az epoxid keverékéhez vagy hozzá····

I ·’·ί • · ·'· · · ··»··· · · ♦ · ·» * » ··· ·

- 16 adhatjuk az epoxidot a merkaptán és a bázis keverékéhez, vagy eljárhatunk úgy, hogy a merkaptánt adjuk hozzá az epoxid és a bázis keverékéhez.

A reakció termékét, a 2-hidroxi-3-szulfido-származékot ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. Általában extrakciót alkalmazunk, amelyet úgy végzünk, hogy a reakcióelegyet adott esetben bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, majd a reakcióelegyet savanyítjuk és megfelelő oldószerrel extraháljuk. Az extrakcióhoz oldószerként alkalmazhatunk etil-acetátot, dietil-étert, toluolt, tetrahidrofuránt, kloroformot vagy metilén-kloridot. Az extrakciós oldószer eltávolítása után a terméket kristályosíthatjuk.

A találmány szerinti eljárás segítségével a kapott (V) általános képletű reakciótermék több mint 65 %-ban tartalmazza a kívánt 2-hidroxi-3-szulfido-3-aril-propionát-regioizomert, legtöbbször ez a tartalom >95%. A reakció termékét ismert eljárásokkal alakíthatjuk át egyéb olyan intermedierekké, amelyek ugyancsak használhatók a találmány szerinti vegyületek előállítására.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. A példákban a kémiában szokásosan alkalmazott elnevezéseket és rövidítéseket használjuk. Ha másként nem jelöljük, a reagenseket kereskedelmi forgalomban szerezzük be és azokat további tisztítás nélkül használjuk fel. A oldószereket ugyancsak a kereskedelemben szerezzük be reagens tisztaságban, és ugyancsak további tisztítás nélkül használjuk fel. Az olvadáspontokat Thomas Hoover kapilláris olvadáspontmérő készülékkel határozzuk meg és korrigálatlanul közöljük. A spektrumát Perkin17

Elmer 283-as típusú infravörös spektrofotométerrel vettük fel. Az FT-IR spektrumokat Nicolet 6000 FT infravörös spektrométerrel vettük fel. Az égetéses elemzést Perkin-Elmer 240C elemanalizátoron végeztük. Az NMR spektrumokat Bruker Instruments WM 400 vagy WM 360 típusú vagy Jeol 270 spektrométerrel vettük fel. A kémiai eltolódásokat ppm-ben (5) adjuk meg standardként tetrametil-szilánt használtun. Az ¹H-NMR spektrumokban a következő jelöléseket alkalmaztuk: s= szingulett, d= duplett; t= triplett; br= széles, m= multiplett, J = kapcsolási állandó Hz-ben.

1. példa (R*,S*)-(±)-β-[(2-karboxi-etil)-tio]-a-hidroxi-2-(8-feni1oktil)-benzol-propánsav

90,5 g (0,25 mól) transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]oxirán-karbonsav-lítiumsó 685 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 37,3 g (0,31 mól) metil-3-merkapto-propionátot, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 2,68 g (12,4 mmól) 25 %-os metanolos nátrium-metoxid oldatot. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük a reakció befejeződéséig. Ezt HPLC eljárással állapítjuk meg. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk

222,5 ml (0,56 mól) 2,5 n nátrium-hidroxidot és az elegyet a hidrolízis befejeződéséig keverjük. A reakcióelegyet sósavval savanyítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. Viszkózus olajat kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk. A szuszpenziót lehűtjük, a terméket • · · · • ···· ·· · · ·· ····· · • · · · · · · • · · · «·· · ·· ····

- 18 leszűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 113,59 g fehér port kapunk.

^XH-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) <5: 12,42 (s, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,28-7,11 (m, 8H) , 5,74 (s, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 2,71-2,50 (m, 6H), 2,40-2,31 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,30 (s, 8H);

¹³C NMR (DMSO-dg, 90MHz) δ: 173,56, 172,73, 142,32,

140,68, 136,76, 128,93, 128,62, 128,24, 128,18, 126,74,

125,54, 73,01, 45,92, 35,18, 34,26, 32,10, 31,03, 30,54, 29,22, 28,87, 28,70, 25,96;

FT-IR (KBr) 3600-3100, 3100-3000, 3000-2800, 1732, 1723, 1716, 1680-1620, 1415, 1250-1150, 1095 cm^-1.

2. példa (R*,S*)-Metil-(±)-a-hidroxi-β-[(2-(metoxi-karbonil)-etil)tio]-2-(8-fenil-oktil)-benzol-propanoát előállítása

100 mg 1. példa szerint előállított vegyülethez diazometánt és dietil-étert adunk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.

IR (neat) 3450, 3200-3000, 3000-2800, 1741, 1603, 1495,

1452	, 1437, 1359, 1247, 1217,	1172, 1113	, 1098, 750, 700	cm^-1.
	^XH-NMR (400 MHz, CDCI3)	<5: 7,61 (d,	1H), 7,29-7,12	(m,
8H) ,	4,61-4,58 (m, 1H), 4,54	(d, 1H), 3,	65 (s, 3H), 3,64	(s,
3H) ,	3,13 (d, 1H), 2,80-2,51	(m, 8H), 1,	61-1,55 (m, 4H),	1,38-
1,34	(m, 8H);

¹³C NMR (CDC1₃, 100MHZ) 5: 172,49, 172,17, 142,93, 140,72,

134,82, 129,59, 128,86, 128,47, 138,31, 127,91, 126,25,

125,66, 73,23, 52,43, 51,49, 48,07, 36,05, 34,40, 32,60,

- 19 31,57, 31,35, 29,85, 29,56, 29,38, 26,81.

HPLC RT: 5,3 perc (a kívánt regioizomer, a-hidroxi-Bszulfido-propionát), 4,9 perc (a nem kívánt regioizomer, aszulfido-B-hidroxi-propionát) (Waters Nova-Pak C-18; víz/acetonitril/ecetsav 80:20:0,1 térfogatarányú elegye; UV detektálás 215 nm-nél). A HPLC eljárás eredményéből az tűnik ki, hogy a kívátn a-hidroxi-B-szulfido-propionát regioizomer javára az izomerek aránya 79:1.

3. példa (R*,S*)-(±)-B-[(2-karboxi-etil)-tio]-a-hidroxi-2-(8-feniloktil)-benzol-propánsav előállítása

780,0 g (2,2 mól) transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-oxirán-karbonsav 5,9 1 tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 119,4 g (2,8 mól) lítium-hidroxid-monohidrátot. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, majd 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük. Hozzáadunk

333,8 g (2,7 mól) metil-3-merkapto-propionátot. Az elegyet 1-2 órán keresztül 0-5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,3 1 2,5 n nátrium-hidroxid oldatot, és az elegyet további 30 percig keverjük. Az oldat pH-ját 6 n vizes sósavoldat hozzáadásával 1,2-1,4 közé állítjuk be. Erőteljes keverés után a reakcióelegyet hagyjuk leülepedni, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. Viszkózus olajat kapunk, amelyet etil-acetátban újra feloldunk és újra bepárolunk a víz eltávolítása érdekében. A terméke etil-acetát és hexán elegyéből ·· «·♦· »·99·« • · · · ♦ · ·4 • · · 4 · ·· *· » · •·· · ·* ··«·

- 20 kristályosítjuk. A szuszpenziót 10 °C alatti hőmérsékletre lehűtjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1024,0 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. O.p.: 91-92 °C.

ÍH-NMR (DMSO-d₆, 360 MHz) δ: 12,41 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,29-7,10 (m, 8H), 5,73 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,70-2,51 (m, 6H), 2,50-2,33 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,31 (s, 8H) ;

¹³C NMR (DMSO-dg, 90MHz) <S: 173,56, 172,73, 142,32,

140,68, 136,76, 128,93, 128,62, 128,24, 128,18, 126,74,

FT-IR (KBr) 3600-3100, 3100-3000, 3000-2800, 1732, 1723, 1716, 1680-1620, 1415, 1250, 1150, 1095 cm^-1.

Elemanalízis a C26H34O5S összegképlet alapján: számított: C: 68,09; H: 7,47; S: 6,99;

talált: C: 67,93; H: 7,28; S: 7,24.

A dikarbonsavat a 2. példában leírt eljárással alakítjuk a megfelelő metil-diészterré. A diészter HPLC eljárással végzett elemzése azt mutatja, hogy a kívánt a-hidroxi-B-szulfidopropionát regioizomer aránya a keverékben a nemkívánatos másik regioizomerhez 36:1.

4. példa (R*,S*)-Metil-(±)-a-hidroxi-B-[(2-(metoxi-karbonil)-etil)tio]-2-(8-fenil-oktil)-benzol-propanoát előállítása

0,56 g (14,0 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid és 15 ml tetrahidrofurán -5 °C-ra lehűtött elegyéhez hozzáadunk 1,55 ml • 1 * · · »· «4 ···· ·· » · · · - · * * ··> · * • · · · >«· · «· ···«

- 21 (14,0 mmól) metil-3-merkapto-propionátot. A reakcióelegyhez hozzáadjuk 2,35 g (6,67 mmól) transz-3-[2-(8-fenil-oktil)fenil]-oxirán-karbonsav 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 0 °C-on keverjük a reakció befejeződéséig. Ezt HPLC eljárással állapítjuk meg. A reakciót vízzel befagyasztjuk, majd sósavval savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz diazometánt és dietilétert adunk, és így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.

ÍH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 7,62-7,59 (m, 1H), 7,29-7,12

(m,	8H) ,	4,61-	-4,58 (m,	1H), 4,54	(d,	1H), 3,66 (s, 3H), 3,64
(s,	3H) ,	3,08	(d, 1H),	2,81-2,52	(m,	8H), 1,61-1,55 (m, 4H),
1,34	(m,	8H) ;

HPLC RT 5,3 perc (Waters Nova-Pak C-18; víz/acetonitril/- Ζ2 ecetsav 80:20:0,1 térfogatarányú elegye, UV detektálás 215 nmnél) .

5, példa [R- (R*, S*) ] -β- [ (2-karboxi-etil) -tio] -a-hidroxi-2- (8-feniloktil) -benzol-propánsav-diammóniumsó-monohidrát

1,162 kg (3,24 mól) 2R-transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]oxirán-karbonsav-lítiumsó, 8,13 1 vízmentes tetrahidrofurán és

448,5 ml (4,05 mól) metil-3-merkapto-propionát elegyéhez 5 °Con egyszerre hozzáadunk 34,9 g (0,16 mól) 25 %-os metanolos nátrium-metoxid oldatot. A reakcióelegyet 5-10 °C közötti hőmérsékleten kb. 4 órán keresztül keverjük, majd 15 perc alatt hozzáadunk 2,9 1 (7,25 mól) 2,5 n vizes nátrium-hidroxid oldatot. Az elegy hőmérséklete 25 °C-ig emelkedik. 30-45 perc elteltével a reakcióelegy pH-ját 6 n vizes sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist egyszer 2 1 etil-acetáttal extraháljuk. Az eredeti tetrahidrofurános extraktumot 10 %-os vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. Viszkózus olajat kapunk. A visszaextrahálás után kapott etil-acetátos fázist az elöntött nátriumklór iddal mossuk, majd hozzáadjuk a tetrahidrofurános koncentrátumhoz. Az elegyet ismét bepároljuk, és így a nyers dikarbonsavat viszkózus narancssárgás szinű olaj formájában kapjuk meg. Ezt a nyers terméket 12,5 1 vízmentes acetonban feloldjuk és az oldat pH-ját lassan koncentrált ammónium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk be. A terméket 30 percig hagyjuk kristályosodni, majd a pH-t további koncentrált ammónium-hidroxid • * · • · · hozzáadásával 8,4-re állítjuk be. A reakcióelegyet lehűtjük, a terméket leszűrjük, mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 1,444 kg fehér port kapunk.

A nyers diammóniumsót 7,06 1 vízmentes acetonban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz ionmentes vizet adunk a só teljes oldódásáig. Az oldatot leszűrjük, majd újabb 4,3 vízmentes acetont adunk hozzá 30 perc alatt. A terméket hagyjuk kristályosodni szobahőmérsékleten 60 percig, majd 0 °C-on 15 órán keresztül, végül leszűrjük, mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1,145 kg fehér kristályos anyagot kapunk. Kitermelés: 69,7 %. O.p.: 91-96 °C. Karl-Fischer analízis: 3,62 %. [α)ο = -47,6° (c=l,0, H₂O);

¹H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 7,63 (m, 1H), 7,28-6,98 (m, 8H), 4,49 (d, 1H, J= 3,3Hz), 3,95 (d, 1H, J= 3,3Hz), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,65-2,41 (m, 5H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,54 (m, 4H),

1,30 (s, 8H);

¹³C NMR (DMSO-dg, 67,8MHz) δ: 174,24 (2 szénatom), 142,26, 140,46, 137,98, 130,07, 128,45, 128,25, 128,20, 125,98, 125,55, 124,77, 73,52, 46,36, 36,77, 35,19, 32,37, 31,10, 30,61, 29,29, 29,00, 28,94, 28,74, 27,41;

FT-IR (KBr) 3600-2800, 3100-3000, 3000-2800, 1567, 1387, 1097, 767, 749, 698 cm^-1.

Elemanalízis a C26H4qN2O5S*H2O összegképlet alapján:

számított: C: 61,15, H: 8,27, N: 5,49, S: 6,28, talált: C: 61,19, H: 8,36, N: 5,52, S: 6,28.

6. példa [R-(R*,S*)]-B-[(2-karboxi-etil)-tio]-a-hidroxi-2-(8-fenil-

fí A

- z. 4 oktil) -benzol-propánsav-diammóniumsó-monohidrát

1,23 g (30,66 mmól) nátrium-hidroxid (60 %-os olajos diszperzió formájában) 36 ml metilén-kloriddal készített elegyéhez -10 °C-on 5 perc alatt hozzáadunk 3,40 (30,66 mmól) metil-3merkapto-propionátot. Az elegyet -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten 40 percig keverjük. Közben 10,0 g (27,87 mmól) 2Rtransz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-oxirán-karbonsav-lítiumsó és 70 ml tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alatt 40 percig keverjük, majd az elegyet 5-10 °C-ra lehűtjük és (-10)(-5) °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadjuk a nátrium-tiolát elegyhez. A kapott reakcióelegyet -5 °C-on kb. 45 percig keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 25 ml (25 mmól) 1 n vizes nátrium-hidroxidot, miközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Mintegy 60 perc után a reakcióelegy pH-ját 25 %-os sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist egyszer 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk· A szerves fázisokat egyesítjük, 10 %-os vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. 14,6 g viszkózus olajat kapunk. Az olajos nyers terméket 100 ml acetonban feloldjuk és az oldat pH-ját koncentrált ammónium-hidroxiddal lassan 6,4-re állítjuk be. A termékből 15 percig csapadék válik ki, majd a pH-t 8,4-re állítjuk be további koncentrált ammónium-hidroxid hozzáadásával. A reakcióelegyet ezután 0 °Cra lehűtjük, a terméket leszűrjük, mossuk és vákuumban megszárítjuk. 12,37 g fehér port kapunk.

A nyers diammóniumsót 100 ml vízmentes acetonban szuszpendáljuk és ionmentes vizet adunk hozzá a só teljes oldódá···· « ·

- 25 sáig. Az oldatot beoltjuk és lassan lehűtjük 0 °C-ra. A kapott terméket leszűrjük, mossuk és vákuumban megszárítjuk. 9,80 g fehér kristályt kapunk. Kitermelés: 68,0 %.

¹H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 6: 7,65-7,63 (m, 1H), 7,28-6,98

(m,	8H) ,	4,50	(d,	1H, J=	‘ 3,	1HZ) ,	3,93 (d, 1H, J= 3,1Hz), 2,92
2,85	(m,	1H),	2,65	-2,40	(m,	6H) ,	2,34-2,08 (m, 2H), 1,55-1,52
(m,	4H),	1,30	(s,	8H) .

, példa [R-(R*,S*)]-B-[(2-karboxi-etil)-tio]-a-hidroxi-2-(8-feniloktil)-benzol-propánsav-diammóniumsó-monohidrát

48,2 ml (0,43 mól) metil-3-merkapto-propionát 450 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához (-10)-(-15) °C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadunk 174 ml (0,43 mól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítiumot. Az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét -5 °C alatt tartjuk. Az oldatot azután -15 °C-on 45 percig keverjük. Közben 125,0 g (0,35 mól) 2R-transz-

3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-oxirán-karbonsav-lítiumsó és 875 ml tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alatt 45 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük és hozzáadjuk -15 °C-on 30 perc alatt a lítium-tiolát oldathoz. A kapott reakcióelegyet mintegy 45 percig -5 °C-on keverjük, majd 312,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá 5 percen keresztül és közben hagyjuk, hogy a hőmérséklet szobahőmérsékletig emelkedjen. 60 perc elteltével a reakcióelegy pH-ját 25 %-os vizes sósavoldattal 2,0-2,5 közé állítjuk be. A fázisokat ezután elválasztjuk, a vizes fázist egyszer 250 ml etil-ace- ···*·♦«· ·· t *··· • · · »· « • · ··4 · « ·· ·· ·· »«· ·

- 26 táttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 10 %-os vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. 203,08 g viszkózus olajat kapunk, amelyet 1300 ml vízmentes acetonban feloldunk és az oldat pH-ját koncentrált ammónium-hidroxiddal lassan 6,7-6,9-re állítjuk be. 30 percig hagyjuk, hogy a termékből csapadék váljon ki, majd a pH-ját további koncentrált ammónium-hidroxid hozzáadásával 8,2-re állítjuk be. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük, a képződő csapadékot leszűrjük, mossuk és vákuumban megszárítjuk.

143,2 g fehér port kapunk. A nyers diammóniumsót 812 ml vízmentes acetonban szuszpendáljuk és ionmentes vizet adunk hozzá a só teljes oldódásáig. Az oldatot leszűrjük, beoltjuk és további 300 ml acetont adunk hozzá. A termék ezután szobahőmérsékleten lassan kikristályosodik, az elegyet ekkor 0 °C-ra lehűtjük, leszűrjük, mossuk és vákuumban megszárítjuk. 120,5 g fehér kristályos szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 69,1 %.

^XH-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) <5: 7,65-7,63 (m, 1H) , 7,28-6,98

(m,	8H) ,	4,50	(d,	1H, J=	= 3,1Hz),	3,93 (d, 1H, J= 3,1Hz), 2,92
2,85	(m,	1H) ,	2,65	-2,40	(m, 6H) ,	2,33-2,17 (m, 2H), 1,55-1,52
(m,	4H) ,	1,30	(s,	8H) .

. példa (R-(R*,S*)]-B-[(4-karboxi-etil)-tio]-a-hidroxi-2-(8-feniloktil)-benzol-propánsav

1,16 g (3,24 mmól) 2R-transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]oxirán-karbonsav-lítiumső és 0,672 g (4,0 mmól) metil-4-merkapto-benzoát 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 5 °C-on hozzáadunk 0,74 g (3,24 mmól) 25 %-os metanolos nátrium-metoxid oldatot. A reakcióelegyet 5-10 °C közötti hőmérsékleten mintegy 6 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 3,24 ml (8,0 mmól) 2,5 n vizes nátrium-hidroxidot, ezután további 2 órán keresztül keverjük, majd 20 ml vízzel felhígítjuk és pH-ját 3 n vizes sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

£. példa [R-(R*,S*)]-metil-B-[(4-metoxi-benzil)-tio]-a-hidroxi-2-(8fenil-oktil)-benzol-propanoát

a) [R-(R*,S*)]-β-[(4-metoxi-benzil)-tio]-a-hidroxi-2-(8-feniloktil) -benzol-propánsav

1,16 g (3,24 mmól) 2R-transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]oxirán-karbonsav-lítiumsó és 0,616 g (4,0 mmól) 4-metoxi-benzil-merkaptán 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben 5 °C-on hozzáadunk 0,74 g (3,24 mmól) 25 %-os metanolos nátrium-metoxid oldatot. A reakcióelegyet 510 °C közötti hőmérsékleten mintegy 6 órán keresztül keverjük, majd 20 ml vízzel felhígítjuk és pH-ját 3 n vizes sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet ezután kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes ·«« ·«

- Ζ8 magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés, majd az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk.

b) [R-(R*,S*)]-metil-S-[(4-metoxi-benzil)-tio]-a-hidroxi-2-(8fenil-oktil)-benzol-propanoát

Az a) lépés szerint előállított vegyületet feleslegben lévő diazometánnal és dietil-éterrel reagáltatjuk, és így jutunk a cím szerinti vegyülethez.

A példák változatai szakember köteles tudásába tartoznak, ezért találmányunk azokra is vonatkozik.

- 29 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (V) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, ahol

R¹ jelentése (L)_a-(CH₂)5-(T)_C-B általános képletű csoport, a értéke 0 vagy 1, b értéke 3-14 közötti egész szám, c értéke 0 vagy 1,

L és T jelentése kénatom, oxigénatom, CH=CH, C=C vagy CH₂csoport,

B jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, etinil-, trifluor-metil-, izopropenil-, furanil-, tienil-, ciklohexil- vagy adott esetben monoszubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése brómatom, klóratom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, metil-tio- vagy trifluor-metil-tio-csoport,

R² és A jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, nitro- vagy aminocsoport; vagy amikor R¹ és A jelentése hidrogénatom, akkor R² jelentése (L)_a-(CH2)fe-(T)c~B általános képletű csoport, amelyen a, b, c, L, T és B jelentése a fenti,

M jelentése hidrogénatom, lítium-, nátrium-, kálium-, ammónium- vagy szerves ammóniumkation,

R³ jelentése (CH2)n^CH(^r5)^cor6· CH(CO2H)CH₂CO₂H, CH₂CH₂Z csoport vagy (1) vagy (2) általános képletű csoport, ahol n értéke 0-6 közötti egész szám,

R⁵ jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy • · ♦

NHCOCH₂ CH₂ CH(NH₂)C0₂ H-csoport,

R⁶ jelentése hidroxil-, amino-, NHCH₂CO₂H vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

Z jelentése SO3H, SO₂NH₂ vagy CN-csoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, karboxamido- vagy (CH₂)pCo₂Ri₂ általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2, és R¹² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, amikor R⁷ és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (^CH2)p^C02^R13 általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2 és R³-³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor n értéke 0, akkor R⁵ jelentése hidrogénatom, és hogy R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő; R¹⁴ és R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, bármely olyan helyen, ahol d értéke 0-tól eltérő, d értéke 0-6 közötti egész szám;

W egy 6-tagú aril- vagy heteroaril-gyűrű, amely lehet fenil-, piridil- vagy pirimidilcsoport, és lehet szubsztituálatlan vagy F, E vagy D szubsztituenssel helyettesítve; vagy 5-tagú heteroarilgyűrű a tetrazolil-, tiazolil-, triazolil-, tienil-, furil-, oxazolil-, tiadiazolil-, pirrolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport

- 31 közül, amely ugyancsak lehet szubsztituálatlan vagy Ffel szubsztituálva, vagy

W jelentése (3) vagy (4) képletű csoport,

F jelentése (5) általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0-6 közötti egész szám,

V jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, COR' általános képletű csoport, SO3H, SO2H, SO2NH2, COCH2OH, CHOHCH2OH vagy tetrazolilcsoport,

R' jelentése hidroxil-, amino-, aril-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és

E és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trilfluormetil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-tio-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, és bármely említett csoport adott esetben védve van, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², A és M jelentése ugyanaz, mint az (V) általános képletben, egy R³-SH általános képletű vegyülettel - ahol R³ jelentése ugyanaz, mint az (V) általános képletben, és bármely reakcióképes csoport adott esetben védve van - és egy bázissal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, ahol M jelentése hidrogénatom vagy lítiumatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően he- lyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és R² jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót tetrahidrofuránban végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém-alkoxidot vagy -hidroxidot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -15 és +25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-2 ekvivalens R³-SH általános képletű vegyületet alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott R³-SH általános képletű vegyületben R³jelentése CH2CH2COR⁶ általános képletű csoport vagy COR* általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 4metoxi-benzil-csoport.