CS268616B1

CS268616B1 - Způsob výroby hexahydro-4-acyloxymethyl-5- -hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onú

Info

Publication number: CS268616B1
Application number: CS886409A
Authority: CS
Inventors: Ivan Ing Csc Vesely; Jiri Akademik Mostecky; Jaroslav Doc Ing Csc Palecek; Vladislav Ing Csc Kubelka; Jan Ing Csc Stanek; Vladimir Ing Votava; Bohumil Ing Zak; Antonin Ing Csc Capek; Vladimir Ing Csc Dolansky
Original assignee: Vesely Ivan; Mostecky Jiri; Palecek Jaroslav; Vladislav Ing Csc Kubelka; Stanek Jan; Votava Vladimir; Zak Bohumil; Antonin Ing Csc Capek; Dolansky Vladimir
Priority date: 1988-09-28
Filing date: 1988-09-28
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS640988A1

Abstract

Způsob výroby hexahydro-4-acyloxymethyl-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/-furan-2-onú obecného vzorce I, kde R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku z δ - -laktonu obecného vzorce II, kde R má shora uvedený význam a X značí atom chloru nebo bromu, působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu v prostředí tetrahydrofuran-peroxid vodíku spočívá v tom, že se k přípravě rozpouštědlového systému tetrahydrofuran-peroxid vodíku popřípadě dioxan- -peroxid vodíku použije peroxid vodíku, jehož pH bylo pomocí hydroxidu bamatého upraveno na hodnotu 6,5 až 6,7, načež se po rozpuštění δ -laktonu obecného vzorce II v uvedené směsi upraví její pH přídavkem uhličitanu lithného na hodnotu 7,5 až 8,0 a při teplotě -2 až +5 °C přidá během 2 až 5 hodin vodný roztok 1,8 až 2,2 M hydroxidu lithného k udržení hodnot pH směsi v rozmezí výše uvedeném, načež se po ukončené reakci směs zředí vodou a přebytek peroxidu vodíku se odstraní pevným siřičitanem alkalického kovu při teplotě 20 až 50 °C a potom se produkt při výše uvedené teplotě extrahuje ethyl-, isopropyl- nebo butylacetátem a nakonec po odpaření rozpouštědel se přečistí krystalizací z alifatického uhlovodíku obsahujícího 5 až 10 atomů uhlíku.

Description

Vynález se týká způsobu výroby hexahydro-4-acyloxymethyl-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/-<

furan-2-onů obecného vzorce I, kde R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku. Sloučeniny obec-;

něho vzorce I,tev. Coreyho lakton patří mezi významné meziprodukty při výrobě přírodních·<

prostaglandinů i jejich syntetických analogů. ,j

V současné době je známo několik syntetických postupů (Bindra J. S., Bindra R.,i;

v knize Prostaglandin Synthesis, Academia Press, N. Y. 1977, Roberts S. M., Newton R. F.&

v knize Prostaglandin and Thromboxanes, Butterworths Scientific, Londýn 1982, Noyori R., Suzuki M.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23, 847 (1984); Caton Μ. P. L. Hart T. W.: Advan-j ces in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research £4, 73 (1985)), kterými je možné připravit nejen všechny základní přírodní prostaglandiny, ale i jejich různě modifi-J kovaná analoga. Jedním z nejčastěji používaných postupů je tzv. norbornadienová cesta, kte-<

rá přináší různé varianty synthesy Coreyho laktonu, většinou značně složité, viz dříve u-i vedené citace a dále US patentní spisy č. 3 992 438 (1976), č. 3 943 151 (1976). V jedno-j tlivých stupních těchto syntéz je v převážné většině nutné izolovat jednotlivé olejovité;

meziprodukty pomocí chromatografických metod. Podle způsobu chráněného autorským osvědče-L ním č. 226 905 se přeměna δ-laktonu kyseliny (2-acetyl-oxymethyl-5-halogen-3-hydroxy-l·· cyklopenten-1-yl)octové obecného vzorce II na δ-lakton obecného vzorce I provádí v roztoku$ tetrahydrofuranu a peroxidu vodíku působením 2 N hydroxidu lithného při teplotě místnosti, bez kontroly pH reakční směsi. Při tomto provedení se získá δ-lakton obecného vzorce I medovité konzistence a obsahuje pod 85 % žádané látky. Tyto skutečnosti značně znevýhodňujíi:

výše uvedený způsob výroby jak z technologického hlediska, zvýšená pracnost při izolaci následných meziproduktů, tak i z ekonomického hlediska.S

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby hexahydro-4-acyloxymethyl-5-hydroxy-2H-/

-cyklopenta/b/furan-2-onů obecného vzorce I, kde R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku podleJ vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na δ-lakton obecného vzorce II, kde R má$ * · ?> vpředu uvedený význam a X značí atom chloru nebo bromu, působí vodným roztokem hydroxiduš lithného v rozpouštědlovém systému obsahujícím tetrahydrofuran-peroxid vodíku, popřípaděi dioxan-peroxid vodíku, přičemž k přípravě rozpouštědlového systému se použije peroxid vodíku, jehož pH se upraví hydroxidem barnatým na hodnotu 6,5 až 6,7. Po rozpuštění δ-laktonu obecného vzorce II v rozpouštědlové směsi, upraví se její pH uhličitanem lithným na hodnotu 7,5 až 8,0 a při teplotě -2 až +5 °C se přidá během 2 až 5 h vodný roztok 1,8 až ?'

2,2 M hydroxidu lithného tak, aby pH směsi se udrželo v rozmezí výše uvedených hodnot. Prů-<

běh reakce se kontroluje pomocí tenkovrstvé chromatografie. Po ukončeném přesmyku se reakční směs zředí vodou a přebytečný peroxid vodíku se odstraní přidáním tuhého siřičitanu\ sodného při teplotě 20 až 50 °C, s výhodou 30 až 35 °C. Přítomnost peroxidu se prokazuje>

pomocí jodoškrobové reakce. Po dokonalém odstranění peroxidu vodíku se reakční směs ohře-ΐ je na teplotu cca 40 °C a produkt se extrahuje ethyl- nebo isopropyl- nebo butylacetátem, jehož spojené podíly se promyjí solankou a po vysušení anorganickým sušidlem se rozpouštědla odpaří. Krystalizací destilačního zbytku z alifatického uhlovodíku s 5 až 10 atomy uhlíku, s výhodou cyklohexanu, se získá krystalický produkt ve vysoké čistotě (nad 95 % podle stanovení pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie) a výtěžku nad 80 %.

Výhodou způsobu podle vynálezu je vedle jednoduchého provedení vysoký výtěžek a čistota produktu. Zvláště vysoká čistota umožňuje v dalších reakčních stupních podstatně intenzifikovat proces, což představuje značný ekonomický přínos.

Vynález a jeho účinky jsou blíže vysvětleny v následujících příkladech provedení, kte-3;

ré neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1 .

K 10,8 g δ-laktonu obecného vzorce II, kde R značí CH^ a X značí atom chloru, roz- I puštěného ve 117 ml tetrahydrofuranu bylo po ochlazení na 0 až +3 °C přidáno během 1 ho-;í;

diny po kapkách 59 ml 30% peroxidu vodíku, jehož pH bylo předem upraveno pomocí 0,1 N roz-·:

toku hydroxidu barnatého Ba(OH)? na hodnotu 6,6. Po přidání peroxidu vodíku bylo pHi reakční směsi upraveno vodným roztokem uhličitanu lithného na hodnotu 7,5 a při teplotě -1:,¾ iifí i 9í,· .· .^;íj

CS 268 616 Bl až +1 °C bylo přidáno za intenzivního míchání během 5 hodin 238 ml 2N roztoku hydroxidu lithného tak rychle, aby pH reakční směsi bylo v rozmezí 7,5 až 8. Po dalších 2,5 hodinách míchání (v případě poklesu pH pod hodnotu 7,5 se upraví přidáním roztoku hydroxidu lithného na shora uvedené rozmezí) byla reakce ukončena. Kpntrola se provádí pomocí tenkovrstvé chromatografie. Potom bylo přidáno 125 ml vody a po částech přidáno 70 g pevného siřičitanu sodného k rozkladu přebytečného peroxidu vodíku, přičemž teplota směsi stoupla ná 30 až 35 °C. Po ukončeném rozkladu peroxidu (kontrola jodoškrobovou reakcí) cca za 15 až 20 minut, byla směs zahřátá na cca 40 °C, organická vrstva oddělena a.vodná fáze extrahována 5 x 24 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly byly po promytí solankou, vysuSeny bezvodým síranem hořečnatým (5 g) a rozpouštědla oddestilována za sníženého tlaku (2,6 až 5 kPa) na rotační odparce. Z destilačního zbytku bylo po krystalizaci z cyklohexanu získáno 8,35 c (84 %) krystalické látky t. t. 65 až 70 °C, který podle vysokotlaké kapalinové chromatografie má shodný eluční čas se standardem a obsahuje 96,5 % produktu obecného vzorce I, kde R značí CH- skupinu. Infračervené spektrum (chloroform) obsahuje pá‘ — 1 —1 sy: 1 770 cm odpovídá valenční vibraci CO skupiny v δ-laktonu a 1 740 cm odpovídá valenční vibraci CO skupiny v acetátovém zbytku.

Příklad 2

K roztoku 12,87 g δ-laktonu obecného vzorce II, kde R značí CH- a X značí atom bromu, ve 110 ml tetrahydrofuranu bylo po ochlazení na 0 až 2 C přikapáno během 45 minut 60 ml 30% peroxidu vodíku s hodnotou pH 6,55, načež pH reakční směsi bylo přídavkem uhličitanu lithného upraveno na hodnotu 7,6. Dále bylo postupováno jako v příkladu 1 a získáno 8,43 g (85 %) krystalů t. t. 63 až 71 °C, které podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahují 96,2 % produktu obecného vzorce I, kde R značí CH^ skupinu. Eluční čas i infračervené spektrum jsou shodné s údaji získanými se standardní látkou.

Příklad 3 . .

Ke směsi 1,29 g δ-laktonu obecného vzorce II, kde R značí CH- a X značí atom bromu O a 11,4 ml dioxanu bylo při teplotě -1 až ^X1 C přidáno po kapkách za míchání během 30 minut 6 ml 30% peroxidu vodíku, jehož pH bylo pomocí hydroxidu bamatého předem upraveno na hodnotu 6,6. Po upravení pH reakční směsi přídavkem uhličitanu lithného na hodnotu 7,65 byl přikapán 2 M roztok hydridoxidu lithného. Po analogickém zpracování reakční směsí jako v príWadu 1 bylo získáno 854 mg (86,5 krystalického produktu t. t. 65 až 70 °C, jehož spektrální charakteristiky jsou shodné se standardní látkou.

Claims

1 . Způsob výroby hexahydro-4-acyloxymethyl-5-hydroxy-2H-cyklopenta/b/furan-2-onů obecného vzorce I, kde R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku z δ-laktonu obecného vzorce II, kde R má shora uvedený význam a X značí atom chloru nebo bromu, působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu v prostředí tetrahydrofuran-peroxid vodíku, vyznačující se tím, že se k přípravě rozpouštědlového systému tetrahydrofuran-peroxid vodíku, popřípadě dioxan-peroxid vodíku, použije peroxid vodíku, jehož pH bylo pomocí hydroxidu barnatého upravéno na hodnotu 6,5 až 6,7, načež se po rozpuštění δ-laktonu obecného vzorce II v uvedené směsi upraví její pH přídavkem uhličitanu lithného na hodnotu 7,5 až 8,0 a při teplotě -2 až +5 °C přidá během 2 až 5 hodin vodný roztok 1,8 až 2,2 M hydroxidu lithného k udržení hodnot pH směsi v rozmezí výše uvedeném, načež se po ukončené reakci směs zředí vodou a přebytek peroxidu vodíku se odstraní pevným siřičitanem alkalického kovu při teplotě 20 až 50 °C, potom se produkt při výše uvedené teplotě extrahuje ethyl-, isopropyl- nebo butylacetátem a nakonec po odpaření rozpouštědel se přečistí krystalizaci z alifatického uhlovodíku obsahujícího 5 až 10 atomů uhlíku.

2 . Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako alifatický uhlovodík se použije hexan nebo cyklohexan.