CN110128310A - 一种氟维司群中间体 - Google Patents

一种氟维司群中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN110128310A
CN110128310A CN201810133974.5A CN201810133974A CN110128310A CN 110128310 A CN110128310 A CN 110128310A CN 201810133974 A CN201810133974 A CN 201810133974A CN 110128310 A CN110128310 A CN 110128310A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
reaction
preparation
fulvestrant
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810133974.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110128310B (zh
Inventor
张贵民
程磊
张静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunan Pharmaceutical Group Corp filed Critical Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority to CN201810133974.5A priority Critical patent/CN110128310B/zh
Publication of CN110128310A publication Critical patent/CN110128310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110128310B publication Critical patent/CN110128310B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种新的氟维司群中间体式Ⅲ化合物，中间体Ⅲ的质谱：[M+H]+237.2082。用该中间体制备氟维司群反应温和，路线简单，各反应中间体收率和纯度较高，不需要柱层析，经过重结晶就可以得到高纯度的氟维司群，适合工业化生产。

Description

一种氟维司群中间体
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种氟维司群中间体。
背景技术
氟维司群，分子式为C32H47F5O3S，化学名为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇，结构式如下：
专利US4659516描述了氟维司群的制备方法，所用原料五氟戊硫醇的气味令人作呕，且起始原料比较昂贵不易购买，所得产品的质量和收率不高，不适合工业化生产，该工艺的合成路线如下：
专利WO2003031399描述了氟维司群的制备方法，此路线方法反应条件苛刻，涉及氢化反应，放大操作不安全，收率和纯度都不高，此工艺不适合工业化生产，该工艺的合成路线如下：
专利US20060030552描述了氟维司群的制备方法，该路线原料简单易得，反应条件温和，反应操作简单，但是极容易产生双硫杂质且必须经过柱层析才能得到合格的氟维司群产品，该工艺的合成路线如下：
综上，现有技术存在原料气味重、价格贵、反应条件苛刻，难以放大生产，杂质多，收率和纯度低等缺点。
发明内容
本发明在现有技术基础上进行优化和改进，提供了一种新的氟维司群中间体及利用该中间体制备高纯度氟维司群的方法。
本发明具体技术方案为：
一种氟维司群中间体化合物，如式Ⅲ所示，其结构式如下：
一种氟维司群中间体化合物Ⅲ的制备方法，包括如下步骤：
在溶剂中，式Ⅰ与试剂进行卤代反应生成式Ⅱ，式Ⅱ与硫脲在溶剂中回流反应生成式Ⅲ：
优选地，所述式Ⅱ制备所用试剂选自氯化亚砜或三氯氧磷，R为：Cl。
优选地，式Ⅱ制备所述的溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种，较优选择乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或两种。
优选地，式Ⅲ制备中所述的溶剂选自DMF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和水中的一种或几种，较优选择异丙醇和乙醇中的一种或两种。
优选地，制备式Ⅲ过程中还包括重结晶步骤，重结晶具体方法为：反应完毕的料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入重结晶溶剂搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干。
优选地，制备式Ⅲ的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲苯、环己烷和正庚烷中的一种或几种，较优选择二氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。
进一步优选的，式Ⅱ中间体制备方法为：
反应瓶中投入五氟戊醇、反应溶剂和三乙胺，开动搅拌，降温至0～10℃，开始缓慢滴加试剂，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应2小时。反应完毕，向反应瓶中加入纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体。
所述试剂选自氯化亚砜或三氯氧磷。
所述反应溶剂优选为二氯甲烷；以质量g：体积mL计，反应溶剂加入量优选为五氟戊醇：反应溶剂为1：6-16。
所述五氟戊醇的结构式也可以为：
进一步优选地，式Ⅲ中间体的制备方法为：
反应瓶中投入式Ⅱ中间体、硫脲和反应溶剂，搅拌升温至80～85℃回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入重结晶溶剂搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干，得式Ⅲ中间体。
制备式Ⅲ所用的反应溶剂选自DMF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和水中的一种或几种，较优选择异丙醇和乙醇中的一种或两种。
以质量g：体积mL计，反应溶剂加入量优选为式Ⅱ中间体：反应溶剂为1：6-16。
重结晶溶剂优选为二氯甲烷；以质量g：体积mL计，重结晶溶剂加入量优选为式Ⅱ中间体：重结晶溶剂为1：6-16。
本发明同时提供一种利用所述氟维司群中间体化合物Ⅲ制备氟维司群的方法，包括以下步骤：
步骤1)在碱液和有机溶剂中式Ⅲ和式Ⅳ经过亲核取代反应，水解反应生成式Ⅴ：
步骤2)在溶剂中，式Ⅴ经过醋酸双氧水氧化体系，氧化成氟维司群：
优选地，步骤1)亲和取代反应所用有机溶剂为DMF，碱液为50％氢氧化钾溶液。
优选地，步骤1)水解反应所用溶剂为乙酸乙酯和4％醋酸溶液。
优选地，步骤2)制备氟维司群过程中，所用溶剂为乙酸乙酯。
优选地，步骤2)制备氟维司群过程中，还包括重结晶步骤，重结晶所用溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种，较优选择二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或两种。
进一步优选地，式Ⅴ中间体的制备方法为：
向反应瓶中加入式Ⅲ中间体、有机溶剂和式Ⅳ，搅拌至完全溶解，冷却至0～10℃，缓慢滴加碱液，控制内温0～10℃，滴完控温0～10℃搅拌反应90分钟，升温至40℃，加入70mL纯化水，搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯和4％醋酸溶液，继续搅拌10分钟，静置10分钟，分液。有机相加入35mL饱和食盐水搅拌洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得式Ⅴ中间体。
所述有机溶剂优选为DMF；以质量g：体积mL计，有机溶剂加入量优选为式Ⅲ中间体：有机溶剂为1：10-20。
所述碱液优选为50％氢氧化钾溶液。
以质量g：体积mL计，乙酸乙酯加入量优选为式Ⅲ中间体：乙酸乙酯为1：10-20。
进一步优选的，中间体Ⅴ制备氟维司群的步骤为：
反应瓶中投入式Ⅴ中间体、反应溶剂和冰醋酸，搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加30％双氧水溶液，控制内温20～25℃，搅拌反应13～14小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应。分液，有机层加入50mL饱和食盐水搅拌10分钟，静置，分层。有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得类白色氟维司群粗品，粗品用重结晶溶剂多次结晶，至少2次，结晶得白色氟维司群。
反应溶剂优选为乙酸乙酯；以质量g：体积mL计，反应溶剂加入量优选为式Ⅴ中间体：反应溶剂为1：6-16。
重结晶溶剂优选为乙酸乙酯。
本发明反应条件温和，路线简单，各反应中间体及产品收率和纯度较高，不需要柱层析，经过重结晶就可以得到高纯度的氟维司群，纯度99.8％以上，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
氟维司群的质谱：[M-H]-605.3095。
中间体Ⅲ的质谱：[M+H]+237.2082。
杂质砜结构式：
杂质A结构式：
杂质A氧化结构式：
实施例1
反应瓶中投入五氟戊醇(5.0g，0.028mol)、30mL二氯甲烷和三乙胺(3.7g，0.037mol)，开动搅拌，降温至0～10℃，开始缓慢滴加氯化亚砜(4.0g，0.0336mol)，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应2小时。反应完毕，向反应瓶中加入25mL纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体5.23g，摩尔收率95％，HPLC纯度99.2％。
实施例2
反应瓶中投入五氟戊醇(5.0g，0.028mol)、80mL乙酸乙酯和三乙胺(3.7g，0.037mol)，开动搅拌，降温至0～10℃，缓慢滴加氯化亚砜(4.0g，0.0336mol)，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应3小时。反应完毕，向反应瓶中加入25mL纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体5.12g，摩尔收率93％，HPLC纯度99.0％。
实施例3
反应瓶中投入五氟戊醇(5.0g，0.028mol)、30mLDMF和三乙胺(3.7g，0.037mol)，开动搅拌，降温至0～10℃，开始缓慢滴加三氯氧磷(5.2g,0.034mol)，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应3小时。反应完毕，向反应瓶中加入25mL纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体4.95g，摩尔收率90％，HPLC纯度99.0％。
实施例4
反应瓶中投入实施例1所述方法所得式Ⅱ中间体(4.9g,0.025mol)、硫脲(2.82g,0.037mol)和36mL异丙醇，搅拌升温至80～85℃回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入36mL二氯甲烷搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干，得式Ⅲ中间体6.48g，摩尔收率95％，HPLC纯度99.3％。
实施例5
反应瓶中投入实施例1所述方法所得式Ⅱ中间体(4.9g,0.025mol)、硫脲(2.82g,0.037mol)和96mL乙醇，搅拌升温至80～85℃回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入96mL乙酸乙酯搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干，得式Ⅲ中间体6.41g，摩尔收率94％，HPLC纯度99.5％。
实施例6
反应瓶中投入实施例1所述方法所得式Ⅱ中间体(4.9g,0.025mol)、硫脲(2.82g,0.037mol)和36mLDMF，搅拌升温至80～85℃回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入36mL甲苯搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干，得式Ⅲ中间体6.20g，摩尔收率91％，HPLC纯度99.2％。
实施例7
向反应瓶中加入实施例5所述方法所得式Ⅲ中间体(6.0g，0.022mol)、DMF70mL和式Ⅳ(10.4g，0.020mol),搅拌至完全溶解，冷却至0～10℃，缓慢滴加50％氢氧化钾溶液(17.96g，0.160mol)，控制内温0～10℃，滴完控温0～10℃搅拌反应90分钟，升温至40℃，加入70mL纯化水，搅拌反应2小时。加入70mL乙酸乙酯和70mL4％醋酸溶液，继续搅拌10分钟，静置10分钟，分液。有机相加入35mL饱和食盐水搅拌洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得式Ⅴ中间体10.65g，摩尔收率90％，HPLC纯度99.23％，杂质A0.12％，未反应完的式Ⅳ化合物0.45％。
实施例8
向反应瓶中加入实施例5所述方法所得式Ⅲ中间体(6.0g，0.022mol)、DMF140mL和式Ⅳ(10.4g，0.020mol),搅拌至完全溶解，冷却至0～10℃，缓慢滴加50％氢氧化钾溶液(17.96g，0.160mol)，控制内温0～10℃，滴完控温0～10℃搅拌反应90分钟，升温至40℃，加入70mL纯化水，搅拌反应2小时。加入140mL乙酸乙酯和140mL4％醋酸溶液，继续搅拌10分钟，静置10分钟，分液。有机相加入35mL饱和食盐水搅拌洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得式Ⅴ中间体10.64g，摩尔收率90％，HPLC纯度99.30％，杂质A0.18％，未反应完的式Ⅳ化合物0.42％。
实施例9
反应瓶中投入实施例8所述方法所得式Ⅴ中间体(10.0g，0.017mol)、乙酸乙酯60mL和冰醋酸6.0g，搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加30％双氧水溶液(5.76g，0.051mol)，控制内温20～25℃，搅拌反应13～14小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应。分液，有机层加入50mL饱和食盐水搅拌10分钟，静置，分层。有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得类白色氟维司群粗品9.76g，粗品用乙酸乙酯2次结晶得白色氟维司群8.30g，摩尔收率85％，HPLC纯度99.82％，杂质砜0.037％，杂质A亚砜0.083％。
实施例10
反应瓶中投入实施例8所述方法所得式Ⅴ中间体(10.0g，0.017mol)、乙酸乙酯160mL和冰醋酸6.0g，搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加30％双氧水溶液(5.76g，0.051mol)，控制内温20～25℃，搅拌反应13～14小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应。分液，有机层加入50mL饱和食盐水搅拌10分钟，静置，分层。有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得类白色氟维司群粗品9.76g，粗品用乙酸乙酯4次结晶得白色氟维司群7.03g，摩尔收率72％，HPLC纯度99.86％，杂质砜0.022％，杂质A亚砜0.038％。
对比实施例1
反应瓶中投入五氟戊醇(5.0g，0.028mol)、30mLDMF和三乙胺(3.7g，0.037mol)，开动搅拌，降温至0～10℃，开始缓慢滴加三溴氧磷(5.2g,0.034mol)，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应3小时。反应完毕，向反应瓶中加入25mL纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体4.68g，摩尔收率84％，HPLC纯度97.2％。
对比实施例2
反应瓶中投入五氟戊醇(5.0g，0.028mol)、30mL异丙醇和三乙胺(3.7g，0.037mol)，开动搅拌，降温至0～10℃，开始缓慢滴加三氯氧磷(5.2g,0.034mol)，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应3小时。反应完毕，向反应瓶中加入25mL纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体4.84g，摩尔收率88％，HPLC纯度99.0％。
对比实施例3
反应瓶中投入五氟戊醇(5.0g，0.028mol)、65mL二氯甲烷和三乙胺(3.7g，0.037mol)，开动搅拌，降温至0～10℃，开始缓慢滴加氯化亚砜(4.0g，0.0336mol)，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应2小时。反应完毕，向反应瓶中加入25mL纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体4.62g，摩尔收率84％，HPLC纯度99.0％。
对比实施例4
反应瓶中投入五氟戊醇(5.0g，0.028mol)、65mL二氯甲烷和三乙胺(3.7g，0.037mol)，开动搅拌，降温至0～10℃，开始缓慢滴加溴化亚砜(6.98g，0.0336mol)，控温0～10℃。滴加完毕升温至20℃，继续反应2小时。反应完毕，向反应瓶中加入25mL纯化水，搅拌10分钟，静置分液，弃去水相。有机相减压浓缩至干，得式Ⅱ中间体5.67g，摩尔收率84％，HPLC纯度97.0％。
对比实施例5
反应瓶中投入实施例1所述方法所得式Ⅱ中间体(4.9g,0.025mol)、硫脲(2.82g,0.037mol)和36mL丙酮，搅拌升温至55～60℃回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入36mL二氯甲烷搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干，得式Ⅲ中间体5.59g，摩尔收率82％，HPLC纯度98.7％。
对比实施例6
反应瓶中投入实施例1所述方法所得式Ⅱ中间体(4.9g,0.025mol)、硫脲(2.82g,0.037mol)和36mL丙酮，搅拌升温至回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，60℃减压蒸干，得式Ⅲ中间体6.48g，摩尔收率95％(未反应完的原料和其他杂质没有有效去除)，HPLC纯度95.7％。
对比实施例7
反应瓶中投入实施例1所述方法所得式Ⅱ中间体(4.9g,0.025mol)、硫脲(2.82g,0.037mol)和120mL丙酮，搅拌升温至55～60℃回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入120mL二氯甲烷搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干，得式Ⅲ中间体5.45g，摩尔收率80％，HPLC纯度98.9％。
对比实施例8
反应瓶中投入实施例1所述方法所得式Ⅱ中间体(4.9g,0.025mol)、硫脲(2.82g,0.037mol)和36mL丙酮，搅拌升温至55～60℃回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入36mLDMF搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干，得式Ⅲ中间体5.59g，摩尔收率82％，HPLC纯度98.1％。
对比实施例9
反应瓶中投入对比实施例4所述方法所得式Ⅱ中间体(6.0g,0.025mol)、硫脲(2.82g,0.037mol)和36mL丙酮，搅拌升温至55～60℃回流，保温回流反应12～14小时，反应完毕，料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入36mLDMF搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干，得式Ⅲ中间体6.39g，摩尔收率81％，HPLC纯度96.0％。
对比实施例10
向反应瓶中加入实施例5所述方法所得式Ⅲ中间体(6.0g，0.022mol)、二氯甲烷70mL和式Ⅳ(10.4g，0.020mol),搅拌至完全溶解，冷却至0～10℃，缓慢滴加30％碳酸钠溶液(33.95g，0.160mol)，控制内温0～10℃，滴完控温0～10℃搅拌反应90分钟，升温至40℃，加入70mL纯化水，搅拌反应2小时。加入70mL乙酸乙酯和140mL4％醋酸溶液，继续搅拌10分钟，静置10分钟，分液。有机相加入35mL饱和食盐水搅拌洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得式Ⅴ中间体9.82g，摩尔收率83％，HPLC纯度96.0％，杂质A2.50％，未反应完的式Ⅳ化合物1.40％。
对比实施例11
向反应瓶中加入实施例5所述方法所得式Ⅲ中间体(6.0g，0.022mol)、DMF70mL和式Ⅳ(10.4g，0.020mol),搅拌至完全溶解，冷却至0～10℃，缓慢滴加50％氢氧化钾溶液(17.96g，0.160mol)，控制内温0～10℃，滴完控温0～10℃搅拌反应90分钟，升温至40℃，加入70mL纯化水，搅拌反应2小时。加入70mL二氯甲烷和70mL4％醋酸溶液，继续搅拌10分钟，静置10分钟，分液。有机相加入35mL饱和食盐水搅拌洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得式Ⅴ中间9.70g，摩尔收率82％，HPLC纯度98.2％，杂质A0.62％，未反应完的式Ⅳ化合物1.08％。
对比实施例12
向反应瓶中加入实施例5所述方法所得式Ⅲ中间体(6.0g，0.022mol)、DMF200mL和式Ⅳ(10.4g，0.020mol),搅拌至完全溶解，冷却至0～10℃，缓慢滴加50％氢氧化钾溶液(17.96g，0.160mol)，控制内温0～10℃，滴完控温0～10℃搅拌反应90分钟，升温至40℃，加入70mL纯化水，搅拌反应2小时。加入200mL乙酸乙酯和200mL4％醋酸溶液，继续搅拌10分钟，静置10分钟，分液。有机相加入35mL饱和食盐水搅拌洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得式Ⅴ中间体10.05g，摩尔收率85％，HPLC纯度98.0％，杂质A0.62％，未反应完的式Ⅳ化合物1.08％。
对比实施例13
向反应瓶中加入对比实施例9所述方法所得式Ⅲ中间体(7.0g，0.022mol)、DMF200mL和式Ⅳ(10.4g，0.020mol),搅拌至完全溶解，冷却至0～10℃，缓慢滴加50％氢氧化钾溶液(17.96g，0.160mol)，控制内温0～10℃，滴完控温0～10℃搅拌反应90分钟，升温至40℃，加入70mL纯化水，搅拌反应2小时。加入200mL乙酸乙酯和200mL4％醋酸溶液，继续搅拌10分钟，静置10分钟，分液。有机相加入35mL饱和食盐水搅拌洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得式Ⅴ中间体9.58g，摩尔收率81％，HPLC纯度95.8％，杂质A1.32％，未反应完的式Ⅳ化合物1.78％。
对比实施例14
反应瓶中投入实施例8所述方法所得式Ⅴ中间体(10.0g，0.017mol)、甲苯80mL和冰醋酸6.0g，搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加30％双氧水溶液(5.76g，0.051mol)，控制内温20～25℃，搅拌反应13～14小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应。分液，有机层加入50mL饱和食盐水搅拌10分钟，静置，分层。有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得类白色氟维司群粗品9.76g，粗品用乙酸乙酯2次结晶得白色氟维司群7.81g，摩尔收率76％，HPLC纯度99.55％，杂质砜0.165％，杂质A亚砜0.069％。
对比实施例15
反应瓶中投入实施例8所述方法所得式Ⅴ中间体(10.0g，0.017mol)、乙酸乙酯80mL和冰醋酸6.0g，搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加30％双氧水溶液(5.76g，0.051mol)，控制内温20～25℃，搅拌反应13～14小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应。分液，有机层加入50mL饱和食盐水搅拌10分钟，静置，分层。有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得类白色氟维司群粗品9.76g，粗品用DMF2次结晶得白色氟维司群6.47g，摩尔收率63％，HPLC纯度99.58％，杂质砜0.124％，杂质A亚砜0.072％。
对比实施例16
反应瓶中投入实施例8所述方法所得式Ⅴ中间体(10.0g，0.017mol)、乙酸乙酯250mL和冰醋酸6.0g，搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加30％双氧水溶液(5.76g，0.051mol)，控制内温20～25℃，搅拌反应13～14小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应。分液，有机层加入50mL饱和食盐水搅拌10分钟，静置，分层。有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得类白色氟维司群粗品9.76g，粗品用乙酸乙酯2次结晶得白色氟维司群8.01g，摩尔收率78％，HPLC纯度99.81％，杂质砜0.044％，杂质A亚砜0.080％。
对比实施例17
反应瓶中投入实施例8所述方法所得式Ⅴ中间体(10.0g，0.017mol)、甲醇100mL，冰浴下滴加缓慢滴加高碘酸钠(7.95g)的水溶液(15mL)，之后恢复室温反应24小时，加入五水硫代硫酸钠(9.2g)的水溶液(40mL)淬灭过量的高碘酸钠，减压浓缩除掉甲醇，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得到9.5g白色氟维司群粗品，氟维司群粗品经过乙酸乙酯2次重结晶得到氟维司群6.67g，摩尔收率65％。HPLC纯度92.11％，杂质砜3.64％，杂质A亚砜0.084％。
对比实施例18
反应瓶中投入实施例8所述方法所得式Ⅴ中间体(10.0g，0.017mol)、二氯乙烷100mL，加入间氯过氧苯甲酸(85％，8.6g)加热至40℃，反应3小时，加入五水硫代硫酸钠(10.0g)的水溶液(40mL)淬灭过量的间氯过氧苯甲酸，加入碳酸氢钠，调节PH约为8，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得到9.0g白色氟维司群粗品，氟维司群粗品经过乙酸乙酯2次重结晶得到氟维司群5.55g，摩尔收率54％。HPLC纯度92.26％，杂质砜3.74％，杂质A亚砜0.086％，未反应的式Ⅴ中间体1.34％。
对比实施例19
反应瓶中投入对比实施例12所得式Ⅴ中间体(10.0g，0.017mol)、二氯乙烷100mL，加入间氯过氧苯甲酸(85％，8.6g)加热至40℃，反应3小时，加入五水硫代硫酸钠(10.0g)的水溶液(40mL)淬灭过量的间氯过氧苯甲酸，加入碳酸氢钠，调节PH约为8，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得到8.2g白色氟维司群粗品，氟维司群粗品经过乙酸乙酯2次重结晶得到氟维司群4.93g，摩尔收率48％。HPLC纯度88.34％，杂质砜4.14％，杂质A亚砜0.166％，未反应的式Ⅴ中间体2.21％。

Claims (8)

1.一种氟维司群中间体化合物，如式Ⅲ所示，其结构式如下：
2.一种氟维司群中间体化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在溶剂中，式Ⅰ与试剂进行卤代反应生成式Ⅱ，式Ⅱ与硫脲在溶剂中回流反应生成式Ⅲ：
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，制备式Ⅱ所用试剂选自氯化亚砜或三氯氧磷，式Ⅱ中R为：Cl。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，制备式Ⅱ所述的溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，制备式Ⅲ所用的溶剂选自DMF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和水中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，制备式Ⅲ过程中还包括重结晶步骤，重结晶具体方法为：反应完毕的料液减压浓缩至60℃无馏分，向反应瓶中加入重结晶溶剂搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌120分钟，抽滤，60℃减压烘干。
7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，制备式Ⅲ过程中还包括重结晶步骤，重结晶溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲苯、环己烷和正庚烷中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述氟维司群中间体化合物Ⅲ在制备氟维司群中的用途。
CN201810133974.5A 2018-02-09 2018-02-09 一种氟维司群中间体 Active CN110128310B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810133974.5A CN110128310B (zh) 2018-02-09 2018-02-09 一种氟维司群中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810133974.5A CN110128310B (zh) 2018-02-09 2018-02-09 一种氟维司群中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110128310A true CN110128310A (zh) 2019-08-16
CN110128310B CN110128310B (zh) 2022-05-31

Family

ID=67567919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810133974.5A Active CN110128310B (zh) 2018-02-09 2018-02-09 一种氟维司群中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110128310B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102993259A (zh) * 2011-09-15 2013-03-27 陈玮琳 一种氟维司群中间体的制备方法
CN103965280A (zh) * 2014-05-21 2014-08-06 天津孚音生物科技发展有限公司 一种氟维司群中间体的制备方法
CN103980336A (zh) * 2014-05-21 2014-08-13 天津孚音生物科技发展有限公司 一种新的氟维司群的合成方法
CN107325028A (zh) * 2017-08-16 2017-11-07 连云港恒运药业有限公司 氟维司群侧链中间体合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102993259A (zh) * 2011-09-15 2013-03-27 陈玮琳 一种氟维司群中间体的制备方法
CN103965280A (zh) * 2014-05-21 2014-08-06 天津孚音生物科技发展有限公司 一种氟维司群中间体的制备方法
CN103980336A (zh) * 2014-05-21 2014-08-13 天津孚音生物科技发展有限公司 一种新的氟维司群的合成方法
CN107325028A (zh) * 2017-08-16 2017-11-07 连云港恒运药业有限公司 氟维司群侧链中间体合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110128310B (zh) 2022-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2647624B1 (en) Intermediates of sitagliptin and preparation process thereof
SU1535380A3 (ru) Способ получени 6-метил-3,4-дигидро-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN109438405A (zh) 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法
CN110128497A (zh) 一种氟维司群制备方法
CN110128310A (zh) 一种氟维司群中间体
KR20060117948A (ko) 비칼루타미드의 제조 방법 및 그 중간체의 정제 방법
JPH07316188A (ja) オレアノール酸誘導体の製造方法
WO2018210354A1 (zh) 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体
CN111635358B (zh) 一种羟氯喹的制备方法
WO2013062294A2 (ko) 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법
EP0479664B1 (fr) Procédé de synthèse de monohalogénoalcanoylferrocènes
ITBG990013A1 (it) Porcesso per la preparazione di acidi benzofenonsolfonici.
US5149857A (en) Process for production of sulfonium compounds
CN111848419B (zh) (e)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺及玉米素的合成方法
IT201800006337A1 (it) Procedimento per la preparazione di lifitegrast
JPS6287599A (ja) エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法
CN111039838B (zh) 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法
CN111825593B (zh) 3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法
JPWO2004065403A1 (ja) ヌクレオシド化合物の製造方法
JP2007521224A (ja) Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法
CN101365683A (zh) 制备孟鲁司特及其中间体的方法
CN117534613A (zh) 一种3-氨基吡啶-2-羧酸甲酯的制备方法
CN117510337A (zh) 一种贝前列素及其盐的中间体的制备方法
JP3669726B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant