CN1138321A - 带有烃基的新1，3-二烷基脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由式(I)代表的化合物和其盐，
其中R1和R4是可被转化为酯，酰胺或异羟肟酸的羧基；R2代表低级烷基或苯基-低级烷基；R3代表氢原子，低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，巯基-低级烷基，羧基低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，咪唑基-低级烷基，吲哚基-低级烷基，可带取代基的苯基，可带取代基的苯基-低级烷基，可带取代基的萘基，或可带取代基的萘基-低级烷基。
本发明化合物对肽链内切酶24.11具有抑制作用并可用作心血管病如心衰竭和高血压，肾病如肾衰竭，胃肠病如腹泻和胃酸过多，内分泌和代谢病如肥胖，和自身免疫病如风湿的治疗剂，和肌痛，偏头痛的止痛剂。

Description

带有羟基的新1，3-二烷基脲衍生物
本发明涉及新的带有羟基的1，3-二烷基脲衍生物，该衍生物对肽链内切酶24.11具有抑制作用，并可用作心血管病如心衰竭和高血压，肾病如肾衰竭，胃肠病如腹泻和胃酸过多，内分泌和代谢病如肥胖，自身免疫病如风湿病的治疗剂，和作为肌痛，偏头痛等的止痛剂。
肽链内切酶24.11，是一中性肽链内切酶，是一需要在其活性中心含锌的含金属中性肽酶，也被称作脑菲肽酶或急性成淋巴细胞白血病(CD10)的抗原。
肽链内切酶24.11是一广泛分布的酶，例如在肾、肺，中枢神经系统，肠管，中性白细胞，纤维细胞，血管内皮细胞等中，并水解许多生理活性肽如artial促尿钠排泄多肽(ANP)，脑菲肽，缓激肽和物质P。因此，肽链内切酶24.11已知参与多种生物功能并通过抑制上述酶的活性而显示多种治疗作用。
这些作用的例子有对心血管病如心衰竭显示水肿和高血压症状的作用，对肾病如肾衰竭显示水肿和腹水增多症状的作用，对胃肠病如腹泻和胃酸过多的作用，止痛作用，对内分泌和代谢病如肥胖的作用，和对自身免疫病如风湿病的作用。
抑制肽链内切酶的物质在下面更详细地叙述。
抑制肽链内切酶24.11的化合物的下列作用已被观察到。总尿体积和尿钠排泄的增加作用已通过快速心室起搏法(J.Cardiovase.Pharmacol.，19，635-640(1992)在心衰竭模型上观察到。尿ANP排泄和尿循环GMP排泄的增加作用已被观察到(J.Pharmacol.Exp.Ther.，266 872-883(1993)。用自发的高血压鼠或醋酸脱氧皮质甾酮诱导的高血压鼠(J.Pharmacol.Exp.Ther.，265，1339-1347(1993))已观察到降低血压作用。用进行六分之五肾切除的鼠(Circ.Res.，65，640-646(1989))观察到尿钠排泄的增加作用。从对中枢神经系统的作用衍生的，对五肽胃泌素刺缴的胃分泌的抑制作用被观察到(Eur.J.Pharmacol.，154，247-254(1988))。由蓖麻油引起的急性腹泻的缓解作用被观察到(Gut，33，753-758(1992))。通过尾巴-消除试验(tail-withdrawal test)和热板跳跃试验观察到止痛作用(Nature，288，286-288(1980))。另外，由于蛙皮素(Proc.Natl.Acad.Sci.，88，10662-10666(1991)已知为一种肽链内切酶24.11的底物，已被报道降低食物摄取(J.Clin.En-docrinol.Melab.，76 1495-1498(1993))，因此抑制肽链内切酶24.11的化合物被期望作为内分泌和代谢病如肥胖的治疗剂。由于在血液和滑液中肽链内切酶的活性被报道在风湿性关节炎患者体内比健康人和骨关节炎患者体内高(Rheumatol.Int.，13，1-4(1993))，因此抑制肽链内切酶24.11的化合物被期望作为其中免疫功能被降低的自身免疫病如风湿病的治疗剂。
本发明的结构特征是1，3-二烷基脲在两个亚烷基链的末端都带有羧基，并在一个亚烷基链上带一个羟基。先有技术以化学结构的观点阐述如下。
已报道其中羧基被引入一个亚烷基链的末端的1，3-二烷基脲衍生物具有血管紧张素II拮抗作用(日本公开特许6-72985和6-184086)。已报道其中羧基被引入两个亚烷基链末端的1，3-二烷基脲抑制血管紧张素转化酶(日本公开特许58-55451)。也已报道在1-(羧基烷基氨基)脲衍生物的3位含有氮原子的氨基酸衍生物抑制脑菲肽酶的活性(日本特许3-79339)。然而，没有报道披露其中羧基被引入两个亚烷基链的末端，而羟基被引入一个亚烷基链的1，3-二烷基脲衍生物。
另外，关于含有羟基的1，3-二烷基脲衍生物，已报道多肽衍生物具有肾素抑制活性(日本公开特许62-33141和62-164658)，而氨基酸衍生物抑制逆病毒蛋白酶如人免疫缺乏病毒蛋白酶(WO92/08698)。然而，没有报道披露其中羧基被引入两个亚烷基链末端的含羟基1，3-二烷基脲衍生物。
如上面提到的，已对1，3-二烷基脲衍生物进行了多种研究，但没有对其中羧基被引入两个亚烷基链的末端而羟基也被引入一个亚烷基链的1，3-二烷基脲进行研究。合成这类化合物并检查其药理作用，尤其是其对肽链内切酶24.11的作用是一个非常有意思的课题。
本发明人注意到1，3-二烷基脲衍生物的亚烷基，并合成了新的其中羧基，其酯基等被引入两个亚烷基链的末端，并且羟基也被引入一个亚烷基链的1，3-二烷基脲衍生物以检查其药理作用。
通过用已知为肽链内切酶24.11的底物的N-1-二甲胺基萘-5-磺酰-D-丙氨酰-甘氨酰-P-硝基苯丙氨酰-甘氨酰检查其药理作用，本发明新的具有羟基的1，3-二烷基脲衍生物被发现对肽链内切酶24.11具有高的抑制活性。
本发明涉及由式[I]代表的化合物和其盐(以下称作“本发明化合物”)：
Figure A9519113700101
其中
R1是可被转化为酯，酰胺或异羟肟酸的羧基；
R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基和低级亚烷二氧基的基团取代；
R3是氢原子，低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，巯基-低级烷基，羧基低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，咪唑基-低级烷基，吲哚基-低级烷基，可带取代基的苯基，可带取代基的苯基-低级烷基，可带取代基的萘基，或可带取代基的萘基-低级烷基，所说的取代基选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基，(取代的)苯基和(取代的)萘基，而“(取代的)”意思是苯基或萘基可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代；
R4是可被转化为酯，酰胺或异羟肟酸的羧基。
同样的定义被用于后面。
上面定义的基团在下面更详细地描述。
述词“卤原子”代表氟，氯，溴和碘。述词“低级烷基”代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如有甲基，乙基，丙基，丁基，己基，异丙基，异丁基和叔丁基。述词“低级烷氧基”代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如有甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，己氧基，异丙氧基和叔丁氧基。述词“低级亚烷二氧基”代表在两个氧原子之间具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷二氧基，例如有亚甲二氧基，亚乙二氧基，(二甲基)亚甲二氧基和(二乙基)亚甲二氧基。
述词“酯”代表广泛用于羧酸的酯，例如，低级烷基酯，例如甲基酯，乙基酯，丙基酯，丁基酯，己基酯，异丙基酯，异丁基酯和叔丁基酯；具有3至6个碳原子的环烷基酯，例如环丙基酯和环己基酯；低级烷酰基氨基-低级烷基酯，例如乙酰基氨基甲基酯，乙酰基氨基乙基酯，丙酰基氨基甲基酯和丙酰基氨基乙基酯；例如苄基酯的苯基低级烷基酯；苯基酯；甲氧基苯基酯；2，3-二氢化茚基酯。述词“低级烷酯基”代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，异丁酰基，异戊酰基和新戊酰基。述词“酰胺”代表广泛用于羧酸的酰胺，例如，与氨的酰胺；与低级烷基胺例如甲胺，二甲胺和乙胺的酰胺；和与苯基-低级烷基胺例如苄胺的酰胺。
本发明化合物的盐没有限制，只要是药用盐。这类盐的例子有与无机酸如盐酸，硝酸或硫酸的盐，碱金属盐或碱土金属盐如钠，钾和钙盐，铵盐，或与有机胺如二乙胺和三乙醇胺的盐。本发明的化合物也可以是其水合物。
顺便地说，在化合物用作医药的情况下，羧酸向酯的转化技术一般被用于生产前药以促进吸收或改进在活体内的作用周期，或使化合物稳定。进一步地，这类技术一般被用于生产前药。换句话说，这类衍生的化合物一般被用作合成中间体。因此，羧基在本发明中可以被转化为羧酸的普通衍生物如酯和酰胺。
在本发明的化合物中，优选的如下：
式[I]化合物，其中R1是羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，低级烷酰基氨基-低级烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯；与氨，低级烷胺或苯基-低级烷基胺形成酰胺；或形成异羟肟酸；在苯基-低级烷基，苯基和苯基-低级烷基胺的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级基氨基的基团取代；R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基的基团取代；R3是氢原子，低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基，羟基-低级烷基，巯基-低级烷基，羧基低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，咪唑基-低级烷基，吲哚基-低级烷基，带有取代基的苯基，带有取代基的苯基-低级烷基，带有取代基的萘基，或带有取代基的萘基-低级烷基，所说的取代基选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基，(取代的)苯基和(取代的)萘基，而“(取代的)”意思是苯基或萘基可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基取代；R4是可羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，低级烷酰基氨基-低级烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯；与氨，低级烷基胺或苯基-低级烷基胺形成酰胺；或形成异羟肟酸，在苯基-低级烷基，苯基和苯基-低级烷基胺的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代。
式[I]化合物，其中R1是羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯；与氨，低级烷基胺或苯基-低级烷基胺形成酰胺；或形成异羟肟酸；在苯基-低级烷基，苯基和苯基-低级烷基胺的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代；R2是低级烷基；R3是带有取代基的苯基，带有取代基的苯基-低级烷基，或带有取代基的萘基-低级烷基，所说的取代基选自卤原子，和低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基，(取代的)苯基和(取代的)萘基，而“(取代的)”意思是苯基或萘基可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代；R4是羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯，与氨，低级烷基胺或苯基-低级烷基形成酰胺的羧基，在苯基-低级烷基，苯基和苯基-低级烷基胺的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代。
其中，尤其优选的是式[I]化合物，其中R1是羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，2，3-二氢茚基酯；或异羟肟酸；R2是低级烷基，尤其是异丁基；R3是可带有取代基的苯基，可带有取代基的苯基-低级烷基，特别是苄基，或带有取代基的萘基-低级烷基，特别是萘甲基，所说的取代基选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，和(取代的)苯基，而“(取代的)”意思是苯基可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基的基团取代；R4是羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯。
更优选的本发明化合物的例子是其中R3是氢原子，低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，巯基-低级烷基，羧基低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，咪唑基-低级烷基，吲哚基-低级烷基，可带取代基的苯基，可带取代基的苯基-低级烷基，可带取代基的萘基，或可带取代基的萘基-低级烷基，所说的取代基如前定义；而R1，R2和R4如下：
其中R1是羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，2，3-二氢茚基酯；或异羟肟酸；R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自羟基，低级烷氧基的基团取代；而R4是羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，2，3-二氢茚基酯。
其中R1是羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，2，3-二氢茚基酯或异羟肟酸；R2是低级烷基；而R4是可被转化为低级烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯的羧基。
其中R1是羧基，可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，2，3-二氢茚基酯或异羟肟酸；R2是异丁基；R4是可被转化为低级烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯的羧基。
其中R1是羧基，可被转化为乙基酯，丁基酯，环己基酯，苄基酯或异羟肟酸；R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自羟基和低级烷氧基的基团取代；R4是可被转化为乙基酯，苯基脂或苄基酯的羧基。
其中R1是羧基，可被转化为乙基酯，丁基酯，环己基酯，苄基酯或异羟肟酸；R2是低级烷基；而R4是可被转化为乙基酯，苯基酯或苄基酯的羧基。
其中R1是羧基，可被转化为乙基酯，丁基酯，环己基酯，苄基酯或异羟肟酸；R2是异丁基；而R4是可被转化为乙基酯，苯基酯或苄基酯的羧基。
其中R1是羧基，可被转化为乙基酯或丁基脂，R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自羟基和低级烷氧基的基团取代；而R4是羧基。
其中R1是羧基，可被转化为乙基酯或丁基酯的羧基；R2是低级烷基；而R4是羧基。
其中R1是羧基，可被转化为乙基酯或丁基酯；R2是异丁基；而R4是羧基。
本发明优选化合物的实际例子有2-[3-(2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸(式[II])，3-(4-联苯基)-2-[3-(2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-丙酸(式[III])，2-[3-(2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸(式[IV])，2-[3-(2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(式[V])，其盐，其纯的非对映异构体，其光学异构体，(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-(2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-丙酸(式[IX])，(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-丙酸(式[X])，(2S)-2-[3-[(2S)-2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(式[XI])，(2S)-2-[3-(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(式[XII])，和其盐。
Figure A9519113700161
本发明化合物的典型合成方法示于如下，
在此方法中，式[VI]化合物首先在碱存在下与1，1′-羰基二咪唑反应生成式[VII]化合物，再与式[VIII]化合物反应形成脲，得到本发明化合物。一些式[VI]化合物可根据由Shieh等人(J.Org.Chem.，57，379-381(1992))报道的方法由酪氨酸合成。
如果需要，羧基可由常规方法转化为酯或酰胺。反过来，酯和酰胺可被常规方法水解为羧酸。
由上述方法制备的化合物可由常规方法转化为如前所述的盐。
式[I]化合物具有非对映异构体和光学异构体，这些异构体也包括在本发明中。当用光学活性原料时，可以得到纯的非对映异构体和光学异构体。然而，当外消旋体被用作原料时，各个异构体可由常规方法，例如，用光学拆分试剂的方法等被分开。
为了研究本发明化合物应用，化合物对肽链内切酶24.11的作用被检查。细节在本说明书后面药理试验章节中示出。通过用已知为肽链内切酶24.11底物的N-1-二甲胺基萘-5-磺酰-D-丙氨酰-甘氨酰-P-硝基苯丙氨酰-甘氨酸检查其作用，本发明化合物被发现对肽链内切酶24.11显示强的抑制活性。
肽链内切酶24.11，是一中性肽链内切酶，是一存在于活体内的酶，并与多种生物功能相关。已经报道抑制肽链内切酶24.11的化合物在心衰竭模型中增加总尿体积，尿钠排泄，尿ANP排泄和尿循环GMP排泄(J.Cardiovase，Pharmacol.，19，635-640(1992)，J.Pharmacol.Exp.Ther.，266，872-883(1993))，在高血压模型中它们显示低血压作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.，265，1339-1347(1993))，在肾切除模型中它们增加尿钠排泄(Circ.Res.，65，640-646(1989))，它们对急性腹泻显示改进作用(Gut，33，753-758(1992))，并且它们显示止痛作用(Nature，288，286-288(1980))。也已报道降低食物摄取的蛙皮素(J.Clin.Endocrinol.Melab.，76，1495-1498(1993))被肽链内切酶24.11水解(Proc Natl.AcadSci.，88，10662-10666(1991))而且在风湿性关节炎患者的血液和滑液中肽链内切酶24.11的活性明显地高(Rheumatol.Int.，13，1-4(1993))。因此，抑制肽链内切酶24.11的化合物被期望具有广泛的医用作为心血管病如心衰竭和高血压，肾病如肾衰竭，胃肠病如腹泻和胃酸过多，内分必和代谢病如肥胖，和自身免疫病如风湿病的治疗剂，和作为肌痛，偏头痛等的止痛剂。
本发明化合物如前所述对肽链内切酶24.11显示优良的抑制作用并可用于与肽链内切酶24.11相关的多种疾病。
另外，检查本发明化合物对血管紧张素转化酶的作用，观察到优良的抑制活性。此结果暗示本发明化合物特别可用作心血管病如心衰竭和高血压的治疗剂。
本发明化合物可以口服或非胃肠道给药。剂型的例子有片剂，胶囊剂，粒剂，粉剂，针剂等。制剂可用常规方法配制。例如，口服制剂如片剂，胶囊剂，粒剂和粉剂如果需要，可通过加入稀释剂如乳糖，晶状纤维素或淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或滑石；粘合剂如羟丙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂如羧甲基纤维素钙或低取代的羟丙基甲基纤维素；包衣剂如羟丙基甲基纤维素，大粒凝胶或硅氧烷树脂而生产。
剂量根据症状、年龄、剂型等调节。在口服制剂的情况下，一般的日剂量是0.1至6000mg，优选地是1至600mg，它可以一个或几个分开的剂量给药。实施本发明的最佳方式
本发明化合物的制备和制剂的实施例示于如下。这些实施例不限制本发明的范围，只是使本发明可以更清楚地理解。实施例化合物的制备参考实施例
4-(4-氟苯基)-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物号1-1)
1)往N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸苄基酯(1.0g)的二氯甲烷(4.2ml)溶液中加入吡啶(1.2ml)，将混合物搅拌。在冰冷却下往混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.52ml)。往混合物中加入水，整个用二氯甲烷提取。有机层用0.1N氢氧化钠洗，然后用10％柠檬酸洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化给出994mg(73.1％)N-叔丁氧羰基-(4-三氟甲磺酰氧基)-L-苯丙氨酸苄基酯。
mp 60.0-60.9℃
[α]D 20-10.8°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3402，2984，1743，1690，1521，1424，1250，1201，1143，1012，902，639
2)在氮气氛中往N-叔丁氧羰基-(4-三氟甲磺酰氧基)-L-酪氨酸苄基酯(1.0g)，4-氟苯基硼酸(560mg)和碳酸钾(415mg)的甲苯(20ml)溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(57mg)。混合物在85℃搅拌75分钟。冷却至室温后，将混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化给出768mg(85％)N-叔丁氧羰基-4-(4-氟苯基)-L-苯丙氨酸苄基酯。
mp 102.7-103.5℃
[α]D 20-7.9°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3395，2977，2362，1950，1917，1893，1751，1696，1456，1518，1490，1366，1297，1248，1216，1023，809
3)往N-叔丁氧羰基-4-(4-氟苯基)-L-苯丙氨酸苄基酯(700mg)的乙酸乙酯(3.2ml)溶液中加入4.1N氯化氢/乙酸乙酯(3.8ml)。混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空浓缩给出3.1g(82％)标题化合物(参考化合物号1-1)。
mp 244.0-245.5℃(分解)
[α]D 20-19.2°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3155，3000，2800，2009，1746，1607，1493，1233，1194，1158，823，803，747，699，567，548
下列化合物可用类似于参考实施例1的方法制备。4-(2-萘基)-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-2)    mp 222.0-223.0℃(分解)
               [α]D 20-23.6°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3148，2852，1747，1492，1371，1233，940，840，802，745，697
4-(1-萘基)-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-3)
mp 169.2-170.5℃
[α]D 20-15.3°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3149，2856，2012，1747，1514，1490，1375，1239，1199，792，698
4-(4-甲苯基)-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-4)
mp 240℃(分解)
[α]D 20-22.1°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3145，2797，1747，1493，1372，1234，1194，802，697
4-(4-氨基苯基)-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-5)4-(4-羟基苯基)-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-6)4-(4-甲氧苯基)-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-7)4-(4-甲氧苯基)-3-硝基-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-8)4-(4-甲苯基)-3-硝基-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-9)4-(3-硝基苯基)-L-苯丙氨酸苄基酯盐酸盐
(参考化合物1-10)4-(2-萘基)-L-苯基甘氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-11)4-(1-萘基)-L-苯基甘氨酸苄基酯盐酸盐(参考化合物1-12)参考实施例2
O-苄基(2S)-2-羟基-3-(N-异丁基)氨基丙酰基异羟肟酸酯盐酸盐(参考化合物号2-1)
Figure A9519113700231
1)往(2S)-3-(N-叔丁氧羰基-N-异丁基)氨基-2-羟基丙酸丁酯(1.8g)的甲醇(20ml)溶液中加入1N氢氧化锂(5.67ml)。混合物在室温搅拌10分钟。反应混合物用10％柠檬酸洗涤，整个用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。
在油性残余物中加入O-苄基羟基胺(1.81g)和1-羟基苯并三唑(766mg)。将该混合物在二氯甲烷(30ml)中悬浮。在该悬浮液中在氮气氛下加入N-甲基morphorine(2.5ml)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.09g)。将该混合物在室温下进一步搅拌90分钟。将反应混合物在真空下浓缩。在油性残余物中加入水，将整体用乙酸乙酯提取。有机层依次用10％的柠檬酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，真空下浓缩。以硅胶柱色谱法纯化该油性残余物，得到1.8g(72％)的O-苄基(2S)-3-(N-叔丁氧羰基-N-异丁基)氨基-2-羟基丙酰基异羟肟酸酯。
mp 96.2-97.3℃
[α]D 20-21.9°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3263，2963，1680，1657，1482，1434，1165，1112，1071，772，701
2)在O-苄基(2S)-3-(N-叔丁氧羰基-N-异丁基)氨基-2-羟基丙酰基异羟肟酸酯(1.3g)中加入4N氯化氢/二噁烷(30ml)。将该混合物在室温下搅拌15分钟。反应混合物真空浓缩，得到1.01g(94％)的标题化合物(参考化合物号2-1)
mp 165.0-167.0℃
[α]D 20-31.2°(c＝0.98，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3181，2957，2543，1666，1564，1505，1110，1080，901，751，705参考实施例3
(2S)-2-[3-[(2S)-苄氧基氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸丁酯(参考化合物号3-1)
Figure A9519113700241
在氮气氛中往L-苯丙氨酸苄基酯的对甲苯磺酸盐(200mg)，1，1′-羰基二咪唑(91mg)和咪唑(32mg)的混合物中加入四氢呋喃。混合物在室温搅拌20分钟。往混合物中加入溶于四氢呋喃(2ml)的(2s)-2-羟基-3-(N-异丁基)氨基丙酰基异羟肟酸O-苄基酯盐酸盐(参考化合物号2-1，149mg)。将混合物回流30分钟并真空浓缩。将油状剩余物溶于乙酸乙酯。将溶液用10％柠檬酸然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩给出225mg(87％)标题化合物。
[α]D 20-38.1°(c＝0.54，甲醇)
IR(film，cm-1)3305，3064，3031，2959，2872，1738，1634，1527，1497，1188，1082，752，699
下列化合物用类似于参考实施例3的方法制备。(2S)-2-[3-[(2S)-2-苄氧基氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(参考化合物号3-2)
[α]D 20-27.2°(c＝0.18，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3305，2960，1762，1629，1527，1367，1192，907，817，747，697(2S)-2-[3-[(2S)-2-苄氧基氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苯基酯(参考化合物号3-3)
[α]D 20-39.3°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3305，2960，1762，1629，1527，1367，1192，817，747，697
实施例1(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸乙酯(化合物号1-1)
Figure A9519113700261
在氮气氛中往L-苯丙氨酸乙基酯的盐酸盐(293mg)，1，1′-羰基二咪唑(247mg)和咪唑(86mg)的混合物中加入四氢呋喃(4.4ml)。混合物在室温搅拌20分钟。往反应混合物中加入溶于四氢呋喃(2ml)的(±)-2-羟基-3-(N-异丁基)氨基丙酸乙酯(214mg)。将混合物回流30分钟并真空浓缩。将油状剩余物溶于乙酸乙酯。将溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化给出378mg(73％)标题化合物(化合物号1-1)。
[α]D 20-15.1°(c＝0.40，甲醇)
IR(film，cm-1)3338，2960，1737，1634，1524，1370，1201，756，702
下列化合物用类似于实施例1的方法制备。(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-2)
[α]D 20-19.0°(c＝1.0，甲醇)
IR(film，cm-1)3325，2959，1742，1639，1520，1455，1261，1190，756，698(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-3)
[α]D 20-19.2°(c＝0.36，甲醇)
IR(film，cm-1)3355，3033，2959，2872，1742，1634，1520，1498，1214，1111，753，698
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-4)
[α]D 20-19.4°(c＝1.0，甲醇)
IR(film，cm-1)3338，2959，1738，1634，1520，1190(2RS)-3-[3-[(S)-α-(苄氧羰基)苄基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸苄基酯(化合物号1-5)
[α]D 20+28.5°(c＝1.0，甲醇)
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2RS)-2-羟基-2-(5-(2，3-二氢茚基))氧基羰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-75)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(5-(2，3-二氢茚基))氧基羰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(5-(2，3-二氢茚基)酯(化合物号1-76)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸乙酯(化合物号1-77)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-78)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸叔丁基酯(化合物号1-79)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-80)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-叔丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸乙酯(化合物号1-81)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(乙酰胺基)乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-82)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-乙酰胺基)乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(2-乙酰胺酯)乙酯(化合物号1-83)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸乙酯(化合物号1-84)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(2-乙酰胺基)乙基酯(化合物号1-85)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸2-氧基苯基酯(化合物号1-86)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸5-(2，3二氢茚基)酯(化合物号1-87)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羰基-2-(2-甲氧基苯氧基羰基)乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸苄基酸(化合物号1-88)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羰基-2-(2-甲氧基苯氧基羰基)乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸2-甲氧基苯基酯(化合物号1-89)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(5-(2，3-二氢茚基))氧基羰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-90)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基(5-(2，3-二氢茚基))氧基羰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(5-(2，3-二氢茚基)酯(化合物号1-91)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸苄基酯(化合物号1-92)(2RS)-2-[3-(S)-α-氨基甲酰基苯乙基-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸苄基酯(化合物号1-93)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸胺(化合物号1-94)(2S)-2-[3-(4-联苯基)2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸苄基酯(化合物号1-95)(2RS)-3-[3-[(1S)-2-(4-联苯基)-1-氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-2羟基丙酸苄基酯(化合物号1-96)(2S)-3-(4-联苯基)2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸胺(化合物号1-97)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-98)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-氨基甲酰基-2-(2-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸苄基酯(化合物号1-99)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸胺(化合物号1-100)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-101)(2RS)-2-[3-(1S)-1-氨基甲酰基-2-(1-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸苄基酯(化合物号1-102)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸胺(化合物号1-103)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)]丙酸苄基酯(化合物号1-104)(2RS)-3-[3-(S)-α-氨基甲酰基-4-(2-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸苄基酯(化合物号1-105)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酰胺(化合物号1-106)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)]丙酸苄基酯(化合物号1-107)(2RS)-3-[3-[(S)-α-氨基甲酰基-4-(1-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸苄基酯(化合物号1-108)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)]丙酰胺(化合物号1-109)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基脲基]-3-苯基丙酸乙基酯(化合物号1-110)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-苯基丙酸乙酯(化合物号1-111)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-苯基丙酸乙基酯(化合物号1-112)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-113)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-114)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丙基脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-115)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-116)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-117)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丙基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-118)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]脲基]-3-(1-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-119)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-(1-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-120)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丙基脲基]-3-(1-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-121)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-122)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-123)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-2-异丙基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-124)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-125)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-126)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丙基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-127)(2RS)-3-(3-乙氧羰基甲基-1-异丁基脲基)-2-羟基丙酸乙酯(化合物号1-128)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸乙酯(化合物号1-129)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-甲基丁酸乙酯(化合物号1-130)(2S)-2-[3-(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]丁二酸二乙酯(化合物号1-131)(2S)-2-[3-(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-咪唑基丙酸乙酯(化合物号1-132)(2S)-2-[3-(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-吲哚基丙酸乙酯(化合物号1-133)(2S)-2-[3-(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-4-苯基丁酸乙酯(化合物号1-134)(2RS)-3-[3-[(S)-α-苄氧羰基-4-苯基苄基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸苄基酯(化合物号1-135)(2RS)-3-[3-[(S)-α-苄氧羰基-4-(2-萘基)苄基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸苄基酯(化合物号1-136)(2RS)-3-[3-[(S)-α-苄氧羰基-4-(1-萘基)苄基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸苄基酯(化合物号1-137)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-氟苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-138)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(化合物号1-139)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(化合物号1-140)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯(化合物号1-141)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯(化合物号1-142)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(3-氟苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-143)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯(化合物号1-144)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(3-甲氧苯基)丙酸乙酯(化合物号1-145)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-氟苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-146)(2S)-3-[4-(4-氨基苯基)苯基]-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸苄基酯(化合物号1-147)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-羟基苯基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-148)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-甲氧苯基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-149)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)3-硝基苯基]丙酸乙酯(化合物号1-150)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(甲基苯基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-151)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-甲基苯基)3-硝基苯基]丙酸乙酯(化合物号1-152)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(3-硝基苯基)苯基]丙酸乙酯(化合物号1-153)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[2-(6-甲氧基苯基)苯基]丙酸苄基酯(化合物号1-154)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸苄基酯(化合物号1-155)
[α]D 20-14.1°(c＝0.94，甲醇)
IR(film，cm-1)3359，2960，1738，1651，1520，1487，1372(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸苄基酯(化合物号1-156)
[α]D 20-30.0°(c＝1.0，氯仿)
IR(film，cm-1)3338，3030，2960，2872，1741，1643，1519，1192，758，698(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸苄基酯(化合物号1-157)
[α]D 20+20.3°(c＝0.27，甲醇)
IR(film，cm-1)2959，1738，1634，1520，1257，1193，758，698(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-环己氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸苄基酯(化合物号1-158)
[α]D 20-39.4°(c＝0.15，氯仿)
IR(film，cm-1)3335，2937，2861，1738，1639，1519，1454，1213，758，698(2S)-2-[3-[(2S)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-159)
[α]D 20-55.2°(c＝0.47，氯仿)
IR(film，cm-1)3344，3031，2958，1738，1634，1519，1190，756，697(2S)-2-[3-[(2R)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-160)
[α]D 20+12.6°(c＝0.11，氯仿)
IR(film，cm-1)3317，2958，1738，1634，1519，1487，1190，756，697(2R)-2-[3-[(2S)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-161)(2R)-2-[3-[(2R)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-162)
[α]D 20+21.0°(c＝0.97，甲醇)
IR(film，cm-1)3326，2958，1740，1633，1520，1189，1111，756，698(2S)-2-[3-[(2S)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-163)
[α]D 20-16.2°(c＝0.48，甲醇)
IR(film，cm-1)3337，2960，1651，1519，1370，1190(2S)-2-[3-[(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-164)
[α]D 20-26.1°(c＝0.97，氯仿)
IR(film，cm-1)3334，2958，2872，1754，1633，1524，1493，1193，752(2S)-2-[3-[(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-165)
[α]D 20-40.1°(c＝0.96，氯仿)
IR(film，cm-1)3853，3339，2959，2873，1738，1651，1520，1455，1191，818，747，698(2R)-2-[3-[(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-166)
[α]D 20+21.0°(c＝0.49，甲醇)
IR(film，cm-1)3323，2960，1740，1633，1519，1464，1112，747，669(2S)-2-[3-[(2S)-2-环己氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-167)
[α]D 20-43.1°(c＝0.29，氯仿)
IR(film，cm-1)3343，2937，2860，1738，1633，1519，1454，1189，751，698(2S)-2-[3-[(2S)-2-苄氧基羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-168)
[α]D 20-64.3°(c＝0.60，氯仿)
IR(film，cm-1)3333，3033，2958，1742，1633，1520，1455，1189，749，698(2S)-2-[3-[(2R)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-169)(2R)-2-[3-[(2S)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-170)(2R)-2-[3-[(2R)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苄基酯(化合物号1-171)
[α]D 20+25.4°(c＝0.59，甲醇)
IR(film，cm-1)3327，2958，1740，1635，1521，1456，1189，751，698
实施例2
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号2-1)
Figure A9519113700431
搅拌下往(2S)-2[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸乙酯(化合物号1-1，278mg)的乙醇(3.4ml)溶液中滴加1N氢氧化钠(2ml)。混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化给出212mg(88％)标题化合物(化合物号2-1)非晶状粉末。
[α]D 20-8.5°(c＝0.29，甲醇)
IR(KBr，cm-1)2963，1736，1610，1531，1207，1108，758，701
下列化合物可用类似于实施例2的方法制备。(2S)-2-[3-[(2RS)-2-叔丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号2-2)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(叔丁氧羰基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号2-3)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-叔丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号2-4)(2RS)-3-[3-[(S)-α-苄氧羰基-4-苯基苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号2-5)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-叔丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号2-6)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-叔丁氧羰基-2-(2-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号2-7)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-叔丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号2-8)(2RS)-2-[3-[(1S)-1-叔丁氧羰基-2-(1-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号2-9)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-叔丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号2-10)(2RS)-2-[3-[(S)-α-叔丁氧羰基-2-(2-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号2-11)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-叔丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号2-12)(2RS)-2-[3-[(S)-α-叔丁氧羰基-2-(1-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号2-13)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]脲基]-3-苯基丙酸](化合物号2-14)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号2-15)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号2-16)(2RS)-3-(1-羧皿基-1-异丁基脲基)-2-羟基丙酸(化合物号2-17)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号2-18)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-甲基丁酸(化合物号2-19)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丁二酸(化合物号2-20)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-咪唑基丙酸(化合物号2-21)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-吲哚基丙酸(化合物号2-22)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-4-苯基丁酸(化合物号2-23)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-硝基苯基)丙酸(化合物号2-24)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-羟基苯基)丙酸(化合物号2-25)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]--3-(4-甲氧基苯基)丙酸(化合物号2-26)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(化合物号2-27)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(3-硝基苯基)丙酸(化合物号2-28)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(3-甲氧基苯基)丙酸(化合物号2-29)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)-3-硝基苯基]丙酸(化合物号2-30)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-甲基苯基)-3-硝基苯基]丙酸(化合物号2-31)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(3-硝基苯基)苯基]丙酸(化合物号2-32)
实施例3
(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-1)
Figure A9519113700461
在氮气氛中往(2S)-2[3-[(2RS)-2-苄氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-联苯基)丙酸苄基酯(化合物号1-2,500mg)的乙醇(16ml)溶液中鼓入氮气5分钟。往溶液中加入5％钯/碳(50mg)，混合物在氢气氛中搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤以除去钯/碳，真空浓缩滤液。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化给出252mg(72％)标题化合物(化合物号3-1)非晶状粉末。
[α]D 20-2.7°(c＝0.48，甲醇)
IR(KBr，cm-1)2960，1737，1602，1531，1487，1467，1217，762，697下列化合物可用类似于实施例3的方法制备。(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸(化合物号3-2)
[α]D 20-2.5°(c＝0.32，甲醇)
IR(KBr，cm-1)2960，1732，1603，1531，1498，1226，1159，1110，1008，819，759(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)]丙酸(化合物号3-3)
[α]D 20-13.8°(c＝0.45，氯仿)
IR(KBr，cm-1)2959，1736，1601，1531，1439，1369，1213，746
(2RS)-3-[3-[(S)-α-羧基苄基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-4)
[α]D 20+67.8°(c＝0.53，甲醇)
IR(KBr，cm-1)2964，1732，1606，1533，1467，1415，1390，1248，928，762，722，700，629(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)]丙酸(化合物号3-5)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-6)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-7)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号3-8)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(乙酰胺基)乙氧羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号3-9)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯氧基羟基)乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号3-10)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(5-(2，3-二氢茚基))氧基羰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号3-11)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(乙氧羰基)苯乙基-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-12)(2RS)-3-[3-[(S)-α-[(2-乙酰胺基)乙氧羰基]苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-13)(2RS)-3-[3-[(S)-α-[(2-甲氧基苯氧基羰基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-14)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(5-(2，3-二氢茚基)氧基羰基]苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-15)(2S)-3-[4-(联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-16)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-乙酰胺基)乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]3-(4-联苯基)丙酸(化合物号3-17)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯氧基羰基)乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-18)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(5-(2，3-二氢茚基))氧基羰基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-19)(2RS)-3-[3-[(S)-α-乙氧羰基-4-苯基苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-20)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-乙酰胺基)乙氧羰基-4-苯基苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-21)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-甲氧基苯氧氧羰基)-4-苯基苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-22)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(5-(2，3-二氢茚基)氧基羰基]-4-苯基苯乙基]-3-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-23)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号3-24)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-乙酰胺基)乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号3-25)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯氧基羰基)乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号3-26)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(5-(2，3-二氢茚基))氧基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号3-27)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-乙氧羟基-2-(2-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-28)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(2-乙酰胺基)乙氧羰基-2-(2-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-29)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(2-甲氧基苯氧基羰基)-2-(2-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-30)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(5-(2，3-二氢茚基))氧基羰基]-2-(2-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-31)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号3-32)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-乙酰胺基)乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号3-33)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯氧基羰基)乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号3-34)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(5-(2，3-二氢茚基))氧基羰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号3-35)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-乙氧羰基-2-(1-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-36)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(2-乙酰胺基)乙氧羰基-2-(1-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-37)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(2-甲氧基苯氧基羰基)-2-(1-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-38)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(5-(2，3-二氢茚基)羰基)-2-(1-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-39)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-40)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-乙酰胺基)乙基羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-41)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2(2-甲氧基苯氧基羰基)乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-42)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2(5-(2，3-二氢茚基)氧基羰基)乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-43)(2RS)-3-[3-[(S)-α-乙氧基羰基-4-(2-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-44)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-乙酰胺基)乙氧羰基-4-(2-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-45)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-(2甲氧基苯氧基羰基)-4-(2-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-46)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(5-2，3-二氢茚基)氧基羰基)-4-(2-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-47)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-48)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-乙酰胺基)乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-49)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯氧基羟基)乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-50)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-(5-(2，3-二氢茚基)氧基羰基)乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-51)(2RS)-3-[3-[(S)-α-乙氧羰基-4-(1-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-3-(1-萘基)-2-羟基丙酸(化合物号3-52)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-乙氧羰基)乙氧羰基-4-(1-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-53)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-甲氧基苯氧基羰基)-4-(1-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-54)(2RS)-3-[3-[(S)-α-(5-(2，3-二氢茚基)氧基羰基)-4-(1-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-55)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基]-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号3-56)(2RS)-3-[3-[(S)-α-氨基甲酰基苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-57)(2S)-4-(4-联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-58)(2RS)-3-[3-[(S)-α-4-苯基苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-59)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号3-60)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-氨基甲酰基-2-(2-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-61)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号3-62)(2RS)-3-[3-[(1S)-1-氨基甲酰基-2-(1-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-63)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-64)(2RS)-3-[3-[(S)-α-4-(2-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-65)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-66)(2RS)-3-[3-[(S)-α-氨基甲酰基-4-(1-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-67)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]脲基]-3-(4-联苯基)丙酸(化合物号3-68)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]丙酸(化合物号3-69)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-70)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号3-71)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号3-72)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号3-73)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号3-74)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号3-75)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丙基脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号3-76)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-77)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-78)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丙基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-79)(2S)-2-[3-苄基-3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-80)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-甲基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-81)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丙基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号3-82)(2RS)-3-[3-[(S)-α-羧基-4-苯基苄基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-83)(2RS)-3-[3-[(S)-α-羧基-4-(2-萘基)苄基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-84)(2RS)-3-[3-[(S)-α-羧基-4-(1-萘基)苄基]-1-异丁基脲基]-2-羟基丙酸(化合物号3-85)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(4-氟苯基)丙酸(化合物号3-86)(2S)-3-(4-氨基苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-87)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(3-氟苯基)丙酸(化合物号3-88)(2S)-2-(3-氨基苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-89)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-氟苯基)丙酸(化合物号3-90)(2S)-3-[4-(4-氨基苯基)苯基]-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-91)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-羟基苯基)苯基]丙酸(化合物号3-92)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]丙酸(化合物号3-93)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-甲基苯基)苯基]丙酸(化合物号3-94)(2S)-3-[4-(3-氨基苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号3-95)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[2-(6-甲氧基萘基)]丙酸(化合物号3-96)实施例4(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羧基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸叔丁基酯(化合物号4-1)
往盐酸羟胺(1.34g)的甲醇(33ml)溶液中加入28％甲醇钠/甲醇(7.4ml)。化合物在室温下搅拌5分钟，在冰冷却下将反应混合物加到(2S)-2-[3-[(2RS)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸叔丁基酯(化合物号1-6，6.9g)的甲醇(66ml)溶液中，混合物在冰冷却下搅拌15分钟然后室温过夜。往混合物中加入10％柠檬酸调节pH至5。将混合物真空浓缩除去甲醇。剩余的水溶液用乙酸乙酯提取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化给出标题化合物(化合物号4-1)。下列化合物可用类似于实施例4的方法制备。(2RS)-2-羟基-3-[3-[(S)-α-(羟基氨基甲酰基)苯乙基]-1-异丁基脲基]丙酸叔丁基酯(化合物号4-2)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酰基羟基异羟肟酸(化合物号4-3)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号4-4)(2RS)-2-羟基-3-[3-[(S)-α-羟基氨基甲酰基-4-苯基苯乙基]-1-异丁基脲基]丙酸叔丁基酯(化合物号4-5)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]丙酰基异羟肟酸(化合物号4-6)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸叔丁基酯(化合物号4-7)(2RS)-2-羟基-3-[3-[(1S)-1-羟基氨基甲酰基-2-(2-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]丙酸叔丁基酯(化合物号4-8)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-2-(2-萘基)丙酰基异羟肟酸(化合物号4-9)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)丙酸叔丁基酯(化合物号4-10)(2RS)-2-羟基-3-[3[(1S)-1-羟基氨基甲酰基-2-(1-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]丙酸叔丁基酯(化合物号4-11)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-1-萘基)丙酰基异羟肟酸(化合物号4-12)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号4-13)(2RS)-2-羟基-3-[3-[(S)-α-羟基氨基甲酰基-4-(2-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]丙酸叔丁基酯(化合物号4-14)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4(2-萘基)苯基]丙酰基异羟肟酸(化合物号4-15)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-丙基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸叔丁基酯(化合物号4-16)(2RS)-2-羟基-3-[3-[(S)-α-羟基氨基甲酰基-4-(1-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]丙酸叔丁基酯(化合物号4-17)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酰基异羟肟酸(化合物号4-18)
实施例5
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丙基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号5-1)
往(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸叔丁基酯(化合物号4-1，0.85g)中加入6.5N氯化氢/二噁烷(3ml)。混合物室温搅拌3小时，将反应混合物真空浓缩，油状剩余物溶于水中。将溶液冻干给出标题化合物(化合物5-1)下列化合物可用类似于实施例5的方法制备。(2RS)-2-羟基-3-[3-[(S)-α-(羟基氨基甲酰基)苯乙基]-1-异丁基脲基]丙酸(化合物号5-2)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丙基脲基]丙酸(化合物号5-3)(2RS)-2-羟基-3-[3-[(S)-α-羟基氨基甲酰基-4-苯基苯乙基]-1-异丁基脲基]丙酸(化合物号5-4)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-甲基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号5-5)(2RS)-2-羟基-3-[3-[(1S)-1-羟基氨基甲酰基-2-(2-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]丙酸(化合物号5-6)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(1-萘基)丙酸(化合物号5-7)(2RS)-2-羟基-3-[3-[(1S)-1-羟基氨基甲酰基-2-(1-萘基)乙基]-1-异丁基脲基]丙酸(化合物号5-8)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-[4-(2-萘基)苯基]丙酸(化合物号5-9)(2RS)-2-羟基-3-[3-[(S)-α-羟基氨基甲酰基-4-(2-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]丙酸(化合物号5-10)(2S)-2-[3-[(2RS)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-甲基脲基]-3-[4-(1-萘基)苯基]丙酸(化合物号5-11)(2RS)-2-羟基-3-[3-[(S)-α-羟基氨基甲酰基-4-(1-萘基)苯乙基]-1-异丁基脲基]丙酸(化合物号5-12)
实施例6
(2S)-2-[3-[(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号6-1)
Figure A9519113700571
冰冷却下往1N氢氧化钠(44ml)，3％过氧化氢(40ml)和水(140ml)的混合物中加入溶于四氢呋喃(220ml)的(2S)-2-[3-[(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苯基酯(化合物号1-164，23.5g)中。混合物在冰冷却下搅拌1小时。往反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，混合物用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化给出11.9g(59％)标题化合物(化合物号6-1)
mp 77.5-80.0℃
[α]D 20-31.4°(c＝0.99，氯仿)
IR(KBr，cm-1)3267，2961，1745，1729，1616，1566，1539，1206，1183，1100，746
实施例7
(2R)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号7-1)
在冰冷却下，往(2R)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸苄基酯(化合物号1-157，235mg)的乙醇(8ml)溶液中加入4N氢氧化锂(0.26ml)，混合物在冰冷却下再搅拌2小时30分钟。反应混合物用5％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化给出96.5mg(55％)标题化合物(化合物号7-1)非晶状粉末。
[α]D 20-7.8°(c＝0.49，氯仿)
IR(KBr，cm-1)2958，1732，1602，1532，1487，1209，1108，1075，762，697
下列化合物可用类似于实施例7的方法制备。(2R)-2-[3-[(2S)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号7-2)
[α]D 20-5.4°(c＝0.53，氯仿)
IR(KBr，cm-1)2960，1733，1602，1532，1216，1107，903，857，818，747
实施例8
(2S)-2-[3-[(2S)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸(化合物号8-1)
在氮气氛中往(2S)-2-[3-[(2S)-2-苄氧羰基氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸苄基(参考化合物号3-1，185mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入20％钯/碳(18mg)。反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，除去钯/碳。滤液真空浓缩给出145mg(定量)标题化合物(化合物号8-1)非晶状粉末。
[α]D 20-54.0°(c＝0.52，氯仿)
IR(KBr，cm-1)3283，2960，1736，1626，1532，1456，1204，1082，757，702
下列化合物可用类似于实施例8的方法制备。(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号8-2)
mp 158.8-159.5℃(分解)
[α]D 20-24.5°(c＝0.48，二甲亚砜)
IR(KBr，cm-1)3433，2926，2361，1735，1596，1522，1446，1233，1112，760，697(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2R)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号8-3)
[α]D 20+7.2°(c＝0.49，氯仿)
IR(KBr，cm-1)3851，2960，1732，1604，1532，1388，1216，760，698(2R)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号8-4)(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号8-5)
mp 163.0-163.5℃(分解)
[α]D 20+25.0°(c＝0.48二甲亚砜)
IR(KBr，cm-1)3388，3166，2960，1736，1715，1588，1519，1280，1112，833，763(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号8-6)
mp 110.5-112.2℃
[α]D 20-33.8°(c＝1.0，氯仿)
IR(KBr，cm-1)3423，2956，1755，1720，1624，1529，1485，1449，1211，1084，759，697(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号8-7)
mp 92.0-93.5℃
[α]D 20-35.7°(c＝1.0，氯仿)
IR(KBr，cm-1)3375，3271，2960，1746，1618，1579，1540，1205，1101，845，753，696(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-环己氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号8-8)
[α]D 20-8.8°(c＝0.92，二甲亚砜)
IR(film，cm-1)3436，2938，1733，1627，1527，1216，1113，1076，758(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-[(2S)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]丙酸(化合物号8-9)
[α]D 20-53.8°(c＝1.0，氯仿)
IR(KBr，cm-1)3269，2959，1729，1623，1530，1228，1082，761，698(2S)-2-[3-[(2S)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号8-10)
mp140.8-142.0℃(分解)
[α]D 20-20.2°(c＝0.50，二甲亚砜)
IR(KBr，cm-1)2961，1733，1602，1533，141，1368，1213，1105(2S)-2-[3-[(2R)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号8-11)(2S)-2-[3-[(2S)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号8-12)(2R)-2-[3-[(2R)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号8-13)
[α]D 20+20.8°(c＝0.51，氯仿)
IR(KBr，cm-1)2960，1734，1602，1528，1216，1105，817，746(2S)-2-[3-[(2S)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号8-14)
mp 88.2-89.5℃
[α]D 20+10.4°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3378，3189，2968，1746，1617，1570，1469，1392(2S)-2-[3-[(2S)-2-环己氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号8-15)
[α]D 20-45.4°(c＝0.97，氯仿)
IR(film，cm-1)3400，2938，2862，1732，1615，1531，1450，1216，1119，756实施例9
(2S)-2-[3-[(2S)-2-羟基-2-羟基氨基甲酰基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸(化合物号9-1)
Figure A9519113700621
在冰冷却下，将1N氢氧化钠(0.3ml)，3％过氧化氢(0.28ml)和水(1.5ml)的混合物加到溶于四氢呋喃(1.5ml)的(2S)-2-[3-[(2S)-2-苄氧基氨基甲酰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸苯基酯(参考化合物号3-3，175mg)中。混合物在冰冷却下再搅拌20分钟。往反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，混合物用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。油状剩余物用硅胶柱色谱纯化并溶于四氢呋喃(4ml)中。在氮气氛中往该溶液中加入20％氢氧化钯/碳。反应混合物用硅藻土过滤除去钯/碳，将滤液真空浓缩给出40mg(32％)标题化合物(化合物号9-1)非晶状粉末。
[α]D 20-39.6°(c＝0.22，氯仿)
IR(KBr，cm-1)2959，1727，1628，1528，1231，909，817，745配方
使用本发明化合物的口服制剂和滴眼剂的一般配方实施例示于如下。1)片剂
以100mg的处方1
本发明化合物                                        1mg
乳糖                                                66.4mg
玉米淀粉                                            20mg
羧甲基纤维素钙                                      6mg
羟丙基纤维素                                        4mg
硬脂酸镁                                            0.6mg
根据如上处方的片剂用2mg/片的包衣剂(这是一普通包衣剂如羟丙基甲基纤维素，大粒凝胶和硅氧烷树脂)包衣以得到所需的包衣片剂。(同样用于下述片剂。)
以100mg的处方2
本发明化合物                                        5mg
乳糖                                                62.4mg
玉米淀粉                                            20mg
羧甲基纤维素钙                                      6mg
羟丙基纤维素                                        4mg
硬脂酸镁                                            0.6mg
包衣剂                                              2mg
以100mg的处方3
本发明化合物                                        20mg
乳糖                                                51mg
玉米淀粉                                            15mg
羧甲基纤维素钙                                      5mg
羟丙基纤维素                                        5mg
硬脂酸镁                                            1mg
滑石                                                 1mg
包衣剂                                               2mg
以100mg的处方4
本发明化合物                                        40mg
乳糖                                                34mg
玉米淀粉                                            10mg
羧甲基纤维素钙                                       5mg
羟甲基纤维素                                         5mg
硬脂酸镁                                             2mg
滑石                                                 2mg
包衣剂                                               2mg
以220mg的处方5
本发明化合物                                         100mg
乳糖                                                 67mg
玉米淀粉                                             20mg
羧甲基纤维素钙                                       10mg
羟甲基纤维素                                         10mg
硬脂酸镁                                              4mg
滑石                                                  4mg
包衣剂                                                5mg2)胶囊剂
以150mg的处方1
本发明化合物                                          5mg
乳糖                                                  145mg
改变本发明化合物与乳糖的混合比，也可制备具有本发明化合物含量为10mg/胶囊，30mg/胶囊，50mg/胶囊和100mg/胶囊的胶囊剂。3)颗粒剂
以100mg的处方
本发明化合物                                         30mg
甘露糖醇                                           46.5mg
聚乙烯基吡咯烷酮K-30                               7mg
丙烯酸乳状液(Eudragit)RL                           15mg
三醋精                                             1.5mg
以130mg的处方2
本发明化合物                                       50mg
乳糖                                               55mg
白马铃薯淀粉                                       20mg
羟丙基纤维素                                       4mg
滑石                                               痕量4)注射剂
以10ml的处方2
本发明化合物                                       10-100mg
氯化钠                                             90mg
氢氧化钠                                           q.s
无菌纯水                                           q.s本发明的效果药理试验
作为测量肽链内切酶24.11活性的方法，Florentin等人报道了通过用N-(1-二甲胺基萘-5-磺酰)-D-丙氨酰-甘氨酰-P-硝基苯丙氨酰-甘氨酸(DAGNPG)作底物的甘氨酸和P-硝基苯丙氨酸之间肽键的断裂程度测量酶活性的方法(Anal.Biochem.，141，62-69(1984))。本发明化合物对肽链内切酶24.11的作用根据文献所述的方法检查。实验方法
用于此药理试验的酶制剂通过根据Malfloy等人(J.Biol.Chem.，259，14365-14370(1984))的下述方法从鼠的肾提取制备。
从Wistar鼠切除肾。该肾在三-盐酸缓冲液(5mM，pH7.4，含125mM D-甘露糖醇和12mM氯化镁)中匀浆。匀浆液低速(1000Xg)离心给出上层清液。将上层清液超速离心(7000Xg)120分钟。产生的小丸悬浮于三-盐酸缓冲液(2.5mM，pH7.4，含62.5mM D-甘露糖醇和6mM氯化镁)中。悬浮液低速离心然后超离心。产生的小丸悬浮于HEPES缓冲液(5mM，pH7.4)中，得到酶制剂。
为了检查本发明化合物对酶制剂的作用，用示于表1的组合物构成的混合溶液在下面的条件下反应。
                      表1
三盐酸缓冲液(PH7.4)                                 50mMDAGNPG                                              50μM酶制剂                                              0.3-0.5μg蛋白质试验化合物                                          10-11-10-4M
上述溶液(150ml)在37℃培育30分钟然后在100℃煮沸5分钟。将溶液加到1.35ml三-盐酸缓冲液(5mM，pH7.4)中。混合物中速(5000Xg)离心5分钟得到上层清液。上层清液的荧光强度(在342nm波长激发并在562nm发射)被测量。
各个试验化合物对酶制剂的抑制作用程度以用下式计算的抑制率表示。
A：不存在试验化合物的样品的荧光强度
B：存在试验化合物的样品的荧光强度结果
作为试验结果的例子，表2示出了以50％抑制肽链内切酶24.11所需要的化合物2-1，3-1，3-2，3-4，8-1，8-2，8-3，8-9，8-10和9-1的浓度，即IC50。
                       表2
                                               IC50(M)化合物2-1                                          5.4×10-9化合物3-1                                          1.1×10-9化合物3-2                                          3.1×10-9化合物3-4                                          6.5×10-9化合物8-1                                          3.2×10-10化合物8-2                                          9.5×10-10化合物8-3                                          2.1×10-9化合物8-9                                          1.6×10-10化合物8-10                                         4.8×10-9化合物9-1                                          2.7×10-10
从表2明显地看出，本发明化合物被发现在低浓度显著地抑制肽链内切酶24.11的活性。
由于上述结果显示本发明化合物对肽链内切酶24.11具有显著的抑制作用，因此很显然这些化合物具有广泛的作为与肽链内切酶相关的疾病例如心血管病如心衰竭和高血压，肾病如肾衰竭，胃肠病如腹泻和胃酸过多，内分泌和代谢病如肥胖，和自身免疫病如风湿的治疗剂，和肌痛，偏头痛等的止痛剂的医用。结合这些化合物也具有对血管紧张素转化酶的抑制活性的事实，很显然这些化合物对于作为心血管病如心衰和高血压的治疗剂特别有用。工业实用性
本发明涉及新的具有羟基的1，3-二烷基脲衍生物，它对肽链内切酶24.11具有抑制作用，并可用作心血管病如心衰和高血压，肾病如肾衰，胃肠病如腹泻和胃酸过多，内分泌和代谢病如肥胖，和自身免疫病如风湿的治疗剂，和作为肌痛，偏头痛等的止痛剂。

Claims (33)

1，下式[I]代表的化合物或其盐，
Figure A9519113700021
其中，
R1是可被转化为酯，酰胺或异羟肟酸的羧基；
R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基和低级亚烷二氧基的基团取代；
R3是氢原子，低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，巯基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，咪唑基-低级烷基，吲哚基-低级烷基，可带取代基的苯基，可带取代基的苯基-低级烷基，可带取代基的萘基，或可带取代基的萘基-低级烷基，所说的取代基选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基，(取代的)苯基和(取代的)萘基，而“(取代的)”意思是苯基或萘基可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代；而
R4是可被转化为酯，酰胺或异羟肟酸的羧基。
2，式[I]代表的化合物或其盐，
Figure A9519113700022
其中，
R1是可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，低级烷酰基氨基-低级烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯；与氨，低级烷基胺或苯基-低级烷基胺的酰胺；或异羟肟酸的羧基；在苯基-低级烷基，苯基和苯基-低级烷基胺的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代；
R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基的基团取代；
R3是氢原子，低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，羟基-低级烷基，巯基-低级烷基，羧基低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，咪唑基-低级烷基，吲哚基-低级烷基，带有取代基的苯基，带有取代基的苯基-低级烷基，带有取代基的萘基，或带有取代基的萘基-低级烷基，所说的取代基选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基，(取代的)苯基和(取代的)萘基，而“(取代的)”意思是苯基或萘基可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基取代；而
R4是可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，低级烷酰基氨基-低级烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯的羧基；与氨，低级烷基胺或苯基-低级烷基胺的酰胺；或异羟肟酸的羧基，在苯基-低级烷基，苯基和苯基-低级烷基胺的苯环上可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代。
3，如权利要求2的化合物或其盐，其中R3是可带有取代基的苯基，可带有取代基的苯基-低级烷基，可带有取代基的萘基，或可带有取代基的萘基-低级烷基，所说的取代基选自卤原子，和低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基，(取代的)苯基和(取代的)萘基，而“(取代的)”的意思是苯基或萘基可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代。
4，如权利要求2的化合物或其盐，其中R3是可带有取代基的苯基-低级烷基，所说的取代基选自卤原子，和低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基，和(取代的)苯基，而“(取代的)”意思是苯基可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基和低级烷基氨基的基团取代。
5，如权利要求2的化合物或其盐，其中R3是可带有取代基的苯基-低级烷基，所说的取代基选自卤原子，和低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级亚烷二氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基。
6，如权利要求2的化合物或其盐，其中R3是可带有取代基的苄基，所说的取代基选自卤原子，和低级烷基，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，和(取代基)的苯基；而“(取代的)”意思是苯基可被至少一个选自卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，硝基和氨基的基团取代。
7，如权利要求2的化合物或其盐，其中R3是可带有取代基的萘基-甲基，所说的取代基选自卤原子，和低级烷基，羟基，低级烷氧基，硝基和氨基。
8，如权利要求2的化合物或其盐，其中R3是苯基，萘基-低级烷基，或可带有取代基的苯基-低级烷基，所说的取代基选自苯基和被卤原子取代的苯基。
9，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R2是低级烷基和苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自羟基和低级烷氧基的基团取代。
10，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R2是异丁基。
11，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R1是可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，2，3-二氢茚基酯或异羟肟酸的羧基；R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自羟基和低级烷氧基的基团取代；而R4是可被转化为低级烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯的羧基。
12，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R1是可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，2，3-二氢茚基酯或异羟肟酸的羧基；R2是低级烷基；而R4可被转化为低级烷基，苯基-低级烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯的羧基。
13，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R1是可被转化为低级烷基酯，具有3至6个碳原子的环烷基酯，苯基-低级烷基酯，2，3-二氢茚基酯或异羟肟酸的羧基；R2是异丁基；而R4是可被转化为低级烷基酯，苯基-低级烷基酯，苯基酯或2，3-二氢茚基酯的羧基。
14，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R1是可被转化为乙基酯，丁基酯，环己基酯，苄基酯或异羟肟酸的羧基；R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自羟基和低级烷氧基的基团取代；而R4是可被转化为乙基酯，苯基酯，或苄基酯的羧基。
15，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R1是可被转化为乙基酯，丁基酯，环己基酯，苄基酯或异羟肟酸的羧基；R2是低级烷基；而R4是可被转化为乙基酯，苯基酯，或苄基酯的羧基。
16，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R1是可被转化为乙基酯，丁基酯，环己基酯，苄基酯或异羟肟酸的羧基；R2是异丁基；而R4是可被转化为乙基酯，苯基酯，或苄基酯的羧基。
17，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R1是可被转化为乙基酯或丁基酯的羧基；R2是低级烷基或苯基-低级烷基，在苯基-低级烷基的苯环上可被至少一个选自羟基和低级烷氧基的基团取代；而R4是羧基。
18，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R1是可被转化为乙基酯或丁基酯的羧基；R2是低级烷基；而R4羧基。
19，如权利要求2至8的化合物或其盐，其中R1是可被转化为乙基酯或丁基酯的羧基；R2是异丁基；而R4是羧基。
20，2-[3-(2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-苯基丙酸。
21，3-(4-联苯基)-2-[3-(2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]丙酸。
22，2-[3-(2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸。
23，2-[3-(2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸。
24，(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-(2S)-2-羧基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]丙酸。
25，(2S)-3-(4-联苯基)-2-[3-(2S)-2-乙氧羰基-2-羟基乙基)-3-异丁基脲基]丙酸。
26，(2S)-2-[3-[(2S)-2-羧基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸。
27，(2S)-2-[3-[(2S)-2-丁氧羰基-2-羟基乙基]-3-异丁基脲基]-3-(2-萘基)丙酸。
28，一种肽链内切酶24.11抑制剂，包含如权利要求1-27的化合物或其盐作为活性成分。
29，用于选自心血管病，肾病，胃肠病，疼痛，内分泌和代谢病，和自身免疫病的疾病的治疗剂，包含如权利要求1-27的化合物或其盐作为活性成分。
30，用于选自心衰竭，高血压，肾衰竭，腹泻，胃酸过多，肌痛，偏头痛，肥胖和风湿病的疾病的治疗剂，包含如权利要求1-27的化合物或其盐作为活性成分。
31，用于心血管病的治疗剂，包含如权利要求1-27的化合物或其盐作为活性成分。
32，用于心衰竭的治疗剂，包含如权利要求1-27的化合物或其盐作为活性成分。
33，用于高血压的治疗剂，包含如权利要求1-27的化合物或其盐作为活性成分。
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