CN118525003A - 作为kv7.2抑制剂的新型杂芳基脲化合物 - Google Patents

作为kv7.2抑制剂的新型杂芳基脲化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118525003A
CN118525003A CN202280077100.7A CN202280077100A CN118525003A CN 118525003 A CN118525003 A CN 118525003A CN 202280077100 A CN202280077100 A CN 202280077100A CN 118525003 A CN118525003 A CN 118525003A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
membered
cycloalkyl
alkoxy
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280077100.7A
Other languages
English (en)
Inventor
西尔万·勒布雷顿
亚伦·格拉赫
罗杰·刘易斯·雷东多佩纳
罗杰·大卫·诺克罗斯
马妮娜
李荣华
大卫·莫雷
阿尼尔·奈尔
英格丽德·梅钦
阿莱娜·萨法罗娃
马丁·斯莫西纳
詹姆斯·戴维森
克里斯托弗·约翰·格雷厄姆
卡蒂格扬·纳加拉詹
马克·查普曼
尼古拉斯·加雷斯·莫尔斯·戴维斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Icagen Co ltd
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Icagen Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG, Icagen Co ltd filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN118525003A publication Critical patent/CN118525003A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了具有通式(I’)的新型杂芳族化合物、或其溶剂化物或药用盐：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3和n如本文所定义，包含所述化合物的组合物、制造所述化合物的方法以及使用所述化合物的方法。

Description

作为KV7.2抑制剂的新型杂芳基脲化合物
技术领域
本发明涉及用作Kv7.2增强剂(或正向调节剂)的新型化合物，特别地为吡啶化合物，它们的制造，包含所述化合物的药物组合物、试剂盒，以及它们作为用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的药物的用途。这些障碍、疾病或残疾可选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
背景技术
钾通道家族7或Q含有五种蛋白质，在人类中由基因KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5编码。KCNQ蛋白形成同源和异源四聚体通道，这些通道对膜电压变化做出反应并打开以使钾离子流出细胞膜。同质Kv7.2通道以及异质Kv7.2和Kv7.3通道因其独特的分布及其作为许多CNS和PNS通路中神经元兴奋性主要调节因子的潜在作用而得到研究(Wang等人，1998)。KCNQ2通道控制神经元静息膜电位、神经元放电的尖峰频率适应和突触前释放。即使仅在抑制性神经元中丢失，其功能受损也会导致网络不稳定(Soh等人，2018)。
很大一部分儿童癫痫与KCNQ2突变相关联(Lee等人，2019)。人类遗传学研究将KCNQ2中的新生突变鉴别为与癫痫性脑病(EE)相关的第三大有力的原因(Zhao等人，2020)。无论是原发性还是继发性EE，惊厥发作活动都会恶化临床结果并且改变正常的神经发育(von Deimling、Helbig和Marsh，2017)。大约每200名儿童中有1人患有小儿癫痫(Waaler等人，2000)，导致认知、行为和神经功能缺陷(Simkin和Kiskinis，2018年)。在特定的致病性KCNQ2突变的情况下，尽管大多数个体最终不发生惊厥发作，但大多数患者会经历发育迟缓(Kato等人，2013)。针对Kv7通道提供了经过基因验证的抗癫痫靶标，其具有与抗癫痫药物不同的作用模式(Gunthorpe、Large和Sankar，2012)。Kv7.2增强子显示出通过治疗导致EE的神经网络不稳定性来改变神经发育轨迹的潜力(Kessi等人，2020)。
癫痫与自闭症之间的联系是牢固的(Srivastava和Sahin，2017)，并且源自由众多小的遗传贡献者与环境因素相结合所驱动的趋同表型。KCNQ2是与自闭症谱系障碍(ASD)相关联的前5个离子通道之一，并且是ASD中已知的所有新生突变中排名前30突变中的一者(Zhao等人，2020)。
ASD的另一个定义性特征非典型感觉处理(ASP)(Thye等人，2018)也是由趋同遗传学驱动的，如双生对照研究中所见(Neufeld等人，2021)。已在临床前模型中研究了负责提高感觉敏感性的生物学。其中，无论最初驱动病理性神经发育的基因操作如何，都会出现多感觉神经元过度兴奋。一些经过操作而导致感觉敏感性的基因包括CNTNAP2(等人，2011)、SHANK3(Holder和Quach，2016)和GABRB3(Tanaka等人，2012)。Kv7.2增强子显示出通过使最终导致ASD中的非典型社会和重复行为的网络稳定性、神经信息处理和感觉异常正常化来纠正ASD中神经发育轨迹的潜力。同样有趣的是，KCNQ2被敲除的小鼠表现出重复行为以及异常的探索和社会交行为(Kim等人，2019)。
Kv7.2增强子在综合征性神经发育障碍方面也显示出前景，部分原因在于癫痫的患病率和影响(Budisteanu等人，2020)。例如，在天使综合征中癫痫很常见(＞80％)，大多在3岁之前开始(Fiumara等人，2010)。
另一种神经发育障碍Dup15q综合征(Dup15q)是由15号染色体部分重复引起的，其赋予相当大的自闭症谱系障碍、癫痫和智力残疾的风险。Dup15q患者来源的诱导多能细胞显示出KCNQ2异常，并且泛Kv7通道开放剂瑞替加滨(Retigabine)可部分纠正其表型(Fink等人，2018)。癫痫是Dup15q的核心，其中Kv7.2增强子显示出改变这种神经发育障碍的潜力。
在脆性X综合征中，约15％的人患有癫痫(Berry-Kravis，2002)以及感觉处理异常(McCullagh等人，2020)。在啮齿动物模型中，在缺乏脆性X智力低下蛋白(FMRP)的情况下，KCNQ2(Kv7.2基因)下调(Zhang等人，2018)。因此，Kv7.2增强子可通过作用于癫痫和感觉处理两者以对脆性X产生积极影响。
婴儿癫痫与智力残疾相关联，并且KCNQ2新生突变与智力残疾显著相关联(Zhao等人，2020)。Kv7.2增强可能会解决加剧残疾的潜在生物学问题。
对于所有这些神经发育障碍，早期诊断并确定正确的抗癫痫治疗是旨在使神经发育轨迹正常化的策略的核心。
在行为障碍中，Kv7.2增强子在治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)和重度抑郁症(MDD，抑郁症)方面显示出前景。一些具有KCNQ2突变和轻度癫痫表型的患者表现出认知延迟和ADHD(Lee等人，2019)。Kv7.2增强子被建议用于治疗神经网络不稳定以及与ADHD相关的行为冲动。在MDD领域，瑞替加滨(Kv7开放剂)通过作用于大脑奖赏中枢而对患者显示出抗抑郁有效性(Tan等人，2018)。使用瑞替加滨观察到的抑郁症状显著减少，使得Kv7.2增强子成为MDD的候选治疗药物。
Ky7.2通道在背根神经节中的定位及其在疼痛感知中的既定作用支持Kv7.2增强子在疼痛敏感性方面的治疗潜力(Brown和Passmore，2009)。非选择性Kv7.2增强子显示出降低人类外周轴突兴奋性的有效性(Lang等人，2008)。瑞替加滨已经在临床前疼痛模型中显示出一定的有效性(Korsgaard等人，2005；Xu等人，2010；Wu等人，2017)。瑞替加滨还显示出控制抑郁扩散(一阵与偏头痛相关联的细胞去极化波)的有效性(Aiba和Noebels，2021)。
在感觉异常中，KCNQ2通道的异常可塑性与诱发耳鸣密切相关(Li、Choi和Tzounopoulos，2013)。这种关联基于Kv7.2通道在耳蜗中的定位(Jin等人，2009)以及耳蜗损伤如何依赖于Kv7.2通道关闭所驱动的神经元兴奋性(Liu、Glowatzki和Fuchs，2015)。在临床前模型中，瑞替加滨可预防耳鸣的发生(Li、Choi和Tzounopoulos，2013)。作为支持KCNQ2病理学如何在适应症之间关联的证据，有趣的是发现耳鸣和听力过敏在ASD中比在一般人群中更普遍(Danesh等人，2015)。
在神经退行性疾病中，慢性神经炎性病症下的K+稳态失调是疾病进展的核心。例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种致命的运动神经系统神经退行性疾病(Hardiman等人，2017)，不同的遗传因素会导致运动神经元兴奋性毒性(Kanai等人，2006；Pasinelli和Brown，2006)，并且具体地，轴突过度兴奋性可预测生存(Kanai等人，2012)。患者来源的运动神经元表现出膜过度兴奋，并且工具化合物瑞替加滨(泛Kv7增强子)可挽救表型(Wainger等人，2014)。运动神经元过度兴奋在症状前体内系统中很早就被发现(Kuo等人，2004)，它是疾病进展的促成因素。最近，瑞替加滨在ALS中的临床试验显示出对ALS的功能生物标志物的有效性(Wainger等人，2021)，并且在临床前可预防周围神经病(Nodera等人，2011)。
在阿尔茨海默病(AD)中，神经元过度兴奋和网络不稳定(Frere和Slutsky，2018)是散发性AD的IPSC模型(Ghatak等人，2019)和遗传体内模型(Palop等人，2007；Kazim等人，2017；Styr和Slutsky，2018年)两者的早期特征。网络不稳定会加剧蛋白质病(Dolev等人，2013；Frere和Slutsky，2018)以及对患者的后果(Vossel等人，2013；Lam等人，2017)。
由于运动神经元和皮质神经元变性可通过减少异常神经元活动得到有效减缓，因此Kv7.2增强可能是阻止此类异常活动、改变疾病的神经退行性轨迹的有效方法。
因此，增强Kv7.2的活性是与Kv7.2相关联的疾病的治疗或预防的有前景的策略。这些疾病包括神经发育障碍，如自闭症和脆性X、癫痫、智力残疾、抑郁症、注意缺陷多动障碍、运动神经元兴奋性、疼痛、偏头痛和感觉处理障碍。
WO2020/163268涉及作为KCNQ增效剂的吡啶脲衍生物。
US5,384,330涉及调节钾离子通道Kv7.2-Kv7.5(KCNQ2-KCNQ5)以用于治疗耐药性癫痫的药理活性1，2，4-三氨基苯衍生物。这些化合物表现出耐受性问题及其他副作用。
此外，药物的生物活化产生化学反应性代谢物对于旨在用于患者的药物而言是一种不合需要的特性，因为观察到大多数引起严重特殊临床不良反应的药物形成能够与蛋白质共价结合的反应性代谢物(Park等人，2011)。在体外实验中用作捕获剂时，一些反应性代谢物可与谷胱甘肽(GSH)形成加合物。因此，人肝微粒体中GSH加合物的形成可提供有关分子生物活化为反应性代谢物的潜力的有价值的信息(Dieckhaus等人，2005；Brink等人，2014)，并且由于GSH加合物的形成具有很高的概率转化为与肝微粒体蛋白的增加的共价结合水平，GSH加合物形成可进一步用作与人肝蛋白质共价结合的替代标志物(Evans等人，2004)。因此，在体外代谢活化条件下在人肝微粒体中孵育时不会形成GSH加合物的化合物可能被认为对于人体内的反应性代谢物形成的风险较低(Brink等人，2017)。
迄今为止，不存在作用于Kv7.2的药剂获准用于治疗本文所述的任何疾病、障碍或残疾，因此仍然需要提供治疗益处的Kv7.2调节剂。进一步，拥有比其他Kv7通道具有高选择性的Kv7.2调节剂将是有益的。需要提供有利的药理学特性(诸如功效、选择性和代谢稳定性)的组合的Kv7.2调节剂。
因此，本发明的一个目的是提供具有有利的药理学特性的选择性Kv7.2增强子，其用作Kv7.2增强子(或正调节剂)以用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，并且优选地当在代谢活化条件下在人肝微粒体中孵育时表现出有益的较低倾向形成GSH加合物。
参考文献：
Aiba，I.和Noebels，J.L.(2021)“Kcnq2/Kv7.2 controls the threshold andbihemispheric symmetry of cortical spreading depolarization，”Brain：a journalof neurology.doi：10.1093/brain/awab141.
Berry-Kravis，E.(2002)“Epilepsy in fragile X syndrome，”Developmentalmedicine and child neurology.Wiley Online Library，44(11)，第724-728页.
Brown，D.A.和Passmore，G.M.(2009)“Neural KCNQ(Kv7)channels，”Britishjournal of pharmacology，156(8)，第1185-1195页.
Brink，A.等人(2014)；Rapid Commun.Mass Spectrom.，28，2695-2703.
Brink，A.等人(2017)；Drug Discovery Today，22，751-756.
Budisteanu，M.等人(2020)“Treatment of Epilepsy Associated with CommonChromosomal Developmental Diseases，”Open life sciences.Walter de GruyterGmbH，15(1)，第21-29页.
Danesh，A.A.等人(2015)“Tinnitus and hyperacusis in autism spectrumdisorders with emphasis on high functioning individuals diagnosed withAsperger’s Syndrome，”International journal of pediatric otorhinolaryngology，79(10)，第1683-1688页.
von Deimling，M.，Helbig，I.和Marsh，E.D.(2017)“EpilepticEncephalopathies-Clinical Syndromes and Pathophysiological Concepts，”Currentneurology and neuroscience reports，17(2)，第10页.
Dieckhaus，C.M.等人(2005)；Chem.Res.Toxicol.，18，630-8.
Dolev，I.等人(2013)“Spike bursts increase amyloid-β40/42 ratio byinducing a presenilin-1 conformational change，”Nature neuroscience，16(5)，第587-595页.
Evans，D.C.等人(2004)；Chem.Res.Toxicol.，17，3-16.
Fink，J.J.等人(2018)“Hyperexcitable phenotypes in iPSC-derived neuronsfrom patients with 15q 11-q 13duplication syndrome，a genetic form of autism，”BioRxiv.biorxiv.org.可从以下网址获取：https：//www.biorxiv.org/content/10.1101/286336v 1.abstract.
Fiumara，A.等人(2010)“Epilepsy in patients with Angelman syndrome，”Italian Journal of Pediatrics，第31页.doi：10.1186/1824-7288-36-31.
Frere，S.和Slutsky，I.(2018)“Alzheimer’s Disease：From FiringInstability to Homeostasis Network Collapse，”Neuron，97(1)，第32-58页.
Ghatak，S.等人(2019)“Mechanisms of hyperexcitability in Alzheimer’sdisease hiPSC-derived neurons and cerebral organoids vs isogenic controls，”eLife，8.doi：10.7554/eLife.50333.
Gunthorpe，M.J.，Large，C.H.和Sankar，R.(2012)“The mechanism of action ofretigabine(ezogabine)，a first-in-class K+channel opener for the treatment ofepilepsy，”Epilepsia，53(3)，第412-424页.
Hardiman，O.等人(2017)“Amyotrophic lateral sclerosis，”Naturereviews.Disease primers，3，第17071页.
Holder，J.L.，Jr和Quach，M.M.(2016)“The spectrum of epilepsy andelectroencephalographic abnormalities due to SHANK3loss-of-functionmutations，”Epilepsia，57(10)，第1651-1659页.
Jin，Z.等人(2009)“Expression and localization of K channels KCNQ2andKCNQ3in the mammalian cochlea，”Audiology&neuro-otology，14(2)，第98-105页.
Kanai，K.等人(2006)“Altered axonal excitability properties inamyotrophic lateral sclerosis：impaired potassium channel function related todisease stage，”Brain：a journal of neurology，129(Pt 4)，第953-962页.
Kanai，K.等人(2012)“Motor axonal excitability properties are strongpredictors for survival in amyotrophic lateral sclerosis，”Journal ofneurology，neurosurgery，and psychiatry，83(7)，第734-738页.
Kato，M.等人(2013)“Clinical spectrum of early onset epilepticencephalopathies caused by KCNQ2mutation，”Epilepsia，54(7)，第1282-1287页.
Kazim，S.F.等人(2017)“Early-Onset Network Hyperexcitability inPresymptomatic Alzheimer’s Disease Transgenic Mice Is Suppressed by PassiveImmunization with Anti-Human APP/AβAntibody and by mGluR5 Blockade，”Frontiersin aging neuroscience，9，第71页.
Kessi，M.等人(2020)“Intellectual Disability and PotassiumChannelopathies：A Systematic Review，”Frontiers in genetics，11，第614页.
Kim，E.C.等人(2019)“Heterozygous loss of epilepsy gene KCNQ2 alterssocial，repetitive，and exploratory behaviors，”Genes，Brain and Behavior.doi：10.1111/gbb.12599.
Korsgaard，M.P.G.等人(2005)“Anxiolytic effects of Maxipost(BMS-204352)and retigabine via activation of neuronal Kv7 channels，”The Journal ofpharmacology and experimental therapeutics，314(1)，第282-292页.
Kuo，J.J.等人(2004)“Hyperexcitability of cultured spinal motoneuronsfrom presymptomatic ALS mice，”Journal ofneurophysiology.physiology.org，91(1)，第571-575页.
Lam，A.D.等人(2017)“Silent hippocampal seizures and spikes identifiedby foramen ovale electrodes in Alzheimer’s disease，”Nature medicine，23(6)，第678-680页.
Lang，P.M.等人(2008)“Retigabine reduces the excitability ofunmyelinated peripheral human axons，”Neuropharmacology，54(8)，第1271-1278页.
Lee，I.-C.等人(2019)“KCNQ2mutations in childhood nonlesional epilepsy：Variable phenotypes and a novel mutation in a case series，”Moleculargenetics&genomic medicine，7(7)，第e00816页.
Li，S.，Choi，V.和Tzounopoulos，T.(2013)“Pathogenic plasticity of Kv7.2/3channel activity is essential for the induction of tinnitus，”Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America.NationalAcademy of Sciences，110(24)，第9980-9985页.
Liu，C.，Glowatzki，E.和Fuchs，P.A.(2015)“Unmyelinated type II afferentneurons report cochlear damage，”Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America，112(47)，第14723-14727页.
McCullagh，E.A.等人(2020)“Mechanisms underlying auditory processingdeficits in Fragile X syndrome，”FASEB journal：official publication of theFederation of American Societies for Experimental Biology.doi：10.1096/fj.201902435R.
Neufeld，J.等人(2021)“A co-twin-control study of altered sensoryprocessing in autism，”Autism：the international journal of research andpractice，25(5)，第1422-1432页.
Ng，F.L等人(2011).Expression and function of the K+channel KCNQ genesin human arteries.British Journal of Pharmacology，162(1)，42-53.
Nodera，H.等人(2011)“Neuroprotective effects of Kv7channel agonist，retigabine，for cisplatin-induced peripheral neuropathy，”Neuroscience letters，505(3)，第223-227页.
Palop，J.J.等人(2007)“Aberrant excitatory neuronal activity andcompensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in mouse models ofAlzheimer’s disease，”Neuron，55(5)，第697-711页.
Park，B.K.，等人(2011)；Nat.Rev.DrugDiscov，10，292-306.
Pasinelli，P.和Brown，R.H.(2006)“Molecular biology of amyotrophiclateral sclerosis：insights from genetics，”Nature reviews.Neuroscience，7(9)，第710-723页.
O.等人(2011)“Absence of CNTNAP2leads to epilepsy，neuronal migration abnormalities，and core autism-related deficits，”Cell，147(1)，第235-246页.
Simkin，D.和Kiskinis，E.(2018)“Modeling Pediatric Epilepsy ThroughiPSC-Based Technologies，”Epilepsy currents/American Epilepsy Society，18(4)，第240-245页.
Soh，H.等人(2018)“Deletion of KCNQ2/3potassium channels from PV+interneurons leads to homeostatic potentiation of excitatory transmission，”eLife，7.doi：10.7554/eLife.38617.
Srivastava，S.和Sahin，M.(2017)“Autism spectrum disorder and epilepticencephalopathy：common causes，many questions，”Journal of neurodevelopmentaldisorders，9，第23页.
Styr，B.和Slutsky，I.(2018)“Imbalance between firing homeostasis andsynaptic plasticity drives early-phase Alzheimer’s disease，”Natureneuroscience，21(4)，第463-473页.
Tan，A.等人(2018)“Effects of the KCNQ channel opener ezogabine onfunctional connectivity of the ventral striatum and clinical symptoms inpatients with major depressive disorder，”Molecular psychiatry.doi：10.1038/s41380-018-0283-2.
Tanaka，M.等人(2012)“GABRB3，Epilepsy，and Neurodevelopment，”收录于：Noebels，J.L.等人(编)，Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies.Bethesda(MD)：National Center for Biotechnology Information(US).
Thye，M.D.等人(2018)“The impact of atypical sensory processing onsocial impairments in autism spectrum disorder，”Developmental cognitiveneuroscience.Elsevier，29，第151-167页.
Vossel，K.A.等人(2013)“Seizures and epileptiform activity in the earlystages of Alzheimer disease，”JAMA neurology，70(9)，第1158-1166页.
Waaler，P.E.等人(2000)“Prevalence，classification，and severity ofepilepsy in children in western Norway，”Epilepsia，41(7)，第802-810页.
Wainger，B.J.等人(2014)“Intrinsic membrane hyperexcitability ofamyotrophic lateral sclerosis patient-derived motor neurons，”Cell reports，7(1)，第1-11页.
Wainger，B.J.等人(2021)“Effect of Ezogabine on Cortical and SpinalMotor Neuron Excitability in Amyotrophic Lateral Sclerosis：A RandomizedClinical Trial，”JAMA neurology，78(2)，第186-196页.
Wang，H.S.等人(1998)“KCNQ2and KCNQ3potassium channel subunits：molecular correlates of the M-channel，”Science.American Association for theAdvancement of Science，282(5395)，第1890-1893页.
Wu，Z.等人(2017)“Activation of KCNQ Channels Suppresses SpontaneousActivity in Dorsal Root Ganglion Neurons and Reduces Chronic Pain afterSpinal Cord Injury，”Journal ofneurotrauma，34(6)，第1260-1270页.
Xu，W.等人(2010)“Activation of voltage-gated KCNQ/Kv7channels byanticonvulsant retigabine attenuates mechanical allodynia of inflammatorytemporomandibularjoint in rats，”Molecular pain，6，第49页.
Zhang，F.等人(2018)“Fragile X mental retardation protein modulates thestability of its m6A-marked messenger RNA targets，”Human moleculargenetics.Oxford Academic，27(22)，第3936-3950页.
Zhao，G.等人(2020)“Gene4Denovo：an integrated database and analyticplatform for de novo mutations in humans，”Nucleic acids research.OxfordAcademic，48(D1)，第D913-D926页.
发明内容
在一些方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3、n和R6如本文所定义。
在另一方面，本发明提供了式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法。
在另一方面，本发明提供了一种当根据本文描述的方法制造时的式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐。
在另一方面，本发明提供了一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐、或包含其的药物组合物，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐、或包含其的药物组合物，其用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在另一方面，本发明提供了式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐、或包含其的药物组合物在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐、或包含其的药物组合物在制造用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的药物的用途。
在另一方面，本发明提供了一种用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的方法，该方法包括施用治疗有效量的式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐、或包含其的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的试剂盒，该试剂盒包括：
a)式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐、或包含其的药物组合物或供使用的药物组合物；以及
b)使用说明书。
在另一方面，本发明提供了如前所述的本发明。
如本文所述的式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐提供了有利的药理学特性(诸如功效、选择性和代谢稳定性)的组合。合理的代谢稳定性对于确保合适的药理学半衰期非常重要，其最好通过具有低于20uL/min/mg的人肝微粒体清除率的化合物来实现。Kv7家族内的选择性对于避免作用于组织而对本发明中描述的适应症无治疗潜力是符合期望的。例如，骨骼肌和平滑肌中Kv7.4和Kv7.5的作用影响人动脉的功能，其中在这些组织中很少或未检测到KCNQ2的表达(Ng等人，2011)。
对于式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，包括与如上所述相同的实施例：
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如本文所定义。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于本文明确公开的任何实施例的细节。本申请中描述的任何实施例可与任何其他实施例组合。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求和摘要)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何实施例、或任何方法或过程的步骤的任何新颖实施例或步骤、或任何新颖组合。
当用于如本文所述的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗时，“施用(administer/administered/administering)”意指通过任何方法(例如，通过输注、吸入、注射、糊剂、栓剂或片剂等)向患者或受试者给予本发明的化合物。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放的、非限制性的意义使用。
如本公开所用的冠词“一”和“一个”可以指该冠词的语法对象中的一个或多个(例如，至少一个)。以举例方式，“一个元素”可意指一个元素或多于一个元素。
如本文所述，本公开的化合物可以“未经取代”或经一个或多个取代基(例如，1、2、3、4或5个)诸如本文一般性示出的那些取代基、或如本公开的特定类别、亚类和种类所例示的取代基“取代”。一般而言，术语“被取代的”是指给定结构中的氢原子被指定的取代基取代。在一些实施例中，多于一个氢原子经指定的取代基替代(例如，当两个氢原子经一个氧代取代基替代时)。本公开设想的取代基组合通常是形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。在一个实施例中，任选地取代的基团具有一个取代基。在另一实施例中，任选地取代的基团具有两个取代基。在另一实施例中，任选地取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选地经取代的基团具有如本文所述的取代基。
如本文所用，术语“未经取代”可意指特定基团在列举的部分之外(例如，其中由氢平衡化合价)不带有取代基。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以产生所需的疗效(诸如降低疾病、障碍或残疾的严重程度、持续时间，稳定疾病、障碍或残疾的严重程度，或消除疾病、障碍或残疾的一种或多种体征、症状或原因)的上述式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐、或药物组合物的量。对于治疗用途，有益的或期望的结果包括例如，减少疾病、障碍或残疾所引起的一种或多种症状(生化、组织学和/或行为学)，包括其并发症以及在疾病、障碍或残疾发展过程中出现的中间病理表型；提高罹患疾病、障碍或残疾的患者的生活质量；减少治疗疾病、障碍或残疾所需的其他药物的剂量；增强另一种药物的效果；延迟疾病、障碍或残疾的进展；和/或延长患者的生存期。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。
如本文所用的术语“赋形剂”或“药物赋形剂”是指可用于生产药物或药物组合物的任何药用赋形剂，诸如包含如本文所述的化合物(或互变异构体或药用盐)作为活性成分的片剂。术语“赋形剂”可涵盖各种物质，包括但不限于用作稀释剂、填充剂、扩展剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、湿润剂、包衣、乳化剂或分散剂、压缩/包囊助剂、乳霜或洗液、润滑剂、肠胃外给药溶液、可咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。崩解剂是指湿润时膨胀并且溶解，导致片剂在体内分解并且释放出活性成分以供吸收的赋形剂。实例包括交联聚合物(如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等)以及改性淀粉(如羟基乙酸淀粉钠)。填充剂是指通过增加体积来填充片剂尺寸的赋形剂。填充剂使最终产品能够具有适合患者处理的适当体积。填充剂的实例为植物纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇等。具体实例为乳糖一水合物(如Pharmatose 200M)、微晶纤维素(MCC；如Avicel PH101或Avicel PH102)以及喷雾干燥的乳糖(如Fast Flo 316TM)。粘结剂是指将片剂中的成分固定在一起的赋形剂。粘结剂确保片剂和颗粒剂能够形成所需的机械强度。粘结剂的实例为聚乙烯吡咯烷酮(PV)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、纤维素、糖醇(如山梨糖醇)、蛋白质(如明胶)和聚合物(如PVP，例如共聚维酮(PVP/VA 64)、PEG等)。润滑剂是指防止成分结块并且粘附到片剂冲头或胶囊填充机上的赋形剂。润滑剂还确保片剂形成和喷射可以在活性成分与壁之间以较低的分数发生。润滑剂的实例为矿物质(如滑石或二氧化硅)以及脂肪(如硬脂、硬脂酸镁等)。包衣可包括例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包括例如碳酸钙、葡聚糖、果糖dc(dc-“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素结合使用)、淀粉dc、蔗糖等。乳霜或洗液包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等。用于咀嚼片的材料包括例如葡聚糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)。悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠、黄原胶等。甜味剂包括例如阿斯巴甜、葡聚糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等。湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。在一些情况下，术语“赋形剂”涵盖药用载体。技术人员知道用于治疗患者的合适的药物组合物以及如何生产它们。
术语“患者”或“受试者”可涵盖哺乳动物和非哺乳动物两者。哺乳动物的实例可包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类；非人灵长类动物，诸如黑猩猩、猴子、狒狒或恒河猴，以及其他猿类和猴类物种；家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；伴侣动物，诸如兔、犬和猫；实验动物，包括啮齿动物诸如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。“患者”或“受试者”可包括人类和动物两者。在一些优选的实施例中，“患者”或“受试者”是人。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”旨在表示延缓一种或多种疾病、障碍或残疾的发展；防止一种或多种疾病、障碍或残疾的发展；和/或降低将会或预期发生的疾病、障碍或残疾的一种或多种症状的严重程度。因此，这些术语可能包括减轻一种或多种现有的障碍、疾病或残疾症状；防止一种或多种其他症状；改善或预防一种或多种症状的潜在病因；抑制障碍、疾病或残疾，例如阻止障碍、疾病或残疾的发展；减轻障碍、疾病或残疾；导致障碍、疾病或残疾消退；减轻由障碍、疾病或残疾引起的症状；或者停止或缓解障碍、疾病或残疾的症状。
本发明和公开的化合物可作为溶剂化物存在。术语“溶剂化物”可以指由溶质和溶剂形成的化学计量比可变的复合物。出于本公开的目的，此类溶剂可能不干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水作为溶剂分子的溶剂化物通常称为水合物。水合物可包括含有化学计量量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
如本文所用的术语“预防”包括：预防或延迟如本文所述的疾病、障碍或残疾的临床症状的出现，该疾病、障碍或残疾在可能患有或易患该疾病、障碍或残疾但尚未经历或显示该疾病、障碍或残疾的临床或亚临床症状的患者或受试者(尤其是在人类)中发展。
如本文所用的术语“约”，当指的是数值时，是指包括从指定量起的变化，例如在一些实施例中为±20％，在一些实施例中为±10％，在一些实施例中为±5％，在一些实施例中为±1％，在一些实施例中为±0.5％，在一些实施例中为±0.1％，因为此类变化适于执行所公开的方法或采用所公开的组合物。
若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，都涵盖在本发明之内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也为本发明所涵盖，以所指定范围内任何明确排除的限制为准。当所述范围包括一个或两个极限时，排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。
如本文所用的数值范围可包括连续整数。例如，表示为“0至5”的范围将包括0、1、2、3、4和5。
“代谢物”为通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。化合物的代谢物可使用本领域已知的常规技术来鉴定，并且其活性可使用诸如本文所述的测试来确定。此类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法所产生的化合物。
术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。
术语“本发明的化合物”和“该发明的化合物”以及“式(I′)化合物”或“式(I)化合物”包括式(I′)或式(I)化合物、选自式(I*)、(I**)、(II)、(III)等中任一者的化合物、选自表1至表9的化合物、溶剂化物、药用盐、立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物、前药、多晶型物；及其混合物。
键末端的符号“*”或通过键绘制的“---”各自指官能团或其他化学部分与其作为其一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：
意指取代基连接至分子的其余部分，如图所示
拉入环系统的键(与连接在不同的顶点相反)指示该键可以连接至任何合适的环原子。
如本文所用，术语“可选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能但不必发生，并且该描述包括该事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选取代的”意指任选取代的部分可以结合氢原子或取代基。“任选取代的”意指化合物可为未取代的或如本文所定义的经取代的。“任选取代的”意指给定的取代基可为未取代的或进一步经如本文所定义并且在不同实施例中列出的某些取代基取代。例如，作为非限制性实例，用词“R6可为任选地经一个或两个C1-6烷基取代的环丁基”意指R6包含未取代的环丁基或经一个或两个C1-6烷基取代的环丁基。
术语“独立地”在本文中用于指示在任何一种情况下应用变量，而无论同一化合物内是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R″均可为碳，两个R″均可为氮，或者一个R″可为碳并且另一个可为氮。另外，例如，在其中例如R2和R3独立地选自氢和羟基C1-6烷基的化合物中，R2和R3两者均可为氢，或者两者均可为羟基C1-6烷基，或者R2和R3中的一者可为氢并且另一者可为羟基C1-6烷基。
在本申请中，单位ul、uMol、C等意指μl、μMol、℃等。
在本申请中，在如本文所述的由R2/R3和/或R4/R5形成的表述“形成饱和单环3元至5元环烷基”中，“饱和单环3元至5元环烷基”意指任选地经取代的选自环丙基、环丁基和环戊基的环烷基，该环烷基任选地经卤素或卤代C1-6烷基取代。特定而言，环烷基(例如环丙基)未经取代。
在本申请中，在如本文所述的由R2/R3和/或R4/R5形成的表述“形成饱和单环3元至6元环烷基”中，“饱和单环3元至6元环烷基”意指任选地经取代的选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的环烷基，该环烷基任选地经卤素或卤代C1-6烷基取代。特定而言，环烷基(例如环丙基)未经取代。
本申请中的术语“EC50”定义为：化合物的激动作用可通过在如本文所述的体外测定中检测该化合物来确定，其中在一定的化合物浓度范围内测量该化合物的作用。将所得数据绘制为浓度响应曲线，其通常遵循S形函数，其中将化合物的浓度绘制在x轴上，并且将响应(激动作用)绘制在y轴上。术语“EC50”为“半最大有效浓度”，并且表示获得在给定的体外测定中针对该化合物所观察到的最大响应(Emax)的50％所需的特定化合物的浓度。
本发明的化合物可以以一种或多种立体异构形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。各种立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物包括在本文所公开的主题范围内。同样地，应当理解，化合物或盐可以以该式中所示以外的互变异构形式存在，并且这些也包括在本文所公开主题的范围内。应当理解的是，本文所公开主题包括本文所述特定基团的组合和子集。本文所公开的主题范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映体/非对映体富集的混合物。应当理解，本文所公开的主题包括本文所定义的特定组的组合和子集。
本发明的化合物可含有若干不对称中心，并且能以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物的形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
术语“手性”是指具有与镜像配偶体不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可重叠的分子。可以进行外消旋体与其对映体组分的手性分离以分离优异构体和劣异构体。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可在高分辨率分析程序诸如色谱法下分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，所述两种立体异构体是彼此不可重叠的镜像。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。意图是本发明化合物的所有立体异构形式均构成本发明的一部分，所述立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物。任何有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。
术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映体种类的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒相互转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而进行的相互转化。
应当理解，各个对映异构体和非对映异构体按化合物名称包含在下表中，并且可以很容易地由此确定其相应结构。在一些情况下，对映异构体或非对映异构体通过它们各自的性质来鉴定，例如在手性HPLC上的保留时间或它们的生物活性(例如，如实例中进一步所述)，并且一个或多个手性中心的绝对立体构型经任意指定(例如，所有手性中心的立体化学构型经任意指定，或者一个手性中心的立体化学构型已知并且剩余手性中心的立体化学构型经任意指定，等等)。
在本发明的一些实施例中，仅使用一种可能的对映异构体。在其他实施例中，使用针对各组分具有不同百分比的可能的对映异构体的混合物。
在一些实施例中，本发明的化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(例如，放射性标记)的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，本发明的化合物可富含1％、2％、5％、10％、25％、50％、75％、90％、95％或99％的给定同位素。
用正电子发射同位素(诸如3H、11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的本发明的化合物的药用盐，特别是选自以下各项的药用盐：盐酸盐、富马酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒石酸)和三氟乙酸盐。在又一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物(即分别作为“游离碱”或“游离酸”)。
当以非立体化学方式(例如扁平)绘制本文化合物式中的键时，与该键连接的原子包括所有立体化学可能性。当以限定的立体化学方式(例如，粗体、粗体-楔形、虚线或虚线楔形)绘制本文化合物式中的键时，应理解，除非另有说明，否则立体化学键所连接的原子富含所描绘的绝对立体异构体。在一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少51％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少80％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少90％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少95％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少97％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少98％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少99％。
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C1-6烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。一些非限制性实例为甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、2-丙基(异丙基，(CH3)2CH2-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CH2CH2-)、仲丁基(CH3CH(CH3)CH2-)和叔丁基((CH3)3C-)。烷基的优选但非限制性的实例为叔丁基((CH3)3C-)或甲基(CH3-)。烷基的一个优选但非限制性的实例为甲基(CH3-)。烷基的另一个优选但非限制性的实例为叔丁基((CH3)3C-)。
术语“烷氧基”是指经由氧原子连接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-6烷氧基”)，例如，1、2、3、4、5或6个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括CH3O-(甲氧基)、CH3CH2O-(乙氧基)、CH3CH2CH2O-(正丙氧基)和(CH3)3CO-(叔丁氧基)。烷氧基的一个特别优选但非限制性的实例为甲氧基(CH3O-)。
如本文所述的术语“C3-5环烷基C1-6烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中氢原子中的至少一者被C3-5环烷基基团替代。优选地，“C3-5环烷基C1-6烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中烷氧基基团中的一个、两个或三个氢原子已被C3-5环烷基基团替代。优选地，“C3-5环烷基C1-6烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中烷氧基基团中的一个氢原子已被C3-5环烷基基团替代。优选地，烷氧基基团包含一个C原子。优选但非限制性的实例为2-环丙基甲氧基和2-环丁基甲氧基。
如本文所述的术语“氰基C1-6烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中氢原子中的至少一者被氰基基团替代。优选地，“氰基C1-6烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中烷氧基基团的一个、两个或三个氢原子已被氰基基团替代。优选地，“氰基C1-6烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中烷氧基基团的一个氢原子已被氰基基团替代。优选地，烷氧基基团包含一个C原子。在一个实施例中，“氰基C1-6烷氧基”选自NC-CH2O-、NC-CH2CH2O-和NCCH2CH2CH2O-。在一个优选的实施例中，氰基C1-6烷氧基为NC-CH2O-。一个优选但非限制性的实例为NC-CH2O-。一个优选实例为具有结构NC-CH2O-的2-氰基甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
如本文所用的术语“环烷基”是指具有3至10个环碳原子的单环或多环、饱和或部分不饱和、非芳族3元至10元单环或多环烃基团(“C3-10环烷基”)。在一个优选的实施例中，环烷基为4元至10元环烷基。在一些实施例中，4元至10元环烷基基团为单环或双环。在一些实施例中，环烷基基团为具有3个至5个或4个至6个环碳原子(例如，3个、4个或5个、或4个、5个或6个碳原子)的饱和单环3元至5元或4元至6元烃基基团。在一个优选的实施例中，饱和单环3元至6元或4元至6元环烷基选自环丁基、环戊基和环己基。在一些实施例中，环烷基包含一个或两个非芳族双键。在一些实施例中，环烷基包含一个非芳族双键。在一些实施例中，环烷基为具有一个非芳族双键的单环4元至6元环烯基基团。在一些实施例中，环烯基选自环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。多环和双环环烷基基团可包括稠合或桥接的多环或双环部分，其中每个环为饱和或部分不饱和的非芳族烃。环烷基包括指由共同具有两个环原子的两个饱和碳环组成(即，分离两个环的桥或为单键或为一个或两个环原子的链)的4元至10元桥接环烷基部分的双环环烷基。在一些实施例中，环烷基为包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基。在一个优选的实施例中，环烷基选自4元至10元桥接环烷基、饱和单环3元至6元或4元至6元环烷基、6元环烯基或7元至10元双环稠合环烷基。在一个特别优选的实施例中，环烷基选自4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基或7元至10元双环稠合环烷基。在一些实例中，4元至10元桥接环烷基选自双环[1.1.1]戊烷基、双环-[2.2.1]庚烷基、双环-[2.2.2]辛烷基和金刚烷基。在一些实例中，包含两个脂族环的4元至10元双环边对边稠合环烷基选自双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.2.2]辛烷基和六氢并环戊二烯基。在一些情况下，环烷基不包括双环或多环螺环烷基环系统。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.1]辛烷基、金刚烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基和六氢并环戊二烯基和八氢并环戊二烯基。其他实例可参见本申请的表格。
如本文所用的“杂环烷基”或“杂环基”是指含有碳和形成5元至12元杂环烷基的至少一个环杂原子的非芳族、单环或多环环系统。杂环描述于例如Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Beniamin，New York，1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs”(John WileY&Sons，New York，1950至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中。在一些实施例中，杂环烷基为双环。在一些实施例中，杂原子独立地选自由N原子、O原子和S原子组成的组。在一些实施例中，杂原子为O原子。杂环烷基可以是饱和或部分不饱和的，并且除非另有说明，可包含5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个环原子，其中环原子是指一个或多个环中的碳和杂原子的总和(例如，5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环烷基)。杂环烷基可包括包含1至5个环杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子的基团。在一些实施例中，1个环原子为O原子。在一些实施例中，杂环烷基为单环4元至6元杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基包含一个环、两个环、三个环、四个环或更多，例如作为多环稠合体系。在一些实施例中，杂环烷基为包含两个脂族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子。在一些实施例中，杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环或两个脂族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子，例如二氢色烯基。在一些实施例中，双环稠合杂环烷基包含一个或两个非芳族双键。在一些实施例中，杂环烷基包含一个非芳族双键。在一些实施例中，杂环烷基为包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子，例如具有结构的环戊二烯并[c]吡咯基或具有例如结构的六氢环戊二烯并[b]呋喃-6a-基。在一些实施例中，杂环烷基包含7元至10元桥接杂系统，其中桥包含O原子，例如氧杂双环[2.2.1]庚烷基，例如具有结构在一些实施例中，杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子。在一些特别优选的实施例中，杂环烷基选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子。在一些情况下，杂环烷基不包括双环或多环螺杂环烷基环系统。杂环烷基的优选但非限制性的实例包括氧杂环丁烷基、二氢色烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基。其他实例可参见本申请的表格。
如本文所用的“杂环氧基”是指C1-6烷氧基，其中4元至6元杂环烷基与-O-连接以形成烷氧基。优选但非限制性的实例为氧杂环丁烷基氧基(具体地为氧杂环丁烷-3-基氧基)。
如本文所用的“C1-6烷基-6元环烯基”是指C1-6烷基基团，其中6元杂环烷基基团连接至烷基基团。优选但非限制性的实例为
如本文所用的“杂芳基”是指包含至少一个环杂原子的5元或6元单环芳族基团。在一些实施例中，杂原子独立地选自由N原子、O原子和S原子组成的组。环原子数是指一个环中碳原子与杂原子的总和。在一些实施例中，杂芳基为具有两个N原子的5元或6元单环芳族基团。在一些实施例中，杂芳基为包含一个N原子的5元或6元单环芳族基团。在一些实施例中，杂芳基为包含一个N原子和一个O原子的5元或6元单环芳族基团。5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基或呋喃基。在一些优选的实施例中，5元杂芳基为吡唑基、咪唑基或噁唑基。在一些更优选的实施例中，5元杂芳基为吡唑基或咪唑基。6元杂芳基的实例包括但不限于嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一些更优选的实施例中，6元杂芳基为吡嗪基、吡啶基或嘧啶基。
术语“氰基”是指-CN(腈)基团。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语“羟基”或“氢氧基”是指OH基团。
术语“卤代烷基”是指具有一至六个C原子的C1-6烷基基团，其中烷基基团的氢原子中的至少一者已被一个或多个卤素原子替代。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子替代的烷基基团，即卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等。卤素原子可以为氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”的特别优选但非限制性实例为氟(F)和氯(Cl)。更优选地，卤代烷基经氟(F)取代。如上所述，烷基部分可为直链或支链的。卤代烷基的优选但非限制性实例为(CH3)2FC-(1-氟-异丙基)、CF3CH2-(2，2，2-三氟乙基)、CH3CF2-(1，1-二氟乙基)、CF3-(三氟甲基)、CH2F-(氟甲基)或CHF2-(二氟甲基)。特别优选的是(CH3)2CF-(1-氟-异丙基)。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指C1-6烷氧基基团，其中氢原子中的至少一者已被卤素原子替代。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子替代的烷氧基基团，即卤代烷氧基包括单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、全卤代烷氧基等。卤素原子可以为氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”的特别优选但非限制性实例为氟(F)和氯(Cl)。更优选地，卤代烷基经氟(F)取代。如上所述，卤代烷氧基的烷基部分可为直链或支链的，并且卤代烷氧基例如具有以下结构：
卤代烷氧基的优选但非限制性的实例为CHF2O-、CH2FO-CF3CH2O-、CF2HCH2O-、CH3CF2CH2O-和CH3CFHCH2O-、CH3CF2CH2O-、CF3CH(CH3)O-或FCHCH2CHFCH2O-
如本文所用的“卤代烷硫基”是指包含卤代C1-6烷基基团的硫基基团。优选地，“卤代烷硫基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子替代的烷硫基基团，即卤代烷硫基包括单卤代烷硫基、二卤代烷硫基、三卤代烷硫基、全卤代烷硫基等。卤素原子可以为氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”的特别优选但非限制性实例为氟(F)和氯(Cl)。更优选地，卤代烷基经氟(F)取代。如上所述，卤代烷硫基的烷基部分可为直链或支链的。卤代烷硫基的优选但非限制性的实例为CHF2S-、CH2FS-CF3CH2S-、CF2HCHS-、CH3CF2CH2S-和CH3CFHCH2S-。一个特别优选的实例具有以下结构：
术语“羟基烷基”是指具有一至六个C原子的C1-6烷基基团，其中烷基基团的氢原子中的至少一者已被一个或多个羟基替代。优选地，“羟基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被羟基替代的烷基基团，即羟基烷基包括单羟基烷基、二羟基烷基、三羟基烷基、全羟基烷基等。更优选地，“羟基烷基”是指其中一个氢原子已被羟基取代的C1-6烷基基团。如上所述，羟基烷基的烷基部分可为直链或支链的。羟基烷基的特别优选但非限制性的实例为HOCH2-(羟基甲基)、HOCH(CH3)-、HOCH2CH2-(羟基乙基)、HOCH2CH2CH2-(正羟基丙基)和HOCH2CH2CH2CH2-(正羟基丁基)。
如本文所用的术语“心境障碍”涉及主要影响人的情绪状态的心理健康问题。这是一种让人经历长时间极度快乐、极度悲伤或两者兼而有之的障碍。两种最常见的心境障碍是抑郁症和双相障碍。
如本文所用的术语“抑郁症”涉及导致持续悲伤感觉和失去兴趣的心境障碍。它也被称为重型抑郁障碍(MDD)。
术语“行为障碍”涉及儿童的破坏性行为模式的障碍，这些破坏性行为模式持续至少6个月并且在学校、家庭和社交场合造成问题。行为障碍涉及儿童的破坏性行为模式，这些破坏性行为模式持续至少6个月并且在学校、家庭和社交场合造成问题。最重要的行为障碍是注意缺陷多动障碍(ADHD)。
如本文所用的术语“注意缺陷多动障碍”(ADHD)涉及特征在于注意力不集中、或过度活动和冲动的行为障碍。ADHD在癫痫患者中的发生率高于普通人群。患有ADHD的儿童具有增加的惊厥发作风险，大约14％的ADHD儿童会出现惊厥发作。
如本文所用的术语“发育障碍”或“神经发育障碍”涉及由身体、学习、语言或行为领域的损伤所引起的一组病状。这些病状在发育时期开始，可能会影响日常机能，并且可能在一个人的一生持续。神经发育障碍的实例包括自闭症谱系障碍(“ASD”)和综合征性发育障碍。
如本文所用的术语“自闭症谱系障碍(ASD)”涉及不同严重程度的发育障碍，其特征在于社会互动和沟通困难以及思维和行为模式受限或重复。ASD主要涵盖特发性形式，但也涵盖综合征形式，并且目前根据诊断和统计手册第5版(DSM V)进行诊断。
如本文所用的术语“综合征性发育障碍”涉及具有临床定义的躯体异常模式以及可能包括ASD的神经行为表型的发育障碍。诊断通常通过靶向基因检测来确认。综合征性发育障碍的实例包括Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。
如本文所用的术语“Dup15q综合征”或“Duq15q”涉及染色体15q11.2-q13.1重复综合征的通称。这是一种综合征性发育障碍，由15号染色体部分重复引起，其赋予极大的自闭症谱系障碍、癫痫和智力残疾的风险。
如本文所用的术语“脆性X综合征”(FXS)涉及以轻度至中度智力残疾为特征的遗传紊乱。这种疾患通常是由X染色体上FMR1(脆性X智力低下1)基因内的CGG三联体重复扩增引起的。
如本文所用的术语“天使综合征”涉及由于遗传自人母亲的第15号染色体部分功能缺乏而主要影响神经系统的遗传紊乱。这种病状的典型特征包括发育迟缓、智力残疾、严重言语障碍以及运动和平衡问题(共济失调)。大多数受影响的儿童还出现反复的惊厥发作(癫痫)。
如本文所用的术语“智力残疾”(ID)涉及以智力和适应性功能显著受损为特征的全身性神经发育障碍。其定义为IQ低于70，此外还存在影响日常生活的两种或更多种适应性行为的缺陷。ID也称为一般学习障碍，并且原来称为智力低下(MR)。
本文使用的术语“癫痫”涉及以与脑部异常电活动相关联的感觉障碍、意识丧失或惊厥的突然反复发作为特征的神经障碍。癫痫的实例包括广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。
本文使用的术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)相关的疾病。神经退行性疾病的实例包括但不限于阿尔茨海默病和运动神经元病。
本文使用的术语“运动神经元病”涉及一组选择性影响运动神经元的罕见的神经退行性疾病。运动神经元病的实例包括但不限于肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
如本文所用的术语“疼痛”涉及与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉和情感体验。疼痛的实例包括但不限于感受伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经病性疼痛(包括化疗诱导的神经病变)、幻痛和精神性疼痛。
如本文所用的术语“偏头痛”涉及中度至重度头痛疾患，导致数小时或数天的悸动性或搏动性疼痛。
如本文所用的术语“耳鸣”涉及特征在于当不存在相应的外部声音时感知到该声音的症状。
本文描述的任何疾病、障碍或残疾还包括与此类疾病、障碍或残疾相关的任何状态或病状。
本发明的化合物
化合物结构的所有化合物名称均使用OpenEye Lexichem 1.2.0版(OpenEyeScientific Software，Santa Fe，NM，USA；www.eyesopen.com)生成。
在提供一种式(I)或式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐的本发明的所有实施例中，其中n为0，相应的碳原子以及相应的取代基R4和R5不存在。
在提供一种式(I)或式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐的本发明的一些实施例中，R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起不形成为如本文所述的饱和单环环烷基。
在提供一种式(I)或式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐的本发明的一些实施例中，其中n为1，取代基R4或R5不能为羟基。
在提供一种式(I)或式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐的本发明的所有实施例中，其中n为2或3，两对或三对R4/R5可相同或不同，如本文所述。
本发明提供了一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
Y1为CRa或N；
Y2为CRb或N；
Y3为CRc或N；
前提条件是，Y1、Y2和Y3中仅有0个或1个为N，并且其他为CRa、CRb或CRc；
Ra为氢或卤素；
Rb为氢或卤素；
Rc为氢或卤素；
并且其中R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如本文所述，例如如权利要求1中所述。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中Y1、Y2和Y3中的零个为N。在该实施例中，Y1、Y2和Y3为CRa、CRb或CRc。在该实施例中，式(I′)化合物为具有结构如下的式(I)：
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中Y1、Y2或Y3中的一者为N。在该实施例中，Y1、Y2和Y3中的其他为CRa、CRb或CRc。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中仅Y1为N。在该实施例中，Y2和Y3为CRb或CRc。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中仅Y2为N。在该实施例中，Y1和Y3为CRa或CRc。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中仅Y3为N。在该实施例中，Y1和Y2为CRa或CRb。
本发明包含以下化合物：
涉及Y1、Y2和Y3的本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和实施例、和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；
n为0、1、2或3；
R7为卤素，并且
m为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；其中4元至6元环烷基任选地经独立地选自卤素的一个、两个或三个取代基取代；并且其中卤代C1-6烷氧基任选地经C1-6烷氧基取代。
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基、C2-6炔基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；其中4元至6元环烷基任选地经独立地选自卤素的一个、两个或三个取代基取代；并且其中卤代C1-6烷氧基任选地经C1-6烷氧基取代。
R2和独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基、C2-6炔基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基-6元环烯基、C1-6烷基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基、环烯基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、氧代和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基，独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、4元至6元杂环氧基、卤素、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；以及羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基以及羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
前提条件是
不包括在内。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
前提条件是
不包括在内。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、4元至6元杂环氧基、卤素、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
前提条件是
不包括在内。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、4元至6元杂环氧基、卤素、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
前提条件是
不包括在内。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、卤代C1-6烷氧基、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
前提条件是
不包括在内。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
前提条件是
不包括在内。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和
氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
前提条件是
不包括在内。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、CHF2O-、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、CHF2O-、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
前提条件是
不包括在内。
在本发明的一些实施例中，R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起不形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3和卤代C1-6烷氧基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3和卤代C1-6烷氧基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷硫基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、杂环氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)3元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、双环边对边稠合或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、杂环氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、杂环氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、杂环氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷
基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基；7元至10元桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基和羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基；7元至10元桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基和羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个或两个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一些特别优选的实施例中，R6经两个F-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；4元至10元桥接环烷基；7元至10元稠合环烷基；叔丁基；(CH3)2CF-；6元杂芳基，其中双环稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、或6元杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一些优选的实施例中，R6任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一些优选的实施例中，R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一些优选的实施例中，R6经两个F-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；4元至10元桥接环烷基；7元至10元稠合环烷基；叔丁基；(CH3)2CF-；以及6元杂芳基，其中双环稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、或6元杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、CHF2O-、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；4元至10元桥接环烷基；7元至10元稠合环烷基；叔丁基；(CH3)2CF-；6元杂芳基，其中双环稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、CHF2O-、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；4元至10元桥接环烷基；7元至10元稠合环烷基；叔丁基；(CH3)2CF-；6元杂芳基，其中双环稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一些实施例中，R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一些优选的实施例中，R6任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一些优选的实施例中，R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一些优选的实施例中，R6经两个F-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基；其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、CHF2O-、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和羟基C1-6烷基和羟基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和C1-6烷氧基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
前提条件是
不包括在内。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或一种包含此类化合物或其溶剂化物或药用盐的药物组合物：
其中：
R1为卤代C1-6烷氧基；
R2和R3为氢；
R4和R5独立地选自氢、卤代C1-6烷基；
R6选自3元至10元环烷基和卤代C1-6烷基；
n为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或一种包含此类化合物或其溶剂化物或药用盐的药物组合物：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
或一种包含选自以下列表的化合物或其溶剂化物或药用盐的药物组合物：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或一种包含此类化合物或其溶剂化物或药用盐的药物组合物：
其中：
Y1、Y2和Y3各自独立地选自CH或N；
前提条件是，Y1、Y2和Y3中仅有0个或1个为N；
R1卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基，4元至6元环烷氧基，其中4元至6元环烷氧基任选地经独立地选自卤素的一个、两个或三个取代基取代；其中卤代C1-6烷氧基任选地经C1-6烷氧基取代；
R2和R3独立地选自氢；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和卤代C1-6烷基；
R6选自3元至10元环烷基、苯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和三C1-6烷基甲硅烷基；其中环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基、C2-6炔基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
本发明的一些优选实施例包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基、以及羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基；其中杂环氧基或环烷基烷氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、CH3CF2-、CHF2-和CF3-。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-和CF3CH2O-。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CH3CF2O-。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自任选地经独立地选自卤素和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的吡唑基和咪唑基的5元杂芳基。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的吡唑基或未取代的咪唑基。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中(i)R2和R3两者均为氢，或者(ii)R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢并且另一者为选自HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-中的羟基C1-6烷基。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中羟基C1-6烷基为HOCH2-或HOCH2CH2-。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氢。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0或1。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1并且(i)R4和R5两者均为氢，(ii)R4和R5中的一者为氢并且另一者为C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、或C1-6烷氧基。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5中的一者为氢并且另一者为甲基(CH3-)或甲氧基(CH3O-)。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中饱和单环3元至5元环烷基为未取代的环丙基。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1并且R4和R5两者均为氢。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和苯基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I-)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CF3-、环丙基和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；并且
e)卤代C1-6烷基；
其如本文所述任选地经取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
其如本文所述任选地经取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其如本文所述任选地经取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其如本文所述任选地经取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
一些特别优选的实施例包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6如本文所述经一个或两个F-取代，并且其中R6选自：
一些特别优选的实施例包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6如本文所述经一个或两个F-取代，并且其中R6选自：
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-、未取代的吡唑基、未取代的咪唑基、CH3O-、(CH3)CF2-、CN-、CHF2-、CF3-、CF3CH2O-、CH3CFHCH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，(i)R4和R5为氢，或者(ii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者为环丙基，或者(iii)R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且R6选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂系统，其中桥包含O原子；6元杂芳基；以及4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部如本文所述任选地经取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-或未取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0或1，(i)R4和R5为氢，或者(ii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者为环丙基，或者(iii)R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且R6选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂系统，其中桥包含O原子；6元杂芳基；以及4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部如本文所述任选地经取代。
本发明的一些优选实施例包含根据权利要求37所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-或未取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂系统，其中桥包含O原子；6元杂芳基；以及4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部如本文所述任选地经取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-并且R6任选地经一个或两个Cl-、F-、CH3-和CF3-取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-和R6任选地经一个或两个F-或CF3-取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，n为0或1，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经一个或两个F-或CF3-取代。
本发明的一些优选实施例包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，n为0或1，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经一个或两个CF3-取代。
一些优选实施例包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-或未取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0；并且R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；4元至10元桥接环烷基；7元至10元稠合环烷基；叔丁基；(CH3)2CF-；吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经一个CF3-取代。
在一些优选实施例中，R6经一个CF3-以及如本文所述的R6的一个其他取代基取代。
在一些优选实施例中，R6的其他取代基为羟基，并且R6具有以下结构：
一些特别优选的实施例包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6如本文所述经一个CF3-取代，并且其中R6选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和5元未取代的杂芳基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；
R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；4元至10元桥接环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；(CH3)2CF-；以及6元杂芳基，其中双环稠合杂环烷基、桥接环烷基、环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和5元未取代的杂芳基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；
R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；4元至10元桥接环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；6元杂芳基，其中双环稠合杂环烷基、桥接环烷基、环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和5元未取代的杂芳基；
R2和R3为氢；或者
R4和R5为氢；
R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；4元至10元桥接环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；(CH3)2CF-；以及6元杂芳基，其中双环稠合杂环烷基、桥接环烷基、环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、卤代1-6烷基和5元未取代的杂芳基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；
R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；4元至10元桥接环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；(CH3)2CF-；以及6元杂芳基，其中双环稠合杂环烷基、桥接环烷基、环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和5元未取代的杂芳基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自氰基、CHF2O-、CH3CF2-、CH3O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、CH3CF2-、CHF2-、CF3-、未取代的吡唑基和未取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；4元至10元桥接环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；(CH3)2CF-；吡嗪基、嘧啶基和吡啶基；其中双环稠合杂环烷基；桥接环烷基；环烷基；苯基；吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自氰基、CHF2O-、CH3CF2-、CH3O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、CH3CF2-、CHF2-、CF3-、未取代的吡唑基和未取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、吡唑基和咪唑基；其中吡唑基和咪唑基未经取代或任选地经一个CF3-取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-和CF3CH2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-和CF3CH2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-或未取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-或未取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为未取代的咪唑基、或经选自CH3CF2-、CF3-、CH2F和CHF2-一个取代基取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-或未取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-或未取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为未取代的咪唑基、或经选自CH3CF2-、CF3-、CH2F和CHF2-一个取代基取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；
R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烯基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基、环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.2]辛烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于本文所述的任何实施例的细节。本申请中描述的任何实施例可与任何其他实施例组合。例如，本文涉及式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的任何实施例可与药物组合物、试剂盒、医疗用途或治疗方法的任何实施例组合。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为5元杂芳基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为5元杂芳基，该杂芳基为包含两个N原子的5元单环芳族基团。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为5元杂芳基，该杂芳基为包含一个N原子和一个O原子的5元单环芳族基团。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为5元杂芳基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为5元杂芳基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基，其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为5元杂芳基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d、)苯基；
e)C1-6烷基；并且
f)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为5元杂芳基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为5元杂芳基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为5元杂芳基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中5元杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基和呋喃基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中5元杂芳基选自吡唑基、咪唑基和噁唑基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中5元杂芳基选自吡唑基或咪唑基，其中吡唑基或咪唑基任选地经独立地选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中5元杂芳基选自吡唑基和咪唑基，其中吡唑基或咪唑基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的吡唑基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自经一个、两个或三个卤代C1-6烷基取代的吡唑基和咪唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经选自(CH3)2CF-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个卤代C1-6烷基取代的吡唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个CF3-取代的吡唑基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个C1-6烷基取代的吡唑基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、仲丁基和叔丁基的一个C1-6烷基取代的吡唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个CH3-取代的吡唑基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个、两个或三个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代的咪唑基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的咪唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个卤代C1-6烷基取代的咪唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经选自(CH3)2CF-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个卤代C1-6烷基取代的咪唑基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个CF3-取代的咪唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个C1-6烷基取代的咪唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的一个C1-6烷基取代的咪唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个CH3-取代的咪唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为任选地经一个、两个或三个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代的噁唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的噁唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个卤代C1-6烷基取代的噁唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1经选自(CH3)2CF-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个卤代C1-6烷基取代的噁唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个CF3-取代的噁唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个C1-6烷基取代的噁唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的一个C1-6烷基取代的噁唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经一个CH3-取代的噁唑基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为吡唑基、咪唑基或噁唑基，其中吡唑基、咪唑基或噁唑基未经取代或如本文所述经取代，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自吡唑基、咪唑基和噁唑基，其中吡唑基、咪唑基或噁唑基未经取代或如本文所述经取代，R2和R3为氢，并且n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自吡唑基、咪唑基和噁唑基，其中吡唑基、咪唑基或噁唑基未经取代或如本文所述经取代，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、或4元至10元桥接环烷基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、苯基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在实施例中，其中n为1或2，R4和R5为氢。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一些实施例中，式(I)化合物并非：
在一些实施例中，不排除将上述化合物用于任何医疗用途、试剂盒或药物组合物。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为吡唑基或咪唑基，其中吡唑基或咪唑基未经取代或如本文所述经取代，R2和R3为氢，n为0，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、或4元至10元桥接环烷基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代，该化合物并非：
在一些实施例中，不排除将上述化合物用于任何医疗用途、试剂盒或药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，该桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为具有一个非芳族双键的单环4元至6元环烯基基团，该环烯基基团任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为未取代的具有一个非芳族双键的单环4元至6元环烯基基团。
在一些实施例中，其中n为1或2，R4和R5两者均为氢。
在一些优选实施例中，n为0或1。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为2，R4和R5为氢，并且R6为具有一个非芳族双键的单环4元至6元环烯基基团，该环烯基基团任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为2，R4和R5为氢，并且R6为具有一个非芳族双键的单环4元至6元环烯基基团，式(I)化合物并非：
在一些实施例中，不排除将上述化合物用于任何医疗用途、试剂盒或药物组合物。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为2，R4和R5为氢，并且R6为未取代的选自环丁烯基、环戊烯基和环己烯基的单环4元至6元环烯基基团。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为2，R4和R5为氢，并且R6为未取代的环己烯基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且一个非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，该稠合杂环烷基未经取代或者经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，该稠合杂环烷基未经取代或者经一个、两个或三个卤素或卤代C1-6烷基取代。
在一些实施例中，其中n为1或2，R4和R5为氢。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一些其他实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，该稠合杂环烷基未经取代或者经一个、两个或三个卤素或卤代C1-6烷基取代，其中化合物并非：
在一些实施例中，不排除将上述化合物用于任何医疗用途、试剂盒或药物组合物。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，该稠合杂环烷基未经取代或者经一个、两个或三个卤素或卤代C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，该稠合杂环烷基未经取代或者经一个卤素或卤代C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，该稠合杂环烷基任选地经一个C1-、F-、CH3-和CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的二氢色烯基。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且一个非限制性实例具有以下结构：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，其中n为1或2，R4和R5为氢。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经一个卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基未经取代或经一个Cl-、F-、CH3-和CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自未取代的双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.1]庚烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的双环[1.1.1]戊烷基。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环4元至6元环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环4元至6元环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代，其中化合物并非：
在一些实施例中，不排除将上述化合物用于任何医疗用途、试剂盒或药物组合物。
在一些实施例中，其中n为1或2，R4和R5为氢。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环4元至6元环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，饱和单环4元至6元环烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基未经取代或经一个选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基未经取代或经一个CH3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基未经取代或经一个CH3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自未取代的环丁基、环戊基和环己基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的环丁基或未取代的环戊基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的环戊基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且一个非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的苯基。
在一些实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的苯基，其中化合物并非：
在一些实施例中，不排除将上述化合物用于任何医疗用途、试剂盒或药物组合物。
在一些实施例中，仅针对涉及医疗用途、试剂盒或药物组合物的实施例，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的苯基。
在一些实施例中，其中n为1或2，R4和R5为氢。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未经取代的苯基或经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的苯基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未经取代的苯基或经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个取代基取代的苯基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经一个卤素取代的苯基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经选自F-、Cl-或Br-的一个卤素取代的苯基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经一个Cl-取代的苯基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且一个非限制性实例具有以下结构：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基或4元至10元桥接环烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，其中n为1或2，R4和R5为氢。
在一些优选的实施例中，n为0或1。
在一些实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0、1或2，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基或4元至10元桥接环烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代，其中化合物并非选自：
在一些实施例中，不排除将化合物用于任何医疗用途、试剂盒或药物组合物。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0或1、R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基或4元至10元桥接环烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基未经取代或者经独立地选自卤素、C3-6环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基未经取代或者经一个C3-6环烷基取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基未经取代或者经选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的一个C3-6环烷基取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基未经取代或者经一个环丙基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经一个环丙基取代的环己基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，n、R2、R3、R4、R5，和R6如本文所述，并且一个非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基未经取代或者经一个、两个或三个C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基未经取代或者经三个C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基未经取代或者经选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的三个C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基未经取代或者经三个CH3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自经两个或三个CH3-取代的环丁基、环戊基和环己基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经两个或三个CH3-取代的环己基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经两个或三个CH3-和一个或两个羟基取代的环己基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的4元至10元桥接环烷基或饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基的三个取代基取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，R1为未取代的或如本文所述经取代的咪唑基，n、R2、R3、R4、R5，和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的噁唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的或如本文所述经取代的噁唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为经如本文所述的一个卤代C1-6烷基取代的噁唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，R1为未取代的或如本文所述经取代的噁唑基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且一个非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基、咪唑基和噁唑基，n、R2、R3、R4和R5如本文所述，并且R6选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基、咪唑基和噁唑基，n、R2、R3、R4和R5如本文所述，并且R6选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基、咪唑基和噁唑基，n、R2、R3、R4和R5如本文所述，并且R6选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基、咪唑基或噁唑基，n、R2、R3、R4和R5如本文所述，并且R6选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基、咪唑基和噁唑基，n、R2、R3、R4和R5如本文所述，并且R6选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基、咪唑基和噁唑基，n、R2、R3、R4和R5如本文所述，并且R6选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自为未取代的或如本文所述经取代的吡唑基、咪唑基和噁唑基的5元杂芳基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基，以及
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，其中R1为卤代C1-6烷基，式(I)化合物并非选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，其选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-或CHF2-。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2-、CF3-、CF3CH2-和CH3CF2-。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2-。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2-，
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3-。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2-。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为4元至10元桥接环烷基、或饱和单环4元至6元环烷基，其中桥接环烷基或饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-、R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为4元至10元桥接环烷基、或饱和单环4元至6元环烷基，其中桥接环烷基或饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，当n为1或2时，R4和R5为氢。
在一些实施例中，n为0或1。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-或CHF2-、R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基、或饱和单环4元至6元环烷基，其中桥接环烷基或饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-、R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自未取代的双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.1]庚烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自经一个或两个卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基取代的双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.1]庚烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经一个或两个F-或CF3-取代的双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.1]庚烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经一个或两个F-或CF3-取代的双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.1]庚烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个、两个或三个卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个卤代C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基经一个卤代C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基或环己基经一个选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的卤代C1-6烷基取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基经一个CF3-取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经一个CF3-取代的环丁基。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CF3-、CHF2-、CF3CH2-和CH3CF2-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，n、R2、R3、R4、R5和6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为具有以下结构的饱和单环4元至6元环烷基：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为具有以下结构的饱和单环4元至6元环烷基：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，n、R2、R3、R4、R5和6如本文所述，并且一个非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；以及
f)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，并且选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，并且n为0、1或2。
在一些实施例中，当n为1或2时，R4和R5为氢。
在一些实施例中，为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基、或饱和单环4元至6元环烷基，其中桥接环烷基或饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为氰基，R2和R3为氢n为0和R6为4元至10元桥接环烷基、或饱和单环4元至6元环烷基，其中桥接环烷基或饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代，并且化合物并非：
在一些实施例中，不排除将上述化合物用于任何医疗用途、试剂盒或药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基、或饱和单环4元至6元环烷基，其中桥接环烷基或饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基、或饱和单环4元至6元环烷基，其中桥接环烷基或饱和单环环烷基任选地经一个、两个或三个C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基、或饱和单环4元至6元环烷基，其中桥接环烷基或饱和单环环烷基任选地经三个C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的三个C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经三个C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经三个CH3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为环己基，其中环己基经三个CH3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且一个非限制性实例为：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.1]庚烷基的4元至10元桥接环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自未取代的双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.1]庚烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且一个非限制性实例为：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经三个CH3-取代的4元至10元桥接环烷基或饱和单环4元至6元环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为如本文所述任选地经取代的4元至10元桥接环烷基或饱和单环4元至6元环烷基，并且其中R6的结构的非限制性实例为：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的4元至10元桥接环烷基或经三个CH3-取代的饱和单环4元至6元环烷基，并且其中R6的结构的非限制性实例为：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；并且
f)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，并且n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经选自如本文所定义的卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经选自如本文所定义的卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自NC-CH2O-、NC-CH2CH2O-和NCCH2CH2CH2O-的氰基C1-6烷氧基。
在一个优选的实施例中，氰基C1-6烷氧基为NC-CH2O-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为NC-CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经一个卤代C1-6烷基取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为NC-CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经一个CF3-取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为NC-CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为NC-CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氰基C1-6烷氧基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且一个非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基，其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、或双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，将如下所述的一些化合物(其中R1为C1-6烷氧基)从式(I)化合物中排除：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-和(CH3)3CO-的C1-6烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，R2和R3为氢，并且n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基和双环[2.2.2]辛烷基的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代的双环[2.2.2]辛烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经一个或两个F-或CF3-取代的双环[2.2.2]辛烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自卤素和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，该环烷基任选地经独立地选自卤素和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自任选地经一个或两个F-或CF3-取代的环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，n、R2、R3R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；以及
f)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自Cl-、Br-和F-的卤素。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为Br-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，R2和R3为氢，并且n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，R2和R3为氢，并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，R2和R3为氢，n为0、1或2，并且R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的一个、两个或三个取代基取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤素，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自双环[1.1.11戊烷基和双环[2.2.1]庚烷基的4元至10元桥接环烷基，其中双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.1]庚烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为Br-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为Br-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为Br-，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C1-6烷氧基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且一个非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；以及
f)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自环丙基甲氧基和环丁基甲氧基的C3-5环烷基C1-6烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自2-环丙基甲氧基或2-环丁基甲氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为具有结构的C3-5环烷基C1-6烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为环烷基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，并且n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基如本文所述的，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个卤素、或卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基如本文所述的，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基如本文所述的，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个卤代C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基如本文所述的，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基如本文所述的，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基如本文所述的，R2和R3为氢，n为0，并且R6is环丁基，其中环丁基任选地经一个CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为如本文所述的C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为如本文所述的C3-5环烷基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为如本文所述的C3-5环烷基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基如本文所述的，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个如本文所定义的卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基如本文所述的，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个如本文所定义的卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为如本文所述的C3-5环烷基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经一个CF3-取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为如本文所述的C3-5环烷基C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
特定而言，R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为C3-5环烷基C1-6烷氧基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为4元至6元杂环氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为4元至6元杂环氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为4元至6元杂环氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为4元至6元杂环氧基，并且R6选自：
6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；以及
f)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为4元至6元杂环氧基，并且R6选自：
6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为4元至6元杂环氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自C1-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为4元至6元杂环氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为任选地经一个CF3-或F-取代的氧杂环丁烷基氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为具有以下结构的未取代的氧杂环丁烷-3基氧基；
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基氧基，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，并且n为0，
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个或两个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个或两个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个或两个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自环丁基、环戊基或环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个或两个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经两个卤代C1-6烷基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-或CHF2-的两个卤代C1-6烷基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经两个C1-6烷基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为经选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的两个C1-6烷基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的氧杂环丁烷基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经两个CH3-取代的环己基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为氧杂环丁烷-3基氧基，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经两个CH3-取代的环己基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为4元至6元杂环氧基，n、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且R6选自：
6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；以及
f)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且R6选自：
6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自C1-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自CHF2O-、CH2FO-、CF3CH2O-、CF2HCH2O-、CH3CF2CH2O-和CH3CFHCH2O-的卤代C1-6烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH2FO-。
在另一个优选实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-。
在另一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF2HCH2O-。
在另一个优选实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-。
在另一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CFHCH2O-。
在一些实施例中，当CF3CH2O-时，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为2，在第一对R4和R5中，两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基，并且R6为C1-6烷基。
在一些实施例中，当CF3CH2O-时，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为2，在第一对R4和R5中，两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基，并且R6为叔丁基。
在一些实施例中，当CF3CH2O-时，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为2，在第一对R4和R5中，两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，两者均为氢，并且R6为C1-6烷基。
在一些实施例中，当CF3CH2O-时，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为3，其中在第一对和第二对R4和R5中，R4和R5两者均为氢，并且第三对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基，并且R6为卤代C1-6烷基。
在一些实施例中，当CF3CH2O-时，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为3，其中在第一对R4和R5中，R4和R5两者均为氢，在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基，并且第三对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基，并且R6为卤代C1-6烷基。
在一些实施例中，当CF3CH2O-时，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为3，其中在第一对和第二对R4和R5中，R4和R5两者均为氢，并且第三对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基，并且R6为CF3-。
在一些实施例中，当为CF3CH2O-时，式(I)化合物不包括其中以下条件均适用的化合物：
R1为
R6为：
n为2，并且R4和R5(i)均为氢或者(ii)在第一对R4和R5中，R4和R5两者均为氢并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自CHF2O-、CF3CH2O-、CF2HCH2O-、CH3CF2CH2O-和CH3CFHCH2O-的卤代C1-6烷氧基，并且R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中羟基C1-6烷基为直链的。
7在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中羟基C1-6烷基为支链的。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中化合物具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，并且R3为羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，并且R3为选自HOCH2-、HOCH(CH3)-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-中的羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，并且R3为HOCH2-或HOCH2CH2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，并且R3为HOCH(CH3)-。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH(CH3)-、HOCH2-或HOCH2CH2-，并且n为0、1或2。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH(CH3)-、HOCH2-或HOCH2CH2-，并且n为0。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH(CH3)-、HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-，n为0，并且R6选自4元至10元环烷基和苯基，其中环烷基和苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-，n为0，并且R6选自4元至10元桥接环烷基、以及苯基，其中桥接环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-，n为0，并且R6为7元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自的一个、两个或三个取代基取代，R2为氢，R3为HOCH2-，n为0，并且R6。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-并且n为0，并且R6选自双环[2.2.2]辛烷基和苯基，其中双环[2.2.2]辛烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-并且n为0，并且R6选自双环[2.2.2]辛烷基和苯基，其中双环[2.2.2]辛烷基或苯基任选地经选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-并且n为0，并且R6为双环[2.2.2]辛烷基，其中双环[2.2.2]辛烷基任选地经选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-并且n为0，并且R6选自双环[2.2.2]辛烷基和苯基，其中双环[2.2.2]辛烷基或苯基任选地经选自Cl-、F-和Br-的一个卤素取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-并且n为0，并且R6选自双环[2.2.2]辛烷基和苯基，其中双环[2.2.2]辛烷基或苯基任选地经选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-或CHF2-的一个卤代C1-6烷基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-并且n为0，并且R6选自双环[2.2.2]辛烷基和苯基，其中双环[2.2.2]辛烷基或苯基任选地经一个Cl-、F-或CF3-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-并且n为0，并且R6选自未取代的双环[2.2.2]辛烷基和苯基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2为氢，R3为羟基C1-6烷基，n、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为1、2或3，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
饱和单环3元至5元环烷基可由第1对、第2对或第3对R4和R5形成。其余的R4和R5对均为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为1，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为2，并且第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢。
在一些实施例中，所形成的饱和单环3元至5元环烷基未经取代。
在一些实施例中，所形成的饱和单环3元至5元环烷基(特定而言，环丙基)经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个(优选地一个或两个)取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为1，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为1，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基，并且其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为2，并且第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为2，并且第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基，并且其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基、R2和R3为氢，n为1，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6选自C1-6烷基和或饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为2，并且第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6选自C1-6烷基和或饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在上述实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自CHF2O-、CF3CH2O-、CF2HCH2O-、CH3CF2CH2O-和CH3CFHCH2O-的卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，n为1或2，并且R4和R5如本文所述，并且R6选自C1-6烷基和饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1或2，R4和R5如本文所述，并且R6选自C1-6烷基和未取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1或2，R4和R5如本文所述，并且R6为选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-6烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1或2，R4和R5如本文所述，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基或环己基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1或2，R4和R5如本文所述，并且R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1或2，R4和R5如本文所述，并且R6为叔丁基或环丁基，其中环丁基如本文所述任选地经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1或2，R4和R5如本文所述，并且R6为叔丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1或2，R4和R5如本文所述，并且R6为未取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，优选地为CHF2O-，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，R2、R3和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-。
在一些实施例中，其中R1为CF3CH2O-，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为2，在第一对R4和R5中，两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基，并且R6为C1-6烷基。
在一些实施例中，其中R1为CF3CH2O-，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为2，在第一对R4和R5中，两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基，并且R6为叔丁基。
在一些实施例中，其中R1为CF3CH2O-，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为2，在第一对R4和R5中，两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，两者均为氢，并且R6为C1-6烷基。
在一些实施例中，其中R1为CF3CH2O-，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为3，其中在第一对和第二对R4和R5中，R4和R5两者均为氢，并且第三对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基，并且R6为卤代C1-6烷基。
在一些实施例中，其中R1为CF3CH2O-，式(I)化合物不包括以下化合物：其中R2和R3为氢，n为3，其中在第一对和第二对R4和R5中，R4和R5两者均为氢，并且第三对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基，并且R6为CF3-。
在一些实施例中，其中R1为CF3CH2O-，式(I)化合物不包括其中以下条件均适用的化合物：
R1为
R6为：
n为2，并且R4和R5(i)均为氢或者(ii)在第一对R4和R5中，R4和R5两者均为氢并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，并且n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基，其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代并且条件是R6并非叔丁基或CF3-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、以及苯基，其中饱和单环环烷基、桥接环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、以及苯基，其中饱和单环环烷基、桥接环烷基、或苯基任选地经一个卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、以及苯基，其中饱和单环环烷基、桥接环烷基、或苯基任选地经独立地选自F-、Cl-和Br-的一个卤素取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、以及苯基，其中饱和单环环烷基、桥接环烷基、或苯基任选地经独立地选自F-、Cl-和Br-的两个卤素取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、或苯基，其中饱和单环环烷基、桥接环烷基、或苯基任选地经选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、或苯基，其中饱和单环环烷基、桥接环烷基、或苯基任选地经独立地选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的两个卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个或两个卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为环丁基，其中环丁基任选地经一个F-或CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
特定而言，R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为环丁基，其中环丁基如本文所述任选地经两个F-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为未取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自卤素或卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自F-和Cl-的一个或两个卤素取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自F-和Cl-的一个或两个卤素取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经一个或两个Cl-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经一个Cl-和一个F-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
所在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基的4元至10元桥接环烷基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基或金刚烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基或金刚烷基如本文所述任选地经一个F-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基或金刚烷基如本文所述任选地经两个F-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基或金刚烷基如本文所述任选地经两个F-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为双环[1.1.1]戊烷基，其中双环[1.1.1]戊烷基如本文所述任选地经两个F-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，并且n为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为1，并且R2和R5为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自F-、Cl-和Br-的一个或两个卤素取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个或两个卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自F-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基经独立地选自F-或CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6具有以下结构：
特定而言，R6具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为未取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自F-、Cl-和Br-的一个或两个卤素取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自F-、Cl-和Br-的一个或两个卤素取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个或两个卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自Cl-、F-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为苯基，其中苯基任选地经一个或两个Cl-取代。
在一些实施例中，当R1为CF3CH2O-时，取代基R6并非叔丁基或CF3-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2、R3，n、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基任选地经独立地选自卤素或卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自F-、Cl-和Br-的一个或两个卤素取代基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个或两个卤代C1-6烷基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为如本文所述任选地经独立地选自F-和CF3-的一个或两个取代基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自经独立地选自取代F-或CF3-的一个或两个取代基取代的环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为如本文所述经一个CF3-取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自卤素或卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自F-、Cl-和Br-的一个或两个卤素取代基取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个或两个卤代C1-6烷基取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为如本文所述任选地经独立地选自F-和CF3-的一个或两个取代基取代的为4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基的4元至10元桥接环烷基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基或金刚烷基任选地经独立地选自F-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为如本文所述经一个F-取代的双环[2.2.2]辛烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CF2CH2O-，R2、R3、n、R4以及R5和R6如本文所述，并且非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CFHCH2O-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CFHCH2O-，R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CFHCH2O-，R2和R3为氢，并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CFHCH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CFHCH2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH3CFHCH2O-，R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CH2FO-、以及
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CH2FO-、并且以及R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CH2FO-、和并且R2和R3为氢，并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH2FO-，
并且R2和R3为氢，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH2FO-、 并且R2和R3为氢，n为0，并且R6选自4元至10元桥接环烷基、以及苯基，其中桥接环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH2FO-，
并且R2和R3为氢，n为0，并且R6选自4元至10元桥接环烷基、以及苯基，其中桥接环烷基、或苯基任选地经独立地选自Cl-、F-和Br-的一个或两个卤素取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH2FO-，
并且R2和R3为氢，n为0，并且R6选自4元至10元桥接环烷基、以及苯基，其中桥接环烷基、或苯基任选地经独立地选自(CH3)2CF-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个或两个卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH2FO-，
并且R2和R3为氢，n为0，并且R6选自双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、以及苯基，其中双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、或苯基如本文所述任选地经一个或两个F-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH2FO-，
并且R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经一个Cl-取代的苯基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CH2FO-、
并且R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R6选自：
6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；以及
f)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基，，杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R6选自：
6烷氧基，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，并且R6如本文所述。
在一些实施例中，R1为CHF2O-，并且R2和R3中的一者为氢，并且另一者为选自HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-中的羟基C1-6烷基。
在一些优选的实施例中，R1为CHF2O-，并且R2和R3中的一者为氢，并且另一者为作为HOCH2-或HOCH2CH2-的羟基C1-6烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为如上所述的羟基C1-6烷基，并且n为0、1或2。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为如上所述的羟基C1-6烷基，并且n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为如上所述的羟基C1-6烷基，并且n为0。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3为氢以及如上所述的羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为如上所述的HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；饱和单环4元至6元环烷基；4元至10元桥接环烷基；苯基；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为如上所述的HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；饱和单环4元至6元环烷基；4元至10元桥接环烷基；苯基；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3中的一者为氢并且另一者为如上所述的HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；饱和单环4元至6元环烷基；4元至10元桥接环烷基；苯基；C1-6烷基；卤代C1-6烷基、或6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基或杂芳基任选地经一个、两个或三个F-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例为：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6如本文所述并且任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、乙基、(CH3)2CF-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6如本文所述，其中R6任选地经一个、两个或三个F-或CF3-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6具有以下结构：
特定而言，R6具有以下结构：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且n为1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为氢或C1-6烷基，并且R5为氢。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为氢或C1-6烷基、R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为C1-6烷基、R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为C1-6烷基、R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为C1-6烷基、R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基、或4元至10元桥接环烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为C1-6烷基、R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为C1-6烷基、R5为氢，并且R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-、R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-，R5为氢，并且R6为未取代的环丁基或环戊基。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-，R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经一个CH3O-、F-或CF3-取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-，R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经一个F-或CF3-取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-，R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经一个F-或CF3-取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-，R5为氢，并且R6为未取代的环丁基或未取代的环戊基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为C1-6烷基，R5为氢，并且R6为4元至10元桥接环烷基或7元至10元双环稠合环烷基，其中桥接环烷基或稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为C1-6烷基，R5为氢，并且R6为4元至10元桥接环烷基和7元至10元双环稠合环烷基，其中桥接环烷基或稠合环烷基选自双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.1.0]己烷基，并且其中双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基或双环[3.1.0]己烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-，R5为氢，并且R6为4元至10元桥接环烷基或7元至10元双环稠合环烷基，其中桥接环烷基或稠合环烷基选自双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.1.0]己烷基，并且其中双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基或双环[3.1.0]己烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-，R5为氢，并且R6为4元至10元桥接环烷基或7元至10元双环稠合环烷基，其中桥接环烷基或稠合环烷基选自双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.1.0]己烷基，并且其中双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基或双环[3.1.0]己烷基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-、R5为氢，并且R6为双环[2.2.1]庚烷基，其中双环[2.2.1]庚烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为CH3-、R5为氢，并且R6为未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2、R3、n、R4为CH3-，R5为氢，并且R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1或2，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一些实施例中，所形成的饱和单环3元至5元环烷基未经取代。
在一些实施例中，所形成的饱和单环3元至5元环烷基经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个(优选地一个或两个)取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6选自C1-6烷基和饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个、两个或三个F-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基如本文所述任选地经一个或两个CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6为如本文所述的C1-6烷基或饱和单环4元至6元环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6为C1-6烷基或选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基如本文所述任选地经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6为未取代的环丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6为叔丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且R6为叔丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且R6为未取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6选自C1-6烷基和饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经一个、两个或三个F-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基如本文所述任选地经一个或两个CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的C1-6烷基或饱和单环4元至6元环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6为C1-6烷基或者选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基如本文所述任选地经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6为未取代的环丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6为叔丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6为叔丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且第二对R4和R5为氢，并且R6为未取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，n为1或2，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，或者如本文所述为氢，n、R2、R3和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1或2，R4和R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和4元至10元桥接环烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基和4元至10元桥接环烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、环戊基和环己基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基或环己基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、环戊基和环己基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基或环己基任选地经独立地选自卤素和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、环己基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基或环己基任选地经独立地选自卤素和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基未经取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个CH3O-、F-或CF3-取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个F-或CF3-取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个F-或CF3-取代。
在一个更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6is未取代的环丁基、环戊基、环己基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，n为1，R4和R5为氢，R2、R3和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为羟基，R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为羟基，R5为氢，并且R6为C1-6烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为羟基，R5为氢，并且R6为选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-6烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为羟基，R5为氢，并且R6为叔丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为羟基，R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为羟基，R5为氢，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、4元至10元桥接环烷基、7元至10元稠合环烷基、叔丁基、(CH3)2CF-、6元杂芳基，其中双环杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4为羟基，R5为氢，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、4元至10元桥接环烷基、7元至10元稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中双环杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。本申请中描述了实例。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，n为1，R4为羟基，并且R5为氢，R2、R3和R6如本文所述，并且非限制性实例为：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，并且R2和R3为氢。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，并且n为1。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自F-、Cl-和Br的一个或两个卤素取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中饱和单环环烷基任选地经独立地选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个或两个卤代C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6选自任选地经独立地选自F-和CF3-的一个或两个取代基取代的环丁基、环戊基和环己基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个或两个F-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基或环己基任选地经两个F-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基或环己基任选地经一个F-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基或环己基任选地经一个CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经一个或两个F-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经两个F-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经一个F-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经一个或两个F-取代的环丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经两个F-取代的环丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经一个F-取代的环丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经一个CF3-取代的环丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6具有以下结构：
特定而言，R6具有以下结构：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1、R4和R5为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为未取代的环丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为未取代的环戊基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为未取代的环己基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为任选地经一个或两个F-取代的环戊基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为任选地经两个F-取代的环戊基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为任选地经一个F-取代的环戊基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为任选地经一个CF3-取代的环戊基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为任选地经独立地选自F-或CF3-的一个或两个取代基取代的环己基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为任选地经一个或两个F-取代的环己基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为任选地经一个F-取代的环己基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6为任选地经一个CF3-取代的环己基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，并且R6为未取代的环丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，并且R6为未取代的环戊基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，并且R6为未取代的环戊基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，并且R6为未取代的环己基。
在一些实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，其中R4和R5如本文所述，优选地两者均为氢。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-，R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，一个或两个R2和R3为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0，并且R6选自双环边对边稠合杂环烷基、7元至10元桥接杂环烷基(其中桥包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、苯基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、苯基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、苯基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、苯基、或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、稠合环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、苯基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、苯基、7元至10元包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、稠合环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、稠合环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、稠合环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、稠合环烷基、苯基或杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基的两个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、稠合环烷基、苯基或杂芳基任选地经F-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、稠合环烷基、苯基或杂芳基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、环戊基、苯基、二氢色烯基、叔丁基、环己基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、嘧啶基、吡啶基和吡嗪基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环戊基、苯基、二氢色烯基、环己基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、嘧啶基、吡啶基或吡嗪基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2为氢，R3为氢，n为0，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、环戊基、苯基、二氢色烯基、叔丁基、环己基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环戊基、苯基、二氢色烯基、环己基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、环戊基、苯基、二氢色烯基、叔丁基、环己基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、嘧啶基、吡嗪基和嘧啶基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环戊基、苯基、二氢色烯基、环己基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2为氢，R3为氢，n为0，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、环戊基、苯基、二氢色烯基、环己基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环戊基、苯基、二氢色烯基、环己基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2、R3，n为0，并且R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2为氢，R3为氢，并且n为1。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基，并且R5为氢。
在一些优选的实施例中，R4和R5两者均为氢。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、C1-6烷基、以及饱和单环3元至5元环烷基，并且R5为氢，
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、C1-6烷基、以及饱和单环3元至5元环烷基，R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、C1-6烷基、以及饱和单环3元至5元环烷基，R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、(CH3)2CF-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、C1-6烷基、以及饱和单环3元至5元环烷基，R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、以及4元至10元桥接环烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、C1-6烷基、以及饱和单环3元至5元环烷基，R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、以及4元至10元桥接环烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、C1-6烷基、以及饱和单环3元至5元环烷基，R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、C1-6烷基、以及饱和单环3元至5元环烷基，R5为氢，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、以及4元至10元桥接环烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、CF3-和环戊基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、或环戊基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6选自环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-和CF3-，其中环丁基或双环[1.1.1]戊烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、CF3-和环戊基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、或环戊基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、CF3-和环戊基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、或环戊基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、CF3-和环戊基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、或环戊基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、CF3-和环戊基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、或环戊基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、(CH3)2CF-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、羟基、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、CF3-和环戊基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、或环戊基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、(CH3)2CF-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个、三个或四个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经选自F-、Cl-和Br-的一个或两个卤素取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个卤代C1-6烷基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6为环丁基或环戊基，其中环丁基或环戊基任选地经一个或两个F-或CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4选自氢、CH3-和环丙基，R5为氢，并且R6选自双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-、CF3-和环戊基，其中双环[2.2.1]庚烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、或环戊基任选地经独立地选自F-、CH3O-、(CH3)2CF-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4为环烷基，例如环丙基，该环烷基或环丙基任选地经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个取代基取代，特定而言，环烷基或环丙基如本文所述未经取代，并且R5为氢。
在一些优选实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4为环烷基，例如环丙基，该环烷基或环丙基任选地经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个取代基取代，特定而言，环烷基或环丙基如本文所述未经取代，并且R5为氢，并且R6如本文所述。
在一些优选实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4为环烷基，例如环丙基，该环烷基或环丙基任选地经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个取代基取代，特定而言，环烷基或环丙基如本文所述未经取代，R5为氢，并且R6为卤代C1-6烷基。
在一些优选实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4为环烷基，例如环丙基，该环烷基或环丙基任选地经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个取代基取代，特定而言，环烷基或环丙基如本文所述未经取代，R5为氢，并且R6为CF3-。
在一些优选实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成如本文所述的3元至5元饱和单环环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，n为1，R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经一个、两个或三个卤素取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经选自F-、Cl-或Br-的一个、两个或三个卤素取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经一个、两个或三个卤代C1-6烷基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基，杂环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-或CHF2的一个、两个或三个卤代C1-6烷基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经两个F-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经一个F-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且n为0或1，并且R6为4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、卤代C1-6烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中桥接环烷基、饱和单环环烷基、苯基、稠合杂环烷基或稠合环烷基任选地经一个CF3-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为饱和单环环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自F-、CF3-和环丙基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为饱和单环环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基未经取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经独立地选自F-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代的环丁基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为任选地经独立地选自F-或CF3-的一个或两个取代基取代的环丁基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经独立地选自F-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代的环戊基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经独立地选自F-或CF3-的一个或两个取代基取代的环戊基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经独立地选自F-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代的环己基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经独立地选自F-或CF3-的一个或两个取代基取代的环己基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且n为0或1，并且R6为4元至6元饱和单环环烷基，其中环烷基任选地经一个CF3-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且n为0或1，并且R6为4元至6元饱和单环环烷基，其中环烷基任选地经一个或两个F-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且n为0或1，并且R6为4元至6元饱和单环环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个或两个F-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且n为0或1，并且R6为4元至6元饱和单环环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6具有以下结构：
特定而言，R6具有以下结构：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为未取代的环丁基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，该双环边对边稠合杂环烷基任选地经独立地选自F-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，该双环边对边稠合杂环烷基未经取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经独立地选自F-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代的7元至10元桥接环烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为未取代的7元至10元桥接环烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经独立地选自F-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代的包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为7元至10元双环边对边稠合环烷基选自任选地经独立地选自F-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代的双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.2.2]辛烷基、以及六氢并环戊二烯基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0，并且R6为选自任选地经独立地选自F-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代的双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.2.2]辛烷基、以及六氢并环戊二烯基的7元至10元双环边对边稠合环烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R6为如本文所述的饱和单环4元至6元环烷基。
在一些特别优选的实施例中，R6任选地经两个F-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n为0或1，并且R6为任选地经独立地选自Cl-、CH3-、F-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代的苯基。
在一些特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4为环烷基，例如环丙基，该环烷基或环丙基任选地经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个取代基取代，特定而言，环烷基或环丙基如本文所述未经取代，并且R5为氢。
在一些特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4为环烷基，例如环丙基，该环烷基或环丙基任选地经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个取代基取代，特定而言，环烷基或环丙基如本文所述未经取代，并且R5为氢，并且R6如本文所述。
在一些特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4为环烷基，例如环丙基，该环烷基或环丙基任选地经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个取代基取代，特定而言，环烷基或环丙基如本文所述未经取代，R5为氢，并且R6为卤代C1-6烷基。
在一些特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4为环烷基，例如环丙基，该环烷基或环丙基任选地经独立地选自卤素、卤代C1-6烷基和羟基中的一个、两个、三个或四个取代基取代，特定而言，环烷基或环丙基如本文所述未经取代，R5为氢，并且R6为CF3-。
在一些特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1、R2和R3如本文所述，R4和R5(i)两者均为氢，或者(ii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、以及羟基，并且R6如本文所述。
在一些特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1、R2和R3如本文所述，R4和R5两者均为氢，并且R6如本文所述。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，n为0或1，R2、R3和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和氰基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢并且另一者为氢或羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢并且另一者为氢或羟基C1-6烷基，其选自HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢并且另一者为氢、HOCH2-或HOCH2CH2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-或HOCH2CH2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自CHF2O-、CH2FO-、CF3CH2O-、CF2HCH2O-、CH3CF2CH2O-和CH3CFHCH2O-的卤代C1-6烷氧基，并且R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，并且R3为羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，并且R3为选自HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-中的羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，并且R3为HOCH2-或HOCH2CH2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，并且R3为HOCH2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，并且R3为HOCH2CH2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，并且n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，并且n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基和苯基，其中桥接环烷基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自卤素、羟基或卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基和苯基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-并且n为0，并且R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基和苯基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基或苯基任选地经独立地选自羟基、卤素和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基和苯基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基或苯基任选地经独立地选自羟基、Cl-、F-、Br-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为苯基，其中苯基任选地经选自Cl-、F-或Br-的两个卤素取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基和苯基，其中双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基或苯基任选地经一个Cl-、F-和CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2为氢，R3为HOCH2-或HOCH2CH2-，n为0，并且R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基；其中环丁基、环戊基或环己基任选地经一个Cl-、F-和CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，R2为氢，R3为羟基C1-6烷基，n和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在以下实施例中，“所形成的饱和单环3元至5元环烷基”意指未取代的环烷基或者如本文所述经取代的环烷基。特定而言，环烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成如上所述的环丙基，并且n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成如上所述的环丙基，并且n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5如本文所述独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5如本文所述独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5如本文所述独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经一个或两个F-取代。
在一些特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1、R2和R3如本文所述，R4和R5如本文所述(i)两者均为氢，或者(ii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、以及羟基，并且R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且R1、R2、R4、R5、n和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢，并且另一者为氢或饱和单环3元至5元环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢，并且另一者为氢或选自环丙基、环丁基和环戊基的饱和单环3元至5元环烷基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢，并且另一者为氢或环丙基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢，并且另一者为氢或连接至如下结构的环丙基：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2为氢，并且R3为选自环丙基、环丁基和环戊基的饱和单环3元至5元环烷基，并且n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2为氢，并且R3为饱和单环环烷基，并且n为0或1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2为氢，并且R3为如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基如本文所述的，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2为氢，并且R3为如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5如本文所述独立地选自氢和C1-6烷基，并且R6选自4元至10元环烷基和卤代C1-6烷基，其中环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2为氢，并且R3为如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基，并且R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2为氢，并且R3为如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5如本文所述独立地选自氢和C1-6烷基，并且R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2为氢，并且R3为如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5如本文所述独立地选自氢和C1-6烷基，并且R6卤代C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2为氢，并且R3为如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基，并且R6卤代C1-6烷基选自(CH3)2FC-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-。
在上述实施例中，“所形成的饱和单环3元至5元环烷基”意指未取代的环烷基或者如本文所述经取代的环烷基。特定而言，环烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2为氢，并且R3为如上所述的环丙基，n为0或1，R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基，并且R6卤代C1-6烷基为如本文所述的CF3-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0、1或2。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0或1。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和氰基C1-6烷基，或者R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基、以及羟基，或者R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代，并且n为2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，并且R1为如本文所述的5元杂芳基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为5员杂芳基，R2和R3为氢，两对R4和R5为氢，并且R6为4元至10元环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为5元杂芳基，R2和R3为氢，两对R4和R5为氢，并且R6为未取代的具有一个非芳族双键的单环6元环烯基基团。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为5元杂芳基，R2和R3为氢，两对R4和R5为氢，并且R6为未取代的具有一个非芳族双键的单环6元环烯基基团，其中环烯基基团选自环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为未取代的吡唑基，R2和R3为氢，两对R4和R5为氢，并且R6为未取代的具有一个非芳族双键的环己烯基基团。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，第一对R4和R5两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基，并且R6为C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，其药用盐，其中n为2，R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，第一对R4和R5两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基，并且R6为选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、仲丁基和叔丁基的C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为CHF2O-、杂芳基，R2和R3为氢，其药用盐，其中n为2，R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，第一对R4和R5两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为羟基，并且R6为叔丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为CHF2O-、杂芳基，R2和R3为氢，其药用盐，其中n为2，R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，R4和R5为氢，并且R6为叔丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，其药用盐，其中n为2，R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，第一对R4和R5两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为C1-6烷氧基，并且R6为如本文所述的卤代C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，其药用盐，其中n为2，R1为卤代C1-6烷氧基，R2和R3为氢，第一对R4和R5两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为CH3O-，并且R6为CF3-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和氰基C1-6烷基，或者R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基、以及羟基，或者R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；R6为5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且n为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、以及5元杂芳基，其中杂芳基如本文所述任选地经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、以及5元杂芳基，其中杂芳基如本文所述任选地经取代，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、以及5元杂芳基，其中杂芳基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，并且R4和R5中的一者为氢并且另一者为C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、以及5元杂芳基，其中杂芳基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，并且R4和R5中的一者为氢并且另一者为选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、以及5元杂芳基，其中杂芳基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，并且R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、以及5元杂芳基，其中杂芳基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为C1-6烷基，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、以及5元杂芳基，其中杂芳基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为C1-6烷基，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1为卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、或5元杂芳基，其中杂芳基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中饱和单环环烷基或桥接环烷基任选地经独立地选自F-、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6选自环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-和环戊基，其中环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、以及环戊基任选地经选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地经一个或两个CF3-取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6选自环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-和环戊基，其中环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、以及环戊基任选地经选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地经一个CF3-取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6选自环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-和环戊基，其中环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、以及环戊基任选地经选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6选自环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-或环戊基，其中环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、以及环戊基任选地经选自F-、CF3-和CH3O-的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地经一个或两个CF3-取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6选自环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-和环戊基，其中环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、或环戊基任选地经选自F-、CF3-和CH3O-的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地经一个CF3-取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6选自环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、叔丁基、双环[1.1.1]戊烷基、(CH3)2CF-和环戊基，其中环丁基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、或环戊基任选地经选自F-、CF3-和CH3O-的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6为环丁基，其中环丁基任选地经选自F-、CF3-和CH3O-的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地经一个或两个CF3-取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6为环丁基，其中环丁基任选地经选自F-、CF3-和CH3O-的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地经一个CF3-取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6为环丁基，其中环丁基任选地经选自F-、CF3-和CH3O-的一个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2HO-和咪唑基，其中咪唑基经一个CF3-取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6为未取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基经一个CF3-取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为CH3-，并且R6为未取代的环丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，R4和R5为氢，并且R6为环丁基任选地经一个选自F-、CF3-和CH3O-的取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，R4和R5为氢，并且R6为未取代的环丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，R4为氢，R5为C1-6烷基，并且R6为如本文所述的饱和单环4元至6元环烷基、或4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，R4为氢，R5为CH3-，并且R6为如本文所述的未取代的饱和单环4元至6元环烷基、或未取代的4元至10元桥接环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，R4为氢，R5为CH3-，并且R6为如本文所述的未取代的环丁基或未取代的双环[2.2.1]庚烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和咪唑基，其中咪唑基任选地如本文所述经取代，R2和R3为氢，R4和R5中的一者为氢并且另一者为环丙基，并且R6为如本文所述的C1-6烷基，特定而言为叔丁基。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和氰基C1-6烷基，或者R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基、以及羟基，或者R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；R6为5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且n为0。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的一个C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经选自(CH3)2CF-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的一个卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地经一个CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1为如本文所述的任选地经一个CF3-取代的5元杂芳基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、或杂芳基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，并且R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，并且R2和R3中的一者为氢并且另一者为选自HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-中的羟基C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基、或苯基，其中环烷基或苯基任选地经一个、两个或三个卤素或卤代C1-6烷基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基、或苯基，其中环烷基或苯基任选地经一个、两个或三个F-、Cl-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基、或苯基，其中环烷基或苯基任选地经一个或两个F-、Cl-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3中的一者为氢并且另一者为HOCH2-，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基、或苯基，其中环烷基或苯基任选地经一个F-、Cl-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一些实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，并且R2和R3为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基任选地如本文所述经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R6包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、苯基、4元至10元桥接环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基，饱和单环环烷基、苯基、桥接环烷基或杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自5元杂芳基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基，其中杂环烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或杂芳基如本文所述任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R6选自包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、以及6元杂芳基，其中稠合杂环烷基，饱和单环环烷基、苯基、桥接环烷基、或杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自未取代的吡嗪基、氰基、CHF2O-、CH3O-、未取代的氧杂环丁烷基、经一个CF3-取代的咪唑基、未取代的噁唑基、Br-、CH3CF2-、CHF2-、CF3-、CF3CH2O-、未取代的环丙基甲氧基、未取代的环丁基甲氧基、CH3F2CO-、CH3F2C-、氰基甲氧基和CF3CH2-，R2和R3为氢，并且R6选自环戊基、苯基、双环[2.2.1]庚烷基、环己基、苯基、二氢色烯基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中环戊基、苯基、双环[2.2.1]庚烷基、环己基、苯基、二氢色烯基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自未取代的吡唑基、氰基、CHF2O-、CH3O-、未取代的氧杂环丁烷基、经一个CF3-取代的咪唑基、未取代的噁唑基、Br-、CH3CF2-、CHF2-、CF3-、CF3CH2O-、未取代的环丙基甲氧基、未取代的环丁基甲氧基、CH3F2CO-、CH3F2C-、氰基甲氧基和CF3CH2-，R2和R3为氢，并且R6选自环戊基、双环[2.2.1]庚烷基、环己基、苯基、二氢色烯基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中环戊基、双环[2.2.1]庚烷基、环己基、苯基、二氢色烯基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个或两个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1选自未取代的吡唑基、以及CHF2O-，R2和R3为氢，并且R6选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自F-或CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1为未取代的吡唑基、或CF2HO-，R2和R3为氢，并且R6为环丁基、环戊基或环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个或两个F-或CF3-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且R6为未取代的环丁基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0，R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且R6为环丁基，其中环丁基任选地经一个、两个或三个F-或CF3-取代。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0、R1为CHF2O-，R2和R3为氢，并且R6为环丁基，其中环丁基任选地经一个或两个F-或CF3-取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或溶剂化物，其中n为0，R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、饱和单环3元至5元环烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；或者R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在指定的实施例中，“所形成的饱和单环3元至5元环烷基”意指未取代的环烷基或者如本文所述经取代的环烷基。特定而言，环烷基未经取代。
上述实施例可与如本文所述的本申请中的任何实施例组合。
如果n为2或3，可能存在不同的R4和R5对。例如，如果n为2，则存在两对R4和R5。如果n为3，则存在三对R4和R5。各对可相同或不同。例如，如果n为2，则第一对R4和R5两者可均可为氢，而第二对R4和R5中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基或饱和单环环烷基。
如果n为1，则R4或R5并非羟基。例如，如果n为1，则化合物不可为：
或具有不同R1、R2和R3的类似的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1或2，并且R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环环烷基、以及羟基C1-6烷基；或者R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1或2，并且R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、以及羟基C1-6烷基，其中环烷基如本文所述任选地经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1或2，并且R4或R5中的一者为氢并且另一者为选自环丙基、环丁基或环戊基的饱和单环3元至5元环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，并且在第一对R4和R5中，两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者为选自环丙基、环丁基或环戊基的饱和单环3元至5元环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，并且在第一对R4和R5中，两者均为氢，并且在第二对R4和R5中，一者为氢并且另一者选自未取代的环丙基、环丁基或环戊基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1并且R4或R5中的一者为饱和单环3元至5元环烷基，该环烷基连接至如以下结构所示的化合物：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢并且另一者为饱和3元至5元环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基、环丁基或环戊基，并且R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢并且另一者为饱和3元至5元环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基、环丁基或环戊基，并且R6选自饱和单环环烷基、以及卤代C1-6烷基，其中环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3两者均为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢并且另一者为饱和3元至5元环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基、环丁基或环戊基，并且R6为饱和单环环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基、环丁基和环戊基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3两者均为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢并且另一者为饱和3元至5元环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基和未取代的环丁基，并且R6为饱和单环环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基、环丁基和环戊基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3两者均为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢并且另一者为饱和3元至5元环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基、环丁基和环戊基，并且R6为选自(CH3)2FC-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的卤代C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3两者均为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢并且另一者为饱和3元至5元环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基和环丁基，并且R6为选自(CH3)2FC-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的卤代C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3两者均为氢，并且R3为如上所述的环丙基，n为1，R4和R5中的一者为氢并且另一者为饱和3元至5元环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基、环丁基和环戊基，并且R6为如本文所述的CF3-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R2和R3两者均为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢并且另一者为饱和3元至5元环烷基，其中环烷基选自未取代的环丙基、环丁基、环戊基，并且R6为如本文所述的CF3-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R1、R2、n和R6如本文所述，并且R4和R5中的一者为氢并且另一者为饱和单环环烷基，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，并且R4或R5两者均为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，并且R4或R5两者均为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R4或R5两者均为氢，并且R1、R2、R3和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，R4或R5均为氢，并且R1、R2、R3和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2，单个对R4或R5和R1、R2、R3和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在指定的实施例中，“所形成的饱和单环3元至5元环烷基”意指未取代的环烷基或者如本文所述经取代的环烷基。特定而言，环烷基未经取代。
在一些实施例中，其中R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，式(I)化合物并非：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1或2，R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1或2，R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，n为1或2，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1或2，R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1或2，R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1或2，R1选自R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经一个、两个或三个F-或CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经一个或两个CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代，R2和R3为氢，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成具有以下结构的环丙基：
并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、C1-6烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经一个或两个F-取代。
在一些实施例中，当n为2时，一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且另一对R4和R5选自氢、C1-6烷基和羟基。
在一些实施例中，当n为2时，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且另一对R4和R5中，两者均为氢。
在一些实施例中，其中n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成如本文所述环烷基，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、C1-6烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经一个或两个F-取代。
在一些实施例中，当n为2时，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且在另一对R4和R5中，两者均为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、C1-6烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经一个或两个F-取代。
在一些实施例中，其中n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成如本文所述的环烷基，R6为如本文所述的C1-6烷基。
在一些实施例中，其中n为2，第一对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成如本文所述的环烷基，R6为CH3-或叔丁基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中，R1、R2、n和R6如本文所述，并且R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基或卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基或卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自；
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自；
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、CF3-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自：
在一些特别优选的实施例中，R6选自：
在R6的上述实施例中，结合了所有立体异构体、非对映异构体和对映异构体。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自：
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，其中R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基，4元至10元环烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，其中R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基，4元至10元环烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，其中R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基，4元至10元环烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，其中R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基，4元至10元环烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，其中R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基，4元至10元环烷基和苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的4元至10元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、乙基、(CH3)2CF-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代的4元至10元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为4元至10元环烷基，该环烷基选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、乙基、(CH3)2CF-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、乙基、(CH3)2CF-、CHF2-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代的饱和单环4元至6元环烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、乙基、(CH3)2CF-、CHF2-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个羟基以及独立地选自F-、CH3-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个C1-6烷基以及独立地选自F-、CH3-和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自环丁基、环戊基和环己基的饱和单环4元至6元环烷基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个或两个取代基取代的环丁基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个或两个取代基取代的环戊基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个或两个取代基取代的环己基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自未取代的环丁基、未取代的环戊基和未取代的环己基的饱和单环4元至6元环烷基。
在R6为饱和单环4元至6元环烷基的本文实施例中的所有实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，即包括如本文所述的R1、R2、R3、R4、R5和n的任意组合。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为饱和单环4元至6元环烷基，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的6元环烯基。
在一些实施例中，其中R6为6元环烯基，式(I)化合物并非：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、乙基、(CH3)2CF-、CHF2-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代的6元环烯基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自环丁烯基、环戊烯基和环己烯基的6元环烯基，其中环丁烯基、环戊烯基或环己烯基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、乙基、(CH3)2CF-、CHF2-、CF3-、CH3O-、叔丁基、CN-、环丙基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自环丁烯基、环戊烯基和环己烯基的6元环烯基，其中环丁烯基、环戊烯基或环己烯基任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自环丁烯基、环戊烯基和环己烯基的6元环烯基，其中环丁烯基、环戊烯基或环己烯基任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自环丁烯基、环戊烯基和环己烯基的6元环烯基，其中环丁烯基、环戊烯基或环己烯基未经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为未取代的环己烯基。
在R6为6元环烯基的本文实施例中的所有实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，即包括如本文所述的R1、R2、R3、R4、R5和n的任意组合。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6为6元环烯基并且非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，其中R6为如本文所述的4元至10元桥接环烷基，R1并非C1-6烷氧基。
在一些实施例中，其中R6为如本文所述的4元至10元桥接环烷基，式(I)化合物并非：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.1.0]己烷基的4元至10元桥接环烷基，其中双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基或双环[3.1.0]己烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.1.0]己烷基的4元至10元桥接环烷基，其中双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基或双环[3.1.0]己烷基任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.1.0]己烷基的4元至10元桥接环烷基；其中双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、八氢并环戊二烯基(双环[3.3.0]辛烷基)或双环[3.1.0]己烷基任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基或双环[3.1.0]己烷基的4元至10元桥接环烷基，其中双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.1.0]己烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为4元至10元桥接环烷基，该桥接环烷基选自：
s在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为4元至10元桥接环烷基，该桥接环烷基选自：
在R6为4元至10元桥接环烷基的本文实施例中的所有实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，即包括R1、R2、R3、R4、R5和n的任意组合如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6为4元至10元桥接环烷基，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中7元至10元稠合环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自以下的包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基：
其中7元至10元稠合环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、六氢-1H-并环戊二烯基、环戊二烯并[c]吡咯-2-基和八氢并环戊二烯基的包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.01庚烷基、六氢-1H-并环戊二烯基、环戊二烯并[c]吡咯-2-基或八氢并环戊二烯基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、六氢-1H-并环戊二烯基、环戊二烯并[c]吡咯-2-基和八氢并环戊二烯基的包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、六氢-1H-并环戊二烯基、环戊二烯并[c]吡咯-2-基或八氢并环戊二烯基任选地经独立地选自F-、环丙基和CF3-的一个或两个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、六氢-1H-并环戊二烯基、环戊二烯并[c]吡咯-2-基和八氢并环戊二烯基的包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基，其中双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、六氢-1H-并环戊二烯基、环戊二烯并[c]吡咯-2-基或八氢并环戊二烯基未经取代。
在R6为包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的本文实施例中的所有实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，即包括R1、R2、R3、R4、R5和n的任意组合如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6为7元至10元稠合环烷基；并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为6元杂芳基，其中杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为6元杂芳基，该杂芳基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的6元杂芳基，其中吡啶基、嘧啶基或吡嗪基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的6元杂芳基，其中吡啶基、嘧啶基或吡嗪基任选地经独立地选自Cl-、F-、环丙基和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的6元杂芳基，其中吡啶基、嘧啶基或吡嗪基任选地经一个Cl-、F-、环丙基和CF3-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的6元杂芳基，其中吡啶基、嘧啶基或吡嗪基任选地经一个Cl-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为6元杂芳基，其中6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其任选地经一个或两个Cl-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基和未取代的吡嗪基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为未取代的吡啶基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为未取代的嘧啶基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为未取代的吡嗪基。
在R6为6元杂芳基的本文实施例中的所有实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，即包括如本文所述的R1、R2、R3、R4、R5和n的任意组合。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6为如本文所述的6元杂芳基，并且其中非限制性实例为：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在本发明的一些实施例中，其中R6为任选地如本文所述的经取代的苯基，R1并非5元杂芳基。
在本发明的一些实施例中，其中R6为任选地如本文所述的经取代的苯基，R1并非C1-6烷氧基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为苯基，其中苯基任选地经独立地选自Cl-、F-、CHF2-、环丙基和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为苯基，该苯基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3O-、CHF2-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为苯基，该苯基任选地经一个Cl-或CH3O-取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为未取代的苯基。
在R6为苯基的本文实施例中的所有实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，即包括如本文所述的R1、R2、R3、R4、R5和n的任意组合。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为苯基，并且R1、R2、R3、n、R4和R5如本文所述，并且非限制性实例选自：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为5元至12元杂环烷基；其中5元至12元杂环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为5元至12元杂环烷基；该5元至12元杂环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CHF2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施例中，其中R6为5元至12元杂环烷基，式(I)化合物并非：
在一些实施例中，式(I)化合物并非色烯其可为未取代的，或者芳族环经一个卤素、烷氧基或羟基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子或一个N原子)；以及7元至10元桥接杂环烷基(其中桥包含O原子)；其中稠合杂环烷基或桥接杂环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子或一个N原子)；以及7元至10元桥接杂环烷基(其中桥包含O原子)；其中稠合杂环烷基或桥接杂环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、环丙基和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子或一个N原子)；以及7元至10元桥接杂环烷基(其中桥包含O原子)；其中稠合杂环烷基或桥接杂环烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子或一个N原子)；以及7元至10元桥接杂环烷基(其中桥包含O原子)；其中稠合杂环烷基或桥接杂环烷基选自任选地经一个或两个Cl-、F-、CH3O-和CF3-取代的二氢色烯基和六氢环戊二烯并[b]呋喃基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自未取代的二氢色烯基和六氢环戊二烯并[b]呋喃基。
在R6为5元至12元杂环烷基的本文实施例中的所有实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，即包括R1、R2、R3、R4、R5和n的任意组合如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6为5元至12元杂环烷基，并且非限制性实例选自：
在一些优选的实施例中，R6为
在上述实施例中的一些实施例中，O原子在不同位置处。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为卤代C1-6烷基。
在一些实施例中，其中R6为卤代C1-6烷基，并且式(I)化合物并非：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为卤代C1-6烷基。卤素原子可以为氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。更优选地，卤代C1-6烷基经氟(F)取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自CH3CF2-、CF3-、CH2F-和CHF2-的卤代C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为CHF2-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为CH2F-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为CF3-。
在一些实施例中，其中R6为CF3-并非CF3CH2O-
在R6为卤代C1-6烷基的本文实施例中的所有实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，即包括R1、R2、R3、R4、R5和n的任意组合如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6为卤代C1-6烷基，并且非限制性实例具有以下结构：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自CH3-、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为选自CH3-和叔丁基的C1-6烷基。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6为C1-6烷基，其中C1-6烷基为CH3-。
在R6为C1-6烷基的本文实施例中的所有实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，即包括R1、R2、R3、R4、R5和n的任意组合如本文所述。
在一些实施例中，当R6为叔丁基时，R1并非CF3CH2O-。
在一些其他实施例中，式(I)化合物并非：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6为C1-6烷基，并且非限制性实例具有以下结构：
变量的附加选项
在本文描述的所有方面、实施例、权利要求和化学式中，针对变量R1、R4、R5和R6提供了各种选项列表。在附加的不同方面、实施例和式中，针对R1、R4、R5和R6的这些选项列表可以各自独立地扩展，以包括与如下文所提供的给定方面、实施例或化学式相关联的一个或多个列表中的附加选项。这些附加选项可独立于式中其他变量的附加选项包括例如一个变量诸如R6的附加选项，可以独立地包括在给定的式中，而不需要包括分子中任何其他变量的附加选项；并且对于任何和所有其他变量均类似。
在整个本说明书中，这具有提供附加方面、实施例、权利要求和式的效果，其中将变量R1、R4、R5和R6中的一者或多者的定义扩展为涵盖以下附加选项。
特定而言，这些附加选项适用于式(I′)、(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)、(IV)等中的每一者。
R1的附加选项
除任何各种列表(包括最一般的列表和窄列表，诸如优选的、更优选的和最优选的列表)中的R1的本文中定义的选项以外，R1的选项还可以包括：
卤代C1-6烷硫基、4元至6元环烷氧基、以及经C1-6烷氧基取代的卤代C1-6烷氧基，其中4元至6元环烷氧基任选地经独立地选自卤素的一个、两个或三个取代基取代。
R1的附加选项的特定的优选项选自：
经独立地选自F和Cl的一个、两个或三个取代基取代的4元至6元环烷氧基；卤代C1-6烷硫基(其中卤代选自F和C1)；以及经C1-6烷氧基取代的卤代C1-6烷氧基(其中卤代选自F和Cl)。
R1的附加选项的另外的优选项选自：
经独立地选自F和Cl(优选F)的两个取代基取代的环丁氧基；卤代甲硫基(其中卤代选自F和Cl，优选F)；以及经甲氧基取代的卤代丙氧基(其中卤代选自F和Cl，优选F)。
R1的特定的另外选项选自：
R4和R5的附加选项
除任何各种列表(包括最一般的列表和窄列表，诸如优选的、更优选的和最优选的列表)中的R4和R5的本文中定义的选项以外，R4和R5的选项还可以包括：
卤代C1-6烷基
R4和R5的附加选项的特定优选项选自：
卤代C1-6烷基(其中卤代选自F和Cl，优选F)
R4和R5的附加选项的另外的优选项选自：
卤代C1-3烷基(其中卤代选自F和Cl，优选F)
R4和R5的特定的另外选项选自：
CF3、CHF2和CH2F；特定而言CF3和CHF2，
R6的附加选项
除任何各种列表(包括最一般的列表和窄列表，诸如优选的、更优选的和最优选的列表)中的R6的本文中定义的选项以外，R6的选项还可以包括：
3元环烷基、卤代C1-6烷氧基、Si(C1-6烷基)3；以及
5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基或苯基，其各自经独立地选自卤素、卤代C1-6烷氧基和C2-6炔基中的一个、两个或三个取代基取代。
R6的附加选项的特定的优选项选自：
经一个C2-6炔基取代的4元至6元环烷基；3元环烷基；经选自F和Cl的一个、两个或三个卤素取代的3-6元环烷基；Si(C1-6烷基)3；经一个、两个或三个卤代C1-6烷氧基(其中卤代选自F和Cl)取代的苯基；经一个、两个或三个卤代C1-6烷氧基(其中卤代选自F和Cl)取代的取代的3元至10元环烷基；以及卤代C1-6烷氧基(其中卤代选自F和Cl)。
R6的附加选项的另外的优选项选自：
经一个C2-6炔基取代的4元至6元环烷基；环丙基；经一个、两个或三个F原子取代的环丙基；Si(C1-3烷基)3；经一个、两个或三个卤代C1-3烷氧基(其中卤代为F)取代的苯基；经一个、两个或三个卤代C1-3烷氧基(其中卤代为F)取代的3元至10元环烷基；以及卤代C1-3烷氧基(其中卤代为F)。
R6的特定的另外选项选自：
涉及附加选项的优选项和实施例
虽然上述变量的附加选项适用于本文的任何和所有方面、实施例和式，但以下代表具体设想到的实施例。
在一些实施例中，R1、R4、R5和R6的附加选项与式I′相关联。
在一些实施例中，R1、R4、R5和R6的附加选项与式I相关联。
在一些实施例中，本发明涉及包括如本文所定义的式I的化合物和组合物，其中R1、R4、R5和R6的以下附加选项与式I相关联：
每个R4和R5独立地选自H和卤代C1-6烷基；与以下组合
R1选自卤代C1-6烷氧基；
R2和R3为H；
R6选自卤代C1-6烷基、以及经一个、两个或三个卤素原子取代的4元至10元环烷基；并且
n为1。
在一些实施例中，本发明涉及包括如本文所定义的式I的化合物和组合物，其中R1、R4、R5和R6的以下附加选项与式I相关联：
R6选自Si(C1-6烷基)3、3元环烷基、经独立地选自卤素和卤代C1-6烷氧基的一个、两个或三个取代基取代的3元至10元环烷基；与以下组合
R1选自卤代C1-6烷氧基；
R2和R3为H；
每个R4和R5独立地选自H以及单环3元至5元环烷基；并且
n为0或1。
另外的排除情况
关于与本文所述的式(I′)相关联的方面、实施例；或者当与本文描述的方面、实施例、权利要求和化学式相关联的变量的选项列表扩展为包括上述附加选项中的任一者或全部时，相关方面或实施例还可以排除如下所述的特定化合物。
在某些方面和实施例中，本发明不包括以下化合物。
在一些方面和实施例中，本发明仅不包括这些化合物；而在一些方面和实施例中，除本文别处列出的排除的那些化合物以外，本发明不包括这些化合物。
根据本发明的方法制备、表征并测试表1中的示例性式(I)或式(I′)化合物的Kv7.2的活化(EC50小于10微摩尔，μM)和Kv7.2活化最大百分比，并且具有以下结构和相应的名称(OpenEye Lexichem，1.2.0版，OpenEye Scientific Software，Santa Fe，NM，USA；https：//www.eyesopen.com/lexichem-tk)。
在一些实施例中，化合物为选自表1的化合物、或其溶剂化物或药用盐：
表1
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
R7为卤素，并且
m为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R7为F-或Cl-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R7为F-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中m为1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中m为0。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中m为1。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中m为2。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中m为3。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其药用盐，其中m为1并且R7为F-。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0或1，m为1，并且R7为F-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如本文所述，m为1，并且R7为F-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，n为0或1，m为1，并且R7为F-。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R7位于式(I*)的吡啶环中N原子的邻位或间位。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R7位于式(I)的吡啶环中N原子的间位，并且该化合物具有式(I**)：
或者
两者(I**)
在选自式(I*)和式(I**)中任一者、或其溶剂化物或药用盐的所有本文实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如本文所述，即，包括R1、R2、R3、R4、R5、n和R6的任意组合如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I*)或式(I**)化合物、或其药用盐，其中R7为F-，并且非限制性实例为：
可通过技术人员已知的任何方法将卤素原子引入分子中。
可通过技术人员已知的任何方法将F原子引入分子中。
如本文所述对化合物进行表征。
在本发明的一些实施例中，一个或多个氢原子经氘替代。令人惊讶地发现，本发明的化合物的氘化提供了保留其氢对应物的药理学特征同时积极影响其代谢结果的优点。在本发明的化合物中，用氘选择性替代一个或多个氢改善了本发明的化合物的药物特征，例如，通过与所有氢对应物相比减少不需要的代谢物的量以及降低代谢率来实现，从而延长半衰期。
将氘掺入到化合物中的方法是公认的。使用本领域成熟的代谢研究，可测试本发明的化合物以鉴别用于选择性放置氘同位素的位点，该同位素不会被代谢或以较低的速率代谢。此外，这些研究将新陈代谢位点鉴别为将要放置氘原子的位置。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中连接至式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的氢原子中的一者或多者经氘替代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R2、R3、R4或R5中的一者或多者为氘并且其他如本文所述，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；或
e)卤代C1-6烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基，，杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基、双环边对边稠合环烷基、或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R2、R3、R4或R5中的一者或多者为氘并且其他如本文所述，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其中双环边对边稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、杂芳基、饱和单环环烷基、环烯基、桥接环烷基或双环边对边稠合环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R2、R3、R4或R5中的一者或多者为氘并且其他如本文所述，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐
其中R2、R3、R4或R5中的一者或多者为氘并且其他如本文所述，并且R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者或两者为氘。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氘。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氘，R1为卤代C1-6烷氧基，并且R4、R5、n和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氘，R1为选自CHF2O-、CF3CH2O-、CF2HCH2O-、CH3CF2CH2O-和CH3CFHCH2O-的卤代C1-6烷氧基，并且R4、R5、n和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氘，R1为CHF2O-或CF3CH2O-，并且R4、R5、n和R6如本文所述。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氘，R1、R4、R5、n和R6如本文所述，并且具有式(II)的非限制性实例为：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氘并且另一者如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氘并且另一者如本文所述，R1、R4、R5、n和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氘并且另一者如本文所述，R1为卤代C1-6烷氧基，并且R4、R5、n和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氘并且另一者如本文所述，R1为选自CHF2O-、CF3CH2O-、CF2HCH2O-、CH3CF2CH2O-和CH3CFHCH2O-的卤代C1-6烷氧基，R4、R5、n和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氘并且另一者如本文所述，R1为CHF2O-或CF3CH2O-，并且R4、R5、n和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，并且R4和R5中的一者为氘并且另一者如本文所述或者R4和R5两者。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，并且R4和R5两者均为氘。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，并且R4和R5两者均为氘，R1为卤代C1-6烷氧基，并且R2、R3和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，并且R4和R5两者均为氘，R1为选自CHF2O-、CF3CH2O-、CF2HCH2O-、CH3CF2CH2O-和CH3CFHCH2O-的卤代C1-6烷氧基，R2、R3和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，并且R4和R5两者均为氘，R1为CHF2O-或CF3CH2O-，并且R2、R3和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，并且R4和R5两者均为氘并且R1为CHF2O-，并且R2、R3和R6如本文所述。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，并且R2和R3两者均为氘，R1、R4、R5和R6如本文所述，并且具有式(III)的非限制性实例为：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(III)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5两者均为氘，并且R1为CHF2O-，R2和R3为氢，n和R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(III)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5两者均为氘，并且R1为CHF2-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，并且R6如本文所述。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(III)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5两者均为氘，并且R1、R2、R3如本文所述，n为1，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(III)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5两者均为氘，并且R1、R2、R3如本文所述，n为1，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(III)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5两者均为氘，并且R1、R2、R3如本文所述，n为1，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基未经取代。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(III)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，R4和R5两者均为氘，并且非限制性实例为：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2或3，并且仅在一对中，R4和R5两者均为氘，而其他R4和R5对如本文所述。
在实施例中，当n为2或3时，一对R4和R5为氘并且其他R4和R5对为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为2或3，并且仅在第一对中，R4和R5两者均为氘，而其他R4和R5对如本文所述。
发现具有以下一种或多种特征组合的化合物显示出特别有益的Kv7.2EC50值和/或Kv7.3_7.5/Kv7.2选择性比。
发现具有以下一种或多种特征组合的化合物显示出特别有益的Kv7.2EC50值和/或在以下范围内的Kv7.3_7.5/Kv7.2选择性比：EC50＜3μM，选择性＞10x；EC50＜1μM，选择性＞30x；或者EC50＜1μM，选择性＞30x具有有利的药理学特征。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为卤代C1-6烷氧基或5元杂芳基，其中杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中5元至12元杂环烷基，6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为卤代C1-6烷氧基为5元杂芳基，其中杂芳基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基，其中5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、吡唑基和咪唑基；其中吡唑基和咪唑基未经取代或者经一个CF3-取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基；7元至10元桥接杂环烷基；饱和单环4元至6元环烷基；苯基；7元至10元桥接环烷基；7元至10元稠合环烷基；叔丁基；环烷基；(CH3)2CF-；吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中双环稠合杂环烷基、桥接杂环烷基、饱和单环环烷基、桥接环烷基、苯基、稠合环烷基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、吡唑基和咪唑基；其中吡唑基和咪唑基未经取代或者经一个CF3-取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、吡唑基和咪唑基；其中吡唑基和咪唑基未经取代或者经一个CF3-取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、吡唑基和咪唑基；其中吡唑基和咪唑基未经取代或者经一个CF3-取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、吡唑基和咪唑基；其中吡唑基和咪唑基未经取代或者经一个CF3-取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、吡唑基和咪唑基；其中吡唑基和咪唑基未经取代或者经一个CF3-取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-或CF3CH2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、吡唑基和咪唑基；其中吡唑基和咪唑基未经取代或者经一个CF3-取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I、)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-和CF3CH2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-和CF3CH2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-或咪唑基，其任选地经一个CF3-取代；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-或未取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-或未取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为CHF2O-；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自F-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1为未取代的咪唑基、或经选自CH3CF2-、CF3-、CH2F和CHF2-一个取代基取代的咪唑基；
R2和R3为氢；
R4和R5为氢；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成未取代的环丙基；
R6选自二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其中二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、环丙基、CF3-和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0或1；
前提条件是
不包括在内。
测量结果已经显示，如果Kv7.2 EC50＜3μM并且选择性比Kv7.3_7.5/Kv7.2＞10x，则式(I)或式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐具有如本文所述的有利的药理学特性。
测量结果还已经显示，式(I)或式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐具有如本文所述的有利的药理学特性，并因此是优选的，如果它们表现出一种或多种以下特性：Kv7.3_7.5/Kv7.2选择性比＞10x；和/或
人肝微粒体清除率＜20ul/min/mg；和/或
Kv4/Kv2选择性＞10x。
发现具有以下一种或多种特征组合的化合物显示出特别有益的Kv7.2 EC50值和/或在以下范围内的Kv7.3_7.5/Kv7.2选择性比：EC50＜3μM，选择性＞10x(表2和表5)；EC50＜1μM，选择性＞30x(表3和表6)；或者EC50＜1μM，选择性＞30x，其具有有利的代谢清除率(表4和表7)。
在一个优选的实施例中，式(I)或式(I′)化合物选自表2(Kv7.2 EC50＜3μM并且Kv35/Kv2选择性＞10X)。
表2
在另一个优选的实施例中，式(I)或式(I′)化合物选自表3(Kv7.2 EC50＜1μM并且选择性＞30x)。
表3
在另一个优选的实施例中，式(I)或式(I′)的化合物选自表4(Kv7.2 EC50＜1μM并且选择性＞30x，并且微粒体清除率＜20)。
表4
在另一个优选的实施例中，式(I)或式(I′)化合物选自表5。
表5
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中：
其中：
R1选自卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷硫基；
R2和R3独立地选自氢、氘和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、羟基和羟基C1-6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在另一更优选的实施例中，式(I)或式(I′)化合物选自表6。
表6
在另一更优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中：
其中：
R1选自卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷硫基；
R2和R3独立地选自氢、氘和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、3元至10元环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在另一个最优选的实施例中，式(I)或式(I′)化合物选自表7。
在一个最优选的实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中：
其中：
R1选自卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基；
R2和R3独立地选自氢、氘和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、卤代1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、3元至10元环烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基和环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在另一个最优选的实施例中，式(I)或式(I′)化合物选自表8。
表8
在本申请中描述的涉及如本文所定义的本发明的化合物的任何实施例中，相应的实施例并入本文，例如，对于选自式(I′)、(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)、(IV)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐，以及相应的医疗用途实施例。本文描述的任何实施例可在不矛盾的范围内与任何其他实施例组合。
发现具有以下一种或多种特征组合的化合物显示出特别有益的Kv7.2 EC50值和/或Kv7.3_7.5/Kv7.2选择性比。
发现具有以下一种或多种特征组合的化合物显示出特别有益的Kv7.2 EC50值和/或在以下范围内的Kv7.3_7.5/Kv7.2选择性比：EC50＜3μM，选择性＞10x；EC50＜1μM，选择性＞30x；或者EC50＜1μM，选择性＞30x具有有利的代谢稳定性。
在一个优选的实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；并且
e)卤代C1-6烷基；
其全部如本文所述全部任选地经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
其全部如本文所述全部任选地经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其如本文所述任选地经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为卤代C1-6烷氧基，并且其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，其如本文所述任选地经取代。
在一个优选的实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物、R1为卤代C1-6烷氧基，其中R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基具有以下结构：
在一个优选的实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物、R1为卤代C1-6烷氧基，其中R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基具有以下结构：
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1、R4和R5为氢，并且R6选自5元至12元杂环烷基，6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基具有以下结构：
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢，并且另一者为选自未经取代的环丙基、环丁基和环戊基的饱和3元至5元环烷基，并且R6为选自(CH3)2FC-、CF3CH2-、CH3CF2-、CF3-CH2F-和CHF2-的卤代C1-6烷基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢，并且另一者为选自未取代的环丙基、环丁基和环戊基的饱和3元至5元环烷基，并且R6为CF3-。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为1，R4和R5中的一者为氢，并且另一者为选自未取代的环丙基、环丁基和环戊基的饱和3元至5元环烷基，并且R6为CF3-，其中非限制性实例具有选自以下的结构：
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为选自经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代的吡嗪基、嘧啶和吡啶的6元杂芳基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为选自经独立地选自Cl-、F-、和CF3-的一个或两个取代基取代的吡嗪基、嘧啶和吡啶的6元杂芳基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为选自经独立地选自Cl-、F-、和CF3-的一个或两个取代基取代的吡嗪基、嘧啶和吡啶的6元杂芳基，其中非限制性实例具有选自以下的结构：
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3两者均为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为经独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代的苯基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3两者均为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3O-和CF3-的一个或两个取代基取代的苯基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3两者均为氢，或者R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3O-和CF3-的一个或两个取代基取代的苯基，其中非限制性实例具有选自以下的结构：
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为4元至10元双环边对边稠合环烷基，该双环边对边稠合环烷基包含经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代的两个脂族环。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为4元至10元双环边对边稠合环烷基，该双环边对边稠合环烷基包含经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代的两个脂族环。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中包含两个脂族环的4元至10元双环边对边稠合环烷基选自任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代的双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基和六氢并环戊二烯基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中包含两个脂族环的4元至10元双环边对边稠合环烷基选自任选地经独立地选自F-和CF3-的一个或两个取代基取代的双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基和六氢并环戊二烯基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中包含两个脂族环的4元至10元双环边对边稠合环烷基选自未取代的双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基和六氢并环戊二烯基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为未取代的包含两个脂族环的4元至10元双环边对边稠合环烷基，其中非限制性实例具有以下结构：
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基经独立地选自卤素、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基任选地经独立地选自卤素C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的4元至10元桥接环烷基，其中桥接环烷基未经取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的4元至10元桥接环烷基，该桥接环烷基选自未经取代的双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的4元至10元桥接环烷基，该桥接环烷基选自任选地经独立地选自F-、CH3O-和CF3-的一个或两个取代基取代的双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为未取代的4元至10元桥接环烷基，其中非限制性实例具有以下结构：
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的饱和单环环烷基，其中环烷基经独立地选自卤素、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、以及卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的饱和单环环烷基，其中环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的饱和单环环烷基，其中环烷基未经取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个、两个或三个CF3-取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基未经取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基任选地经一个、两个或三个F-取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为饱和单环4元至6元环烷基，其中非限制性实例具有以下结构：
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，其中稠合杂环烷基经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，其中稠合杂环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个或两个取代基取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，其中稠合杂环烷基未经取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，其中稠合杂环烷基未经取代。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，其中稠合杂环烷基为未取代的二氢色烯基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1R1选自吡唑基和咪唑基(两者均如本文所述)、CHF2O-和CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为包含两个脂族环的双环边对边稠合环烷基，该双环边对边稠合环烷基为任选地经独立地选自F-和CF3-的一个或两个取代基取代的二氢色烯基。
在一些优选实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，并且R6为如本文所述的包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)，其中非限制性实例具有以下结构：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物并非：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物并非：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物并非：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，本发明的化合物并非具有选自以下的结构的色烯：
其可为未取代的，或者为经选自卤素、C1-6烷氧基和羟基中的一个取代基取代的芳族环。
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一个实施例中，本发明的化合物并非：
在一些实施例中，本发明的化合物并非：
在本发明的一些实施例中，其中R6为任选地如本文所述的经取代的苯基，R1并非5元杂芳基。
在本发明的一些实施例中，其中R6为任选地如本文所述的经取代的苯基，R1并非C1-6烷氧基。
在一些实施例中，当R6为叔丁基时，R1并非CF3CH2O-。
在一些实施例中，R1并非CF3CH2O-。
在一些实施例中，式(I)化合物不包括以下化合物，其中n为3并且第二对R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成3元环烷基。
在一些实施例中，式(I)化合物不包括以下化合物，其中R1为并且
R6为：
在一些实施例中，式(I)化合物不包括以下化合物，其中
R1为
并且
R6为：
n为2，并且R4和R5(i)均为氢或者(ii)在第一对R4和R5中，两者均为氢并且在第二对R4和R5中，一个为氢并且另一个为羟基。
在一些实施例中，当n为2时，R6并非C1-6烷基。
在一些实施例中，当n为2时，R6并非卤代C1-6烷基。
在一些实施例中，当n为2时，R6并非羟基。
在一些实施例中，R6不包括双环或多环螺环烷基环系统。
在一些情况下，环烷基不包括双环或多环螺环烷基环系统。
在一些情况下，杂环烷基不包括双环或多环螺杂环烷基环系统。
在一些实施例中，不包括以下化合物：
在一些实施例中，本发明的化合物非选自：
在一些实施例中，如果落在本发明的权利要求范围内，则本发明的化合物不包括：
不包括一些实施例中的化合物的上述实施例不适用于如本文所述的医疗用途、药物组合物或试剂盒。
本发明的化合物已显示为作用于Kv7.2的药剂，因此可用于治疗和/或预防本文所述的任何疾病、障碍或残疾。它们特别可用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗。更特定而言，它们可用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中疾病、障碍或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。行为障碍为例如注意缺陷多动障碍(ADHD)。心境障碍为例如抑郁症。神经发育障碍为例如自闭症谱系障碍(ASD)或综合征性发育障碍。综合征性发育障碍为例如Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。癫痫病为例如广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。神经退行性疾病为例如阿尔茨海默病或运动神经元病。
因此，本发明的化合物为有用的Kv7.2调节剂，其提供了有利的药理学特性(诸如功效、选择性和代谢清除率)的组合(引起更好的治疗窗)。特定而言，其中R1为卤代C1-6烷氧基(诸如CF3CH2O-和CHF2O-)的化合物显示出优异的功效和选择性。特定而言，在以下实施例中观察到显示出优异的功效和选择性，其中R1为CF3CH2O-或CHF2O-，并且R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；以及
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基。最有利的功效、选择性和代谢稳定性可参见以下实施例，其中R1为CHF2O-或CF3CH2O-并且与如上所述的R6组合，其中R6经独立地选自卤素或卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
已经发现，在R6处作为F或CF3-的取代基特别地提供了有利的功效、选择性和代谢稳定性。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，该方法包括以下反应中的一者：
与选自DIEA和TEA的碱；
与选自DCM和DMF的溶剂；
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如本文所定义。
在一个优选的实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，该方法包括以下反应中的一者：
R7可通过本领域技术人员已知的标准方法引入。
在一个优选的实施例中，这些反应用于选自6元杂环烷基、氰基、卤素、卤代C1-6烷基和5元杂芳基的R1。
在本发明的一个实施例中，脲形成可通过以下步骤完成：在DCM或DMF中在RT至40℃的温度用异氰酸酯处理胺(第一反应)；或者在合适的碱存在下使第一胺与1，1′-羰基二咪唑(第二反应)以生成活化脲，然后加入第二胺；或者通过使第一胺与氯甲酸对硝基苯酯(第三反应)或氯甲酸苯酯反应以生成氨基甲酸酯，其可以纯化或与第二胺一起原位使用以得到所需的脲。
在一个实施例中，优选的条件为使用CDI与DIPEA作为碱并且使用DCM作为溶剂在0℃持续45min，然后加入第二胺并且在40℃搅拌2小时至6小时。
在一个实施例中，制备本发明的化合物的方法包括以下替代反应：
其中该反应用于制备在其中R1为本文描述的烷氧基基团(例如，卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或氰基C1-6烷氧基)的任何烷氧基基团的情况下的化合物。在一些实施例中，在当R2和R3为氢的情况下应用该反应。在一些实施例中，在当R2和R3如本文所述但并非氢的情况下应用该反应。
在一个实施例中，制备本发明的化合物的方法包括本文所示的第四替代反应，其中C-O键的形成可通过以下步骤完成：在70℃至90℃范围内的温度下，使用钯催化剂和无机碱在选自THF、甲基四氢呋喃、甲苯、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、1，2-二噁烷、己烷、环己烷和庚烷的有机溶剂中，2-氯-吡啶基中间体与伯醇之间进行Buchwald-Hartwig醚化。优选地，该反应在约80℃的温度下在甲苯中进行。
在本发明的一个实施例中，条件是使用tBuBrettPhosPd G3作为催化剂以及碳酸铯。
BOC去除可通过本领域技术人员已知的任何方法来实现。脲形成例如如本文所述。
在一个实施例中，本发明涉及一种制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，该方法包括以下反应步骤：
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如本文所定义。
在一个实施例中，本发明涉及一种使用本文的反应制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中所述反应用于制备其中R1为本文描述的任何烷氧基基团(例如，卤代1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、C3-5环烷基C1-6烷氧基或氰基C1-6烷氧基)的化合物。在一个优选的实施例中，当R2为羟基1-6烷基并且R3为氢时使用该反应。
在一个实施例中，本发明涉及一种制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中脱羧交叉偶联反应可在杂芳基卤化物与受保护的-氨基酸之间在可见光光氧化还原-Ni催化以及在碳酸铯和铱光催化剂存在下的组合作用下进行。
在一个实施例中，本发明涉及一种制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中Boc脱保护可通过用HCl/二噁烷进行处理来进行。
在一个实施例中，本发明涉及一种制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中脲形成可通过如本文所述的第一反应、第二反应、第三反应和/或第四反应来进行。优选的条件为使用CDI与DIPEA作为碱并且使用DCM作为溶剂在0℃持续1小时，然后加入第二胺并且在RT搅拌过夜。
在一个实施例中，本发明涉及一种制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中脱保护可通过本领域技术人员已知的任何方法来实现，例如，脱苄基化可通过在乙醇/乙酸乙酯中在10％活性炭载钯存在下进行氢化来进行。
在一个实施例中，本发明涉及一种制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中如果需要，可通过任何合适的离析或纯化程序来实现本文描述的化合物和中间体的分离和纯化，所述纯化程序为例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。然而，也可以使用其他等效的分离或离析程序。式(I)的手性化合物、或其溶剂化物或药用盐的外消旋混合物可使用手性HPLC来分离。
在一个实施例中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的替代方法，该方法包括以下反应步骤：
脲形成可通过在DCM或THF中在0℃下以及在碱(DIPEA)存在下用双(三氯甲基)碳酸酯(三光气，BTC)处理胺(或对应的盐，例如HCl)(方案4)，然后在RT加入在溶液(THF)中的第二胺来完成，以得到所需的脲。
在一个实施例中，本发明涉及制备式(I′)化合物的方法，该方法包括以下反应步骤：
该反应用于制备其中R1为卤代C1-6烷氧基基团的化合物。
步骤A：该方案中的C-O键形成可通过以下步骤来完成：使用钯催化剂和无机碱在氯代杂芳基中间体与伯醇之间进行Buchwald-Hartwig醚化；或者通过首先使仲醇与氢化钠反应，随后与2-氯吡啶中间体反应。
优选的条件是在80℃在甲苯中使用tBuBrettPhosPd G3作为催化剂以及碳酸铯。
步骤B：还原可通过用Pd/C氢化或使用CoCl2与硼氢化钠来进行。
步骤C：脲形成可通过本文描述的其他方案来进行。优选的条件是在0℃至RT下使用氯甲酸对硝基苯酯，并且以DIPEA作为碱并且以DCM作为溶剂。氨基甲酸酯中间体可以被离析或者与第二胺原位反应并且在RT搅拌过夜。
在一个实施例中，本发明涉及制备式(I′)化合物的方法，该方法包括以下反应步骤：
步骤A：该方案中的C-Br键形成可通过相应的甲基杂芳基与N-溴代丁二酰亚胺在过氧化苯甲酰存在下在四氯化碳中反应来完成。
步骤B：C-N键形成可通过使杂芳基溴甲基中间体与氨在甲醇中的溶液反应来完成。
步骤C：脲形成可通过本文描述的其他方案来进行。优选的条件是在0℃至RT下使用氯甲酸对硝基苯酯，并且以DIPEA作为碱并且以DCM作为溶剂。氨基甲酸酯中间体可以被离析或者与第二胺原位反应并且在RT搅拌过夜。
在涉及式(I′)或(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的任何实施例中，本发明的化合物的相应实施例并入本文，例如选自式(I*)、(I**)、(II)、(III)、(IV)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐，以及相应的医疗用途实施例。本文描述的任何实施例可在不矛盾的范围内与任何其他实施例组合。
药物组合物和施用
在一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐。
在一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐、以及一种或多种药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含选自稀释剂、填充剂、扩展剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、湿润剂、包衣、乳化剂或分散剂、压缩/包囊助剂、乳霜或洗液、润滑剂、肠胃外给药溶液、可咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂的一种或多种药物赋形剂。
在一个特定实施例中，本发明提供了特定而言可用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的药物组合物。
更特别地，药物组合物可用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中疾病、障碍或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐可用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻腔喷雾剂的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。但是，也可通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如以注射液的形式)给药。
式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐可以与药学上惰性的无机或有机佐剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物(滑石粉、硬脂酸或其盐等)作为片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质或液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖或葡萄糖等。
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油或植物油等。
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
本文提供了包含式(I′)或(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物。在一些实施例中，药物组合物包含一种或多种药用赋形剂。用于选择和制备合适的药物组合物的常规程序描述于例如：“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988年，其据此全文以引用方式并入本文。
进一步提供了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将一种或多种式(I′)或(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐合并。
进一步提供了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将一种或多种式(I′)或(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐与一种或多种药用赋形剂合并。例如，药物组合物可根据常规溶解、混合、制粒或包被方法或其组合来制备。此类药用赋形剂可包括例如糖(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖)；淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素)；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓蜡；油类(例如，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油)；二醇类(例如，丙二醇)；聚乙二醇(PEG)；酯类(例如，油酸乙酯、月桂酸乙酯)；琼脂；缓冲剂(例如，氢氧化镁、氢氧化铝)；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；无毒的相容性润滑剂(例如，十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁)；着色剂；脱模剂；包衣剂；甜味剂；以及香味剂和芳香剂。根据配方师的判断，药物组合物中还可存在防腐剂和抗氧化剂。
根据预期的施用方式不同，本发明所公开的药物组合物可为固体、半固体或液体剂型，诸如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、延时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、粉末、液体、混悬剂等，有时呈单位剂型，并且与常规的制药实践一致。这些施用方式可包括全身或局部施用，诸如口服、经鼻、肠胃外(如静脉内(推注和输注两者)、肌内或皮下注射)、透皮、阴道、口颊、直肠或局部(如粉末、软膏或滴剂)施用方式。这些施用方式还可包括脑池内、腹膜内、作为口服或鼻腔喷雾剂或作为液体气雾剂或吸入用干粉药物组合物。在一些实施例中，本文提供的药物组合物包含一种或多种所公开的化合物、其互变异构体和/或其药用盐，并且用于口服施用。在其他实施例中，药物组合物用于静脉内施用。
用于口服施用的固体剂型可包括胶囊(例如，软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊)、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在一些实施例中，固体剂型可制备成具有一种或多种包衣和/或壳，诸如控释包衣，例如肠溶包衣。固体剂型可配制成仅、或大部分、或优先在胃肠道的特定部分，任选地以延迟方式，释放一种或多种所公开的化合物(或其溶剂化物、互变异构体或药用盐)。固体剂型还可包括例如微囊形式。
用于口服施用的液体剂型可包括例如药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。此类液体组合物可包括例如药用赋形剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂、乳化剂、油、聚乙二醇和脂肪酸酯、佐剂、甜味剂、香味剂和芳香剂或其任意组合。可注射药物组合物包括例如无菌可注射水性组合物(例如，溶液、混悬剂或乳剂)或油性混悬剂。
在一些实施例中，可注射药物组合物可包含一种或多种溶剂和/或稀释剂，诸如水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液、无菌不挥发油、脂肪酸或其任意组合。在一些实施例中，可注射药物组合物可制备为冻干粉末，例如在注射前与液体稀释剂混合的冻干粉末。
在一些实施例中，可期望延长通过皮下或肌内注射施用的本文所公开的一种或多种化合物或其药用盐的效果。此类延迟可例如通过方式来实现：使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂；或将化合物或其溶剂化物、互变异构体或药用盐溶解或悬浮于油载媒介物中；或通过包含一种或多种可生物降解的聚合物的微胶囊基质的可注射长效剂型。
用于直肠或阴道施用的药物组合物可包括可例如使用合适的非刺激性赋形剂诸如可可脂、聚乙二醇或栓蜡或使用脂肪乳剂或混悬剂制得的栓剂。
用于局部或透皮施用的剂型可包括例如软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。也可以制备眼用药物组合物和滴耳剂。
本文提供的药物组合物可包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体赋形剂(例如，稀释剂、载体，例如水)。临时注射溶液和混悬剂可由本文所述的各类型无菌粉末、颗粒或片剂制备。单位剂量制剂包括含有每日剂量或单位每日亚剂量的或其适当分数的活性成分的那些。
本发明的主题进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如本文所定义的活性成分以及兽用赋形剂或载体。兽用赋形剂或载体为可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域是惰性的或可接受的且与所述活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外地、口服地或通过任何其他预期途径施用。
医疗用途
如本文所述的化合物、溶剂化物、药用盐或包含其的药物组合物可用作用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的药物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的化合物、其溶剂化物、药用盐或药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的化合物、其溶剂化物、药用盐或药物组合物，其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的方法，该方法包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的方法的方法，该方法包含如本文所述的选自式(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐、任何例示的化合物、任何实施例或实施例的组合。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，包括选自本文所述的化合物的任何列表的化合物、或其溶剂化物或药用盐。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，包括选自表1至9中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，其包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐其中与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，其中行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，其中心境障碍为抑郁症。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，其中神经发育障碍选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，其中综合征性发育障碍选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，其中癫痫选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，其中神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和运动神经元病。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的方法，包括施用有效量的如本文所述的药物组合物。
本文进一步提供了用作治疗活性物质的如本文所述的化合物、其溶剂化物、其药用盐或药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
作为治疗活性物质的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的选自式(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐、任何例示的化合物、任何实施例或实施例的组合用作治疗活性物质的用途。
在一个实施例中，本发明提供了选自表1至9中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐用作治疗活性物质的用途。
在一个实施例中，本发明提供了选自本文描述的化合物的任何列表的化合物、或其溶剂化物或药用盐用作治疗活性物质的用途。
本文进一步提供了化合物、溶剂化物、药用盐或药物组合物，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的选自式(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐、任何例示的化合物、任何实施例或实施例的组合，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了选自表1至9中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了选自如本文所述的化合物的任何列表的化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中此类障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
在一个实施例中，本发明提供了一种化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中心境障碍为抑郁症。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中神经发育障碍选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中综合征性发育障碍选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中癫痫选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和运动神经元病。
本文进一步提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
其用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的选自式(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐、任何例示的化合物、任何实施例或实施例的组合用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的用途。
在一个实施例中，本发明提供了选自表1至9中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了选自本文所述的任意化合物列表的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途，其中与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途，其中行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途，其中心境障碍为抑郁症。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途，其中神经发育障碍选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途，其中综合征性发育障碍选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途，其中癫痫选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中的用途，其中神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和运动神经元病。
本文进一步提供了化合物、其溶剂化物、药用盐或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗。
在一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3，
其用于制造药物，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的选自式(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐、任何例示的化合物、任何实施例或实施例的组合用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了选自表1至9中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了选自本文描述的化合物的任何列表的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中心境障碍为抑郁症。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中神经发育障碍选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中综合征性发育障碍选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中癫痫选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐用于制造药物的用途，该药物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和运动神经元病。
进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐。
进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中该药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；
n为0、1、2或3；
并且其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
并且其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基，
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
并且其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中该障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中心境障碍为抑郁症。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中神经发育障碍选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中综合征性发育障碍选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中癫痫选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和运动神经元病。
在一个实施例中，本发明提供了如上所述的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的选自式(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐、任何例示的化合物、任何实施例或实施例的组合。
在一个实施例中，本发明提供了如上所述的药物组合物，该药物组合物包含选自表1至9中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐。
在一个实施例中，本发明提供了如上所述的药物组合物，该药物组合物包含选自本文描述的任何化合物列表的化合物、或其溶剂化物或药用盐。
进一步提供了包含本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
进一步提供了包含本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐、以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，该药物组合物用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
并且其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
并且其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基，
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
并且其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中该障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中心境障碍为抑郁症。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中神经发育障碍选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中综合征性发育障碍选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中癫痫选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在治疗方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和运动神经元病。
在一个实施例中，本发明提供了如上所述的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的选自式(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐、任何例示的化合物、任何实施例或实施例的组合。
在一个实施例中，本发明提供了如上所述的药物组合物，该药物组合物包含选自表1至9中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐。
在一个实施例中，本发明提供了如上所述的药物组合物，该药物组合物包含选自本文描述的任何化合物列表的化合物、或其溶剂化物或药用盐。
进一步提供了包含本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在药物的制造中使用，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗。
进一步提供了包含本文所述的化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在药物的制造中使用，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中该药物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在药物的制造中使用的药物组合物，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在药物的制造中使用的药物组合物，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
并且其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在药物的制造中使用的药物组合物，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在药物的制造中使用的药物组合物，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
并且其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在药物的制造中使用的药物组合物，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基，其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、以及羟基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在药物的制造中使用的药物组合物，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基，
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2；
并且其中药物组合物进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在药物的制造中使用的药物组合物，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在药物的制造中使用，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中该障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在药物的制造中使用，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在药物的制造中使用，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中心境障碍为抑郁症。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在药物的制造中使用，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中神经发育障碍选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在药物的制造中使用，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中综合征性发育障碍选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在药物的制造中使用，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中癫痫选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。
在一个实施例中，本发明提供了一种包含本文所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在药物的制造中使用，该药物用于有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗，其中神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和运动神经元病。
在一个实施例中，本发明提供了如上所述的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的选自式(I*)、(I**)、(I)、(II)、(III)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐、任何例示的化合物、任何实施例或实施例的组合。
在一个实施例中，本发明提供了如上所述的药物组合物，该药物组合物包含选自表1至9中任一者的化合物、或其溶剂化物或药用盐。
在一个实施例中，如上所述的药物组合物包含选自本文描述的任何化合物列表的化合物、或其溶剂化物或药用盐。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基；其中杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自4元至6元杂环氧基、卤素、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基；其中杂环氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、CH3CF2-、CHF2-和CF3-。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-和CF3CH2O-。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为任选地经卤素或卤代C1-6烷基取代的吡嗪基或咪唑基。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的吡嗪基或未取代的咪唑基。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中(i)R2和R3两者均为氢，或者(ii)R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢并且另一者为选自HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-中的羟基C1-6烷基。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中羟基C1-6烷基为HOCH2-。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氢。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0或1。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1并且(i)R4和R5两者均为氢，(ii)R4和R5中的一者为氢并且另一者为羟基或C1-6烷基。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5中的一者为氢并且另一者为选自HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-中的羟基C1-6烷基。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中羟基C1-6烷基为HOCH2-。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1并且R4和R5两者均为氢。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基。
一些上述实施例，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所述，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH3CH2-、CF3-、环丙基、CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CF3-、环丙基和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自F-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；或7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、或包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其如本文所述任选地经取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基、或包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基，
d)苯基；和
e)卤代C1-6烷基；
其如本文所述任选地经取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；
b)6元杂芳基；以及
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、或包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其如本文所述任选地经取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、环己烯基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、环丁基、叔丁基、(CH3)2CF-、双环[3.1.0]己烷基、八氢并环戊二烯基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基；其如本文所述经取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、环丁基、双环[1.1.1]戊烷基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基；其如本文所述任选地经取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
以及
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-、未取代的吡嗪基、未取代的咪唑基、CH3O-、(CH3)CF2-、CN-、CHF2-、CF3-、CF3CH2O-、CH3CFHCH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，或R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且R6选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；6元杂芳基；以及选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；其如本文所述任选地经取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-或未取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0或1，R4和R5为氢，或R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且R6选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；6元杂芳基；以及选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；其如本文所述任选地经取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-或未取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0；并且R6选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基(其中一个环包含一个O原子)；或6元杂芳基；以及选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基、以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；其如本文所述任选地经取代。
一些上述实施例包括式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6经一个或两个F-或CF3-取代。
本节医疗用途中的一些上述实施例可以代替式(I)化合物或其他式而包含如本文所述的式(I′)化合物。
除本节医疗用途中定义的选项之外，式(I)化合物还可以包括在“变量的附加选项”、“R1的附加选项”、“R4和R5的附加选项”以及“R6的附加选项”、“涉及附加选项的优选项和实施例”以及“附加排除项”段落中提供的化合物。
联合疗法
本发明的化合物可以与本发明的一种或多种其他化合物或一种或多种其他治疗剂或其任何组合有效地组合，用于治疗本文提供的疾病、障碍或残疾。例如，本发明的化合物可以与已知可用于治疗选自本文所列举的那些疾病或障碍的疾病或障碍的其他治疗剂同时、按顺序或分开施用。
在一些实施例中，本文提供的化合物可以与在本文描述的任何疾病、障碍或残疾的治疗中具有协同作用的另一种治疗活性剂组合。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明的化合物与一种或多种本发明的化合物与一种或多种本发明的其他化合物，或一种或多种其他治疗剂的任何混合物或组合排列。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本发明的化合物与一种或多种治疗剂的同时或依次递送。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
制品
在一个实施例中，本发明提供了一种制品或“试剂盒”，其含有用于治疗本文描述的疾病、障碍或残疾的材料。
在本发明的一个实施例中，试剂盒包括容器，该容器包含如本发明的任一实施例中所述的式(I′)或式(I)化合物、其溶剂化物、药用盐、或药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种试剂盒，该试剂盒包括容器，该容器包含如本文所述的式(I′)或(I)化合物、其溶剂化物、药用盐或药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种试剂盒，该试剂盒包括选自如本文所述的式(I*)、(I**)、(I′)、(I)、(II)、(III)等中任一者的化合物、或其溶剂化物或其药用盐、任何例示的化合物、任何实施例或实施例的组合、或其药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种试剂盒，其中如本文所述的化合物选自表1至9中任一者、其溶剂化物、药用盐或药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗中使用的试剂盒，该试剂盒包括：
a)第一药物组合物，其包含本发明的化合物、或其溶剂化物或药用盐；以及
b)使用说明书。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的试剂盒，该试剂盒包括：
a)如本文所述的化合物、或药物组合物、或其供使用的药物组合物；以及
b)使用说明书。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的试剂盒，该障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣，该试剂盒包括：
a)包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的第一药物组合物、药物组合物、或供使用的药物组合物；如本文所述：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3；
和
b)使用说明书。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的试剂盒。这些障碍、疾病或残疾可选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣，该试剂盒包括如本文所述的化合物、其药物组合物、或供使用的药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中心境障碍为抑郁症。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中神经发育障碍选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中综合征性发育障碍选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中癫痫选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于本文所述用途的试剂盒，其中神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和运动神经元病。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括位于容器上或与该容器相关联的标签或包装插页。术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。
合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。该容器可由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。
容器可以容纳对病症治疗有效的本发明的化合物或其制剂，并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或带有皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是本发明的化合物。标签或包装插页表明组合物用于治疗所选择的病症，诸如癌症。另外，标签或包装说明书可以指示要治疗的患者是患有诸如过度增殖性疾患、动脉粥样硬化、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经外伤性疾病或事件的疾患的患者。在一个实施例中，标签或包装插页指示包含本发明化合物的组合物可用于治疗由异常细胞生长引起的疾患。标签或包装说明书也可表明该组合物可用于治疗其他疾病。可替代地或另外地，制品可进一步包括第二容器，该第二容器盛有药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒可进一步包括从商业和用户角度所需的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括关于施用本发明的化合物和(如果存在)第二药物制剂的说明。例如，如果试剂盒包括包含本发明的化合物的第一组合物和第二药物制剂，则试剂盒可以进一步包含用于向有此需要的患者将第一药物组合物和第二药物组合物同时、按顺序或分开施用的说明。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中该试剂盒适合于递送本发明的化合物的固体口服形式，例如片剂或胶囊剂。此类试剂盒优选地包括许多单位剂量。此类试剂盒可包括具有按照其预期用途的次序定向的剂量的卡。此类试剂盒的实例是泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可例如以数字、字母或其他标记的形式或用指定治疗时间表中可以施用剂量的日期的日历插入事件提供记忆辅助。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中该试剂盒包括(a)其中装有本发明的化合物的第一容器；以及任选的(b)其中装有第二药物制剂的第二容器，其中该第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可替代地或另外地，试剂盒可进一步包括第三容器，该第三容器盛有药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒可进一步包括从商业和用户角度所需的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述使用的试剂盒，其中该试剂盒包括本发明的组合物和第二治疗剂，该试剂盒可以包含用于容纳单独的组合物的容器(诸如分开的瓶子或分开的箔包装)，但是，单独的组合物也可以容纳在单个不分开的容器中。通常，试剂盒包括用于施用单独组分的说明。当单独的组分优选地以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用时，以不同的剂量间隔施用时，或者当处方医师希望滴定组合的各种组分时，试剂盒形式是特别有利的。
本节制品中的一些上述实施例可以代替式(I)化合物或其他式而包含如本文所述的式(I′)化合物。
除本节制品中定义的选项之外，式(I)化合物还可以包括在“变量的附加选项”、“R1的附加选项”、“R4和R5的附加选项”以及“R6的附加选项”、“涉及附加选项的优选项和实施例”以及“附加排除项”段落中提供的化合物。
制造方法
式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的制备可按照顺序或会聚的合成路线进行。
本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
在涉及本申请中描述的涉及本发明的化合物的方案或实施例的任何实施例中，除非存在矛盾，否则任何实施例均可与任何其他实施例组合。
如果起始材料、中间体或式(I′)或式(I)化合物之一含有一种或多种在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“Protective Groups in Organic Chemistry”，第5版，2014年，John Wiley&Sons，N.Y.)。此类保护基可在合成的后期使用文献中所述的标准方法去除。
如果起始材料或中间体含有立体异构中心，则可以获得呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式(I′)或式(I)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映体盐分离为相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(I′)或式(I)化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始材料和中间体通常导致相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(I′)或式(I)化合物。
本领域的技术人员将认识到，在式(I′)或式(I)化合物的合成中(如果不希望如此)将应用“正交保护基策略”，其允许每次裂解多个保护基而不影响分子中的其他保护基。正交保护的原理是本领域中众所周知的，并且也已经见诸文献报道(例如，Barany和R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.1977，99，7363；H.Waldmann等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2056)。
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地，本发明的化合物，即选自式(I′)、(I)、(I*)、(I**)、(II)、(III)、(IV)等的化合物、或其溶剂化物或药用盐可通过下文给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似的方法来制造。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，RichardC.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。但是，通常需要0.5小时至几天的时间以得到所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。
如果起始材料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于现有类似物的制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
缩写
EtOAc为乙酸乙酯
CDI为1，1′-羰基二咪唑
DCM为二氯甲烷
DIPEA为N，N-二异丙基乙胺
DMF为N，N-二甲基甲酰胺
FA为甲酸
HCl为氯化氢
HPLC为高压液相色谱
LCMS为液相色谱-质谱
NaHCO3为碳酸氢钠
NaOH为氢氧化钠
MeOH为甲醇
MgSO4为硫酸镁
PYBROP为溴代三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐
o/n为过夜
RT为室温
TLC为薄层色谱
CHO为中国仓鼠卵巢
CMV为巨细胞病毒
FBS为胎牛血清
NEAA为非必需氨基酸
NaCl为氯化钠
KCl为氯化钾
CaCl2为氯化钙
MgCl2为氯化镁
HEPES为4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
NMDG为N-甲基-D-葡糖胺泛影酸盐
EGTA为乙二醇-双(-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸
EDTA为乙二胺四乙酸
DPBS为Dulbecco磷酸盐缓冲盐水
mV为毫伏
TEA为四乙基铵
NADPH为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
CLint为内在清除率
ACN为乙腈
AIBN为偶氮二异丁腈
BTC为碳酸双(三氯甲基)酯
CO2为二氧化碳
DAST为二乙基氨基三氟化硫
DMSO为二甲基亚砜
Gly为甘氨酸
HgO为氧化汞(II)
IPA为异丙醇
LiCl为氯化锂
Ti(OEt)4为异丙醇钛(IV)
TMAF为四甲基氟化铵
TMSCF3为(三氟甲基)三甲基硅烷
本发明提供了一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的制备可通过以下步骤来进行：使胺与异氰酸酯反应(方案1)，或者通过使一种胺与羰基二咪唑反应，然后原位加入第二胺，或通过首先使胺与氯甲酸对硝基苯酯或氯甲酸苯酯反应以得到相应的氨基甲酸酯中间体，其可以通过加入第二胺来原位纯化或使用。以下方案和294个具体实例的描述中显示了本发明化合物的合成。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。类似的反应可用于制备式(I′)化合物。
更详细地，本发明的化合物，即选自式(I′)、(I)、(I*)、(I**)、(II)、(III)、(IV)等的化合物、或其溶剂化物或其药用盐可通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制备。起始材料可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、或通过本领域已知的方法来制备。
一般程序
有关一般程序的更多信息，请参阅与制备如本文所述的式(I′)、(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法相关的实施例。
方案1：使用异氰酸酯合成式I化合物
方案2：使用CDI合成式I化合物
方案3：使用氯甲酸4-硝基苯酯合成式I化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如本文所定义。
这些反应优选地用于选自7元至12元杂环烷基、氰基、卤素、卤代C1-6烷基和5元杂芳基的R1。
脲形成可通过以下步骤来完成：在DCM或DMF中在RT至40℃的温度用异氰酸酯(方案1)处理胺(或对应的盐，例如HCl)；或者通过在溶剂(DCM、AcN、THF)中并在合适的碱(DIPEA、NEt3)存在下使第一胺与1，1′-羰基二咪唑(方案2)反应以生成活化脲，然后加入第二胺(或对应的盐)；或者通过使第一胺与氯甲酸对硝基苯酯(方案3)或氯甲酸苯酯在溶剂(AcN、THF)中并且在碱(DIPEA、NEt3)存在下反应以生成氨基甲酸酯，其可以纯化或与第二胺一起原位使用以得到所需的脲。
优选的条件为使用CDI与DIPEA作为碱并且使用DCM作为溶剂在0℃持续45min，然后加入第二胺并且在40℃搅拌2小时至6小时。
方案4：式(I)化合物的替代合成
脲形成可通过在DCM或THF中在0℃下以及在碱(DIPEA)存在下用双(三氯甲基)碳酸酯(三光气，BTC)处理胺(或对应的盐，例如HCl)(方案4)，然后在RT加入在溶液(THF)中的第二胺来完成，以得到所需的脲。
方案5：式I化合物的合成
其中该反应用于制备其中R1为本文描述的任何烷氧基基团(例如，卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、或C3-5环烷基C1-6烷氧基)的化合物。该反应可应用于R2和R3为氢的情况以及其他情况下。
步骤A：C-O键形成可通过2-氯-吡啶基中间体与伯醇之间的Buchwald-Hartwig醚化来完成，该反应使用钯催化剂以及在甲苯中的无机碱在80℃进行。
优选的条件为使用tBuBrettPhosPd G3作为催化剂以及碳酸铯。
方案6：式I化合物的合成
其中R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如本文所定义，其中该反应用于制备其中R1为本文描述的任何烷氧基基团(例如，卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或氰基C1-6烷氧基)的化合物。在一个优选的实施例中，当R2为羟基1-6烷基并且R3为氢时使用。
步骤A：脱羧交叉偶联反应可在杂芳基卤化物与受保护的氨基酸之间在可见光光氧化还原-Ni催化以及在碳酸铯和铱光催化剂存在下的组合作用下进行。
步骤B：Boc脱保护可通过用HCl/二噁烷处理来进行。
步骤C：脲形成可通过方案1至3进行。优选的条件为使用CDI与DIPEA作为碱并且使用DCM作为溶剂在0℃持续1小时，然后加入第二胺并且在RT搅拌过夜。在其中R2或R3被保护为苄基醚的情况下，醇的脱保护可通过在乙醇/乙酸乙酯中在活性炭载钯(10％)存在下氢化或者使用含有BBr3的DCM来进行。
方案7：式I′化合物的合成
该反应用于制备其中R1为卤代C1-6烷氧基基团的化合物。
步骤A：方案7中的C-O键形成可通过以下步骤来完成：使用钯催化剂和无机碱在氯代杂芳基中间体与伯醇之间进行Buchwald-Hartwig醚化；或者通过首先使仲醇与氢化钠反应，随后与2-氯吡啶中间体反应。
优选的条件是在80℃在甲苯中使用tBuBrettPhosPd G3作为催化剂以及碳酸铯。
步骤B：还原可通过用Pd/C氢化或使用CoCl2与硼氢化钠来进行。
步骤C：脲形成可通过方案1至4进行。优选的条件是在0℃至RT下使用氯甲酸对硝基苯酯，并且以DIPEA作为碱并且以DCM作为溶剂。氨基甲酸酯中间体可以被离析或者与第二胺原位反应并且在RT搅拌过夜。
方案8：式I′化合物的合成
步骤A：方案8中的C-Br键形成可通过相应的甲基杂芳基与N-溴代丁二酰亚胺在过氧化苯甲酰存在下在四氯化碳中反应来完成。
步骤B：C-N键形成可通过使杂芳基溴甲基中间体与氨在甲醇中的溶液反应来完成。
步骤C：脲形成可通过方案1至4进行。优选的条件是在0℃至RT下使用氯甲酸对硝基苯酯，并且以DIPEA作为碱并且以DCM作为溶剂。氨基甲酸酯中间体可以被离析或者与第二胺原位反应并且在RT搅拌过夜。
化合物的离析和纯化
如果需要，本文所述的化合物和中间体的离析和纯化可以通过任何合适的分离或纯化程序来进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。然而，当然也可以使用其他等效的分离或离析程序。式(I′)或式(I)的手性化合物的混合物可使用制备型手性HPLC纯化来分离。手性HPLC纯化在AccQPrep HPl25(Teledyne ISCO)系统上进行，使用得自Phenomenex的5μm 250mm×21.2mm内径手性色谱柱(Amylose-1、Cellulose-1或Cellulose-4)，以20.8mL min-1的流速运行，使用UV(214nm和254nm)和ELS检测。洗脱液：水；乙腈。
实例
实例1：1-[(4R)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基]-3-[(2-吡唑-1-基吡啶-4-基)甲基]脲
向冰浴中的含有(2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)甲胺(52mg，0.3mmol)的DCM(0.2ml)中加入氯甲酸苯酯(47mg，0.3mmol)，随后加入DIPEA(0.1ml，0.6mmol)。将反应在约0℃搅拌45min。然后加入(R)-色烷-4-胺盐酸盐(57mg，0.3mmol)，并且将反应在40℃搅拌3小时。真空去除溶剂。加入DMF(2ml)，并且通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物，其为白色固体(产率42％)。
MS(m/z)：350.6[M+H]+。
实例2：1-环戊基-3-[(2-吡唑-1-基吡啶-4-基)甲基]脲
该化合物可通过类似于本文所述的那些方法的方法来制备。
MS(m/z)：285.9[M+H]+。
实例4：1-(3-氯苯基)-3-[(2-吡唑-1-基吡啶-4-基)甲基]脲
将(2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)甲胺(35mg，0.2mmol)和3-氯苯异氰酸酯(30.7mg，0.2mmol)溶于包含DIPEA(0.2mmol)的DCM(2ml)中。将反应在RT搅拌2小时。用EtOAc(10ml)和水(10ml)进行萃取。将有机相干燥(MgSO4)并且浓缩。通过制备型HPLC纯化，以得到所需的产物，其为白色固体(产率62％)。
MS(m/z)：328.5[M+H]+。
实例5：1-[(2-氰基吡啶-4-基)甲基]-3-(2，4，4-三甲基环己基)脲
向冰浴中的2，4，4-三甲基环己烷-1-胺(18.5mg，0.13mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(23mg，0.14mmol)和DIPEA(0.4mmol)。将反应在约0℃搅拌45min，然后加入4-(氨基甲基)吡啶甲腈二盐酸盐(27mg，0.13mmol)，并且将反应在35℃搅拌6小时。真空去除溶剂。加入DMF(2ml)，并且通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物，其为白色固体(产率31％)。
MS(m/z)：301.4[M+H]+。
实例6：1-[(2-吡唑-1-基吡啶-4-基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)甲胺、3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率94％)。
MS(m/z)：352.1[M+H]+。
实例7：1-[(2-吡唑-1-基吡啶-4-基)甲基]-3-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
将外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基-2-胺(22mg，0.2mmol)溶于乙腈(3ml)和DIPEA(0.3ml)中，然后冷却至0℃。加入氯甲酸4-硝基苯酯(40mg，0.2mmol)，并且搅拌1小时，同时使温度达到RT。然后加入(2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)甲胺(70mg，0.4mmol)，并且将反应搅拌4小时。通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物，其为白色固体(产率41％)。
MS(m/z)：312.2[M+H]+。
实例8：1-(3-环丙基环己基)-3-[(2-咪唑-1-基吡啶-4-基)甲基]脲
该化合物可通过类似于本文所述的那些方法的方法来制备。
MS(m/z)：340.1[M+H]+。
实例9：1-[(2-咪唑-1-基吡啶-4-基)甲基]-3-(2，4，4-三甲基环己基)脲
该化合物可通过类似于本文所述的那些方法的方法来制备。
MS(m/z)：342.1[M+H]+。
实例10：1-[2-(环己烯-1-基)乙基]-3-[(2-吡唑-1-基吡啶-4-基)甲基]脲
该化合物可通过类似于本文所述的那些方法的方法来制备。
MS(m/z)：326.6[M+H]+。
实例12：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷-2-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率78％)。
MS(m/z)：312.5[M+H]+。
实例13：1-(环丁基甲基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、环丁基甲胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率89％)。
MS(m/z)：286.4[M+H]+。
实例14：1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
类似于实例5，使用(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷-2-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率51％)。
MS(m/z)：276.1[M+H]+。
实例15：1-[(1S，2S，4R)-2-双环[2.2.1]庚烷基]-3-[(2-吡唑-1-基吡啶-4-基)甲基]脲
通过手性分离实例7(97.5％ee，产率31.6％)，获得标题化合物，其为白色固体(Cellulose-4柱，在水∶MeCN 55∶45中)。
MS(m/z)：312.5[M+H]+。
实例16：1-[(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]-3-[(2-吡唑-1-基吡啶-4-基)甲基]脲
通过手性分离实例7(97.5％ee，产率32.2％)，获得标题化合物，其为白色固体(Cellulose-4柱，在水∶MeCN 55∶45中)。
MS(m/z)∶312.8[M+H]+。
实例17：1-(1-环丁基乙基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-环丁基乙烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率56％)。
MS(m/z)：299.9[M+H]+。
实例18：1-(4，4-二甲基环己基)-3-[[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基)甲胺、4，4-二甲基环己烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率10％)。
实例20：1-环戊基-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、环戊胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率83％)。
MS(m/z)：285.9[M+H]+。
实例21：1-(环丁基甲基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、环丁基甲胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率62％)。
MS(m/z)：317.9[M+H]+。
实例22：1-(3-氯苯基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和3-氯苯异氰酸酯获得标题化合物，其为白色固体(产率18％)。
MS(m/z)：327.9[M+H]+。
实例23：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(4R)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(R)-色烷-4-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率57％)。
MS(m/z)：349.9[M+H]+。
实例24：1-[1-(2-双环[2.2.1]庚烷基)乙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-(2-双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率64％)。
MS(m/z)：340.1[M+H]+。
实例25：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2，6-二甲基环己基)脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2，6-二甲基环己烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率57％)。
MS(m/z)：328.0[M+H]+。
实例26：1-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]-3-[[2-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吡啶-4-基]甲基]脲
a)4-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物
将(叔丁氧基羰基)(吡啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，3.24mmol)和3-氯过氧苯甲酸(2.14mL(77％)，0.56g/mL，5.35mmol)在烧瓶中混合，并且加入DCM(35mL)。通过TLC确认反应在数分钟后完成，并且加入1N NaOH溶液(40ml)和DCM(40ml)。将水相用DCM(2x40ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发，以得到4-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物，其为黄色油状物(1.1g，3.79mmol，产率100％)。
MS(m/z)：325[M+H]+。
b)N-(叔丁氧基羰基)N-({2-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吡啶-4-基}甲基)氨基甲 酸叔丁酯向含有4-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物(400mg，1.23mmol)的经N2冲洗的烧瓶中加入DCM(6mL)，随后加入DIPEA(0.81mL，4.62mmol)和4-(三氟甲基)-1H-咪唑(218.14mg，1.6mmol)。将反应混合物超声处理，以使咪唑成为溶液。加入PYBROP(747.3mg，1.6mmol)，并且在RT搅拌过夜。加入DCM(30ml)和饱和NaHCO3溶液(25ml)，并且分配。将有机层干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发，以得到粗制浅黄色油状物(1.35g)。通过硅胶快速色谱法纯化，使用庚烷-32％EtOAc/庚烷(梯度)洗脱，以得到所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-({2-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吡啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(463mg，1.05mmol，产率85％)
MS(m/z)：443[M+H]+。
c)(2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1二基)吡啶-4-基)甲胺
向N2下的N-(叔丁氧基羰基)-N-({2-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吡啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，1.04mmol)在乙酸乙酯(4mL)中的溶液中缓慢加入HCl(4M，在二噁烷中)(4.16mL，16.64mmol)。将反应在N2下在RT搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，并且滤除并且用冷的醚洗涤。收集白色沉淀并且在真空下干燥，以得到(2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)甲胺，其为灰白色固体(264mg，0.84mmol，产率80.7％)。
MS(m/z)：243[M+H]+。
d)1-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]-3-[[2-[4-(三氟甲基)咪唑- 1-基]吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基-2-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率62％)。
MS(m/z)：380[M+H]+。
实例27：1-[(2-溴吡啶-4-基)甲基]-3-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
类似于实例5，使用(2-溴吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基-2-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率13％)。
MS(m/z)：324[M+H]+。
实例28：1-[[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
a)N-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中，将4-(N-Boc-氨基甲基)-2-溴吡啶(120mg，0.42mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷-2-基)-噁唑(89.7mg，0.46mmol)和碳酸钾(115.5mg，0.84mmol)在乙腈(2mL)和水(2mL)中合并。将溶液用N2鼓泡5分钟，然后加入1，1′-双(二叔丁基丁膦基)二茂铁二氯化钯(13.6mg，0.02mmol)，并且继续鼓泡另外5分钟。然后将反应混合物在N2下加热至80℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温，并且分配在EtOAc与水之间，使各层分离并且将水相用EtOAc再萃取一次。合并的有机物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩，以得到棕色油状物。将其通过硅胶快速色谱法纯化，用含有0％至100％乙酸乙酯的庚烷洗脱，以得到N-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.36mmol，产率87％)，其为黄色油状物。
MS(m/z)：276.1[M+H]+。
b)(2-(噁唑-5-基)吡啶-4-基)甲胺
向溶于乙酸乙酯(3.5mL)中的N-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.58mmol)中缓慢加入HCl(3.63mL(4M，在二噁烷中)，14.53mmol)。然后将反应混合物在N2下在RT搅拌90分钟(在前几分钟内形成沉淀)。将反应混合物使用冰浴冷却至0℃持续10分钟，然后滤除沉淀，用冷的二乙醚洗涤。然后将产物用甲醇从烧结过滤器上洗掉，并且浓缩。由此得到(2-(噁唑-5-基)吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐(98mg，0.39mmol，产率68％)，其为米色固体。
MS(m/z)：176.1[M+H]+。
c)1-[[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环 [2.2.1]庚烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(噁唑-5-基)吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐、外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基-2-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率26％)。
MS(m/z)：313.2[M+H]+。
实例29：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2，2-二甲基丙基)脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和1-异氰酸基-2，2-二甲基丙烷获得标题化合物，其为白色固体(产率65％)。
MS(m/z)：288.2[M+H]+。
实例31：1-(1-双环[1.1.1]戊烷基甲基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、双环[1.1.1]戊烷-1-基甲胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率51％)。MS(m/z)：298.2[M+H[+。
实例32：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率57％)。
MS(m/z)：316.1[M+H]+。
实例33：1-[[2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基-2-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率54％)。
MS(m/z)：310.2[M+H]+。
实例34：1-[(2-氰基吡啶-4-基)甲基]-3-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
类似于实例7，使用4-(氨基甲基)吡啶甲腈、外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基-2-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率48％)。
MS(m/z)：271.2[M+H]+。
实例35：1-[[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基-2-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率71％)。
MS(m/z)：296[M+H]+。
实例36：1-[外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基]-3-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2R，4S)-2-双环[2.2.1]庚烷基-2-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率53％)。
MS(m/z)：314[M+H]+。
实例37：1-(4，4-二甲基环己基)-3-[(2-咪唑-1-基吡啶-4-基)甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)甲胺、4，4-二甲基环己烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率37％)。
MS(m/z)：328[M+H]+。
实例38：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1-甲氧基环丁基)甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1-甲氧基环丁基)甲胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率27％)。MS(m/z)：316[M+H]+。
实例39：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2-氟-2-甲基丙基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-氟-2-甲基丙烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率58％)。
MS(m/z)：292[M+H]+。
实例40：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1-氟环丁基)甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1-氟环丁基)甲胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率14％)。
MS(m/z)：304[M+H]+。
实例41：1-(环丁基甲基)-3-[[2-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)甲胺和(异氰酸基甲基)环丁烷获得标题化合物，其为白色固体(产率70％)。
MS(m/z)：354[M+H]+。
实例42：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率37％)。
MS(m/z)：340[M+H]+。
实例43：1-环戊基-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺和异氰酸基环戊烷获得标题化合物，其为白色固体(产率61％)。
MS(m/z)：318[M+H]+。
实例44：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[1-(2，2-二甲基丙基)环丙基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-新戊基环丙烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率42％)。
MS(m/z)：328[M+H]+。
实例45：1-环丁基-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、环丁胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率25％)。
MS(m/z)：272[M+H]+。
实例46：1-(环戊基甲基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、环戊基甲胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率40％)。
MS(m/z)：300[M+H]+。
实例47：1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、双环[1.1.1]戊烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率44％)。
MS(m/z)：284[M+H]+。
实例48：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率23％)。
MS(m/z)：344[M+H]+。
实例49：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-甲氧基-1-双环[1.1.1]戊烷基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-甲氧基双环[1.1.1]戊烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率25％)。
MS(m/z)：314[M+H]+。
实例50：1-(1-环丁基环丙基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-环丁基环丙烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率37％)。
MS(m/z)：280[M+H]+。
实例54：1-[[2-(环丁基甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
a)1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲类似于实例5，使用(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率61％)。
MS(m/z)：308[M+H]+。
b)1-[[2-(环丁基甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基] 脲将1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲(60mg，0.19mmol，1eq)、tBuBrettPhosPd G3(5.0mg，0.01mmol，0.03eq)和碳酸铯(95.3mg，0.29mmol，1.5eq)在干燥的10ml烧瓶中合并。将其用氮气冲洗，然后加入甲苯(1.5mL)和环丁烷甲醇(27.8μL，0.91g/mL，0.29mmol，1.5eq)。将所得棕色混合物在N2下于80℃加热2小时。使反应混合物冷却，然后用CH2Cl2稀释并且通过硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，以得到粗固体，将其溶于DMSO(2ml)中，并且通过制备型HPLC纯化，以得到所需的产物，其为白色固体(13mg，产率18.7％)
MS(m/z)：358[M+H]+。
实例55：1-[[2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例54，使用1-[[2-氯吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲和环丙基甲醇获得标题化合物，其为白色固体(产率21％)。
MS(m/z)：344[M+H]+。
实例56：1-[[2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用(2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率30％)。
MS(m/z)：354[M+H]+。
实例57：1-[[2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用(2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率57％)。
MS(m/z)：338[M+H]+。
实例58：1-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]-3-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率60％)。MS(m/z)：342[M+H]+。
实例59：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环戊基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环戊烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率42％)。
MS(m/z)：354.2[M+H]+。
实例60：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-乙基环丁基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-乙基环丁烷-1-胺和氟甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率47％)。
MS(m/z)：300.2[M+H]+。
实例62：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[3-(三氟甲基)环丁基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(3-(三氟甲基)环丁基)甲胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率43％)。MS(m/z)：354.2[M+H]+。
实例63：1-[[2-(氰基甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
a)((2-(氰基甲氧基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯与((1-(氰基甲基)-2-氧 代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯混合物：
向含有((2-羟基吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.89mmol)和碳酸钾(246.51mg，1.78mmol)的烧瓶中，在搅拌的同时加入乙腈(6mL)，随后加入溴乙腈(93.18μL，1.72g/mL，1.34mmol)。将混合物在N2下在RT搅拌2天。将反应混合物分配在EtOAc(2x30ml)与水/盐水(25ml)之间。将合并的有机相干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发，以得到粗制棕色油状物(230mg)。通过硅胶快速色谱法纯化，使用DCM-5％MeOH/DCM进行洗脱，以得到((2-(氰基甲氧基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯与((1-(氰基甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(其中不需要的N-烷基化产物为主要组分)，其为粘性黄色泡沫状物(205mg，87.3％)。MS(m/z)：264[M+H]+。
b)2-[4-(氨基甲基)-2-氧代吡啶-1-基]乙腈与2-((4-(氨基甲基)吡啶-2-基)氢 基)乙腈混合物：
向N-烷基化和O-烷基化中间体(600mg，2.28mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物中加入HCl(11.39mL(4M，在二噁烷中)，45.58mmol)。2小时后，通过LCMS确认反应完成。将反应冷却至0℃，并且滤除沉淀，并且通过冷的醚洗涤，然后干燥，以得到不纯的2-[4-(氨基甲基)-2-氧代吡啶-1-基]乙腈盐酸盐与2-((4-(氨基甲基)吡啶-2-基)氧基)乙腈的混合物(480mg，106％)，将其不经进一步纯化即使用。
MS(m/z)：164[M+H]+。
c)1-[[2-(氰基甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用2-((4-(氨基甲基)吡啶-2-基)氧基)乙腈与2-[4-(氨基甲基)-2-氧代吡啶-1-基]乙腈的混合物、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率1％)。
MS(m/z)：329[M+H]+。
实例64：1-[[2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
a)叔丁基-((2-(肼亚基甲基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯
向N-[(2-甲酰基吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.27mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入一水合肼(79％)(74.71μL，1.02g/mL，1.52mmol)，并且将所得溶液在RT搅拌。1小时后，LCMS指示反应完成。将反应在真空中浓缩，以得到叔丁基-((2-(肼亚基甲基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯，其为黄色油状物，将其不经进一步纯化即使用。
MS(m/z)：251[M+H]+。
b)((2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将含有叔丁基-((2-(肼亚基甲基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯(317.88mg，1.27mmol)和1-三氟甲基-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(441.47mg，1.4mmol)的烧瓶用N2冲洗。然后依次加入DMSO(6.5mL)和三氟乙酸(0.1mL，1.27mmol)。将所得混合物在50℃加热过夜，然后使其冷却，并且分配在EtOAc(40ml)与水(20ml)之间。将有机层用另外的水(2x20ml)和盐水(20ml)依次洗涤，然后浓缩，并且干燥(MgSO4)，以得到粗制油状物。通过硅胶快速色谱法纯化，使用DCM和3％MeOH/DCM(梯度)进行洗脱，以得到((2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为油状物(133mg，36.1％)。
MS(m/z)：291[M+H]+。
c)(2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基)甲胺
向((2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.45mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中加入HCl(2.24mL(4M，在二噁烷中)，8.96mmol)，并且将混合物在RT搅拌过夜。形成白色沉淀，并且LCMS指示脱保护完成。将反应在冰浴中冷却，加入醚，并且滤除沉淀，并且通过用另外的冷的醚洗涤。将白色固体在真空中在40℃干燥过夜，以得到(2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基)甲胺，其为二盐酸盐(91mg，77.2％)，将其不经进一步纯化即使用。
MS(m/z)：191[M+H]+。
d)1-[[2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁 基]脲
类似于实例5，使用(2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率58％)。
MS(m/z)：356[M+H]+。
实例65：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-甲基环丁基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-甲基环丁烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率51％)。
MS(m/z)：286.2[M+H]+。
实例66：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-乙炔基环丁基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-乙炔基环丁烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率48％)。
MS(m/z)：296.2[M+H]+。
实例67：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-((1r，3r)-3-氟环丁基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-氟环丁烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率31％)。
MS(m/z)：290.2[M+H]+。
实例68：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[4-(三氟甲基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率48％)。
MS(m/z)：394.2[M+H]+。
实例71：1-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[3-(三氟甲基)环丁基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、(3-(三氟甲基)环丁基)甲胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率21％)。
MS(m/z)：386[M+H]+。
实例73：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5R)-6，6-二氟-2-双环[3.1.0]己烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-2-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率68％)。MS(m/z)：334[M+H]+。
实例74：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5S)-6，6-二氟-3-双环[3.1.0]己烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率33％)。MS(m/z)：334[M+H]+。
实例75：1-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率71％)。
MS(m/z)：348[M+H]+。
实例76：1-[(1R，3aR，6aR)-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢并环戊二烯-1-基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1R，3aR，6aR)-八氢并环戊二烯-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率63％)。
MS(m/z)：326[M+H]+。
实例77：1-(3-环丙基环丁基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-环丙基环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率20％)。MS(m/z)：312[M+H]+。
实例78：1-(1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢并环戊二烯-2-基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、八氢并环戊二烯-2-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率7％)。
MS(m/z)：326[M+H]+。
实例79：1-[外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环戊基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率48％)。
MS(m/z)：386[M+H]+。
实例81：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2S)-2-羟基-3，3-二甲基环丁基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(外消旋-1R，4S)-4-氨基-2，2-二甲基环丁烷-1-醇和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率50％)。
MS(m/z)：316[M+H]+。
实例82：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(4-氟-2-羟基-1-双环[2.2.2]辛烷基)脲
a)8-乙酰基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
在N2气氛下，在-78℃向搅拌的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(50g，233.3mmol，1当量)在THF(300mL)中的溶液中加入LDA(350mL，350.0mmol，1.50当量)。在-78℃，将该混合物搅拌1小时。然后加入乙酰氯(10.99g，140.0mmol，1.5当量)。将混合物搅拌1小时。反应完成后，将其用NH4Cl水溶液淬灭。加入水，并且将所得溶液用EtOAc萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶EtOAc(3∶10)进行洗脱，以得到8-乙酰基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(27g，产率45.1％)，其为浅黄色油状物。
b)1-乙酰基-4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯
向搅拌的8-乙酰基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(27g，105.3mmol，1当量)在H2O(45mL)和丙酮(60mL)中的溶液中加入浓HCl(15mL)。将混合物在N2气氛下在65℃搅拌。将该混合物搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。然后加入水，并且将所得溶液用EtOAc萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶EtOAc(3∶1)进行洗脱，以得到1-乙酰基-4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(15g，产率67％)，其为浅黄色油状物。
c)4-羟基-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在N2气氛下，在0℃向搅拌的乙醇钠(9.62g，141.3mmol，2当量)在EtOH(200mL)中的溶液中加入1-乙酰基-4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(15g，70.6mmol，1.00当量)。将混合物在室温搅拌15分钟至25分钟。反应完成后，将所得混合物用EtOAc(5L)稀释，通过硅胶过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶EtOAc(2∶1)进行洗脱，以得到4-羟基-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(7g，产率46.7％)，其为浅黄色固体。
d)4-氟-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在N2气氛下，在-78℃向搅拌的4-羟基-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(7g，32.9mmol，1当量)在DCM(50mL)中的溶液中加入DAST(26.5g，164.5mmol，5当量)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后移除冷浴，并且使其逐渐温热至室温。在室温另外搅拌1h后，将混合物倒入冰水中，并且用DCM萃取3次。将有机层合并，用NaHCO3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶EtOAc(3∶1)进行洗脱，以得到4-氟-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(3.1g，产率43.9％)，其为浅黄色固体。
e)4-氟-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸向0℃的搅拌的4-氟-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(2.0g，9.3mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入KOH(1.05g，18.6mmol，2当量)在水(6mL)中的溶液，并且将混合物在0℃搅拌2小时至4小时。反应完成后，将稀HCl(1M)加入混合物中，以在0℃调节至pH＝6，然后加入甲苯。在真空下去除溶剂，并且将残余物通过制备型TLC(EtOAc/THF，v/v＝1/1)纯化，以得到4-氟-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(700mg，产率40.3％)，其为浅黄色固体。
f)1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-3-(4-氟-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1- 基)脲
向搅拌的4-氟-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(300mg，1.6mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入Et3N(489mg，4.8mmol，3.0当量)，随后加入叠氮磷酸二苯酯(887mg，3.2mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌1小时，并且在95℃另外搅拌半小时。然后加入含有(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺(280mg，1.6mmol，1.0当量)的甲苯与DMF的混合物(1mL，v/v＝4/1)，并且将所得混合物在95℃搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物冷却至室温，然后直接通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，v/v＝1/1)纯化，以得到1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-3-(4-氟-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基)脲(100mg，产率17.4％)，其为白色固体。
MS(m/z)：358[M+H]+
g)1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(4-氟-2-羟基-1-双环[2.2.2]辛烷 基)脲
向搅拌的1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-3-(4-氟-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-基)脲(60mg，168umol)在MeOH(2mL)中的溶液中分批加入NaBH4(13mg，336mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌半小时。反应完成后，加入三滴水，并且在真空下去除溶剂。将残余物用THF稀释并且通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，v/v＝2/3)纯化，以得到标题产物(32.6mg，产率54％)，其为白色固体。
MS(m/z)：360[M+H]+。
实例83：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-甲氧基苯基)脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-甲氧基苯胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率26％)。
MS(m/z)：324.2[M+H]+。
实例84：1-(6-氯吡啶-2-基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、6-氯吡啶-2-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率89％)。
MS(m/z)：329.2[M+H]+。
实例85：1-[1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]-3-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)脲
a)N-[2-(苄氧基)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(448mg，2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入N-Boc-O-苄基-L-丝氨酸97％(886mg，3mmol)、氯化镍(II)二甲氧基乙烷adduct(22mg，0.1mmol)、碳酸铯(977.5mg，3mmol)、(4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]六氟磷酸铱(III)(22.4mg，0.02mmol)和4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶(26.8mg，0.1mmol)。将混合物用氮气鼓泡15min，然后将隔垫帽用石蜡膜密封，并且在25℃使反应经受蓝光(30W，450nm)照射(使用液体冷却)。20小时后，停止照射，并且将混合物倒在饱和NaHCO3水溶液(200mL)上，并且用醚萃取(3x75mL)。将合并的有机物依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发，以得到黄色油状物，将其复溶于DCM中，蒸发到硅胶中并且通过快速色谱法纯化(用含有0％至74％乙酸乙酯的庚烷洗脱)，以得到N-[2-(苄氧基)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(451mg，57.2％)，其为黄色油状物。
MS(m/z)：395[M+H]+。
b)2-(氧基)-1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)乙烷-1-胺
向搅拌的N-[2-(苄氧基)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(445mg，1.13mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入HCl(4M，在二噁烷中)(2.82mL(4M)，11.28mmol)，并且将反应搅拌过夜。加入另外5当量4N HCl(1.4mL)，并且将反应搅拌6小时。将反应混合物用醚(10mL)稀释，过滤，并且用醚洗涤(x 3)并且吸干。将所得固体在高真空下在40℃干燥2.5小时，以得到标题产物(336mg，89％)，其为白色固体。
MS(m/z)：295[M+H]+。
c)3-[2-(苄氧基)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙基]-1-{4-氟双环[2.2.2]辛 烷-1-基}脲
将4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺盐酸盐(61.09mg，0.34mmol)和DIPEA(0.24mL，1.36mmol)在无水DCM(1.0mL)中的溶液置于N2下并且冷却至0℃。加入1，1′-羰基二咪唑(0.04mL，1.3g/mL，0.34mmol)在无水DCM(1.0mL)中的溶液，并且将其在0℃搅拌1小时，然后加入2-(苄氧基)-1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)乙烷-1-胺(100mg，0.34mmol)在无水DCM(1.0mL)中的溶液，并且使其过夜温热至室温。然后浓缩反应，并且将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用含有0％至100％乙酸乙酯的庚烷洗脱，以得到标题产物(20mg，12.7％)，其为白色固体。
MS(m/z)：464.4[M+H]+。
d)1-[1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]-3-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛 烷基)脲
将1-(2-(苄氧基)-1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)乙基)-3-(4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-基)脲(25mg，0.05mmol)溶于乙醇(1mL)和乙酸乙酯(1mL)中。加入钯(5.74mg(10％)，0.01mmol)。然后加入氢气，并且将反应在RT搅拌过夜。然后将反应过滤，并且浓缩，并且将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到标题产物，其为白色固体(74％)。
MS(m/z)：374.4[M+H]+。
实例87：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[3-(1r，3r)-(三氟甲基)环丁基]甲基]脲
通过对实例62进行手性HPLC分离(Amylose 1柱，在40∶60水∶MeCN中)以获得标题化合物(100％ee，产率15％)，其为白色固体。
MS(m/z)：354.2[M+H]+。
实例88：1-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)-3-[[2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基)甲胺、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率50％)。
MS(m/z)：345.4[M+H]+。
实例89：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(3-氟环丁基)甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(3-氟环丁基)甲胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率52％)。
MS(m/z)：304[M+H]+。
实例90：1-(4，4-二氟环己基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、4，4-二氟环己烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率39％)。MS(m/z)：336[M+H]+。
实例91：1-[1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶、N-Boc-O-苄基-L-丝氨酸和(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺获得标题化合物，其为无色胶状物。
MS(m/z)：370.2[M+H]+。
实例92：1-(3-氯苯基)-3-[2-羟基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶、N-Boc-O-苄基-L-丝氨酸和3-氯苯异氰酸酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：390.2[M+H]+。
实例93：1-(3，3-二氟环戊基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3，3-二氟环戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率69％)。
MS(m/z)：322[M+H]+。
实例95：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2-羟基-3，3-二甲基丁基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-氨基-3，3-二甲基丁烷-2-醇和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率50％)。
MS(m/z)：318[M+H]+。
实例96：1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
a)((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苯酯
在N2下，在0℃将(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺(150mg，0.86mmol)和DIPEA(0.15mL，0.86mmol)在无水DCM(3.0mL)中的溶液加入氯甲酸4-硝基苯酯(173.6mg，0.86mmol)在无水DCM(3.0mL)中的溶液。将反应在0℃搅拌15min，然后浓缩，以得到粗制氨基甲酸酯，将其分配在水与EtOAc(x3)之间，将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，在含有0％至100％EtOAc的庚烷中洗脱，以得到氨基甲酸酯，其为白色固体(159mg，产率53％)。
b)1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
在N2下，在0℃将氢化钠(51.68mg(60％)，1.29mmol)加入搅拌的2-氨基-4-氯嘧啶(223.17mg，1.72mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中。然后在0℃逐滴加入((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苯酯(100mg，0.29mmol)在THF(3.0mL)中的溶液，并且将其搅拌30min，然后将反应用几滴乙酸淬灭。将反应分配在饱和NH4Cl(水溶液)与EtOAc(x3)之间，将合并的有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相自动快速色谱法纯化，用含有10％至100％pH 4乙腈的pH 4水进行洗脱。收集含有级分的产物并且浓缩，并且将粗产物通过制备型HPLC自动快速色谱法纯化，用含有5％至95％ACN/0.1％FA的水/0.1％FA洗脱，以得到标题产物(20mg，产率21％)，其为白色固体。
MS(m/z)：330.2[M+H]+。
实例97：1-(3-氯苯基)-3-[1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶、N-Boc-O-苄基-L-丝氨酸和3-氯苯胺获得标题化合物，其为橙色固体。
MS(m/z)：358.2[M+H]+。
实例98：1-(6-氯吡嗪-2-基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例96，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-氨基-6-氯吡嗪和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为奶油色固体(产率42％)。
MS(m/z)：330[M+H]+。
实例99：1-[外消旋-(1R，2S)-2-羟基-3，3-二甲基环丁基]-3-[[2-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)甲胺双盐酸盐、外消旋-(1R，4S)-4-氨基-2，2-二甲基环丁烷-1-醇盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率63％)。
MS(m/z)：384[M+H]+。
实例100：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1s，3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]脲：
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1s，3s)-3-氨基-1-(三氟甲基)环丁烷-1-醇和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率22％)。
MS(m/z)：356[M+H]+。
实例101：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2R)-2-羟基-5，5-二甲基环己基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2R)-2-氨基-4，4-二甲基环己烷-1-醇盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色固体(产率9％)。
MS(m/z)：344[M+H]+。
实例102：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2S，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2S，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率55％)。
MS(m/z)：314[M+H]+。
实例103：1-[(1S，3aS，6aS)-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢并环戊二烯-1-基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1S，3aS，6aS)-八氢并环戊二烯-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率36％)。
MS(m/z)：326[M+H]+。
实例105：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(3aR，6aS)-1，2，3，3a，4，5，6，6a
通过对实例78进行手性分离(Amylose-1柱，在55∶45水∶MeCN中)以获得标题化合物，其为白色固体(产率14％)。
MS(m/z)：326[M+H]+。
实例106：1-(1-环丙基-2，2，2-三氟乙基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-环丙基-2，2，2-三氟乙烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率20％)。
MS(m/z)：340[M+H]+。
实例107：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2S，4S，6R)-6-羟基-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、外消旋-(1R，2R，4S，6S)-6-氨基双环[2.2.1]庚烷-2-醇盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率31％)。
MS(m/z)：328.2[M+H]+。
实例108：1-(3，3-二氟环丁基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3，3-二氟环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率38％)。MS(m/z)：308.2[M+H]+。
实例109：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3，3-二甲基丁基)脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、3，3-二甲基丁烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率30％)。MS(m/z)：302[M+H]+。
实例110：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)环丙基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-(2，2，2-三氟乙基)环丙烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色固体(产率49％)。
MS(m/z)：340[M+H]+。
实例111：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5S，6S，7R)-7-羟基-6-双环[3.2.0]庚烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，5S，6S，7R)-7-氨基双环[3.2.0]庚烷-6-醇盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为无色胶状物(产率1％)。
MS(m/z)：328[M+H]+。
实例112：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(2R，3aS，6aS)-6a-(羟基甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-[(2R，3aS，6aS)-2-氨基八氢并环戊二烯-3a-基]甲醇盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色固体(产率25％)。
MS(m/z)：356[M+H]+。
实例113：1-(2，2-二氟环戊基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2，2-二氟环戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色固体(产率55％)。
MS(m/z)：322[M+H]+。
实例114：1-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色蜡状物(产率23％)。
MS(m/z)：327[M+H]+。
实例115：1-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、(1R)-3，3-二氟环戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率17％)。
MS(m/z)：322[M+H]+。
实例116：1-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、(1S)-3，3-二氟环戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率12％)。
MS(m/z)：322[M+H]+。
实例117：1-[1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-3-羟基丙基]-3-[(1r，3r)3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶、4-(苄氧基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸和(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺获得标题化合物，其为无色胶状物。
MS(m/z)：384.2[M+H]+。
实例118：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2S)-2-羟基环戊基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1S，2R)-2-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率44％)。
MS(m/z)：302.2[M+H]+。
实例119：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3，3，3-三氟-2-甲氧基丙基)脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3，3，3-三氟-2-甲氧基丙烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率30％)。
MS(m/z)：344[M+H]+。
实例120：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[外消旋-(3aR，6aR)-2，3，3a，4，5，6-六氢环戊二烯并[b]呋喃-6a-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(3aR，6aR)-六氢环戊二烯并[b]呋喃-6a基甲胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率47％)。
MS(m/z)：342[M+H]+。
实例121：1-[[2-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用[2-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲胺盐酸盐、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率19％)。
MS(m/z)：368[M+H]+。
实例122：1-[[2-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)脲
类似于实例5，使用[2-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲胺盐酸盐、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率12％)。
MS(m/z)：372[M+H]+。
实例123：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2S)-2-氟环丁基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2S)-2-氟环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率53％)。
MS(m/z)：290[M+H]+。
实例125：1-[环丁基(二氘代)甲基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
a)环丁基甲烷-d2-胺盐酸盐
在N2下，在0℃将氘代氢化锂铝(155.3mg，3.7mmol)分批加入环丁烷甲腈(0.23mL，0.87g/mL，2.47mmol)在THF-d8(4mL)中的溶液中。将反应温热至室温并且搅拌2h。加入0.15mL D2O，然后加入0.15mL(15％)NaOD(水溶液)，并且最后加入0.3mL D2O。然后将反应混合物过滤并且用THF洗涤。然后加入HCl(4M，在二噁烷中)(2mL)，并且将反应搅拌30min，然后浓缩。加入冷的醚，然后将溶液过滤，并且用更多的醚洗涤。获得标题产物，其为白色固体(150mg，49.2％)。
b)1-[环丁基(二氘代)甲基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、环丁基甲烷-d2-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率87％)。MS(m/z)：288.2[M+H]+。
实例126：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-甲基苯基)脲
类似于实例96，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、间甲苯胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率48％)。
MS(m/z)：308.2[M+H]+。
实例128：1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色固体(产率33％)。
MS(m/z)：304[M+H]+。
实例129：1-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)-3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]脲
类似于实例5，使用(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色固体(产率31％)。MS(m/z)：308[M+H]+。
实例131：1-(1-双环[2.2.2]辛烷基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、双环[2.2.2]辛烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为奶油色胶状物(产率2％)。
MS(m/z)：326[M+H]+。
实例132：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[3-(氟甲基)苯基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-(氟甲基)苯胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率23％)。
MS(m/z)：326[M+H]+。
实例133：1-[(1R，2R，5R)-6，6-二氟-2-双环[3.1.0]己烷基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
通过对实例73进行手性分离(Cellulose-4柱，在55∶45水∶MeCN中)以获得标题化合物，其为白色固体单一反式-非对映异构体(100％de，产率16％)。
MS(m/z)：334[M+H]+。
实例134：1-[(1R)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1R)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率74％)。
MS(m/z)：340[M+H]+。
实例135：1-[(1S)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1S)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率68％)。
MS(m/z)：340[M+H]+。
实例136：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(二氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率72％)。
MS(m/z)：322[M+H]+。
实例137：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1s，3s)-3-(二氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1s，3s)-3-(二氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率61％)。
MS(m/z)：322[M+H]+。
实例138：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环己基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环己烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率82％)。
MS(m/z)：368[M+H]+。
实例139：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5S)-3-氧代-8-双环[3.2.1]辛烷基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、8-氨基双环[3.2.1]辛烷-3-酮和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率58％)。
MS(m/z)：340[M+H]+。
实例140：1-[(1S)-3，3-二氟环己基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1S)-3，3-二氟环己烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为奶油色固体(产率38％)。
MS(m/z)：336[M+H]+。
实例142：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3，3-二氟-1-甲基环戊基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3，3-二氟-1-甲基环戊烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为奶油色固体(产率54％)。
MS(m/z)：336[M+H]+。
实例143：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(4，4-二氟-1-甲基环己基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、4，4-二氟-1-甲基环己烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为奶油色固体(产率64％)。
MS(m/z)：350[M+H]+。
实例144：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1S，3R)-3-(三氟甲基)环戊基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环戊烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得外消旋体标题化合物，其为白色固体(产率72％)。手性分离(Amylose-1柱，在55∶45水∶MeCN中)，以得到标题化合物(96.6％ee，产率68％)，其为白色固体(以及如实例146所示的其他对映异构体)。
MS(m/z)：354[M+H]+。
实例145：1-(3-氯苯基)-3-[(1R)-2-羟基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙基]脲
通过对实例92进行手性分离(Cellulose-4柱，在60∶40水∶MeCN中)以获得标题化合物，其为白色固体(98％ee，产率44％)。
MS(m/z)：390.2[M+H]+。
实例146：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1R，3S)-3-(三氟甲基)环戊基]脲
标题化合物为通过实例144中所述的手性分离所获得的另一种对映异构体。获得该化合物，其为白色固体(100％ee，产率72％)。
MS(m/z)：354[M+H]+。
实例147：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[2-羟基-2-(三氟甲基)环己基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率52％)。
MS(m/z)：384[M+H]+。
实例148：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2R)-2-羟基-2-甲基环己基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1S，2S)-2-氨基-1-甲基环己烷-1-醇和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为奶油色固体(产率59％)。
MS(m/z)：330[M+H]+。
实例149：1-[(1R)-3，3-二氟环己基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶、N-Boc-O-苄基-L-丝氨酸和3-氯-2-氟苯胺获得标题化合物，其为白色固体。最终的苄醚脱保护使用含有BBr3的DCM代替氢化来实现。
MS(m/z)：336[M+H]+。
实例150：1-(3-氯-2-氟苯基)-3-[2-羟基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶、N-Boc-O-苄基-L-丝氨酸和3-氯-2-氟苯胺获得标题化合物，其为白色固体。最终的苄醚脱保护使用含有BBr3的DCM代替氢化来实现。
MS(m/z)：408.2[M+H]+。
实例151：1-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)-3-[[2-[(2R)-2-氟丙氧基]吡啶-4-基]甲基]脲
a)(R)二((2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氯吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1g，4.12mmol)、tBuBrettPhos Pd G3(105.6mg，0.12mmol)和碳酸铯(2.01g，6.18mmol)在干燥的50ml烧瓶中合并。将其用氮气冲洗，然后加入作为溶液的包含(2R)-2-氟丙烷-1-醇(482.6mg，6.18mmol)的经脱气的甲苯(15mL)。将所得棕色混合物在N2下在80℃加热2小时，然后使其冷却并且静置过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤液在真空中蒸发，以得到粗固体(1.4g)，将其通过硅胶快速色谱法纯化，用庚烷-30％EtOAc/庚烷洗脱，以得到所需的产物，其为白色固体(960mg，82％)。
MS(m/z)：285[M+H]+。
b)(R)-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基)甲胺
向(R)-((2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(955mg，3.36mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中加入HCl(4M，在二噁烷中)(16.8mL，67.2mmol)，并且将混合物搅拌过夜。已形成白色沉淀。将反应在冰浴中冷却，并且加入一些冷的醚。滤除沉淀并且用另外的冷的醚洗涤。在40℃在高真空管线中进一步干燥，以得到所需的产物，其为白色固体(820mg，95％)。
MS(m/z)：185[M+H]+。
c)1-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)-3-[[2-[(2R)-2-氟丙氧基]吡啶-4-基]甲基] 脲
类似于实例5，使用(R)-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率24％)。
MS(m/z)：354[M+H]+。
实例152：1-(1-环丁基-2，2，2-三氟乙基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-环丁基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率10％)。
MS(m/z)：354[M+H]+。
实例153：1-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)-3-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲胺、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色蜡状物(产率34％)。
MS(m/z)：304[M+H]+。
实例154：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2R)-4，4-二氟-2-羟基环己基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2R)-2-氨基-5，5-二氟环己烷-1-醇盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为奶油色固体(产率59％)。
MS(m/z)：352[M+H]+。
实例156：1-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)-3-[[2-[(2S)-2-氟丙氧基]吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例151，使用(2-氯吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯、(2S)-2-氟丙烷-1-醇、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：354[M+H]+。
实例157：1-(3，3-二氟环丁基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺、3，3-二氟环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率19％)。
MS(m/z)：340[M+H]+。
实例159：1-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用[2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基]甲胺、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率30％)。
MS(m/z)：318[M+H]+。
实例160：1-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)-3-[[2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例151，使用(2-氯吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯、2-氟丙烷-1-醇、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：312[M+H]+。
实例161：1-(5-氯吡啶-3-基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、5-氯吡啶-3-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为灰白色固体(产率5％)。
MS(m/z)：329[M+H]+。
实例162：1-((1r，3r)-3-氟环丁基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用[2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基]甲胺、(1r，3r)-3-氟环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色固体(产率30％)。
MS(m/z)：322[M+H]+。
实例163：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-((1r，3r)-3-甲基环丁基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1s，3r)-3-甲基环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为灰白色固体(产率63％)。
MS(m/z)：286[M+H]+。
实例164：1-(3-氯苯基)-3-[[2-(氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
a)4-溴-2-(氟甲氧基)吡啶
将2-[(4-溴吡啶-2-基)氧基]乙酸(500mg，2.15mmol)、Selectfluor(2.29g，6.46mmol)、(4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶)双[3，5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]六氟磷酸铱(III)(24.2mg，21.55μmol)和碳酸铯(702.12mg，2.15mmol)加入30mL小瓶中，并且在N2下吹扫。然后加入脱气的水(10mL)与乙腈(10mL)的混合物，并且将反应在25℃在蓝色LED下照射24h。经由LCMS确认反应，然后将反应在水中稀释，并且将产物用EtOAc(x3)萃取，并且将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过自动快速色谱法纯化，用含有0％至36％乙酸乙酯的庚烷洗脱，以得到4-溴-2-(氟甲氧基)吡啶(200mg，产率45％)，其为无色油状物。
MS(m/z)：206[M+H]+。
b)1-(3-氯苯基)-3-[[2-(氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(氟甲氧基)吡啶、Boc-Gly-OH和3-氯苯异氰酸酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：390.2[M+H]+。
实例165：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，4R)-5，5-二氟-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、5，5-二氟双环[2.2.1]庚烷-2-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率65％)。
MS(m/z)：348[M+H]+。
实例166：1-(5-环丙基氧杂环戊烷-3-基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、5-环丙基氧杂环戊烷-3-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率80％)。
MS(m/z)：328[M+H]+。
实例168：1-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺盐酸盐、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率39％)。
MS(m/z)：334[M+H]+。
实例169：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1R，3s，5S)-6，6-二氟-3-双环[3.1.0]己烷基]脲
通过对实例74进行手性分离(Amylose-1，在60∶40水∶MeCN中)以获得标题化合物，其为白色固体(产率44％)。
MS(m/z)：334[M+H]+。
实例170：1-[(1R，5S，6R)-2，2-二氟-6-双环[3.1.0]己烷基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
通过对实例172进行手性分离(cellulose 4柱，在55∶45水∶MeCN中)来纯化，以得到标题产物(100％ee，产率18.6％)，其为白色固体。
MS(m/z)：334[M+H]+。
实例171：1-[1-(3，3-二氟环丁基)环丙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-(3，3-二氟环丁基)环丙烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸4-硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率79％)。
MS(m/z)：348[M+H]+。
实例172：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5S，6R)-2，2-二氟-6-双环[3.1.0]己烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，5S，6R)-2，2-二氟双环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐和N，N′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率68％)。
MS(m/z)：334[M+H]+。
实例173：1-(2，2-二氟环丙基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、2，2-二氟环丙烷-1-胺盐酸盐和N，N′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色固体(产率22％)。
MS(m/z)：294[M+H]+。
实例174：1-[(1S，5R，6S)-2，2-二氟-6-双环[3.1.0]己烷基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
标题化合物为通过对实例172进行手性分离(cellulose 4柱，在55∶45水∶MeCN中)所离析的另一种对映异构体(97.4％ee，产率19.4％)，其为白色固体。
MS(m/z)：334[M+H]+。
实例175：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐和1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷获得标题化合物，其为白色固体(产率88.2％)。
MS(m/z)：326[M+H]+。
实例176：1-[[2-(氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5S，6R)-2，2-二氟-6-双环[3.1.0]己烷基]脲
类似于实例164，使用2-[(4-溴吡啶-2-基)氧基]乙酸、Selectfluor、Boc-Gly-OH和(1R，5S，6R)-2，2-二氟双环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：316[M+H]+。
实例177：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[1-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)环丙基]脲
a)3-(二苄基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯
向0℃的搅拌的3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(5g，29.4mmol，1当量)和二苄胺(6.09g，30.8mmol，1.05当量)在ACN(100mL)中的混合物中加入N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)(12.37g，44.075mmol，1.5当量)和NMI(7.24g，88.179mmol，3.00当量)。将混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，加入水，并且将所得溶液用DCM萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，以得到3-(二苄基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(10g，97.4％)，其为浅黄色固体。
MS(m/z)：350.2[M+H]+。
b)3-(二苄基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
向搅拌的3-(二苄基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(10g，28.6mmol，1当量)在THF(80mL)和MeOH(20mL)中的溶液中加入LiOH(3.43g，143.1mmol，5当量)在H2O(20mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2小时。反应完成后，在真空下去除有机溶剂。将混合物用稀盐酸酸化至pH 4至5。将所得混合物用DCM萃取(50mL，5次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过反相分离纯化，用水(O.1％FA)、乙腈洗脱，以得到3-(二苄基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(8g，83.4％)，其为无色油状物。
MS(m/z)：334.2[M+H]+。
c)N，N-二苄基-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向AgNO3(0.06g，0.33mmol，O.1当量)和SelectFluor(3.49g，9.84mmol，3当量)中的混合物中加入3-(二苄基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.1g，3.28mmol，1当量)在ACN(20mL)中的溶液。然后加入H2O(3mL)，并且将混合物在80℃搅拌10小时。反应完成后，将混合物用EtOAc萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相分离纯化，用水(O.1％NH4HCO3)、乙腈洗脱，以得到N，N-二苄基-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(360mg，35.5％)，其为浅黄色油状物。
MS(m/z)：310.2[M+H]+。
d)N，N-二苄基-1-{3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基}环丙烷-1-胺
向氮气气氛下于-78℃的搅拌的溴化乙基镁(3.78mL，6.8mmol，1.8M，在Et2O中，3.5当量)在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入Ti(i-PrO)4(O.82mL)在THF(1mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌0.5小时。然后加入N，N-二苄基-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(600mg，1.94mmol，1当量)在THF(1mL)中的溶液。将混合物温热至室温并且搅拌2小时。反应完成后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且通过硅胶柱过滤(用200mL EtOAc洗涤)。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过反相分离纯化，用水(O.1％NH4HCO3)、乙腈洗脱，以得到N，N-二苄基-1-{3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基}环丙烷-1-胺(188mg，25.1％)，其为浅黄色油状物。
MS(m/z)：322.2[M+H]+。
e)1-{3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基}环丙烷-1-胺
向0℃的N，N-二苄基-1-{3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基}环丙烷-1-胺(850mg，2.64mmol，1当量)在THF(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液中加入Pd/C(600mg，0.56mmol，0.21当量，10％)，并且将混合物在10℃搅拌2小时。反应完成后，滤出催化剂，并且用THF洗涤(10mL，3次)。将滤液在0℃至10℃在真空下浓缩，以得到1-{3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基}环丙烷-1-胺粗产物(500mg)，，将其不经进一步纯化即使用。
MS(m/z)：175.1[M+H]+。
f)1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[1-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)环 丙基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)环丙烷-1-胺和氯甲酸4-硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率2％)。
MS(m/z)：342.2[M+H]+。
实例178：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率34％)。
MS(m/z)：352.1[M+H]+。
实例179：1-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率83％)。
MS(m/z)：372.1[M+H]+。
实例180：1-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率42.6％)。
MS(m/z)：376.2[M+H]+。
实例181：1-[(3，3-二氟环丁基)甲基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(3，3-二氟环丁基)甲胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率57.2％)。
MS(m/z)：322.1[M+H]+。
实例182：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-甲基-1-双环[1.1.1]戊烷基)脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为奶油色固体(产率49.7％)。
MS(m/z)：298.1[M+H]+。
实例183：1-[[2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用[2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基]甲胺盐酸盐、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率30％)。
MS(m/z)：350.2[M+H]+。
实例184：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1S，2S)-2-羟基-2-甲基环戊基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1S，2S)-2-氨基-1-甲基环戊烷-1-醇和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为无色胶状物(产率91.8％)。
MS(m/z)：316.1[M+H]+。
实例185：1-[2-羟基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用2-氨基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙醇盐酸盐、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氟甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：402.1[M+H]+。
实例186：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3，4-二氟苯基)脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和1，2-二氟-4-异氰酸基苯获得标题化合物，其为奶油色固体(产率66.4％)。
MS(m/z)：330.1[M+H]+。
实例187：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、(3-氨基-1-(三氟甲基)环戊烷-1-醇盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为无色胶状物(产率6.5％)。
MS(m/z)：370.1[M+H]+。
实例188：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3，3-二甲基环丁基)脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3，3-二甲基环丁烷1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率34.4％)。
MS(m/z)：300.2[M+H]+。
实例189：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1R，3r，5S)-6，6-二氟-3-双环[3.1.0]己烷基]脲
通过对实例74进行手性分离(Amylose-1柱，在55∶45水∶MeCN中)以获得标题化合物，其为白色固体(产率13.6％，89％ee)。
MS(m/z)：334.1[M+H]+。
实例190：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(2s，3aR，6aS)-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢并环戊二烯-2-基]脲
通过对实例78进行手性分离(Cellulose-4柱，在60∶40水∶MeCN中)以获得标题化合物，其为白色固体(产率14.5％)。
MS(m/z)：326.2[M+H]+。
实例191：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[1-(二氟甲基)环丁基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺盐酸盐、[1-(二氟甲基)环丁基]甲胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率1.1％)。
MS(m/z)：336.1[M+H]+。
实例192：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3，4-二氢-2H-色烯-3-基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率56.4％)。
MS(m/z)：350.1[M+H]+。
实例193：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，3S)-3-(二氟甲基)环戊基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1R，3S)-3-(二氟甲基)环戊烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为灰白色固体(产率60.0％)。
MS(m/z)：336.1[M+H]+。
实例194：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-1-甲基-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-甲基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为灰白色固体(产率50.0％)。
MS(m/z)：354.1[M+H]+。
实例195：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(2r，3aR，6aS)-5，5-二氟-2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(2S，3aR，6aS)-5，5-二氟六氢-1H-并环戊二烯-2-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率48.0％)。
MS(m/z)：362.2[M+H]+。
实例196：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5R)-2-双环[3.2.0]庚烷基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，5R)-双环[3.2.0]庚烷-2-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率68.5％)。
MS(m/z)：312.1[M+H]+。
实例197：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5S)-3，3-二氟-8-双环[3.2.1]辛烷基]脲
向8mL小瓶中加入1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5S)-3-氧代-8-双环[3.2.1]辛烷基]脲(实例139)(50mg，0.15mmol)，在N2下冷却至0℃。逐滴加入DAST(38.62μL，1.23g/mL，0.29mmol)。添加后，除去冷却浴并且将混合物在N2下在室温搅拌2h。将反应混合物缓慢倒到冰(150g)上，并且用DCM(50mL)稀释，用盐水(50mL)稀释。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空下浓缩，以得到胶状物。通过制备型HPLC纯化(用含有5％至95％ACN/0.1％FA的水/0.1％FA洗脱)，以得到标题产物(1.95mg，0.01mmol，产率3.7％)，其为白色固体。
MS(m/z)：362.1[M+H]+。
实例198：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1s，3s)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1s，3s)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率81.6％)。
MS(m/z)：340.1[M+H]+。
实例199：1-[[2-[(2R)-2-氟丙氧基]吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用(R)-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率40.1％)。
MS(m/z)：350.2[M[+H]+。
实例200：1-[[2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)脲
类似于实例5，使用[2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基]甲胺、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率29.7％)。
MS(m/z)：300.1[M+H]+。
实例201：1-[[2-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)脲
类似于实例5，使用[2-(2，2-二氟丙氧基)吡啶4-基]甲胺盐酸盐、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率71.4％)。
MS(m/z)：330.1[M+H]+。
实例202：1-[[2-[(2S)-2-氟丙氧基]吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例151，使用((2-氯吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、(2S)-2-氟丙烷-1-醇、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：350.2[M+H]+。
实例203：1-(3-氯苯基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲基]脲
a)2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶4-甲腈
将2-氯嘧啶-4-甲腈(800mg，5.73mmol)、2，2，2-三氟乙醇(627.95μL，1.37g/mL，8.6mmol)和碳酸铯(2801.97mg，8.6mmol)在无水甲苯(28mL)中合并，然后用N2鼓泡。然后加入tBuBrettPhos Pd G3(97.97mg，0.11mmol)，并且将反应用N2鼓泡，密封，并且在80℃加热16h。然后将反应通过烧结漏斗过滤，并且将垫用30ml EtOAc洗涤。将合并的有机物在真空中浓缩，以干燥状态加载到二氧化硅上并且通过硅胶色谱法纯化(用DCM和庚烷洗脱)，以得到产物(344mg，1.69mmol，产率29.5％)，其为微黄色油状物。
MS(m/z)：204[M+H]+。
b)[2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲胺
将2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-甲腈(229mg，1.13mmol)溶于乙酸乙酯(14mL)和乙酸(2.3mL)中，然后抽真空并且用N2回填。然后加入10％碳载钯(119.98mg，0.11mmol)，然后将反应抽真空并且用H2回填，并且振摇16h。将反应通过硅藻土垫过滤。将该垫用EtOAc(30mL)洗涤，并且将合并的有机物在真空中浓缩。将粗产物溶于DCM中，并且加载到SCX2小柱上。将该小柱用DCM洗涤，然后用MeOH洗涤，再用DCM洗涤。然后将产物用含有3∶1DCM∶7MNH3的MeOH洗脱，并且离析，其为红色油状物(199.8mg，0.96mmol，产率85.5％)，将其不经进一步纯化即继续使用。
MS(m/z)：208[M+H]+。
c)1-(3-氯苯基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用[2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶4-基]甲胺和3-氯苯异氰酸酯获得标题化合物，其为灰白色固体(产率15.0％)。
MS(m/z)：361.1[M+H]+。
实例204：1-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用[2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶4-基]甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为灰白色固体(产率0.4％)。
MS(m/z)：373.1[M+H]+。
实例205：1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-[2-羟基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶、N-Boc-O-苄基-L-丝氨酸和1-氟-4-异氰酸基-2-甲基苯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：388.1[M+H]+。
实例206：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1R，3R)-3-(三氟甲基)环戊基]脲
在氮气气氛下，在0℃将碳酸双(三氯甲基)酯(155.0mg，0.522mmol)在DCM(13mL)中的溶液用含有1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(272.9mg，1.567mmol)和DIPEA(843.9mg，6.530mmol)的THF(30mL)处理，然后在0℃逐滴加入含有3-(三氟甲基)环戊烷-1-胺(200mg，1.31mmol)的THF(30mL)。将所得混合物在25℃搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化(用含有10％至50％MeCN的水洗脱)，以得到外消旋体产物1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)环戊基)脲(100mg，产率21.7％)，其为白色固体。将外消旋体在CHIRAL ART Amylose-C NEO柱(25cm，5μm)上在10％IPA：10mMNH3-MeOH中分离。离析出2个峰(RT1：7.295min；RT2：10.448min)。然后将第一个峰在CHIRALPAK IH柱(25cm，5μm)上在20％IPA：CO2中分离，以得到作为第一洗脱峰的标题产物(15.1mg，产率3.27％)，其为白色固体。
MS(m/z)：354.1[M+H]+。
实例207：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1S，3S)-3-(三氟甲基)环戊基]脲
标题产物为1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)环戊基)脲(实例206)在CHIRALPAK IH柱(25cm，5μm)上在20％IPA：CO2上手性分离所得到的第二洗脱峰，其为白色固体状产物(16.9mg，产率24.4％)。
MS(m/z)：354.1[M+H]+。
实例208：1-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)-3-[[2-(氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(氟甲氧基)吡啶、Boc-Gly-OH、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：326.2[M+H]+。
实例209：1-[[2-(3，3-二氟环丁基)氧基吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例151，使用((2-氯吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、3，3-二氟环丁烷-1-醇、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：380.1[M+H]+。
实例210：1-[(1-氟环丁基)甲基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺、(1-氟环丁基)甲胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率25.0％)。
MS(m/z)：336.1[M+H]+。
实例211：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1s，4s)-4-(三氟甲基)环己基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1s，4s)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为奶油色固体(产率40.1％)。
MS(m/z)：328.1[M+H]+。
实例212：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(2-氨基乙基)三甲基硅烷盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为微黄色固体(产率63.0％)。
MS(m/z)：318.2[M+H]+。
实例213：1-[[2-(2，3-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)脲
类似于实例151，使用((2-氯吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、2，3-二氟丙烷-1-醇、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：372.2[M+H]+。
实例214：1-[[2-(2，3-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，3-二氟丙氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率98.0％)。
MS(m/z)：368.1[M+H]+。
实例215：1-[[6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例203，使用6-氯哒嗪-4-甲腈、2，2，2-三氟乙醇、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为橙色玻璃状物。
MS(m/z)：373.1[M+H]+。
实例216：1-[[2-(2，3-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)脲
类似于实例7，使用(2-(2，3-二氟丙氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率76.5％)。
MS(m/z)：330.2[M+H]+。
实例217：1-[[2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)脲
类似于实例5，使用[2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为灰白色固体(产率41.8％)。
MS(m/z)：316.1[M+H]+。
实例218：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(6-甲基吡啶-2-基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、6-甲基-2-吡啶胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率18.5％)。
MS(m/z)：309.1[M+H]+。
实例219：1-[[2-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用[2-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶-4-基]甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率63.6％)。
MS(m/z)：358.1[M+H]+。
实例220：1-(3-氯苯基)-3-[[2-(2，3-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，3-二氟丙氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-氯苯胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率20.2％)。
MS(m/z)：356.1[M+H]+。
实例221：1-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]-3-[[2-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
a)2-[(1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基]吡啶-4-甲腈
将1，1，1-三氟-2-丙醇(1.42g，12.45mmol)溶于无水DMF(30mL)中，然后用氢化钠(398.37mg(60％)，9.96mmol)处理，并且在N2下搅拌5min。然后加入2-氯异烟腈(690mg，4.98mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液，并且将反应在RT搅拌1h。然后将反应用200μL AcOH淬灭并且在真空中浓缩。然后将粗产物倒到400ml饱和NaHCO3上，并且用2x200ml EtOAc萃取，然后将有机物用100ml HO、100ml 5％LiCl、100ml饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩到二氧化硅上，并且通过硅胶色谱法纯化(用9∶1庚烷∶EtOAc洗脱)，以得到产物(507.2mg，2.35mmol，产率47.1％)，其为无色油状物。
b)(2-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)甲胺
在N2下，在0℃将氯化钴(II)(360.4mg，2.78mmol)加入2-[(1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基]吡啶-4-甲腈(300mg，1.39mmol)在甲醇(10mL)和THF(10mL)中的溶液中。将混合物搅拌1min，然后经10min分批加入硼氢化钠(525.06mg，13.88mmol)，然后使其温热至RT，并搅拌过夜。加入EtOAc，并且将混合物通过硅藻土塞过滤。将滤液用水(用几ml NH3(水溶液)碱化)洗涤，然后将水层用另外的EtOAc(50ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，以得到产物，其为粗制浅棕色液体(303mg，1.38mmol，产率99.2％)，将其不经进一步纯化即使用。
MS(m/z)：221[M+H]+。
c)1-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]-3-[[2-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)吡啶- 4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率34％)。
MS(m/z)：386.1[M+H]+。
实例222：1-(7，7-二氟-3-双环[4.1.0]庚烷基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、7，7-二氟双环[4.1.0]庚烷-3-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为奶油色固体(产率53.2％)。
MS(m/z)：348.1[M+H]+。
实例223：1-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)-3-[[2-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例5，使用(2-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率28.8％)。
MS(m/z)：348.1[M+H]+。
实例224：1-[[2-(3，3-二氟环丁基)氧基吡啶-4-基]甲基]-3-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)脲
类似于实例5，使用[2-(3，3-二氟环丁氧基)吡啶-4-基]甲胺二盐酸盐、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率28.8％)。
MS(m/z)：342.1[M+H]+。
实例225：1-[[2-(2，3-二氟丙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环戊基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，3-二氟丙氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1S，3R)-3-(三氟甲基)环戊烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率68.2％)。
MS(m/z)：382.2[M+H]+。
实例226：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[2-(三氟甲基)氧杂环己烷-4-基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-(三氟甲基)氧杂环己烷-4-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为奶油色胶状物(产率54.5％)。
MS(m/z)：370.1[M+H]+。
实例227：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1-氟环戊基)甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1-氟环戊基)甲胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率65.0％)。
MS(m/z)：318.1[M+H]+。
实例228：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-基)脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率1.2％)。
MS(m/z)：368.1[M+H]+。
实例229：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、[1-(三氟甲基)环丙基]甲胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率69.0％)。
MS(m/z)：340.1[M+H]+。
实例230：1-[(1R)-1-(3，3-二氟环丁基)-2，2-二氟乙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1R)-1-(3，3-二氟环丁基)-2，2-二氟乙胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率54.1％)。
MS(m/z)：372.1[M+H]+。
实例231：1-(3-氯苯基)-3-[[2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用[2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-基]甲胺和3-氯苯异氰酸酯获得标题化合物，其为白色固体(产率58.9％)。
MS(m/z)：326.1[M+H]+。
实例232：1-[3-(氟甲基)苯基]-3-[2-羟基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙基]脲
类似于实例7，使用2-氨基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙醇、3-(氟甲基)苯胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率74.9％)。
MS(m/z)：388.1[M+H]+。
实例233：1-[2-羟基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙基]-3-(3-甲基苯基)脲
类似于实例7，使用2-氨基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙醇、间甲苯胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率43.1％)。
MS(m/z)：370.1[M+H]+。
实例234：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(3R，4S)-3，4-二氟环戊基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(3R，4S)-3，4-二氟环戊烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率61.4％)。
MS(m/z)：322.1[M+H]+。
实例235：1-(3-环丙基环丁基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-环丙基环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率84.5％)。
MS(m/z)：344.2[M+H]+。
实例236：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2S，4S)-6，6-二氟-2-双环[2.2.1]庚烷基]脲
向外消旋-(1R，2S，4R)-6，6-二氟双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(105mg，0.6mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.09mL，0.63mmol)，随后加入叠氮磷酸二苯酯(0.14mL，1.28g/mL，0.63mmol)。将反应溶液用N2冲洗，并且加热回流2h，然后使其冷却。然后加入1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(114.18mg，0.66mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液，随后加入另外的三乙胺(0.09mL，0.63mmol)。将反应在RT搅拌过夜，然后在真空中浓缩，以得到粗制油状物(450mg)，将其溶于DMSO(4ml)中并且通过制备型HPLC色谱纯化，以得到所需的产物，其为白色固体(136mg，0.39mmol，产率65.7％)。
MS(m/z)：348.1[M+H]+。
实例237：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、[1-(三氟甲基)环丁基]甲胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率48.2％)。
MS(m/z)：354.1[M+H]+。
实例238：1-[(1R，3s，5S)-6，6-二氟-3-双环[3.1.0]己烷基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.10]己烷-3-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率86.0％)。
MS(m/z)：366.1[M+H]+。
实例239：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1S，3S)-3-氟环戊基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1S，3S)-3-氟环戊烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率41.4％)。
MS(m/z)：304.1[M+H]+。
实例240：1-[1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]-3-(3，4-二氟苯基)脲
类似于实例4，使用2-氨基-2-[2-(二氟甲氧基)吡啶4-基]乙醇和1，2-二氟-4-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率47.7％)。
MS(m/z)：360.1[M+H]+。
实例241：1-[(1R)-1-环丁基-2，2，2-三氟乙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
通过对实例152进行手性HPLC分离(Amylose 1柱，在55∶45水∶MeCN中)以获得标题化合物(产率29％，100％ee)，其为白色固体。MS(m/z)：354.1[M+H]+。
实例242：1-[(1S)-1-环丁基-2，2，2-三氟乙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
通过对实例152进行手性HPLC分离(Amylose 1柱，在55∶45水∶MeCN中)以获得标题化合物(产率30％，100％ee)，其为白色固体。
MS(m/z)：354.1[M+H]+。
实例243：1-[[2-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
a)4-(溴甲基)-2-二氟甲氧基)嘧啶
将2-(二氟甲氧基)-4-甲基嘧啶(1.05g(95％)，6.23mmol)溶于四氯化碳(24mL)中，然后依次用N-溴代丁二酰亚胺(1.22g，6.85mmol)和过氧化苯甲酰(100.6mg(75％)，311.48μmol)处理，并且在N2下在80℃加热16h。将反应另外加热24h。然后将反应冷却至室温，用40ml饱和NaHCO3稀释，并且用40ml DCM萃取。然后将水层用40ml EtOAc萃取，然后合并的有机物经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物以干燥状态加载到二氧化硅上并且通过硅胶色谱纯化(用1∶1庚烷∶DCM洗脱)，以得到所需的产物(453.9mg，1.9mmol，产率30.5％)。
MS(m/z)：241[M+H]+。
b)[2-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基]甲胺
将4-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)嘧啶(453.9mg，1.9mmol)溶于含有7M氨的MeOH(40.7mL，7M，284.85mmol)中，密封并且在RT搅拌16h。将反应在真空中浓缩。将粗产物用20ml 10％NH4OH稀释并且用2x30ml EtOAc萃取。将有机物用另外的10ml10％NH4OH洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物以干燥状态加载到二氧化硅上并且通过硅胶色谱纯化(用15∶1DCM：含有1.75M NH3的MeOH洗脱)，以得到产物(173.5mg，0.99mmol，产率52.2％)，其为红色液体。
MS(m/z)：176[M+H]+。
c)1-[[2-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用[2-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基]甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率58.3％)。
MS(m/z)：341.1[M+H]+。
实例244：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2，5-二氟苯基)脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和1，4-二氟-2-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率77.1％)。
MS(m/z)：330.1[M+H]+。
实例245：1-(2，5-二氟苯基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺和1，4-二氟-2-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率81.4％)。
MS(m/z)：362.1[M+H]+。
实例246：1-[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)环丙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
a)N，N-二苄基-3-溴双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
在HgO(5.68g，26.24mmol)存在下，将溴(5.72g，35.78mmol)在二溴甲烷(40mL)中的溶液逐滴加入剧烈搅拌的3-(二苄基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(8g，23.85mmol)在沸腾的二溴甲烷(100ml)中的溶液中。将混合物沸腾3h，冷却至室温，滤除所分离的沉淀，并且用二溴甲烷(2×10ml)洗涤。在真空中蒸馏出二溴甲烷，将残余物用沸腾的己烷(4×75ml)处理，将己烷在真空中蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱纯化(用10％乙酸乙酯∶石油醚洗脱)，以得到产物(4g，产率45.3％)，其为浅黄色固体。
MS(m/z)：370.1[M+H]+。
b)N，N-二苄基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向搅拌的N，N-二苄基-3-溴双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(4.0g，10.80mmol)和三正丁基氢化锡(3.77g，12.96mmol)在甲苯(80mL)中的溶液中加入AIBN(0.89g，5.40mmol)。将混合物在110℃搅拌过夜。反应完成后，在真空下去除有机溶剂。加入水，并且将混合物用DCM(3 x 50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱纯化(用含有50％至100％乙腈的水(0.1％FA)洗脱)，以得到产物(2.2g，产率69.9％)，其为无色油状物。
MS(m/z)：m/z＝292.2[M+H]+。
c)N，N-二苄基-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)环丙烷-1-胺
向氮气气氛下于-78℃的四乙氧基钛(2.58g，11.33mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入溴化乙基镁(8.39mL，15.1mmol)。然后加入N，N-二苄基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(2.2g，7.55mmol)在THF(30mL)中的溶液。将混合物温热至室温并且搅拌2小时。反应完成后，将混合物用EtOAc(200mL)稀释，并且通过硅胶柱过滤(用500mL EtOAc洗涤)。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(用含有50％至100％乙腈的水(0.1％NH4HCO3)洗脱)，以得到产物(600mg，产率26.2％)，其为无色油状物。
MS(m/z)：m/z＝304.2[M+H]+。
d)1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)环丙烷-1-胺
在0℃向N，N-二苄基-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)环丙烷-1-胺(800mg，2.64mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(600mg，0.56mmol)，并且将混合物在10℃搅拌2小时。反应完成后，滤出催化剂，并且用THF(3x 10mL)洗涤。将滤液在0℃至10℃在真空下浓缩，以得到粗产物(250mg，产率30.8％)，将其不经进一步纯化即使用。
MS(m/z)：m/z＝124.1[M+H]+。
e)1-[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)环丙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基] 脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)环丙烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率9％)。
MS(m/z)：324.2[M+H]+。
实例247：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2，3-二氟苯基)脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和1，2-二氟-3-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率88.1％)。
MS(m/z)：330.1[M+H]+。
实例248：1-(2，3-二氟苯基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺和1，2-二氟-3-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率76.3％)。
MS(m/z)：362.1[M+H]+。
实例249：1-(3，4-二氟苯基)-3-[[2-(氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和1，2-二氟-4-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率64.3％)。
MS(m/z)：312.1[M+H]+。
实例250：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1R，3S)-3-(三氟甲基)环己基]脲
通过对实例138进行手性HPLC分离(Amylose 1柱，在55∶45水∶MeCN中)以获得标题化合物(产率22.3％，100％de)，其为白色固体。
MS(m/z)：368.1[M+H]+。
实例251：1-[二氘代-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(4-氟-1-双环[2.2.2]辛烷基)脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶、((叔丁氧基羰基)氨基)(2H2)乙酸、4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：346.2[M+H]+。
实例252：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[3，3，3-三氟-2-(三氟甲基)丙基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-(氨基甲基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率38.1％)。
MS(m/z)：382.1[M+H]+。
实例253：1-(二环丙基甲基)-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、二环丙基甲胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率77.6％)。
MS(m/z)：312.2[M+H]+。
实例254：1-[1-(3，3-二氟环丁基)环丙基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、1-(3，3-二氟环丁基)环丙烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率81.7％)。
MS(m/z)：380.1[M+H]+。
实例255：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，2S)-2-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，2S)-2-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率44.2％)。
MS(m/z)：340.1[M+H]+。
实例256：1-(3，5-二氟苯基)-3-[2-羟基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙基]脲
类似于实例4，使用2-氨基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙醇盐酸盐和1，3-二氟-5-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率19.4％)。
MS(m/z)：392[M+H]+。
实例257：1-[(1R)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1R)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率56.6％)。
MS(m/z)：372.2[M+H]+。
实例258：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[5-(三氟甲基)氧杂环戊烷-3-基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、5-(三氟甲基)氧杂环戊烷-3-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率72.9％)。
MS(m/z)：356.1[M+H]+。
实例259：1-(3-氯苯基)-3-[1-[2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶、N-Boc-O-苄基-L-丝氨酸和3-氯苯异氰酸酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：372.1[M+H]+。
实例260：1-[[2-(二氟甲基硫基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例5，使用(2-((二氟甲基)硫代)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率34％)。
MS(m/z)：356.1[M+H]+。
实例261：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和1-氟-4-异氰酸基-2-甲基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率66.8％)。
MS(m/z)：326.1[M+H]+。
实例262：1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和1-(二氟甲氧基)-3-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率74.9％)。
MS(m/z)：360.1[M+H]+。
实例263：rel-1-(3-氯苯基)-3-[(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]脲
a)rel-(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙基 (2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯
在N2下，将(2S)-(+)-2-甲氧基-2-苯基-3，3，3-三氟丙酰氯(0.54mL，1.35g/mL，2.89mmol)加入N-(1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.63mmol)、DIPEA(0.92mL，5.26mmol)和DMAP(64.24mg，0.53mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液中，并且搅拌2h。然后将反应用水稀释，并且将产物用DCM(x3)萃取，并且将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(用含有0％至40％乙酸乙酯的庚烷洗脱)，以得到2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙基(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯(1.1g，2.11mmol，产率80.4％)，其为无色油状物。通过手性HPLC分离(Amylose 1柱，在55∶45水∶MeCN中)进一步纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(产率31.8％，95％ee)。
MS(m/z)：521.4[M+H]+。
b)N-[(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯
将氢氧化钾(75.45mg，1.34mmol)加入rel-(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[2-(二氟甲氧基)吡啶4-基]乙基(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯(350mg，0.67mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中，并且在RT搅拌2h。然后将反应用10％NH3(水溶液)40mL淬灭，并且将产物用EtOAc(60mL x 3)萃取，并且将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物用硅胶色谱纯化(用含有0％至100％乙酸乙酯的庚烷洗脱)，以得到标题产物，其为无色油状物。
MS(m/z)：305.2[M+H]+。
c)rel-(2R)-2-氨基-2-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙醇
将三氟乙酸(0.15mL，1.97mmol)加入N-[(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.39mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，并且在RT搅拌过夜。然后将反应加载到SCX小柱上，并且用DCM/MeOH洗涤。将产物用DCM/含有7N NH3的MeOH洗掉。浓缩碱性级分，以获得标题产物(60mg，0.29mmol，产率74.5％)，其为无色油状物。
MS(m/z)：205.2[M+H]+。
d)rel-1-(3-氯苯基)-3-[(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]脲
类似于实例4，使用rel-(2R)-2-氨基-2-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙醇和3-氯苯异氰酸酯获得标题化合物，其为白色固体(产率38.0％)。
MS(m/z)：358.1[M+H]+。
实例264：1-[3-(二氟甲氧基)环戊基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-(二氟甲氧基)环戊烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率77.8％)。
MS(m/z)：352.1[M+H]+。
实例265：1-[(1s，3s)-3-(二氟甲氧基)环丁基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1s，3s)-3-(二氟甲氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率63.3％)。
MS(m/z)：338.1[M+H]+。
实例266：1-[(1r，4r)-4-(二氟甲氧基)环己基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，4r)-4-(二氟甲氧基)环己烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率77.6％)。
MS(m/z)：366.1[M+H]+。
实例267：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)环丁基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、3-(三氟甲氧基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率76.9％)。
MS(m/z)：356.1[M+H]+。
实例268：1-[2-(二氟甲氧基)丙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-(二氟甲氧基)丙烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率74.8％)。
MS(m/z)：326.1[M+H]+。
实例269：1-((1s，3s)-3-氟环丁基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1s，3s)-3-氟环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率77.7％)。
MS(m/z)：322.1[M+H]+。
实例270：1-(3-氯-2-氟苯基)-3-[1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]脲
类似于实例4，使用2-氨基-2-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙醇盐酸盐和1-氯-2-氟-3-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率53.2％)。
MS(m/z)：376.1[M+H]+。
实例271：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[外消旋-(1R，5S，6R)-3，3-二氟-6-双环[3.1.0]己烷基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，5S，6R)-3，3-二氟双环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率70.0％)。
MS(m/z)：334[M+H]+。
实例272：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2，3，4-三氟苯基)脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和1，2，3-三氟-4-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率91.1％)。
MS(m/z)：348.1[M+H]+。
实例273：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(2S)-1，1，1，4，4，4-六氟丁烷-2-基]脲
类似于实例4，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺和(2S)-1，1，1，4，4，4-六氟-2-异氰酸基丁烷获得标题化合物，其为白色固体(产率6.0％)。
MS(m/z)：382.1[M+H]+。
实例274：1-(3，4-二氟苯基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基)甲胺和1，2-二氟-4-异氰酸基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率84％)。
MS(m/z)：346.1[M+H]+。
实例275：1-(3-氯苯基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基)甲胺和3-氯苯异氰酸酯获得标题化合物，其为白色固体(产率74.2％)。
MS(m/z)：344.1[M+H]+。
实例276：1-[外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环己基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4-基)甲胺、外消旋-(1R，3S)-3-(三氟甲基)环己烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率77.8％)。
MS(m/z)：384.2[M+H]+。
实例277：1-[[2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶、Boc-Gly-OH，(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：358.1[M+H]+。
实例278：rel-1-[1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]-3-[(3S)-3，4-二氢-2H-色烯-3-基]脲
类似于实例7，使用2-氨基-2-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙醇盐酸盐、3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-胺和氯甲酸对硝基苯酯获得1-(色烷-3-基)-3-(1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-羟基乙基)脲，其为白色固体(产率17.0％)。手性HPLC分离(Cellulose-4柱，在55∶45水∶MeCN中)得到标题化合物，其为白色固体(产率41.7％)。
MS(m/z)：380.1[M+H]+。
实例279：1-[[6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例7，使用[6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲胺盐酸盐、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率71.6％)。
MS(m/z)：373.1[M+H]+。
实例280：1-[1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基乙基]-3-(3-甲基苯基)脲
类似于实例4，使用2-氨基-2-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]乙醇盐酸盐和1-异氰酸基-3-甲基苯获得标题化合物，其为白色固体(产率56.9％)。
MS(m/z)：338.2[M+H]+。
实例281：1-[[2-(1，1，1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)氧基吡啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例221，使用1，1，1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-醇、2-氯异烟腈、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：416[M+H]+。
实例282：1-[[6-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基]甲基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例243，使用4-(二氟甲氧基)-6-甲基嘧啶、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：341[M+H]+。
实例283：1-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)-3-[2-羟基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙基]脲
类似于实例5，使用2-氨基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]乙醇盐酸盐、3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑获得标题化合物，其为白色固体(产率48.5％)。
MS(m/z)：364.1[M+H]+。
实例284：1-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、[1-(三氟甲基)环丙基]甲胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率85.3％)。
MS(m/z)：372.1[M+H]+。
实例285：1-(1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-基)-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例4，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺和1，1，1，3，3，3-六氟-2-异氰酸基丙烷获得标题化合物，其为白色固体(产率95.8％)。
MS(m/z)：400.1[M+H]+。
实例286：1-[(2R)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基丙基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶、(2S，3R)-3-(苄氧基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：384.2[M+H]+。
实例287：1-[(2S)-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-羟基丙基]-3-[(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁基]脲
类似于实例85，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶、(2R，3S)-3-(苄氧基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸、(1r，3r)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体。
MS(m/z)：384.2[M+H]+。
实例288：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1R，3S)-3-(三氟甲氧基)环戊基]脲
a)N-[(1S，3R)-3-(三氟甲氧基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
将((1S，3R)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.25mmol)、三氟甲磺酸银(191.5mg，0.75mmol)、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(264.03mg，0.75mmol)和氟化钾(57.73mg，0.99mmol)加入两个8mL小瓶中，然后在N2下吹扫。然后加入无水乙酸乙酯(3mL)，随后加入三氟甲基三甲基硅烷(0.11mL，0.96g/mL，0.75mmol)和2-氟吡啶(0.06mL，1.12g/mL，0.75mmol)。将两个小瓶在N2下搅拌(将一个小瓶搅拌24h，并且将另一个小瓶搅拌48h)。将两个小瓶在空气中淬灭，然后合并并且用EtOAC稀释。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用EtOAc洗涤。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(用含有0％至100％乙酸乙酯的庚烷洗脱)，以得到标题产物(200mg，0.74mmol)，其为橙色固体。
b)(1R，3S)-3-(三氟甲氧基)环戊烷-1-胺盐酸盐
将HCl(4M，在二噁烷中)(1.86mL，7.43mmol)加入N-[(1R，3S)-3-(三氟甲氧基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.74mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的溶液中，并且在RT搅拌过夜。然后将几滴冷的二乙醚加入悬浮液中，然后将其在真空下过滤。然后将固体用更多冷的二乙醚洗涤，以获得标题产物(55mg，0.27mmol，产率36.0％)，其为灰白色固体。
c)1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(1R，3S)-3-(三氟甲氧基)环戊基] 脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1R，3S)-3-(三氟甲氧基)环戊烷1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率54.9％)。
MS(m/z)：384.2[M+H]+。
实例289：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[2-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)-2-羟基乙基]脲
a)3-氟-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
将N2下的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(2g，15.37mmol)在DCM(32mL)中的溶液冷却至0℃。加入DMF(0.16mL)，随后逐滴缓慢加入含有草酰氯的DCM(11.53mL(2M)，23.06mmol)。添加完成后，使反应混合物温热至RT并且搅拌1h。然后将其冷却至0℃，然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.25g，23.06mmol)和DIPEA(4.02mL，23.06mmol)在DCM(16mL)中的溶液中，并且使混合物过夜温热至RT。加入NaHCO3溶液(60ml)，并且用DCM(60ml)萃取。干燥(MgSO4)有机层并且在真空中浓缩，以得到粗制液体，将其通过硅胶色谱纯化(用含有30％EtOAc/戊烷的戊烷洗脱)，以得到所需的产物，其为浅黄色液体(2.06g，11.89mmol，产率77.4％)。
MS(m/z)：174[M+H]+。
b)1-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-硝基乙醇
将3-氟-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(440mg，2.54mmol)在二乙醚(6.5mL)中的溶液在N2下冷却至0℃。逐滴加入氢化铝锂(2.54mL，1M，在THF中，2.54mmol)。在0℃搅拌1h。为了淬灭，加入0.1ml水，随后加入0.1ml 2N NaOH和0.3ml水。搅拌10min。加入700mg MgSO4并且过滤，以得到醛中间体的溶液。在另一个烧瓶中，将硝基甲烷(6.92mL，1.12g/mL，127.03mmol)冷却至0℃，并且用叔丁醇钾(42.76mg，0.38mmol)处理。然后将醛溶液缓慢加入其中。将反应在0℃搅拌1h，然后温热至室温并且搅拌16h。将溶液在真空中浓缩。在40mbar下(30℃浴)小心地蒸发后，将粗产物溶于极少DCM中，并且通过硅胶色谱纯化(用DCM洗脱)，以得到所需的产物，其为无色液体(330mg，1.88mmol，产率74.2％)。
MS(m/z)：174[M-H]-。
c)2-氨基-1-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙烷-1-醇向N2下0℃的1-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-硝基乙醇(330mg，1.88mmol)在二乙醚(5mL)中的溶液中逐滴加入氢化铝锂(4.71mL，1M，在THF中，4.71mmol)。使其温热至RT并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并且加入1eq的LiAlH4，并且使反应温热至RT。4h后，将其冷却至0℃，并且依次加入水(0.25ml)、15％NaOH(0.25ml)和水0.75ml，并且在0℃搅拌5min。将反应用700mg MgSO4处理，并且在RT剧烈搅拌10min，然后通过硅藻土垫过滤。将垫用Et2O洗涤，并且将合并的滤液用HCl(4M，在二噁烷中)(2.68mL(4M)，10.74mmol)处理并且搅拌10min。将其在真空中浓缩并且与甲苯共沸，以得到所需的产物，其为HCl盐(200mg，1.1mmol，产率58.4％)。
MS(m/z)：146[M+H]+。
d)1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[2-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)- 2-羟基乙基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-氨基-1-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙醇盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为无色胶状物(产率41.6％)。
MS(m/z)：346.1[M+H]+。
实例290：1-[2-(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)-2-羟基乙基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-氨基-1-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙醇盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为无色固体(产率38.5％)。
MS(m/z)：378.1[M+H]+。
实例291：1-[2-(1-双环[1.1.1]戊烷基)-2-羟基乙基]-3-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例289，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-氨基-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙醇盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为无色胶状物(产率42.1％)。
MS(m/z)：328.1[M+H]+。
实例292：1-[2-(1-双环[1.1.1]戊烷基)-2-羟基乙基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、2-氨基-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙醇盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为无色胶状物(产率42.9％)。
MS(m/z)：360.2[M+H]+。
实例293：1-[(1r，3r)-3-(二氟甲基)环丁基]-3-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲基]脲
类似于实例7，使用(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲胺、(1r，3r)-3-(二氟甲基)环丁烷1-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率83.0％)。
MS(m/z)：354.1[M+H]+。
实例294：1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(2R)-1，1，1，4，4，4-六氟丁烷-2-基]脲
a)(S)-2-甲基-N-(3，3，3-三氟次丙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气气氛下，将3，3，3-三氟丙醛(1.8g，16.5mmol)在THF(10mL)中的溶液用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g，16.5mmol)和Ti(OEt)4(7.5g，33mmol)处理。将混合物在80℃搅拌1h。将所得混合物过滤，并且将滤饼用EtOAc(200mL)洗涤。在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(1∶2)洗脱，以得到所需的产物(1g，产率28％)，其为黄色固体。
MS(m/z)：216[M+H]+。
b)(S)-N-[(2R)-1，1，1，4，4，4-六氟丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气气氛下，在25℃将(S)-2-甲基-N-(3，3，3-三氟次丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1g，4.65mmol)在THF(10mL)中的溶液用TMAF(0.65g，6.969mmol)处理，随后加入-55℃的TMSCF3(0.99g，6.97mmol)。使混合物温热至RT并且搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(10ml)萃取。将合并的有机层用水(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚/EtOAc 1∶1洗脱)，以得到所需的产物(100mg，产率7.6％)，其为黄色固体。
MS(m/z)：286[M+H]+。
c)(2R)-1，1，1，4，4，4-六氟丁烷-2-胺
将(S)-N-[(2R)-1，1，1，4，4，4-六氟丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.35mmol)在含有HCl(气体)的Et2O(5mL)中的溶液在氮气气氛下在25℃搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步。
MS(m/z)：182[M+H]+。
d)1-[[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基]-3-[(2R)-1，1，1，4，4，4-六氟丁烷-2- 基]脲
类似于实例7，使用(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲胺、(2R)-1，1，1，4，4，4-六氟丁烷-2-胺盐酸盐和氯甲酸对硝基苯酯获得标题化合物，其为白色固体(产率15.5％)。
MS(m/z)：382.1[M+H]+。
生物实验
使用SyncroPatch 384(Nanion)高通量电生理学平台来确定Kv7增强子的功效。
实例295细胞培养
这些研究使用在组成型CMV启动子下稳定表达人Kv7.2、Kv7.4或Kv7.5/7.3的CHO细胞。将细胞在37℃和5％CO2下维持在补充有10％FBS(Sigma)、0.3x NEAA(非必需氨基酸)和400ug/ml G418的F12 Hams+1mM L-谷氨酰胺(Hyclone)中。在电生理记录之前，将细胞在T-225烧瓶(Nunc)中培养2天至3天，以达到85％至95％汇合。
实例296溶液
溶液具有以下组成：
Earle平衡盐溶液(以mM为单位)：135 NaCl、5.4 KCl、5葡萄糖、2 CaCl2、1 MgCl2、5HEPES，pH 7.4。密封增强子溶液(以mM为单位)：90 NaCl、3 KCl、35 CaCl2、10 MgCl2、10HEPES，pH 7.4。细胞外记录溶液(以mM为单位)：71 NaCl、70 NMDG、13 KCl、5葡萄糖、2CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES，pH 7.4。细胞内记录溶液(以mM为单位)：130 KF、20 KCl、4 EGTA、10 HEPES、2 EDTA、0.01 Escin，pH 7.2。
实例297细胞制备在达到适当的汇合后收获细胞用于电生理记录。将细胞首先在DPBS(Hyclone，货号SH30028.03)中洗涤，然后在28℃下加入2ml Accutase(MPBiomedicals #1000449)，直至约90％的细胞悬浮。然后将F12 HAM培养基+1mM L-谷氨酰胺(Hyclone，SH30026.02)加入烧瓶中以稀释Accutase。然后研磨细胞，直至获得单细胞悬液，进行细胞计数，并且将细胞在1,000rpm下离心2min。然后吸出培养基，将细胞重悬于Earle平衡盐溶液中，达到浓度为0.75X106个细胞/ml，并且使其在10℃下恢复25min。
实例298SyncroPatch记录
在每次测定开始时，通过内置移液器将20μl细胞悬液分配到多孔384孔SyncroPatch芯片的每个孔中。开始细胞密封，并且加入密封增强子溶液以促进密封物形成。密封完成后，将细胞用细胞外记录溶液洗涤3次，并且启动测定电压方案。使用电压方案评估人类Kv7.2、Kv7.4或Kv7.5/7.3通道，其中将细胞电压钳位至-60mV的保持电位。通过一系列三个电压阶跃连续活化钾电流，以分别在-30mV持续3秒、在40mV持续1秒并且在-90mV持续4秒，其中连续电压扫描之间间隔12秒。钾电流是从-90mV复极化步骤开始测量的。在加入5.6μM吡啶硫酮锌(Kv7.4为1μM)之前评定基线电流3.5分钟。在吡啶硫酮锌存在下，在五分钟内获得Kv7.2、Kv7.4或Kv7.5/7.3电流，以使通道在添加测试剂之前达到稳态活性。在加入30lμM ML-213(3分钟)之前监测通道活动三分钟，以实现最大活化。将150mM TEA与10μM XE-991混合2分钟，以测量Kv7.2、Kv7.4或Kv7.5/7.3通道在最大抑制期间的漏电流。
实例299数据分析
使用PatchControl软件(Nanion)在SyncroPatch平台上收集数据，并且使用DataControl软件(Nanion)进行处理和分析。根据钾电流计算活化百分比如下：将加入测试剂之前立即在吡啶硫酮锌存在下进行5次扫描的平均电流作为“对照”数据。同样，将加入30μM ML-213之前立即在测试剂存在下进行5次扫描的平均钾电流确定为“药物”数据。将加入150mM TEA+10μM XE-991之前立即进行5次扫描的平均钾电流确定为“最大活化”数据，而将加入TEA后立即进行的5次扫描的平均电流确定为“最大抑制”数据。使用Pipeline Pilot(Accelrys)将密封芯片的每个384孔的活化百分比作为((“药物”-“最大抑制”)/(“最大激活”-“最大抑制”))*100来计算。将活化百分比作为浓度的函数作图，并且用逻辑方程{Y为底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*坡度))}拟合浓度-响应曲线，以确定EC50(IDBSABASE)。表1提供了人类Kv7.2的EC50值。
实例300微粒体清除混合性别人肝微粒体购自BioIVT，浓度为20mg蛋白质/mL，并且将其储存于-80℃。在V形底350μL聚丙烯96孔板中进行孵育。将化合物用磷酸盐缓冲液稀释(最终浓度0.5μM化合物，0.5％DMSO)，并且与稀释的肝微粒体(最终浓度为0.25mg/mL)混合。将该混合物等分到测定板上(每种化合物六孔)并且在37℃下预热十分钟。向每个孔中加入NADPH(最终浓度0.5mM，最终孵育体积100μL)开始时程。在0.5、3、5、10、20和30分钟时，通过加入含有内标(IS；0.125μg/mL黄豆苷元)的150μL乙腈来停止反应，并且将停止的样品移至干净的聚丙烯板中。测定结束时，将板冷藏一小时，然后在4℃下以3000rpm离心10分钟。将上清液样品移至新板中，并且用50∶50乙腈∶水稀释10倍，然后热封。通过液相色谱-串联质谱联用系统(LC-MS/MS)进行分析物和IS含量的分析。生成分析物和IS峰面积的比率，以用于结果计算(IS比率)。每个实验中均包括右美沙芬和维拉帕米作为高清除率化合物的对照。将IS比率数据被转换成自然对数值，将其相对于时间作图并且应用线性回归拟合。返回直线的斜率，并且通过乘以-1以转换为消除常数(kel)。使用消除常数计算体外CLint：体外CLint(μL/min/mg蛋白质)为kel*(1000/蛋白质浓度，单位为mg/mL)。
实例301使用人肝微粒体在体外评估谷胱甘肽(GSH)加合物形成
试剂
使用的所有化学品和试剂均具有最高质量。来自150名个体的混合性别人肝微粒体(HLM)(UltraPoolTM HLM 150)购自BD Biosciences(货号452117，Woburn，MA，USA)。亮氨酸-脑啡肽醋酸盐水合物(CAS 81678-16-2)、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原四钠盐(NADPH)(CAS 2646-71-1)、双氯芬酸(CAS 239-346-4)、奈法唑酮(CAS 82752-99-6)和曲格列酮(CAS 134308-13-7)购自Sigma-Aldrich。
人肝微粒体的孵育所有化合物(包括溶剂对照)均使用96深孔板(Eppendorf)在450μL 0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.4，其中含有人肝微粒体(HLM))中以20μM(加入1μL 10mM二甲基亚砜(DMSO)储备液)孵育。微粒体蛋白质浓度为1mg/mL。使用移液机器人进行移液。在室温下，通过将溶于H2O(Millipore，＞18MΩ)中的2.62g NaH2PO4·1H2O和14.43gNa2HPO4·2H2O混合至重量为1000g(pH7.4)来制备缓冲液。在37℃预孵育5min后，加入50μL含有GSH(100mM)和NADPH(20mM)的缓冲液以开始反应。在每次实验前现制备GSH和NADPH的新鲜储备溶液。GSH的最终浓度为5mM，并且NADPH的最终浓度为1mM。在37℃下孵育60min(以800rpm振摇)后，用500μL冰冷的乙腈淬灭反应，并且在25℃下以5000g离心11min。在进行液相色谱/串联质谱(LC/MS/MS)分析之前，将上清液分成两部分，分别为450μL和400μL，然后在35℃使用氮气流蒸发至体积为约150μL。
液相色谱和质谱
在ACQUITY UPLC系统(Waters，Milford，MA，USA)上使用ACQUITY UPLC HSS T3C18色谱柱(2.1×50mm，1.8μm)对代谢物进行色谱分离。流动相由A：含有0.1％甲酸的水以及B：含有0.1％甲酸的乙腈组成。流速为0.5mL/min，起始条件为100％A。LC梯度在1min时开始，并且在3.5min内增加至70％B，并在4.6min后增加至100％B。1.4min后，在100％B下，应用起始条件并且在下一次进样之前平衡2.4min。使用配备电喷雾电离(ESI)源的XEVO G1QTof质谱仪(Waters，Milford，MA，USA)以正电离模式在m/z98至980的质量数范围内采集数据。毛细管电压为3kV，锥孔电压为25V。以0.1s的扫描时间监测两个扫描功能(MSE模式)。功能1中的碰撞能量(CE)为6eV，功能2中的碰撞能量从10eV升至45eV。将亮氨酸脑啡肽用作锁定质量数(m/z 556.2771)进行内部校准，所用浓度为500pmol/mL并且流速为50μL/min。
数据处理
使用Mass-MetaSite以批处理模式处理所得MSE数据文件(应用程序版本MetaSiteCLI 5.1.0 Mass 3.2.0 Build日期2015年4月14日；Molecular Discovery，Ltd，Middlesex，UK)。在0.5min至6min的保留时间范围内，将最大代谢物计数限值设置为30。Mass-MetaSite在GSH模式下运行。GSH特异性代谢物峰的注释基于以下GSH特异性中性损失(以Da为单位)：307.0838、305.0682、273.0961、146.0692、129.0426、75.0320、232.0696和249.0961，以及m/z 308.0911、162.0219、130.0499、177.0328和179.0485处的以下碎片离子。
结果
通过该方法测试表9中所示的化合物，并且结果显示，当在人肝微粒体中孵育时，未与谷胱甘肽(GSH)形成共价加合物。
表9
实例302
本发明的化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
实例303
可以以本身已知的方式将式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐用作生产以下组合物的胶囊剂的活性成分：
为了清楚和理解的目的，已经通过说明和示例的方式详细地描述了前述发明。对于本领域的技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求书的范围内进行改变和修改。因此，应当理解，上述说明书旨在是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应参考所附的权利要求书及其所享有的等同形式的全部范围来确定。
本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物的全部内容均通过引用以其全文并入本文以用于全部目的，引用程度如同每项单独的专利、专利申请或出版物如此单独地标注一样。
具体实施例和组合
以下编号条款代表形成本发明的一部分的特征的具体实施例和组合。
1.一种药物组合物，其包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
2.根据条款1所述的药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、饱和单环3元至5元环烷基、以及C1-6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
3.根据条款1或2所述的药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基或5元杂芳基；其中杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、饱和单环3元至5元环烷基、以及羟基C1-6烷基，
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、以及苯基，其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
4.根据条款1至3中任一项所述的药物组合物，其中式(I)化合物不包括其中所有以下条件均适用的化合物：
R1为
R6为：
n为2，并且R4和R5(i)均为氢或者(ii)在第一对R4和R5内，两者均为氢并且在第二对R4和R5内，一个为氢并且另一个为羟基。
5.根据条款1至4中任一项所述的药物组合物，其中式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0或1。
6.根据条款1至5中任一项所述的药物组合物，其中式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自饱和单环4元至6元环烷基、7元至10元双环稠合环烷基、4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基基团、7元至10元双环稠合环烷基、苯基和卤代C1-6烷基。
7.根据条款1至6中任一项所述的药物组合物，其中式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自饱和单环4元至6元环烷基、7元至10元双环稠合环烷基、4元至10元桥接环烷基、饱和单环4元至6元环烷基基团和7元至10元双环稠合环烷基。
8.根据条款1至7中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含一种或多种药物赋形剂。
9.一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
10.根据条款9所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基；其中杂环氧基和环烷基烷氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
11.根据条款9或10所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基。
12.根据条款9至10中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、CH3CF2-、CHF2-和CF3-。
13.根据条款12所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-和CF3CH2O-。
14.根据条款12或13所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CH3CF2O-。
15.根据条款9所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自任选地经独立地选自卤素或卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代的吡唑基和咪唑基的5元杂芳基。
16.根据条款15所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的吡唑基或未取代的咪唑基。
17.根据条款9至16中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中(i)R2和R3两者均为氢，或者(ii)R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
18.根据条款17所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢并且另一者为选自HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-中的羟基C1-6烷基。
19.根据条款18所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中羟基C1-6烷基为HOCH2-或HOCH2CH2-。
20.根据条款17所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氢。
21.根据条款9至20中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0或1。
22.根据条款21所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0。
23.根据条款21所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1。
24.根据条款23所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1并且(i)R4和R5两者均为氢，(ii)R4和R5中的一者为氢并且另一者为C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基或C1-6烷氧基。
25.根据条款24所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5中的一者为氢并且另一者为甲基(CH3-)或甲氧基(CH3O-)。
26.根据条款24所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中饱和单环3元至5元环烷基为未取代的环丙基。
27.根据条款24所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1并且R4和R5两者均为氢。
28.根据条款9至24中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基。
29.根据条款9至28中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和苯基；其中杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
30.根据条款9至29中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其中杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
31.根据条款30所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
32.根据条款31所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CF3-、环丙基和CH3O-的一个、两个或三个取代基取代。
33.根据条款31或32所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自F-和CF3-的一个、两个或三个取代基取代。
34.根据条款29至33中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)选自饱和单环4元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基的4元至10元环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；并且
e)卤代C1-6烷基，
其根据条款29至33和38至39中任一项所述任选地经取代。
35.根据条款34所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；以及
c)4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基。
36.根据条款29至35中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、CHF2-、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。
37.根据条款29至36中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。
38.根据条款29至37中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
39.根据条款38所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
40.根据条款29至39中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-、未取代的吡唑基、未取代的咪唑基、CH3O-、(CH3)CF2-、CN-、CHF2-、CF3-、CF3CH2O-、CH3CFHCH2O-，R2和R3为氢，n为0或1，(i)R4和R5为氢，或者(ii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者为环丙基，或者(iii)R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且R6选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂系统，其中桥包含O原子；6元杂芳基；以及4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部根据条款29至33和38至39中任一项所述任选地经取代。
41.根据条款40所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-或未取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0或1，(i)R4和R5为氢，或者(ii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者为环丙基，或者(iii)R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且R6选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂系统，其中桥包含O原子；6元杂芳基；以及4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部根据条款29至33和38至39中任一项所述任选地经取代。
42.根据条款40或41所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-和未取代的咪唑基，R2和R3为氢，n为0，并且R6选自：5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂系统，其中桥包含O原子；6元杂芳基；以及4元至10元环烷基，其选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部根据条款29至33和38至39中任一项所述任选地经取代。
43.根据条款40至42中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R6经一个或两个F-或CF3-取代。
44.根据条款43所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部经一个或两个F-或CF3-取代。
45.根据条款40至44中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，n为0或1，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其全部经一个或两个F-或CF3-取代。
46.根据条款45所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部经一个或两个F-或CF3-取代。
47.根据条款9至46中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或根据条款1至6中任一项所述的药物组合物，其中该化合物选自：
48.根据条款9至47中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或根据条款1至8中任一项所述的药物组合物，其中R1为CHF2O-，并且R6经一个或两个F-取代。
49.根据条款9至48中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或根据条款1至6中任一项所述的药物组合物，条件是该化合物并非选自以下的化合物：
50.根据条款9至49中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中此类式(I)化合物显示Kv7.2 EC50＜3μM和选择性比Kv7.3_7.5/Kv7.2＞10x。
51.根据条款1至8中任一项所述的药物组合物，或根据条款9至50中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
52.根据条款1至8中任一项所述的药物组合物，或根据条款9至50中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中该障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
53.根据条款52所述使用的药物组合物，其中障碍、疾病或残疾为行为障碍，该行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
54.根据条款52所述使用的药物组合物，其中障碍、疾病或残疾为心境障碍，该心境障碍为抑郁症。
55.根据条款52所述使用的药物组合物，其中障碍、疾病或残疾为选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍的神经发育障碍。
56.根据条款52所述使用的药物组合物，其中障碍、疾病或残疾为选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征的综合征性发育障碍。
57.根据条款52所述使用的药物组合物，其中障碍、疾病或残疾为选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病的癫痫。
58.根据条款52所述使用的药物组合物，其中障碍、疾病或残疾为选自阿尔茨海默病和运动神经元病的神经退行性疾病。
59.根据条款51至58中任一项所述使用的药物组合物，其用于全身或局部施用，诸如口服、经鼻、肠胃外(如通过静脉内(推注和输注两者)、肌内或皮下注射)、透皮、阴道、口颊、直肠或局部施用方式、脑池内、腹膜内、作为口腔或鼻腔喷雾剂、或作为液体气雾剂或吸入用干粉。
60.根据条款9至50中任一项所述的化合物或根据条款1至8中任一项所述的药物组合物，其用于在疗法中使用。
61.根据条款9至50中任一项所述的化合物，或根据条款1至8中任一项所述的药物组合物，或根据条款51至59中任一项所述使用的药物组合物，其用于制造药物，该药物用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
62.一种用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的方法，该方法包括施用治疗有效量的根据条款9至50中任一项所述的化合物、或根据条款1至8中任一项所述的药物组合物、或根据条款51至59中任一项所述使用的药物组合物。
63.一种用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的试剂盒，该试剂盒包括：
b)根据条款9至50中任一项所述的化合物、或根据条款1至8中任一项所述的药物组合物、或根据条款51至59中任一项所述使用的药物组合物；以及
b)使用说明书。
64.一种用于制备根据条款9至50中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中脲形成包括以下反应：
或者
或者
或者
其中R1、R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所定义。
65.根据条款64所述的用于制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中R1选自7元至12元杂环烷基、氰基、卤素、卤代C1-6烷基和5元杂芳基。
66.一种用于制备根据条款9至50中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中该方法包括以下反应步骤：
其中R1、R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所定义。
67.根据条款66所述的用于制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中R1选自卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、以及C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R2和R3为氢。
68.一种用于制备根据条款9至50中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中该方法包括以下反应步骤的反应：
其中R1、R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所定义。
69.根据条款68所述的用于制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中R1选自卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、或氰基C1-6烷氧基，并且R2为羟基C1-6烷基，并且R3为氢。
70.当根据条款64至69中任一项所述的方法制造时，根据条款9至50中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐。
71.如前所述的本发明。

Claims (79)

1.一种药物组合物，其包含式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
Y1为CRa或N；
Y2为CRb或N；
Y3为CRc或N；
前提条件是，Y1、Y2和Y3中仅有0个或1个为N，并且其他为CRa、CRb或CRc；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢或卤素；
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、4元至6元环烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；其中所述4元至6元环烷氧基任选地经独立地选自卤素的一个、两个或三个取代基取代；并且其中所述卤代C1-6烷氧基任选地经C1-6烷氧基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和Si(C1-6烷基)3；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C2-6炔基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、4元至6元环烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；其中所述4元至6元环烷氧基任选地经独立地选自卤素的一个、两个或三个取代基取代；并且其中所述卤代C1-6烷氧基任选地经C1-6烷氧基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和Si(C1-6烷基)3；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C2-6炔基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
3.一种药物组合物，其包含式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R5选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其包含式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
Y1、Y2为CH
Y3选自CH或N；
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、饱和单环3元至5元环烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、Si(C1-6烷基)3和苯基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其包含式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
Y1、Y2为CH
Y3选自CH或N；
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基或5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢和羟基C1-6烷基；
R4和R5独立地选自氢、饱和单环3元至5元环烷基、卤代C1-6烷基和羟基C1-6烷基，
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、Si(C1-6烷基)3和苯基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基、卤代C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1或2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I′)或式(I)化合物不包括其中所有以下各项均适用的化合物：
R1为
R6为：
n为2，并且R4和R5(i)均为氢或者(ii)在第一对R4和R5内，两者均为氢并且在第二对R4和R5内，一个为氢并且另一个为羟基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0或1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自饱和单环3元至6元环烷基、7元至10元双环稠合环烷基、4元至10元桥接环烷基、饱和单环3元至6元环烷基基团、7元至10元双环稠合环烷基、苯基、Si(C1-6烷基)3和卤代C1-6烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自饱和单环3元至6元环烷基、7元至10元双环稠合环烷基、4元至10元桥接环烷基、饱和单环3元至6元环烷基基团和7元至10元双环稠合环烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种药物赋形剂。
11.一种式(I′)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
Y1为CRa或N；
Y2为CRb或N；
Y3为CRc或N；
前提条件是，Y1、Y2和Y3中仅有0个或1个为N，并且其他为CRa、CRb或CRc；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢或卤素；
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、4元至6元环烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；其中所述4元至6元环烷氧基任选地经独立地选自卤素的一个、两个或三个取代基取代；并且其中所述卤代C1-6烷氧基任选地经C1-6烷氧基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和Si(C1-6烷基)3；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C2-6炔基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、4元至6元环烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；其中所述4元至6元环烷氧基任选地经独立地选自卤素的一个、两个或三个取代基取代；并且其中所述卤代C1-6烷氧基任选地经C1-6烷氧基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和Si(C1-6烷基)3；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C2-6炔基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
13.一种式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐：
其中：
R1选自4元至6元杂环烷基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基和5元杂芳基；其中所述杂环烷基、杂环氧基和杂芳基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代；
R2和R3独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基；或者
R2和R3与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R4和R5独立地选自氢、氘、C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基和羟基；或者
R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成饱和单环3元至5元环烷基；
R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、4元至10元环烷基、苯基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基中的一个、两个或三个取代基取代；并且
n为0、1、2或3。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中：
Y1、Y2为CH；
Y3选自CH或N。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、4元至6元杂环氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基C1-6烷氧基和氰基C1-6烷氧基；其中所述杂环氧基和环烷基烷氧基任选地经一个C1-6烷基或卤代C1-6烷基取代。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基和卤代C1-6烷基。
17.根据权利要求11至15中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自氰基、CHF2O-、CHF2S-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-、CF3CH2O-、CH3CF2-、CHF2-和CF3-。
18.根据权利要求17所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1选自CHF2O-、CHF2S-、CH3CF2O-、CH3CFHCH2O-和CF3CH2O-。
19.根据权利要求17或18所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-或CH3CF2O-。
20.根据权利要求11至14中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为选自任选地经独立地选自卤素或卤代C1-6烷基中的一个、两个或三个取代基取代的吡唑基和咪唑基的5元杂芳基。
21.根据权利要求20所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为未取代的吡唑基或未取代的咪唑基。
22.根据权利要求11至21中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中(i)R2和R3两者均为氢，或者(ii)R2和R3中的一者为氢并且另一者为羟基C1-6烷基。
23.根据权利要求22所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3中的一者为氢并且另一者为选自HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2CH2CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-中的羟基C1-6烷基。
24.根据权利要求23所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中所述羟基C1-6烷基为HOCH2-或HOCH2CH2-。
25.根据权利要求22所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R2和R3两者均为氢。
26.根据权利要求11至25中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0或1。
27.根据权利要求26所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为0。
28.根据权利要求26所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1。
29.根据权利要求28所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1并且(i)R4和R5两者均为氢，(ii)R4和R5中的一者为氢并且另一者为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、饱和单环3元至5元环烷基或C1-6烷氧基。
30.根据权利要求29所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5中的一者为氢并且另一者为甲基(CH3-)或甲氧基(CH3O-)。
31.根据权利要求29所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5中的一者为氢并且另一者为三氟甲基(-CF3)或二氟甲基(-CHF2)。
32.根据权利要求29所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中所述饱和单环3元至5元环烷基为未取代的环丙基。
33.根据权利要求29所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中n为1，并且R4和R5两者均为氢。
34.根据权利要求11至29中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基。
35.根据权利要求11至34中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基、3元至10元环烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、Si(C1-6烷基)3和苯基；其中所述杂环烷基、杂芳基、环烷基或苯基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基中的一个、两个或三个取代基取代。
36.根据权利要求11至35中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和3元至10元环烷基；其中所述杂环烷基、杂芳基或环烷基任选地经独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氧代、羟基、羟基C1-6烷基和卤代C1-6烷基的一个、两个或三个取代基取代。
37.根据权利要求36所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CH2F-、CF3-、(CH3)2CF-、环丙基和CH3O-、CF3O-、CHF2O-、氰基和羟基中的一个、两个或三个取代基取代。
38.根据权利要求37所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自Cl-、F-、CH3-、CF3-、环丙基、CH3O-、CF3O-和CHF2O-中的一个、两个或三个取代基取代。
39.根据权利要求37或38所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6任选地经独立地选自F-、CF3-、CF3O-和CHF2O-中的一个、两个或三个取代基取代。
40.根据权利要求35至39中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中桥包含O原子；
b)6元杂芳基；
c)3元至10元环烷基，其选自饱和单环3元至6元环烷基、6元环烯基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
d)苯基；
e)C1-6烷基；
f)卤代C1-6烷基；
g)Si(C1-6烷基)3；并且
其根据权利要求35至39中任一项所述任选地经取代。
41.根据权利要求40所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
a)5元至12元杂环烷基，该杂环烷基选自：包含一个脂族环和一个芳族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；以及7元至10元桥接杂环烷基，其中所述桥包含O原子；
b)6元杂芳基；以及
c)3元至10元环烷基，其选自饱和单环3元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基。
42.根据权利要求35至41中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、叔丁基、双环[2.2.2]辛烷基、(CH3)2CF-、CHF2-、Si(CH3)3、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。
43.根据权利要求35至42中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
二氢色烯基、环戊基、苯基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、环己烯基、环丁基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.1.0]己烷基、氧杂环戊烷基、八氢并环戊二烯基、六氢环戊二烯并[b]呋喃基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。
44.根据权利要求35至43中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
45.根据权利要求44所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自：
46.根据权利要求35至45中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中
R1选自CHF2O-、未取代的吡唑基、未取代的咪唑基、CH3O-、(CH3)CF2-、CN-、CHF2-、CF3-、CF3CH2O-、CH3CFHCH2O-、CF2H-S-，
R2和R3为氢，
n为0或1，
(i)R4和R5为氢，或者(ii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者为环丙基，或者(iii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者选自CF3-、CHF2和CH2F，或者(iv)R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且
R6选自：
5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂系统，其中所述桥包含O原子；
6元杂芳基；以及
3元至10元环烷基，其选自环丙基、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
其全部根据权利要求35至39和44至45中任一项所述任选地经取代。
47.根据权利要求46所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中
R1选自CF3CH2O-、CHF2O-、或未取代的咪唑基，
R2和R3为氢，
n为0或1，
(i)R4和R5为氢，或者(ii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者为环丙基，或者(iii)R4和R5中的一者为氢，并且另一者选自CF3-、CHF2和CH2F，或者(iii)R4和R5与它们所连接的一个碳原子一起形成环丙基，并且
R6选自：
5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为：包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂系统，其中所述桥包含O原子；
6元杂芳基；以及
3元至10元环烷基，其选自环丙基、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
其全部根据权利要求34至38和43至44中任一项所述任选地经取代。
48.根据权利要求46或47所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中
R1选自CF3CH2O-、CHF2O-和未取代的咪唑基，
R2和R3为氢，
n为0；并且
R6选自：
5元至12元杂环烷基，该杂环烷基为包含一个脂族环和一个芳族环的双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子；包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合杂环烷基，其中一个环包含一个O原子或一个N原子；7元至10元桥接杂系统，其中所述桥包含O原子；
6元杂芳基；以及
3元至10元环烷基，其选自环丙基、饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；
其全部根据权利要求34至38和43至44中任一项所述任选地经取代。
49.根据权利要求46至48中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CF3CH2O-或CHF2O-，并且R6经一个或两个F-或CF3-取代，或者R6为CF3-。
50.根据权利要求49所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，并且R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部经一个或两个F-或CF3-取代。
51.根据权利要求35至49中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R1为CHF2O-，n为0或1，并且R6选自5元至12元杂环烷基、6元杂芳基和4元至10元环烷基；其全部经一个或两个F-或CF3-取代。
52.根据权利要求51所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中R6选自饱和单环4元至6元环烷基、4元至10元桥接环烷基以及包含两个脂族环的7元至10元双环边对边稠合环烷基；其全部经一个或两个F-或CF3-取代。
53.根据权利要求11至52中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
54.根据权利要求11至52中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
55.根据权利要求11至54中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中R1为CHF2O-，并且R6经一个或两个F-取代。
56.本申请中表1至9中任一者所列出的化合物、或其溶剂化物或药用盐，或包含本本申请中表1至9中任一者所列出的化合物、或其溶剂化物或药用盐的药物组合物。
57.根据权利要求11至56中任一项所述的式(I′)或式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，或根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，条件是所述化合物并非选自以下各项的化合物：
58.根据权利要求11至57中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其中此类式(I)化合物显示Kv7.2 EC50＜3μM和选择性比Kv7.3_7.5/Kv7.2＞10x。
59.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，或根据权利要求11至58中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
60.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，或根据权利要求11至58中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，其用于在有此需要的受试者的与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用，其中所述障碍、疾病或残疾选自行为障碍、心境障碍、神经发育障碍、智力残疾、癫痫、神经退行性疾病、疼痛、偏头痛和耳鸣。
61.根据权利要求60所述使用的药物组合物，其中所述障碍、疾病或残疾为行为障碍，所述行为障碍为注意缺陷多动障碍(ADHD)。
62.根据权利要求60所述使用的药物组合物，其中所述障碍、疾病或残疾为心境障碍，所述心境障碍为抑郁症。
63.根据权利要求60所述使用的药物组合物，其中所述障碍、疾病或残疾为选自自闭症谱系障碍(ASD)和综合征性发育障碍的神经发育障碍。
64.根据权利要求60所述使用的药物组合物，其中所述障碍、疾病或残疾为选自Dup15q综合征(Dup15q)、脆性X综合征(FXS)和天使综合征的综合征性发育障碍。
65.根据权利要求60所述使用的药物组合物，其中所述障碍、疾病或残疾为选自广泛性儿童癫痫、韦斯特综合征、大田原综合征和癫痫性脑病的癫痫。
66.根据权利要求60所述使用的药物组合物，其中所述障碍、疾病或残疾为选自阿尔茨海默病和运动神经元病的神经退行性疾病。
67.根据权利要求59至66中任一项所述使用的药物组合物，其用于全身或局部施用，诸如口服、经鼻、肠胃外(如通过静脉内(推注和输注两者)、肌内或皮下注射)、透皮、阴道、口颊、直肠或局部施用方式、脑池内、腹膜内、作为口腔或鼻腔喷雾剂、或作为液体气雾剂或吸入用干粉。
68.根据权利要求11至58中任一项所述的化合物或根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其用于在疗法中使用。
69.根据权利要求11至58中任一项所述的化合物，或根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，或根据权利要求59至67中任一项所述使用的药物组合物，其用于制造药物，所述药物用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用。
70.一种用于与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求11至58中任一项所述的化合物、或根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物、或根据权利要求59至67中任一项所述使用的药物组合物。
71.一种用于在与Kv7.2相关联的障碍、疾病或残疾的治疗性和/或预防性治疗中使用的试剂盒，所述试剂盒包括：
a)根据权利要求11至58中任一项所述的化合物、或根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物、或根据权利要求59至67中任一项所述使用的药物组合物；以及
b)使用说明书。
72.一种用于制备根据权利要求11至58中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中脲形成包括以下反应：
或者
或者
或者
其中R1、R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所定义。
73.根据权利要求72所述的用于制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中R1选自7元至12元杂环烷基、氰基、卤素、卤代C1-6烷基和5元杂芳基。
74.一种用于制备根据权利要求11至58中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中所述方法包括以下反应步骤：
其中R1、R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所定义。
75.根据权利要求74所述的用于制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中R1选自卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基和C3-5环烷基C1-6烷氧基，并且R2和R3为氢。
76.一种用于制备根据权利要求11至58中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中所述方法包括以下反应步骤的反应：
其中R1、R2、R3、n、R4、R5和R6如本文所定义。
77.根据权利要求76所述的用于制备式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐的方法，其中R1选自卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、4元至6元杂环氧基、C3-5环烷基C1-6烷氧基或氰基C1-6烷氧基，并且R2为羟基C1-6烷基，并且R3为氢。
78.根据权利要求11至58中任一项所述的式(I)化合物、或其溶剂化物或药用盐，根据权利要求72至77中任一项所述的方法制造。
79.如前所述的本发明。
CN202280077100.7A 2021-11-19 2022-11-17 作为kv7.2抑制剂的新型杂芳基脲化合物 Pending CN118525003A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163281133P 2021-11-19 2021-11-19
US63/281,133 2021-11-19
PCT/US2022/050221 WO2023091554A1 (en) 2021-11-19 2022-11-17 Novel heteroaryl-urea compounds as kv7.2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118525003A true CN118525003A (zh) 2024-08-20

Family

ID=84887415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280077100.7A Pending CN118525003A (zh) 2021-11-19 2022-11-17 作为kv7.2抑制剂的新型杂芳基脲化合物

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP4433453A1 (zh)
KR (1) KR20240109608A (zh)
CN (1) CN118525003A (zh)
AU (1) AU2022390453A1 (zh)
CA (1) CA3239079A1 (zh)
CO (1) CO2024007202A2 (zh)
CR (1) CR20240203A (zh)
IL (1) IL312719A (zh)
MX (1) MX2024006027A (zh)
WO (1) WO2023091554A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
KR102709682B1 (ko) * 2018-03-28 2024-09-25 한림제약(주) 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
SI3921030T1 (sl) 2019-02-06 2024-03-29 Eli Lilly And Company Derivati 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)sečnine kot ojačevalci kcnq
WO2020191227A1 (en) * 2019-03-20 2020-09-24 Cornell University Methods for controlling prostaglandin-mediated biological processes
EP4143165A1 (en) * 2020-04-29 2023-03-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Spirourea derivatives
CA3183298A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Olivier Bezencon Cyclobutyl-urea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL312719A (en) 2024-07-01
CO2024007202A2 (es) 2024-06-17
KR20240109608A (ko) 2024-07-11
CR20240203A (es) 2024-07-09
WO2023091554A9 (en) 2024-05-23
AU2022390453A1 (en) 2024-05-30
WO2023091554A1 (en) 2023-05-25
EP4433453A1 (en) 2024-09-25
MX2024006027A (es) 2024-08-27
CA3239079A1 (en) 2023-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9962375B2 (en) Methyl-piperidine compounds useful for inhibiting microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US10590079B2 (en) Cyano-substituted indoles as LSD1 inhibitors
US10604502B2 (en) Substituted 5-cyanoindole compounds and uses thereof
EP3097090B1 (en) N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders
JP2024501641A (ja) 置換大環状化合物及び関連する治療方法
JP7071959B2 (ja) スルホニルピリジルｔｒｐ阻害剤
TW201609618A (zh) 新穎化合物
US20240336571A1 (en) Novel cyclopropyl compounds
JP2021046428A (ja) Ｎｍｄａ受容体のモジュレーターとしてのピリドピリミジノン及びその使用
JP2023554282A (ja) 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法
TW201026708A (en) Spiro azepane-oxazolidinones as Kv1.3 potassium channel blockers
KR101522803B1 (ko) Kat ii 억제제
EP3204374B1 (en) Isoindoline derivatives
TW202229255A (zh) Magl抑制劑
IL312720A (en) Pyridone derivatives herbicides
CN118525003A (zh) 作为kv7.2抑制剂的新型杂芳基脲化合物
RU2615135C2 (ru) Производное пирролидин-3-илуксусной кислоты
CN1720248A (zh) 1－氮杂双环[2.2.2]八取代的呋喃并[2,3－c]吡啶基甲酰胺的晶体富马酸盐及其组合物和制备方法
CN118265710A (zh) 吡啶化合物作为kv7.2增强剂
EP2277882A1 (fr) Composés pipéridiniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN118829626A (zh) 新颖双环戊烷衍生物
WO2023158584A1 (en) New bicyclopentane derivatives
WO2018168898A1 (ja) 新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途
WO2018045906A1 (zh) 2-酰氨基噻唑类衍生物及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication