JPH07149724A - 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤としての双環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規双環化合物、それを含む製剤および前記
新規双環化合物の合成において有用な新規中間体を提供
する。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、ｍおよびｐは明細書
記載の意義を有する］で示される新規双環化合物は興奮
性アミノ酸受容体拮抗剤として有用であり、また、神経
学的疾患の処置において有用である。また、式： 【化２】 または 【化３】 ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁶は明細書記載の意義を有する］で
示される新規中間体は式Ｉで示される新規双環化合物の
合成に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は興奮性アミノ酸受容体に
おける興奮性アミノ酸の拮抗剤である新規双環化合物、
それらを含有する医薬的組成物およびそれらの製造に有
用な中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）におい
て、神経性インパルスの伝達は送付するニューロンが放
出するニューロトランスミッタおよび受容するニューロ
ンの興奮を招来するこの受容ニューロン上にある表面受
容体との間の相互作用により制御されている。Ｌ−グル
タメートはＣＮＳにおける最も豊富なニューロトランス
ミッタであり、哺乳類における主たる興奮経路を仲介す
る。グルタメートは興奮性アミノ酸（ＥＥＡ）と呼称さ
れる。グルタメートに反応する受容体は興奮性アミノ酸
受容体（ＥＥＡ受容体）と呼称される。Ｗａｔｋｉｎｓ
とＥｖａｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２１巻、１６５頁（１９８１年）；
Ｍｏｎａｇｈａｎ、ＢｒｉｄｇｅｓとＣｏｔｍａｎ、Ａ
ｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏ
ｌ．、２９巻、３６５頁（１９８９年）；Ｗａｔｋｉｎ
ｓ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎとＨｏｎｏｒ
ｅ、Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１１巻、２５
頁（１９９０年）参照。興奮性アミノ酸は生理学的に重
要であって、長期間の相互作用（学習および記憶）、シ
ナプス形成、運動制御、呼吸、心臓血管性調節および感
覚的知覚のような各種の生理学的過程に寄与している。

【０００３】興奮性アミノ酸受容体は二つの一般的タイ
プに大別される。ニューロンの細胞膜にあるカチオン・
チャネルの開口に直接的に関与する受容体は「イオノト
ロピック」興奮性アミノ酸受容体である。このタイプの
受容体は少なくとも三種のサブタイプに分別されてお
り、選択的作動剤であるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテー
ト（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メ
チルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）
およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用によって定義付
けられる。受容体の一般的タイプの第二はＧ−蛋白また
は第二のメッセンジャーに関与する「メタボトロピッ
ク」な興奮性アミノ酸受容体である。この第二のタイプ
はホスホイノシチドの加水分解の強化、ホスホリパーゼ
Ｄの活性化、ｃＡＭＰ形成の増加または減少およびイオ
ンチャネル機能の変化を導く多様な第二の伝達系に関与
している。ＳｃｈｏｅｐｐとＣｏｎｎ、Ｔｒｅｎｄｓ・
ｉｎ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１４巻、１３頁
（１９９３年）。両タイプの受容体は興奮性経路に沿っ
た正常なシナプス伝達を媒介するのみならず、発育の間
および生涯を通じてシナプス性結合の修飾に関与するよ
うに思われる。Ｓｃｈｏｅｐｐ、ＢｏｃｋａｅｒｔとＳ
ｌａｄｅｃｚｅｋ、Ｔｒｅｎｄｓ・ｉｎ・Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１１巻、５０８頁（１９９０年）；
ＭｃＤｏｎａｌｄとＪｏｈｎｓｏｎ、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ・Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５巻、４１頁（１９
９０年）。

【０００４】興奮性アミノ酸受容体の過剰または不適当
な刺激は毒性促進と呼ばれている機構によりニューロン
細胞の障害または喪失を導く。この過程は種々の条件下
にニューロン変性を媒介すると示唆されている。このよ
うなニューロン変性の医学的重要性はこれらの変性的神
経学的過程の阻止を重要な医療上の目標としている。興
奮性アミノ酸の毒性促進は多数の神経学的疾患の病態生
理学に関連付けられている。この毒性促進は急性および
慢性神経系変性症状の病態生理学に関連付けられてい
る。グルタメート機能不全により引起こされる他の神経
学的症状は神経系転形を必要とする。これら他の神経学
的症状には筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、阿片耐性
と禁断症状、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛、痙攣および
晩発性ジスキネジーを含む。ＮＭＤＡ受容体拮抗剤のよ
うな神経保護剤の使用はこれらの疾患の処置および／ま
たはこれらの疾患に伴う神経学的損傷の量を軽減するの
に有用であると信じられる。興奮性アミノ酸拮抗剤は鎮
痛剤としても有用である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】最近の研究はＮＭＤＡ
受容体拮抗剤が大脳虚血病巣の動物モデルでは神経保護
剤であることを示している。ＢｕｌｌｏｃｋとＦｕｊｉ
ｓａｗａ、Ｊｏｕｒａｎｌ・ｏｆ・Ｎｅｕｒｏｔｒａｕ
ｍａ、９巻（補２）、Ｓ４４３頁（１９９２年）；Ｓｃ
ａｔｔｏｎなど、Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ・Ｄ
ｉｓｅａｓｅ、１巻、１２１頁（１９９１年）。競合的
ＮＭＤＡ拮抗剤であるＤ−（−）−ＣＰＰ−エンがネコ
の大脳虚血病巣モデルでの保護を示し、競合的ＮＭＤＡ
拮抗剤であるＣＧＳ１９７５５はラットの大脳虚血病巣
モデルでの保護を示し、競合的ＮＭＤＡ拮抗剤であるＬ
Ｙ２３３０５３はウサギのＣＮＳ虚血モデルでの保護を
示すことをこれらの研究が証明している。Ｂｕｌｌｏｃ
ｋなど、Ｊｏｕｒａｎｌ・ｏｆ・Ｃｅｒｅｂｒａｌ・Ｂ
ｌｏｏｄ・Ｆｌｏｗ・ａｎｄ・Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、
１０巻、６６８頁（１９９０年）；ＳｉｍｏｎとＳｈｉ
ｒａｓｈｏ、Ａｎｎａｌｓ・ｏｆ・Ｎｅｕｒｏｌｏｇ
ｙ、２７巻、６０６頁（１９９０年）；Ｍａｄｄｅｎな
ど、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒ
ｙ、７６巻、１０６頁（１９９２年）。非競合的ＮＭＤ
Ａ拮抗剤ディゾシルピンはネコとラットの大脳虚血病巣
モデルで保護を示した。Ｐａｒｋなど、Ｊｏｕｒａｎｌ
・ｏｆ・Ｃｅｒｅｂｒａｌ・Ｂｌｏｏｄ・Ｆｌｏｗ・ａ
ｎｄ・Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、８巻、７５７頁（１９８
８年）；Ｐａｒｋなど、Ａｎｎａｌｓ・ｏｆ・Ｎｅｕｒ
ｏｌｏｇｙ、２４巻、５４３頁（１９８８年）。競合的
ＮＭＤＡ拮抗剤であるＬＹ２７４６１４はハンチングト
ン病動物モデルで神経系保護剤である。Ｓｃｈｏｅｐｐ
など、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｎｅｕｒａｌ・Ｔｒａｎ
ｓｍｉｓｓｉｏｎ［Ｇｅｎｅｒａｌ・Ｓｅｃｔｉｏ
ｎ］、８５巻、１３１頁（１９９１年）。これらの研究
は遅延性大脳虚血におけるニューロン変性には少なくと
も一部としてＮＭＤＡ受容体活性化により媒介されるグ
ルタメート毒性促進が含まれることを強く示唆する。そ
こで、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は神経系保護剤としてグル
タメート−起因性毒性促進量の減少およびヒト大脳虚血
の神経学的結果を改善するために有用であると思われ
る。

【０００６】いくつかの研究はＮＭＤＡ拮抗剤が抗痙攣
剤であることを示している。Ｍｅｌｄｒｕｍ、Ｅｐｉｌ
ｅｐｓｙ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２巻、１８９頁（１９
９２年）；Ｍｅｌｄｒｕｍ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、３２
巻（補２）、Ｓ１頁（１９９１年）；Ｃｈａｐｍａｎと
Ｍｅｌｄｒｕｍ、Ｎｅｗ・Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ
・Ｄｒｕｇｓ（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・
補３）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、３９頁（１９９１年）。例
えば、競合的ＮＭＤＡ拮抗剤であるＤ−（−）−ＣＰＰ
−エンおよびＣＧＰ３７８４９はＤＢＡ／２マウスでの
音響誘発性発作に対して抗痙攣剤である。Ｃｈａｐｍａ
ｎ、ＧｒａｈａｍとＭｅｌｄｒｕｍ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ
・Ｊｏｕｒａｎｌ・ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、
１７８巻、９７頁（１９９０年）。他の研究はＮＭＤＡ
拮抗剤が鎮痛剤であることを示している。例えば、競合
的ＮＭＤＡ拮抗剤であるＣＧＳ１９７５５はアカゲザル
の温水テイルウイズドロウアル法によると鎮痛剤であ
り、また、競合的ＮＭＤＡ拮抗剤であるＤＬ−ＡＰ５は
マウスのホルマリンモデル法によると鎮痛剤である。Ｆ
ｒａｎｃｅ、ＷｉｎｇｅｒとＷｏｏｄｓ、Ｂｒａｉｎ・
Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５２６巻、３５５頁（１９９０
年）；Ｍｕｒｒａｙ、ＣｏｗａｎとＬａｒｓｏｎ、Ｐａ
ｉｎ、４４巻、１７９頁（１９９１年）。これらの動物
モデルに基いて、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は急性および慢
性神経系変性的症状ならびに神経系の転形を必要とする
他の症状の処置に有用であると思われる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は式：

【化４】 ［式中、ＷはＯまたはＳである。Ｒ¹はＣＯ₂Ｒ²、ＰＯ₃
Ｈ₂、テトラゾール−５−イルまたはチオテトラゾリル
である。Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキルまたはアリールアルキルである。Ｒ
³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリールアルキル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリー
ルアルコキシカルボニルまたはアシルである。ｎは０、
１または２である。ｍは０または１である。ｐは０また
は１である。但し、Ｒ¹がチオテトラゾリル基である時
は、ｍは０であるものとする。また、ｎ、ｍおよびｐの
和は少なくとも１であるものとする。また、ｍが１であ
り、Ｒ¹がＣＯ₂Ｈである時は、ｐは１であるものとす
る］で示される化合物またはその医薬的に受容し得る塩
に関する。

【０００８】また、本発明は式Ｉで示される化合物およ
び医薬的に許容しうる担体、希釈剤または添加剤を含む
医薬的組成物に関する。本発明の態様には、さらにＮＭ
ＤＡ興奮性アミノ酸受容体の阻害法ならびに式Ｉで示さ
れる化合物を投与することからなるこれら興奮性アミノ
酸受容体に関連する神経学的疾患を処置する方法を含
む。式Ｉで示される化合物で処置されるこのような神経
学的疾患の例は心臓バイパス手術および移植術後の脳不
全、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイ
マー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、
エイズに起因する痴呆、筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神
病、痙攣、周産期の低酸素症、心拍停止、低血糖性ニュ
ーロン損傷、阿片耐性と禁断症状、視力障害と網膜症、
特発性および薬品誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、
脳水腫、慢性痛および晩発性ジスキネジーを含む。式Ｉ
で示される化合物は鎮痛剤としても有用である。

【０００９】また、本発明は式Ｉで示される化合物の製
造に有用な化合物に関する。殊に、本発明は式：

【化５】 ［式中、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、置換アルキル、シク
ロアルキルまたはアリールアルキルである。Ｒ⁶はアシ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルである］で示され
る化合物に関する。

【００１０】本発明の別の側面は式：

【化６】 ［式中、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、置換アルキル、シク
ロアルキルまたはアリールアルキルである。Ｒ⁶はアシ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルである］で示され
る化合物に関する。

【００１１】前記の式において、用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アル
キル」は炭素原子１個から１０個を持つ直線状または分
枝状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル
基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチ
ルペンチル、ｎ−オクチル、デシルなどを含む。用語
「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル」はその中に用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キル」および「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」を含む。典型的なＣ
₁〜Ｃ₆アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ
−ヘキシルを含む。典型的なＣ₁〜Ｃ₄アルキル基にはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含
む。用語「アシル」はカルボニル基に結合した水素また
はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示す。典型的なアシル基にはホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル
およびカプロイルを含む。

【００１２】用語「置換アルキル」は、ここでは次のも
の１個またはそれ以上で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基
を示す：ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨード。置換アルキル基の例にはヒドロキシメチル、ク
ロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジクロロメ
チル、ジブロモメチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、クロロエチル、ブロモエチル、パーフルオロ
エチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロ
エチル、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシ−
３，３，３−トリフルオロプロピルなどを含む。用語
「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シなどのような基を示す。用語「ハロゲン」はフルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を示す。

【００１３】用語「置換フェニル」は、ここではハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アルコキシカルボニル、保護カル
ボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミ
ノ、アミノメチルおよびトリフルオロメチルからなる群
から選ばれた１個または２個の基で置換されたフェニル
基を示す。置換フェニル基の例は４−クロロフェニル、
２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニ
ル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、
３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジ
ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、
２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−
ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、
３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノ
フェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェ
ニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４
−カルボキシフェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェ
ニル、４−アミノフェニル、４−（メトキシカルボニ
ル）フェニル、４−（保護カルボキシ）フェニル、４−
トリフルオロメチルフェニルなどを含む。

【００１４】用語「アリール」はフェニルおよび前記置
換フェニルのような基を示す。用語「アリールアルキ
ル」はアリール基を持つＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を示す。後
者の基の代表例にはベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、２−メチル−２−フェニルプロピル、（４−
クロロフェニル）メチル、（２，６−ジクロロフェニ
ル）メチル、（４−ヒドロキシフェニル）メチル、
（２，４−ジニトロフェニル）メチルなどを含む。用語
「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどのようなＣ₃〜Ｃ₇
環状アルキル基を示す。

【００１５】用語「アルコキシカルボニル」はカルボニ
ル炭素に酸素原子を介して結合するＣ₁〜Ｃ₆アルキル基
を持つカルボキシ基を意味する。この基の代表例にはｔ
−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルを含
む。用語「アリールオキシカルボニル」はカルボニル炭
素に酸素原子を介して結合するアリール基を持つカルボ
キシ基を示す。この基の代表例にはフェノキシカルボニ
ル、（４−クロロフェノキシ）カルボニルおよび（３−
ニトロフェノキシ）カルボニルを含む。

【００１６】用語「アリールアルコキシカルボニル」は
カルボニル炭素に酸素原子を介して結合するアリールア
ルキル基を持つカルボキシ基を示す。この基の代表例に
はベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキシカ
ルボニル、３−フェニルプロポキシカルボニルなどを含
む。好適なアリールアルコキシカルボニル基はベンジル
オキシカルボニルである。

【００１７】用語「阻害」は興奮性アミノ酸受容体１個
またはそれ以上における拮抗剤として作用している式Ｉ
で示される化合物を示す。用語「興奮性アミノ酸受容
体」はニューロン細胞膜におけるイオンチャネルの開口
に直接的に関連する受容体であるイオノトロピックなグ
ルタメート受容体およびＧＴＰ−結合蛋白質を介して細
胞性エフェクターに関連する受容体であるメタボトロピ
ックグルタメート受容体を示す。用語「ＮＭＤＡ興奮性
アミノ酸受容体」はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート
（ＮＭＤＡ）によって選択的に活性化されるイオノトロ
ピックなグルタメート受容体を示す。

【００１８】式Ｉで示される本発明の化合物はすべてＮ
ＭＤＡ興奮性アミノ酸受容体拮抗剤であると信じるが、
本発明化合物のうちのいくつかはこの目的に好適であ
る。好ましくは、ｍ、ｎおよびｐの合計が３以下である
か、または３に等しい。この好適な群内の代表的化合物
は３−アザ−８−（３−カルボキシプロピル）ビシクロ
［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸、３−アザ−
８−（３−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）プ
ロピル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボ
ン酸、３−アザ−８−（２−（１（２）Ｈ−テトラゾー
ル−５−チオ）プロピル）ビシクロ［３．３．０］オク
タン−２−カルボン酸、３−アザ−８−（（１（２）Ｈ
−テトラゾール−５−イル）メトキシメチル）ビシクロ
［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸および３−ア
ザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チルチオメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−カルボン酸である。

【００１９】本発明化合物のあるものはＮＭＤＡ興奮性
アミノ酸受容体の拮抗剤としての使用についてさらに好
適である。さらに好ましくは、ｍ、ｎおよびｐの合計が
２以下であるか、または２に等しい。このさらに好適な
群内の代表的な化合物は３−アザ−８−（カルボキシメ
チル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン
酸、３−アザ−８−（２−カルボキシエチル）ビシクロ
［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸、３−アザ−
８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン
酸、３−アザ−８−（２−（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）エチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン
−２−カルボン酸、３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テ
トラゾール−５−チオ）メチル）ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−カルボン酸、３−アザ−８−（２−
（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−チオ）エチル）ビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸、３−ア
ザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
トキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボ
ン酸および３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチルチオ）ビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−カルボン酸である。

【００２０】本発明の化合物のあるものはＮＭＤＡ興奮
性アミノ酸受容体の拮抗剤としての使用について最も好
適である。最も好ましくは、ｍ、ｎおよびｐの合計が１
である。この最も好適な群内の代表的な化合物は３−ア
ザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ
チル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン
酸、３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５
−イル）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−カルボン酸エチル、Ｎ−メチル−３−アザ−８−
（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸、Ｎ−
メチル−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン
−２−カルボン酸エチル、Ｎ−アセチル−３−アザ−８
−（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）
ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸、３
−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カ
ルボン酸ベンジル、Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ
−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチ
ル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸
エチル、３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−チオ）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン
−２−カルボン酸、３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テ
トラゾール−５−チオ）メチル）ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−カルボン酸エチル、Ｎ−アセチル−
３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−チ
オ）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カ
ルボン酸、Ｎ−メチル−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ
−テトラゾール−５−チオ）メチル）ビシクロ［３．
３．０］オクタン−２−カルボン酸エチル、Ｎ−メトキ
シカルボニル−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−チオ）メチル）ビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−カルボン酸エチル、３−アザ−８−（カル
ボキシメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−
カルボン酸、３−アザ−８−（カルボキシメチル）ビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸エチル、
Ｎ−アセチル−３−アザ−８−（カルボキシメチル）ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸および
Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−（カルボキシ
メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボ
ン酸エチルである。

【００２１】本発明の式ＶＩで示される化合物すべてが
式Ｉで示される化合物の合成のために有用であると信じ
られるが、本発明化合物のあるものはその目的のために
好適である。好ましくは、Ｒ⁶はアシル、アルコキシカ
ルボニルまたはアリールアルコキシカルボニルであり、
Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、置換アルキルまたはアリール
アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ⁶はアルコキシ
カルボニルまたはアリールアルコキシカルボニルであ
り、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはアリールアルキルで
ある。最も好ましくは、Ｒ⁶はアリールアルコキシカル
ボニル基であり、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である。式
Ｉで示される化合物の合成における使用のために最適
で、式ＶＩで示される化合物はＲ⁶がベンジルオキシカ
ルボニルであり、Ｒ⁴がエチルである化合物である。

【００２２】同様に、本発明の式ＩＸで示される化合物
すべてが式Ｉで示される化合物の合成のために有用であ
ると信じられるが、本発明化合物のあるものはその目的
のために好適である。好ましくは、Ｒ⁶はアシル、アル
コキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル
であり、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、置換アルキルまたは
アリールアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ⁶はア
ルコキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニ
ルであり、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはアリールアル
キルである。最も好ましくは、Ｒ⁶はアリールアルコキ
シカルボニル基であり、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であ
る。式Ｉで示される化合物の合成における使用のために
最適な式ＩＸで示される化合物はＲ⁶がベンジルオキシ
カルボニルであり、Ｒ⁴がエチルである化合物である。

【００２３】本発明の式Ｉで表される化合物は次式：

【化７】 に示される相対的立体化学を持つ。本発明化合物は少な
くとも４個の不斉炭素を持つ。これら不斉中心は環ＮＲ
³基に隣接する置換炭素原子（２）、（ＣＨ₂）_nＷ_m（Ｃ
Ｈ₂）_pＲ¹基が環に結合する炭素原子（８）および縮合
炭素原子２個（１および５）である。それ自体として、
この化合物はジアステレオマーとして、エナンチオマー
としてまたはラセミ性修飾体（ラセミ体）として存在で
きる。本発明は各エナンチオマーまたはジアステレオマ
ー、エナンチオマー（ラセミ体を含む）混合物およびジ
アステレオマー混合物を含む。好適なジアステレオマー
の立体配置は１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，８Ｓおよび１Ｓ，２
Ｓ，５Ｒ，８Ｒである。好適なラセミ体は１ＳＲ，２Ｓ
Ｒ，５ＲＳ，８ＳＲおよび１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８
ＲＳである。最も好適なラセミ体は１ＳＲ，２ＳＲ，５
ＲＳ，８ＲＳである。最も好適なエナンチオマーは１
Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，８Ｒである。この最も好適なエナンチ
オマーの相対的および絶対的立体化学は次式：

【化８】 で示される。

【００２４】式Ｉで示される化合物のエナンチオマーな
らびにラセミ性中間体化合物のエナンチオマーは標準的
な光学分割技術を利用して分割できる。Ｊａｃｑｕｅ
ｓ、ＣｏｌｌｅｔとＷｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ
ｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏ
ｎｓ，Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ，Ｎ．
Ｙ．，１９８１年参照。これらエナンチオマーの分割の
ために好適な方法はラセミ修飾体と光学活性（キラル）
分割剤との間のジアステレオマー塩の形成である。Ｊａ
ｃｑｕｅｓ、ＣｏｌｌｅｔとＷｉｌｅｎ、第５章参照。
本化合物は酸性または塩基性キラル光学分割剤のどちら
を用いても分割できる。適当な酸性キラル分割剤の例は
（＋）−カンファー酸、（−）−ジベンゾイル酒石酸、
ジアセトンケトグロン酸、（＋）および（−）−マンデ
ル酸、（−）−リンゴ酸、（＋）および（−）−キニン
酸および（＋）および（−）−酒石酸を含む。適当な塩
基性分割剤の例はブルシン、シンコニジン、シンコニ
ン、ストリキニン、（＋）および（−）−エフェドリ
ン、（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（＋）およ
び（−）−α−メチルベンジルアミン、（＋）−アンフ
ェタミンおよび（＋）−デオキシエフェドリンを含む。

【００２５】本発明の化合物はテトラゾール−５−イル
基を含みうるが、これはタウトマー構造として存在する
ことが知られている。１位の窒素原子に二重結合を、２
位の窒素原子に水素原子を持つテトラゾールは２Ｈ−テ
トラゾールと命名されて次の構造：

【化９】 で示される。水素が１位の窒素原子にあり、二重結合が
４位の窒素原子にある対応するタウトマー型は１Ｈ−テ
トラゾールと命名される。１Ｈ−テトラゾールは次式：

【化１０】 で示される。二つのタウトマーの混合物をここでは１
（２）Ｈ−テトラゾールと称する。本発明には両タウト
マー型双方ならびに二つのタウトマーの組合せをも考慮
している。同様に、テトラゾール−５−チオ（チオテト
ラゾール）基は１Ｈ−テトラゾール−５−チオ基または
２Ｈ−テトラゾール−５−チオ基として存在できる。

【００２６】本発明は式Ｉで定義される化合物の医薬的
に許容しうる塩も含む。これらの塩は分子の酸性または
塩基性部分に関して存在でき、また、酸付加塩、一級、
二級、三級または四級アンモニウム塩、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類塩として存在できる。一般に、酸付加
塩は酸と式Ｉで示され、Ｒ³が水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル
またはアリールアルキルである化合物との反応で製造さ
れる。アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩は一般に
所期の金属塩の水酸化物型とＲ²が水素である式Ｉで示
される化合物との反応により製造される。

【００２７】このような塩を形成するために普通に使用
される酸には塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸および燐酸のような無機酸ならびにｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフ
ェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香
酸および酢酸のような有機酸および関連する無機および
有機酸を含む。そこで、このような医薬的に許容しうる
塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜
硫酸塩、燐酸塩、アンモニウム塩、燐酸一水素塩、燐酸
二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプ
リル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリ
ン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン
酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、リンゴ酸塩、ブチン−
１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデ
ル酸塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、テトラメチ
ルアンモニウム塩、カリウム塩、トリメチルアンモニウ
ム塩、ナトリウム塩、メチルアンモニウム塩、カルシウ
ム塩などの塩を含む。

【００２８】本発明の式Ｉで示される化合物は式ＩＩで
示される化合物から容易に合成される。式Ｉで示される
化合物の製造における使用のために好適な式ＩＩで示さ
れる化合物はＮ−メトキシカルボニル−３−アザビシク
ロ［３．３．０］オクタン−８−オン−２−カルボン酸
エチル（９）である。式ＩＩで示される化合物の合成を
反応式Ｉに示す。 反応式Ｉ：

【化１１】 一般に、アゾメチンイリドとシクロペンテノンとを反応
させてサイクロ付加物ＩＩＩを製造する。このサイクロ
付加物を還元し、加水分解して双環中間体ＩＶを製造す
る。一連の化学的変換によって中間体ＩＶのケト基をＣ
−６からＣ−８に移動させて中間体ＩＩを製造する。ま
づ、Ｃ−７位を酸化してブロモ中間体Ｖを製造する。こ
の中間体を脱臭化水素化して中間体ＶＩを製造する。ケ
トン官能基を選択的に還元して中間体ＶＩＩを製造し、
転移させて中間体ＶＩＩＩを形成させる。この中間体の
酸化で中間体ＩＸに導き、二重結合の選択的還元で式Ｉ
Ｉで示される化合物を製造する。

【００２９】Ｒ⁴がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、置換アルキル、
シクロアルキルまたはアリールアルキルである中間体Ｉ
ＩＩはアゾメチンイリドと２−シクロペンテン−１−オ
ンとの間の１，３−双極サイクロ付加反応により製造さ
れる。この反応のために好適なアゾメチンイリドは臭化
３−（エトキシカルボニルメチル）−５−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−メチルチアゾリウム（Ｒ⁴はエチ
ル）である。このアゾメチンイリドは製造例１に記載す
るように容易に製造される。Ｒ⁴がアルキル、置換アル
キル、シクロアルキルまたはアリールアルキルである他
のアゾメチンイリドは対応するブロモ酢酸エステルから
製造される。サイクロ付加反応は、好ましくはアセトニ
トリルのような極性有機溶媒中で、３級アミン塩基の存
在下に実施される。この反応のために適当な３級アミン
塩基にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）を含む。この反応は典型的には約１０℃
から約５０℃の温度、好ましくは室温で実施する。サイ
クロ付加反応は一般に約２時間後には終了する。

【００３０】前記経路により製造した中間体ＩＩＩはジ
アステレオマー混合物として存在する。このジアステレ
オマーは次式：

【化１２】 に示す相対的配置を持つ。これらジアステレオマーは分
取高速液体クロマトグラフィーにより分離できるが、し
かし、ジアステレオマー混合物を中間体ＩＶの合成に使
用するのが好ましい。

【００３１】Ｒ⁴が前記と同意義であり、Ｒ⁵が水素であ
る中間体ＩＶはサイクロ付加物ＩＩＩの還元および加水
分解により製造される。第一工程はヘミアミナールを製
造するための硫黄−炭素結合の還元である。この還元は
典型的にはトルエンまたはキシレンのような有機溶媒中
で溶媒の還流温度で実施する。適当な還元剤は水素化ト
リブチル錫である。反応は典型的には２，２’−アゾビ
スイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ）のようなラジカル開
始剤の添加で実施する。反応をトルエン中で還元剤とし
て水素化トリブチル錫を用いて実施する時、還元は一般
に約６時間後には終了する。

【００３２】第二工程は還元された中間体の加水分解
で、中間体ＩＶを製造する。この加水分解はエーテルの
ような極性有機溶媒中またはエタノールのような水混合
性有機溶媒中で酸、好ましくは触媒量の酸の存在下に実
施する。この加水分解のために適当な酸は塩酸、硫酸、
硫酸水素ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタ
ンスルホン酸を含み、好適な酸は希塩酸である。反応は
典型的には約１０℃から約５０℃の温度、好ましくは室
温で実施する。反応を希塩酸とエーテルとからなる二相
混合物を用いて実施する時、反応は典型的には約１４時
間後には終了する。

【００３３】Ｒ⁵が水素である中間体ＩＶは、好ましく
はその後の合成的変換のために環窒素を保護する。アミ
ノ基の保護方法は一般的にＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．
Ｙ．、１９７３年およびＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ、Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉ
ｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２刊、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅ
ｙ・＆・Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、１９９１年に記載されて
いる。適当な保護基はアシル、アルコキシカルボニルま
たはアリールアルコキシカルボニル基である。好適な保
護基はアルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシ
カルボニル基である。最も好ましくは、保護基はベンジ
ルオキシカルボニルのようなアリールアルコキシカルボ
ニル基である。ベンジルオキシカルボニル保護中間体Ｉ
ＶはＲ⁵が水素である式ＩＶで示される化合物とクロロ
ギ酸ベンジルとの反応により製造される。この反応は酢
酸エチルのような極性有機溶媒中で塩基の存在下に実施
する。この変換のために適当な塩基には水酸化ナトリウ
ム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン、炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムを含み、
好適な塩基は水酸化ナトリウムである。反応は典型的に
は約５℃から約室温の温度、好ましくは５℃で実施す
る。

【００３４】Ｒ⁴が前記と同意義であり、Ｒ⁶がアシル、
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまた
はアリールアルコキシカルボニルである中間体Ｖは中間
体ＩＶのケタール化と酸化により製造される。これらの
変換はＲ⁵がアシル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル
である中間体ＩＶとエチレングリコール中、臭化ピリジ
ニウム過臭素化物との反応により一段階で実施する。こ
の反応は典型的には約５０℃から約７５℃、好ましくは
６０℃の温度で実施する。この変換は典型的には約１時
間後には終了する。中間体Ｖを脱ハロゲン化水素し、ケ
タールを加水分解してＲ⁴およびＲ⁶が前記と同意義であ
るエノン中間体ＶＩを製造する。中間体Ｖを１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたはトリエチル
アミンのようなアミン塩基との反応により脱ハロゲン化
水素する。この反応は典型的には約６０℃から約１００
℃、好ましくは８５℃の温度で実施する。約１８時間後
には、反応混合物をケタールの加水分解のためにアセト
ンと重硫酸ナトリウムで希釈しうる。この加水分解は、
好ましくは室温で実施するが、完了のためには一般に約
３時間を要する。

【００３５】中間体ＶＩのケトン官能基の還元でＲ⁴と
Ｒ⁶とが前記と同意義である中間体ＶＩＩが生成する。
この変換は、好ましくはエノン系に選択的に１，２−付
加するヒドリド還元剤を用いて実施する。適当なヒドリ
ド還元剤は塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物と水素化ホ
ウ素ナトリウムとの組合せである。この還元は典型的に
はエタノールのような有機溶媒中で約０℃から約室温、
好ましくは５℃の温度で実施する。この還元は典型的に
は約１８時間後には完了する。中間体ＶＩＩを用いてそ
の構造的異性体である中間体ＶＩＩＩを製造する。この
変換はピリジン存在下、２−ニトロフェニルセレノシア
ネートとトリブチルホスフィンとの反応により中間体Ｖ
ＩＩの対応する六置換セレン化物への変換によって行
う。この変換は典型的には約−２０℃から約２０℃の温
度、好ましくは約−２０℃の温度で実施する。この反応
のために適当な溶媒はテトラヒドロフランのような極性
有機溶媒である。反応はピリジンを溶媒に用いて実施し
うる。好ましくは、ピリジンは他の試薬を混合してから
約１時間後に添加する。次にニトロフェニルセレニド中
間体を反応液への過酸化水素のような酸化剤の添加によ
り酸化し、［２，３］−シグマトロピック転位を起こさ
せて中間体ＶＩＩＩを得る。好ましくは、この酸化は室
温で３０％過酸化水素を用いて実施する。この酸化およ
び転位は典型的には約２時間後には終了する。

【００３６】次に中間体ＶＩＩＩを酸化してＲ⁴とＲ⁶と
が前記と同意義である中間体ＩＸを製造する。この酸化
は中間体ＶＩＩＩと酸化剤とを反応させて実施する。適
当な酸化剤はジョーンズ試薬、ジクロム酸ピリジニウム
およびクロロクロム酸ピリジニウムのようなクロム酸に
基づく酸化剤を含む。この変換のために好適な酸化剤は
ジクロム酸ピリジニウムである。酸化は典型的には塩化
メチレンのような有機溶媒中で、室温で実施する。エノ
ン中間体ＩＸは反応混合物をセライトのような濾剤を通
して濾過して容易に単離され、さらに精製することなし
に使用される。この中間体を還元してＲ⁴が前記と同意
義であり、Ｒ⁵が水素、アシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルコキ
シカルボニルである中間体ＩＩを製造する。還元の好適
な方法は接触還元である。この変換のために適当な触媒
には白金／炭素、パラジウム／炭素、白金／酸化アルミ
ニウム、パラジウム／酸化アルミニウムを含む。この還
元のために好適な触媒は５％パラジウム／炭素である。
還元は典型的にはテトラヒドロフランのような有機溶媒
中で水素圧約６０ｐｓｉで室温で実施する。この還元は
典型的には約２時間後には完了する。Ｒ⁶がベンジルオ
キシカルボニル基である時、この保護基は還元の間に除
去される。好ましくは後続合成的変換のために環窒素を
保護する。適当な方法はＭｃＯｍｉｅおよびＧｒｅｅｎ
ｅとＷｕｔｓに記載されている。適当な保護基はアシ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
およびアリールアルコキシカルボニル基である。好適な
保護基はアルコキシカルボニルおよびアリールアルコキ
シカルボニル基である。便宜上、この窒素はピロ炭酸ジ
メチルのようなカーボネートを接触還元反応液に添加し
て再保護してもよい。

【００３７】本発明の化合物は式ＩＩで示される化合物
から多数の異なる経路により合成される。ここに記載す
る経路の特定の合成段階は式Ｉで示される化合物を製造
するための他の方法と組合せうる。以下の記述は本発明
の範囲を限定するように意図しているものではないか
ら、そう解釈すべきである。ｎまたはｐが１でｍが０で
ある式Ｉで示される化合物は反応式ＩＩに示すようにし
て合成される。 反応式ＩＩ：

【化１３】 中間体ＩＩをウィッティヒ試薬またはホーナー−エモン
ズ試薬と反応して一般式Ｘで示される中間体を製造す
る。一般式（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ）₂ＰＯＣＨ₂ＣＮで示される
ホーナー−エモンズ試薬の使用は好適である。この反応
は一般にジエチルホスホン酸を水素化ナトリウムのよう
な強塩基と処理して達成され、ホスホン酸のナトリウム
塩が発生する。このホスホン酸塩を次にテトラヒドロフ
ランのような非反応性溶媒中で式ＩＩで示される化合物
と反応させて中間体Ｘを製造する。この反応は一般に０
℃と溶媒の還流温度との間、好ましくは室温で実施す
る。次に中間体Ｘを還元して対応する飽和体を製造す
る。この還元を達成する好適な方法は接触還元である。
この変換のために適当な触媒にはパラジウム／炭素、白
金／炭素およびパラジウム／硫酸バリウムを含む。好適
な触媒は５％パラジウム／硫酸バリウムである。還元は
メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはテトラヒド
ロフランのような有機溶媒中で実施する。

【００３８】得られる中間体ＸＩはそのニトリル基をカ
ルボン酸またはテトラゾールのどちらかに変換すること
によって本発明の化合物に変換する。ニトリル基はアジ
化トリブチル錫との反応によりテトラゾールに変換され
る。この反応は約５０℃から約１２０℃、好ましくは約
８５℃から約９０℃の温度で、約４８時間から約１２０
時間行う。この反応の生成物は単離しうるが、酸または
塩基加水分解により直接に加水分解して本発明の化合物
とするのが好ましい。例えば、６Ｎ−塩酸と混合し、約
１８時間加熱還流してカルボキシまたは窒素保護基を除
去する。別法では、対応するカルボン酸は前記と同じニ
トリル中間体ＸＩから、このニトリル基を酸と、好まし
くは溶液の還流温度で、加熱することによって製造でき
る。この反応でニトリルを効果的に酸まで加水分解し、
Ｒ⁴およびＲ⁵基を除去してＲ²およびＲ³が水素である式
Ｉで示される化合物を得る。この変換のために好適な酸
は６Ｎ−塩酸である。

【００３９】ｎが２であって、式Ｉで示される化合物は
反応式ＩＩＩに示すようにして製造する。 反応式ＩＩＩ：

【化１４】 中間体ＩＩをＲ⁷がカルボキシ保護基（たとえばベンジ
ル）である一般式（ＣH₃ＣＨ₂Ｏ）₂ＰＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁷
で示されるホーナー−エモンズ試薬と反応させる。この
反応は一般に適当なホスホン酸ジエチルを水素化ナトリ
ウムのような強塩基で処理して達成し、ホスホネートの
ナトリウム塩を発生させる。次にテトラヒドロフランの
ような非反応性溶媒中でこのホスホネート塩と式ＩＩで
示される化合物とを反応させて式ＸＩＩで示される不飽
和誘導体を得る。この反応は一般に室温で少過剰のホス
ホネート塩により実施する。

【００４０】中間体ＸＩＩを次に還元してＸがＯＨであ
る一般式ＸＩＩＩで示される化合物である対応する飽和
誘導体を得る。この還元を行う好適な方法は二段階操作
で、ここではオレフィンを接触還元で還元し、それに続
いてカルボキシレート基を還元する。適当な触媒はパラ
ジウム／炭素、パラジウム／硫酸バリウム、白金／炭素
およびパラジウム／アルミナであり、好適な触媒は５％
パラジウム／炭素である。還元は典型的には室温でメタ
ノール、エタノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフ
ランのような不活性溶媒中で実施する。第二工程はカル
ボキシレート基の還元である。適当な還元剤はジボラン
およびボラン−硫化メチル錯体、好ましくはボラン−硫
化メチル錯体である。この還元は典型的にはテトラヒド
ロフランのような有機溶媒中で約０℃から約２５℃の温
度で実施する。ヒドロキシ中間体ＸＩＩＩはＸがＢｒで
あるブロモ中間体ＸＩＩＩに変換しうる。この化合物は
ヒドロキシ中間体とトリフェニルホスフィンと臭素との
反応により製造できる。塩化メチレンのような有機溶媒
中のトリフェニルホスフィン溶液を臭素で処理して臭素
化剤を形成し、次にヒドロキシ中間体のピリジン溶液を
添加する。

【００４１】ブロモ中間体ＸＩＩＩをチオテトラゾール
と反応して式Ｉで示され、Ｒ¹がチオテトラゾール基で
ある化合物を製造する。この反応は典型的にはアミン塩
基の存在下、有機溶媒中で約５０℃から１００℃の温度
で実施する。適当なアミン塩基はトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび
Ｎ−メチルモルホリンを含む。好ましくは、アミン塩基
はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、反応は
アセトニトリル中、約６５℃の温度で実施する。続いて
カルボン酸および窒素官能基の保護基を前記酸加水分解
によって除去しうる。ブロモ中間体ＸＩＩＩは式Ｉで示
され、ｍとｐが０であり、Ｒ¹がＰＯ₃Ｈ₂である化合物
を製造するために使用される。アルブゾフ反応によって
このブロモ化合物を対応するホスホン酸ジエチル［Ｘは
ＰＯ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂である］に変換する。Ａｒｂｕ
ｚｏｖ、Ｐｕｒｅ・Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、９巻、３０
７〜３３５頁（１９６４年）。ブロモ化合物を亜燐酸ト
リエチルと反応させて対応するホスホン酸ジエチルを製
造する。ホスフェート、カルボキシレートおよび窒素保
護基は実質的に前記した酸加水分解によって除去する。

【００４２】あるいは、ブロモ中間体ＸＩＩＩを式Ｉで
示され、ｍとｐとが０であり、Ｒ¹がＣＯ₂Ｈまたはテト
ラゾールである化合物を製造するために使用する。ブロ
モ化合物をまずシアン化ナトリウムとの反応で対応する
ニトリル（ＸはＣＮである）に変換する。この変換はジ
メチルスルホキシドのような極性有機溶媒中、約５０℃
から約６５℃、好ましくは約５５℃の温度で実施する。
ニトリル中間体を次に前記のようにして対応するカルボ
ン酸またはテトラゾールに変換する。また、ブロモ中間
体ＸＩＩＩは、式Ｉで示され、ｎが２であり、ＷがＳで
あり、ｍが１であり、ｐが１である化合物を製造するた
めにも使用される。ブロモ化合物を一般式ＨＳＣＨ₂Ｒ⁸
で示され、Ｒ⁸がＣＮ、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、テトラゾール
またはＰＯ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）である化合物と反応させ
る。この反応は典型的にはトリエチルアミンまたはＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の
存在下に約５０℃から約１００℃の温度で実施する。こ
の反応の生成物は実質的に前記した酸加水分解によって
式Ｉで示され、Ｒ²とＲ³が水素である化合物に変換され
る。

【００４３】あるいは、ヒドロキシ中間体ＸＩＩＩは式
Ｉで示され、Ｗが酸素であり、ｍが１であり、ｐが１で
ある本発明の化合物を製造するために使用される。ヒド
ロキシ基をまず標準的合成法を用いてメトキシエトキシ
メチル基に変換する。この方法の一つはアミン塩基の存
在下におけるヒドロキシ中間体ＸＩＩＩと塩化２−メト
キシエチキシメチルとの塩化メチレンのような有機溶媒
中での反応である。この変換に用いるための好適なアミ
ン塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
好ましくは、反応をまずは０℃の温度で実施し、ゆっく
りと室温まで温める。この中間体を次に式ＸＩＩＩで示
され、ＸがＯＣＨ₂ＣＮである化合物に変換する。前記
メトキシエトキシメチル中間体とシアン化トリメチルシ
リルとを三フッ化ホウ素エーテレートのようなルイス酸
の存在下に反応させる。この反応は典型的には塩化メチ
レンのような有機溶媒中で約０℃から５℃の温度で実施
する。得られるニトリル中間体は次に前記操作を用いて
対応するカルボン酸またはテトラゾール化合物を製造す
るために用いられる。

【００４４】式Ｉで示され、ｎが０であり、ＷがＳまた
はＯであり、ｍが１である化合物は反応式ＩＶに記載す
るようにして製造される。 反応式ＩＶ：

【化１５】 中間体ＩＩを還元してＸがＯＨであるヒドロキシ中間体
ＸＩＶを製造する。この還元は水素化ホウ素ナトリウム
または水素化シアノホウ素ナトリウムのようなハイドラ
イド還元剤を用いてエタノールまたはイソプロパノール
のような有機溶媒中で実施する。この反応をまずは０℃
の温度で実施し、ゆっくりと室温まで温める。ヒドロキ
シ中間体ＸＩＶは実質的に前述し、後記実施例に記載し
た操作を用いて対応するメトキシエトキシメチルエーテ
ルに変換できる。次にこの化合物を式Ｉで示され、ｎが
０であり、ＷがＯであり、ｍとｐが１であり、Ｒ¹がカ
ルボン酸またはテトラゾール基である化合物の製造のた
めに用いられる。あるいは、ＸがＯＨであるヒドロキシ
中間体ＸＩＶを対応するブロモ中間体（ＸはＢｒであ
る）に変換する。この変換はトリフェニルホスフィンと
臭素とを用いて前記のように実施する。ＸがＢｒである
ブロモ中間体ＸＩＶは前記のように一般式ＨＳＣＨ₂Ｒ⁸
で示される化合物との反応によって式Ｉで示され、ｎが
０であり、ＷがＳであり、ｍが１であり、ｐが１である
化合物を製造するために用いられる。

【００４５】式Ｉで示され、ｎが１である化合物は反応
式Ｖに示す立体選択的方法で製造することができる。 反応式Ｖ：

【化１６】 中間体ＩＩとウィッティヒ試薬とを反応させて式ＸＶで
示されるメチレン誘導体を製造する。この反応は一般に
臭化メチルトリフェニルホスホニウムを水素化ナトリウ
ムまたはカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドの
ような強塩基で処理してイリドを発生させることによっ
て行う。テトラヒドロフランのような非反応性溶媒中で
このイリドと中間体ＩＩとを反応させて式ＸＶで示され
るメチレン誘導体を得る。中間体ＸＶを次にＸがＯＨで
あるヒドロキシメチル中間体ＸＶＩに立体選択的に変換
する。この変換はテトラヒドロフランのような有機溶媒
中、中間体ＸＶとボラン−硫化メチルとの反応によって
行う。約０℃から約５℃の温度で約２時間後、反応物を
１Ｎ−水酸化ナトリウムのような水性希塩基および３０
％過酸化水素で処理する。一般に約５℃でさらに１時間
後には反応が完了する。次にこのヒドロキシ中間体は実
質的に前記したようにして式Ｉで示される化合物を製造
するために利用される。

【００４６】式Ｉで示され、Ｃ−８における立体化学が
逆である化合物はエノン中間体ＶＩから反応式ＶＩに示
すようにして立体選択的に製造することができる。 反応式ＶＩ：

【化１７】 エノン中間体ＶＩをまず式ＸＶＩＩで示される化合物に
変換する。この変換は一般にトリメチルシリルアセトニ
トリルをリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドの
ような強塩基で処理することによってリチウム塩を発生
させることで行い、次にこれをテトラヒドロフランのよ
うな非反応性溶媒中でエノンＶＩと反応させて式ＸＶＩ
Ｉで示される化合物を得る。

【００４７】中間体ＸＶＩＩを次に一連の合成的変換に
より中間体ＸＩＸに変換する。第一に、水素化ホウ素ナ
トリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムのような
ハイドライド還元剤との反応により６−ケト基を還元し
てＸがＯＨであるヒドロキシ中間体ＸＶＩＩＩとする。
ヒドロキシ中間体ＸＶＩＩＩを次に実質的に前記のよう
にトリフェニルホスフィンと臭素とを用いてＸがＢｒで
ある対応するブロモ中間体に変換する。次にブロモ中間
体ＸＶＩＩＩを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような強アミン塩基と
の反応によって脱ハロゲン化水素する。この変換は典型
的には約８０℃の温度で窒素雰囲気下に実施する。次に
この反応の生成物を還元して中間体ＸＩＸを製造する。
この変換を達成する好適な方法は適当な触媒を採用する
接触還元である。この変換のために適当な触媒にはパラ
ジウム／炭素、白金／炭素、パラジウム／硫酸バリウム
およびパラジウム／アルミナ、好ましくは５％パラジウ
ム／硫酸バリウムを含む。便宜上、この還元は反応生成
物にメトキシカルボニル窒素保護基を持たせるためにピ
ロ炭酸ジメチルの存在下に実施される。シアノメチル中
間体ＸＩＸを次に実質的に前記した操作を用いて式Ｉで
示される化合物に変換する。

【００４８】式Ｉで示され、Ｒ³がアシルである化合物
は式Ｉで示され、Ｒ³が水素である化合物と所期のアシ
ル基の活性エステルとの反応によって製造される。活性
エステルの用語はアシル化する基のカルボキシ官能基を
活性化してアミノ基と結合できるようにさせるエステル
を意味する。好適な活性エステルは２，４，５−トリク
ロロフェニルエステルである。反応はジメチルホルムア
ミドまたはテトラヒドロフランのような極性有機溶媒
中、約２５℃から１１０℃の温度で約１から約５時間実
施する。式Ｉで示される化合物のアシル誘導体の形成の
ための反応は、好ましくは約３０℃から約７０℃の温度
で約２から約４時間実施する。

【００４９】式Ｉで示され、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルま
たはアリールアルキル基である化合物は標準的合成法を
用いて製造される。これらの化合物の合成のための一方
法はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたはアリールアルキル基に対
応するアルデヒドと式Ｉで示され、Ｒ^３が水素である化
合物との還元剤存在下の反応である。適当な還元剤は水
素化シアノホウ素ナトリウムおよびギ酸を含む。この反
応は典型的にはメタノールまたは酢酸エチルのような極
性有機溶媒中、室温で実施する。式Ｉで示され、Ｒ³が
アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル
またはアリールオキシカルボニルである化合物は中間体
ＩＩおよびＩＶの合成について前記した操作を用いて製
造する。

【００５０】式Ｉで示され、Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、
置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキル
である化合物はＲ²が水素である対応する化合物から製
造される。これらの化合物は一般に標準的な合成方策を
用いて製造される。典型的な一例では、式Ｉで示され、
Ｒ²が水素である化合物と置換アルキル−、シクロアル
キル−またはアリールアルキル−アルコールとを酸の存
在下に反応させて対応するモノまたはジエステルを製造
する。この反応は典型的には濃硫酸の存在下に過剰のア
ルコールを用いて実施する。

【００５１】

【作用】本発明の式Ｉで示される化合物は興奮性アミノ
酸拮抗剤である。殊に、これらの化合物は興奮性アミノ
酸受容体のＮＭＤＡサブタイプの拮抗剤である。故に、
本発明の別の側面は興奮性アミノ酸の神経伝達の減少を
必要とする哺乳類に式Ｉで示される化合物医薬的有効量
を投与することからなる哺乳類におけるＮＭＤＡ興奮性
アミノ酸受容体を阻害する方法に関する。用語「医薬的
有効量」はここではＮＭＤＡ興奮性アミノ酸受容体を阻
害することのできる本発明化合物の量を示す。本発明の
化合物の投与用量は勿論投与される化合物、投与経路、
処置すべき症状、その他の配慮を含むその症例をめぐる
状況によって決定される。これらの化合物は経口、経直
腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含
む種々の経路で投与することができる。あるいは、この
化合物は継続的点滴によっても投与しうる。典型的な日
用量は本発明の活性化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇから約
３０ｍｇ／ｋｇである。好適な日用量は約０．０５ｍｇ
／ｋｇから約２４ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１
から約２０ｍｇ／ｋｇであろう。

【００５２】種々の生理学的機能が過剰または不適当な
興奮性アミノ酸神経伝達の刺激により影響を受けること
が証明されている。本発明の式Ｉで示される化合物は心
臓バイパス手術および移植術後の脳不全、発作、大脳虚
血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期の低酸素症、心拍停
止、低血糖性ニューロン損傷のような急性神経学的疾患
を含むこの状況に関わる哺乳類の種々の神経学的疾患を
処置する能力を持つと信じられる。式Ｉで示される化合
物はアルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮
性側索硬化症、エイズに起因する痴呆、視力障害と網膜
症および特発性または薬品誘発性パーキンソン病のよう
な種々の慢性神経学的疾患を処置する能力を持つと信じ
られる。本発明はまた式Ｉで示される化合物の有効量を
それを必要とする患者に投与することからなるこれらの
疾患を処置する方法を提供する。

【００５３】本発明の式Ｉで示される化合物はまた、筋
痙攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、阿片耐性と禁断
症状、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛および晩発性ジスキ
ネジーを含むグルタメート機能不全に関わる哺乳類の種
々の他の神経学的疾患を処置する能力を持つと信じられ
る。式Ｉで示される化合物はまた鎮痛剤としても有用で
ある。故に、本発明は有効量の式Ｉで示される化合物を
それを必要とする患者に投与することからなるこれらの
疾患を処置する方法をも提供する。

【００５４】興奮性アミノ酸受容体のうちのＮ−メチル
−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）サブタイプにおける
本発明の式Ｉで示される化合物の阻害活性を証明する実
験を行った。式Ｉで示される化合物のラット膜でのＮＭ
ＤＡ受容体結合の阻害能力を［³Ｈ］ＣＧＳ１９７５５
を用いてラジオリガンド結合検定法により測定した。こ
れらの放射性リガンド結合検定には雄性Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。ラット前脳のトリトン
−Ｘ−処理シナプトソーム膜に特異的に結合している
［Ｈ³］ＣＧＳ１９７５５（１０ｎＭ）の置換を用いて
ＮＭＤＡ受容体の親和性を測定した。非特異的結合は１
０μＭ−Ｌ−グルタメートを用いて測定した。標品を氷
浴中で３０分間インキュベートし、ＷＨＡＴＭＡＮ・Ｇ
Ｆ／Ｂグラスファイバーフィルターを用いる急速濾過に
より結合リガンドを非結合リガンドから分離した。Ｍｕ
ｒｐｈｙなど、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、
９５巻、９３２〜９３８頁（１９８８年）。式Ｉで示さ
れる化合物の結合を５０％阻害した濃度（ＩＣ₅₀、平均
値±標準誤差、ｎ＝３）は、Ｈｉｌｌ式で変換した置換
値を用い、Ｂｅｎｎｅｔｔの記載のように線形回帰法に
より算出した。Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓ
ｍｉｔｔｅｒ・Ｒｅｃｅｐｔｏｒ・Ｂｉｎｄｉｎｇ、５
７〜９０頁（１９７８年）。［Ｈ³］ＣＧＳ１９７５５
結合検定の結果を表Ｉに示す。

【００５５】［Ｈ³］ＭＫ−８０１（ニューイングラン
ド・ヌクレアー、Ｎｅｗ・Ｅｎｇｌａｎｄ・Ｎｕｃｌｅ
ａｒ、ＭＡ）を用いて式Ｉで示される化合物のＮＭＤＡ
受容体結合阻害能を測定した。ラット大脳皮質を充分に
洗浄して外来性グルタメートとグリシンを除去した。皮
質を氷冷０．３２Ｍ−ショ糖液２０容中でホモゲナイズ
し、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。上澄液を次
に２００００×ｇで２０分間遠心分離した。得られたペ
レットを蒸留水３０容に再懸濁し、８０００×ｇで２０
分間遠心分離した。得られた上澄液を４５０００×ｇで
２０分間遠心分離し、ペレットを液体窒素中で少なくと
も２４時間凍結した。測定の日にペレットを室温で解凍
し、氷冷蒸留水３０容に再懸濁し、４５０００×ｇで２
０分間遠心分離した。最後のペレットを５０ｍＭ−トリ
ス（ｐＨ７．４）中に１０容／ｇ湿組織重の濃度に再懸
濁した。よく洗浄したラット皮質膜への［Ｈ³］ＭＫ−
８０１の結合は、添加したグルタメート（０．００１μ
Ｍ）とグリシン（１０μＭ）の存在下に行った。拮抗剤
は［Ｈ³］ＭＫ−８０１（２．５ｎＭ）および膜適量
（ｍｇ／ｍＬ蛋白質）と共に最終容積１ｍＬで２７℃で
２時間インキュベートした。非特異的［Ｈ³］ＭＫ−８
０１結合は１００μＭのＭＫ−８０１の存在下に測定し
た。あらかじめ０．０５％ポリエチレンイミンに浸漬
し、続いて１０ｍＬ氷冷食塩水で洗浄しておいたＷＨＡ
ＴＭＡＮ・ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターで標品
を濾過することによって測定を終了させた。

【００５６】これらの検定は三回行い、三実験の平均値
を用いて半最大有効濃度を得た。各検定の最終蛋白質濃
度（０．５ｍｇ／ｍＬ）はＬｏｗｒｙなど（１９５１
年）の方法を用いて測定した。Ｌｏｗｒｙ，Ｒｏｓｅｂ
ｒｏｕｇｈ、ＦａｒｒとＲａｎｄａｌｌ、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３巻、２６５〜２７５頁、（１９
５１年）。データの解析は、４−パラメータ・ロジステ
ィック式を用いて行った。（グラフパッド・ソフトウエ
ア、Ｇｒａｐｈｐａｄ・Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ・Ｄ
ｉｅｇｏ、ＣＡ）。

【００５７】表Ｉ．式Ｉで示される化合物の受容体結合

【表１】

【００５８】ラット皮質ウェッジの消極を用いて、式Ｉ
で示される化合物のＮＭＤＡ拮抗剤としての選択性およ
び力価をＨａｒｒｉｓｏｎとＳｉｍｍｏｎｄｓが記載し
たものと同様な技術を用いて測定した。Ｈａｒｒｉｓｏ
ｎとＳｉｍｍｏｎｄｓ、Ｂｒｉ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．、８４巻、３８１〜３９１頁（１９８４年）。一般
に、ＮＭＤＡ（４０μＭ）４ｍＬづつを安定な反応が得
られるまでグレイ・マター上に１５から２０分間隔で注
ぎかけた（２ｍＬ／分）。次に組織を１５分間種々の濃
度の式Ｉで示される化合物と接触させてから作動薬を再
測定した。１匹以上の動物からの別々の切片について独
立に行った少なくとも３回の観察の平均値である各点の
対数用量−反応曲線の線形回帰法でＩＣ₅₀値を算出し
た。これらの測定結果を表ＩＩに示す。

【００５９】表ＩＩ．式Ｉで示される化合物による皮質
ウエッジ消極の拮抗

【表２】

【００６０】このデータは式Ｉで示される化合物がＮＭ
ＤＡイオノトロピックグルタメート受容体に対して親和
性を有することを示す。式Ｉで示される化合物、殊に化
合物１２および３３は［Ｈ³］ＣＧＳ１９７５５をＩＣ
₅₀値１μＭ（表Ｉ）以下で置換した。皮質ウエッジ検定
は作動薬活性と拮抗剤活性との間を区別する。式Ｉで示
される化合物、殊に化合物１２および３３はＮＭＤＡ受
容体拮抗剤であることが証明された（表ＩＩ）。

【００６１】本発明の化合物は好ましくは投与前に製剤
化する。故に、本発明の他の側面は式Ｉで示される化合
物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または添加剤
を含む医薬的製剤である。本発明の医薬的製剤は公知の
操作により、公知の容易に入手し得る成分を用いて製造
する。本発明の製剤を製造する時は、通常活性成分を担
体と混合するか、担体で希釈するかまたはカプセル、分
包包装、紙または他の容器でありうる担体に封入する。
担体が希釈剤の役割をする時、これは活性成分のための
基剤、添加剤または媒体の役目をする固体、半固体また
は液体物質でありうる。組成物は錠剤、ピル、粉剤、ロ
ゼンジ、分包包装、オブラート剤、エリキシ−ル、懸濁
剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾ−ル、例えば１
０％重までの活性化合物を含む軟膏剤、軟または硬ゼラ
チンカプセル剤、坐剤、無菌注射液剤および無菌包装粉
末の形をとることができる。

【００６２】適当な担体、添加剤および希釈剤の例には
乳糖、デキストロ−ス、ショ糖、ソルビト−ル、マンニ
ト−ル、澱粉、ゴム、アラビアゴム、燐酸カルシウム、
アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロ−ス、水、シロップ、メチルセルロ−ス、ヒドロキシ
安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油を含む。製剤はさらに滑沢剤、
湿潤剤、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味剤または矯味
剤を含むことができる。本発明の組成物は当技術分野で
よく知られている操作を採用することにより、患者に投
与後に活性成分が急速、持続または遅延放出をするよう
にも製剤化しうる。

【００６３】組成物は、好ましくは各用量が約５ｍｇか
ら約５０００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇから約３
０００ｍｇの活性成分を含む単位用量剤の型に製剤化す
る。最も好適な単位用量剤型は活性成分約１００ｍｇか
ら約２０００ｍｇを含む。用語「単位用量剤」はヒトま
たは他の動物用の単位用量に適し、各単位が所期の治療
効果を示すようにあらかじめ計算された量の活性物質を
適当な医薬的担体と共に含む物理的に区別された単位を
示す。以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意味にお
いても発明範囲の限定を意図するものではない。

【００６４】

【製剤例】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造
する。 量（ｍｇ／カプセル） ３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール −５−イル）メチル）ビシクロ［３．３．０］ オクタン−２−カルボン酸 ２５０ 乾燥澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ｍｇ 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ量
を充填する。

【００６５】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。 量（ｍｇ／錠） ３−アザ−８−（カルボキシメチル）ビシクロ ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸 ２５０ 微結晶セルロース ４００ 二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ｍｇ 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤を造
る。

【００６６】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 重量 ％ ３−アザ−（２−カルボキシエチル）ビシクロ ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸 ０．２５ エタノール ２９．７５ プロペラント２２（クロロジフロオロメタン） ７０．００ 合計 １００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラン
ト２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移
す。所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペ
ラントで希釈する。次にバルブを容器に取付ける。

【００６７】製剤例４ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤を
以下のようにして製造する。 ３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール −５−チオ）メチル）ビシクロ［３．３．０］ オクタン−２−カルボン酸 ６０ ｍｇ 澱粉 ４５ ｍｇ 微結晶セルロース ３５ ｍｇ ポリビニルピロリドン ４ ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ ｍｇ 合計 １５０ ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５番篩を通
し、よく混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られ
た粉末に加え、米局方１４番篩を通す。得られる顆粒を
５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。次に予め米局
方６０番篩を通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、
ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、
混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇ重の錠剤を得
る。

【００６８】製剤例５ 薬剤８０ｍｇを含むカプセル剤
を以下のようにして製造する。 ３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール −５−イル）メチル）ビシクロ［３．３．０］− ３−カルボン酸 ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、４５番篩を通し、２００ｍｇ量を硬ゼ
ラチンカプセルに充填する。

【００６９】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
は以下のように製造しうる。 ３−アザ−８−（カルボキシメチル）ビシクロ ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、予め必要最小限の熱
量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。
混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。

【００７０】製剤例７ ５ｍＬ用量当り薬剤５０ｍｇを
含む懸濁剤を以下のようにして製造する。 ３−アザ−８−（２−カルボキシエチル） ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸液 ０．１０ｍＬ 矯味料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて合計 ５ｍＬ 薬剤を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよびシロップと混合してペーストとす
る。安息香酸液、矯味料および着色剤を少量の水で希釈
して撹拌しながら加える。次に水を加えて所定容量とす
る。

【００７１】製剤例８ 静脈内製剤は以下のようにして
製造しうる。 ３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール −５−チオ）メチル）ビシクロ［３．３．０］ オクタン−２−カルボン酸 １００ｍｇ マンニト−ル １００ｍｇ ５Ｎ−水酸化ナトリウム ２００μＬ 精製水を加えて合計 ５ｍＬ

【００７２】

【実施例】以下の実施例で本発明化合物とその合成をさ
らに説明する。この実施例はいかなる面からも本発明範
囲の限定を意図するものではなく、そのように理解すべ
きである。溶媒と試薬はすべて入手したままで用いた。
プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルはゼネ
ラルエラクトリックス（ＧＥ）ＱＥ−３００スペクトロ
メーター、３００．１５ＭＨｚで、またはブリュッカー
（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ５００スペクトロメーター、５０
０ＭＨｚで得た。電界脱離質量スペクトル（ＦＤＭＳ）
はＶＧ・７０ＳＥまたはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＭＡ
Ｔ７３１装置のいずれかを用いて測定した。反応の完了
は一般に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて観
察した。薄層クロマトグラフィーはＥ．メルク（Ｅ．Ｍ
ｅｒｃｋ）キーゼルゲル６０・Ｆ₂₅₄板、５ｃｍ×１０
ｃｍ、０．２５ｍｍ厚を用いて行った。スポットはＵＶ
と化学的検出［板をモリブデン酸セリウムアンモニウム
液（モリブデン酸アンモニウム７５ｇと硫酸セリウム
（ＩＶ）４ｇとの１０％硫酸水５００ｍＬ液）に浸漬
後、ホットプレートで加熱］との組合せを用いて検出し
た。分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）
はウォーターズ（ＷＡＴＥＲ’Ｓ）ＰＲＥＰ・ＬＣ／５
００装置上、シリカゲルＰＲＥＰ・Ｐａｋ^TMカートリッ
ジを用いて行った。分取遠心分離薄層クロマトグラフィ
ー（ＰＣ−ＴＬＣ）はハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ）モ
デル７９２４Ａ・ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＯＮ上、アナルテ
ック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）シリカゲルＧＦローターを用
いて行った。炭素、水素、窒素の元素分析はコントロー
ルエクイップメント（Ｃｏｎｔｒｏｌ・Ｅｑｕｉｐｍｅ
ｎｔ）４４０元素分析器で行った。融点は開口硝子毛細
管中でトーマスフーバー（Ｔｈｏｍａｓ・Ｈｏｏｖｅ
ｒ）融点測定器で測定したものであって、未補正であ
る。

【００７３】製造例１ 臭化３−（エトキシカルボニル
メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル
チアゾリウム（１）の製造 ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール
（３０６ｇ）とブロモ酢酸エチル（３５６．２ｇ）との
エタノール（１Ｌ）溶液を加熱還流した。２時間後、エ
タノールを留去し、残渣をイソプロパノール（１．５
Ｌ）で処理した。得られた溶液を約０℃に冷却して化合
物１を結晶化させた。３時間後、結晶性物質を母液から
分離した。母液を０℃に長時間冷却してさらに結晶を得
た。結晶性物質を合し、４７４．３ｇの化合物１を得
た。融点９６〜９８℃。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ⁺−
Ｂｒ）。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₆ＢｒＮＯ₃Ｓとして計算値：Ｃ，３
８．７２；Ｈ，５．２０；Ｎ，４．５２。実験値：Ｃ，
３８．６４；Ｈ，５．０４；Ｎ，４．４７。

【００７４】製造例２ 化合物２ａおよび２ｂの製造 製造例１で得られた化合物（２０ｇ）と２−シクロペン
テン−１−オン（２５．０ｇ）との混合物をアセトニト
リル（３０ｍＬ）中でトリエチルアミン（７．１７ｇ）
で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で撹
拌した。２４時間後、反応混合物をエーテル（２００ｍ
Ｌ）と食塩水（２００ｍＬ）とで希釈した。両層を分離
し、水層をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有
機層を合し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して暗色油を得た。この油を分
取ＨＰＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）
からヘキサン／酢酸エチル（１：１）までの直線状傾斜
で溶出して、ジアステレオマー生成物２種を得た。第一
のジアステレオマー化合物２ａ（１．３６ｇ）と第二の
ジアステレオマー化合物２ｂ（１．９８ｇ）とを合して
次の工程に用いた。化合物２ａ 。融点７０〜７４℃。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３１１
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₄Ｓとして計算値：Ｃ，５７．
８６；Ｈ，６．８０；Ｎ，４．５０。実験値：Ｃ，５
７．６３；Ｈ，６．８７；Ｎ，４．２９。化合物２ｂ 。融点１２６〜１２８℃。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３１１
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₄Ｓとして計算値：Ｃ，５７．
８６；Ｈ，６．８０；Ｎ，４．５０。実験値：Ｃ，５
７．５６；Ｈ，６．８６；Ｎ，４．３３。

【００７５】製造例３ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ）
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．３．０］オクタン−６−オン−２−カルボン酸エ
チル（３）の製造 製造例２記載のようにして製造したジアステレオマー化
合物（３１１ｇ）、２，２’−アゾビスイソブチルニト
リル（２４．６ｇ）および水素化トリブチル錫（３６０
ｍＬ）のトルエン（１．６Ｌ）溶液を窒素雰囲気下に加
熱還流した。６時間後、揮発性物質を留去した。残渣を
エーテル（１Ｌ）と１Ｎ−塩酸（１．１Ｌ）とで処理
し、得られた二層混合物を室温で激しく撹拌した。１４
時間後、有機層を除去し、水層をエーテル（１０×１
Ｌ）で抽出した。水層を次に５℃に冷却し、酢酸エチル
（１Ｌ）とクロロギ酸ベンジル（１９０ｇ）とで順次に
処理した。得られた溶液を激しく撹拌した後、５０％水
酸化ナトリウム（１７０ｍＬ）で処理した。水酸化ナト
リウムの添加完了後、反応混合物を室温に戻した。室温
で１時間後、有機層を除去し、水層を酢酸エチル（４×
１Ｌ）で抽出した。有機層を合し、水（１Ｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して赤色油を
得た。この油を分取ＨＰＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸
エチル（４：１）からヘキサン／酢酸エチル（１：１）
までの直線状傾斜で溶出して、２１２．８ｇの化合物３
を白色固体として得た。融点６６〜６８℃。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３３
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₅として計算値：Ｃ，６５．２
４；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．２３。実験値：Ｃ，６４．
９５；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．２７。

【００７６】実施例１ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，７
ＳＲ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アザ−６
−エチレンジオキシ−７−ブロモビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−カルボン酸エチルおよび（１ＳＲ，
２ＳＲ，５ＲＳ，７ＲＳ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−アザ−６−エチレンジオキシ−７−ブロモビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸エチル
（４）の製造 製造例３に記載のようにして製造した化合物（１００
ｇ）と臭化ピリジニウム過臭素化物（１０７．８ｇ）と
の混合物をエチレングリコール（２００ｍＬ）中で撹拌
しながら約６０℃に加温した。１時間後、この混合物を
水に注入し、標記化合物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ヘキサンからヘキ
サン／酢酸エチル（３：２）までの直線状傾斜で溶出し
て、８８．８ｇの標記化合物をジアステレオマー混合物
として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝４５３，４５５
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＮＯ₆Ｂｒとして計算値：Ｃ，５
２．８８；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．０８。実験値：Ｃ，
５２．６５；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．０１。

【００７７】実施例２ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ）−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．３．０］オクタ−７−エン−６−オン−２−カル
ボン酸エチル（５）の製造 実施例１に記載のようにして製造した化合物（１４３．
４ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エン（９６．１ｇ）との混合物を約８５℃に加
温した。約１８時間後、反応混合物を室温まで放冷し
た。この混合物をアセトン（４００ｍＬ）と重硫酸ナト
リウム一水和物（１７３．９ｇ）とで処理し、得られた
混合物を室温で撹拌した。３時間後、この混合物を水で
希釈し、標記化合物をジエチルエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（１：１）まで
の直線状傾斜で溶出して、８４．６ｇの化合物５を得
た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ₅として計算値：Ｃ，６５．６
４；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５。実験値：Ｃ，６５．
９０；Ｈ，５．９４；Ｎ，４．１１。

【００７８】実施例３ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，６
ＲＳ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタ−７−エン−６−オール−２
−カルボン酸エチル（６）の製造 実施例２に記載のようにして製造した化合物と塩化セリ
ウム（ＩＩＩ）七水和物（１８．７ｇ）とのエタノール
（５００ｍＬ）溶液を約５℃に冷却し、水素化ホウ素ナ
トリウム（１．９ｇ）で処理した。水素化ホウ素ナトリ
ウム添加後、反応混合物を室温まで温めた。１８時間
後、反応混合物を徐々に１Ｎ−塩酸（３００ｍＬ）に注
入した。標記化合物をジエチルエーテルで抽出した。ジ
エチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ヘキサン／
酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（１：
１）までの直線状傾斜で溶出して、１２．５ｇの化合物
６を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₅として計算値：Ｃ，６５．２
４；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．２３。実験値：Ｃ，６５．
５２；Ｈ，６．５５；Ｎ，４．５２。

【００７９】実施例４ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８
ＳＲ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタ−６−エン−８−オール−２
−カルボン酸エチル（７）の製造。 実施例３に記載のようにして製造した化合物（６．８９
ｇ）とセレノシアン酸２−ニトロフェニル（４．７２
ｇ）とのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を窒素
雰囲気下に約−２０℃に冷却した。冷溶液にトリブチル
ホスフィン（５．２ｍＬ）を一時に加えた。１時間後、
反応溶液をピリジン（１００ｍＬ）で処理し、得られた
混合物を室温まで温めた。反応物を次に３０％過酸化水
素（３５ｍＬ）で処理した。さらに２時間後、反応混合
物を１Ｎ−塩酸（２００ｍＬ）に加え、標記化合物をジ
エチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取
ＨＰＬＣで精製し、ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル
（１：１）までの直線状傾斜で溶出して、４．９７ｇの
化合物７を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３１
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₅として計算値：Ｃ，６５．２
４；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．２３。実験値：Ｃ，６５．
０６；Ｈ，６．３８；Ｎ，３．９８。

【００８０】実施例５ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ）−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．３．０］オクタ−６−エン−８−オン−２−カル
ボン酸エチル（８）の製造 実施例４に記載のようにして製造した化合物（４．９５
ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液をジクロム酸ピ
リジニウム（６．９ｇ）で処理し、得られた混合物を室
温で窒素雰囲気下に撹拌した。１４時間後、反応混合物
をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、得られた
混合物をセライトを通して濾過した。濾液を１Ｎ−塩酸
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
４．７２ｇの化合物８を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３２９
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ₅として計算値：Ｃ，６５．６
４；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５。実験値：Ｃ，６５．
３６；Ｈ，５．６２；Ｎ，４．１２。

【００８１】実施例６ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ）−
Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−８−オン−２−カルボン酸エチル（９）
の製造 実施例５に記載のようにして製造した化合物（４．７０
ｇ）、ピロ炭酸ジメチル（３．８３ｇ）および５％パラ
ジウム／炭素（１．０ｇ）の混合物をテトラヒドロフラ
ン（１００ｍＬ）中、室温で水素圧６０ｐｓｉで水素化
した。２時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、
３．４１ｇの化合物９を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５５
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯ₅として計算値：Ｃ，５６．４
６；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．４９。実験値：Ｃ，５６．
６０；Ｈ，６．８３；Ｎ，５．５４。

【００８２】実施例７ （Ｅ，Ｚ）−（１ＳＲ，２Ｒ
Ｓ，５ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−８−シアノメ
チレン−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−カルボン酸エチル（１０）の製造 水素化ナトリウム（１．２０ｇ、鉱油中６０％分散液）
とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）との混合物をシア
ノメチルホスホン酸ジエチル（７．２３ｇ）で処理し
た。得られた溶液を窒素雰囲気下に１５分間、室温で撹
拌し、実施例６に記載のようにして製造した化合物
（５．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液
で処理した。さらに３０分後、反応混合物を１Ｎ−塩酸
に注意深く添加した。標記化合物をジエチルエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、酢
酸エチル／ヘキサン（１：９）から酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１）までの直線状傾斜で溶出して、５．４０ｇ
の化合物１０をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２７８
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄として計算値：Ｃ，６０．４
２；Ｈ，６．５２；Ｎ，１０．０７。実験値：Ｃ，６
０．４２；Ｈ，６．５７；Ｎ，１０．０５。

【００８３】実施例８ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８
ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−（シ
アノメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カ
ルボン酸エチルおよび（１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８Ｒ
Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−（シア
ノメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カル
ボン酸エチル（１１） 実施例７に記載のようにして製造した化合物（４．１
ｇ）と５％パラジウム／硫酸バリウム（０．８３ｇ）と
の混合物をエタノール（９５ｍＬ）中、室温で水素圧６
０ｐｓｉで水素化した。２時間後、触媒を濾去し、濾液
を減圧濃縮して、４．０８ｇの化合物１１をジアステレ
オマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２８０
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄として計算値：Ｃ，５９．９
９；Ｈ，７．１９；Ｎ，９．９９。実験値：Ｃ，５９．
９０；Ｈ，７．２２；Ｎ，９．８６。

【００８４】実施例９ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８
ＳＲ）−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン
−２−カルボン酸および（１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８
ＲＳ）−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン
−２−カルボン酸（１２）の製造 実施例８に記載のようにして製造した化合物（１．１１
ｇ）とアジ化トリブチル錫（２．５８ｇ）との混合物を
窒素雰囲気下、約８５℃〜９０℃に加熱した。７２時間
後、混合物を６Ｎ−塩酸（１０ｍＬ）で処理し、得られ
た混合物を加熱還流した。さらに１８時間後、反応混合
物を室温まで放冷し、ジエチルエーテルで抽出し、エー
テル抽出物を合して濃縮乾固した。標記化合物をカチオ
ン交換クロマトグラフィー（ＤＯＷＥＸ５０・Ｘ８−１
００）で精製し、５％ピリジン／水で溶出した。標記化
合物を含む画分を蒸発乾固し、残渣をエタノール／水か
ら結晶化させて、０．８１ｇの化合物１２をジアステレ
オマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，５０．６
２；Ｈ，６．３７；Ｎ，２９．５２。実験値：Ｃ，５
０．９０；Ｈ，６．３９；Ｎ，２９．２６。

【００８５】実施例１０ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−３−アザ−８−（カルボキシメチル）ビシク
ロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸および（１
ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８ＲＳ）−３−アザ−８−（カ
ルボキシメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−カルボン酸（１３）の製造 実施例８に記載のようにして製造した化合物（０．７８
ｇ）と６Ｎ−塩酸（２５ｍＬ）との混合物を加熱還流し
た。５０時間後、反応混合物を減圧下に濃縮乾固した。
標記化合物をカチオン交換クロマトグラフィー（ＤＯＷ
ＥＸ５０・Ｘ８−１００）で精製し、５％ピリジン／水
で溶出した。標記化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮
し、残渣をエタノール／水から結晶化して、０．４４ｇ
の化合物１３をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ
⁺Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₅ＮＯ₄として計算値：Ｃ，５６．３
３；Ｈ，７．０９；Ｎ，６．５７。実験値：Ｃ，５６．
５３；Ｈ，７．３３；Ｎ，６．７８。

【００８６】実施例１１ （Ｅ，Ｚ）−（１ＳＲ，２Ｒ
Ｓ，５ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８
−（ベンジルオキシカルボニルメチレン）ビシクロ
［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸エチル（１
４）の製造 水素化ナトリウム（０．９８ｇ、鉱油中６０％分散液）
とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）との混合物を窒素
雰囲気下に（ベンジルオキシカルボニルメチル）ホスホ
ン酸ジエチル（９．０ｇ）で処理した。室温で１．５時
間後、この溶液を実施例６に記載のようにして製造した
化合物（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）
溶液で処理した。さらに２時間後、反応混合物を注意し
て水に注入した。得られた混合物をジエチルエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、ヘ
キサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチ
ル（１：１）までの直線状傾斜で溶出して、５．３７ｇ
の化合物１４をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８７
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＯ₆として計算値：Ｃ，６５．１
０；Ｈ，６．５０；Ｎ，３．６２。実験値：Ｃ，６４．
８４；Ｈ，６．５７；Ｎ，３．７３。

【００８７】実施例１２ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［３．３．０］オク
タン−２−カルボン酸エチルおよび（１ＳＲ，２ＳＲ，
５ＲＳ，８ＲＳ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ
−８−（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−カルボン酸エチル（１５）の製造 実施例１１に記載のようにして製造した化合物（５．３
０ｇ）と５％パラジウム／炭素（１．５ｇ）との混合物
をエタノール（９５ｍＬ）中、水素圧６０ｐｓｉで室温
で水素化した。１２時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧
濃縮して黄色油３．７２ｇを得た。この油をテトラヒド
ロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を約５℃
に冷却した。この冷溶液をボラン−硫化メチル錯体（１
２．４ｍＬ、２Ｍ−テトラヒドロフラン溶液）で処理し
た。得られた混合物を徐々に２時間に室温まで温めた。
この混合物を１Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）に注意深く添加
した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、エ
ーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、ヘキサン／酢
酸エチル（３：１）からヘキサン／酢酸エチル（１：
１）までの直線状傾斜で溶出して、２．６３ｇの化合物
１５をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２８６
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₃ＮＯ₅として計算値：Ｃ，５８．９
３；Ｈ，８．１２；Ｎ，４．９１。実験値：Ｃ，５８．
８５；Ｈ，８．０４；Ｎ，４．９２。

【００８８】実施例１３ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（２−ブロモエチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン
−２−カルボン酸エチルおよび（１ＳＲ，２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ，８ＲＳ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８
−（２−ブロモエチル）ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−２−カルボン酸エチル（１６）の製造 トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ）の塩化メチレン
（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、微黄色が持続するま
で臭素を添加した。過剰の臭素が完全に消費されて溶液
が無色になるまでトリフェニルホスフィンを追加した。
この溶液を実施例１２に記載のようにして製造した化合
物（２．０ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液で処理し
た。添加完了後、反応混合物を室温まで徐々に温めた。
反応混合物を１Ｎ−塩酸に添加した。標記化合物をジエ
チルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣ
で精製し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）からヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）までの直線状傾斜で溶出し
て、２．３ｇの化合物１６をジアステレオマー混合物と
して得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３４７，３４９
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₂ＢｒＮＯ₄として計算値：Ｃ，４
７．３１；Ｈ，６．４７；Ｎ，３．９４。実験値：Ｃ，
４７．５４；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．５３。

【００８９】実施例１４ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（２−シアノエチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン
−２−カルボン酸エチルおよび（１ＳＲ，２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ，８ＲＳ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８
−（２−シアノエチル）ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−２−カルボン酸エチル（１７）の製造 実施例１３に記載のようにして製造した化合物（０．７
０ｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液を粉砕し
たシアン化ナトリウム（０．１１ｇ）で処理した。得ら
れた混合物を窒素雰囲気下に約５５℃に加熱した。３時
間後、反応混合物を１Ｎ−水酸化ナトリウムに添加し
た。所期の化合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテ
ル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、
０．５７ｇの化合物１７をジアステレオマー混合物とし
て得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２９４
（Ｍ⁺）。

【００９０】実施例１５ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）エチル）
ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸エチ
ルおよび（１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８ＲＳ）−Ｎ−メ
トキシカルボニル−３−アザ−８−（２−（（２−メト
キシエトキシ）メトキシ）エチル）ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−カルボン酸エチル（１８）の製造 実施例１２に記載のようにして製造した化合物（０．５
７ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３
１ｇ）との塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却
し、塩化２−メトキシエトキシメチル（０．３０ｇ）で
処理した。得られた反応混合物を徐々に室温に戻した。
７２時間後、反応混合物を１Ｎ−塩酸に添加した。所期
の生成物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、０．７４ｇ
の化合物１８をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₁ＮＯ₇・０.５Ｈ₂Ｏとして計算値：
Ｃ，５６．５３；Ｈ，８．４３；Ｎ，３．６６。実験
値：Ｃ，５６．６１；Ｈ，８．３０；Ｎ，３．３５。

【００９１】実施例１６ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（２−（シアノメトキシ）エチル）ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−カルボン酸エチルおよび（１ＳＲ，
２ＳＲ，５ＲＳ，８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−
３−アザ−８−（２−（シアノメトキシ）エチル）ビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸エチル
（１９）の製造 実施例１５に記載のようにして製造した化合物（０．７
１ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を約５℃に冷却
し、シアン化トリメチルシリル（０．５７ｇ）と三フッ
化ホウ素エーテレート（５８μＬ）とで順次に処理し
た。反応混合物を徐々に室温に温めた。さらに１４時間
後、反応物を１Ｎ−水酸化ナトリウムに添加した。所期
の化合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。標記化合物
をＰＣ−ＴＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（７：
３）で溶出して、０．４８ｇの化合物１９をジアステレ
オマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３２４
（Ｍ⁺）。

【００９２】実施例１７ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−３−アザ−８−（２−カルボキシエチル）ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸および
（１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８ＲＳ）−３−アザ−８−
（２−カルボキシエチル）ビシクロ［３．３．０］オク
タン−２−カルボン酸（２０）の製造 実質的に実施例１０に記載した操作を用いて標記化合物
を化合物１７（０．６２ｇ）から製造した。粗製生成物
混合物をエタノール／水から結晶化して、０．４０ｇの
標記化合物２０をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₇ＮＯ₄として計算値：Ｃ，５８．１
４；Ｈ，７．５４；Ｎ，６．１６。実験値：Ｃ，５８．
４０；Ｈ，７．５４；Ｎ，６．３８。

【００９３】実施例１８ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−３−アザ−８−（２−（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）エチル）ビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−カルボン酸および（１ＳＲ，２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ，８ＲＳ）−３−アザ−８−（２−（１（２）Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）エチル）ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−カルボン酸（２１）の製造 実質的に実施例９に記載した操作を用いて標記化合物を
化合物１７（０．５４ｇ）から製造した。粗製生成物混
合物をエタノール／水から結晶化して、０．３２ｇの化
合物２１をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₂・０．５ＥｔＯＨとして計算
値：Ｃ，５２．５４；Ｈ，７．３５；Ｎ，２５．５３。
実験値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，７．０３；Ｎ，２５．１
４。

【００９４】実施例１９ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−３−アザ−８−（２−（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−チオ）エチル）ビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−カルボン酸および（１ＳＲ，２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ，８ＲＳ）−３−アザ−８−（２−（１（２）Ｈ−テ
トラゾール−５−チオ）エチル）ビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−カルボン酸（２２）の製造 実施例１３に記載のようにして製造した化合物（０．５
０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５
６ｇ）およびチオテトラゾール（０．２２ｇ）のアセト
ニトリル（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、約６５℃に
加温した。約３時間後、反応液を１Ｎ−塩酸に添加し、
得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテ
ル抽出物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣を６Ｎ−塩酸（２０ｍＬ）で処理し、得られた
混合物を加熱還流した。１４時間後、反応混合物を室温
まで放冷し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を減圧
濃縮した。標記化合物をカチオン交換クロマトグラフィ
ー（ＤＯＷＥＸ５０・Ｘ８−１００）で精製し、５％ピ
リジン／水で溶出した。標記化合物を含む画分を合し、
蒸発乾固した。残渣をエタノール／水から結晶化して、
０．２８ｇの化合物２２をジアステレオマー混合物とし
て得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓとして計算値：Ｃ，４６．
６３；Ｈ，６．０５；Ｎ，２４．７２。実験値：Ｃ，４
６．３９；Ｈ，６．２３；Ｎ，２４．４８。

【００９５】実施例２０ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−３−アザ−８−（２−（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルメトキシ）エチル）ビシクロ［３．
３．０］オクタン−２−カルボン酸および（１ＳＲ，２
ＳＲ，５ＲＳ，８ＲＳ）−３−アザ−８−（２−（１
（２）Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）エチル）
ビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸（２
３）の製造 実質的に実施例９に記載したような操作を用いて標記化
合物を化合物１９（０．４６ｇ）から製造した。粗製生
成物をエタノール／水から結晶化して、０．２８ｇの化
合物２３をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₃・０．５ＥｔＯＨとして計算
値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，７．２９；Ｎ，２３．０１。
実験値：Ｃ，５１．３５；Ｈ，７．１１；Ｎ，２２．９
７。

【００９６】実施例２１ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］オクタン−カルボン酸
エチルおよび（１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，８ＲＳ）−Ｎ
−メトキシカルボニル−３−アザ−８−ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸エチル
（２４）の製造 実施例６に記載したようにして製造した化合物（１．５
ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水
素化ホウ素ナトリウム（０．６７ｇ）で処理した。得ら
れた反応混合物を室温まで温めた。約１８時間後、反応
混合物を１Ｎ−塩酸に注意して添加し、得られた混合物
をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。標記化
合物をＰＣ−ＴＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチル
（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（１：１）までの
傾斜で溶出して、０．５８ｇの化合物２４をジアステレ
オマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５７
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₅として計算値：Ｃ，５６．０
２；Ｈ，７．４４；Ｎ，５．４４。実験値：Ｃ，５５．
９０；Ｈ，７．３２；Ｎ，５．１８。

【００９７】実施例２２ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ビシクロ［３．
３．０］オクタン−カルボン酸エチルおよび（１ＳＲ，
２ＳＲ，５ＲＳ，８ＲＳ）−Ｎ−メトキシカルボニル−
３−アザ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）
ビシクロ［３．３．０］オクタン−カルボン酸エチル
（２５）の製造 実施例２１に記載のようにして製造した化合物（０．５
０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７
５ｇ）および塩化２−メトキシエトキシメチル（０．４
９ｇ）の混合物を乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）中で加
熱還流した。約１８時間後、反応混合物を室温まで放冷
し、１Ｎ−塩酸に添加した。この混合物をジエチルエー
テルで抽出し、エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。標記化合物をＰＣ−ＴＬＣで精製
し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢
酸エチル（１：２）までの傾斜で溶出して、０．６０ｇ
の化合物２５をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３４５
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₇ＮＯ₇として計算値：Ｃ，５５．６
４；Ｈ，７．８８；Ｎ，４．０５。実験値：Ｃ，５５．
３８；Ｈ，７．８１；Ｎ，４．０２。

【００９８】実施例２３ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（シアノメトキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−
２−カルボン酸エチルおよび（１ＳＲ，２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ，８ＲＳ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８
−（シアノメトキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン
−２−カルボン酸エチル（２６）の製造 実施例２２に記載のようにして製造した化合物（０．６
０ｇ）の塩化メチレン（３５ｍＬ）溶液を０℃に冷却
し、シアン化トリメチルシリル（０．５６ｇ）と三フッ
化ホウ素エーテレート（０．１４ｇ）とで順次に処理し
た。得られた反応混合物を室温まで徐々に温めた。約１
８時間後、反応混合物を１Ｎ−水酸化ナトリウムに添加
し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合
し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。標
記化合物をＰＣ−ＴＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（１：１）まで
の傾斜で溶出して、０．３６ｇの化合物２６をジアステ
レオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２９６
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として計算値：Ｃ，５６．７
５；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．４５。実験値：Ｃ，５７．
０５；Ｈ，６．６６；Ｎ，９．３３。

【００９９】実施例２４ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メトキシ）ビシクロ［３．３．０］オク
タン−２−カルボン酸および（１ＳＲ，２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ，８ＲＳ）−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）メトキシ）ビシクロ［３．３．０］
オクタン−２−カルボン酸（２７）の製造 実質的に実施例９に記載した操作を用いて標記化合物を
化合物２６（０．３１ｇ）から製造した。生成物をエタ
ノール／水から結晶化して、０．１０ｇの化合物２７を
ジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₃として計算値：Ｃ，４７．４
３；Ｈ，５．９７；Ｎ，２７．６５。実験値：Ｃ，４
７．３５；Ｈ，６．００；Ｎ，２７．３７。

【０１００】実施例２５ （１ＳＲ，２ＲＳ，５ＳＲ）
−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−メチレンビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸エチル
（２８）の製造 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１１．３４ｇ）
のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）懸濁液を約５℃に
冷却し、カリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドの
トルエン溶液（５１ｍＬ、０．５Ｍ−溶液）で処理し
た。１時間後、この混合物を実施例６に記載したように
して製造した化合物（５．４０ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１２５ｍＬ）溶液で処理した。約５℃でさらに４時
間後、反応物を１Ｎ−塩酸で処理した。得られた混合物
をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。標記化合物を分取
ＨＰＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）か
らヘキサン／酢酸エチル（１：１）までの直線状傾斜で
溶出して、４．６２ｇの化合物２８を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５３
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₄として計算値：Ｃ，６１．６
４；Ｈ，７．５６；Ｎ，５．５３。実験値：Ｃ，６１．
５５；Ｈ，７．４３；Ｎ，５．４１。

【０１０１】実施例２６ （１ＳＲ，２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ，８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８
−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−２−カルボン酸エチルおよび（１ＳＲ，２ＳＲ，５
ＲＳ，８ＲＳ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−
８−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．３．０］オク
タン−２−カルボン酸エチル（２９）の製造 実施例２５に記載したようにして製造した化合物（０．
８５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を窒素
雰囲気下、約０℃に冷却し、２．０Ｍ−ボラン−硫化メ
チル錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．６５ｍＬ）で
処理した。約０℃から約５℃の温度で２時間後、１Ｎ−
水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加し、
すぐ続けて３０％過酸化水素（５ｍＬ）を添加した。得
られた混合物を約５℃でさらに１時間撹拌し、次に１Ｎ
−塩酸に添加した。得られた混合物をジエチルエーテル
で抽出し、エーテル抽出物を合して硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。標記化合物をＰＣ−ＴＬＣで精
製し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）からヘキサン／
酢酸エチル（１：２）までの傾斜で溶出して、０．３９
ｇの化合物２９をジアステレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２７１
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₂₁ＮＯ₅として計算値：Ｃ，５７．５
５；Ｈ，７．８０；Ｎ，５．１６。実験値：Ｃ，５７．
４３；Ｈ，７．９１；Ｎ，５．２３。

【０１０２】実施例２７ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（ブロモメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−カルボン酸エチル（３０）の製造 トリフェニルホスフィン（２．５９ｇ）の塩化メチレン
（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、微黄色が持続するま
で臭素で処理した。過剰の臭素が消費されて溶液が無色
になるまでトリフェニルホスフィンを追加した。この溶
液を実施例２６に記載したようにして製造した化合物
（１．５５ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液で処理し
た。添加完了後、氷／水浴を去り、反応混合物を室温ま
で温めた。１時間後、反応混合物を１Ｎ−塩酸に加え
た。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、エー
テル抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、ヘキサン
／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル
（１：１）までの傾斜で溶出して、１．８７ｇの化合物
３０を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３３，３３５
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₂₀ＢｒＮＯ₄として計算値：Ｃ，４
６．７２；Ｈ，６．０３；Ｎ，４．１９。実験値：Ｃ，
４６．８０；Ｈ，６．１５；Ｎ，３．９５。

【０１０３】実施例２８ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＲＳ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（シアノメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−カルボン酸エチル（３１）の製造 実施例２７に記載のようにして製造した化合物（１．０
ｇ）とシアン化ナトリウム（０．４４ｇ）との混合物を
無水ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中で約５５℃に
加熱した。約１８時間後、反応混合物を水で希釈した。
得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル
抽出物を合し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
標記化合物をＰＣ−ＴＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エ
チル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（１：１）ま
での傾斜で溶出して、０．７５ｇの化合物３１を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２８０
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄として計算値：Ｃ，５９．９
９；Ｈ，７．１９；Ｎ，９．９９。実験値：Ｃ，５９．
７４；Ｈ，７．０９；Ｎ，９．８２。

【０１０４】実施例２９ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾー
ル−５−チオ）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−２−カルボン酸（３２）の製造 実質的に実施例９に記載したような操作を用いて標記化
合物（０．２１ｇ）を化合物３０（０．７ｇ）から製造
した。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂Ｓとして計算値：Ｃ，４４．
６０；Ｈ，５．６１；Ｎ，２６．００。実験値：Ｃ，４
４．５０；Ｈ，５．４９；Ｎ，２５．７７。

【０１０５】実施例３０ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＲＳ）−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−２−カルボン酸（３３）の製造 実質的に実施例９に記載したような操作を用いて標記化
合物を化合物３１（０．４５ｇ）から製造した。エタノ
ール／水から粗製生成物を結晶化して、０．２０ｇの化
合物３３を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂として計算値：Ｃ，５０．６
２；Ｈ，６．３７；Ｎ，２９．５２。実験値：Ｃ，５
０．４７；Ｈ，６．４２；Ｎ，２９．７０。

【０１０６】実施例３１ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＲＳ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アザ−
８−（シアノメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン
−６−オン−２−カルボン酸エチル（３４）の製造 トリメチルシリルアセトニトリル（２．２６ｇ）のテト
ラヒドロフラン溶液を窒素雰囲気下に約−７８℃に冷却
し、１Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド
のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）で処理した。約
−７８℃で３０分間後、この溶液を実施例２に記載した
ようにして製造した化合物（３．２９ｇ）のテトラヒド
ロフラン（３０ｍＬ）溶液で処理した。約−７８℃でさ
らに１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水に
添加した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出
し、エーテル抽出物を合し、減圧濃縮した。残渣を１０
％アセトニトリル／水（５０ｍＬ）に溶解した。得られ
た溶液をフッ化セシウム（３００ｍｇ）で処理した。室
温で１時間後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液に添加した。得られた混合物をジエチルエーテル
で抽出し、エーテル抽出物を合し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精
製し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）からヘキサン／
酢酸エチル（２：３）までの直線状傾斜で溶出して、
３．６２ｇの化合物３４を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７０
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅として計算値：Ｃ，６４．８
５；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．５６。実験値：Ｃ，６４．
７０；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．３８。

【０１０７】実施例３２ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
６ＳＲ，８ＲＳ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３
−アザ−８−（シアノメチル）ビシクロ［３．３．０］
オクタン−６−オール−２−カルボン酸エチルおよび
（１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，６ＲＳ，８ＲＳ）−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−アザ−８−（シアノメチ
ル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−６−オール−２
−カルボン酸エチル（３５）の製造 実施例３１に記載のようにして製造した化合物（２．２
３ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、
水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ）で処理した。得
られた混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物
を水に添加した。得られた混合物をジエチルエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して、２．２３ｇの化合物３５をジアス
テレオマー混合物として得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７２
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅として計算値：Ｃ，６４．５
０；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．５２。実験値：Ｃ，６４．
６５；Ｈ，６．４２；Ｎ，７．５１。

【０１０８】実施例３３ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
６ＳＲ，８ＲＳ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３
−アザ−６−ブロモ−８−（シアノメチル）ビシクロ
［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸エチルおよび
（１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，６ＲＳ，８ＲＳ）−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−アザ−６−ブロモ−８−
（シアノメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−カルボン酸エチル（３６）の製造 トリフェニルホスフィン（２．１７ｇ）の塩化メチレン
（３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、微黄色が持続するま
で臭素で処理した。過剰の臭素が消費されて溶液が無色
になるまでこの溶液にトリフェニルホスフィンを追加し
た。この溶液を実施例３２に記載のようにして製造した
化合物（２．０５ｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液で処
理した。添加終了後、反応混合物を室温まで徐々に温め
た。この反応物を１Ｎ−塩酸に添加した。得られた混合
物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。標記化
合物を分取ＨＰＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチル
（３：２）で溶出してジアステレオマー生成物２種を得
た。第一に溶出したジアステレオマーは３６Ａ（１．４
５ｇ）であり、第二に溶出したジアステレオマーは３６
Ｂ（０．８２ｇ）であった。化合物３６Ａ 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝４３４，４３６
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＢｒＮ₂Ｏ₄として計算値：Ｃ，５
５．１８；Ｈ，５．３３；Ｎ，６．４３。実験値：Ｃ，
５５．３６；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．３２。化合物３６Ｂ 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝４３４，４３６
（Ｍ⁺）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＢｒＮ₂Ｏ₄として計算値：Ｃ，５
５．１８；Ｈ，５．３３；Ｎ，６．４３。実験値：Ｃ，
５５．３９；Ｈ，５．４６；Ｎ，６．４５。

【０１０９】実施例３４ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−Ｎ−メトキシカルボニル−３−アザ−８−
（シアノメチル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−カルボン酸エチル（３７）の製造 実施例３３に記載のようにして製造したジアステレオマ
ー混合物（１．７０ｇ）と１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．９８ｇ）との
混合物を窒素雰囲気下に約８０℃に加熱した。３時間
後、反応混合物を１Ｎ−塩酸に添加した。得られた混合
物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
（１．４０ｇ）をテトラヒドロフラン（９５ｍＬ）に溶
解し、ピロ炭酸ジメチル（２．６４ｇ）および５％パラ
ジウム／硫酸バリウム（１．４ｇ）で処理した。得られ
た混合物を水素圧６０ｐｓｉで室温で水素化した。２時
間後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。標記化合物
をＰＣ−ＴＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（４：
１）からヘキサン／酢酸エチル（１：１）までの傾斜で
溶出して、１．０１ｇの化合物３７を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ＝２８０
（Ｍ⁺）。 元素分析：計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，７．１９；
Ｎ，９．９９。実験値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，７．２
７；Ｎ，９．９１。

【０１１０】実施例３５ （１ＳＲ，２ＳＲ，５ＲＳ，
８ＳＲ）−３−アザ−８−（（１（２）Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）メチル）ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−２−カルボン酸（３８）の製造 実質的に実施例９に記載したような操作を用いて標記化
合物を化合物３７（０．７８ｇ）から製造した。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂・０．６７Ｈ₂Ｏとして計算
値：Ｃ，４８．１７；Ｈ，６．６１；Ｎ，２８．０９。
実験値：Ｃ，４８．１５；Ｈ，６．６６；Ｎ，２８．４
０。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/14 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ａ 9155−4Ｈ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 ＷはＯまたはＳである。Ｒ¹はＣＯ₂Ｒ²、ＰＯ₃Ｈ₂、テ
   トラゾール−５−イルまたはチオテトラゾリルである。
   Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換アルキル、シクロ
   アルキルまたはアリールアルキルである。Ｒ³は水素、
   Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリールアルキル、アルコキシカ
   ルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコ
   キシカルボニルまたはアシルである。ｎは０、１または
   ２である。ｍは０または１である。ｐは０または１であ
   る。但し、Ｒ¹がチオテトラゾリル基である時は、ｍは
   ０であるものとし、また、ｎ、ｍおよびｐの和は少なく
   とも１であるものとし、また、ｍが１であり、Ｒ¹がＣ
   Ｏ₂Ｈである時は、ｐは１であるものとする］で示され
   る化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ²とＲ³とが水素である請求項１の化合
   物。
3. 【請求項３】 ｎ、ｍおよびｐの和が３以下または３で
   ある請求項１または請求項２の化合物。
4. 【請求項４】 ｎ、ｍおよびｐの和が１である請求項３
   の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がテトラゾール−５−イル、チオテ
   トラゾリルまたはＣＯ₂Ｈである請求項１から４までの
   いずれかの化合物。
6. 【請求項６】 請求項１の化合物および医薬的に許容し
   得る担体、希釈剤または添加剤１個またはそれ以上を含
   む医薬的製剤。
7. 【請求項７】 式： 【化２】 ［式中、 Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
   ルまたはアリールアルキルである。Ｒ⁶はアシル、アル
   コキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはア
   リールアルコキシカルボニルである］で示される化合
   物。
8. 【請求項８】 式： 【化３】 ［式中、 Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
   ルまたはアリールアルキルである。Ｒ⁶はアシル、アル
   コキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはア
   リールアルコキシカルボニルである］で示される化合
   物。