JPH06211783A

JPH06211783A - カイニン酸の合成

Info

Publication number: JPH06211783A
Application number: JP5301551A
Authority: JP
Inventors: James Allen Monn; ジェイムズ・アレン・モン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1993-12-01
Publication date: 1994-08-02
Also published as: US5486620A; CA2110346A1; US5352799A; US5591867A; EP0600741A1; US5319095A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】カイニン酸製造法に関し、またその合成にお
ける中間体を提供する。【構成】下記式II 〔ここに、Ｒ₄は水素、アシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり、Ｒ₅は水
素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリールアルキ
ルである〕で示される化合物はカイニン酸製造の有用な
中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカイニン酸の新規製造法
および新規中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】グルタミン酸およびアスパラギン酸のよ
うな興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）が果たす中枢神経系内の
興奮性シナプス伝達の主たる媒介物質としての役割はよ
く確認されている。ＷａｔｋｉｎｓとＥｖａｎｓ、Ａｎ
ｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、
２１，１６５（１９８１）；Ｍｏｎａｇｈａｎ、Ｂｒｉ
ｄｇｅｓとＣｏｔｍａｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２９、３６５（１９８
９）；Ｗａｔｋｉｎｓ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒ
ｓｅｎとＨｏｎｏｒｅ、Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．、１１、２５（１９９０）。これらのアミノ酸はシ
ナプスの伝達の中で一次的には興奮性アミノ酸受容体を
介して機能する。興奮性アミノ酸は運動の制御、呼吸、
心臓血管の調節、感覚的知覚および認識のような他の各
種の生理学的過程にも寄与している。

【０００３】興奮性アミノ酸受容体は二つの包括的なタ
イプに大別される。ニューロンの細胞膜内のカチオン・
チャネルの開口に直接的に関与する受容体は「イオノト
ロピック」と命名される。このタイプの受容体は少なく
とも三種のサブタイプに分けられ、それらは選択的作動
薬であるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤ
Ａ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオ
キサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイ
ニン酸（ＫＡ）の脱分極作用によって定義付けられる。
第二の包括的なタイプの受容体はＧ−蛋白または第二の
メッセンジャーが関与する「メタボトロピック」な興奮
性アミノ酸受容体である。この第二のタイプは、作動薬
であるクィスカレート、イボテネートまたはトランス−
１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸によ
って活性化された時、シナプス後部細胞中でホスホイノ
シチドの加水分解を強化する。両タイプの受容体は興奮
経路に沿う正常なシナプスの伝達を媒介すると思われる
のみでなく、生涯を通じてシナプス伝達の効率における
発達と変化の間にシナプス結合の修飾にも関与すると思
われる。Ｓｃｈｏｅｐｐ、ＢｏｃｋａｅｒｔとＳｌａｄ
ｅｃｚｅｋ、Ｔｒｅｎｄｓ・ｉｎ・Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｓｃｉ．、１１、５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎ
ａｌｄとＪｏｈｎｓｏｎ、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ・Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５、４１（１９９０）。

【０００４】興奮性アミノ酸受容体の過剰または不適当
な刺激は毒性促進として知られる機構によってニューロ
ン細胞の損傷または喪失をもたらす。この過程は各種の
条件下にニューロンの変性を媒介すると示唆されてい
る。このようなニューロン変性の医学的重要性はこれら
変性的神経学的過程の阻止を重要な医療目標とした。

【０００５】興奮性アミノ酸の毒性促進は多数の神経学
的疾患の病理生理学に関連付けられている。この毒性促
進は心臓バイパス手術と移植術後の大脳欠陥、発作、大
脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハン
チングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズに起因
する痴呆、周産期の低酸素症、心拍停止、低血糖性ニュ
ーロン損傷、視力障害と網膜症および特発性または薬品
誘発性パーキンソン病を含む急性および慢性のニューロ
変性症状の病理生理学に関連付けられている。グルタメ
ート機能不全が引き起こす他の神経学的症状にも神経的
調節を必要とするものがある。これらの神経学的症状に
は筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、阿片耐性と禁断症
状、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛、痙攣および晩発性ジ
スキネジーを含む。ＥＡＡ受容体拮抗剤のような神経保
護剤の使用はこれらの疾患の治療および／またはこれら
の疾患に伴う神経学的障害の程度を軽減するために有用
と信じられている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明はイオノトロピ
ック興奮性アミノ酸受容体の作動薬、カイニン酸（Ｋ
Ａ）の新規製造法に関する。カイニン酸はカイニン酸受
容体の薬理学研究のために必要な研究材料である。Ｍｃ
Ｇｅｅｒ，Ｏｌｎｅｙ，ａｎｄ・ＭｃＧｅｅｒ、Ｋａｉ
ｎｉｃ・Ａｃｉｄ・ａｓ・ａ・Ｔｏｏｌ・ｉｎ・Ｎｅｕ
ｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｒａｖｅｎ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．
Ｙ．、１９７８。本製法は先行技術の製法よりも短く、
より少数の化学的段階および最小数の精製よりなる。本
製法はまたより効率的であり、化学反応全部および精製
について総収率１０％に達する。本製法はまたカイニン
酸の大量合成に適する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、カイニ
ン酸の合成のための製法が提供される。さらに具体的に
は、本発明は式

【化８】［ここに、Ｒ₁は水素、アシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり；Ｒ₂は水
素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリールアルキ
ルであり；そしてＲ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリ
ールまたはアリールアルキルである］で示される化合物
の製法に向けられるものである。

【０００８】本発明はまたカイニン酸合成用に有用な中
間体の製法に関する。さらに具体的には、本発明は式

【化９】［ここに、Ｒ₄は水素、アシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり；そしてＲ
₅は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリール
アルキルである］で示される化合物の製法に関する。本
発明はまた式

【化１０】［ここに、Ｒ₈はアシル、アルコキシカルボニルまたは
アリールアルコキシカルボニルであり；そしてＲ₉はＣ₁
〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリールアルキルであ
る］で示される化合物の製法に関する。

【０００９】本発明はまたカイニン酸の製造に有用な化
合物に関する。さらに具体的には、本発明は式

【化１１】［ここに、Ｒ₄は水素、アシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり；そしてＲ
₅は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリール
アルキルである］で示される化合物に関する。

【００１０】本発明の他の側面は式

【化１２】［ここに、Ｒ₆は水素、アシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり；そしてＲ
₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリール
アルキルである］で示される化合物である。

【００１１】さらに本発明の他の側面は式

【化１３】［ここに、Ｒ₈は水素、アシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり；そしてＲ
₉は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリール
アルキルである］で示される化合物に関する。

【００１２】本発明の他の側面は式

【化１４】［ここに、Ｒ₁₀は水素、アシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり；Ｒ₁₁は水
素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリールアルキ
ルであり；そしてＲ₁₂は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリ
ールまたはアリールアルキルであるが但し、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁
およびＲ₁₂の全部が水素であることはないものとする］
で示される化合物である。

【００１３】本発明の他の側面は式

【化１５】［ここに、Ｒ₁₅は水素、アシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり；そしてＲ
₁₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリール
アルキルである］で示される化合物である。

【００１４】本発明の他の側面は式

【化１６】［ここに、Ｒ₁₇は水素、アシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり；そしてＲ
₁₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリール
アルキルである］で示される化合物である。

【００１５】前記式中で、用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」は
直鎖または分枝のアルキル鎖で炭素原子１から６個を持
つアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルキル基には
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペ
ンチルなどを含む。好適なＣ₁〜Ｃ₆アルキル基はメチル
およびエチルである。用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」はその
中に用語「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」を含む。典型的なＣ₁〜
Ｃ₄アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル
およびｔ−ブチルを含む。好適なＣ₁〜Ｃ₄アルキル基は
メチルおよびエチルである。

【００１６】用語「アリール」は下記の一つまたはそれ
以上によって置換されたフェニルおよびナフチルを含む
芳香族基またはフラニル、ピロリル、イミダゾリル、お
よびピリジニルを含むヘテロ芳香族基を示す：水素、ヒ
ドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シア
ノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシま
たはトリフルオロメチル。典型的なアリール基はフェニ
ル、ナフチル、２−ピリジニル、２−イミダゾリル、４
−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−ブ
ロモフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフ
ェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニ
ル、２−ブロモフェニル、２，４−ジヨードフェニル、
４−シアノフェニル、２，４−ジニトロフェニル、４−
エチルフェニル、４−エトキシフェニル、５−トリフル
オロメチルフェニル、４−メチルピリジン−２−イル、
４−メトキシピリジン−２−イル、３−フルオロピリジ
ン−２−イル、４−シアノピリジン−２−イル、４−ト
リフルオロメチルピリジン−２−イル、４−メチリミダ
ゾール−２−イル、４，５−ジメチルイミダゾール−２
−イル、４−メチルフラン−２−イル、５−メチルフラ
ン−２−イル、４−メチルピロール−２−イルなどを含
む。

【００１７】用語「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」はメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシなどの基のような基を示す。用語
「アリールアルキル」はアリール基を持っているＣ₁〜
Ｃ₄アルキル基を示す。この基の代表はベンジル、１−
フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、４−フェニルブチル、２−メチル−２−フェニ
ルプロピル、（４−クロロフェニル）メチル、（２，６
−ジクロロフェニル）メチル、（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）メチル、（４−メチルピリジン−２−イ
ル）メチル、（２，４−ジニトロフェニル）メチル、
（４，５−ジメチルイミダゾール−２−イル）メチル、
（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、などの基
を含む。好適なアリールアルキル基はベンジルである。

【００１８】用語「アルコキシカルボニル」はカルボニ
ル炭素に酸素原子を介して結合したＣ₁〜Ｃ₆アルキル基
を持つカルボキシ基を意味する。この基の代表はメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカ
ルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニルなどを含む。好適なアルコキシカルボニル基はメ
トキシカルボニルである。

【００１９】用語「アリールアルコキシカルボニル」は
カルボニル炭素に酸素原子を介して結合したアリールア
ルキル基を持つカルボキシル基を示す。この基の代表は
ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキシカル
ボニル、３−フェニルプロポキシカルボニルなどを含
む。好適なアリールアルコキシカルボニル基はベンジル
オキシカルボニルである。

【００２０】用語「アシル」はカルボニル基に結合した
水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはアリール基を示す。典型
的なアシル基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、バレリル、ベンゾイルなどを含む。好適なアシ
ル基はアセチルである。

【００２１】本発明の式ＩＩで示される化合物は全てカ
イニン酸の合成で有用であると信じられるが、この発明
の或る化合物はその目的のために好適である。好ましく
は、Ｒ₄はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリー
ルアルコシキカルボニルであり、Ｒ₅はＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、アリールまたはアリールアルキルである。さらに好
適には、Ｒ_４はアルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコシキカルボニルであり、Ｒ₅はＣ₁〜Ｃ₆アルキルま
たはアリールアルキルである。最も好適には、Ｒ₄はア
リールアルコキシカルボニル基であり、Ｒ₅はＣ₁〜Ｃ₆
アルキル基である。カイニン酸合成で用いるために最も
好適な式ＩＩで示される化合物はＲ₄がベンジルオキシ
カルボニルであり、Ｒ₅がエチルである化合物である。

【００２２】同様に、本発明の式ＩＩＩで示される化合
物は全てカイニン酸の合成で有用であると信じられる
が、この発明の或る化合物はその目的のために好適であ
る。好ましくは、Ｒ₆はアシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり、Ｒ₇はＣ₁
〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリールアルキルであ
る。さらに好適には、Ｒ₆はアルコキシカルボニルまた
はアリールアルコキシカルボニルであり、Ｒ₇はＣ₁〜Ｃ
₆アルキルまたはアリールアルキルである。最も好適に
は、Ｒ₆はアリールアルコキシカルボニル基であり、Ｒ₇
はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である。カイニン酸の合成で使う
ために最も好適な式ＩＩＩで示される化合物はＲ₆がベ
ンジルオキシカルボニルであり、Ｒ₇がエチルである化
合物である。

【００２３】本発明の式ＩＶで示される化合物は全てカ
イニン酸の合成で有用であると信じられるが、この発明
の或る化合物はその目的のために好適である。好ましく
は、Ｒ₈はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリー
ルアルコシキカルボニルであり、Ｒ₉はＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、アリールまたはアリールアルキルである。さらに好
適には、Ｒ₈はアルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコシキカルボニルであり、Ｒ₉はＣ₁〜Ｃ₆アルキルま
たはアリールアルキルである。最も好適には、Ｒ₈はア
リールアルコキシカルボニル基であり、Ｒ₉はＣ₁〜Ｃ₆
アルキル基である。カイニン酸合成に用いるために最も
好適な式ＩＶで示される化合物はＲ₈がベンジルオキシ
カルボニルであり、Ｒ₉がエチルである化合物である。

【００２４】本発明の式Ｖで示される化合物は全てカイ
ニン酸の合成で有用であると信じられるが、本発明の或
る化合物はその目的のために好適である。好ましくは、
Ｒ₁₀はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコシキカルボニルであり、Ｒ₁₁とＲ₁₂はＣ₁〜Ｃ₆アル
キル、アリールまたはアリールアルキルである。さらに
好適には、Ｒ₁₀はアルコキシカルボニルまたはアリール
アルコシキカルボニルであり、Ｒ₁₁とＲ₁₂はＣ₁〜Ｃ₆ア
ルキルまたはアリールアルキルである。最も好適には、
Ｒ₁₀はアリールアルコキシカルボニル基であり、Ｒ₁₁と
Ｒ₁₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である。カイニン酸合成に用
いるために最も好適な式Ｖで示される化合物はＲ₁₀がベ
ンジルオキシカルボニルであり、Ｒ₁₁がエチルであり、
Ｒ₁₂がメチルである化合物である。

【００２５】同様に、本発明の式ＶＩＩＩで示される化
合物は全てカイニン酸の合成で有用であると信じられる
が、本発明の或る化合物はその目的のために好適であ
る。好ましくは、Ｒ₁₅はアシル、アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり、Ｒ₁₆はＣ
₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリールアルキルであ
る。さらに好適には、Ｒ₁₅はアルコキシカルボニルまた
はアリールアルコキシカルボニルであり、Ｒ₁₆はＣ₁〜
Ｃ₆アルキルまたはアリールアルキルである。最も好適
には、Ｒ₁₅はアリールアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ₁₆はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である。カイニン酸の合成で
用いるために最も好適な式ＶＩＩＩで示される化合物は
Ｒ₁₅がベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ₁₆がエチル
である化合物である。

【００２６】本発明の式ＩＸで示される化合物は全てが
カイニン酸の合成で有用であると信じられるが、この発
明の或る化合物はその目的のために好適である。好まし
くはＲ₁₇はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリー
ルアルコキシカルボニルであり、Ｒ₁₈はＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、アリールまたはアリールアルキルである。さらに好
適には、Ｒ₁₇はアルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコキシカルボニルであり、Ｒ₁₈はＣ₁〜Ｃ₆アルキルま
たはアリールアルキルである。最も好適には、Ｒ₁₇はア
リールアルコキシカルボニル基であり、Ｒ₁₈はＣ₁〜Ｃ₆
アルキル基である。カイニン酸の合成で用いるために最
も好適な式ＩＸで示される化合物はＲ₁₇がベンジルオキ
シカルボニルであり、Ｒ₁₈がエチルである化合物であ
る。

【００２７】本発明の化合物は少なくとも３個の不斉炭
素原子を有する。これらの不斉中心はカルボキシ基
（２）を持つ置換炭素原子および２個の隣接する炭素原
子（３および４）である。それ自身として、これらの化
合物はエナンチオマーの混合物としてまたは単一のエナ
ンチオマーとして存在することができる。本発明の化合
物はラセミ体のみならず、各々のエナンチオマーをも含
む。本発明の化合物のための好適なエナンチオマーの立
体配位は（−）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−カイニン酸と
同じ絶対的立体化学である。この好適な相対的および絶
対的立体化学を下式に示す：

【化１７】

【００２８】本発明の化合物はカイニン酸の合成のため
に有用である中間体である。カイニン酸の合成およびこ
れらの中間体化合物の製造を反応式Ｉに示す。

【化１８】

【００２９】一般論として、アゾメチンイリドをシクロ
ペンテノンと反応して環状付加体ＶＩＩとする。この環
状付加体を還元および加水分解して二環状中間体ＩＩを
製造する。この二環状ケトンを次にメチル化して三級ア
ルコールＩＩＩを製造する。このアルコール中間体ＩＩ
Ｉの脱水で中間体ＩＶを製造する。この不飽和中間体の
酸化でピロリジン中間体Ｖに至る。この中間体を次にメ
チレン化してアセチル基をプロペニル基に変換する。

【００３０】アゾメチンイリドと２−シクロペンテン−
１−オンとの間の１，３−ジポーラー環状付加反応によ
って中間体ＶＩＩを製造する。この反応は好ましくはア
セトニトリルのような極性有機溶媒中三級アミン塩基の
存在下に行う。この反応のために適当な三級アミン塩基
はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デカン−７−エン（ＤＢＵ）を含む。この反応は典型的
には約１０℃から約５０℃、好ましくは室温の温度で行
う。この環状付加反応のために好適なアゾメチンイリド
はシクロペンテノンと容易に反応し、そして容易に分解
して種々の反応副産物を生じないものである。この反応
のために好適なアゾメチンイリドは臭化３−（エトキシ
カルボニルメチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−
４−メチルチアゾリウムである。この反応は一般に約２
時間後には完結する。

【００３１】前記経路によって製造した中間体ＶＩＩは
ジアステレオマー混合物として存在する。このジアステ
レオマーは下記の相対的配位で存在する：

【化１９】このジアステレオマーは分取高速液体クロマトグラフィ
ーで分離できる；けれども、好ましくはジアステレオマ
ー混合物を中間体ＩＩの合成で用いる。

【００３２】中間体ＩＩは環状付加体ＶＩＩの還元およ
び加水分解によって製造する。第一段階は硫黄−炭素結
合の還元である。この還元は典型的にはトルエンやキシ
レンのような有機溶媒中、溶媒の還流温度で実施する。
適当な還元剤は水素化トリブチル錫である。この反応は
典型的には２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（Ａ
ＩＢＮ）のようなラジカル開始剤の添加で実施する。こ
の反応をトルエン中で還元剤として水素化トリブチル錫
を用いて実施する時、反応は一般に約６時間後には完結
する。

【００３３】第２段階は還元された中間体の加水分解で
あり、中間体ＩＩを製造する。この加水分解はエーテル
のような極性有機溶媒またはエタノールのような水混和
性有機溶媒中で酸、好ましくは触媒量の酸の存在下に実
施する。この加水分解のために適当な酸は塩酸、硫酸、
硫酸水素ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタ
ンスルホン酸を含み；好適な酸は希塩酸である。この反
応は典型的には約１０℃から約５０℃、好ましくは室温
の温度で実施する。反応を希塩酸とエーテルからなる二
相混合物を用いて実施する時、反応は典型的には約１４
時間後には完結する。

【００３４】中間体ＩＩは後続する合成的変形のために
好ましくは環窒素を保護する。アミノ基の保護のための
方法は一般論としてＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．、１９
７３およびＧｒｅｅｎｅ・ａｎｄ・Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２判、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆
・Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、１９９１に記載がある。環窒素
はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリールアルコ
キシカルボニル基で保護しうる。好適な保護基はアルコ
キシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル基
である。最も好適には、この保護基はベンジルオキシカ
ルボニルのようなアリールアルコキシカルボニル基であ
る。ベンジルオキシカルボニル保護中間体ＩＩはＲ₄が
水素である式ＩＩで示される化合物とクロロギ酸ベンジ
ルとの反応によって製造する。この反応は酢酸エチルの
ような極性有機溶媒中、塩基の存在下に実施する。この
変形に適当な塩基は水酸化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウ
ムおよび炭酸水素ナトリウムを含む；好適な塩基は５０
％水酸化ナトリウムである。この反応は典型的には約５
℃から室温付近、好ましくは５℃の温度で実施する。

【００３５】中間体ＩＩＩは中間体ＩＩのメチル化で製
造する。この反応は塩化メチレンのような極性有機溶媒
中で実施する。適当なメチル化試薬は塩化チタン（Ｉ
Ｖ）およびメチルリチウムの組合せを含む。この反応は
典型的には約−７８℃から約−５０℃の温度で実施す
る。

【００３６】中間体ＩＩＩは脱水して中間体ＩＶを製造
する。この脱水はｐ−トルエンスルホン酸のようなプロ
トン酸または三フッ化ホウ素エーテレートのようなルイ
ス酸のようなプロトン酸を酸触媒として用いて実施す
る。三フッ化ホウ素エーテレートを用いる時、反応は塩
化メチレンのような極性有機溶媒中で溶媒の還流温度で
実施する。ｐ−トルエンスルホン酸を用いる時、反応は
典型的にはトルエンのような有機溶媒中で溶媒の還流温
度で実施する。脱水は一般に約１０時間から約１８時間
後には完結する。

【００３７】中間体Ｖは中間体ＩＶの酸化によって製造
する。この変形のために適当な酸化剤は酸化ルテニウム
（ＩＶ）と過沃素酸ナトリウムまたは過沃素酸との反応
または塩化ルテニウム（ＩＩＩ）と過沃素酸ナトリウム
との反応によって製造する。酸化剤を発生するために酸
化ルテニウム（ＩＶ）と過沃素酸ナトリウムとを用いる
時、反応は典型的には有機溶媒１種またはそれ以上と水
との混合物中で実施する。適当な有機溶媒はアセトニト
リルと四塩化炭素を含む。室温で実施する時、反応は約
３時間後には完結する。

【００３８】他には、中間体Ｖは反応式ＩＩに示すよう
に中間体ＩＶの酸化によっても製造される。

【化２０】

【００３９】一般論としては、中間体ＩＶを酸化してジ
オール中間体ＶＩＩＩとする。この化合物を次にさらに
酸化してケト−アルデヒド中間体ＩＸとする。中間体Ｉ
Ｘのアルデヒド基を次に酸化してカルボキシル基とし、
エステル化して中間体Ｖとする。

【００４０】中間体ＶＩＩＩは中間体ＩＶの酸化によっ
て製造する。この変形のための適当な酸化剤は四酸化オ
スミウムとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドとの混
合物である。この反応は典型的にはアセトンのような水
混和性有機溶媒と水との混合物中で実施する。室温で実
施する時、反応は一般に約１２から約２４時間後には完
結する。

【００４１】中間体ＶＩＩＩを次に再び酸化してケト−
アルデヒド中間体ＩＸを製造する。この変形のために適
当な酸化剤は過沃素酸ナトリウムまたは過沃素酸；好ま
しくは過沃素酸ナトリウムである。反応は典型的にはテ
トラヒドロフランのような極性有機溶媒中またはテトラ
ヒドロフランと水のような極性有機溶媒と水との混合物
中で実施する。室温で実施する時、反応は約３時間後に
は完結する。

【００４２】このアルデヒド基をカルボキシル基に変換
して中間体Ｖを製造する。この変形に適当な酸化剤は過
マンガン酸カリウムである。この酸化は典型的にはｔ−
ブタノールのような水混和性有機溶媒と水との混合物中
で実施する。溶液は一塩基性燐酸ナトリウムのような緩
衝剤の添加で緩衝しうる。反応を室温で実施する時、反
応は一般にに約３時間後には完結する。

【００４３】他に、中間体ＩＶを直接酸化して中間体Ｉ
Ｘとすることができる。この変形に適当な酸化剤はオゾ
ンである。この反応は塩化メチレンのような極性有機溶
媒中で約−７８℃から約−５０℃、好ましくは−７８℃
の温度で実施する。オゾンの添加後、反応混合物を硫化
ジメチルで処理し、徐々に室温まで温める。反応は一般
に約１８時間後には完結する。

【００４４】酸化生成物は好ましくは後続する化学変形
のために遊離カルボキシル基を保護する。カルボキシル
基保護のための方法は一般論としてＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉ
ｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、
Ｎ．Ｙ．、１９７３およびＧｒｅｅｎｅ・ａｎｄ・Ｗｕ
ｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏ
ｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２判、Ｊｏｈｎ・
Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、１９９１に記載
がある。カルボキシル基はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール
またはアリールアルキルエステルとして保護しうる。好
適なエステルはＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステルであり；メチ
ルエステルが最も好適である。このエステルはＲ₁₂が水
素である中間体Ｖとヨードメタンとの炭酸セシウム存在
下での反応によって製造する。この反応は典型的にはジ
メチルホルムアミドのような極性有機溶媒中で実施す
る。この反応は一般に室温で約１時間後には完結する。

【００４５】中間体Ｖはメチレン化して式Ｉで示される
化合物を製造する。適当なメチレン化剤はジヨードメタ
ン、亜鉛と塩化チタニウム（ＩＶ）の混合物である。こ
の反応はテトラヒドロフランのような極性有機溶媒中
で、約１５℃から約５０℃、好ましくは室温の温度で実
施する。反応は一般に約１２時間から約１８時間後には
完結する。

【００４６】前記反応式によって製造した化合物の脱保
護はカイニン酸を与える。Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が水素で
はない式Ｉで示される化合物の適当な脱保護法は水酸化
ナトリウムの使用である。この反応は典型的には２．５
Ｎ−水酸化ナトリウム中で還流下に実施する。約４日間
後、本明細書に例示するように標準的な単離技術を用い
てカイニン酸を反応物から単離する。

【００４７】前記方法はカイニン酸および式Ｉ〜ＶＩ、
ＶＩＩＩおよびＩＸで示される中間体化合物のラセミ体
を製造する。（±）−カイニン酸のエナンチオマーなら
びにラセミ中間体化合物のエナンチオマーは標準的分割
技術を用いて分割できる。Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｃｏｌｌｅ
ｔ，ａｎｄ・Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒ
ａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、
Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、１９
８１参照。これらエナンチオマーの分割のために好適な
方法はラセミ物質と光学活性（掌性）分割剤との間のジ
アステレオマー塩の形成である。Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｃｏ
ｌｌｅｔ，ａｎｄ・Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ
ｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏ
ｎｓ、第５章参照。本化合物は酸性または塩基性掌性分
割剤を用いて分割できる。適当な酸性掌性分割剤の例は
（＋）−カンファー酸、（−）−ジベンゾイル酒石酸、
ジアセトンケトグロン酸、（＋）および（−）−マンデ
ル酸、（−）−リンゴ酸、（＋）および（−）−キニン
酸と（＋）および（−）−酒石酸を含む。適当な塩基性
掌性分割剤の例はブルシン、シンコニジン、シンコニ
ン、ストリキニン、（＋）および（−）−エフェドリ
ン、（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（＋）およ
び（−）−α−メチルベンジルアミン、（＋）−アンフ
ェタミンと（＋）−デオキシエフェドリンを含む。以前
に記載のある（＋）−エフェドリンによる（±）−カイ
ニン酸の分割はこのような分割の典型である。Ｏｐｐｏ
ｌｚｅｒ・ａｎｄ・Ａｎｄｒｅｓ、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ
・Ｃｈｉｍｉｃａ・Ａｃｔａ、６２、２２８２（１９７
９）。

【００４８】下記化合物は本発明の化合物および実施例
の化合物の例示である。これらの化合物は例示に過ぎ
ず、本発明を限定するように解すべきではない。

【化２１】

【００４９】

【実施例】下記実施例は本発明の製法及び化合物をさら
に例示する。実施例は例示に過ぎず、本発明を限定する
ことを意図するものではない。融点はＴｈｏｍａｓ・Ｈ
ｏｏｖｅｒ毛細管融点測定器を用いて得たもので、未補
正である。電界脱離質量スペクトル術（ＦＤＭＳ）はＶ
Ｇ・７０ＳＥまたはＶａｒｉａｎ・ＭＡＴ・７３１装置
を用いて行った。分取高速液体クロマトグラフィー（分
取ＨＰＬＣ）はＷＡＴＥＲ’Ｓ・ＰＲＥＰ・ＬＣ／５０
０装置でシリカゲル・ＰＲＥＰ・Ｐａｋ^TMカートリッジ
を用いて行った。分取逆相液体クロマトグラフィーはＷ
ＡＴＥＲ’Ｓ・ＤＥＬＴＡ・ＰＲＥＰ・３０００装置で
ＷＡＴＥＲ’Ｓ・ＮＯＶＡ−ＰＡＫ・Ｃ１８・カラム
（３００ｍｍ×４００ｍｍ、６μ球形粒）を用いて行っ
た。分取遠心薄層クロマトグラフィー（ＰＣ−ＴＬＣ）
はＨａｒｒｉｓｏｎ・Ｍｏｄｅｌ・７９２４Ａ・ＣＨＲ
ＯＭＡＴＲＯＮでＡｎａｌｔｅｃｈ・シリカゲルＧＦ・
ローターを用いて行った。ローター上のシリカゲル厚お
よび採用した溶媒系は実施例に示した。薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）はガラス板上のシリカゲル（ＥＭ・
Ｓｃｉｅｎｃｅ、５ｃｍ×１０ｃｍ、０．２５ｍｍ層
厚）を用い、実施例に示した溶媒系を採用して行った。

【００５０】実施例１化合物１の製造５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール
（３０６ｇ）とブロモ酢酸エチル（３５６．２ｇ）のエ
タノール（１Ｌ）溶液を加熱還流した。２時間後、エタ
ノールを蒸留して除き、残渣をイソプロパノール（１．
５Ｌ）で処理した。得られた溶液を約０℃に冷却すると
化合物１の結晶化が起きた。３時間後、結晶性物質を母
液から分離し、母液は０℃に長時間冷却してさらに結晶
を得た。結晶性物質を集めて４７４．３ｇの化合物１を
得た。融点９６〜９６℃。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ⁺−Ｂｒ）。元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₆ＢｒＮＯ₃Ｓとして計算値：Ｃ，３
８．７２；Ｈ，５．２０；Ｎ，４．５２。実験値：Ｃ，
３８．６４；Ｈ，５．０４；Ｎ，４．４７。

【００５１】実施例２化合物２ａおよび２ｂの製造実施例１からの化合物の混合物（２０ｇ）および２−シ
クロペンテン−１−オン（２５．０ｇ）をアセトニトリ
ル（３０ｍＬ）中、トリエチルアミン（７．１７ｇ）で
処理した。得られた混合物を窒素気中で室温で撹拌し
た。２４時間後、反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）
と食塩水（２００ｍＬ）で希釈した。両層を分離し、水
層をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を
集め、食塩水（２００ｍＬ）で洗い、炭酸カリウムで乾
燥し、減圧濃縮して暗色油とした。この油を分取ＨＰＬ
Ｃで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）からヘキ
サン／酢酸エチル（１：１）までの直線傾斜で溶出して
ジアステレオマー生成物２種を得た。第一のジアステレ
オマー化合物２ａ（１３．６ｇ）および第二のジアステ
レオマー化合物２ｂ（１．９８ｇ）を次段に用いるため
に混合した。化合物２ａ融点７０〜７４℃。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１
（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₄Ｓとして計算値：Ｃ，５７．
８６；Ｈ，６．８０；Ｎ，４．５０。実験値：Ｃ，５
７．６３；Ｈ，６．８７；Ｎ，４．２９。化合物２ｂ融点１２６〜１２８℃。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ
⁺）。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₄Ｓとして計算値：Ｃ，５７．
８６；Ｈ，６．８０；Ｎ，４．５０。実験値：Ｃ，５
７．５６；Ｈ，６．８６；Ｎ，４．３３。

【００５２】実施例３化合物３の製造実施例２に記載のようにして製造したジアステレオマー
化合物（３１１ｇ）、２，２’−アゾビスイソブチルニ
トリル（２４．６ｇ）および水素化トリブチル錫（３６
０ｍＬ）のトルエン（１．２Ｌ）溶液を窒素気中で加熱
還流した。６時間後、揮発性物質を蒸留で除去した。残
渣をエーテル（１Ｌ）と１Ｎ−塩酸（１．１Ｌ）で処理
し、得られた二層混合物を室温で激しく撹拌した。１４
時間後、有機層を除き、水層をエーテル（１０×１Ｌ）
で抽出した。水層を次に５℃に冷却して酢酸エチル（１
Ｌ）とクロロギ酸ベンジル（１９０ｇ）で順次処理し
た。得られた溶液を激しく撹拌し、５０％水酸化ナトリ
ウム（１７０ｍＬ）で処理した。水酸化ナトリウムの添
加完了後、反応混合物を室温に戻した。室温で１時間
後、有機層を除き、水層を酢酸エチル（４×１Ｌ）で抽
出した。有機層を集め、水（１Ｌ）で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して赤色油を得た。この油を
分取ＨＰＬＣにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル
（４：１）からヘキサン／酢酸エチル（１：１）までの
直線傾斜で溶出して２１２．８ｇの化合物３を白色固体
として得た。融点６６〜６８℃。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₅として計算値：Ｃ，６５．２
４；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．２３。実験値：Ｃ，６４．
９５；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．２７。

【００５３】実施例４化合物４の製造エーテル（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）
の混合物を窒素気中で−７８℃に冷却した。冷混合物を
塩化チタニウム（ＩＶ）（４５．３ｍＬ、１Ｍ−塩化メ
チレン溶液）とメチルリチウム（３２．３ｍＬ、１．４
−Ｍエーテル溶液）で順次処理した。得られた暗色溶液
を−７８℃で３０分間撹拌し、次に−５０℃まで徐々に
温めた。この暗色溶液を実施例３からの化合物（１０．
０ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液で処理した。化
合物３の添加完了後、反応混合物を０℃まで徐々に温め
た。２時間後、反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）と
水（３００ｍＬ）の混合物に加えた。有機層を除き、水
層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を
集め、水（２００ｍＬ）と食塩水（２００ｍＬ）で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して淡黄色油
とした。この油を分取ＨＰＬＣによって精製し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（７：１）からヘキサン／酢酸エチル
（１：１）までの直線傾斜で溶出して９．１２ｇの化合
物４を無色油として得た。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₅として計算値：Ｃ，６５．６
９；Ｈ，７．２５；Ｎ，４．０３。実験値：Ｃ，６５．
７８；Ｈ，７．３３；Ｎ，４．０８。

【００５４】実施例５化合物５の製造方法Ａ実施例４からの化合物（８．４０ｇ）の塩化メチレン
（７５ｍＬ）溶液を三フッ化ホウ素エーテレート（５．
０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を窒素気中で加熱還流
した。１６時間後、反応液を室温に戻した。この溶液を
エーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合物中
に加えた。有機層を除き、水層をエーテル（３×１００
ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、水洗液のｐＨが約
７．０になるまで水で洗った。有機層を次に硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して７．４５ｇの化合物５を
淡黄色油として得た。この物質をさらに精製することな
く次段で用いた。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₄として計算値：Ｃ，６９．２
８；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５。実験値：Ｃ，６９．
５１；Ｈ，６．９９；Ｎ，４．１５。

【００５５】方法Ｂ実施例４からの化合物（８．３７ｇ）のトルエン（１５
０ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ）で
処理し、得られた溶液を加熱還流した。１８時間後、反
応液を室温に戻した。この溶液をエーテル（２００ｍ
Ｌ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）の混合物
に加えた。有機層を除き、水層をエーテル（３×１００
ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、水（２００ｍＬ）お
よび食塩水（２００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して暗黄色油とした。この物質を分取
ＨＰＬＣで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で
溶出して５．８５ｇの化合物５を得た。

【００５６】実施例６化合物６の製造酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（０．４５ｇ）、過沃素
酸ナトリウム（１４．９ｇ）、アセトニトリル（３０ｍ
Ｌ）、四塩化炭素（３０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）の
混合物を室温で激しく撹拌した。１５分後、この混合物
を実施例５に記載したように製造した化合物（５．６２
ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）と四塩化炭素（５ｍ
Ｌ）との溶液で処理した。得られた暗色混合物を室温で
激しく撹拌した。４時間後、反応混合物をエーテル（１
００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物に加えた。有機
層を除き、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し
た。有機層を集め、水（２×１００ｍＬ）で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジメチル
ホルムアミド（５０ｍＬ）に加えた。得られた溶液を炭
酸カリウム（３．６ｇ）とヨードメタン（４．８５ｇ）
で順次処理した。窒素気中、室温で３時間後、反応混合
物をエーテル（３００ｍＬ）と１Ｎ−塩酸（３００ｍ
Ｌ）の間に分配した。有機層を除き、水層をエーテル
（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、水（５
００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して淡黄色油とした。この油を分取逆相ＨＰＬＣ（１
回当り２００ｍｇ）によって精製し、４５％アセトニト
リル／Ｈ₂Ｏで溶出した。純粋な化合物６を含む画分を
集め、エーテルで抽出した。エーテル抽出物をＭｇＳＯ
₄で乾燥し、減圧濃縮して３．４０ｇの化合物６をワッ
クス状の白色固体として得た。融点５５〜５７℃。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₇として計算値：Ｃ，６１．３
７；Ｈ，６．４４；Ｎ，３．５８。実験値：Ｃ，６１．
６０；Ｈ，６．６８；Ｎ，３．６６。

【００５７】実施例７化合物７の製造亜鉛（３．０ｇ）とジヨードメタン（２．０６ｍＬ）の
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）懸濁液を塩化チタン
（ＩＶ）（５．６ｍＬ、１．０Ｍ−塩化メチレン溶液）
で処理した。得られる黒色混合物を窒素気中、室温で撹
拌した。１時間後、この暗色混合物を実施例６からの化
合物（２．０ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液で処理
した。窒素気中、室温で１６時間後、反応混合物をエー
テル（２００ｍＬ）と０．５Ｎ−塩酸（２００ｍＬ）と
の混合物に加えた。有機層を除き、水層をエーテル（３
×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、水（２００
ｍＬ）と食塩水（２００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して黄色油とした。この油をＰＣ
−ＴＬＣ（４ｍｍ厚シリカゲル）で精製し、ヘキサン／
酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（４：
１）までの傾斜で溶出して０．８２ｇの化合物７を無色
油として得た。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₆として計算値：Ｃ，６４．７
７；Ｈ，６．９９；Ｎ，３．６０。実験値：Ｃ，６４．
９９；Ｈ，７．１７；Ｎ，３．５０。

【００５８】実施例８化合物８の製造実施例７からの化合物（０．６４ｇ）と２．５Ｎ−水酸
化ナトリウム（１０ｍＬ）を加熱還流した。４日後、１
Ｎ−塩酸の添加でｐＨを２に調整した。得られた沈殿を
濾去した。濾液をＤＯＷＥＸ・５０ＸＢ−１００上でカ
チオン交換クロマトグラフィーにかけ、１０％ピリジン
／水で溶出した。化合物８を含む画分を集め、減圧濃縮
して０．３３ｇの化合物８を白色固体として得た。融点：２４３〜２４５℃（分解）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₅ＮＯ₄として計算値：Ｃ，５６．３
３；Ｈ，７．０９；Ｎ，６．５７。実験値：Ｃ，５６．
３９；Ｈ，７．３４；Ｎ，６．５４。

【００５９】実施例９化合物９の製造実施例５からの化合物（３．３ｇ）とＮ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（３．０ｇ）の混合物をアセトン
（１２５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）中で四酸化オスミウム
（１−１０ｍｇ）で処理した。室温で１６時間後、反応
混合物をエーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の
混合物に加えた。有機層を除き、水層をエーテル（３×
１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、水（２００ｍ
Ｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
明褐色油とした。この油をＰＣ−ＴＬＣ（４ｍｍシリカ
ゲル、ローター）で精製し、ヘキサン／酢酸エチル
（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（１：２）までの
直線傾斜で溶出して３．５８ｇの化合物９を無色油とし
て得た。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₆として計算値：Ｃ，６２．８
０；Ｈ，６．９３；Ｎ，３．８５。実験値：Ｃ，６２．
６８；Ｈ，６．８２；Ｎ，３．５５。

【００６０】実施例１０化合物１０の製造実施例９からの化合物（３．５ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（６０ｍＬ）溶液を過沃素酸ナトリウム（３．１ｇ）
の水（４０ｍＬ）溶液で処理した。室温で３時間後、反
応混合物をエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）
との混合物に加えた。有機層を分離し、水層をエーテル
（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、水（１
００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して３．４３ｇの化合物１０を無色油として得た。ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₆として計算値：Ｃ，６３．１
５；Ｈ，６．４１；Ｎ，３．８８。実験値：Ｃ，６３．
１０；Ｈ，６．５７；Ｎ，３．８７。

【００６１】実施例１１化合物１０の製造実施例５からの化合物（３．３０ｇ）の塩化メチレン
（１２５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、溶液の青色が
残るまでオゾンで処理した。反応物から過剰のオゾンが
除かれるまで窒素を通じ、硫化ジメチル（７．３５ｍ
Ｌ）で処理し、徐々に室温に戻した。１８時間後、揮発
物を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ヘキ
サン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル
（１：１）までの傾斜で溶出して２．０１ｇの化合物１
０を無色油として得た。

【００６２】実施例１２化合物６の製造実施例１０に記載したように製造した化合物（４．４６
ｇ）のｔ−ブチルアルコール（２５ｍＬ）溶液を順次５
％一塩基性燐酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）と１Ｍ−
過マンガン酸カリウム（１３．５ｍＬ）で処理した。３
時間後、反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（１００ｍ
Ｌ）とエーテル（２００ｍＬ）との混合物に加え、水層
を２Ｍ−硫酸水素ナトリウムで酸性化してｐＨ２とし
た。有機層を除き、水層をエーテル（３×１００ｍＬ）
で抽出した。有機層を集め、水性抽出液が中性になるま
で水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して明
黄色油とした。この油をジメチルホルムアミド（５０ｍ
Ｌ）にとかし、炭酸カリウム（１３．８ｇ）とヨードメ
タン（５．２ｇ）で処理した。室温で３０時間後、反応
混合物をエーテル（２００ｍＬ）と１Ｎ−塩酸（２００
ｍＬ）の混合物に加えた。有機層を除き、水層をエーテ
ル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色油３．０ｇと
した。この油を実施例６に記載したようにして分取逆相
ＨＰＬＣで精製して１．７８ｇの化合物６を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［ここに、Ｒ₄は水素、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリ
ールアルコキシカルボニルであり；そしてＲ₅は水素、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリールアルキルで
ある］で示される化合物。
【請求項２】Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅が水素である請求
項１の化合物。
【請求項３】式【化２】［ここに、Ｒ₈は水素、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリ
ールアルコキシカルボニルであり；そしてＲ_９は水素、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリールアルキルで
ある］で示される化合物。
【請求項４】Ｒ₈がベンジルオキシカルボニルであ
り、Ｒ₉がエチルである請求項３の化合物。
【請求項５】式【化３】［ここに、Ｒ₁はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコキシカルボニルであり；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、
アリールまたはアリールアルキルであり；そしてＲ₃は
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたはアリールアルキルで
ある］で示される化合物の製法であって、（１）式【化４】［ここに、Ｒ₄はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコキシカルボニルであり；そしてＲ₅はＣ₁〜Ｃ₆アル
キル、アリールまたはアリールアルキルである］で示さ
れる化合物をメチル化剤でメチル化して式【化５】［ここに、Ｒ₆はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコキシカルボニルであり；そしてＲ₇はＣ₁〜Ｃ₆アル
キル、アリールまたはアリールアルキルである］で示さ
れる化合物を製造し、（２）前記式ＩＩＩで示される化
合物を脱水して式【化６】［ここに、Ｒ₈はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコキシカルボニルであり；そしてＲ₉はＣ₁〜Ｃ₆アル
キル、アリールまたはアリールアルキルである］で示さ
れる化合物を製造し、（３）前記式ＩＶで示される化合
物を酸化して式【化７】［ここに、Ｒ₁₀はアシル、アルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコキシカルボニルであり；Ｒ₁₁はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、
アリールまたはアリールアルキルであり；そしてＲ₁₂は
水素である］で示される化合物を製造し、（４）前記式
Ｖで示される化合物をエステル化して、Ｒ₁₀がアシル、
アルコキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボ
ニルであり；Ｒ₁₁がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリールまたは
アリールアルキルであり；そしてＲ₁₂がＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、アリールまたはアルリールアルキルである式Ｖで示
される化合物を製造し、そして（５）前記式Ｖで示され
る化合物をメチレン化する、各段階からなる製造法。