KR20080035576A - 트리사이클릭 벤즈이미다졸 및 대사체 글루타메이트 수용체조절제로서 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008004799708-PCT00117
,
상기 식에서, R1, R2, R3, A, D, B, m, n, x, 및 y 는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 mGlumR2 수용체-매개 질환의 치료 또는 예방과 관련된 치료요법에 유용하다.
mGlumR, 글루타메이트, 신경학적 질환, 정신의학적 질환

Description

트리사이클릭 벤즈이미다졸 및 대사체 글루타메이트 수용체 조절제로서 이들의 용도{TRICYCLIC BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE AS METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 글루타메이트 수용체의 조절제로서 작용하는 신규한 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
대사체 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptors; mGluR)는 글루타메이트에 의해 활성화되는 일군의 GTP-결합-단백질 (G-단백질) 결합 수용체를 구성하고, 신경 가소성(neural plasticity), 신경 발달(neural development) 및 신경퇴화(neurodegeneration)를 포함하는 중추신경계에서의 시냅스 활성에 있어 중요한 역할을 한다.
비손상 포유류 뉴런(intact mammalian neuron)에서 mGluR의 활성화는 포스포리파아제 C의 활성화; 포스포이노시타이드(PI) 가수분해의 증가; 세포 내 칼슘 방출; 포스포라파아제 D의 활성화; 안데닐 시클라아제의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포노포스페이트(cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라아제의 활성화; 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGAMP) 형성의 증가; 포스포리파아제 A2의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압-제어 및 리간드-제어 이온 채널 활성의 증가 또는 감소와 같은 반응 중 하나 이상의 반응을 유도한다(Schoepp et al ., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13　; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin et al ., 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55).
여덟 가지의 mGluR 아형이 동정된 바 있고, 이들은 주 서열 상동성, 시그널 형질도입 결합 및 약리학적 프로파일을 기준으로 세 가지 군으로 나뉘어진다. I-군은 mGluR1 및 mGluR5을 포함하고, 이들은 포스포리파아제 C 및 세포 내 칼슘 신호의 생성을 활성화 시킨다. II-군 (mGluR2 및 mGluR3) 및 III-군(mGluR4, mGluR6, mGluR7, 및 mGluR8)의 mGluR은 아데닐릴 시클라아제 활성 및 시클릭 AMP 수준의 억제를 매개한다(Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294 참조).
mGluR 수용체 군의 구성요소들은 포유류 CNS에서 다수의 통상적인 작용에 연루되고, 다양한 신경학적 및 정신의학적 질환 치료용 화합물에 대한 중요한 목표이다. mGluR 활성화에는 해마 장기 강화(hippocampal long-term potentiation) 및 소뇌 장기 저하(cerebellar long-term depression)를 필요로 한다 (Bashir et al., 1993, Nature, 363:347　; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740　; Aiba et al., 1994, Cell, 79:365　; Aiba et al., 1994, Cell, 79:377). 통증 및 통각 상실에 있어 mGluR 활성화의 역할 또한 밝혀진 바 있다(Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223). 또한, mGluR 활성화는 시냅스 전달, 뉴런 성장, 사멸성 뉴런 소멸, 시냅스 적응력, 공간적 학습, 후각 기억, 심장 활성의 중추 조절, 웨이킹(waking), 운동 조절 및 전정-시각 반사의 조절을 포함하는 다른 다양한 통상의 과정에서 조절적 역할을 한다고 제안된 바 있다 (Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, supra; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38:1417).
mGluR의 신경생리학적 역할을 밝혀내는 데 있어 최근의 진척은, 이들 수용체를 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환의 치료에 있어 유망한 목표 약물로서 확증한 바 있다. mGluR의 생리학적 및 병태생리학적 중요성으로 인하여, mGluR 기능을 조절할 수 있는 신규한 약물 및 화합물에 대한 필요가 상존하고 있다.
발명의 요약
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 동종체(isoform), 호변체(tautomer), 광학 이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112008004799708-PCT00001
상기 식에서,
A는 CR8R9, NR5, O, S, SO 및 SO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
B는 CH 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되며;
D는 NH, N-C1 -6-알킬, 및 -(CR5R6) z -로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서 -CR5R6- 기들 중 하나는 -C(O)-, NH, 또는 NC1 -6-알킬로 치환될 수 있음);
L은 직쇄 및 -(CR5R6) w -로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, L이 -(CR5R6) w -일 경우, (i) B-L은 불포화되거나, 두 개의 인접한 탄소 원자들이 사이클 로프로필 고리 부분을 형성하거나; (ii) 하나 이상의 CR5R6 기들이 O, S, 또는 NR5로 치환될 수 있음);
Figure 112008004799708-PCT00002
는 아제티딘 및 치환될 수 있는5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 고리를 나타내고(여기서, 고리는 하나 이상의 R4로 치환될 수 있음);
R1은, 각각의 경우, H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, C1 -6-알킬, OC1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬렌-C3 -8-사이클로알킬, OC0 -6-알킬렌-C3 -8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 -6-알킬렌아릴, C1 -6-알킬렌헤테로아릴, OC1 -6-알킬렌아릴, OC1 -6-알킬렌헤테로아릴, C1 -6-알킬렌헤테로사이클로알킬, (CO)R5, (CO)OR5, C1 -6-알킬렌OR5, OC2-6-알킬렌OR5, C1 -6-알킬렌(CO)R5, OC1 -6-알킬렌(CO)R5, C1-6-알킬렌시아노, OC2 -6-알킬렌시아노, C0 -6-알킬렌NR6R7, OC2 -6-알킬렌NR6R7, C1 -6-알킬렌(CO)NR6R7, OC1 -6-알킬렌(CO)NR6R7, C0 -6-알킬렌NR6(CO)R7, OC2 -6-알킬렌NR6(CO)R7, C0 -6-알킬렌NR6(CO)NR6R7, C0 -6-알킬렌SO2R5, OC2 -6-알킬렌SO2R5, C0 -6-알킬렌(SO2)NR6R7, OC2-6-알킬 렌(SO2)NR6R7, C0 -6-알킬렌NR6(SO2)R7, OC2 -6-알킬렌NR6(SO2)R7, C0 -6-알킬렌NR6(SO2)NR6R7, OC2 -6-알킬렌NR6(SO2)NR6R7, (CO)NR6R7 및 SO3R5 로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 임의의 사이클릭기는 하나 이상의 R2;로 추가로 치환될 수 있음)
R2 및 R4는, 각각의 경우, 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 하이드록시, 옥소, C1 -6-알킬, OC1 -6-알킬, C1-6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로, 및 C0 -6-알킬렌NR5R6 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 은 5- 내지 12-원 고리 시스템으로서, 3 개 이하의 R1기로 임의로 치환되며(여기서, 상기 고리 시스템은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있음);
R5는 H, C1 -6-알킬, 아릴, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬렌아릴 및 C1 -6-알킬렌-C3-8-사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 사이클릭기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2 기로 추가로 치환될 수 있음);
R8 및 R9 는 H, -O-(CH2)2-O- and -O-(CH2)3-O-으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m 및 n은, m 과 n이 동시에 0이 아닌 조건으로, 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
x 및 y 는 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
w 및 z 는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또한 본 발명은, 화학식 I의 화합물에 부가하여, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체, 또는 이들의 조합을 제공한다.
본 발명의 따른 실시형태는 화학식 I에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 전형적으로는 그의 약제학적 조성물 형태로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는 본 명세서에서 논의되는 임의의 증상의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일반 공정 및 특정 공정에 대해서는 하기에서 보다 상세하게 논의한다.
본 발명은 약제, 특히 대사조절형 수용체의 조절제로서 활성을 나타내는 화합물의 개발에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 증진제, 특히 mGluR2 수용체의 양성 알로스테릭(allosteric) 조절제로서 활성을 나타내고, 치료, 특히 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료에 유용하다.
정의
본 발명의 명세서에서 사용된 명명법은, 명세서에서 다르게 특정되지 않으면, 일반적으로 문헌[Nomenclature of Organic Chemistry (Pergamon Press, 1979), Sections A, B, C, D, E, F, and H]에 언급된 예시 및 규칙을 따른다. 임의로는, 화합물의 명칭은 화학물질 명명 프로그램(ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada)를 사용하여 생성시킬 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 "C1 - 6알킬" 이란 용어는 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "C2 - 6알케닐" 이란 용어는 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼을 의미하고, 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "C2 - 6알키닐" 이란 용어는 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼을 의미하고, 1-프로피닐 (프로파길), 1-부티닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "C3 - 8사이클로알킬" 이란 용어는 3 내지 8 개의 탄소원자를 갖는 사이클릭기(불포화된 것일 수 있음)를 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 “헤테로사이클로알킬”이란 용어는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 사이클릭기(불포화된 것일 수 있음)를 의미하고, 피페리디닐, 피페라지닐, 피르롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 “알콕시”란 용어는 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 의미하고, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, t-부톡시 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 “할로”라는 용어는 할로겐을 의미하고, 방사성 또는 비방사성 형태의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 “알킬렌”이란 용어는 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 이관능성 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 라디칼을 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알케닐렌"이란 용어는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 이관능성 분지 또는 비분지 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에테닐렌, n-프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알키닐렌"이란 용어는 2 내지 6개의 탄소원자 및 하나 이상의 삼중결합을 갖는 이관능성 분지 또는 비분지 탄화수소 라디칼을 의미하고,에티닐렌, n-프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "아릴" 이란 용어는5 내지 12개의 원자를 갖는 방향족기를 의미하고, 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어의 의미는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족기를 의미하고, 피리딜, 인돌릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 옥사졸릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알킬아릴", "알킬헤테로아릴 " 및 "알킬사이클로알킬 "이란 용어는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미하고, 2-펜에틸, 3-사이클로헥실 프로필 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "5- 내지 12-원 고리 시스템(여기서, 고리 시스템은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음)"은 방향족 및 헤테로방향족 고리뿐만 아니라, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 고리를 포함하고, 이는 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 모노-, 디- 또는 트리-사이클릭일 수 있으며, 푸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피르롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥사닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 인돌릴, 노보닐, 아자비스사이클로옥틸, 아다만틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 염"은 환자들의 치료에 적합한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 화학식 I로 나타낸 기본 화합물 또는 그의 임의의 중간체의 임의의 비독성 유기 또는 무기 산 부가 염이다.　 적절한 염을 형성하는 무기 산의 예로는 염산, 염화브롬산, 황산 및 인산, 및 산 금속 염, 예를 들어 소듐 모노하이드로겐 오르쏘인산염 및　포타슘 하이드로겐염을 포함한다.　 적절한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다.　 상기 산의 예는, 예를 들어 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산 및 기타 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산 및 2-하이드록시에탄술폰산이다.　 일가- 또는 이가-산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화된 형태, 용매화된 형태 또는 실질적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다.　 일반적으로 이러한 화합물의 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 보다 가용성이고, 통상적으로 그들의 자유 염기 형태와 비교할 때 보다 높은 융점을 나타낸다.　 적절한 염에 대한 선택의 범위는 당업계의 숙련자들에 잘 알려져 있다.　 다른 약제학적으로 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 옥살레이트도 실험실 용도로 화학식 I의 화합물을 분리하거나, 계속하여 이를 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는데 사용할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 화학식 I로 나타낸 산 화합물 또는 임의의 그의 중간체의 임의의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가 염이다.　 적절한 염을 형성하는 무기 염기의 예는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 하이드록사이드를 포함한다.　 적절한 염을 형성하는 유기 염기의 예는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들어 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아를 포함한다.　 적절한 염의 선택은 분자내의 다른 곳 중의 에스터 관능기가(존재하는 경우) 수화되지 않도록 하는데 중요할 수도 있다.　　 적절한 염에 대한 선택의 범위는 당업계의 숙련자들에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 사용된 "용매화물"은 적절한 용매의 분자들이 결정 격자내에 혼입되어 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.　 적절한 용매는용매화물로서 투여되는 투여량에서　생리학적으로 허용가능한 것이다.　 적절한 용매의 예는 에탄올, 물 등이다.　 물을 용매로 사용하는 경우, 분자는 수화물로서 언급된다.
본 명세서에서 사용된 "입체이성질체"는 단지 공간내의 원자 배향만이 상이한 개별 분자들의 모든 이성질체를 지칭하는 일반 용어이다.　 이는 거울 이미지 이성질체(거울상이성질체), 기하(시스/트랜스) 이성질체 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료(treat)" 또는 "처치(treating)"는 증상들을 완화시키고, 일시적 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하거나, 또는 지정된 질환 또는 상태의 증상들이 발현되는 것을 방지하거나 완화시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료적 유효량"은 지정된 질환 또는 상태의 치료에 유효한 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 조성물의 제형화, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투여 형태로 가능케 하기 위해 활성 성분과 혼합되는 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 기타 물질을 의미한다.　 이러한 담체의 일례는 비경구 투여에 전형적으로 이용되는 약제학적으로 허용가능한 오일이 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식에 따른다.
<화학식 I>
Figure 112008004799708-PCT00003
,
상기 식에서, R1, R2, R3, A, D, B, m, n, x, 및 y 는 상기에서 정의한 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, 변수 m 은 0이고, 변수 n 은 2이다. 추가의 실시형태에서, A는 CH2 및 O로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, D는 -CR5R6) z -이다. 또다른 실시형태에서, z 는 바람직하게는 1이다. 다른 실시형태에서 R5 및 R6 각각은 H이다.
또다른 실시형태에서,
Figure 112008004799708-PCT00004
은 피페리딘 고리를 나타낸다.
추가의 실시형태는 R3 가 1 내지 3개의 R1기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 고리인 화합물을 제공한다. 고리는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, R3 는 1-3 R1으로 임의로 치환된 페닐이다.
추가의 실시형태는 m 이 0이고, n 이 2이며, A가 CH2 또는 O인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이 실시형태에 있어서, R1 은 H, F, Cl, Br, I, 니트로, C1 -6-알킬, C1-6-알킬할로, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로, 아릴, C1 -6-알킬렌아릴,및 OC1 -6-알킬렌아릴으로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 은 H 및 C1 -6-알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 경우, 이들 화합물은 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 라세미 혼합물로서 존재하거나, 그러한 형태로 분리될 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성, 하기에 기재한 공정을 기준으로 한 비대칭 합성에 의해 광학적으로 활성인 형태의 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 기하 이성질체로서, 예를 들어 알칸의 E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 임의의 기하 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 화학식 I 화합물의 호변체를 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태와 같은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 화학식 I 화합물의 모든 상기와 같은 용매화된 형태를 포함한다.
또한 본 발명의 범위에는 화학식 I 화합물의 염이 포함된다. 일반적으로, 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진 표준 공정, 예를 들어 알킬 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물과 HCl 또는 아세트산과 같은 적절한 산을 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 생성시키는 것과 같은 공정으로 얻어진다. 또한 카복실산 또는 페놀과 같은 적절하게 산성인 양성자를 1가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 알콕사이드(예를 들어, 에톡사이드 또는 메톡사이드), 또는 수성 매질중의 적절하게 염기성인 유기 아민(예를 들어 염소 또는 메글루민)과 반응시킨 후, 통상적인 정제 기술을 거쳐 상응하는 알칼리 금속(예를 들어, 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염을 제조할 수도 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 산 부가 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이토로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 특정예는 하기의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 및 이들의 조합을 포함한다.
Figure 112008004799708-PCT00005
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화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다양한 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 표제 화합물을 제조하기 위한 특별한 공정 부분은 당업계의 숙련자들의 범위내에 있다. 따라서 특정한 구조작 특징 및(또는) 치환체의 선택이 한 공정에서 다른 공정으로의 선택에 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 출발 물질은 상업적인 화학물질 공급처에서 입수할 수 있다. 하기에 기술한 다른 출발 물질은 당업계에 잘 알려진 간단한 치환을 이용하여 이용가능한 전구체로부터 손쉽게 제조된다.
이러한 일반적인 가이드라인내에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 반응식 1에 예시된 공정에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1의 변수들은 다르게 특정하기 않으면 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
<반응식 1>
Figure 112008004799708-PCT00025
상기 반응식 1에서 LG는 전구체 (ii)로 치환될 수 있는 이탈기를 나타낸다. 적절한 이탈기들이 당업계에 잘 알려져 있고, 클로라이드, 브로마이드 및 설페이트에스터, 예를 들어 메실레이트 및 토실레이트를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
전구체 (i)은 하기에서 보다 상세하게 기술한 바와 같은 다양한 공정에 의해 제조할 수 있다. 표제 전구체 (i)의 특별한 구조적 특징에 따라 예시적 공정을 선택하고(하거나) 적용할 수 있다. 반응식 2는 전구체 (i)을 제조하기 위한 하나의 예시적 공정을 예시한다. 따라서 혼합된 포름산/아세트산 무수물을 이용하여 6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 포르밀화시켰다. 이어서, 이 아미드를 니트로늄 테트라플루오로 보레이트로 위치선택적 질화시켰다. 염기성 친수성 조건하에서 포르밀기를 제거하고, 수소 가스 및 탄소상의 팔라듐을 이용하여 니트로기를 아닐린으로 환원시켰다. 최종적으로 클로로아세트산을 사용하거나 또는 등가의 미네랄 산 촉매의 존재하에 벤즈이미다졸 고리 시스템을 형성시켰다.
<반응식 2>
Figure 112008004799708-PCT00026
반응식 3은 전구체 (i)을 합성하기 위한 또다른 방법을 예시한다. 4-플루오로아닐린을 Boc-보호기로 N-보호하였다. 이어서 이 기를 직접 ortho-리티에이션에 이용한 후, 3-클로로-1-아이오도프로판으로 트랩핑하여 6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 제공하였다. Boc 기를 포르밀기로 치환한 후, 반응식 2에서와 유사한 방식으로 합성을 진행하였다.
<반응식 3>
Figure 112008004799708-PCT00027
반응식 4는 전구체 (i)을 합성하기 위한 또다른 방법을 예시한다. 염기성 조건하에서 아미노-3-니트로페놀을 1,2-디브로모에탄과 반응시켜 5-니트로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 제조하였다. 이어서 반응식 2에 개시된 바에 따라 합성을 진행하였다.
<반응식 4>
Figure 112008004799708-PCT00028
반응식 5는 전구체 (i)을 합성하기 위한 또다른 방법을 예시한다. 8-니트로퀴놀론을 수소 가스 및 팔라듐 옥사이드를 이용하여 환원시켰다. 생성물을 클로로아세트산을 이용하거나 또는 등가의 미네랄 산 촉매의 존재하에 벤즈이미다졸로 결정화시켰다.
<반응식 5>
Figure 112008004799708-PCT00029
반응식 6는 전구체 (i)을 합성하기 위한 또다른 방법을 예시한다. 이 반응식은 반응식 2와 유사한 것이다.
<반응식 6>
Figure 112008004799708-PCT00030
반응식 1의 전구체 (ii)는 상업적인 공급원으로부터 입수하거나, 잘 알려진 합성 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 일반적으로, 전구체 (ii)는, 필요한 경우, 하기 반응식 7에 묘사된 경로에 의해 제조할 수 있다. Boc-보호된 4-피페리돈을 비닐 트리플레이트로 전환시켰다(이는 반대로 표준 조건을 이용하여 시클릭 보레이트 에스터로 전환시킬 수 있음). 이 중간체를 팔라듐 촉매의 존재하에 다양한 아릴 할라이드를 이용하여 스즈키 반응 조건을 겪게 하여, 탈보호시킨 후 최종 화합물을 수득하였다.
<반응식 7>
Figure 112008004799708-PCT00031
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 통상적인 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제형은 분말, 정제, 분산형 과립, 캡슐, 카세 및 좌약을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
고체 담체는 희석제, 감미제, 가용화제, 윤활제, 현탁용 제제, 결합제 또는 정제 붕괴제로 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 고체 담체는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
분말에 있어서, 담체는 미분된 고체로서, 미분된 본 발명의 화합물 또는 활성 성분과의 혼합된다. 정제에 있어서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어 목적하는 모양 및 크기로 압착된다.
좌약 조성물을 제조하기 위하여, 우선 지방산 글리세라이드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 활성 성분을 그 내에, 예를 들어 교반으로 분산시킨다. 이어서 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 모울드에 붓고, 냉각 및 고화되도록 놓아둔다.
적절한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토오스, 슈가, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 조성물이란 용어는 활성 성분(다른 담체와 함께 또는 그 없이)은 담체에 의해 둘러쌓여 그와 공동으로 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질의 제제를 포함하도록 의도된다. 유사하게, 카세도 포함된다.
정제, 분말, 카세 및 캡슐은 경구 투여에 안정한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액상 형태 조성물은 용액, 현탁제 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균수 또는 수 프로필렌 글리콜 용액이 비경구 투여에 적당한 액체 제제일 수 있다. 액상 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다.
활성 성분을 물에 용해시키고, 목적하는 적절한 착색제, 감미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 경구 투여용 수성 용액을 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 다양한 물질, 예를 들어 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 및 제약 제형화 업계에 공지된 다른 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 예시적 조성물은 하나 이상의 착색, 감미, 향미 및(또는) 방부재를 포함할 수도 있다.
투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 본 발명의 조성물을 약 0.05%w(중량%) 내지 99%w, 보다 구체적으로는 0.10 %w 내지 50%w 포함할 것이며, 모든 중량%는 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이다.
본 발명을 실시하기 위한 치료적 유효량은 개별 환자의 연령, 체중 및 감응성을 포함한 공지된 조건을 이용하여 당업계의 통상의 기술을 가진자에 의해 결정되고 , 치료 또는 예방되는 질병의 정황 내에서 판단될 수 있다.
의학적 용도
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 제약, 특히 대사체 글루타메이트 수용체의 조절제로서 활성을 나타낸다는 사실을 밝혀냈다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 증진제로서, 특히 mGluR2 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서 활성을 나타내고, 치료, 특히 동물에서 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료에 유용하다.
보다 구체적으로, 신경학적 및 정신의학적 질환은 심장 우회 수술 및 이식에 따른 대뇌 결손과 같은 장애, 뇌졸중, 대뇌 국소빈혈, 척수 외상, 두부 외상, 분만전후 저산소증, 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 치매(AIDS-유발 치매 포함), 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 시각 손상, 망막증, 인식 장애, 특발성 및 약물-유발 파킨슨 질환, 진전을 포함한 근육 경직과 관련된 근육 경련 및 장애, 간질, 경련, 계속된 간질지속상태에 부차적인 대뇌 결손, 편두통(편두통성 두통 포함), 요실금, 물질 이성, 물질 금단증상(아편, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질 포함), 정신이상, 정신분열, 불안(일반화된 불안 장애, 공황 장애, 사회공포증, 강박신경증 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)), 기분 장애(우울증, 조병, 양극성 장애 포함),　 24시간 주기 리듬 장애(시차 적응 및　 교대 근무 포함), 삼차 신경통, 청각 상실, 이명, 시력감토, 구토, 뇌 부종, 통증(급성 및 만성 통증 상태, 심한 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 외상후 통증 포함), 지발성 운동장애, 수면 장애(기면 발작 포함), 주의력 결핍/과잉행동 장애 및 행실 장애를 포함하나, 이에 제한된 것은 아니다.
따라서 본 발명은 상기에서 논의한 임의의 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I에 따른 임의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기에 논의된 임의의 증상을 겪고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 치료법에 사용하기 위한 것으로 정의된 화학식 I에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 명세서의 전후관계에 있어서, "치료요법(therapy)" Ehsms 반대되는 특정의 지시가 없으면, "예방법(prophylaxis)"을 포함한다. "치료적" 또는 "치료적으로"란 용어는 그에 따라 파악되어야 한다. 본 발명의 범위내에서 "치료법"이란 용어는 유효량의 본 발명 화합물을 투여하여 급성 또는 만성의 기성 질환 상태를 완화시키거나, 재발성 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
인간과 같은 온혈 동물에 치료법을 이용함에 있어, 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 조성물의 형태로 경구, 근육내, 피하, 국부, 비강내, 복막내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 척추초내, 대뇌실내를 포함하는 임의 경로 및 관절내로 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내가 바람직하다.
투여량은 투여 경로, 질환의 심각도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자를 위한 개별적인 처방계획 및 투여량 수준을 결정하는 주치의에 의해 통상적으로 고려되는 다른 인자에 의존할 것이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 화합물은 경구용으로 적절한 형태, 예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 및 연질 캡슐, 수성 용액, 오일상 용액, ㅇ[멀젼 및 현탁액 형태로 제공되거나 인도될 수 있다. 다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 구소 투여제, 예를 들어 크림, 연고, 젤, 스프레이 또는 수성 용액, 오일상 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 비강 투여 형태, 예를 들어 비강용 스프레이, 비강용 적재 또는 비강용 분말로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 좌약의 형태로 질 또는 항문으로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 기공내, 피하 또는 근육내 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 흡입(예를 들어 미분된 분말로서)에 의해 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 경피를 통해 또는 설하를 통해 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 염은, 치료 약제로서의 용도에 부가하여, 신규한 치료제를 위한 검색의 일부로서 실험실 동물에서 mGluR-관련 활성 저해제의 효과를 평가하기 위한 in vitro 및 in vivo 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다. 이러한 동물은 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스를 포함한다.
본 발명의 몇가지 실시형태를 부연하기 위하여 의도된 하기의 실시예로서 본 발명을 추가로 예시한다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되거나 파악되어서는 안된다. 본 발명은 본 명세서에서 특별히 기술된 것 이외로도 실시될 수 있음이 자명할 것이다. 본 명세서의 교시에 따라 본 발명의 다양한 개선 및 변형이 가능할 것이며, 이 또한 본 발명의 범위내에 있다.
일반적 방법
모든 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 종래 문헌에 기술되어 있는 것이다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 1H NMR에서는 각각 300, 400 및 400 MH로 조작되고, 다른 지시가 없으면 용매로서 중수소화 클로로포름 중의 참조로서 TMS 또는 잔류 용매 신호를 이용하는 Bruker 300, Bruker DPX400 또는 Varian +400 분광계에 기록하였다. 기록된 모든 화학적 이동 기록에 나타나는 마세 신호 분할은 델타-스케일의 ppm이다.
선형 액상 크로마토그래피 분리에 이은 질량 스펙트럼 탐지 분석은 Alliance 2795 (LC) 및 ZQ 단일 사중 질량 분광계로 이루어진 Waters LCMS상에 기록하였다. 질량 분광계는 양이온 및(또는) 음이온 방식으로 조작되는 전기분무 이온 공급원이 장착되었다. 이온 분무 전압은 ±3kV였고, 질량 분광계는 0.8초의 스캔 시간에서 m/z 100-700로 스캔되었다. 컬럼에는, X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x 50mm, 3.5 mm, 10 mM 암모늄 아세테이트 (aq.), 또는 0.1% TFA (aq.) 중의 5 % 내지 100% 의 선형 구배로 아세토니트릴을 적용하였다.
예비 역상 크로마토그래피는 컬럼으로 XTerra MS C8, 19x300mm, 7mm를 이용하는 다이오드 배열 감지기를 갖는 길슨 자동예비(Gilson autopreparative) HPLC 상에서 진행하였다.
크로마트론에 의한 정제는 TC 리서치 7924T 크로마트론을 이용하여 1, 2, 또는 4 mm 코팅층을 갖는 회전 실리카겔/석고 (Merck, 황산 칼슘 함유60 PF-254) 코팅 유리 쉬이트 상에서 수행하였다
또한 생성물의 정제는 켐 일루트 익스트랙션 컬럼(Chem Elut Extraction Columns; Varian, cat #1219-8002), 메가(Mega) BE-SI (Bond Elut Silica) SPE ㅋ컬럼 (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034)를 이용하거나, 또는 실리카-충진 유리 컬럼 중에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행된다. 마이크로웨이브 가열은 2450 MHz에서 연속 조사를 생성시키는 스미스 신디사이저 싱글-모드 마이크로웨이브 캐비티(Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity; Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)에서 수행하였다.
본 발명 화합물의 약리학적 특성은 기능성 활성에 대한 표준 분석법을 이용하여 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체 분석법의 예는 문헌(Aramori et al., 1992, Neuron, 8:757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997,69:151)에 기술되어 있는 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 방법론은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 편리하게는 본 발명의 화합물은 mGluR2를 발현시키는 세포내에서 세포내 칼슘 [Ca2 +]의 이동을 측정하는 분석법을 이용하여 연구 할 수 있다.
플루오로 메트릭 이미징 플레이트 리더((Fluoro metric Imaging Plate Reader; FLIPR) 분석을 사용하여 칼슘 이동을 통한mGluR2의 알로스테릭 활성화제를 검출하는데 이용하였다. 불규칙 키메트릭 단백질 Gα qi5에 융합된, 인간 mGluR2의 세포외 및 막투과 영역 및 인간 칼슘 수용체의 세포간 영역을 포함한 키메트릭 mGluR2/CaR 구조를 발현시키는 클로날 HEK 293 세포주를 이용하였다. 길항제 또는 알로스테릭 활성화제에 의한 이러한 구조의 활성화 는 PLC 경로의 자극 및 그에 따른 세포간 Ca2+의 이동을 가져왔고, 이는 FLIPR 분석을 통해 측정되었다. 분석 24 시간 전, 세포를 트립신화시키고, 흑색면, 청정-바닥, 콜라젠I 코팅, 96-웰 플레이트 중에서 100,000 cells/well로 DMEM 중에 도말하였다. 상기 플레이트를 5% CO2 하에서 37℃ 로 밤새 배양하였다. 세포를 6μM 플루오-3 아세톡시메틸에스터 (Molecular Probes, Eugene Oregon)에 60 분 동안 실온으로 적재하였다. 모든 분석은1.0mg/mL D-글루코스 및 1.0mg/mL BSA 분획 IV (pH 7.4)이 보충된, 126mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 20mM Hepes, 0.06μM DCG-IV(II 군 mGluR 선택적 길항제) 을 함유한 완충제내에서 수행하였다,
FLIPR 실험은 0.8 W 및 0.4　초 CCD 카메라 셔터 속도로 세팅된 레이저를 이용하여 수행하였다. 세포외 플루오-3을 세척해내고, 세포를 160 μL의 완충제에 유지시키고, FLIPR에 놓았다. 10초 동안 기부 형광 판독값을 FLIPR 상에 기록한 후, 시험 화합물의 부가하였다 (0.01μM 내지 30μM 2회). 이어서, 형광 신호를 추가로 75 초 동안 기록하고, 이 때 2차로 DCG-IV (0.2μM)를 부가하고, 형과 신호를 추가로 65 동안 기록하였다. 형광 신호는 시료 구간내의 반응 피크 높이로 측정하였다. 에세이 익스플로러(Assay Explorer)를 이용하여 데이터를 분석하고, EC50 및 Emax 값 (최대 DCG-IV 효과에 대한 상대값) 을 네 개의 파라미터 논리 방정식을 이용하여 계산하였다.
[35S]-GTPgS 결합 분석을 이용하여 mGluR2 수용체 활성을 기능적으로 분석하였다. 인간 mGluR2 수용체에서 화합물의 알로스테릭 활성화제 활성을 인간 mGluR2를 안정적으로 발현시키는 CHO 세포로 제조한 막을 이용하는 [35S]-GTPgS 결합 분석을 이용하여 측정하였다. 이 분석은 길항제가 G-단백질 커플 수용체에 결합되어 G-단백질에서 GDP-GTP 교환을 촉진시킨다는 원리를 바탕으로 한 것이다.
[35S]-GTPgS가 비가수분해성 GTP 동족체이기 때문에, 이를 GDP-GTP 교환 및 그에 따른 수용체 활성화 지수를 제공하는데 이용할 수 있다. 따라서 GTPgS 결합 분석은 수용체 활성화의 정량적 측정값을 제공한다.
인간 mGluR2로 안정적으로 트랜스펙션된 CHO 세포로 막을 제조하였다. 막 (30 ㎍ protein)을 시험 화합물 (3nM to 300μM) 로 실온에서 15 분 동안 배양하고, 1 μM 글루타메이트를 첨가하고, 30μM GDP 및 0.1nM [35S]-GTPgS (1250 Ci/mmol)을 함유한 500 μM 분석 완충제 (20 mM HEPES, 100mM NaCl, 10mM MgCl2)에서 30℃로 30 분 동안 배양하였다. 반응을 2 mL 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 3 회 수행하였다. 팩카드 96-웰 하베스터 및 유니필터 -96, GF/B 필터 마이크로플레이트를 이용하여 진공 여과로 반응을 종료시켰다. 필터 플레이트를 빙냉 세척 완충제 (10mM 인산 소듐 완충제, pH 7.4) 로 4 x 1.5 mL 세척하였다. 필터 플레이트를 건조하고, 35 μM 의 신틸레이션 유체(Microscint 20)를 각 웰에 가하였다. 방사능 결합의 양을 팩카드 탑카운트 상의 플레이트를 계수함으로서 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용하여 데이터를 분석하고, EC50 및 Emax 값 (최대 글루타메이트 효과에 대한 상대값)을 비선형 회귀법을 이용하여 계산하였다.
실시예에서 하기와 같은 약어를 사용하였다:
BOC tert-부톡시카보닐
BSA 소 혈청 알부민
CCD 전하결합소자
CRC 농도 반응 곡선
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DHPG 3,5-디하이드록시페닐글리신;
DIBAL 이이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 슬폭사이드
EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
FLIPR 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더
GC/MS 가스 크로마토그래피/질량 크로마토그래피
GHEK 인간 배아 신장 발현 글루타메이트 트랜스포터
(Human Embryonic Kidney expressing Glutamate Transporter)
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (완충제)
IP3 이노시톨 트리포스페이트
MCPBA 3-클로로퍼벤조산
MeOH 메탄올
NMP N-메틸피르롤리디논
NMR 핵 자기 공명
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
ppm parts per million
RT 실온
SPE 고상 추출
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 기술한 분석에 있어 10 μM 이하의 농도(또는 EC50 값)에서 활성이이었다. 바람직한 본 발명의 화합물은 1 μM 이하의 EC50 값을 갖고, 보다 바람직한 화합물은 약 100 nM이다. 예를 들어, 실시예 26.55, 26.56, 26.65, 26.69, 및 28.1의 화합물이 각각 0.37, 1.58, 0.08, 0.23, 및1.11 μM의 EC50 값을 갖는다.
중간체 화합물의 제조
전구체 (i)의 제조
실시예1.1: Tert-부틸 (4-플루오로페닐) 카바메이트
Figure 112008004799708-PCT00032
THF (200mL) 중의 (4-플루오로페닐)-아민 (5g, 45mmol) 용액에, 디-tert-부틸 디카보네이트 (10.8g, 50 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 10% 시트르산, 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산 소듐상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 이 갈색 고체를 헥산으로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (8.5g, 89%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 7.28-7.40 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예2.1: Tert-부틸-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트
Figure 112008004799708-PCT00033
펜탄 (37 mL, 59.17 mmol) 중의 tert-부틸리튬 1.6M 용액을 -78 ℃에서 무수 THF (200mL, Argon atmosphere) 중의 tert-부틸 (4-플루오로페닐) 카바메이트 (5 g, 23.67mmol) 용액에 적가하였다. -78℃에서 15분 후, 반응을 -20℃까지 가온하고, 이 상태로 3 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 생성된 오르쏘 리튬화 화합물 용액을 -20℃에서 무수 THF (20mL) 중의1-클로로-3아이오도프로판 (2.8mL, 26.03 mmol) 용액으로 켄칭하고, 추가로 20분 동안 교반한 후, 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 구배 용리 with 5% to 10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (2.85g, 48%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 7.55-7.59 (m, 1H), 6.69-6.78(m, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00034
실시예3.1: 6-플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카브알데하이드
Figure 112008004799708-PCT00035
포름산 (28mL, 726.3 mmol) 및 아세트산 무수물 (23 mL, 242 mmol)의 혼합물을 6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (4 g, 24.2 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 3N 수성 수산화 소듐 용액으로 염기성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 함수로 세척하고 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 적색 오일을 수득하였다 (4.8 g, yield 103%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 8.53 (s, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.12 (d, 3H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00036
실시예4.1: 6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카브알데하이드
Figure 112008004799708-PCT00037
Tert-부틸-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (2.8 g, 11.16 mmol)를 TFA와 DCM (10mL, v/v=1:1)의 혼합물에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 포름산 (10.5 mL, 278.9 mmol)과 아세트산 무수물 (8.4 mL, 89.3 mmol)의 혼합물을 잔사에 적가하였다. 생성된 혼하물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 3N 수성 수산화 소듐 용액으로 염기성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 적색 오일을 수득하였다. (1.4 g, yield 70%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 8.61(s, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00038
실시예5.1: 6-플루오로-2-메틸-8-니트로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카브알데하이드
Figure 112008004799708-PCT00039
디클로로메탄 (50 mL) 중의 니트로늄 테트라플루오로보레이트(8.2g, 58.7 mmol) 현탁액에, 0 ℃에서 디클로로메탄 (20mL) 중의 6-플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카브알데하이드 (4.8g, 24.84 mmol) 용액을 적가하였다. 반응을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 빙수 (40 mL)에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하고 (5.8g, 97%), GC/MS로 확인하였다.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00040
실시예6.1: 6-플루오로-2-메틸-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
Figure 112008004799708-PCT00041
에탄올과 10% NaOH 수성 용액 (100mL, v/v=1:1)의 혼합물 중의 6-플루오로-2-메틸-8-니트로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카브알데하이드 (5.8g, 24.3mmol) 현탁액을 밤새 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (200mL)로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 적색 고체 (5.0g, 98%),를 수득하고 GC/MS로 확인하였다.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00042
전구체 제조
Figure 112008004799708-PCT00043
실시예7.1: 4-클로로-3,5-디니트로-벤조산 메틸 에스터
Figure 112008004799708-PCT00044
메탄올(10 mL) 중의 4-클로로-3,5-디니트로-벤조산 (2g, 7.8mmol) 용액에 농축된 H2SO4 (1 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 0oC 조 에서30 분 동안 놓아두었다. 여과 후 생성물로서 회-백색 고체를 수득하였다 (2.10g, 정량적 수율). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 8.62 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
실시예8.1: 3,3-디메틸-5-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카복실산 메틸 에스터
Figure 112008004799708-PCT00045
메탄올(15 mL) 중의2-아미노-2-메틸-프로판 -1-올 (1.44g, 16.16mmol) 용액 에 4-클로로-3,5-디니트로-벤조산 메틸 에스터 (2.1g, 8.08mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 45 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을을 실온가지 냉각시킨 후, 소듐 메톡사이드 (1.22g, 22.58mmol)를 서서히 가한 후, 반응 혼합물을 45 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙수를 가하였다. 여과에 의해 수득한 침전물을 헥산 중의10~20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔상에서 정제하여 생성물로서 황색 고체를 수득하였다 (900mg, 42%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 8.54 (d, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.64 (d, 1H), 3.91 (s, 5H), 1.4 (s, 6H).
전구체 제조
Figure 112008004799708-PCT00046
실시예9.1: 2-아미노-5-클로로-3-니트로-페놀
Figure 112008004799708-PCT00047
아세토니트릴 (100 mL) 중의 2-아미노-3-니트로-페놀 (3g, 19.46mmol)과 N-클로로숙신이미드 (3.12g, 23.35mmol) 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 물 및 함수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐 상에서 건조라고, 진공에서 농축하여 생성물로서 적색 고체를 수득하였다 (3.7g, 정량적 수율). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 7.55 (d, 1H), 6.83 (d, 1H).
실시예10.1: 7-클로로-5-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112008004799708-PCT00048
2-아미노-5-클로로-3-니트로-페놀 (3.7g, 19.46mmol)을 아세토니트릴 (100 mL)에 용해시켰다. 브로모-아세틸 클로라이드(3.37g, 21.40mmol)를 가한 후, 탄산 포타슘 (6.72g, 48.65mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x). 결합된 유기상을 함수로 세척하고, 무수 황산 소듐 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 잔사를 헥산 중에서20~50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 건조하여 생성물로서 갈색 고체를 수득하였다 (2.4g, 54%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.74 (s, 2H).
실시예11.1: 5-아미노-7-클로로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112008004799708-PCT00049
리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.07g, 22.4mmol)를 THF (30 mL) 중의 7-클로로-5-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (1.2g, 5.3mmol) 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기상을 물 및 함수로 세척사고, 무수 황산 소듐 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 잔사를 헥산 중의60% 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중의 2% 메탄올in 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제하여 생성물로서 적색 오일을 수득하였다 (460mg, 47%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 6.39 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.41 (m, 2H), 3 (br, 1H).
실시예12.1: 6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-아민
Figure 112008004799708-PCT00050
에탄올 (100mL) 중의 6-플루오로-2-메틸-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (4.5g, 21.43mmol) 용액에 10% Pd/탄소 (600mg)를 가한 후, 플라스크 상부에 수소-충전 풍선을 채워넣었다. 반응을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 무색 오일을 수득하고 (3.7g, 96%), GC/MS로 확인하였다.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00051
실시예13.1: 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-아민
Figure 112008004799708-PCT00052
빙초산 (5 mL) 중의 8-니트로퀴놀린 (500 mg, 2.87 mmol)과 PtO2 (16 mg, 0.072 mmol)의 현탁액을 3일 동안 상부의 H2-풍선으로 교반하였다. 아세트산을 제 거한 후, 잔사를 디클로로메탄과 포화된 중탄산 소듐 용액 사이에 분획하였다. 수성층을 DCM으로 백-추출하고, 결합된 유기층을 함수로세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액 with 10% 에틸 아세테이트/ DCM)로 정제하여 적색 오일을 수득하고(120 mg, 24%), GC/MS로 확인하였다.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00053
실시예14.1: 2-(클로로메틸)-8-플루오로-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
Figure 112008004799708-PCT00054
2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄(25mL) 중의 6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (3.7g, 20.6mmol) 현탁액에 농축 HCl (3mL)를 가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 된 중탄산 소듐 용액으로 염기성화시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 백-추출하고, 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에거 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올/ (60% 에틸 아세테이트/헥산) 중의 60% 에틸 아세테이트/헥산 내지 5% 2M NH3로 구배 용리)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (2.8g, 56%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 7.17(dxd, 1H), 6.78(d, 1H), 4.73-4.78 (m, 3H), 2.81-2.99 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.42 (d, 3H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00055
Figure 112008004799708-PCT00056
전구체 ( ii )의 제조
Figure 112008004799708-PCT00057
실시예15.1: Tert-부틸-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112008004799708-PCT00058
무수 THF (130 mL) 중의 N, N-디이소프로필 아민 (4.2 mL, 30 mmol) 용액에, 펜탄 (15 mL, 30mmol) 중의 n-BuLi 용액을 0 oC에서 적가하였다. 15 분 후, -78 oC 에서 무수 (60 mL) 중의 tert-부틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (4.98 g, 25 mmol) 용액을 반응에 적가하였다. 30 분 후, 2,2,2-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸술포닐]에탄술폰아미드 (9.8 g, 27.5 mmol) 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 1 시간 후, 반응을 실온까지 가온한 후, 3 시간 동안 교반하였다. 반 응 혼합물을 포화된 중탄산 소듐 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 함수 용액으로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산로 구배 용리)로 정제하여 회-백색 고체를 수득하였다 (5.88 g, 75%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 5.70 (br, 1H), 4.00 (br, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.39 (br, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예16.1: Tert-부틸-4-[(1,1,2,2,-테트라메틸)-보로네이트 에스터]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112008004799708-PCT00059
디옥산 (60 mL) 중의 tert-부틸-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (5.88 g, 18.65 mmol) 용액에, 비스(피나콜레이트) 디보론(5.16 g, 20.51 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐 (910 mg, 1.12 mmol) 및 소듐 아세테이트 (4.6 g, 55.95 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 80 oC에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분획하였다. 유기층을 물, 함수 용액으로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에거 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용리)로 정제하여 회-백색 고체를 수득하였다 (1.75 g, 35%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 6.40 (br, 1H), 3.89 (br, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.17 (br, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (s, 12H).
실시예17.1: Tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112008004799708-PCT00060
DMF (15 mL) 중의 1-플루오로-4-아이오도벤젠(463.2 mg, 0.0.74 mmol) 용액을 탈기시키고, 아르곤으로 백-충전시켰다. Tert-부틸-4-[(1,1,2,2,-테트라메틸)- 보로네이트 에스터]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (250 mg, 0.81 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐(60 mg, 0.074 mmol) 및 탄산 포타슘 (305 mg, 2.2 mmol))을 상기 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 110 oC에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용리)로 정제하여 암-녹색 오일을 수득하였다 (153 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 7.32-7.35 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 5.90 (br, 1H), 4.07 (br, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.50 (br, 2H), 1.51 (s, 9H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00061
Figure 112008004799708-PCT00062
실시예18.1: 4-(2,5-디플루오로페닐)-피페리딘
Figure 112008004799708-PCT00063
tert-부틸 4-(2,5.di-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (53 mg, 0.179 mmol) 용액에 산화 팔라듐(20 mg)을 가한 후, 플라스크 상부에 수소-충진 풍선을 채워넣었다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 무색 오일을 수득하고, 이를 TFA/DCM (2 mL, v/v=1:1) 에서 밤새 추가로 교반하였다. 용매를 제거하여 황색 검을 수득하고(40 mg, 81%), GC/MS로 확인하였다.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00064
Figure 112008004799708-PCT00065
실시예19.1: Tert-부틸-4-알릴피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008004799708-PCT00066
아세토니트릴 (30 mL) 중의 tert-부틸-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (2.13 g, 9.37 mmol) 용액에, 1, 8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔 (2.85 g, 18.74 mmol) 및 메틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 (6.69 g, 18.74 mmol)를 가하였다. 반응을 밤새 환류시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용리)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (1.91 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 5.62-5.80 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.07 (br, 2H), 2.62 (br, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.08-1.12 (m, 1H), 0.96-1.06 (m, 2H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00067
실시예20.1: Tert-부틸-4-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008004799708-PCT00068
Tert-부틸-4-알릴피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 2.22 mmol)를 탈기시키고 아르곤으로 후-충진(back-filled)시켰다. 9-BBN (THF 중0.5 M, 4.44 mL, 2.66 mmol) 를 시린지를 통해 가하였다. 혼합물을 60 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, DMF (10 mL)와 물 (0.1 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로벤젠 (466 mg, 2.66 mmol), 탄산 포타슘 (460 mg, 3.33 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐(54 mg, 0.067 mmol) 혼합물을 가하였다. 생성된 혼합물을 85 oC에서 40 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc 로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에거 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플 래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용리)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (520 mg, 73%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 7.07-7.12 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 4.07 (br, 2H), 2.52-2.70 (m, 4H), 156-1.64 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.19-1.39 (m, 3H), 086-1.06 (m, 2H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00069
Figure 112008004799708-PCT00070
실시예21.1: Tert-부틸-4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008004799708-PCT00071
DCM (20 mL) 중의 tert-부틸-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 6.54 mmol) 및 테트라브로마이드 카본(3.25 g, 9.81 mmol) 용액에, 트리페닐포스핀 (1.72 g, 6.54 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 반응을 밤새 교반하고, 헥산 (50 mL)으로 희석하고, 물 및 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10 내지 30% 이서/헥산으로 구배 용리)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (1.67 g, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 4.07 (br, 2H), 3.35 (br, 2H), 2.60 (br, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.56-1.60(m, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.86-1.06 (m, 2H).
실시예22.1: Tert-부틸-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008004799708-PCT00072
아세톤 (30 mL) 중의 tert-부틸-4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (600 mg, 2.05 mmol) 용액에, 4-플루오로페놀 (230 mg, 2.05 mmol), 탄산 포타슘 (1.12 g, 8.2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (45 mg, 0.123 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 아세톤을 제거한 후, 잔사를 물과 물 사이에 분획하였다. 유기층을 1N NaOH로 3회, 물, 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다(700 mg, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 6.89-6.94 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 2H), 4.07 (br, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.61 (br, 2H), 165-1.68 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.02-1.18 (m, 2H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00073
실시예23.1: 6-플루오로-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112008004799708-PCT00074
(i) 3-[(4-플루오로-2-니트로페닐)아미노]프로판니트롤
1,4-디옥산 중의 (4-플루오로-2-니트로페닐)아민 (10g, 64.1mmol) 교반 용액에 아세토니트릴 (6.23mL, 96.1mmol) 및 물 중의 40% 트리톤B (0.5mL)mf 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 생성된 흑색 고체를 진공에서 3 시간 동안 건조하고, 이서에 현탁시키고, 추가로 4 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 이서로 세척하고, 진공에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물 8.47g을 수득하였다(63%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 8.08 (br s, 1H), 7.99-7.95 (dd, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.89-6.84 (dd, 1H), 3.77-3.71 (q, 2H), 2.79-2.75 (t, 2H).
(ii) 3-[(4-플루오로-2-니트로페닐)아미노]프로피온산
3-[(4-플루오로-2-니트로페닐)아미노]프로판니트롤 (5.72g, 27.3mmol)를 메탄올(50 mL)에 현탁시키고, 10% 수산화 소듐(50 mL)을 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각하고, 농축하였다. 생성된 슬러리를 물 (100 mL)로 희석하고, 10% 염산(100 mL)으로 pH ~1까지 산성화시켰다. 생성된 현탁액을여과하고, 물로 세척하였다. 생성된 수성 세척물을 결합시키고, 재산성화하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 결합시키고, 진공에서 건조하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (4.90g, 79%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 8.10 (br s, 1H), 7.79-7.91 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.91-6.87 (dd, 1H), 3.69-3.67 (m, 2H), 2.82-2.78 (t, 2H).
(iii) 6-플루오로-8-니트로-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온
이튼 시약(Eatons Reagent)(11 mL)로 교반된 플라스크에 3-[(4-플루오로-2-니트로페닐)아미노]프로피온산 (0.65g, 2.85mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 얼음 조각을 가하고, 혼합물에 무에 부었다. 현탁액을 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, 진공에서 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용리) 로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.342g, 57%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d: 8.19 (br s, 1H), 8.17-8.13 (dd, 1H), 8.00-8.97 (dd, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H).
실시예24.1: 8-아미노-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온
Figure 112008004799708-PCT00075
에틸 아세테이트 (25mL) 중의 6-플루오로-8-니트로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온 용액을 아르곤으로 퍼징하고, 탄소 상의 10% 팔라듐을 가하였다(200mg). 이 혼합물을 수소 하 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축된 규조토로 여과하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 7.13 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.59 (dd, 2H), 2.72 (dd, 2H).
실시예25.1: 2-클로로메틸-8-플루오로-6,6-디메톡시-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
Figure 112008004799708-PCT00076
8-아미노-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온에 2-클로로-1,1,1-트리에톡시 에탄(10mL) 및 농축된 염산 (0.5mL)을 가하였다. 반응을 0.5 시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 포화된 중탄산 소듐으로 켄칭하였다. 유기물을 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산 소듐 상에서 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 30 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용리)로 정제하고, 헥산으로 분쇄시켜 황색 고체를 수득하였다 (0.722 g, 53% over 2 steps). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 7.38 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.39 (dd, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.43 (dd, 2H).
최종 화합물의 제조
Figure 112008004799708-PCT00077
실시예26.1: 8-플루오로-4-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
Figure 112008004799708-PCT00078
아세토니트릴(5mL)중의 2-(클로로메틸)-8-플루오로-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (23.8 mg, 0.114 mmol) 용액에 4-페닐피페리딘 (27.6 mg, 0.17 mmol) 및 탄산 포타슘 (79 mg, 0.57 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성층을 EtOAc로 백-추출(back-extract)하고, 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na-2-SO-4-상에서 건조하고, 진공에서 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올/ (80% 에틸 아세테이트/헥산) 중에서80% 에틸 아세테이트/헥산 내지 5% 2M NH3로 구배 용리)로 정제하여 갈색 발포체를 수득하였다 (34.7 mg, 84%). -1H NMR (300 MHz, CDCl-3): d 7.21-7.35 (m, 6H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.85 (s, 2H) 2.94-3.09 (m, 4H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.16-2.32 (m, 4H), 1.65-1.86 (m, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.15-1.32 (m, 1H).
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008004799708-PCT00079
Figure 112008004799708-PCT00080
Figure 112008004799708-PCT00081
Figure 112008004799708-PCT00082
Figure 112008004799708-PCT00083
Figure 112008004799708-PCT00084
Figure 112008004799708-PCT00085
Figure 112008004799708-PCT00086
Figure 112008004799708-PCT00087
Figure 112008004799708-PCT00088
Figure 112008004799708-PCT00089
Figure 112008004799708-PCT00090
Figure 112008004799708-PCT00091
Figure 112008004799708-PCT00092
Figure 112008004799708-PCT00093
Figure 112008004799708-PCT00094
Figure 112008004799708-PCT00095
Figure 112008004799708-PCT00096
Figure 112008004799708-PCT00097
Figure 112008004799708-PCT00098
Figure 112008004799708-PCT00099
Figure 112008004799708-PCT00100
Figure 112008004799708-PCT00101
Figure 112008004799708-PCT00102
Figure 112008004799708-PCT00103
Figure 112008004799708-PCT00104
Figure 112008004799708-PCT00105
Figure 112008004799708-PCT00106
실시예27.1: 8-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-6,6-디메톡시-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
Figure 112008004799708-PCT00107
아세토니트릴 중의 2-클로로메틸-8-플루오로-6,6-디메톡시-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (0.100g, 0.351mmol), 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (0.091g, 0.421 mmol), 및 탄산 포타슘 (0.145g, 1.05mmol) 용액을 실온에서 밤새 교바하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산 소듐상에서 건조하고, 여과, 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중의90% 에틸 아세테이트/헥산 내지 2% 2M 암모니아/메탄올로 구배 용리)로 정제하여 엷은 황색 고체를 수득하였다 (0.124g, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 7.35 (dd, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 4.44 (dd, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.73 (m, 4H).
실시예28.1: 8-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4,5,9a,9b-테트라하이드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온
Figure 112008004799708-PCT00108
8-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-6,6-디메톡시-5,6-디하이드로-4H이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린을 4mL TFA (디클로로메탄 중 20%)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 포화 중탄산 소듐, 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산 소듐상에서 건조하고, 여과, 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중의50% 에틸 아세테이트/헥산 내지 2% 2M 암모니아/메탄올로 구배 용리)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.078g, 88%). %). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 7.64 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.73 (t, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
실시예29.1: 4-플루오로-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-8,9-디하이드로-7H-2,7,9a-트리아자-벤조[cd]아줄렌-6-온
Figure 112008004799708-PCT00109
빙수조에서 메탄 술폰산(2mL)으로 교반되는 플라스크에 8-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4,5,9a,9b-테트라하이드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온 (0.050g, 0.131mmol) 및 아지드화 소듐 (0.011g, 0.170mmol)을 가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 얼음 조각으로 혼합물을 냉각시키고, 포화 중탄산 소듐으로 중화시켰다. 이어서, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산 소듐상에서 건조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 2% 2M 암모니아/메탄올로 용리)로 정제하고, 디클로로메탄으로 배수하여 엷은 황색 고체를 수득하였다 (0.020g, 38%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 7.87 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.62 (br, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.86 (m, 2H) 1.70 (m, 2H).
실시예30.1: (i) [4R]- 및 (ii) [4S]-8-플루오로-4-메틸-2-{[4(4-트리플루오로메틸-페닐)피페리진-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
Figure 112008004799708-PCT00110
21.4 mm x 250 mm 키랄셀 OJ 컬럼(Chiralcel OJ column)상에서 HPLC를 이용하여 라세미 8-플루오로-4-메틸-2-{[4(4-트리플루오로메틸-페닐)피페리진-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린을 그의 구성 거울상이성질체로 분리하였다. 용리액을 15 mL/min에서 페트롤륨 이서 중의 25% EtOH로 감작시켰다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 동종체(isoform), 호변체(tautomer), 광학 이성질체, 또는 이들의 조합.
    <화학식 I>
    Figure 112008004799708-PCT00111
    상기 식에서,
    A는 CR8R9, NR5, O, S, SO 및 SO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 CH 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    D는 NH, N-C1 -6-알킬, 및 -(CR5R6) z -로 구성된 군으로부터 선택되고(여기서 -CR5R6- 기들 중 하나는 -C(O)-, NH, 또는 NC1 -6-알킬로 치환될 수 있음);
    L은 직쇄 및 -(CR5R6) w -로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, L이 -(CR5R6) w -일 경우, (i) B-L은 불포화되거나, 두 개의 인접한 탄소 원자들이 사이클로프로필 고리 부분을 형성하거나; (ii) 하나 이상의 CR5R6 기들이 O, S, 또는 NR5로 치환될 수 있음);
    Figure 112008004799708-PCT00112
    는 아제티딘 및 치환될 수 있는5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 고리를 나타내고(여기서, 고리는 하나 이상의 R4로 치환될 수 있음);
    R1은, 각각의 경우, H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, C1 -6-알킬, OC1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬렌-C3 -8-사이클로알킬, OC0 -6-알킬렌-C3 -8-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-6-알킬렌아릴, C1 -6-알킬렌헤테로아릴, OC1 -6-알킬렌아릴, OC1 -6-알킬렌헤테로아릴, C1 -6-알킬렌헤테로사이클로알킬, (CO)R5, (CO)OR5, C1 -6-알킬렌OR5, OC2 -6-알킬렌OR5, C1 -6-알킬렌(CO)R5, OC1 -6-알킬렌(CO)R5, C1 -6-알킬렌시아노, OC2 -6-알킬렌시아노, C0 -6-알킬렌NR6R7, OC2 -6-알킬렌NR6R7, C1 -6-알킬렌(CO)NR6R7, OC1 -6-알킬렌(CO)NR6R7, C0 -6-알킬렌NR6(CO)R7, OC2 -6-알킬렌NR6(CO)R7, C0 -6-알킬렌NR6(CO)NR6R7, C0 -6-알킬렌SO2R5, OC2 -6-알킬렌SO2R5, C0 -6-알킬렌(SO2)NR6R7, OC2 -6-알킬렌(SO2)NR6R7, C0 -6-알킬렌NR6(SO2)R7, OC2-6-알킬렌NR6(SO2)R7, C0 -6-알킬렌NR6(SO2)NR6R7, OC2 -6-알킬렌NR6(SO2)NR6R7, (CO)NR6R7 및 SO3R5 로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 임의의 사이클릭기는 하나 이상의 R2;로 추가로 치환될 수 있음)
    R2 및 R4는, 각각의 경우, 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬, OC1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로, 및 C0 -6-알킬렌NR5R6 로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3 은 5- 내지 12-원 고리 시스템으로서, 3 개 이하의 R1기로 임의로 치환되며(여기서, 상기 고리 시스템은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있음);
    R5는 H, C1 -6-알킬, 아릴, C3 -8-사이클로알킬, C1 -6-알킬렌아릴 및 C1 -6-알킬렌-C3 -8-사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며(여기서, 사이클릭기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2 기로 추가로 치환될 수 있음);
    R8 및 R9 는 H, -O-(CH2)2-O- 및 -O-(CH2)3-O-으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m 및 n은, m 과 n이 동시에 0이 아닌 조건으로, 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    x 및 y 는 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
    w 및 z 는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 m이 0이고, n이 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 1항에 있어서, 상기 A가 CH2 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 D가 -(CR5R6) z -인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 z가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 R5 및 R6 각각이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기
    Figure 112008004799708-PCT00113
    가 피페리딘 고리를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 R3 가 1-3 R1기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 고리로서, 상기 고리가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R3 이 1-3 R1 기로 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 m 은 0이고, n 은 2이며;
    A 는 CH2 또는 O이고;
    R1 은 H, F, Cl, Br, I, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, C1 -6-알킬할로, OC1-6-알킬할로, 아릴, C1 -6-알킬렌아릴, 및 OC1 -6-알킬렌아릴로 구성된 군으부터 선택되며;
    R2 은 H 및 C1 -6-알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 8-플루오로-4-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{4-[3-(4-플루오로페닐) 프로필]피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{4-[2-(4-플루오로페녹시) 에틸]피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    2-{4-[3-(4-플루오로페닐) 프로필] 피페리딘-1-일메틸}-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    2-{4-[2-(4-플루오로페녹시) 에틸]피페리딘-1-일메틸}-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    2-{4-[3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐) 프로필] 피페리딘-1-일메틸}-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-{4-[3-(4-플루오로페닐) 프로필] 피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-{4-[2-(4-플루오로페녹시) 에틸]피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메톡시-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-{4-[3-(4-플루오로페닐) 프로필] 피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-{4-[2-(4-플루오로페녹시) 에틸]피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-{4-[3-(3-플루오로-5(트리플루오로메틸)-페닐) 프로필] 피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-[(4-벤질피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-{[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-{[4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-{[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-[(4-페녹시피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-2-{[4-(3-하이드록시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(4-시아노-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(4-메틸페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(4-메톡시페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(2-메틸페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-[(4-벤질피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-[4-(3-페닐 프로필)피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{4-[3-(4-플루오로페닐) 프로필]피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{4-[2-(4-플루오로페녹시) 에틸]피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-{[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-{[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-{4-[3-(4-플루오로페닐) 프로필]피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-{[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(3-클로로페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-벤질페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(3-메톡시페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(3-메틸페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(2-클로로페녹시)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4(4-플루오로페닐)피페리진-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4(4-트리플루오로메틸-페닐)피페리진-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4(2,4-디플루오로페닐)피페리진-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-페녹시-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[3-페닐-피페라진-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-[(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-[(4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-[(4-(4-플루오로페닐피페리딘-1-일)메틸]-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    2-[(4-(4-트리플루오로메틸페닐피페리딘-1-일)메틸]-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    [4R]-8-플루오로-4-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    [4S]-8-플루오로-4-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(2-메틸페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(4-메틸페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(3-트리플루오로메톡시페닐) 피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{[4-(2-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{[4-(2-트리플루오로메톡시 페닐) 피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{4-[2-(3,4-디플루오로페녹시) 에틸] 피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{4-[2-(3,4-디플루오로페녹시) 에틸] 피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-{4-[2-(3,4-디플루오로페녹시) 에틸] 피페리딘-1-일메틸}-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    8-클로로-2-{4-[2-(3,4-디플루오로페녹시) 에틸] 피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-2-{4-[2-(3,5-디플루오로페녹시) 에틸] 피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{4-[2-(3,5-디플루오로페녹시) 에틸] 피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-{4-[2-(3,5-디플루오로페녹시) 에틸] 피페리딘-1-일메틸}-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    8-클로로-2-{4-[2-(3,5-디플루오로페녹시) 에틸] 피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-{4-[2-(4-플루오로페닐) 에틸]피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-클로로-2-{4-[2-(4-플루오로페닐) 에틸]피페리딘-1-일메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-{4-[2-(4-플루오로페닐) 에틸] 피페리딘-1-일메틸}-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    8-플루오로-2-{[4-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-[(4-2,4-디플루오로페닐 피페리딘-1-일)메틸]-4,5-디하이드로이미다조[1,5,4-데][1,4]벤즈옥사진;
    7-클로로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    7,8-디플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자-아세나프틸렌-7-카복실산 메틸 에스터;
    2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자-아세나프틸렌-7-카복실산 메틸 에스터;
    2-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자-아세나프틸렌-7-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자-아세나프틸렌;
    7-클로로-2-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자-아세나프틸렌;
    7-클로로-2-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자-아세나프틸렌;
    7-클로로-2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자-아세나프틸렌;
    7-클로로-2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일메틸}-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자-아세나프틸렌;
    7-클로로-2-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-3,4-디하이드로-5-옥사-1,2a-디아자-아세나프틸렌;
    8-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-6,6-디메톡시-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린;
    8-플루오로-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4,5,9a,9b-테트라하이드로이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-온;
    4-플루오로-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-8,9-디하이드로-7H-2,7,9a-트리아자-벤조[cd]아줄렌-6-온;
    [4R]-8-플루오로-4-메틸-2-{[4(4-트리플루오로메틸-페닐)피페리진-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린; 및
    [4S]-8-플루오로-4-메틸-2-{[4(4-트리플루오로메틸-페닐)피페리진-1-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료를 필요로 하는 동물에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방 방법.
  14. 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료를 필요로 하는 동물에게 치료적 유효량의 제12항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 신경학적 및 정신의학적 질환이 심장 우 회 수술 및 이식에 따른 대뇌 결손, 뇌졸중, 대뇌 국소빈혈, 척수 외상, 두부 외상, 분만전후 저산소증, 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 치매, AIDS-유발 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 시각 손상, 망막증, 인식 장애, 특발성 및 약물-유발 파킨슨 질환, 진전을 포함한 근육 경직과 관련된 근육 경련 및 장애, 간질, 경련, 편두통, 요실금, 물질 이성, 물질 금단증상, 정신이상, 정신분열, 불안, 기분 장애,　 24시간 주기 리듬 장애, 삼차 신경통, 청각 상실, 이명, 시력감토, 구토, 뇌 부종, 통증, 지발성 운동장애, 수면 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애 및 행실 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, mGluR2 수용체-매개 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 치료요법에 사용하기 위한 화합물.
  18. 제17항에 있어서, mGluR2 수용체-매개 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 화합물.
  19. mGluR2 수용체-매개 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어 제1항에 따른 화합물의 용도.
  20. 화학식 (i)의 전구체 화합물을 화학식 (ii)의 전구체 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 i>
    Figure 112008004799708-PCT00114
    <화학식 ii>
    Figure 112008004799708-PCT00115
    <화학식 I>
    Figure 112008004799708-PCT00116
    ,
    상기 식에서, R1, R2, R3, A, D, L, m, n, x, 및 y 는 제1항에서 정의한 바와 같고, LG 는 이탈기이다.
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