DE3153260C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3153260C2 DE3153260C2 DE3153260A DE3153260A DE3153260C2 DE 3153260 C2 DE3153260 C2 DE 3153260C2 DE 3153260 A DE3153260 A DE 3153260A DE 3153260 A DE3153260 A DE 3153260A DE 3153260 C2 DE3153260 C2 DE 3153260C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- general formula
- groups
- compound
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel (XXIII)
sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen
Carbostyrilverbindungen der allgemeinen Formel (I)
geeignet. In der Formel (I) haben die Reste R² und R³
gleiche Bedeutung wie bei den erfindungsgemäßen Piperazin
derivaten der allgemeinen Formel (XXIII) und R¹ bedeutet
ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrig
alkenylgruppe, eine Nierigalkynylgruppe oder eine Phenyl
niedrigalkylgruppe. Die Verbindungen der allgemeinen For
mel (I) werden in der DE-PS 31 42 982 beschrieben. Die Ver
bindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch
annehmbaren Salze haben eine die Herzmuskelkontraktion
stimulierende Wirkung oder eine positive inotrope Wir
kung und eine koronarblutflußerhöhende Aktivität und
sind als kardiotonische Mittel für die Behandlung von
Herzkrankheiten, wie Herzversagen, geeignet. Sie sind
vorteilhaft, weil sie den Pulsschlag nicht oder nur
wenig erhöhen.
Der Begriff "Niedrigalkyl" bedeutet eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff
atomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propyl
gruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, t-Butylgruppe,
Pentylgruppe oder Hexylgruppe.
Der Begriff "Niedrigalkenyl" bedeutet eine geradketti
ge oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlen
stoffatomen, wie eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe,
eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 1-Me
thylallylgruppe, eine 2-Pentenylgruppe oder eine 2-
Hexenylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkynyl" bedeutet eine geradketti
ge oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlen
stoffatomen, wie eine Ethynylgruppe, eine 2-Propynyl
gruppe, eine 2-Butynylgruppe, eine 3-Butynylgruppe,
eine 1-Methyl-2-propynylgruppe, eine 2-Pentynylgruppe
oder eine 2-Hexynylgruppe.
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkyl" bedeutet eine
Phenyl-niedrigalkylgruppe mit einer geradkettigen oder
verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato
men im Alkylrest, wie eine Benzylgruppe, eine 2-Phenyl
ethylgruppe, eine 1-Phenylethylgruppe, eine 3-Phenyl
propylgruppe, eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 1,1-Dime
thyl-2-phenylethylgruppe, eine 5-Phenylpentylgruppe,
eine 6-Phenylhexylgruppe oder eine 2-Methyl-3-phenyl
propylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bedeutet eine geradkettige
oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff
atomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe,
eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine But
oxygruppe, eine t-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe
oder eine Hexyloxygruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyl" bedeutet eine gerad
kettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, wie eine Formylgruppe, eine Acetyl
gruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe,
eine Isobutyrylgruppe, eine Pentanoylgruppe, eine
t-Butylkarbonylgruppe oder eine Hexanoylgruppe.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom
oder Jod.
Der Ausdruck "Niedrigalkylendioxy" bedeutet eine ge
radkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylendioxygruppe,
eine Ethylendioxygruppe oder eine Trimethylendioxy
gruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkansulfonyl" bedeutet eine ge
radkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit
1 bis 6 Kohenstoffatomen, wie eine Methansulfonyl
gruppe, eine Ethansulfonylgruppe, eine Propansulfonyl
gruppe, eine Isopropansulfonylgruppe, eine Butansul
fonylgruppe, eine t-Butansulfonylgruppe, eine Pentan
sulfonylgruppe oder eine Hexansulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxykarbonyl" bedeutet eine ge
radkettige oder verzweigte Alkoxykarbonylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, wie eine
Methoxykarbonylgruppe, eine Ethoxykarbonylgruppe,
eine Propoxykarbonylgruppe, eine Isopropoxykarbonyl
gruppe, eine Butoxykarbonylgruppe, eine t-Butoxykarbo
nylgruppe, eine Pentyloxykarbonylgruppe oder eine Hexyl
oxykarbonylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl"
bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalk
oxykarbonyl-niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen
stoffatomen im Alkoxyteil und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, wie eine Methoxykarbonylmethylgruppe,
eine 3-Methoxykarbonylpropylgruppe, eine 4-Ethoxy
karbonylbutylgruppe, eine 6-Propoxykarbonylhexylgruppe,
eine 5-Isopropoxykarbonylpentylgruppe, eine 1,1-
Dimethyl-2-butoxykarbonylethylgruppe, eine 2-Methyl-3-
t-butoxykarbonylpropylgruppe, eine 2-Pentyloxykarbonyl
ethylgruppe oder eine Hexyloxykarbonylmethylgruppe.
Der Ausdruck "Phenylsulfonylgruppe, die durch eine
Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein
kann", bedeutet eine Phenylsulfonylgruppe, die durch
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen im Benzolring substituiert
sein kann, wie eine Phenylsulfonylgruppe, eine p-
Toluolsulfonylgruppe, eine 2-Methylphenylsulfonylgruppe,
eine 3-Ethylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Propylphenyl
sulfonylgruppe, eine 2-Butylphenylsulfonylgruppe, eine
3-t-Butylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Pentylphenylsul
fonylgruppe oder eine 2-Hexylphenylsulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Phenylkarbonylgruppe die mit 1-3 Niedrig
alkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen,
Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen,
Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen
und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrig
alkylendioxygruppe substituiert sein kann" bedeutet
eine Phenylkarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 geradketti
gen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlen
stoffatomen substituiert sein kann oder mit Halogen
atomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen,
Aminogruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder ver
zweigten Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff
atomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogrup
pen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und geradkettigen
oder verzweigten Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Koh
lenstoffatomen oder mit einer Alkylendioxygruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine 2-Chlorobenzoyl
gruppe, eine 3-Chlorobenzoylgruppe, eine 4-Chlorobenzoyl
gruppe, eine 2-Fluorobenzoylgruppe, eine 3-Fluoroben
zoylgruppe, eine 4-Fluorobenoylgruppe, eine 2-Bromo
benzoylgruppe, eine 3-Bromobenzoylgruppe, eine 4-Bromo
benzoylgruppe, eine 2-Jodobenzoylgruppe, eine 4-Jodo
benzoylgruppe, eine 3,5-Dichlororobenzoylgruppe, eine
2,6-Dichlorobenzoylgruppe, eine 3,4-Dichlorobenzoylgrup
pe, eine 3,4-Difluorobenzoylgruppe, eine 3,5-Dibromo
benzoylgruppe, eine 3,4,5-Trichlorobenzoylgruppe, eine
2-Methylbenzoylgruppe, eine 3-Methylbenzoylgruppe,
eine 4-Methylbbenzoylgruppe, eine 2-Ethylbenzoylgruppe,
eine 3-Ethylbenzoylgruppe, eine 4-Ethylbenzoylgruppe,
eine 3-Isopropylbenzoylgruppe, eine 4-Hexylbenzoyl
gruppe, eine 3,4-Dimethylbenzoylgruppe, eine 2,5-
Dimethylbenzoylgruppe, eine 3,4,5-Trimethylbenzoylgruppe,
eine 2-Methoxybenzoylgruppe, eine 3-Methoxybenzoyl
gruppe, eine 4-Methoxybenzoylgruppe, eine 2-Ethoxy
benzoylgruppe, eine 3-Ethoxybenzoylgruppe, eine 4-
Ethoxybenzoylgruppe, eine 4-Isopropoxybenzoylgruppe,
eine 4-Hexyloxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzoyl
gruppe, eine 3,4-Diethoxybenzoylgruppe, eine 3,4,5-
Trimethoxybenzoylgruppe, eine 2,5-Dimethoxybenzoyl
gruppe, eine 2-Nitrobenzoylgruppe, eine 3-Nitrobenzoyl
gruppe, eine 4-Nitrobenzoylgruppe, eine 2,4-Dinitro
benzoylgruppe, eine 2-Aminobenzoylgruppe, eine 3-
Aminobenzoylgruppe, eine 4-Aminobenzoylruppe, eine
2,4-Diaminobenzoylgruppe, eine 2-Cyanobenzoylgruppe,
eine 3-Cyanobenzoylgruppe, eine 4-Cyanobenzoylgruppe,
eine 2,4-Dicyanobenzoylgruppe, eine 3,4-Metylendioxy
benzoylgruppe, eine 3,4-Ethylendioxybenzoylgruppe,
eine 2,3-Methylendioxybenzoylgruppe, eine 3-Methyl-4-
chlorobenzoylgruppe, eine 2-Chloro-6-methylbenzoyl
gruppe, eine 2-Methoxy-3-chlorobenzoylgruppe, eine 2-
Hydroxybenzoylgruppe, eine 3-Hydroxybenzoylgruppe, eine
4-Hydroxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dihydroxybenzoyl
gruppe, eine 3,4,5-Trihydroxybenzoylgruppe, eine 2-
Formylaminobenzoylgruppe, eine 3-Acetylaminobenzoyl
gruppe, eine 4-Acetylaminobenzoylgruppe, eine 2-Acetyl
aminobenzoylgruppe, eine 3-Propionylaminobenzoylgruppe,
eine 4-Butyrylaminobenzoylgruppe, eine 2-Isobutylryl
aminobenzoylgruppe, eine 3-Pentanoylaminobenzoylgruppe,
eine 3-t-Buylkarbonylaminogruppe, eine 4-Hexanoyl
aminobenzoylgruppe, eine 2-Methylthiobenzoylgruppe,
eine 3-Methylthiobenzoylgruppe, eine 4-Methylthiobenzoyl
gruppe, eine 2-Ethylthiobenzoylgruppe, eine 2,6-Diacetyl
aminobenzoylgruppe, eine 3-Isopropylthiobenzoylgruppe, eine
4-Hexylthiobenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethylthiobenzoyl
gruppe, eine 2,5-Dimethylthiobenzoylgruppe, eine 3,4,5-
Trimethylthiobenzoylgruppe, eine 2-Formyloxybenzoylgruppe,
eine 3-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 4-Acetyloxybenzoyl
gruppe, eine 2-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 3-Propionyl
oxybenzoylgruppe, eine 4-Butyryloxybenzoylgruppe, eine
2-Isobutyryloxybenzoylgruppe, eine 3-Pentanoyloxybenzoyl
gruppe, eine 3-t-Butyryloxybenzoylgruppe, eine 4-
Hexanoyloxybenzoylgruppe, eine 3,4-Diacetyloxybenzoyl
gruppe oder eine 3,4,5-Triacetyloxybenzoylgruppe.
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis
3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkyl
gruppen oder einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Amino
gruppe, Hydroxygruppe oder Niedrigalkylendioxygruppe
subsituiert sein kann" bedeutet eine Phenyl-niedrig
alkylgruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder ver
zweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkyl
gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer
Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxy
gruppe oder Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine
2-Chlorobenzylgruppe, eine 2-(3-Chlorophenyl)-ethyl
gruppe, eine 1-(4-Chlorophenyl)-ethylgruppe, eine
3-(2-Fluorophenyl)-propylgruppe, eine 4-(3-Fluorophenyl)-
butylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-(4-fluorophenyl)-
ethylgruppe, eine 5-(2-Bromophenyl)-pentylgruppe,
eine 6-(3-Bromophenyl)-hexylgruppe, eine 2-Methyl-3-
(4-bromophenyl)-propylgruppe, eine 3-Jodobenzylgruppe,
eine 2-(4-Jodophenyl)-ethylgruppe, eine 1-(3,5-
Dichlorophenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4-Dichloro
phenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2,6-Dichlorophenyl)-
propylgruppe, eine 4-(3,4-Dichlorophenyl)-butylgruppe,
eine 1,1-Dimethyl-2-(3,4-difluorophenyl)-ethylgruppe,
eine 5-(3,5-Dibromophenyl)-pentylgruppe, eie 6-(3,4,5-
Trichlorophenyl)-hexylgruppe, eine 4-Methylbenzyl
gruppe, eine 2-(2-Methylphenyl)-ethylgruppe, eine
1-(3-Methylphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(3-Ethylphenyl)-
propylgruppe, eine 4-(2-Ethylphenyl)-butylgruppe,
eine 5-(4-Ethylphenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Iso
propylphenyl)-hexylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexyl
phenyl)-propylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethylphenyl)-ethyl
gruppe, eine 2-(2,5-Dimethylphenyl)-ethylgruppe, eine
2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-ethylgruppe, eine 4-Methoxy
benzylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, eine
3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe, eine 1-(3-Methoxyphenyl)-
ethylgruppe, eine 2-(2-Methoxyphenyl)-ethylgruppe,
eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propylgruppe, eine 4-(4-Ethoxy
phenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Ethoxyphenyl)-pentyl
gruppe, eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-hexylgruppe, eine
1,1-Dimethyl-2-(4-hexyloxyphenyl)-ethylgruppe, eine
2-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propylgruppe, eine
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4-
Diethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxy
phenyl)-ethylgruppe, eine 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-
ethylgruppe, eine 3-Nitrobenzylgruppe, eine 1-(2-
Nitrophenyl)-ethylgruppe, eine 2-(4-Nitrophenyl)-
ethylgruppe,
eine 4-(2-Aminophenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Amino
phenyl)-pentylgruppe, eine 6-(4-Aminophenyl)-hexyl
gruppe, eine 2-Cyano
benzylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-(3-cyanophenyl)-
ethylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propylgruppe,
eine 3,4-Methylendioxybenzylgruppe, eine 3,4-Ethylen
dioxybenzylgruppe, eine 2,3-Methylendioxybenzylgruppe,
eine 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-ethylgruppe, eine
1-(3,4-Ethylendioxyphenyl)-ethylgruppe, eine 3-Methyl-
4-chlorobenzylgruppe, eine 2-Chloro-6-methylbenzyl
gruppe, eine 2-Methoxy-3-chlorobenzylgruppe, eine
2-Hydroxybenzylgruppe, eine 2-(3-Hydroxyphenyl)-ethyl
gruppe oder eine 3-(4-Hydroxyphenyl)-propylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoylamino" bedeutet eine ge
radkettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylaminogruppe,
eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe,
eine Butyrylaminogruppe, eine Isobutyrylaminogruppe,
eine Pentanoylaminogruppe, eine t-Butylkarbonylamino
gruppe oder eine Hexanoylaminogruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkylthio" bedeutet eine geradket
tige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Koh
lenstoffatomen, wie eine Methylthiogruppe, eine Ethyl
thiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthio
gruppe, eine Butylthiogruppe, eine t-Butylthiogruppe,
eine Pentylthiogruppe oder eine Hexylthiogruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" bedeutet eine ge
radkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine
Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryl
oxygruppe, eine Isobutyryloxygruppe, eine Pentanoyloxy
gruppe, eine 6-Butylkarbonyloxygruppe oder eine Hexa
noyloxygruppe.
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkanoyl" bedeutet eine
Phenylalkanoylgruppe mit einer geradkettigen oder ver
zweigten Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Alkanoylteil, wie eine 2-Phenylacetylgruppe, eine
3-Phenylpropionylgruppe, eine 4-Phenylbutyrylgruppe,
eine 2-Phenylbutyrylgruppe, eine 6-Phenylhexanoyl
gruppe, eine 2-Phenylpropionylgruppe, eine 3-Phenyl
butyrylgruppe, eine 4-Phenyl-3-methylbutyrylgruppe, eine 5-Phenyl
pentanoylgruppe oder eine 2-Methyl-3-phenylpropionylgruppe.
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkanoylgruppe die mit
einer Niedrigalkoxygruppe oder einer Hydroxygruppe
substituiert sein kann", bedeutet eine Phenyl-niedrig
alkylgruppe, die mit einer geradkettigen oder verzweigten
Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer
Hydroxygruppe substituiert sein kann, wie eine
2-(4-Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-
Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Methoxyphenyl)-
acetylgruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propionylgruppe,
eine 4-(4-Ethoxyphenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(3-Ethoxy
phenyl)-pentanoylgruppe, eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-
hexanoylgruppe, eine 2-(4-Hexyloxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(2-Hydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Hydro
xyphenyl)-acetylgruppe oder eine 3-(4-Hydroxyphenyl
propionylgruppe.
Reaktionsschema:
In den obigen Formeln haben R² und R³ die vorher ange
gebenen Bedeutungen; R⁵ und R5′ bedeuten jeweils eine
Niedrigalkylgruppe oder R⁵ und R5′ zusammen mit den
Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Niedrig
alkylendioxygruppe; X bedeutet ein Halogenatom, R⁶
bedeutet eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygrup
pe, R6′ bedeutet eine Nierdrigalkoxygruppe und R⁷ be
deutet eine Niedrigalkanoylgruppe.
Beispiele für Halogenatome, die durch X dargestellt
werden, sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bespiele für Niedrigalkylendioxygruppen sind eine
Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe und eine
Trimethylendioxygruppe.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) sind einige neue
Verbindungen und andere bekannte Verbindungen, die
beispielsweise durch Nitrieren der Verbindungen der allgemeinen
Formel (XIV′) hergestellt werden können.
Die Nitrierungsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel
(XIV′) kann unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bei
üblichen Nitrierungsreaktionen von aromatischen Ver
bindungen vorliegen, erfolgen, beispielsweise unter
Verwendung eines Nitrierungsmittels in Abwesenheit
eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines aproti
schen inerten Lösungsmittels.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise
Essigsäureanhydrid oder konzentrierte Schwefelsäure
und geeignete Nitrierungsmittel sind beispielsweise
Säuren, wie rauchende Salpetersäure, konzentrierte
Salpetersäure, Mischsäure (ein Gemisch aus Salpeter
säure mit Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), eine Kombina
tion von Schwefelsäure und Alkalinitraten, wie Kalium
nitrat oder Natriumnitrat. Die Menge des zu ver
wendenden Nitrierungsmittels liegt im allgemeinen bei
einer wenigstens äquimolaren Menge und vorzugsweise
bei einer Überschußmenge, bezogen auf die Ausgangs
verbindung, und die Umsetzung kann vorteilhaft bei 0°C
bis Raumtemperatur während 1 bis 4 Stunden ablaufen.
Die Acetalisierungsreaktion der Formylgruppe in der
Verbindung der allgemeinen Formel (XV) kann in einem aprotischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines Acetalisierungsmittels
oder einer Säure erfolgen. Bei dieser Reaktion kann
jedes Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nach
teilig beeinflußt, verwendet werden. Geeignet sind
beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkohole, wie Methanol
und Ethanol, sowie auch Dimethylformamid und Dimethyl
sulfoxid.
Beispiele für Acetalisierungsmittel sind Alkohole,
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Ethylenglykol oder
Orthokarbonsäureester, wie Ethylorthoformiat.
Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie
p-Toluolsulfonsäure.
Die Menge des verwendeten Acetalisierungsmittels be
trägt wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole
des Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der allgemeinen
Formel (XV), wenn Orthokarbonsäureester verwendet wer
den. Werden Alkohole verwendet, so werden wenigstens
2 Mole und im allgemeinen große Überschußmengen des
Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der all
gemeinen Formel (XV) verwendet.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur, die zwischen
0 und 50°C und vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur
liegt, erfolgen und ist in etwa 30 Minuten bis 5 Stun
den beendet.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)
und der Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) kann in Gegenwart
eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel
sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol und Xylol; niedrige Alkohole, wie
Methanol, Ethanol oder Isopropanol; Ether, wie Dioxan,
Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether oder Diethyl
ether; polare Lösungsmittel, wie N-Methylpyrroli
don, Dimethylformamid, Diemthylsulfoxid und Hexamethyl
phosphortriamid.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart
einer basischen Verbindung als Säureakzeptor durchge
führt. Beispiele für basische Verbindungen sind Kalium
karbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natrium
hydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre
Amine, wie Triethylamin und Tripropylamin sowie
Pyridin und Chinolin.
Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge
des Piperazinderivates der allgemeinen Formel (XVII) bei etwa
1 bis 10 Molen und vorzugsweise 3 bis 7 Molen der Ver
bindung der allgemeinen Formel (XVII) pro Mol der Verbindung
der allgemeinen Formel (XVI).
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei 50 bis 150°C
und vorzugsweise 50 bis 100°C und ist in etwa 1,5 bis
10 Stunden beendet.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel (XVIII)
kann in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Iso
propanol, unter Verwendung einer Mineralsäure, wie
Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur
zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungs
mittels während 30 Minuten bis 3 Stunden erfolgen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (XIX)
und Malonsäure der Formel (XX) kann in einem aproti
schen Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbin
dung erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind alle solche
Lösungsmittel, die auch bei der Umsetzung zwischen der
Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) und der Verbindung der allgemeinen
Formel (XVII) geeignet sind. Darüber hinaus kann man pola
re Lösungsmittel, wie Pyridin, verwenden.
Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind Ka
liumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natrium
hydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid oder tertiäre
Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin und Piperidin,
oder Pyridin oder Chinolin.
Bei der obigen Umsetzung ist eine geeignete Menge der
Malonsäure der Formel (XX) eine wenigstens äquimolare
Menge und vorzugsweise 2 bis 7 Mole der Verbindung der
Formel (XX) pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XIX).
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen zwischen etwa 0
und 200°C und vorzugsweise 70 bis 150°C und ist in etwa
1 bis 10 Stunden beendet.
Die Veresterung der Verbindung des allgemeinen Formel (XXI) kann
in einem Alkohol, wie Methylalkohol, Ethylalkohol oder
Isopropylalkohol erfolgen und zwar in Gegenwart einer
Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder man
verwendet ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchorid,
Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphor
trichlorid, und die Reaktionstemperatur liegt bei
etwa 0 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 100°C während etwa
1 bis 10 Stunden.
Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge der
zu verwendenden Säure im allgemeinen bei 1 bis 1,2 Molen
der Verbindung der allgemeinen Formel (XX) und die Menge des zu
verwendenden Halogenierungsmittels ist wenigstens äqui
molar und beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Mole des Halo
genierungsmittels pro Mol der Verbindung der allgemei
nen Formel (XXI).
Die Reduktionsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XXI)
und der allgemeinen Formel (XXII) kann entweder erfolgen, indem
man (1) eine Reduktion in einem aprotischen Lösungsmit
tel unter Verwendung eines Katalysators für eine kata
lytische Reduktion verwendet oder (2) indem man die
Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie
eines Gemisches aus einem Metall oder aus einem Metall
salz und einer Säure, einem Gemisch aus einem Metall
oder einem Metallsalz und einem Alkylihydroxid, Sulfat
oder eines Ammoniumsalzes durchführt.
Wird die katalytische Reduktion (1) angewendet, dann
sind geeignete Lösungsmittel hierbei Wasser, Essigsäure,
Alkolhole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Kohlen
wasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan; Ether, wie
Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Diethylether; Ester, wie Ethylacetat und
Methylacetat; und aprotische polare Lösungs
mittel, wie N,N-Dimethylformamid. Geeignete Katalysa
toren sind Palladium, Palladiumschwarz, Palladium-
auf-Kohle, Platin, Plationoxid, Kupferchromit oder
Raney-Nickel. Geeignete Mengen des zu verwenden
den Katalysators liegen bei 0,02 bis 1,00 Gewichts
teilen pro Gewichtsteil der Verbindung der allgemeinen Formel
(XXI) oder (XXII). Die Reaktion kann bei etwa -20°C
bis Raumtemperatur und vorzugsweise bei etwa 0°C bis
Raumtemperatur bei einem Wasserstoffgasdruck zwischen
1 und 10 bar während etwa 0,5 bis 10 Stunden durchge
führt werden.
Wird die Reaktion (2) angewendet, so kann man als Re
duktionsmittel ein Gemisch aus Eisen, Zink, Zinn oder
Zinnchlorid mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder
Schwefelsäure, oder ein Gemisch aus Eisen, Eisen
sulfat, Zink oder Zinn und einem Alkalihydroxid, wie
Natriumhydroxid, oder Sulfaten, wie Ammonium
sulfat, ammoniakalisches Wasser oder einem
Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid, anwenden.
Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel, die
hierbei verwendet werden können, sind Wasser, Essig
säure, Methanol, Ethanol und Dioxan.
Die Bedingungen unter denen die obige Reaktion abläuft,
werden unter Berücksichtung des zu verwendenden Re
duktionsmittels ausgewählt. Wird beispielsweise ein
Gemisch aus Zinnchlorid und Salzsäure als Reduktionsmit
tel verwendet, dann verläuft die Reaktion vorteilhaft
bei etwa 0°C bis Raumtemperatur während etwa 0,5 bis
10 Stunden. Eine geeignete Menge des Reduktionsmittels
liegt bei einer wenigstens äquimolaren Menge und vor
zugsweise bei 1 bis 5 Molen des Reduktionsmittels pro
Mol der Ausgangsverbindung.
Wird die Umsetzung (1) durchgeführt, dann läuft diese
vorzugsweise bei 50 bis 150°C ab und die Verbindung der all
gemeinen Formel (I) kann direkt durch Zyklisierung ohne
Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formeln (XXIIIa) oder
(XXIIIb) erhalten werden.
Die Acylierungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIIIa) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die
denen analog sind, die bei Herstellung der Verbindung der allgemeinen
Formel (I), in welcher R³ eine Niedrigalkanoylbenzoyl
gruppe bedeutet, angewendet werden.
Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIII) zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in einem
aprotischen Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegen
wart einer basischen Verbindung oder einer Säure, vor
zugsweise in Gegenwart einer Säure, erfolgen.
Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind
organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin,
Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diaza
bicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]-undecen-5
(DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO),
anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, Na
triumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhydrogenkarbonat
und Natriumhydrogenkarbonat.
Beispiele für geeignete Säuren schließen Salzsäure,
Schwefelsäure und Polyphosphorsäure ein.
Als Lösungsmittel sind solche geeignet, welche die Um
setzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele hier
für sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol,
Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methyl
cellosolve, und Pyridin, Aceton, halogenierte Kohlen
wasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Di
chlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Ben
zol, Toluol, Xylol, und Ether, wie Diethylether,
Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, Ester, wie Methyl
acetat, Ethylacetat, und aprotische polare Lö
sungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulf
oxid und Hexamethylphosphortriamid, oder ein Gemisch
hiervon.
Die Umsetzung kann im allgemeinen bei -20 bis 150°C
und vorzugsweise bei 0 bis 150°C ablaufen und ist nach
etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
29,3 ml konzentrierte Salpetersäure wurden tropfenweise
zu 500 ml konzentrierter Schwefelsäure unter äußerer
Kühlung mit Eis und unter Rühren zugegeben. Dann wur
den 50 g m-Chlorobenzaldehyd tropfenweise zu dem Ge
misch bei 5°C oder darunter zugegeben. Das Rühren wur
de 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann wur
de das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, wobei die
ausgefallenen Feststoffe durch Filtrieren gesammelt
wurden. Nach dem Waschen mit Wasser wurden die Fest
stoffe in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchlo
ridschicht wurde mit verdünntem wäßrigen Natrium
hydroxid und dann mit Wasser gewaschen und über Natium
sulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungs
mittels erhielt man 62,3 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd,
F. 65 bis 69°C.
100 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd wurden in 1000 ml
Toluol gelöst und zu der Lösung wurden 10 g p-Toluol
sulfonsäure und 87,8 g Ethylorthoformiat gegeben. Das
Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt
und dann wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter
wäßriger Natronlauge neutralisiert. Nach dem Waschen
mit Wasser wurde die Toluolschicht über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man
138 g eines öligen Produktes von 2-Nitro-5-chlorobenz
aldehyddiethylacetat erhielt.
138 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyddiethylacetat wur
den in 750 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und zu der
Lösung wurden 250 g wasserfreies Piperazin gegeben
und dann wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach der
Entfernung des überschüssigen Piperazins von DMF durch
Abdampfen unter vermindertem Druck wurde zu dem Rück
stand zum Auflösen eine verdünnte wäßrige Natrium
hydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde mit Methy
lenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht
wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge
trocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Zum Rückstand wurden 850 ml Isopropylalkohol bis zum
Auflösen gegeben und zu der Lösung wurden 65 ml kon
zentrierte Salzsäure gegeben und das Ganze eine Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die
ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt,
wobei man 93 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydro
chlorid, F 195 bis 201°C, erhielt.
a) 47 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydrochlorid
wurden in 500 ml Pyridin gelöst und zu der Lösung wur
den 500 ml Pyridin und 5 g Piperidin sowie 100 g Malon
säure gegeben und anschließend 5 Stunden unter Rück
fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten
Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 42 g
2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure, F 229 bis 237°C, er
hielt.
b) 10 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure wurden in 100 ml
Ethylalkohol gelöst und zu der Suspension wurden trop
fenweise 3 ml Thionylchlorid unter äußerer Kühlung
mit Eis und unter Rühren gegeben. Nach Beendiung der
Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß er
wärmt und Ethylalkohol und Thionylchlorid wurden ab
destilliert. Zu den Rückstand wurde Isopropylalkohol
gegeben und dann wurde bis zum Auflösen erhitzt. Nach
dem Kühlen wurden die ausgefallenen gelben Kristalle
durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,3 g 2-Nitro-5-
piperazinylzimtsäureethylester-hydrochlorid, F 210 bis
220°C, erhielt.
c) 5 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd wurden in 50 ml
DMF suspendiert und zu der Suspension wurden 6 ml
Trietylamin gegeben. Eine Lösung aus 4,4 g 3,4-
Dimethoxybenzoylchlorid in 20 ml DMF wurde tropfen
weise unter äußerer Eiskühlung und unter Rühren zu
gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtempe
ratur gerührt und dann in eine gesättigte Kochsalz
lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Methylenchlorid
schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rück
stand wurde Methylalkohol gegeben und das Gemisch
wurde erwärmt und dann gekühlt und die gebildeten Kri
stalle wurden aus DMF umkristallisiert, wobei man
4,5 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-
benzaldehyd, F 196 bis 198°C, als gelbe Kristalle er
hielt.
d) 4 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-
benzaldehyd wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dann
wurden 2,1 g Malonsäure und 0,4 ml Piperidin zugege
ben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt.
Nach dem Abdampfen von Pyridin und Piperidin wurde das
Reaktionsgemisch zu einer verdünnten wäßrigen Salz
säurelösung gegossen und mit Methylenchlorid extra
hiert. Nach dem Waschen der Methylenchloridschicht mit
Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zu
dem Rückstand Methanol gegeben. Nach dem Abkühlen wur
den die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesam
melt, wobei man 3,7 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-
1-piperazinyl]-zimtsäure, F 197 bis 202°C, erhielt.
e) 12 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-
zimtsäure wurden in 60 ml konzentrierter Salzsäure ge
löst und zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung
aus 20 g Zinn(II)chlorid in 40 ml konzentrierter Salz
säure bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2stündigem
Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle durch Fil
trieren gesammelt. Die Kristalle wurden in 240 ml Me
thanol gelöst und die Lösung mit 10%iger wäßriger
Natriumhydroxidlösung neutralisiert und die ausgefalle
nen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Nach
Konzentrieren der methanolischen Lösung wurde der Rück
stand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g
2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-
zimtsäure, F 168 bis 170,5°C, als schwachgelbes Pulver
erhielt.
f) 5 g 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-
zimtsäure wurden in einem Mischlösungsmittel aus
Ethanol und Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 5%iger
Palladium-Kohle wurde das Gemisch mit Wasserstoff
gas unter Atmosphärendruck reduziert. Nach Aufnahme
der theoretischen Menge an Wasserstoffgas wurde der Ka
talysator abfiltriert und die Ethanol-Wasser-Phase
wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde
in Chloroform gelöst und durch Kieselgelsäulenchroma
tografie getrennt, wobei man 1,5 g 3-<2-Amino-5-[4-
(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-phenyl<-propion
säure, F 98 bis 101°C, erhielt.
4,4 g 3-{2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-
piperazinyl]-phenyl}-propionsäure wurden in 40 ml
Essigsäure gelöst. Zu der Lösung wurden 1,1 g Essig
säureanhydrid gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren
der Essigsäure wurde Wasser zum Reaktionsgemisch ge
geben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Fil
trieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem
Mischlösungsmittel aus Aceton und Wasser umkristalli
siert, wobei man 1,5 g 3-<2-Aminoacetyl-5-[4-(3,4-
dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-phenyl<-propionsäure,
F 78,5 bis 80,5°C, erhielt.
Claims (3)
1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel (XXIII)
worin bedeuten:
R² ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbo nylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl gruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenyl gruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbo nylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbo nylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrig alkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxy gruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkyl thiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring sub stituiert sein kann, eine Phenyl-niedrigalkyl gruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen oder einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxy gruppe oder Niedrigalkylendioxygruppe im Benzol ring substituiert sein kann, oder eine Phenyl niedrigalkanoylgruppe, die mit einer Niedrigalkoxy gruppe oder einer Hydroxygruppe im Benzolring sub stituiert sein kann,
R⁶ eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe;
R eine Nitrogruppe oder eine Gruppe -NHR7′, worin R7′ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoyl gruppe bedeutet;
mit der Ausnahme, daß dann, wenn R eine Nitrogruppe bedeutet, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung . . . eine Doppelbindung ist und mit der weiteren Ausnahme, daß dann, wenn die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung . . . eine Einfach bindung ist, R⁶ eine Hydroxygruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist und R eine Nitro- oder Amino gruppe ist, R³ keine Methylgruppe ist.
R² ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbo nylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl gruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenyl gruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbo nylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbo nylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrig alkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxy gruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkyl thiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring sub stituiert sein kann, eine Phenyl-niedrigalkyl gruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen oder einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxy gruppe oder Niedrigalkylendioxygruppe im Benzol ring substituiert sein kann, oder eine Phenyl niedrigalkanoylgruppe, die mit einer Niedrigalkoxy gruppe oder einer Hydroxygruppe im Benzolring sub stituiert sein kann,
R⁶ eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe;
R eine Nitrogruppe oder eine Gruppe -NHR7′, worin R7′ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoyl gruppe bedeutet;
mit der Ausnahme, daß dann, wenn R eine Nitrogruppe bedeutet, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung . . . eine Doppelbindung ist und mit der weiteren Ausnahme, daß dann, wenn die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung . . . eine Einfach bindung ist, R⁶ eine Hydroxygruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist und R eine Nitro- oder Amino gruppe ist, R³ keine Methylgruppe ist.
2. 3-<2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-
phenyl<-propionsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge
meinen Formel (XXIII) gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man zur Herstellung
einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI)
worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX)
worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeu
tung haben, in an sich bekannter Weise mit Malon
säure in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt;
oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (XXII)
worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeu
tung haben und R6′ eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI)
worin R² und R³ die vorher angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkohol der Formel R6′ H in Gegenwart einer
Säure in an sich bekannter Weise verestert;
oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (XXIIIa)
worin R², R³ und R⁶ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung . . . die vorher angegebene Bedeutung haben,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R², R³ und R⁶ die vorher angegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise reduziert;
oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (XXIIIb)
worin R², R³ und R⁶ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung . . . die vorher angegebene Bedeutung haben
und R⁷ eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet, eine
Verbindung der allgemeinen Formel (XXIIIa)
worin R², R³ und R⁶ die vorher angegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise mit einer Niedrig
alkansäure oder einem Säureanhydrid oder -chlorid
davon acyliert.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55154071A JPS5777676A (en) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | Carbostyril derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3153260A1 DE3153260A1 (de) | 1985-05-15 |
DE3153260C2 true DE3153260C2 (de) | 1989-05-24 |
Family
ID=15576252
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3153260A Expired DE3153260C2 (de) | 1980-10-31 | 1981-10-29 | |
DE3142982A Expired DE3142982C2 (de) | 1980-10-31 | 1981-10-29 | Carbostyrilverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3142982A Expired DE3142982C2 (de) | 1980-10-31 | 1981-10-29 | Carbostyrilverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4415572A (de) |
JP (1) | JPS5777676A (de) |
KR (1) | KR860001944B1 (de) |
AR (2) | AR242563A1 (de) |
AT (1) | AT381701B (de) |
AU (1) | AU524419B2 (de) |
BE (1) | BE890942A (de) |
CA (1) | CA1209575A (de) |
CH (2) | CH656616A5 (de) |
DE (2) | DE3153260C2 (de) |
DK (1) | DK155665C (de) |
ES (3) | ES8306743A1 (de) |
FI (1) | FI77450C (de) |
FR (2) | FR2493320B1 (de) |
GB (1) | GB2086896B (de) |
IT (2) | IT1210585B (de) |
MX (1) | MX8481A (de) |
NL (2) | NL194205C (de) |
NO (1) | NO158099C (de) |
PH (1) | PH17962A (de) |
PT (1) | PT73910B (de) |
SE (2) | SE448877B (de) |
SU (1) | SU1426452A3 (de) |
ZA (1) | ZA817515B (de) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5883677A (ja) * | 1981-11-11 | 1983-05-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
JPS5929667A (ja) * | 1982-08-13 | 1984-02-16 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体および強心剤 |
CH655110A5 (de) * | 1982-09-03 | 1986-03-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
NZ209876A (en) * | 1983-10-17 | 1988-03-30 | Duphar Int Res | Piperazines and pharmaceutical compositions |
JPS60126270A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
PT79699B (en) * | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
US4774246A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-27 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
PT80533B (en) * | 1984-05-29 | 1987-04-06 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
JPS60256133A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Fuji Photo Film Co Ltd | 放射線画像情報記録読取装置 |
EP0168003B1 (de) * | 1984-07-06 | 1991-04-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxindolverbindungen, diese enthaltende Zusammensetzungen sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
US4760064A (en) * | 1984-12-18 | 1988-07-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same |
JPH07100696B2 (ja) * | 1984-12-18 | 1995-11-01 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
JPS61145162A (ja) * | 1984-12-19 | 1986-07-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
ATE44528T1 (de) * | 1984-12-21 | 1989-07-15 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung. |
EP0189612B1 (de) * | 1984-12-21 | 1992-11-04 | Duphar International Research B.V | Arzneimittel mit psychotroper Wirkung |
US4845100A (en) * | 1985-04-12 | 1989-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same |
DE3524067A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-01-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
GB8529362D0 (en) * | 1985-11-28 | 1986-01-02 | Pfizer Ltd | Quinolone cardiac stimulants |
JPH0625123B2 (ja) * | 1985-12-12 | 1994-04-06 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包接化合物 |
US4689325A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives |
US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
US5358949A (en) * | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
GB8630702D0 (en) * | 1986-12-23 | 1987-02-04 | Wellcome Found | Quinoline compound |
US5166160A (en) * | 1986-12-23 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Quinoline compound |
JPS63225357A (ja) * | 1987-03-12 | 1988-09-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
GB8827189D0 (en) * | 1988-11-21 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same |
AU648690B2 (en) * | 1991-07-03 | 1994-04-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
US5658912A (en) * | 1991-07-03 | 1997-08-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulating composition |
JP2597953B2 (ja) * | 1991-12-10 | 1997-04-09 | 大塚製薬株式会社 | 制癌剤 |
JP2686887B2 (ja) * | 1992-08-11 | 1997-12-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピペリジノ−3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
WO1994004504A1 (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
JP2826790B2 (ja) * | 1992-12-26 | 1998-11-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
EP0638311A4 (de) * | 1993-03-02 | 1997-05-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hemmer der transplantatabstossung und der il-1-produktion. |
JPH0733664A (ja) * | 1993-07-26 | 1995-02-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 平滑筋細胞増殖抑制剤 |
GB9326232D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9326373D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US5504093A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication |
BRPI9708389B8 (pt) * | 1996-03-29 | 2015-12-08 | Duphar Int Res | compostos de piperazina e piperidina, composições farmacêuticas. |
GB2312843A (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-12 | Merck & Co Inc | Method of treating rheumatoid arthritis |
US5684007A (en) * | 1996-09-05 | 1997-11-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for inhibiting cardiac fibroblast growth and cardiac fibrosis |
BR0013597A (pt) | 1999-08-27 | 2002-07-16 | Ligand Pharm Inc | Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio |
JP2003508397A (ja) | 1999-08-27 | 2003-03-04 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての8−置換−6−トリフルオロメチル−9−ピリド[3,2−g]キノリン化合物 |
US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
EP1216221A2 (de) | 1999-09-14 | 2002-06-26 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Rxr modulatoren mit verbessertem pharmakologischem profil |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
CA2536349A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds |
AU2006224623A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Nycomed Gmbh | Method for preventing cardiovascular diseases |
JP5114202B2 (ja) | 2005-09-27 | 2013-01-09 | 塩野義製薬株式会社 | Pgd2受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体 |
CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CA2828346C (en) | 2011-03-01 | 2021-01-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
AU2014218599C1 (en) | 2013-02-25 | 2018-09-06 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
NZ717739A (en) | 2013-08-09 | 2023-12-22 | Ardelyx Inc | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1278385B (de) * | 1965-03-30 | 1968-09-26 | Bayer Ag | Aufhellungsmittel |
GB1299172A (en) * | 1968-10-15 | 1972-12-06 | Lilly Industries Ltd | Heterocyclic anti-inflammatory agents |
GB1574665A (en) * | 1976-05-08 | 1980-09-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same |
JPS54130589A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazine derivative and its preparation |
JPS54135785A (en) * | 1978-04-12 | 1979-10-22 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazinone derivative and its preparation |
JPS54138585A (en) * | 1978-04-18 | 1979-10-27 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazine derivative and its preparation |
JPS54141785A (en) * | 1978-04-26 | 1979-11-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Preparation of carboxylic acid derivative |
JPS6017072B2 (ja) * | 1978-09-05 | 1985-04-30 | 三菱電機株式会社 | 赤熱金属検出器 |
JPS5549319A (en) * | 1978-10-06 | 1980-04-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Remedy for suppression of blood platelet-agglutination |
JPS5553283A (en) * | 1978-10-12 | 1980-04-18 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazinone derivative |
JPS5576872A (en) * | 1978-12-06 | 1980-06-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Imidazolidinone derivative |
JPS5583781A (en) * | 1978-12-19 | 1980-06-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazinone derivative |
-
1980
- 1980-10-31 JP JP55154071A patent/JPS5777676A/ja active Granted
-
1981
- 1981-10-29 IT IT8149588A patent/IT1210585B/it active
- 1981-10-29 CA CA000389068A patent/CA1209575A/en not_active Expired
- 1981-10-29 DE DE3153260A patent/DE3153260C2/de not_active Expired
- 1981-10-29 ZA ZA817515A patent/ZA817515B/xx unknown
- 1981-10-29 AT AT0460281A patent/AT381701B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 ES ES507198A patent/ES8306743A1/es not_active Expired
- 1981-10-29 DE DE3142982A patent/DE3142982C2/de not_active Expired
- 1981-10-29 SU SU813349303A patent/SU1426452A3/ru active
- 1981-10-30 FR FR8120470A patent/FR2493320B1/fr not_active Expired
- 1981-10-30 FI FI813408A patent/FI77450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 PH PH26427A patent/PH17962A/en unknown
- 1981-10-30 DK DK480381A patent/DK155665C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 NO NO813678A patent/NO158099C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 SE SE8106430A patent/SE448877B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 CH CH199/85A patent/CH656616A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 NL NL8104923A patent/NL194205C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 GB GB8132743A patent/GB2086896B/en not_active Expired
- 1981-10-30 BE BE0/206407A patent/BE890942A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 US US06/316,572 patent/US4415572A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-30 AU AU76996/81A patent/AU524419B2/en not_active Expired
- 1981-10-30 PT PT73910A patent/PT73910B/pt unknown
- 1981-10-30 CH CH6942/81A patent/CH650782A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-31 KR KR1019810004240A patent/KR860001944B1/ko active
-
1983
- 1983-03-15 ES ES520638A patent/ES520638A0/es active Granted
- 1983-03-15 ES ES520637A patent/ES520637A0/es active Granted
- 1983-05-06 AR AR83292954A patent/AR242563A1/es active
-
1984
- 1984-03-21 AR AR84296053A patent/AR242375A1/es active
- 1984-10-11 NL NL8403096A patent/NL8403096A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-10-19 FR FR848416085A patent/FR2552760B1/fr not_active Expired
- 1984-12-06 SE SE8406209A patent/SE466655B/sv not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-26 IT IT8547867A patent/IT1226479B/it active
- 1985-08-09 MX MX848185A patent/MX8481A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3153260C2 (de) | ||
DE3204892C2 (de) | ||
EP1678165B1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen | |
CH616921A5 (de) | ||
EP0006524A1 (de) | Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2532420A1 (de) | Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT262274B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
EP1394155A2 (de) | 5-Nitrobenzofurane | |
DE3012597A1 (de) | 5-substituierte pyranon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
CH625780A5 (de) | ||
DE3830060A1 (de) | 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE60307682T2 (de) | Cyklisierungsverfahren für benzothiazolderivate | |
DE3028369A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukte | |
DE3424586A1 (de) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2725019A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter aminochinazolinderivate und zwischenprodukte dafuer | |
CH628622A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. | |
DE2804894A1 (de) | Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren | |
CH445490A (de) | Verfahren zur Herstellung von a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren | |
DE3816634A1 (de) | Cyclobuten-3,4-dion-zwischenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
EP0216279A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Halogenthiophen-2-carbonsäuren | |
CH642941A5 (de) | Therapeutisch wirksame 2-aminotetralin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
DE2518999A1 (de) | Verfahren zur herstellung von sulfamylbenzoesaeuren | |
DE2930414C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Metoclopramid | |
AT273972B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen sowie von deren Salzen | |
DE1543221C (de) | Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
Q172 | Divided out of (supplement): |
Ref country code: DE Ref document number: 3142982 |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 3142982 Format of ref document f/p: P |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |