CH625780A5 - - Google Patents

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CH625780A5
CH625780A5 CH758075A CH758075A CH625780A5 CH 625780 A5 CH625780 A5 CH 625780A5 CH 758075 A CH758075 A CH 758075A CH 758075 A CH758075 A CH 758075A CH 625780 A5 CH625780 A5 CH 625780A5
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CH
Switzerland
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benzyloxy
hydroxy
tetrahydronaphthalene
melting point
trans
Prior art date
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CH758075A
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Hirosada Sugihara
Masazumi Watanabe
Michio Motohashi
Masao Nishikawa
Yasushi Sanno
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority claimed from JP49137883A external-priority patent/JPS51125265A/ja
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Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ho.
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oh worin R1 Wasserstoff, von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, Y Wasserstoff, Acyl, Hydroxyl, Nieder-alkoxy, Acyloxy, Amino oder substituiertes Amino, Cyano oder Halogen bedeutet, wobei die Acyl-, Acyloxy- und Kohlenwasserstoffgruppen keine olefinische Doppelbindung und keine Nitrogruppe enthalten können, und n 0, 1 oder 2 darstellt, mit der Massgabe, dass wenn Y Wasserstoff oder Hydroxyl ist, n nicht 0 ist, sowie ihrer Salze, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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z oh in welcher R1, Y und n die oben genannten Bedeutungen haben, OZ1 ein durch a-Aralkyl geschütztes Hydroxyl darstellt und Z1 für Wasserstoff, a-Aralkyl oder Benzyloxy-carbonyl steht, einer katalytischen Hydrierung zur Entfernung der Schutzgruppe(n) Z1 und Z:i unterwirft, wobei eine allfällig vorhandene olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe oder Nitrogruppe R1 und/oder Y gleichzeitig zur entsprechenden gesättigten Kohlenwasserstoffgruppe bzw. zur Aminogruppe reduziert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminotetralolverbindungen der allgemeinen Formel
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nhr oh in der R1 Wasserstoff, von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, Y Wasserstoff, Acyl, Hydroxyl, Nieder-alkoxy, Acyloxy, gegebenenfalls substituiertes Amino, Cyano oder Halogen darstellt, wobei die Acyl-, Acyloxy- und Koh-ienwasserstoffgruppen keine olefinische Doppelbindung und keine Nitrogruppe enthalten können, und n 0, 1 oder 2 ist,
mit der Massgabe, dass wenn Y Wasserstoff oder Hydroxyl ist, n nicht 0 ist, sowie ihrer Salze. Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, wie z.B. starke bronchodilatorische Wirkung. Sie sind wertvoll als Medikamente, z.B. für die Behandlung von Asthma.
Die von dem Schutzumfang ausgeschlossenen Verbindungen sind im Schweizer Patent Nr. 590 819 bereits beschrieben worden.
Bisher wurden vielfach Isoproterenol und Metaproterenol als Medikamente für die Behandlung von Asthma verwendet, da beide eine stimulierende Wirkung auf ß-adrenergi-sche Rezeptoren ausüben. Während jedoch Isoproterenol eine bronchodilatorische Wirkung aufweist, die auf die Verbindung mit den ß2-adrenergischen Rezeptoren zurückgeführt wird, weist es aufgrund seiner starken herzstimulierenden Wirkung starke Nebenwirkungen auf, die auf die Verbindung mit den ßradrenergischen Rezeptoren zurückgeführt wird. Metaproterenol weist andererseits nur geringe Nebenwirkungen der vorstehend beschriebenen Art auf, ist jedoch in bezug auf seine bronchodilatatorische Wirkung eindeutig unterlegen. Daher wurde bisher keines dieser beiden Medikamente als selektiver Bronchodilator angesehen.
Dies veranlasste intensive Untersuchungen, die zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I führten, die starke bronchodilatorische Wirkungen aufweisen, jedoch nur geringe oder im wesentlichen keine Nebenwirkungen, die durch ßradrenergische Stimulierung verursacht werden.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, die als Medikamente für die Behandlung von Asthma geeignet sind.
In der allgemeinen Formel I kann die mit dem Symbol R1 bezeichnete, ggfls. substituierte Kohlenwasserstoffgruppe acyclisch oder cyclisch sein. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann nicht olefinisch ungesättigt sein; die acyclische Kohlenwasserstoffgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein. Als Beispiel für die acyclische Kohlenwasserstoffgruppe seien genannt: niedrige Alkylgruppen, vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Pro-pyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, 1-Äthyl-propyl, 1,2-Dimethylpropyl, i-Pentyl, t-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 1,3-Dimethylbu-tyl; niedere Alkinylgruppen, vorzugsweise mit bis zu 6-Koh-lenstoffatomen wie z.B. Äthinyl, Propinyl, Butinyl, Penti-nyl, Hexinyl. Besonders bevorzugt ist eine Niederalkylgruppe, die sich in der alpha-Stellung zur Aminogruppe der Verbindung der Formel I verzweigt, insbesondere solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. i-Propyl, 1-Methylpropyl und t-Butyl. Als Substituent(en) der vorstehend genannten ggfls. substituierten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen seien u.a. Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit einem 3 bis 7gliedrigen Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo-pentyl, Cyclohexyj, Cycloheptyl; Arylgruppen wie z.B. Phe-nyl, Naphthyl; heterocyclische Gruppen z.B. solche mit einem Sauerstoffatom wie z.B. Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyra-nyl, Dihydropyranyl, Furyl; heterocyclische Gruppen mit einem Stickstoffatom wie z.B. Piperidyl, Indolyl, Chinolyl; heterocyclische Gruppen mit einem Schwefelatom, wie z.B. Thienyl, Tetrahydrothienyl; heterocyclische Gruppen mit zwei oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Hetero-atomen wie z.B. Thiazolyl, Pyrimidyl, Oxazolyl; Hydroxyl, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy; Aryloxygruppen wie z.B. Phenoxy, Napthoxy; Halogen wie z.B. Chlor, Fluor, Brom, Jod; veresterte Hydroxylgruppen, niedere Alkoxycarbonyl-gruppen, aus Carbonsäuren abgeleitete Acylgruppen wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl; Amino- oder substi-
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tuierte Aminogruppen, in denen der Substituent oder die Sub-stituenten Alkyl, Acyl oder andere Gruppen sein können, Cyanogruppen oder andere Gruppen. Die vorstehend genannten Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen können weiterhin einen oder mehrere geeignete Substituen-ten enthalten, wie z.B. niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl; Hydroxyl, niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Meth-oxy, Äthoxy, Propoxy; Halogen wie z.B. Chlor, Brom, Jod, Fluor. Als typische Beispiele der vorstehend genannten substituierten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen seien genannt Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclopentyl-äthyl, 3-CycIohexyl-l-methylpropyl, 4-Methylcyclohexylme-thyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl, alpha-Me-thylbenzyl, 3,4-DimethoxybenzyI, alpha-Methylphenäthyl, 4-Methoxy-alpha-methylphenäthyl, 4-Hydroxy-alpha-me-thylphenäthyl, 4-Hydroxy-alpha,alpha-dimethylphenäthyl, 4-Methoxy-aIpha-alpha-dimethylphenäthyl, 4-Chlorphen-äthyl, 3-Phenylpropyl, Phenäthyl, 4-Methoxyphenäthyl,
2-PhenyIpropyI, alpha,4-Dimethylphenäthyl, Tetrahydropy-ran-2-ylmethyl, 2,3,-Dihydropyran-2-ylmethyl, Tetrahydrofu-ran-2-ylmethyl, 2-(Furan-2-yI)-l-methyläthyl, 2-Thienylme-thyl, Piperidin-2-yImethyl, 2-(2-Indolyl)-l-methyläthyl, 2-Py-ridylmethyl, 2-(2-Thiazolyl)äthyl, 2-HydroxyäthyI, 2-Meth-oxyäthyl, 3-Äthoxy-l-methylpropyl, 6-Methoxyhexyl, 1-Me-thyl-2-phenoxyäthyl, 3-Chlor-l-propylbutyl, 2-Fluor-l-me-thyläthyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, 2-Aminoäthyl, 3-Dimethyl-aminopropyl, 3-Morpholino-l-methylpropyl, 2-Piperidino-l-methyläthyl, 2-Cyano-l-methyläthyl. Unter diesen wird niedriges Alkyl, insbesondere mit 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt, das mit Phenyl substituiert ist, das seinerseits Hydroxyl oder niederes Alkoxy als Substituent(en) aufweist. Dieses niedrige Alkyl ist vorzugsweise eines, das sich in seiner alpha-Stellung verzweigt.
Beispiele für die in der Formel I mit R1 bezeichneten, ggfls. substituierten Kohlenwasserstoffgruppen sind Cyclo-alkylgruppen, vorzugsweise mit einem 3 bis 7gliedrigen Ring wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; Arylgruppen, wie z.B. Phenyl, Naphthyl usw. Besonders bevorzugt von den vorstehend genannten Gruppen ist eine Cycloalkylgruppe mit einem 3 bis 7gliedrigen Ring. Diese Gruppen können in beliebigen Stellungen einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen wie z.B. niederes Alkyl, Hydroxyl, niederes Alkoxy, Halogen und andere Gruppen, die vorstehend als Substituent(en) für die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen in Verbindung mit den substituierten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen genannt worden sind. Typische Beispiele für die ggfs. substituierten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 2-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Me-thylcyclobutyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 3,3-Dimethylcyclo-butyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-HydroxycycIohexyl, 4-Methoxy-cyclohexyl, 2-ChIorcyclopentyl, Phenyl, alpha-Naphthyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl.
Beispiele für das von einer Carbonsäure abgeleitete und mit R1 bezeichnete Acyl sind Acylgruppen, die von Carbonsäuren abgeleitet sind, die den vorstehend genannten acyclischen Kohlenwasserstoffen, cyclischen Kohlenwasserstoffen und heterocyclischen Gruppen, die substituiert sein können, entsprechen wie z.B. solche, die vorstehend als Möglichkeiten für R1 genannt worden sind, wie z.B. Formyl, Acetyl, Methoxyacetyl, Chloracetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Cyclohexancarbonyl, Benzyl, Toluyl, Mesityl, 4-Chlorben-zyl, 4-Hydroxybenzyl, Phenylacetyl, p-Methoxyphenylacetyl,
3-Phenylpropionyl und 2-Phenylpropionyl. Bevorzugt wird
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niederes Alkanoyl insbesondere mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für mit Y bezeichnetes Acyl sind Acylgruppen, die von Carbonsäuren, Kohlensäuren, Carbaminsäuren, Sul-fensäuren, Sulfinsäuren und Sulfonsäuren abgeleitet sind. Als Beispiele für von Carbonsäuren abgeleitetes Acyl können die verschiedenen Acylgruppen genannt werden, die den oben in Verbindung mit der Definition von R1 beschriebenen Acylgruppen entsprechen. Als Beispiele für Kohlensäure-Acylgruppen seien niedrige Alkoxycarbonyle wie z.B. Meth-oxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxy-carbonyl genannt. Als Beispiele für Carbaminsäure-Acyl-gruppen seien Carbamyl, N-mono- oder di-niederalkyl-Carb-amyl wie z.B. N-Methylcarbamyl, N-Äthylcarbamyl, N,N-Dimethylcarbamyl und andere genannt. Als Beispiel für von Sulfen-, Sulfin- oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen seien u.a. niederes Alkylthio (wie z.B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Butylthio), niedere Alkansulfinylgruppen wie z.B. Methansulfinyl, Äthansulfinyl, Propansulfinyl, Butansulfi-nyl, niedere Alkansuifonylgruppen wie z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl, halogenierte niedere Alkansuifonylgruppen wie z.B. Trifluormethansulfo-nyl usw. genannt.
Die ggfls. substituierte, mit Y bezeichnete Aminogruppe kann irgendeine Aminogruppe, sekundäre Aminogruppe (monosubstituierte Aminogruppe), tertiäre Aminogruppe (di-substituierte Aminogruppe) oder Cycloaminogruppen sein. Beispiele für sekundäre oder tertiäre Aminogruppen sind Methylamino, Äthylamino, Isopropylamino, Benzylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, N-Benzyl-N-methylamino, Formylamino,Acetylamino, Propionylamino, N-Methyl-N-formylamino, N-Methyl-N-acetylamino, N-Methyl-N-tri-fluoracetylamino, N-Benzyl-N-methylamino, N-Benzyloxy-carbonyl-N-methylamino, Methansulfonylamino, Äthansul-fonylamino, N-Methyl-N-methansulfonylamino, N-Benzyl-N--methansulfonylamino, Methoxycarbonylamino, Äthoxy-carbonylamino, Propoxycarbonylamino, Butoxycarbonylami-no, Carbamylamino, Methylcarbamylamino, Äthylcarbamyl-amino usw. Beispiele für cyclische Amingruppen sind Pipe-ridino und Morpholino. Bevorzugte Beispiele der ggfls. substituierten Aminogruppen sind Amino, Mono- und Di-niedrig-alkylamino, deren niedrige Alkylreste, die vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten wie z.B. Methyl,
Äthyl, n-Propyl, i-Propyl; und Monoacylaminogruppen wie z.B. Formylamino, Acetylamino, Methansulfonylamino, Methoxycarbonylamino, Carbamylamino, Methylcarbamylamino. Insbesondere bevorzugt sind Amino und mono-nie-drig-Alkylaminogruppen, insbesondere eine Aminogruppe, die mit niedrigem Alkyl von nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist wie z.B. Methylamino, Äthylamino, n-Propylamino, i-Propylamino usw.
Halogen für das Symbol Y umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Wenn die Verbindung der Formel I und ihre Salze zur Therapie und Prophylaxe von Asthma verwendet werden, werden solche Verbindungen der Formel I einschliesslich ihrer Salze bevorzugt, in denen Y die von einer Carbonsäure oder Sulfonsäure (n ist 0 oder 1) abgeleitete Acylgruppe, oder ggfls. durch Niederalkyl oder Acyl (n ist 1 oder 2) geschütztes Hydroxyl oder eine ggfls. substituierte Aminogruppe (n ist 0) oder Cyan (n ist 0) oder Halogen (n ist 0) ist.
Noch mehr bevorzugt sind Verbindungen, in welchen Y eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (n ist 0) oder eine Hydroxylgruppe (n ist 1 oder 2) ist, sowie ihre Salze. Am meisten bevorzugt werden Verbindungen, in welchen Y Amino (n ist 0), mono-Niederalkylamino (n ist 0) oder Hydroxyl (n ist 1) ist, einschliesslich ihrer Salze.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch definiert.
Die a-Aralkylgruppe Z1 kann Benzyl, Phenäthyl, 3-Phe-nylpropyl, alpha-Methylbenzyl, Diphenylmethyl, Trytyl sein.
Die in der Formel V durch das Symbol Z3 bezeichnete a-Aralkylgruppe kann solche Aralkylgruppen darstellen, wie sie vorstehend als Schutzgruppen im Zusammenhang mit der Gruppe -OZ1 genannt worden sind. Z3 kann auch die Ben-zyloxycarbonylgruppe darstellen.
Das Verfahren wird im folgenden ausführlich erklärt.
Das Verfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel V einer katalytischen Hydrierung unterwirft, bei der die a-Aralkylgruppen Z1 und allenfalls Z3 entfernt werden. Als Katalysator kann Platin, Palladium, Rhodium, Raney-Nickel oder dgl. verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur wird je nach den angewandten Methoden gewählt und fällt normalerweise in einen Bereich von etwa —40°C bis etwa 150°C. Normalerweise wird die Hydrierung bei Atmosphärendruck ausgeführt, kann jedoch, wenn erwünscht, auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Die Abspaltung der Schutzgruppen kann stufenweise durchgeführt werden.
Wenn R1 in der Ausgangsverbindung eine olefinisch ungesättigte Gruppe ist, dann wird ein Endprodukt erhalten, in dem die entsprechende Gruppe gesättigt ist. Wenn die -(CH2)nY-Gruppe des Ausgangsmaterials eine Nitrogruppe ist, wird eine Verbindung erhalten, in der die Nitrogruppe in die Aminogruppe umgewandelt worden ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können leicht aus den entsprechenden Reaktionsgemischen durch konventionelle, an sich bekannte Abtrennungsund Reinigungsverfahren, wie z.B. Konzentrieren, Filtrieren, Säulenchromatographie, Umkristallisieren usw., isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten, wie z.B. geometrischen Isomeren und optischen Isomeren, weil sie einige asymmetrische Kohlenstoffatome haben und daher im allgemeinen als Mischungen solcher Isomeren erhalten werden.
Wenn gewünscht, kann ein beliebiges geometrisches Isomer, z.B. trans-Isomer, cis-Isomer, durch geeignete Verfahren erhalten werden, wie z.B.
1) katalytische Hydrierung der Ausgangsverbindung V, in der ^;CH-OH dieselbe Konfiguration aufweist, wie die der gewünschten Verbindung I; diese Ausgangsverbindung ihrerseits kann durch stereospezifische Reduktion (z.B. wird das trans-Isomer der Verbindung V durch Reduktion der mittelbaren Ausgangsverbindung mit einer 1-Oxogruppe unter Verwendung von Natriumborhydrid erhalten) erhalten werden.
2) Isolierung des gewünschten Isomeren aus dem Isomerengemisch unter Verwendung eines geeigneten Abtrennoder Reinigungsverfahrens wie z.B. Umkristallisation, Säulenchromatographie u. dgl.
Das razemische Gemisch kann, wenn gewünscht, nach üblichen Verfahren aufgetrennt werden, z.B. indem es in ein Salz mit einer optisch aktiven Säure oder base übergeführt wird oder alternativ durch physikalische Adsorption an einem porösen Adsorptionsharz. Alle individuellen isomeren Formen als solche wie auch ihre Gemische fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen I können auch isoliert werden, nachdem sie in ihre Salze, insbesondere ihre physiologisch annehmbaren Salze, umgewandelt worden sind, wie z.B. in die Säureadditionssalze nach üblichen Methoden z.B. ein anorganisches Säuresalz wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat; ein organisches Säuresalz wie z.B. ein Maleat, Fumarat, Tartrat, Toluolsulfonat, Naphthalinsulfonat und Methansulf onat.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Salze haben ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen wie z.B. die Wirkung, die ß-adrenergischen Rezeptoren zu stimulieren oder zu blockieren, koronarvasodila-torische Wirkung, analgetische Wirkung, hypotensive Wirkung, depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem, antidepressive Wirkung, entzündungshemmende Wirkung, hypo-glykämische Wirkung und Hemmwirkung auf die gastrische Sekretion. Insbesondere ist ihre Wirkung zur Stimulierung der ß,-adrenergischen Rezeptoren wie z.B. die bronchodilatorische Wirkung bemerkenswert. Wegen dieser nützlichen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze wertvoll in der Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, wie z.B. Asthma, Arrhythmien, Angina Pectoris, Migräne, Hypertension, Neuralgien usw.
Wenn die Verbindungen und ihre Salze pharmazeutisch verwendet werden, können sie Säugetieren einschl. Menschen als solche oder in Verbindung mit pharmazeutisch geeigneten Trägern oral oder auf anderen Wegen in Dosiereinheiten wie Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Inhalationen usw. zugeführt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere der Verbindungen der Formel I oder ihrer Salze enthalten, können nach üblichen Verfahren für die Herstellung von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Inhalationen usw. hergestellt werden. Die Wahl des Trägers kann entsprechend der Art der Verabreichung, der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Verbindung der Formel I und ihrer Salze usw. bestimmt werden. Wenn gewünscht, können Stabilisatoren wie z.B. Natriumbisulfit, Ascorbinsäure usw. verwendet werden.
Während die geeignete Dosis von der speziellen Krankheit und der zu behandelnden Symptome sowie der Art der Verabfolgung und anderen Bedingungen abhängt, ist es vorteilhaft, bei der Behandlung von Asthma bei Erwachsenen Dosierungen im Bereich von etwa 1 bis 100 mg/Tag oral, etwa 0,01 bis 1 mg/Tag intravenös oder etwa 0,1 bis 10 mg/ Dosis topischer Anwendung wie in solchen Dosierungsarten wie Sprühprodukten z.B. Aerosolinhalationen, anzuwenden.
In Tabelle 1 wird die Wirkung von l,6-Dihydroxy-5--hydroxymethyl-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin, das eine typische Verbindung ist, an isolierten Tracheal-muskeln und Atria (Herzvorhöfen) von Meerschweinchen im Vergleich mit der entsprechenden Wirkung von Isoproterenol, einem bekannten Arzneimittel, gezeigt. Der gegebene Wert wird auf einen Wert 100 für Isoproterenol bezogen.
TABELLE 1
Wirkung auf den Tracheal-
Wirkung auf die Herzvor-
Muskel *)
höfe Atria **)
ca 150
ca 6
*) und **) bestimmt durch die Methoden von Masao Nishikawa et al in Life Science, Bd. 16, S. 305-314.
Die Verbindungen der Formel I gemäss der vorliegenden Erfindung können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener Arzneimittel verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen V können z.B. nach den nachstehend ausgeführten Verfahren erhalten werden.
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1 NaBH^ NHgît
2 KHS04
210 (?H2^nY *" Z^-O (?2)nY
1 N(C2H5)3S03 ù \Jk/\ Hydrolyse z
2 K2C03 ' uy
V
en COOR- , CH2OH
z o lia^h4 z ° yv^
KHR1 ^ KHR1
OH OH
(XI1) (XIII)
In den oben genannten Formeln hai en R1, R2, R3, Y n, O Z1 und Z3 die vorher angegebenen Bedeutungen. Bz ist Benzyl, Ts ist Tosyl, NBS ist N-Bromsuccinimid, -OZ1" ist eine geschützte Hydroxylgruppe und R' ist Wasserstoff oder niederes Alkyl. R2 bedeutet Wasserstoff oder niederes Alkyl, R:1 bedeutet Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruppe oder R2 und R:i zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden einen Ring.
In den oben erwähnten Verfahren ist die Verbindung der Formel XI besonders vorteilhaft als Zwischenprodukt für die grosstechnische Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Y eine ungeschützte Hydroxylgruppe, n 1 und -OZ1 eine ungeschützte Hydroxylgruppe sind, z.B. 2-(substituierte) Amino-1,6-dihydroxy-5-hydroxymethyl--1,2,3,4-tetrahydronaphthalinverbindungen (I'). Somit wird durch die vorliegende Erfindung das industriell vorteilhafte Zwischenprodukt XI für die Herstellung der Verbindungen F bereitgestellt. Eine ausführliche Erklärung für das Verfahren A zur Herstellung der Verbindung XI ist wie folgt:
In den Formeln VIII bis XI ist das mit R' bezeichnete niedrige Alkyl vorteilhaft ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl und t-Butyl.
In den Formeln X und XI wird die Schutzgruppe der mit -OZ1" bezeichneten geschützten Hydroxylgruppe durch die Schutzgruppen exemplifiziert, die vorstehend im Zusammenhang mit den Hydroxylgruppen -OZ1 oder Y aufgezählt worden sind.
Im Verfahren A wird zuerst eine Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel IX reduziert. Diese Reduktion kann z.B. durch eine katalytische Reduktion durchgeführt werden. Die katalytische Reduktion kann vorteilhaft in Wasser, einem nicht reduzierbaren organischen Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Äthanol, Äthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ameisensäure und Essigsäure oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel und in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium, Platin, Raney-Nickel und Rhodium normalerweise bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100°C und bei Drucken im Bereich von etwa 1 bis 200 Atmosphären, vorzugsweise etwa 50 bis 150 Atmosphären, in einem
Wasserstoff ström durchgeführt werden. Während die Reaktionszeit vom Druck und vom Typ des verwendeten Katalysators abhängt, kann der Zeitpunkt, an dem eine stöchiome-trische Menge, das ist etwa 2 Moläquivalente Wasserstoff 30 absorbiert sind und die Reaktion nicht länger voranschreitet, zweckmässigerweise als Endpunkt der Reaktion angesehen werden.
Durch Einführen einer Schutzgruppe in die Hydroxylgruppe der so erhaltenen Verbindung IX kann eine Verbin-35 dung der Formel X hergestellt werden. Die Einführung der Schutzgruppe in die Hydroxylgruppe der Verbindung IX in dieser Reaktionsstufe kann durch an sich bekanntes Verfahren für die Einführung jeder der vorher genannten verschiedenen Schutzgruppen durchgeführt werden. Zum Bei-40 spiel kann eine Benzylgruppe eingeführt werden, indem man Benzylchlorid auf die Verbindung IX in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, unter Verwendung von z.B. Dimethylformamid als Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 100°C 45 einwirken lässt. Eine aus einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe kann eingeführt werden, indem man z.B. das entsprechende Säureanhydrid oder Säurehalogenid in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Triäthylamin bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C auf die Verso bindung IX einwirken lässt.
Die Verbindung XI kann durch Oxydation der so erhaltenen Verbindung X hergestellt werden. In diesem Falle können entweder die Verbindung X aus dem Reaktionsgemisch der vorhergehenden Umsetzungsstufe isoliert und gereinigt, 55 oder die Reaktionsmischung als solche der Oxydation unterworfen werden. Die Oxydation kann in dieser Stufe durch jedes an sich bekannte Verfahren durchgeführt werden, das in der Lage ist, die Verbindung X zur Verbindung XI zu oxydieren. Als Beispiel kann die Oxydation mit Hilfe eines go Oxydationsmittels genannt werden. Für diesen Zweck kann die Oxydation mit Chromsäure, Permangansäure, Mangandioxyd, Selendioxyd oder dgl. von Vorteil sein.
Als Beispiele für Oxydationsmittel für die Chromsäureoxydation seien genannt Chromsäureanhydrid, Chromsäure, 65 Dichromate wie z.B. Kaliumdichromat, Natriumdichromat, Ammoniumdichromat; Chromate wie z.B. Kaliumchromat, Natriumchromat, Ammoniumchromat; Chromsäurechloride wie z.B. Chromylchlorid. Als Beispiele für die Oxydation mit
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Permangansäure können z.B. solche Oxydationsmittel wie Permanganate wie z.B. Kaliumpermanganat, Natriumper-manganat, Bariumpermanganat, Calciumpermanganat, Magne-siumpermanganat genannt werden. Die Oxydation mit einem solchen Oxydationsmittel wird üblicherweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Pyridin, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure, Schwefelsäure oder Wasser oder einer Mischung solcher Lösungsmittel durchgeführt. Während die Reaktionstemperatur vom Typ des Oxydationsmittels und Lösungsmittels u.a. abhängt, liegt sie im allgemeinen im Bereich von etwa —10 bis etwa 150°C. Die zur Vervollständigung der Reaktion benötigte Zeit variiert unter anderem ebenfalls mit dem Oxydationsmittel, der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Lösungsmittel. Wenn nötig, kann der Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (DSC) überwacht werden. Die so hergestellte Verbindung XI kann leicht aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Gewinnungs- und Reinigungsverfahren wie z.B. Extraktion, Konzentration, Filtrieren, Umkristallisieren, Destillieren, Säulenchromatographie usw. in freier Form isoliert werden, worin R' niedriges Alkyl ist, oder in freier Form oder als Salz, worin R' Wasserstoff ist. Das erwähnte Salz kann ein Salz eines Alkalimetalls wie z.B. Natrium, Kalium, Lithium, das Salz eines Erdalkalimetalls wie z.B. Calcium, Magnesium, ein Aluminium oder anderes Metallsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz eines organischen Amins wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, sein. Wenn die Verbindung XI als Zwischenprodukt verwendet wird, kann sie in Form der Reaktionsmischung oder als rohes Produkt verwendet werden.
Wenn die Verbindung XI als Zwischenprodukt für die Herstellung der oben genannten Verbindung I' verwendet wird, wird die Verbindung XI in die Verbindung XII wie im Verfahren I gezeigt, z.B. durch ein geeignetes der Verfahren D bis H, oder durch eine geeignete Kombination der in diesen Verfahren enthaltenen Umsetzungen, umgewandelt. Zum Beispiel kann die Verbindung XII in guten Ausbeuten erhalten werden, indem man die Verbindung XI dem Verfahren D oder dem Verfahren H unterwirft. Die so erhaltene Verbindung XII wird dann dem Verfahren I unterworfen, um die Verbindung XIII zu erhalten, die ihrerseits dem erfindungsgemässen Verfahren unterworfen wird, d.h. der katalytischen Hydrierung zur Entfernung der Schutzgruppe, wobei die Verbindung I in guter Ausbeute erhalten wird.
Die Ausgangsverbindungen V mit verschiedenen Substi-tuenten für -(CH2)UY, OZ1, Z3 und R1 können leicht in Ausgangsverbindungen mit den gewünschten Substituenten überführt werden, beispielsweise indem man die in den Verfahren B oder C erhaltenen Verbindungen oder die in den Verfahren D, E, F oder G erhaltenen Verbindungen an sich bekannten Umsetzungen unterwirft.
Die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung der Zwischenprodukte
Bezugsbeispiel 1
Zu einer Mischung von 20 g 6-Hydroxy-3,4-dihydro--l(2H)-naphthalinon und 110 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure werden 4,6 g Paraformaldehyd gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Zur Reaktionsmischung werden 200 ml Wasser gegeben und die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 5-Chlormethyl-6-hy-droxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon. Ausbeute: 21 g; Schmelzpunkt 172 bis 174°C (Zers.).
Elementaranalyse für CuHnOaCl berechnet: C 62,71 H 5,26 gefunden: C 62,66 H 5,13
Bezugsbeispiel 2 In 300 ml Methanol werden 21g 5-Chlormethyl-6-hy-droxy-l(2H)-naphthalinon gelöst und danach 17 ml Triäthylamin zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden am Rück-fluss erhitzt und danach unter verringertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden Wasser, Äthylacetat und 5 ml Essigsäure gegeben und die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 6-Hydroxy-5--methoxymethyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als farblose Prismen. Ausbeute 19 g; Schmelzpunkt 142 bis 143°C. Elementaranalyse für c12h14o3 berechnet: C 69,88 H 6,84 gefunden: C 69,87 H 6,82
Bezugsbeispiel 3 Zu 300 ml Dimethylformamid werden 52 g 5-Hydroxy-6--methoxymethyI-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon, 32 g Ben-zylchlorid und 35 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und die Mischung bei 100°C während 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Liter Wasser gegossen und die freigesetzte ölige Schicht abgetrennt. Zu dieser Schicht werden 300 ml Äthylacetat gegeben und die Lösung wird nach Waschen mit Wasser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 6-Benzyloxy-5-methoxymethyl-3,4-dihydro--l(2H)-naphthaIinon als farblose Nadeln. Ausbeute 58 g, Schmelzpunkt 55 bis 56°C.
Elementaranalyse für C1BH20O,
berechnet: C 77,00 H 6,80 gefunden: C 76,75 H 6,83
Bezugsbeispiel 4 In 200 ml Eisessig werden 58 g 6-Benzyloxy-5-methoxy-methyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst, worauf 34 ml einer 47% igen wässrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure zugegeben wird. Die Mischung wird bei 40 bis 50°C während 4 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 500 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 6-Benzyloxy-5-brommethyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als farblose Nadeln. Ausbeute 44 g, Schmelzpunkt 103 bis 104°C.
Elementaranalyse für ClsH1702Br berechnet: C 62,62 H 4,96 gefunden: C 62,23 H 4,54
Bezugsbeispiel 5 Zu 400 ml Dimethylsulfoxyd werden 80 g Natriumhydro-gencarbonat und unter Rühren und Erhitzen auf 100°C in einem molekularen Stickstoffstrom 44 g 6-Benzyloxy-5-brom-methyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon gegeben. Die Mischung wird 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus
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Methanol umkrlstallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 23 g 6-Benzyloxy-5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 97 bis 98°C. Elementaranalyse für C18H1(i03 berechnet: C 76,57 H 6,43 gefunden: C 76,53 H 6,28
Bezugsbeispiel 6 In 50 ml Benzol werden 2,0 g 6-Benzyloxy-5-formyl-3,4--dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst, worauf 5 ml Äthylen-glykol und 20 mg p-ToluoIsulfonsäure zugegeben werden. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und das als Nebenprodukt gebildete Wasser kontinuierlich abgetrieben. Die Reaktionsmischung wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äther-n-Hexan umkristallisiert. Dies ergibt 2,0 g 6-Benzyl-oxy-5-formyl-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon-äthylenacetal als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 88 bis 89°C. Elementaranalyse für C2l>H20O4 berechnet: C 74,05 H 6,22 gefunden: C 74,12 H 6,46
Bezugsbeispiel 7 In 20 ml Methanol werden 1,3 g Natriummethoxyd gelöst und unter Kühlen mit Eis eine Lösung von 1,4 g Hydroxyl-aminhydrochlorid in 20 ml Methanol tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, worauf eine Lösung von 5,2 g 6-BenzyIoxy-5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtha-linonäthylenacetal in 20 ml Methanol tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und dann in 300 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen, worauf 2 Stunden gerührt wird. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus BenzoI-n-Hexan umkristallisiert. Dies ergibt 3,1 g 6-Benzyloxy-5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon-l-oxim als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 176 bis 177°C. Elementaranalyse für ClsH1703N
berechnet: C 73,20 H 5,80 N 4,74 gefunden: C 73,21 H 5,75 N 4,75
Bezugsbeispiel 8 In 15 ml wasserfreiem Pyridin werden 3,17 g 6-Benzyl-oxy-5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon-l-oxim gelöst und unter Kühlen mit Eis 2,1 g Benzolsulfonylchlorid tropfenweise zugegeben. Nach Rühren während 3 Stunden wird die Reaktionsmischung in einem Eisschrank über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in 100 ml Eiswasser gegossen und die erhaltene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert. Dies ergibt 4,2 g 1-BenzoIsulfonyloxyimino--6-benzyIoxv-5-formyI-l,2,3,4-tetrahydronaphthaIin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C. Elementaranalyse für C21H210-,NS
berechnet: C 66,19 H 4,86 N 3,32 gefunden: C 66,51 H 4,59 N 3,17
Bezugsbeispiel 9 Eine aus 25 ml wasserfreiem Äthanol und 900 mg Kaliummetall hergestellte äthanolische Lösung von Kalium-äthoxyd wird auf 5°C mit Eiswasser gekühlt und während molekularer Stickstoff in die Lösung einperlt, eine Lösung von 7,6 g 1 -Benzolsulfonyloxyimino-6-benzyloxy-5-formyl--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 100 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise zugegeben. Nach 2stündigem Rühren wird die Mischung über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und mit Benzol gewaschen. Zum Filtrat wird verdünnte Chlorwasserstoff- *
säure gegeben und dann während 30 Minuten gerührt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die Lö- <
sung wird mit Aktivkohle behandelt und aus Äthanol-Äthyl-acetat umkristallisiert. Das ergibt 3,1 g 2-Amino-6-benzyloxy--5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 180 bis 185°C (Zers.). Elementaranalyse für C,8H1703N . HCl berechnet: C 65,16 H 5,47 N 4,22 gefunden: C 64,95 H 5,01 N 4,01
Bezugsbeispiel 10 In eine Mischung von 10 ml Aceton und 15 ml Methanol werden 1,0 g 2-Amino-6-benzyloxy-5-formyl-3,4-dihydro--l(2H)-naphthalinonhydrochlorid gelöst und mit Einführung von molekularem Stickstoff wird die Reaktionsmischung auf 5 bis 10°C mit Eis gekühlt und 500 mg des Adduktes von Dioxan (1 Mol) an Lithiumcyanborhydrid (LiBH3,CN . Di-oxan) zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wird äthanolischer Chlorwasserstoff gegeben, so dass die Mischung sauer ist und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 95 % Äthanol gelöst und nach Behandeln mit Aktivkohle aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert. Dies ergibt 620 mg 6-Benzyloxy-5-formyl-2-isopropylamino-3,4-di-hydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 175 bis 180°C (Zers.).
Elementaranalyse für C21H2303N . HCl berechnet: C 67,46 H 6,47 N 3,75 gefunden: C 67,16 H 6,31 N 3,38 Massenspektrum m/e: 337 (M+-HC1)
Bezugsbeispiel 11 In 100 ml Äthanol werden 7,6 g 6-Benzyloxy-5-formyl--3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon und 2,4 g wasserfreies Na- ,
triumacetat suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur 2,0 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, wonach das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zum Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltene Fällung filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Dies ergibt 5,9 g 6-BenzyIoxy-5-formyI-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon-aId-oxim als blassgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 171 bis 173°C.
Elementaranalyse für C18HI703N
berechnet: C 73.20 H 5,80 N 4,74 gefunden: C 72,75 H 5,71 N 4,63
Bezugsbeispiel 12 In 30 ml Pyridin werden 5,9 g 6-Benzyloxy-5-formyl-3,4--dihydro-l(2H)-naphthalinonaIdoxim gelöst, worauf 5,3 g Benzolsulfonylchlorid zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung wird Wasser gegeben und die erhaltenen Kristalle von 6-Ben-zyloxy-5-cyano-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon werden abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das ergibt 4,7 g blassgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 140 bis 141°C.
Elementaranalyse für Ci8H150,N
berechnet: C 77,96 H~5,45 N 5,05 gefunden: C 77,92 H 5,40 N 4,94
Bezugsbeispiel 13 In 70 ml Essigsäure werden 4,7 g 6-Benzyloxy-5-cyano--3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 5,4 g Pyridinhydrobromidperbromid
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(CjH5N . HBr . Br2) zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, wonach die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird gut mit Wasser und Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert. Dies ergibt 4,9 g 6-Benzyloxy-2-brom-5-cyano-3,4-dihydro--l(2H)-naphthalinon als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 115 bis 116°C.
Elementaranalyse für C18H1402NBr berechnet: C 60,69 H 3,96 N 3,93 gefunden: C 60,90 H 3,81 N 3,80
Bezugsbeispiel 14 In wasserfreiem Benzol werden 2,0 g 6-Benzyloxy-2-brom--5-cyano-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon und 2,0 g N-Me-thylbenzylamin gelöst und die Lösung in einem Stickstoffstrom während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen im Stickstoffstrom werden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung gut geschüttelt. Die organische Schicht wird aufgenommen, mit Wasser und mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Lösung wird mit Eis gekühlt und die erhaltenen gelben Kristalle filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Dies ergibt 1,3 g 6-Benzyloxy-2-N-benzyl-N-methylamino-5-cyano-3,4-dihydro--l(2H)-naphthalinon. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt leicht braune Plättchen vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C. Elementaranalyse für C20H.,4O2N2
berechnet: C 78,76 H 6,10 N 7,07 gefunden: C 78,62 H 5,94 N 7,05
Bezugsbeispiel 15 In 40 ml Äthanol werden 5,0 g 6-Benzyloxy-5-formyl--3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst, worauf 5,0 g Hy-droxylaminhydrochlorid und 6,0 g wasserfreies Natrium-acetat zugegeben werden. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, wonach sie in 200 ml Eiswasser gegossen wird. Die Ausfällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol-Äthylacetat umkristallisiert. Dies ergibt 5,2 g 6-Benzyloxy-5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-napbtha-linon-l,5-dioxim als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C.
Elementaranalyse für C18H1803N2
berechnet: C 69,66 H 5,85 N 9,03 gefunden: C 69,53 H 5,48 N 8,85
Bezugsbeispiel 16 In 8 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,5 g 6-Benzyloxy--5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon-l,5-dioxim gelöst und unter Kühlen mit Eis tropfenweise 1,9 g Benzol-sulfonylchlorid gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und mit Eis gekühlt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eiswasser gegossen und die erhaltene Fä'lung filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in 100 ml Benzol gelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Dies ergibt 1,6 g 1 -Benzolsulfonyloxyimino-6--benzyloxy-5-cyano-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 161 bis 163°C.
Elementaranalyse für C24H20O4N2S
berechnet: C 66,65 H 4,66 N 6,48 gefunden: C 66,53 H 4,40 N 6,47
Bezugsbeispiel 17 Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 9 werden 6,5 g
1-Benzolsulfonyloxyimino-6-benzyloxy-5-cyano-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin in 4,0 g 2-Amino-6-benzyloxy-5-cyano-3,4--dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochIorid umgewandelt. Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 208 bis 213°C (Zers.). Elementaranalyse für C18Hlu02N2 . HCl. H20
berechnet: C 62,35 H 5,52 N 8,08 gefunden: C 61,98 H 5,41 N 7,95 Massenspektrum, m/e: 292 (M+-HC1).
Bezugsbeispiel 18 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 10 werden 3,6 g
2-Amino-6-benzyloxy-5-cyano-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthali-nonhydrochlorid in 3,0 g 6-Benzyloxy-5-cyano-2-isopropyl-amino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid in Form von farblosen Prismen und einem Schmelzpunkt von 195 bis
199°C unter Zersetzung umgewandelt.
Elementaranalyse für C21H2202N2 . HCl. % H20 berechnet: C 66,39 H 6,37 N 7,37 gefunden: C 66,34 H 6,24 N 7,35
Bezugsbeispiel 19 In einer Mischung von 10 ml Äthanol und 4 ml Wasser werden 200 mg trans-5-aminomethyl-6-benzyloxy-l-hydroxy--2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid gelöst worauf 50 mg Kaliumcyanid zugegeben werden. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht. Die Mischung wird dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert. Dies ergibt 103 mg trans-6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5-ureidome-thyI-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 202 bis 204°C (Zers.).
Elementaranalyse für C22H2,,03N3
berechnet: C 68,90 H 7,62 N 10,96 gefunden: C 68,56 H 7,95 N 11,15
Bezugsbeispiel 20 Zusammen mit 13 g Natriumacetat, 13 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 70 ml Äthanol werden 60 g 6-Benzyloxy--5-methoxymethyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon am Rückfluss während 4 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung in 200 ml Eiswasser gegossen. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Dies ergibt 6,0 g 6-BenzyIoxy-5-methoxymethyI-3,4-dihydro-l(2H)--naphthalinon-l-oxim als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 138 bis 140°C.
Elementaranalyse für CinH2103
berechnet: C 73,29 H 6,80 N 4,50 gefunden: C 72,90 H 6,61 N 4,30
Bezugsbeispiel 21 In ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 8 und 9 wird 6-BenzyIoxy-5-methoxymethyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthyli-non-l-oxim in 2-Amino-6-benzyloxy-5-methoxymethyl-3,4--dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid umgewandelt. Die farblosen Prismen schmelzen bei 180 bis 185°C unter Zersetzung.
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Elementaranalyse für C1,,H2103N . HCl berechnet: C 65,61 H 6,38 N 4,03 gefunden: C 65,13 H 6,01 N 4,25
Bezugsbeispiel 22 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 10 werden 710 mg 2-Amino-6-benzyloxy-5-methoxymethyl-3,4-dihydro--l(2H)-naphthalinonhydrochlorid in 420 mg 6-Benzyloxy-2--isopropylamino-5-methoxymethyl-3,4-dihydro-1 (2H)-naph-thalinonhydrochlorid umgewandelt. Die farblosen Prismen schmelzen bei 175 bis 180°C unter Zersetzung. Elementaranalyse für C22H2703N . HCl. % H20 berechnet: C 65,74 H 7,36 N 3,48 gefunden: C 65,60 H 6,93 N 3,55
Bezugsbeispiel 23 In 40 ml 0,2N Chlorwasserstoffsäure wird 6-Benzyloxy--2-isopropylamino-5-methoxymethyl-3,4-dihydro-1 (2H)--naphthalinonhydrochlorid gelöst und die Lösung unter Stickstoff 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur nicht über 40°C eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Dies ergibt 230 mg 6-Hydroxy-5-hydroxymethyl-2-isopropylamino--3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinonhydrochlorid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 200 bis 205°C (Zers.). Elementaranalyse für C,,Hj,,03N . HCl. Yi H20 berechnet: C 53,68 H 6,43 N 4,47 gefunden: C 53,42 H 6,55 N 4,76
Bezugsbeispiel 24 In 60 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 15 g 6-Hy-droxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon und bei —5 bis 0°C 20 ml einer Säuremischung (hergestellt aus 12 ml konzentrierter Schwefelsäure und 8 ml konzentrierter Salpetersäure) tropfenweise unter heftigem Rühren zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung in Eiswasser gegossen und die erhaltene Fällung abfiltriert. Sie wird dann in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen. Dies ergibt 8,0 g 6-Hydroxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C. Elementaranalyse für C]nH„0,N
berechnet: C 57,97 H 4,38 N 6,76 gefunden: C 58,10 H 4,26 N 6,70
Bezugsbeispiel 25 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 3 werden 14 g 6-Hydroxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 18 g 6-Benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107°C umgewandelt.
Elementaranalyse für CjjH^O.jN
berechnet: C 68,67 H 5,08 N 4,71 gefunden: C 68,60 H 4,96 N 4,45
Bezugsbeispiel 26 Zu einer Lösung von 18 g 6-BenzyIoxy-5-nitro-3,4-dihy-dro-l(2H)-naphthalinon in 240 ml Äthanol werden 2 g Ra-ney-Nickel und unter Erhitzen am Rückfluss und Rühren eine Lösung von 14 Hydrazinhydrat in 30 ml Äthanol tropfenweise gegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird dann im Kühlschrank stehengelassen. Dies ergibt 14 g 5-Amino-6-benzyloxy-3,4-dihydro-
-l(2H)-naphthalinon als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 124 bis 126°C.
Elementaranalyse für C17H1702N
berechnet: C 76,38 H 6,41 N 5,24 5 gefunden: C 76,07 H 6,34 N 4,98
Bezugsbeispiel 27 Zu einer Lösung von 13 g 5-Amino-6-benzyloxy-3,4-di-hydro-l(2H)-naphthalinon in 100 ml Pyridin werden 6 g io Methansulfonylchlorid in Tröpfchen gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie zu Eiswasser gegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Dies ergibt 15g 6-Benzyloxy-5-methansulfo-15 nylamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 185°C.
Elementaranalyse für CISH,,,0,NS
berechnet: C 62,60 H 5,55 N 4,06 gefunden: C 62,57 H 5,54 N 3,89
20
Bezugsbeispiel 28 In einer im wesentlichen ähnlichen Weise wie in Bezugsbeispiel 3 werden 36 g 6-Benzyloxy-5-methansulfonylamino--3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon in 37 g 6-BenzyIoxy-5-(N-25 -benzyl-N-methansulfonylamino)-3,4-dihydro-l(2H)-naphtha-linon umgewandelt. Die blassgelben Prismen schmelzen bei 206 bis 208°C.
Elementaranalyse für C25H2r,04NS
berechnet: C 68,95 H 5,79 N 3,22 30 gefunden: C 68,65 H 5,71 N 2,80
Bezugsbeispiel 29 In einer den Bezugsbeispielen 20 und 21 ähnlichen Weise wird 6-Benzyloxy-5-(N-benzyI-N-methansulfonylamino)-3,4-35 -dihydro-l(2H)-naphthalinon in 2-Amino-6-benzyIoxy-5-(N--benzyI-N-methansulfonylamino)-3,4-dihydro-l(2H)-naph-thalinonhydrochlorid umgewandelt. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 193 bis 195°C.
Elementaranalyse für C25H2G04N2S. HCl 40 berechnet: C 61,66 H 5,59 N 5,75 gefunden: C 61,78 H 5,57 N 5,60
Bezugsbeispiel 30 In ähnlicher Weise wie in den Bezugsbeispielen 20 und 45 21 wird 6-Benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 2-Amino-6-benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphtha-linonhydrochlorid umgewandelt. Die farblosen Schuppen schmelzen bei 220 bis 222°C.
Elementaranalyse für C17Hlti04N2. HCl so berechnet: C 58.54 H 4,91 N 8,03 gefunden: C 58,60 H 5,16 N 7,64
Bezugsbeispiel 31 Zu einer Lösung von 7,0 g 2-Amino-6-benzyloxy-5-nitro-55 -3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochIorid werden 6,1 g Benzaldehyd und 1,5 g Natriumcyanoborhydrid gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt und die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dies ergibt 5,4 g 2-Benzylamino-6-60 -benzyloxy-5-nitro-l(2H)-naphthalinon als blassgelbliche Prismen. Die Kristalle werden in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und die durch Zugabe von Äthyläther gebildeten Kristalle abfiltriert. Dies ergibt das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung als blassgelbliche Prismen vom 65 Schmelzpunkt 173 bis 176°C.
Elementaranalyse für C24H2204N2. HCl berechnet: C 65,67 H 5,28 N 6,38 gefunden: C 65,62 H 5,18 N 6,30
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Bezugsbeispiel 32 In einer Mischung von 3 ml Ameisensäure und 5 ml Essigsäureanhydrid werden 1,0 g cis-5-Amino-2-(N-benzyl-N-me-thylamino)-6-benzyloxy-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 2 ml Wasser und 2 g Natriumcarbo-nat wird die Lösung 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Nach Trocknen wird der Extrakt durch Fraktionieren mit Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei die Elution mit einem Lösungsmittelgemisch von Aceton und Benzol (1:1) durchgeführt wird. Dies ergibt 0,4 g cis-2-(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-5--N-formylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin. Elementaranalyse für C„cH2803N2
berechnet: C 74,97 H 6,78 N 6,73 gefunden: C 74,46 H 6,56 N 6,69
Bezugbeispiel 33 In einer dem Bezugsbeispiel 32 ähnlichen Weise werden 1,0 g trans-5-Amino-2-(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyl-oxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 0,3 g trans--2-(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-5-N-formyl-amino-l-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin umgewandelt. Infrarotabsorptionsspektrum: 1690 cm"1 (Carbonyl).
Bezugsbeispiel 34 Zu einer Lösung von 0,5 g cis-5-Amino-2-(N-benzyl-N--methylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin in 5 ml Methanol wird 1 ml Essigsäure zugegeben, worauf heftig gerührt wird. Zu dieser Lösung werden 3 ml einer wässrigen Lösung von 0,5 g Kaliumcyanat gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogen-carbonat alkalisch gemacht. Die erhaltene ölige Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ergibt 0,5 g cis-2-(N-Benzyl-N-methylamino)-6-benzyl-oxy-l-hydroxy-5-ureido-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin. Infrarotabsorptionsspektrum: 1685 cnr1 (Carbonyl).
Bezugsbeispiel 35 In einer ähnlichen Weise wie in Bezugsbeispiel 34 werden 0,5 g trans-5-Amino-2-(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyl-oxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 0,5 g trans-2--(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-ureido--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin umgewandelt. Infrarotabsorptionsspektrum: 1690 cm-1 (Carbonyl).
Bezugsbeispiel 36 In einer ähnlichen Weise wie in Bezugsbeispiel 10 wird 6-Benzyloxy-2-isopropylamino-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)--naphthalinonhydrochlorid aus 2-Amino-6-benzyloxy-5-nitro--3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochIorid und Aceton erhalten die gelblich-grünen Prismen schmelzen bei 225 bis 227°C.
Elementaranalyse für C„0H22O4N2. HCl berechnet: C 61,45 H 5,93 N 7,17 gefunden: C 61,08 H 5,77 N 7,08
Bezugsbeispiel 37 In einer ähnlichen Weise wie in Bezugsbeispiel 34 werden 0,6 g 5-Amino-6-benzyIoxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-. -1,2,3,4-tetrahydronaphthaIin in 0,5 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-
-2-isopropylamino-5-ureido-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin umgewandelt.
Infrarotabsorptionsspektrum: 1685 cm-1 (Carbonyl).
Bezugsbeispiel 38 Eine Lösung von 13,5 g 5-Amino-6-benzyIoxy-3,4-dihydro--l(2H)-naphthalinon in einer Mischung von 100 ml Dimethyl-formamid und 22 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird auf 0°C gekühlt und 10 ml einer wässrigen Lösung von 3,5 g Natriumhydrid tropfenweise unter konstantem Rühren zugegeben. Während der Zugabe wird die Reaktionstemperatur auf 5°C oder weniger gehalten. Die gebildete Diazover-bindung wird tropfenweise zu einer Mischung von 7,0 g Kup-fer-I-chlorid und 22 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung bei der Temperatur für eine Stunde gehalten, worauf Wasser zugegeben und die Fällung mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (eluiert mit Benzol) gereinigt. Dies ergibt 4,0 g 6-Benzyloxy-5-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als farblose Schuppen vom Schmelzpunkt 99 bis 100°C. Elementaranalyse für C17H1502CI berechnet: C 71,20 H 5,27 gefunden: C 71,33 H 4,83
Bezugsbeispiel 39 In einer dem Bezugsbeispiel 20 und 21 ähnlichen Weise wird 6-Benzyloxy-5-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 2-Amino-6-benzyloxy-5-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIi-nonhydrochlorid umgewandelt. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 251 bis 253°C.
Elementaranalyse für C17H1(102NC1. HCl berechnet: C 60,36 H "5,07 N 4,14 gefunden: C 59,98 H 4,94 N 4,36
Bezugsbeispiel 40 Zu einer Lösung von 7,0 g 6-BenzyIoxy-5-methansulfonyI-amino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 90 ml Dioxan werden 18,9 g Natriummethoxyd gegeben und die Mischung 30 Minuten bei 0°C gerührt. Zu dieser Lösung werden 4,7 g Äthylformiat tropfenweise zugegeben und die Reaktion wird bei 0 bis 5°C 4 Stunden durchgeführt. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure sauer gemacht und die erhaltene ölige Fällung mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt 8,2 g 6-Ben-zyloxy-2-formyl-5-methansulf onylamino-3,4-dihydro-1 (2H)--naphthalinon als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 135 bis 138°C.
Elementaranalyse für C19Hin05NS
berechnet: C 61,12 H 5,13 N 3,75 gefunden: C 61,31 H 5,12 N 3,70
Bezugsbeispiel 41 In einer Mischung von 65 ml Dichlormethan, 310 ml Essigsäure und 15,5 ml Wasser werden 8,2 g 6-Benzyloxy-2-for-myl-5-methansuIf onylamino-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon gelöst und unter Kühlen mit Eis 41 ml einer Lösung von 2,7 g Natriumnitrit in Wasser tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Dichlormethan wird dann abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Das ergibt 3,0 g 6-Benzyloxy-5-methansulfonylamino-2-oxy-
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imino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C.
Elementaranalyse für c18h1so5n,s berechnet: C 57,75 H 4,85 N 7,48 gefunden: C 57,70 H 4,73 N 6,82
Bezugsbeispiel 42 Zu einer Lösung von 0,2 g 6-Benzyloxy-2-brom-5-nitro--3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 2 ml Dimethylformamid werden 90 mg Phloroglucinol und 75 mg Natriumnitrit gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die Reaktionsmischung mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Dies ergibt 0,17 g 6-Benzyl-oxy-2,5-dinitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als blassgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 97 bis 98°C. Elementaranalyse für C17H, ,Ol;N2
berechnet: C 59,64 H 4,12 N 8,18 gefunden: C 59,35 H 3,71 N 7,71
Bezugsbeispiel 43 In 20 ml Äthanol werden 1,0 g 2-Amino-6-benzyloxy-5--methoxymethyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid gelöst, worauf 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben werden. Die Mischung wird auf 60°C während 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Methanol-Äthyl-acetat umkristallisiert. Dies ergibt 930 mg 2-Amino-6-benzyl-oxy-5-chIormethyl-3,4-dihydro-1 (2H )-naphthalinonhydro-chlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 175 bis 179°C (Zers.).
Elementaranalyse für Ci8H18C1N02 . HCl berechnet: C 61,37 H 5,44 N 3,98 gefunden: C 61,53 H 5,01 N 3,54
Bezugsbeispiel 44 Zusammen mit 20 ml Eisessig, 1 ml Essigsäureanhydrid und 500 mg Natriumacetat werden 900 mg 2-Amino-6-ben-zyloxy-5-chlormethyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydro-chlorid 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und nach Zugabe von Äthylacetat und Wasser wird das Konzentrat mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Dies ergibt 350 mg 2-Acetylamino-5--acetoxymethyI-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 192 bis 194°C. Elementaranalyse für C2.,H23N05
berechnet: C 69,27 H 6,08 N 3,67 gefunden: C 69,23 H 5,98 N 3,63
Bezugsbeispiel 45 Zusammen mit 200 ml Essigsäureanhydrid, 200 ml Eisessig und 15 g Natriumacetat werden 30 g 5-Chlormethyl-6--hydroxv-3,4-dihydro-l(2H)-naphthafinon am Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Benzol gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Die bei 193 bis 195°C (1 mm Hg) siedende Fraktion wird gesammelt. Dies ergibt 30 g 6-Acetoxy-5-acetoxy-methyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als farbloses Öl.
Elementaranalyse für C15H1(i05 berechnet: C 65,21 H 5,84 gefunden: C 65,32 H 5,54
5 Bezugsbeispiel 46
Zu einer äthanolischen Lösung von Natriumäthoxyd, hergestellt aus 6,0 g Natriummetall und 300 ml wasserfreiem Äthanol wird eine Lösung von 15 g 6-Acetoxy-5-acetoxy-methyI-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 20 ml Äthanol io tropfenweise bei 50 bis 60°C unter Rühren gegeben. Die Mischung wird bei 40 bis 50°C gerührt und dann werden bei 50 bis 60°C 45 g Dimethylsulfat tropfenweise zugegeben, worauf bei derselben Temperatur 2 Stunden lang gerührt wird. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter ver-15 mindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Dies ergibt 8,0 g 5-ÄthoxymethyI-5-methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-20 -naphthalinon als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 85 bis 86°C.
Elementaranalyse für C,,HIC0:)
berechnet: C 71,77 H 7,74 gefunden: C 71,72 H 7,92
25
Bezugsbeispiel 47 In den Bezugsbeispielen 20 und 21 ähnlichen Weisen wird 5-Äthoxymethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 2-Amino-5-äthoxymethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-30 -naphthalinonhydrochlorid umgewandelt. Die farblosen Prismen schmelzen bei 190 bis 198°C (Zers.).
Elementaranalyse für ChHI9N03 . HCl. Yz H20 berechnet: C 57,04 H 7,18 N 4,75 gefunden: C 56,72 H 6,97 N 4,69
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Bezugsbeispiel 48 Zu 100 ml Äthanol werden 10 g 5-Chlormethyl-6-hy-droxy-3,4-dihydro-l(2h)-naphthaIinon und 5,4 g Natrium-methansulfinat gegeben und die Mischung 2 Stunden lang 40 am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird in üblicher Weise getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Dies ergibt 5-Methansulfonylmethyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-l(2h)-naph-45 thalinon vom Schmelzpunkt 225 bis 230°C (Zers.). Elementaranalyse für c12h14o4s berechnet: C 56.68 h 5,55 gefunden: C 56,90 h 5,59
50 Bezugsbeispiel 49
In einer dem Bezugsbeispiel 3 ähnlichen Weise wird 5-MethansulfonyImethyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-l(2H)-naph-thalinon in 5-MethansuIfonylmethyl-6-benzyloxy-3,4-dihy-dro-l(2H)-naphthalinon umgewandelt. Schmelzpunkt 159 bis 55 160,5°C.
Elementaranalyse für C,,>H.>o04S berechnet: C 66,26 H 5,85 gefunden: C 65,94 H 5,72
60 Bezugsbeispiel 50
In ähnlichen Weisen wie in Bezugsbeispielen 40 und 41 wird 5-MethansuIfonylmethyl-6-benzyloxyl3,4-dihydro-l(2H)--naphthalinon in 2-Isonitroso-5-methansulfonylmethyI-6-ben-zy!oxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon umgewandelt. 65 Schmelzpunkt 170 bis 180°C (Zers.).
Elementaranalyse für ClnHI905NS
berechnet: C 61,11 H 5,13 N 3,75 gefunden: C 61,38 H 5,28 N 3,61
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Bezugsbeispiel 51 In einer Mischung von 40 ml Äthanol und 20 ml Tetra-hydrofuran werden 1,3 g 6-Benzyloxy-2-(N-benzyl-N-methyl-amino)-5-cyano-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst und bei Raumtemperatur 0,25 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zum Rückstand wird Benzol und Wasser gegeben und nach gutem Durchschütteln wird die Benzolschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Bei Elution mit Chloroform werden 0,32 g trans-6-Benzyloxy-2-(N-ben-zyl-N-methylamino)-5-cyano-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin und 0,15 g cis-6-Benzyloxy-2-(N-benzyl-N-me-thylamino)-5-cyano-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten. Die trans-Verbindung wird aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 140 bis 141°C erhalten werden. Diese Produkt wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Dies ergibt farblose Nadeln des entsprechenden Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 234 bis 236°C (Zers.). Die cis-Verbindung wird aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 141 bis 142°C erhalten werden. Dieses Produkt ergibt nach derselben Behandlung wie die trans-Verbindung das entsprechende Hydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 245 bis 247°C (Zers.).
Elementaranalyse:
trans-Verbindung für C>cH2G0.>N2
berechnet: C 78,36 H "6,58 N gefunden: C 78,23 H 6,42 N
trans-Hydrochlorid; C20H20OoN2. HCl berechnet: C 71,79 H 6,26 N gefunden: C 71,76 H 6,15 N
cis-Verbindung; C2oHa002Nz berechnet: C 78,36 H 6,58 N gefunden: C 78,09 H 6,38 N
cis-Hydrochlorid; C2cH„ß02N.2. HCl berechnet: C 71,79 " H 6,26 N gefunden: C 71,78 H 6,26 N
Bezugsbeispiel 52 In ähnlichen Weisen wie in Bezugsbeispielen 13, 14 und 51 beschrieben wird 6-Benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)--naphthalinon in trans-2-(N-benzyl-N-methylamino)-6-ben-zyloxy-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydro-chlorid vom Schmelzpunkt 251 bis 253°C und in cis-2-(N--benzyl-N-methyIamino)-6-benzyIoxy-l-hydroxy-5-nitro--1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 235 bis 236°C umgewandelt.
Bezugsbeispiel 53 In ähnlichen Weisen wie in den Bezugsbeispielen 13, 14 und 51 wird 6-Benzyloxy-5-methoxycarbonyl-3,4-dihydro--l(2H)-naphthalinon in trans- und cis-6-BenzyIoxy-5-methoxy-carbonyl-2(N-benzyl-N-methylamino)-l-hydroxy-l,2,3,4--tetrahydronaphthalinhydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkte: trans-Verbindung 225 bis 226°C, cis-Verbindung 245 bis 246°C (Zers.).
Bezugsbeispiel 54 Zu 20 ml Tetrahydrofuran werden 120 mg Lithiumalu-. miniumhydrid und unter Stickstoff eine Lösung von 500 mg trans-6-Benzyloxy-5-cyano-l-hydroxy-2-isopropylamino--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluss gehalten, worauf der Überschuss an Li-5 thiumaluminiumhydrid mit Äthylacetat zersetzt wird. Nach Zugabe von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid wird die Reaktionsmischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-acetatschichten werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natrium-lo sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropylalkohol-Äthyl-acetat umkristallisiert. Dies ergibt 490 mg trans-5-Amino-15 methyl-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropyIamino-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid als weisses kristallines Pulver.
Bezugsbeispiel 55 Zu einer Lösung von 3,0 g cis-2-(N-Benzyl-N-methyl-20 amino)-6-benzyloxy- l-hydroxy-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalinhydrochlorid in 30 ml Äthanol wird 1,0 g Raney-Nickel gegeben. Die Mischung wird unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Dann wird eine Lösung von 3,0 g Hydrazinhydrat in 30 ml Äthanol tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung 25 der Zugabe wird die Reaktion weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Raney-Nickel wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, worauf sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden filtriert, mit einer kleinen Menge von Äthanol gewaschen und getrocknet. Dies ergibt 30 1,8 g cis-5-Amino-2-(N-benzyI-N-methylamino)-l-hydroxy--6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 148 bis 150°C.
Elementaranalyse für C2r>H280.,N2
berechnet: C 77,29 H "7,27 N 7,21 35 gefunden: C 77,14 H 7,35 N 7,26
In ähnlicher Weise wie oben erwähnt wird trans-2-(N--benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-1 -hydroxy-5-nitro--1,2,3,4-tetrahydronaphthaIinhydrochlorid reduziert, um trans--5-Amino-2-(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-l-hy-40 droxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 124 bis 126°C zu erhalten.
Bezugsbeispiel 56 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 55 werden 2,0 g 45 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5-nitro-l,2,3,4--tetrahydronaphthalinhydrochlorid reduziert, um 0,7 g 5--Amino-6-benzyloxy-l -hydroxy-2-isopropylamino-l ,2,3,4--tetrahydronaphthalin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 218 bis 220°C zu erhalten.
so Elementaranalyse für C20H2ÜO..N2
berechnet: C 73,56 h"8,03 N 8,58 gefunden: C 73,28 h 8,00 N 8,78
Bezugsbeispiel 57 55 In 30 ml Äthanol werden 2,96 g 6-Benzyloxy-5-methoxy-carbonyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 400 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang gerührt, wonach sie unter vermindertem Druck eingeengt wird. Nach Zugabe 60 von Wasser und Äthylacetat wird die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, worauf 2,8 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-5-methoxy-carbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten werden. Dieses Produkt wird in 50 ml Benzol gelöst, worauf 10 mg Ka-65 liumhydrogensulfat zugegeben werden. Die Mischung wird am Rückfluss erhitzt und das gebildete Wasser entfernt. Nach 2 Stunden werden die anorganischen Bestandteile abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil7,03 6,97
6,44 6,43
7,03 7,29
6,44 6,63
625780
14
liert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Dies ergibt 2,2 g 6-BenzyIoxy-5-methoxycarbonyI-3,4-dihydro-naphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 100 bis 101°C.
Elementaranalyse für C19Hls03 berechnet: C 77,53 H 6,16 gefunden: C 77,34 H 5,94
Bezugsbeispiel 58 In einer Mischung von 30 ml Dimethylsulfoxyd und 1 ml Wasser werden 1,5 g 6-Benzyloxy-5-methoxycarbonyI-3,4-di-hydronaphthalin gelöst und nach Zugabe von 1,1g N-Brom-succinimid wird die Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus BenzoI-n-Hexan umkristallisiert. Dies ergibt 1,65 g trans--6-Benzyloxy-2-brom-l-hydroxy-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 124 bis 125°C.
Elementaranalyse für C1(lHln04Br berechnet: C 58,32 H 4,89 gefunden: C 58,24 H 4,59
Bezugsbeispiel 59 In 20 ml wasserfreiem Benzol werden 3,0 g trans-6-Ben-zyIoxy-2-brom-1 -hydroxy-5-methoxycarbonyl-l ,2,3,4-tetra-hydronaphthalin gelöst, worauf 5 g wasserfreies Kaliumcar-bonat und 1,0 g Natriummethoxyd zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, worauf die anorganischen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert. Dies ergibt 1,98 g 6-Benzyloxy-l,2-epoxy-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin als farblose Platten vom Schmelzpunkt 135 bis 136°C.
Elementaranalyse für C,,,H]s04 berechnet: C 73,53 H 5,85 gefunden: C 73,47 H 5,89
Bezugsbeispiel 60 In einer Mischung von 20 ml Methanol und 10 ml tert.-Butylamin werden 1,67 g 6-BenzyIoxy-l,2-epoxy-5-methoxy-carbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin gelöst und die Mischung in einem verschlossenen Rohr bei 100°C 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Benzol gelöst, worauf äthanolische Chlorwasserstoffsäure zugegeben wird. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Dies ergibt 1,3 g 6-Benzyloxy-l-tert.-butylamino-2-hydroxy-5--methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 235 bis 236°C (Zers.). Elementaranalyse für C..3H.,„04N . HCl berechnet: C 65,78 H 7,20 N 3,34 gefunden: C 65,52 H 7,21 N 3,39
Bezugsbeispiel 61 In 70 ml wasserfreiem Benzol werden 1,0 g 6-Benzyloxy-- l-tert.-butylamino-2-hydroxy-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin gelöst und mit der Zugabe von 600 mg wasserfreier Schwefelsäure-Triäthylamin die Lösung auf 80°C 2 Stunden lang erhitzt. Dann werden 2,0 g wasserfreies Ka-liumcarbonat zugegeben und die Mischung bei 80°C 2 Stunden lang gerührt, worauf die anorganischen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthyläther-Petroläther umkristallisiert. Dies ergibt 890 mg 6-BenzyIoxy-l,2-tert-butyl-
imino-5-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 78 bis 80°C. Elementaranalyse für C.,3H270,3N
berechnet: C 75,59 H 7,45 N 3,83 gefunden: C 75,31 H 7,59 N 3,58
Bezugsbeispiel 62 In einer Mischung von 30 ml Dioxan, 10 ml Wasser und 250 mg Eisessig werden 1,0 g 6-Benzyloxy-l,2-tert-butyl-imino-5-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin gelöst und die Lösung bei 80°C 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst, worauf alkoholische Chlorwasserstoffsäure zugegeben wird. Dies ergibt trans-6-Benzyl-oxy-2-tert-butylamino-l-hydroxy-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4--tetrahydronaphthalinhydrochlorid. Schmelzpunkt 240 bis 242°C (Zers.).
Bezugsbeispiel 63 Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispielen 57 bis 61 wird 6-BenzyIoxy-5-cyano-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 6-BenzyIoxy-l,2-tert-butyIimino-5-cyano-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin umgewandelt. Schmelzpunkt 114 bis 114,5°C. Elementaranalyse für C,2H2,ON2
berechnet: C 79,48 H 7,28 N 8,43 gefunden: C 79,63 H 6,90 N 8,27
Die oben genannte Verbindung wird in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 62 hydrolysiert, wobei trans-6-Benzyl--oxy-2-tert-butylamino-5-cyano-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C erhalten wird.
Bezugsbeispiel 64 Durch ähnliche Verfahren wie die der Bezugsbeispiele 57 bis 62 wird 6-Benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIi-non in trans-6-Benzyloxy-2-tert-butylamino-l-hydroxy-5-ni-tro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 255 bis 257°C (Zers.) umgewandelt.
Bezugsbeispiel 65 Unter Rühren werden 10 g Lithiumcyanoborhydrid zu einer gemischten Lösung von 20 g 5-Amino-6-benzyloxy-3,4--dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid und 20 g Benzaldehyd in 20 ml Methanol gegeben. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung zu Wasser gegeben und die erhaltene ölige Fällung in Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Natriumhydrogensulfit und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ergibt 20 g 5-Benzylamino-6-benzyIoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon. NMR(CDCL) 8: 4,08 (lH,s), 4,60 (2H,s), 5,00 (lH,s), 7,20-7,50 (10H,m).
Bezugsbeispiel 66 Zu einer methanolischen Lösung von 20 g 5-Benzyl-amino-6-benzyIoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon werden 5,0 g Natriumborhydrid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zur Reaktionsmischung wird Wasser gegeben und die erhaltene ölige Fällung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck reduziert. Der Rückstand wird aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthyläther und Petroläther umkristallisiert. Dies ergibt 13 g 5-Benzylamino-6-benzyloxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 88 bis 90°C.
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Bezugsbeispiel 67 Eine Mischung von 10 g 5-Benzylamino-6-benzyloxy-l--hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 100 ml Ameisensäure und 100 ml Formalin wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die erhaltene ölige Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ergibt 6,0 g 8-(N--Benzyl-N-methylamino)-7-benzyloxy-l,2-dihydronaphthalin als farbloses Öl.
Bezugsbeispiel 68 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 58 werden 19 g 8-(N-Benzyl-N-methyIamino)-7-benzyloxy-l,2-dihydro-naphthalin in 23 g 5-(N-Benzyl-N-methylamino)-6-benzyl-oxy-2-brom-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin umgewandelt.
NMR (CDCI3) Spektrum 8: 2,60 (3H,s), 4,21 (2H,s), 4,82 (lH,d,J=8Hz), 5,18 (2H,s).
Bezugsbeispiel 69 Nach Verfahren der Bezugsbeispiele 59 und 60 werden 11,0 g 5-(N-Benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-2-brom-l--hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 5,5 g 5-(N-Benzyl--N-methyIamino)-6-benzyIoxy-l-t-butylamino-2-hydroxy--1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 186 bis 188°C umgewandelt. Elementaranalyse für C2SH,402N2. C2H204 berechnet: C 69,21 H 6,97 N 5,38 gefunden: C 69,33 H 6,95 N 5,08
Bezugsbeispiel 70 In einem versiegelten Rohr werden 12 g 5-(N-BenzyI-N--methyIamino)-6-benzyloxy-2-brom-l-hydroxy-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin mit 36 ml Isopropylamin bei 100 bis 110°C 2 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Entwicklerlösungsmittelsystem Aceton-Benzol = 1:4) gereinigt, wobei ein Öl erhalten wird. Dieses Öl wird in 20 ml Methanol gelöst, worauf eine ätherische Lösung von Oxalsäure zugegeben wird und die Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Dies ergibt 7,2 g 5-(N-Ben-zyI-N-methylamino)-6-benzyloxy-2-hydroxy-l-isopropyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 156 bis 157°C.
Elementaranalyse für C27H3202N2. C2H204 berechnet: C 68,75 H 6,77 N 5,53 gefunden: C 68,44 H 6,89 N 5,60
Bezugsbeispiel 71 In Wasser werden 7,0 g 5-(N-Benzyl-N-methylamino)-6--benzyIoxy-2-hydroxy-l-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinoxalat gelöst und die Lösung mit Natriumhydro-gencarbonat alkalisch gemacht und mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Zugabe von 7,0 g eines Adduktes von Schwefelsäureanhydrid an Triäthylamin wird die Lösung unter Rühren 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird mit der Zugabe von 14 g Kaliumcarbonat und 14 g Natriummethoxyd weiter während 28 Stunden am Rückfluss erhitzt
Zur Reaktionsmischung wird Wasser gegeben und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Lösungsmittelgemisch von 80 ml Dioxan und 20 ml Wasser aufgelöst, worauf 1 ml Essigsäure zugegeben wird. Die Mischung wird weitere 10 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Entwicklerlösungsmittelsystem Aceton-Benzol = 1:4) gereinigt, wobei ein Öl erhalten wird. Das Öl wirdi in 5 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wird eine ätherische Lösung von Oxalsäure gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur stehengelassen. Dies ergibt 0,7 g 5-(N--Benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxaIat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 168 bis 172°C.
Elementaranalyse für C27H3202N2. C2H204 berechnet: C 68,75 H 6,77 N 5,33 gefunden: C 68,44 H 6,96 N 5,20 NMR (DMSO-da) 8: 4,76-4,55 (lH,m).
Bezugsbeispiel 72 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 71 werden 5,5 g 5-(N-Benzyl-N-methyIamino)-6-benzyloxy-l-t-butylamino-2--hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat behandelt, um 0,2 g cis-5-(N-Benzyl-N-methyIamino)-6-benzyloxy-2-t-butyl-amino-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-oxalat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 179 bis 180°C und 1,0 g trans-5-(N-Benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy--2-t-butylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 189 bis 190°C zu erhalten.
Bezugsbeispiel 73 In 2,5 1 Eisessig werden 417 g Methyl-2-hydroxy-l--naphthoat gelöst und die Reduktion durch Zugabe von 150 g 5%igem Palladium-auf-Kohle bei einer Temperatur von 60 bis 80°C mit Wasserstoff, der bei einem Druck von 100 kg/ cm2 eingeführt wird, durchgeführt. In 3 Stunden werden etwa 2 Mol Wasserstoff absorbiert. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann unter vermindertem Druck destilliert und die bei 123 bis 125°C (0,6 mm Hg) siedende Fraktion wird gesammelt, wobei Methyl-2-hydroxy-5,6,7,8-tetra-hydro-l-naphthoat als farbloses Öl erhalten wird. Das Öl wird fest beim Stehen in der Kälte.
Bezugsbeispiel 74 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 3 werden 117 g 2-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoat behandelt, um Methyl-2-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoat als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 59 bis 61°C in einer Ausbeute von 122 g zu erhalten.
Elementaranalyse für CI9H20O3 berechnet: C 77,00 H 6,80 gefunden: C 77,06 H 6,75
Bezugsbeispiel 75 In 250 ml Eisessig werden 60 g Methyl-2-benzyloxy--5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoat gelöst und während die Lösung auf 10 bis 15°C mit Eiswasser gekühlt wird, wird eine Lösung von 75 g Chromsäureanhydrid (CrO,) in einer Mischung von 30 ml Wasser und 100 ml Eisessig tropfenweise unter konstantem Rühren zugegeben.
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Die Mischung wird 3 Stunden bei 10 bis 15°C gerührt, worauf der Überschuss an Oxydationsmittel durch Zugabe von 20 ml Methanol zersetzt wird. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und 21 Aceton zum Rückstand gegeben. Die unlöslichen. Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 11 Äthylacetat gelöst, und mit Wasser, 10%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Schliesslich wird der Rückstand aus n-Hexan-Äther umkristallisiert, wobei 55 g 6-Benzyloxy-5-methoxycarbonyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthali-non als farblose Prismen mit Schmelzpunkt von 55 bis 56°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C19H1804 berechnet: C 73,53 H 5,85 gefunden: C 73,98 H 5,91
Bezugsbeispiel 76 In 20 ml Essigsäureanhydrid werden 5,2 g Methyl-2-hy-droxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoat gelöst, worauf 5 ml wasserfreies Pyridin zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, worauf eine Weile gerührt wird. Die erhaltenen farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf aus Methanol umkristallisiert wird. Dies ergibt 6 g Methyl--2-acetoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoat als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 93 bis 96°C.
Elementaranalyse für Ci4H10O4:
berechnet: C 67,73 H 6,50 gefunden: C 67,51 H 6,48 NMR (CDCI.,) 6: 2,24 (3H,s), 3,88 (3H,s), 6,85 (lH,d,J=7,2 Hz), 7,15 (lH,d,J=7,2Hz).
Bezugsbeispiel 77 In 5 ml Essigsäure werden 1,0 g Methyl-2-acetoxy-5,6,7,8--tetrahydro-l-naphthoat gelöst und unter Rühren bei 10 bis 15°C eine Lösung von 886 mg Chromsäureanhydrid in einer Mischung von 0,75 ml Wasser und 2 ml Essigsäure tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird das Reaktionsgemisch weiter bei der angegebenen Temperatur während 3 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wird 1 ml Methanol gegeben und nach Ab-destillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 100 ml Aceton zum Rückstand gegeben. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der eingeengte Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, worauf mit Wasser, 10%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen wird. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in einer Mischung von Methanol und Äthyläther aufgelöst, worauf n-Hexan zugegeben wird. Diese ergibt 59 mg 6-Acetoxy-5--methoxycarbonyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 149,5 bis 153,5°C. Elementaranalyse für c14hi4o5 berechnet: C 64,12 H 5,38 gefunden: C 63,93 H 5,26 NMR (CDC13) 5: 2,20 (3H,s), 3,90 (3H,s), 7,30 (2H,s).
Bezugsbeispiel 78 In 20 ml Dimethylformamid werden 5,0 g Methyl-2-hy-droxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoat gelöst, worauf 2,9 g Kaliumcarbonat zugegeben werden. Unter Rühren werden 25 g Methyljodid tropfenweise zugegeben und die Mischung etwa 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schliesslich wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf man 6 g Methyl-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoat als braungefärbtes Öl erhält.
NMR (CDC13) 5: 3,78 (3H,s), 3,88 (3H,s), 6,67 (lH,d,J = 8,4
Hz), 7,03 (lH,d,J=8,4Hz).
IR v uqX (cm-1): 1730.
Bezugsbeispiel 79 1 g Methyl-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoat wird in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 77 behandelt und die erhaltenen rohen Kristalle auf Methanol umkristallisiert. Dies ergibt 480 mg 6-Methoxy-5-methoxycarbonyl-3,4--dihydro-l(2H)-naphthalinon als blassgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 141 bis 145°C.
Elementaranalyse für C13H1404 berechnet: C 66,66 H 6,02 gefunden: C 66,56 H 5,88 NMR (CDC1S) 8: 3,87 (3H,s), 3,90 (3H,s), 6,88 (lH,d,J = 9Hz), 8,10 (lH,d,J=9Hz).
Bezugsbeispiel 80 Nach Verfahren die ähnlich denjenigen der Bezugsbeispiele 20 und 21 sind, wird 6-Benzyloxy-5-methoxycarbonyI-3,4-di-hydro-l(2H)-naphthalinon in 2-Amino-6-benzyloxy-5-meth-oxycarbonyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid umgewandelt. Die blassgelblichen Prismen schmelzen bei 205 bis 210°C (Zers.).
Elementaranalyse für C19H19N04 . HCl berechnet: C 63,07 H 5,57 N 3,87 gefunden: C 62,77 H 5,63 N 3,79
Bezugsbeispiel 81 In 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 535 mg trans-6-Benzyloxy-2-cycIobutylamino-l-hydroxy-5-methoxy-carbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin gelöst und mit der Zugabe von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid wird die Lösung in einem Strom von molekularem Stickstoff am Rückflusskühler 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird eine 20% ige Lösung von Natnumhydroxyd zugegeben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Dies ergibt trans-6-Benzyloxy-2-cyclobutylamino-l-hydroxy--5-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 156 bis 158°C. Ausbeute 377 mg.
NMR-Spektrum (DMSO-dfi) 8: 4,13 (lH,d,J=7Hz). Elementaranalyse für C22H.,rNO;!
berechnet: C 74,75 ~H 7,70 N 3,96 gefunden: C 74,46 H 7,75 N 3,82
Bezugsbeispiel 82 In ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 81 werden die 5-Hydroxymethylverbindungen, die in der nachstehenden Tabelle aufgeführt sind, aus den entsprechenden 5-Methoxycar-bonylverbindungen derselben Konfiguration erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
625780
c6h5ch2o
C00GHv j
NHR'
1
->
C6H5CH20
ch2oh oh
ÏÏHR
Bezugsbeispiel
R1
Konfiguration
Schmelzpunkt °C
NMR-Spektrum, 5 (Lösungsm.)
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
-o
-G
ch.
I
-chch2
ch3 I
-chch,
CH,
-ch; ch»
I
-c-ch3 chi3
-ch;
ch,
ch,
ch3
ch,
!
-c-ch3 I
ch,
-cah,
-h
-och,
-oh trans trans trans trans eis eis trans trans
145-147
128-130
119-125 (Zers.)
175-178
131-133
120-122
142-144
143-144
158-159 148-150
4,13 : lH,d, j = 8Hz (DMSO-d,;)
4,22 : H,d,
J = 8 Hz
4.57 : 2H,s (DMSO-dc + D20)
4.58 : lH,d, J = 9Hz (cdcy
4,61 : 2H,s 4,78 : lH,d, J = 9Hz 5,09 : 2H,s (DMSO-d,. + D20)
4,46 : lH,d, J = 3Hz 4,58 : 2H,s (DMSO-d,,)
4,32 : lH,d, J = 4Hz (DMSO-dc)
Bezugsbeispiel 92
a) Zu einer Lösung von 7,6 g 5-Amino-6-benzyloxy-3,4--dihydro-l(2H)-naphthalinon in 200 ml Chloroform werden 10 g wasserfreie Trifluoressigsäure gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Dies ergibt 8,0 g 6-BenzyIoxy-5--trifluoracetylamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 190 bis 191°C. Elementaranalyse für CinH1(i031NF3
berechnet: C 62,81 H 4,44 N 3,86
gefunden: C 62,66 H 4,20 N 3,71
b) Zu einer Lösung von 9,7 g der Trifluoracetylverbin-dung a) in 40 ml Aceton werden 6,4 g Kaliumhydroxyd und unter Rühren und Rückfluss 16 g Methyljodid tropfenweise 55 gegeben. Die Mischung wird weitere 30 Minuten am Rückfluss gehalten, worauf sie unter vermindertem Druck eingeengt wird. Zum Rückstand werden 50 ml Äthanol und eine Lösung von 14 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser gegeben, worauf 2 Stunden am Rückfluss gehalten wird. Nach Ab-60 kühlen wird die Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 20 ml alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Äthyläther gegeben 65 und die Mischung bei Raumtemperatur stehengelassen. Dies ergibt 7,2 g 6-Benzyloxy-5-methylamino-3,4-dihydro-l(2H)--naphthalinonhydrochlorid als blassgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 193 bis 195°C.
625780
18
Elementaranalyse für G^H^CKN . HCl. Y% H20 berechnet: C 66,15 H 6,17 N 4,29 gefunden: C 66,31 H 6,17 N 4,12
c) Zu einer Lösung von 20 g des Hydrochlorids der Methylaminoverbindung nach b) in 200 ml Chloroform werden 50 ml Wasser und 20 g Kaliumcarbonat gegeben und unter heftigem Rühren 13 g Benzyloxycarbonylchlorid zugetropft. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 3 Stunden durchgeführt. Nach der Zugabe von 200 ml Wasser wird die Chloroformschicht getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ergibt 30 g 5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-amino)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon als Öl. Infrarotabsorptionsspektrum: 1700, 1670 cm"1. NMR-Spektrum (CDC1.,) 5: 3,16 (3H,s>, 5,05 (4H,s,), 6,80
bis 7,40 (12H,m).
d) Die Benzyloxycarbonylverbindung nach c) wird in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 20 beschrieben umgesetzt, wobei 30 g 5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)--6-benzyIoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonoxim als Öl erhalten werden.
Infrarotabsorptionsspektrum: 3350, 1680 cm"1.
e) Das Oxim nach d) wird mit p-ToluoIsulfonylchlorid in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 8 beschrieben umgesetzt, wobei 5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-6--benzyloxy-1 -(p-toluolsulfonyloxyimino)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 158 bis
1 o0°C erhalten werden.
Elementaranalyse für c,:,,h:„o8n2s berechnet: C 67,80 H 5,52 N 4,79
gefunden: C 67,60 H 5,59 N 4,68
Bezugsbeispiel 93 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 28 wird 6-Ben-zvIoxy-5-methvIamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon behandelt, um 6-BenzyIoxy-5-(N-benzyl-N-methyIamino)-3,4--dihydro-l(2H)-naphthaünonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 157 bis 159°C zu erhalten.
Bezugsbeispiel 94 Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispielen 20 und 21 wird 2-Amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-methylamino)--3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinonhydrochlorid aus 6-Benzyl-oxy-5-(N-benzyl-N-methyIamino)-3,4-dihydro-l(2H)-naph-thalinonhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 215 bis 219°C.
Bezugsbeispiel 95 Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispielen 20 und 21 wird 2-Amino-6-benzyloxy-5-methansulfonyImethyl-3,4-di-hydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid aus 6-Benzyloxy-5--methansulfonylmethyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon erhalten. Schmelzpunkt 250°C und höher.
Bezugsbeispiel 96 Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispielen 20 und 21 wird 2-Amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-methylamino)-3,4--dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochIorid aus 6-Benzyloxy-5--(N-benzyl-N-methylamino)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinon erhalten. Schmelzpunkt 220 bis 223°C.
Bezugsbeispiel 97 Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispielen 60 und 61 wird 6-BenzyIoxy-l,2-epoxy-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin in 6-BenzyIoxy-5-methoxycarbonyl-l,2-iso-propylimino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 103°C umgewandelt.
Bezugsbeispiel 98 In ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 62 wird 6-Ben-zyloxy-5-methoxycarbonyl-l,2-isopropylimino-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin hydrolysiert um cis-6-Benzyloxy-l-hydroxy--5-methoxycarbonyl-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin vom Schmelzpunkt 113 bis 114°C zu erhalten.
Bezugsbeispiel 99 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 62 wird 6-Ben-zyloxy-1,2-tert-butylimino-5-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalin hydrolysiert, um cis-6-Benzyloxy-2-tert-butylamino-5--cyano-4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 165 bis 166°C zu erhalten.
Bezugsbeispiel 100 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 62 wird 6-Ben-zyloxy-l,2-t-butylimino-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert, um cis-6-Benzyloxy-2-t-butylamino-l-hydroxy-5-meth-oxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 104 bis 105°C zu erhalten.
Bezugsbeispiel 101 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 54 wird trans--5-Aminomethyl-6-benzyloxy-2-t-butylamino-l-hydroxy--1,2,3,4-tetrahydronaphthaIin aus trans-6-Benzyloxy-2-t-bu-tylamino-5-cyano-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten. Schmelzpunkt 170 bis 171°C.
Bezugsbeispiel 102 Zu einer Lösung von 1,0 g trans-2-Amino-6-benzyloxy-l--hydroxy-5-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 15 ml Pyridin werden 3 ml wasserfreie Essigsäure gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und die erhaltene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat-Isopropyläther umkristallisiert, wobei trans-l-Acetoxy-2-acetylamino-6-benzyloxy-5-methoxy-carbonyI-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 171 bis 172°C erhalten werden.
Bezugsbeispiel 103 Zu einer Lösung von 1,0 g trans-2-Amino-6-benzyloxy-l--hydroxy-5-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 20 ml Äthylacetat werden 5 ml Wasser und 400 mg Äthyl-chlorcarbonat gegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur werden 1,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat in kleinen Portionen zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren wird die organische Schicht aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei trans-6-Benzyloxy-2-äthoxycarbonylamino-l-hydroxy-5--methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 147 bis 148°C erhalten wird.
Bezugsbeispiel 104 Zu einer Lösung von 3,65 g 6-Benzyloxy-l,2-butylimino--5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 100 ml wasserfreiem Dioxan wird tropfenweise unter Kühlen mit Eis eine Lösung von 1,0 g konzentrierter Schwefelsäure, gelöst in 50 ml wasserfreiem Dioxan, zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und die erhaltene Fällung abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet, wobei 3,4 g trans--6-Benzyloxy-2-t-butyIamino-l-hydroxy-5-methoxycarbonyI--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-O-sulfonat als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 232 bis 234°C (Zers.) erhalten werden. NMR-Spektrum (DMSO-dc) 5: 5,30 (lH,d,J= 10Hz, C,-H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
625780
Bezugsbeispiel 105 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 104 wird trans--6-Benzyloxy-2-isopropylamino-1 -hydroxy-5-methoxycarbo-nyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-0-sulfonat als weisses Pulver aus 6-Benzyloxy-l,2-isopropylimino-5-methoxycarbonyl--1,2,3,4-tetrahydronaphthaIin erhalten. Schmelzpunkt 210 bis 213°C (Zers.).
NMR-Spektrum (DMSO-d0) 6: 5,32 (lH,d,J=9Hz, Q-H).
Bezugsbeispiel 106 Zu einer Lösung von 1,21 g 6-Benzyloxy-l,2-isopropyI-imino-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 100 ml wasserfreiem Dioxan werden 20 ml Eisessig zugegeben und die Mischung 30 Minuten auf 60° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthyläther-n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,39 g trans-1-Acetoxy-6-benzyloxy-2-isopropylamino-5--methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinacetat als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 106 bis 109°C erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDC1S) 5: 5,85 (lH,d,J=5Hz, CrH).
Bezugsbeispiel 107 Zu einer Suspension von 1,5 g trans-6-Benzyloxy-5-(N--benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-l-hydroxy-2-isopropyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und die Mischung unter Rühren 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser gemischt, um das überschüssige Reagenz zu zersetzen, und mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, das Filtrat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml alkoholischer Chlorwasserstoffsäure aufgelöst und nach Zugabe von Äthyläther wird die Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 0,7 g trans-6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5-dimethyl-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 220 bis 222°C (Zers.) erhalten werden.
Bezugsbeispiel 108 10 ml wasserfreie Essigsäure werden tropfenweise zu einer Lösung von 2,0 g trans-2-Amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl--N-methylamino)-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-oxalat in 50 ml Methanol unter Kühlen mit Eis gegeben, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht. Die erhaltenen Fällungen werden extrahiert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen rohen Kristalle werden aus Äthyläther umkristallisiert, wobei 2,0 g trans-2-Acetylamino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-methylami-no)-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 125 bis 127°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C27H3,0O3N2
berechnet: C 75,32 H 7,02 N 6,51 gefunden: C 75,41 H 7,05 N 6,65
Bezugsbeispiel 109 trans-2-Amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyI-N-methylamino)--l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin wird in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 103 behandelt, um trans-2--Äthoxycarbonylamino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-methyI-amino)-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 119 bis 120°C zu erhalten.
Herstellung der Ausgangsprodukte (V)
Beispiel 1
In 10 ml Äthanol werden 100 mg Natriumborhydrid ge-5 löst und unter Rühren 200 mg 6-Benzyloxy-5-formyI-2-iso-propylamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, worauf eine gesättigte Lösung von Natriumchlorid und Äthylacetat zugegeben wird. Die Äthylacetatschicht wird io aufgenommen, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthyl-acetat-Äthanol umkristallisiert. Dies ergibt trans-6-Benzyl-15 oxy-l-hydroxy-5-hydroxymethvl-2-isopropylamino-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin als weisse Kristalle in einer Ausbeute von 128 mg und einem Schmelzpunkt von 138 bis 139°C. Elementaranalyse für C21H2703N . Yi H20 berechnet: C 71,98 H 8,05 N 4,00 20 gefunden: C 72,37 H 8,06 N 3,92
Beispiel 2
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 werden 500 mg 25 2-Amino-6-benzyloxy-5-formyI-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthali-nonhydrochlorid reduziert, um in einer Ausbeute von 260 mg trans-2-Amino-6-benzyloxy-1 -hydrcxy-5-hydroxymethyI--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°Czu erhalten. 30 Elementaranalyse für C!SHo,03N . y2 H20 berechnet: C 70,11 H 7,19 N 4,54 gefunden: C 70,51 H 7,09 N 4,79
35 Beispiel 3
In 80 ml Äthanol werden 300 mg Natriumborhydrid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 3,1 g 6-BenzyI-oxy-5-cyano-2-isopropylamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthali-nonhydrochlorid in kleinen Portionen zugegeben. Die Mi-40 schung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, worauf sie auf etwa 10 ml unter vermindertem Druck eingeengt wird.
Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid wird das Konzentrat mit Äthylacetat extrahiert. 45 Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und Äthylacetat zum Rückstand gegeben. Beim Stehenlassen werden 2,8 g trans-6-Benzyloxy-5-cyano-l-hydroxy-2-isopropyl-50 amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 141 bis 143°C erhalten. Das Hydrochlorid dieser Verbindung ergibt aus Methanol farblose Prismen vom Schmelzpunkt 258 bis 260°C (Zers.).
Elementaranalyse für C2iH2402N2. HCl. H20 55 berechnet: C 64,52 H 6,96 N 7,17 gefunden: C 64,56 H 6,50 N 7,18
Beispiel 4
60 In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 3 werden 850 mg 2-Amino-6-benzyloxy-5-cyano-3,4-dihydroxy-1 (2H)-naphtha-linohydrochlorid reduziert, um 700 mg trans-2-Amino-6--benzyloxy-5-cyano-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 272 65 bis 276°C (Zers.) zu erhalten.
Elementaranalyse für C18Hls02N2. HCl berechnet: C 65,35 H 5,79 N 8,47 gefunden: C 65,24 H 5,47 N 8,32
625780
20
Beispiel 5
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 werden 200 mg 2-Acetylamino-5-acetoxymethyl-6-benzyloxy-3,4-dihydro--l(2H)-naphthaIinon reduziert, um 76 mg trans-2-Acetoxy-5--acetoxymethyI-6-benzyIoxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 190 bis 194°C zu erhalten.
Elementaranalyse für C22H25NO;j berechnet: C 68,91 H 6,57 N 3,65 gefunden: C 68,75 H 6,54 N 3,68
Beispiel 6
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 werden 1,4 g 2-Ami-no-6-benzyloxy-5-methoxycarbonyI-3,4-dihydro-l(2H)--naphthalinonhydrochlorid reduziert, um trans-2-Amino-6--benzyloxy-l-hydroxy-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 124 bis 126°C zu erhalten.
Elementaranalyse für C^H.iNO.,
berechnet: C 69,70 H 6,47 N 4,28 gefunden: C 69,20 H 6,59 N 4,07
Beispiel 7
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wird 2-Amino-6--benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthaIinonhydro-chlorid behandelt, um trans-2-Amino-6-benzyloxy-5-nitro-l--hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215°C zu erhalten.
Elementaranalyse für C1THlsO,N2 . HCl berechnet: C 58,20 H 5,46 N 7,99 gefunden: C 58,34 H 5,59 N 7,68
Beispiel 8
0,3 g Natriumborhydrid werden zu einer Lösung von 0,6 g 2-Amino-6-benzyIoxy-5-(N-benzyl-N-methansulfonyl-amino)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid in 10 ml Methanol gegeben und die Mischung wird unter Kühlen mit Eis 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und die durch Zugabe von Äthyläther gebildeten Kristalle abfiltriert. Dies ergibt 0,5 g 2-Ami-no-6-benzyIoxy-5-(N-benzyl-N-methansulfonylamino)-l-hy-droxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 205 bis 207°C.
Elementaranalyse für C.,r,H:,sO,N;,S . HCl berechnet: C 61,40 H 5,98 N 5,73 gefunden: C 61,76 H 5,96 N 5,72
Beispiel 9
2- Amino-6-benzyloxy-1 -hydroxy-5-methansulfonylme-thyl-l,2,3,4-tetrahydronaphtha!inacetat wird durch Reduktion von 2-Amino-6-benzyIoxy-5-methansulfonyImethyl-3,4-dihy-dro-l(2H)-naphthaIinonhydrochIorid in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 erhalten und in das Acetat umgewandelt. Schmelzpunkt 110 bis 115°C (Zers.).
Massenspektrum (m/e): 361 (M+).
Beispiel 10
2-Amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-methylamino)-l-hy-droxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat wird durch Reduktion von 2-Amino-6-benzyIoxy-5-(N-benzyl-N-methylamino)--3,4-dihvdro-l(2H)-naphthalinon in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 erhalten und in das Oxalat umgewandelt. Schmelzpunkt 189 bis 191°C.
Elementaranalyse für C.5H2802N2 . C2H204 berechnet: C 67,76 H 6,32 N 5,85 gefunden: C 67,55 H 6,01 N 5,76
5 Beispiel 11
Zu einer Lösung von 7,0 g 2-Amino-6-benzyloxy-5-nitro--3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid in 70 ml Methanol werden 1,3 g Natriumborhydrid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reäk-io tionsmischung wird in Wasser gegossen, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in einer kleinen Menge alkoholischer Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird 15 mit Aktivkohle behandelt und dann wird Äthyläther zugegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Dies ergibt 6,0 g 2-Amino-6-benzyloxy-5-nitro-l-hydroxy-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 213 bis 215°C.
20 Elementaranalyse für CJ7HlsOjN2. HCl berechnet: C 58,20 H 5,46 N 7,99 gefunden: C 58,34 H 5,59 N 7,68
Beispiel 12
25 In ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 werden 1,7 g 2--Benzylamino-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid aus 2,0 g 2-Benzylamino-6--benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon erhalten. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 241 bis 246°C. 30 Elementaranalyse für C24HT404N2. HCl berechnet: C 65,37 H 5,72 N 6,35 gefunden: C 65,40 H 5,52 N 6,32
Beispiel 13
35 In ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 werden 0,4 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5-nitro-l,2,3,4--tetrahydronaphthalinhydrochlorid aus 0,6 g 6-Benzyloxy-2--isopropyIamino-5-nitro-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon--hvdrochlorid erhalten. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 40 268 bis 270°C.
Elementaranalyse für C2„H2404N.,. HCl berechnet: C 61,14 ~H 6,41 N 7,13 gefunden: C 61,44 H 6,30 N 7,21
45 Beispiel 14
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 werden 0,7 g 2-Ami-no-6-benzyloxy-5-chlor-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon-hydrochlorid reduziert, um 0,5 g 2-Amino-6-benzyloxy-5--chlor-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid 50 als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 277 bis 279°C zu erhalten.
Elementaranalyse für C^H^O^NCl. HCl berechnet: C 60,01 H 5,63 N 4,12 gefunden: C 60,41 H 5,14 N 4,10
55
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 1,0 g 2-Amino-5-(N-benzoyl-N-me-thyIamino)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthaIinon-hydrochlorid in 20 ml Methanol werden 0,5 g Natriumbor-60 hvdrid gegeben und die Mischung unter Kühlen mit Eis 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser gemischt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mi-65 schung von Äthylacetat und Äthyläther umkristallisiert, wobei 0,6 g trans-2-Amino-5-(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyl-oxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 192 bis 194°C erhalten werden.
21
625780
Elementaranalyse für C25H2C03N2
berechnet: c 74,60 H 6,51 N 6,96 gefunden: c 74,45 H 6,70 N 6,77 NMR-Spektrum (cdc13) 8: 4,10 (lH,d,J = 8Hz).
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 1,2 g trans-6-Benzyloxy-5-(N-ben-zyl-N-methylamino)-2-äthoxycarbonylamino-l-hydroxy--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 50 ml Tetrahydrofuran werden 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben und die Mischung unter Rühren 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser gemischt, um das überschüssige Reagenz zu zersetzen, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene ölige Substanz wird in 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe einer ätherischen Lösung von Oxalsäure bei Raumtemperatur stehengelassen. Dies ergibt 1,0 g trans-6--Benzyloxy-5-(N-benzyI-N-methylamino)-l-hydroxy-2-me-thylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat vom Schmelzpunkt 191 bis 192°C (Zers.).
Elementaranalyse für C20H30O.,N2. C2H204 berechnet: C 68,24 H 6,55 N 5,69 gefunden: C 68,05 H 6,41 N 5,52
Beispiel 17
1,2 g trans-2-AcetyIamino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N--methylamino)-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden demselben Reduktionsverfahren wie in Beispiel 16 beschrieben unterworfen, ausser dass 3 Stunden am Rückfluss erhitzt wird, wobei 0,9 g trans-6-Benzyloxy-5-(N-benzyl-N-methyl-amino)-2-äthyIamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-oxalat vom Schmelzpunkt 178 bis 180°C erhalten werden. Elementaranalyse für C27H3202N2 . C2H204 berechnet: C 68,75 H 6,77 N 5,53 gefunden: C 68,70 H 6,54 N 5,38
Beispiel 18
In; 640 ml Benzol werden 31g 5-(N-Benzyloxycarbonyl--N-methylamino)-6-benzyIoxy-l-(p-toIuolsulfonyloxyimino)--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin suspendiert, worauf eine Ka-liumäthoxydiösung, hergestellt aus 2,6 g Kaliummetall und 78 ml Äthanol tropfenweise unter Kühlen mit Eis zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte 3 Tage stehengelassen und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Zum Filtrat werden 140 ml 10 %iger Chlorwasserstoff säure gegeben, worauf unter vermindertem Druck bei einer Temperatur, die 40°C nicht übersteigt, eingeengt wird.
Der Rückstand (rohes 2-Amino-5(N-benzyloxycarbonyl--N-methylamino)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthali-nonhydrochlorid) wird in 300 ml Methanol gelöst und unter Kühlen mit Eis mit 10 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 stündigem Rühren wird 1 1 Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml alkoholischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und nach Behandlung mit Aktivkohle mit Äthyläther versetzt. Beim Stehenlassen werden 7,5 g trans-2-Amino-5-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-6--benzyloxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydro-chlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 145 bis 147°C erhalten.
Elementaranalyse für C2GH2804N2. HCl berechnet: C 66,66 H 6,22 N 5,96 gefunden: C 66,40 H 6,01 N 5,70 . NMR-Spektrum (DMSO-dc) 8: 4,75 (lH,d,J=9H).
Beispiel 19
In einer Mischung von 15 ml Aceton und 20 ml Methanol werden 450 mg trans-2-Amino-6-benzyIoxy-5-cyano-l-hy-droxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid gelöst und 5 während Stickstoffgas eingeführt wird, werden 150 mg des Adduktes von Lithiumcyanborhydrid-Dioxan Komplex in kleinen Portionen bei 5 bis 10°C zugegeben. Nach 2stündigem Rühren wird eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid zugegeben und die Mischung mit Äthylacetat: extra-io hiert. Die Äthylacetatschichten werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert. Dies ergibt 297 mg weisse Kristalle von trans-6-Benzyloxy-15 -5-cyano- l-hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. Diese Verbindung stimmt mit der Verbindung gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 überein.
Beispiel 20
20 Zu einer Lösung von 5,0 g 2-Amino-6-benzyloxy-l-hy-droxy-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthaIinhydrochlorid in 50 ml Methanol werden 5,0 g Lithiumcyanoborhydrid und 150 ml Aceton gegeben, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird 25 mit Wasser versetzt und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure gelöst. Nach Behandeln mit Aktivkohle wird Äthyläther zugegeben, worauf 4,7 g 6-Benzyl-oxy-2-isopropylamino-5-nitro-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-30 naphthaiinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 268 bis 270°C erhalten werden.
Beispiel 21
35 Es wird ein Verfahren ähnlich dem Beispiel 19 durchgeführt unter Verwendung von 0,3 g 2-Amino-6-benzyloxy-- l-hydroxy-5-(2-hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid, wobei 0,15 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-5-(2-hy-droxyäthyl)-2-isopropy lamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 40 als amorphes Pulver erhalten werden.
Elementaranalyse für C22H2rlO,N
berechnet: C 74,33 H 8,22 N 3,94 gefunden: C 74,01 H 7,98 N 4,14
45
Beispiel 22
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 19 werden 300 mg trans-2-Amino-6-benzyloxy-1 -hydroxy-5-hydroxymethyI--1,2,3,4-tetrahydronaphthaIin in Gegenwart von 10 ml Aceso ton reduziert, wobei 250 ml trans-6-Benzyloxy-l-hydroxy-5--hydroxymethyl-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalin erhalten werden.
Beispiel 23
ss In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 werden 0,5 g 2-Ami-no-6-benzyloxy-5-chlor-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaph-thalinhydrochlorid in Gegenwart von 30 ml Aceton reduziert, wobei 0,3 g 6-Benzyloxy-5-chlor-2-isopropylamino-l-hydroxy--1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln 60 vom Schmelzpunkt 265 bis 267°C erhalten werden. Elementaranalyse für C20H25O2NCl. HCl. H20 berechnet: C 66,00 H 6,80 N 3,50 gefunden: C 59,96 H 6,83 N 3,42
es Beispiele 24-27
Nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 19 werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Produkte erhalten:
625780
22
Ausgangsverbindung
Produkt
BzO
(trans)
(trans)
Beispiel
Carbonyl-verbindung
Produkt
R1
Schmelzpunkt °C (Zers.)
24
25
26
27
0=c;
ch,
ch2ch3
ch3
o=cc ch3 CHd ch8
chs
0=CzZ CH3
ch2-chc;
ch3
ch
0 =
-CH;
ch»
ch,ch,
ch3 -chd ch3 CH^
ch,
-ch;
CH,
ch,
CH,-CH;
ch,
ch,
250-252
250-253
225-227
260-263
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 0,5 g 2-Amino-6-benzyIoxy-5-(N--benzyl-N-methansulfonylamino)-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahy-dronaphthalinhydrochlorid in 10 ml Äthanol werden 5 ml Aceton und 0,3 g Lithiumcyanoborhydrid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wird 10%ige Chlorwasserstoffsäure gegeben, worauf eine kleine Menge Wasser zugefügt wird. Die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf Äthyläther zugegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Dies ergibt 0,3 g 6-Benzyloxy-5-(N--benzyl-N-methansulfonylamino)-1 -hydroxy-2-isopropyIami-no-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochIorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 212 bis 214°C.
Elementaranalyse für C.8H3404N2S . HCl berechnet: C 60,18 H 6,31 N 5,02 gefunden: C 60,29 H 6,46 N 5,20
Beispiel 29
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28 werden 2,0 g trans--2-Amino-6-benzyIoxy-5-(N-benzyIoxycarbonyl-N-methyl-amino)-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid in Gegenwart von Aceton reduziert, wobei 1,5 g trans-6--Benzy loxy-5-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-1 -hy-droxy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthaIinhydro-chlorid vom Schmelzpunkt 224 bis 225°C erhalten werden. Elementaranalyse für C2.,H;. (01N... HCl berechnet: C 68,15 H 6,90 N 5,48 gefunden: C 67,85 H 7,00 N 5,54
30 ml Methanol werden 3,0 g Phenylaceton und 1,0 g Na-triumcyanoborhydrid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird 35die Reaktionsmischung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure gemischt und mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck reduziert. Der Rückstand wird in alkoho-40 lischer Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf Äthyläther zugegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Dies ergibt 0,8 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-(alpha--methylphenäthylamino)-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthaIin-hydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 204 bis 45206oC.
Elementaranalyse für C2(;H2804N2. HCl berechnet: C 66,58 H 6,23 N 5,98 gefunden: C 66,50 H 6,04 N 5,59
50 Beispiel 31
In ähnlicher Weise wie Beispiel 30 werden 1,0 g 2-Amino--6-benzyIoxy-1 -hydroxy-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid in Gegenwart von 3,0 g p-Hydroxyphenylaceton reduziert, wobei 0,7 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-(alpha-55methyl-p-hydroxyphenäthylamino)-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 232 bis 235°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C2(1H.,8OnN2 . HCl berechnet: C 64,39 ~H 6,02 N 5,78 60 gefunden: C 64,00 H 6,21 N 5,53
Beispiel 30
Zu einer Lösung von 1,0 g 2-Amino-6-benzyloxy-l-hy-droxy-5-nitro-l ,2,3,4-tetrahydronaphthaIinhydrochlorid in
Beispiel 32
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 30 wird 2-Amino-6-65-benzyloxy-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid in Gegenwart von 3,0 g p-Methoxyphenylaceton reduziert, wobei 0,7 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-(alpha-me-thyl-p-methoxyphenäthyIamino)-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-
23
625780
naphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 228 bis 230°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C27Ha0O5N2 . HCl berechnet: C 64,98 H 6,26 N 5,62 gefunden: C 64,95 H 5,86 N 5,86
Beispiel 33
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 30 werden 1,0 g 2-Ami-no-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphtha-linhydrochlorid in Gegenwärt von 3,0 g Methoxyacetaldehyd reduziert, wobei 0,7 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-(2-methoxy-äthylamino)-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 195 bis 197°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C20H24O2N5. HCl. C2050H berechnet: C 58,07 *H 6,87 N 6,16 gefunden: C 58,32 H 6,69 N 5,85
Beispiel 34
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 30 werden 1,0 g 2-Amino-6-benzyIoxy-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinhydrochlorid in Gegenwart von 1,0 g Acrolein-dimer reduziert, wobei 0,4 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-5-nitro--2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-methyIamino-l,2,3,4-tetrahy-dronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 175 bis 178°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C2,H2C05N2
berechnet: C 67,30 H 6,39 N 6,38 gefunden: C 67,36 H 6,31 N 6,51
Beispiel 35
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 30 werden 1,0 g 2-Ami-no-6-benzyloxy-1 -hydroxy-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-linhydrochlorid in Gegenwart von 3,0 g Cyclohexanon reduziert, wobei 0,7 g 6-Benzyloxy-2-cyclohexylamino-l-hy-droxy-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln (umkristallisiert aus Äthanol-Äthylester) vom Schmelzpunkt 271 bis 273°C (Zers.) erhalten werden. Elementaranalyse für C»3H2S04N2. HCl. H20 berechnet: C 61,39 H 6,72 N 6,23 gefunden: C 62,01 H 6,42 N 6,17
Beispiel 36
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 30 werden 1,0 g trans--2-Amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyloxycarbonyI-N-methyl-amino)-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid in Gegenwart von 30 ml Cyclohexanon reduziert, wobei 1,0 g trans-6-Benzyloxy-5-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)--2-cyclohexyIamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 152 bis 153°C (Zers.) erhalten werden.
Elementaranalyse für C32Hss04N2. HCl berechnet: C 69,74 H 7,13 N 5,08 gefunden: C 69,71 H 7,10 N 5,04
Beispiel 37
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 30 werden 1,0 g trans--2-Amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyIoxycarbonyl-N-methyl-amino)-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid in Gegenwart von 3,0 g p-Methoxyphenylaceton reduziert, wobei 1,0 g trans-6-Benzyloxy-5-(N-benzyloxycarbonyl-N--methylamino)-1 -hydroxy-2-(alpha-methyl-p-methoxyphen-äthyIamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 143 bis 147°C (Zers.) erhalten werden. Elementaranalyse für C3tiH3;,05N2. HCl berechnet: C 70,17 H 6,54 N 4,55 gefunden: C 69,92 H 6,36 N 4,50
Beispiel 38
Zu einer Lösung von 1,0 g 2-Amino-6-benzyloxy-l-hy-droxy-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid in 30 ml Methanol werden 1,0 g 3-IndoIylaceton und 1,0 g Li-thiumcyanoborhydrid gegeben, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (eluiert mit Aceton-Benzol =1:1) gereinigt, wobei 0,5 eines öligen Produkts erhalten wird. Dieses Öl wird mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und das erhaltene Hydrochlorid aus Methanol-Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt 0,5 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-[2-(3-indolyl)-l-methyl] äthylamino--5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als blassrote Nadeln vom Schmelzpunkt 215 bis 217°C.
Elementaranalyse für C28H2904N3. HCl berechnet: C 66,20 H 5,95 N 8,27 gefunden: C 65,99 H 5,81 N 8,13
Beispiel 39
In 20 ml Methanol werden 1,0 g trans-2-Amino-6-benzyl-oxy-l-hydroxy-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin gelöst, worauf 500 mg Cyclobutanon zugegeben werden. Unter Kühlung mit Eis werden 500 mg Lithiumcyanobor-hydrid zugegeben und die Mischung 3 Stunden gerührt, wonach sie unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert.
Dies ergibt trans-6-Benzyloxy-2-cyclobutyIamino-l-hydroxy--5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C.
NMR-Spektrum (CDC13) 5: 4,26 (lH,d,J = 8Hz). Elementaranalyse für C,,H27N04
berechnet: C 72,42 H 7,13 N 3,67 gefunden: C 72,16 H 7,08 N 3,65
Beispiele 40-43 Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 39 werden die nachstehend in der Tabelle genannten Produkte durch Reduktion von trans-2-Amino-6-benzyloxy-1 -hydroxy-5-methoxycarbo-nyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Gegenwart der entsprechenden Carbonylverbindung wie in der Tabelle angegeben erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625780
24
Beispiel'
Carbonyl-verhindung
Produkt *> R in
(trans)
UM-
oh
MHR
40
o=
41
o=<
42
43
0=c;
0=€;
CH3
CH.
CH,
CH,
OCH,
OH
ch3
"^CH2-^^-OCH3
ch3
"ch^ch-Ooh
*) Physikalisch-chemische Eigenschaften der Produkte
Aussehen der Kristalle (Salz) Beispiel (Lösungsmittel zum
Umkristallisieren)
Schmelzpunkt °C
NMR-Spektrum, 5 (Lösungsmittel)
Elemenaranalyse berechnet (gefunden)
40
41
42
43
farblose Nadeln (Äthylacetat-n-Hexan)
farblose Nadeln (Äthylacetat-n-Hexan)
farblose Kristalle (Äthylacetat-n-Hexan)
farblose Kristalle
(Hydrochlorid)
(Aceton-Äthyläther)
102-104
111-113
84-86
182-192 (Zers.)
4,31 (lH,d,J = 8Hz) (CDC13)
4,25 (1 H,d,J=8Hz) (CDC13)
4,18 (lH,d,J=9Hz) (CDC13)
4,80 (lH,d,J=9Hz) (DMSO-d0+D20)
c24h29no4
C 72,88 H 7,39 N 3,54
(C 72,76 H 7,38 N 3,46)
c25h31no4
C 73,32 H 7,63 N 3,42
(C 73,18 H 7,52 N 3,32)
C2ilH;i5N05
C 72,93 H 7,39 N 2,93
(C 73.03 H 7,00 N 2,97)
C2SH37N05. HCl
C 67,25 H 6,85 N 2,80
(C 67,10 H 6,26 N 2,76)
Beispiel 44
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 39 werden 712 mg 2-Amino-6-benzyIoxy-l-hydroxy-5-methansulfonylmethyI--1,2,3,4-tetrahydronaphthaIinacetat in Gegenwart von 15 ml Aceton reduziert, wobei 660 mg 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2--isopropylamino-5-methansuIfonyImethyl-1,2,3,4-tetrahydro--naphthalinacetat als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 86 bis 91°C (umkristallisiert aus Äthylacetat-Äthyläther) erhalten werden.
NMR-Spektrum (DMSO-d(1) 8: 1,06-1,21 (6H,m), 2,82 (3H,s),
4,49 (2H,s), 5,25 (2H,s).
Beispiel 45
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 39 werden 1,0 g trans--2-Amino-6-benzyloxy-1 -hydroxy-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalinhydrochlorid in Gegenwart von 1,0 g Cyclobutanon reduziert, wobei 0,7 g trans-6-Benzyloxy-2-cyclobutyl-amino-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydro-55 chlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 242 bis 244°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C21H2404N2 . HCl berechnet: C 62,29 H 6,22 N 6,92 gefunden: C 61,81 H 6,44 N 6,61 60 NMR-Spektrum (DMSO-dc) 8: 4,90 (lH,d,J=9Hz).
Beispiel 46
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 39 werden 1,0 g trans--2-Amino-5-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-6-benzyl-65 oxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid in Gegenwart von 1,0 g Cyclobutanon reduziert, wobei trans-5--(N-benzyloxycarbonyl-N-methyIamino)-6-benzyloxy-2-cyclo-butylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat als
25
625780
farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 119 bis 121°C (umkristallisiert aus Äthylacetat-Äthyläther) erhalten werden. Elementaranalyse für C3oH3,404N2 . C2H204 berechnet: C 66,65 H 6,27 N 4,86 gefunden: C 66,44 H 6,30 N 4,58 NMR-Spektrum (DMSO-da) 3: 4,80 (lH,d,J=8Hz).
Beispiel 47
500 mg trans-2-Amino-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-methoxy-carbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden in einer Mischung von 3 ml Aceton und 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung am Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und 10 ml Äthanol zum Rückstand gegeben. Nach Zugabe von 100 mg Natriumborhydrid unter Rühren wird die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf Wasser und Äthylacetat zum Rückstand gegeben werden. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittelschichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei trans-6-BenzyIoxy-2-isopropylamino-l--hydroxy-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 91 bis 92°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C22H27N04
berechnet: C 71,52 H 7,37 N 3,79 gefunden: C 71,05 H 7,46 N 3,59
Beispiel 48
6,0 g trans-2-Amino-5-(N-benzyl-N-methylamino)-6-ben-zyloxy-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthaIinoxaIat werden in 100 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit Natriumbi-carbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von 60 ml Methanol und 180 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 1 ml alkoholischer Chlorwasserstoffsäure werden 6,0 g Lithiumcyanborhydrid zu der Lösung zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Danach wird 10%ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den Überschuss an Reagenz zu zersetzen. Die Reaktionsmischung wird mit 300 ml Wasser gemischt, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst, mit ätherischer Lösung von Oxalsäure vermischt, worauf die Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Dabei werden 4,2 g trans-5-(N--Benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxa!at vom Schmelzpunkt 193 bis 195°C erhalten.
Elementaranalyse für C27H3202N2. C2H204 berechnet : C 68,75 H 6,77 N 5,53 gefunden: C 68,55 H 7,00 N 5,40 NMR-Spektrum (DMSO-d0) 8: 4,80 (lH,d,J=9Hz).
Beispiel 49
3,4 g trans-6-BenzyIoxy-2-t-butylamino-l-hydroxy-5--methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin O-sulfonat werden in einer Mischung von 300 ml Wasser und 80 ml Dioxan gelöst und die Mischung 15 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei 2,8 g cis-6-Benzyloxy-2-t-butylamino-1 -hydroxy-5-methoxycarbo-nyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 104 bis 105°C erhalten werden.
NMR-Spektrum (CDC13) 6: 4,36 (lH,d,J=4Hz). Elementaranalyse für C23lH2gN04
berechnet: C 72,03 H 7,62 N 3,65 gefunden: C 72,21 H 7,96 N 3,63
Beispiel 50
1,0 g trans-6-Benzyloxy-2-isopropylamino-l-hydroxy-5--methoxycarbony 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin O-sulfonat werden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 49 hydrolysiert, wobei 800 mg cis-6-Benzyloxy-2-isopropylamino-l-hydroxy--5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 113 bis 114°C erhalten werden. NMR-Spektrum (CDC13) 5: 4,49 (lH,d,J=3Hz). Elementaranalyse für C,2H27N04
berechnet: C 71,52 H 7,37 N 3,79 gefunden: C 71,89 H 7,43 N 3,47
Beispiel 51
800 mg trans-1 -Acetoxy-6-benzyloxy-2-isopropylamino-5--methoxycarbonyI-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinacetat werden zu einer Lösung von 1,0 g Natriumhydroxyd in 60 ml Methanol gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 10 ml unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat nach Zugabe von Wasser mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 450 mg trans-6-Benzyloxy-2-isopropylamino-1 -hydroxy-5-methoxy-carbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als Kristalle vom Schmelzpunkt 91 bis 92°C erhalten werden. Der Mischschmelzpunkt dieser Verbindung mit der Verbindung von Beispiel 67 zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung.
Beispiel 52
Zu einer Lösung von 1,0 g trans-1-Acetoxy-2-acetyl-amino-6-benzyIoxy-5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin in 20 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise eine Suspension von 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffgasstrom gegeben. Nachdem die Mischung 1 Stunde am Rückfluss gehalten worden ist, werden weitere 300 mg Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und die Mischung 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nachdem das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Äthylacetat, Methanol und dann Wasser zersetzt worden ist, wird die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat ergibt 480 mg trans-6-Benzyloxy-2-äthyIamino-l-hydroxy-5-hydroxy-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthaIin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 158 bis 159°C.
Elementaranalyse für C2nH2503N
berechnet: C 73,36 H 7,70 N 4,28 gefunden: C 73,34 H 7,80 N 4,05 NMR-Spektrum (DMSO-d,,) 8: 4,18 (lH,d,J=8Hz).
V erfahrensbeispiele
Beispiel 1
Zu 20 ml Äthanol werden 30 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, worauf mit Wasserstoff gespült wird. Zu dieser Mischung werden 103 mg trans-6-Benzyloxy-l-hydroxy--5-hydroxymethyl-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin gegeben, worauf in einem Wasserstoffstrom bei
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625780
26
Raumtemperatur geschüttelt wird. In 1 Stunde werden etwa 9 ml Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert.
Dies ergibt 55 mg trans-l,6-dihydroxy-5-hydroxymethyl-2--isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 182 bis 185°C (Zers.) Elementaranalyse für C14H2103N . yz H20 berechnet: C 64,59 H 8,52 N 5,38 gefunden: C 64,84 H 8,49 N 5,32
Beispiel 2
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 werden 86 mg trans--2-Amino-6-benzyIoxy-l-hydroxy-5-hydroxymethyl-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei trans-2--Amino-l,6-dihydroxy-5-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin erhalten wird. Das Anisat dieser Verbindung ergibt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Äthanol weisse Prismen. Ausbeute 43 mg; Schmelzpunkt 120 bis 123°C (Zers.).
Elementaranalyse für CnH1303N . C8H803. H20 berechnet: C 60,15 H 6,64 N 3,69 gefunden: C 59,92 H 6,26 N 3,92
Beispiel 3
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 werden 200 mg trans--6-Benzyloxy-5-cyano-1 -hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4--tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 113 mg trans-5-Cyano-1,6-dihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als weisse Kristalle (umkristallisiert aus Äthanol-Äthylacetat) vom Schmelzpunkt 183 bis 185°C (Zers.) erhalten werden.
NMR-Spektrum (DMSO-du) S: 4,17 (lH,d,J=7Hz). Elementaranalyse für C14H1802N2. H H20 berechnet: C 65,86 H 7,50 N 10,91 gefunden: C 65,94 H 7,42 N 10,53
Beispiel 4
150 mg trans-6-BenzyIoxy-5-cyano-l-hydroxy-2-isopropyI-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid werden katalytisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hydriert, wobei 97 mg trans-5-Cyano-l,6-dihydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4--tetrahydronaphthalinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 246 bis 248°C (Zers.) erhalten werden.
NMR-Spektrum (DMSO-d„ + D20) 5: 4,72 (lH,d,J = 8Hz). Elementaranalyse für C14HlsO-,N2. HCl. H20 berechnet: C 55,90 H~7,04 N 9,31 gefunden: C 56,37 H 6,65 N 9,14
Beispiel 5
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 werden 95 mg trans--6-Benzyloxy-1 -hydroxy-2-isopropyIamino-5-ureidomethyl--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 48 mg farblose Kristalle von trans-1,6-dihydroxy-2-isopropyl-amino-5-ureidomethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthaiin mit Schmelzpunkt von 120 bis 122°C (Zers.) erhalten werden. Elementaranalyse für Cir,H ,,OaNo berechnet: C 61,41 H 7,90 N 14,33 gefunden: C 60,89 H 7,82 N 13,91
Beispiel 6
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 werden 0,2 g 6-Ben-zyloxy-5-chlor-2-isopropylamino-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid katalytisch hydriert, wobei 0,1 g 5-ChIor-2-isopropylamino-l,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 204 bis 205°C erhalten werden. Der Mischschmelzpunkt dieses Produktes mit dem Produkt nach Beispiel 69 zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung.
Beispiel 7
5 Unter Verwendung von 0,2 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-5--(2-hydroxyäthyl)-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalin wird ein Verfahren ähnlich dem von Beispiel 1 durchgeführt, wobei 0,1 g l,6-Dihydroxy-5-(2-hydroxyäthyI)-2-iso-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farbloses kri-10 stallines Pulver erhalten wird.
Elementaranalyse für C15H2303N
berechnet: C 67,89 H 8,74 N 5,28 gefunden: C 67,53 H 8,48 N 4,91
15
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 0,3 g cis-2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-6-benzyloxy-5-formylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin in 10 ml Äthanol werden 0,3 g 5%iges 20 Palladium-auf-Kohle gegeben und die katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abgefiltert. Zum Filtrat wird eine ätherische Lösung von Fumarsäure gegeben, worauf Kristalle erhalten werden. Dies 25 ergibt 0,2 g cis-5-N-formylamino-l,6-dihydroxy-2-methyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als leicht-braune Nadeln vom Schmelzpunkt 198 bis 201°C (Zers.). Elementaranalyse für C12H10O3N2. C4H404 berechnet: C 54,54 H 5,72 N 7,95 30 gefunden: C 54,33 H 5,82 N 7,96
Beispiel 9
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 werden 0,3 g trans-35 -2-(N-benzyI-N-methylamino)-6-benzyloxy-5-formylamino--l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 0,15 g trans-5-N-formylamino-l,6-dihydroxy-2-methyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 156 bis 160°C erhalten werden. 40 Elementaranalyse für C12H10Ol3,N2 . C4H404 berechnet: C 54,54 H 5,72 N 7,95 gefunden: C 54,65 H 5,88 N 7,94
45 Beispiel 10
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 werden 0,5 g cis-2--(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-ureido--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 0,2 g cis-l,6-Dihydroxy-2-methylamino-5-ureido-l,2,3,4-tetrahy-50 dronaphthalinhydrochlorid als kristallines Pulver erhalten werden.
NMR-Spektrum (DMSO-d(i) 5: 4,75 (lH,d,J=2Hz), 2,60 (3H,s).
55 Beispiel 11
In 10 ml Äthanol werden 0,2 g 6-Benzyloxy-5-(N-benzyl--N-methansulfonylamino)-l-hydroxy-2-isopropylamino--1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochIorid gelöst und nach Zugabe von 0,2 g 10%igem Palladium-auf-Kohle die kataly-60 tische Hydrierung durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert, worauf Äthyläther zugegeben wird. Dies ergibt 0,1 g l,6-Dihydroxy-2-isopropylamino-5-methan-sulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochIorid als 65 farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210 bis 213°C (Zers.). Elementaranalyse für C14H2204N2S . HCl berechnet: C 47,93 H 6,61 N 7,99 gefunden: C 47,63 H 6,81 N 7,47
27
62578«
Beispiel 12
In 70 ml Äthanol werden 0,7 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2--(alpha-methylphenäthylamino)-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinhydrochlorid gelöst und die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart von 0,7 g 5%igem Palladium-auf--Kohle durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und 2 ml alkoholische Chlorwasserstoffsäure dem Filtrat zugesetzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von Methanol und Äthyläther gelöst. Die Lösung wird im Kalten über Nacht stehengelassen, worauf ein blassgrünes kristallines Pulver abgeschieden wird. Das Pulver wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dies ergibt 0,4 g 5-Amino--l,6-dihydroxy-2-(alpha-methylphenäthylamino)-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid.
Elementaranalyse für C19H2402N2. 2HC1 berechnet: C 59,22 H *6,80 N 7,27 gefunden: C 59,01 H 6,73 N 7,02
Beispiel 13
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 werden 0,7 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-(alpha-methyl-p-hydroxyphenäthyl-amino)-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 0,5 g 5-Amino-l,6-dihydroxy-2-(alpha-methyl--p-hydroxyphenäthylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid als farblose Nadeln (umkristallisiert aus Me-thanol-Aceton) vom Schmelzpunkt 198 bis 203°C (Zers.) erhalten werden.
Elementaranalyse für C19H2403N2. 2 HCl .3/2 HzO berechnet: C 53,27 ~H 6,82 N 6,54 gefunden: C 53,44 H 6,59 N 6,28
Elementaranalyse für C10H24O2N2. 2 HCl. 3/2 H20 berechnet: C 51,20 H 7,52 N 7,46 gefunden: C 51,00 H 7,24 N 7,39 Beispiel 17
3 In ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 werden 0,4 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-5-nitro-2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2--yl)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert und das Produkt in sein Fumarat umgewandelt. Das ergibt 0,2 g 5-Amino-l,6-dihydroxy-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-io -pyran-2-yl)methylamino-l ,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 185 bis 188°C (umkristallisiert aus Äthanol-Äthyläther).
Elementaranalyse für C1GH2403N2. C4H404 berechnet: C 58,81 H 6,91 N 6,86 15 gefunden: C 58,59 H 6,90 N 7,03
Beispiele 18-21 Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Produkte wurden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 20 trans-6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-substituiertes Amino-5-nitro--1,2,3,4-tetrahydronaphthaIine und Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in ihre Hydrochloride auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 erhalten.
25
Ausgangsverbindung Produkt
^2 lì H? " jp2
0cHcCHo0^#S>-\- —±J_J¥. .oun ,
6 5 2 YY 1 2) HOü TTl -2H^
ÔH
(trans) (trans)
Beispiel 14
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 werden 0,6 g 6-Ben-zyloxy-1 -hydroxy-2-(alpha-methyl-p-methoxyphenäthyl-amino)-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid katalytisch hydriert, wobei 0,3 g 5-Amino-l,6-dihydroxy-2--(alpha-methyl-p-methoxyphenäthylamino)-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 189 bis 193°C (umkristallisiert aus Methanol-Äthyläther) erhalten werden.
Elementaranalyse für C20H2GO3N2. 2 HCl berechnet: C 57,83 H 6,79 N 6,75 gefunden: C 57,82 H 6,41 N 7,01
Beispiel 15
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 werden 0,5 g 6-Ben-zyloxy-l-hydroxy-2-(2-methoxyäthylamino)-5-ni tro-1,2,3,4--tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert und das Produkt in sein Fumarat umgewandelt, wobei 0,2 g 5-Amino-l,6-di-hydroxy-2-(2-methoxyäthylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalinfumarat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C (umkristallisiert aus Äthanol-Äthyläther) erhalten werden.
Elementaranalyse für C13H20O3N.,. C4H404 berechnet: C 55,49 H 6,56 N 7,61 gefunden: C 55,41 H 6,87 N 7,46
Beispiel 16
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 werden 0,7 g 6-Ben-zyloxy-2-cyclohexylamino-l -hydroxy-5-nitro-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid katalytisch hydriert, wobei 0,4 g 5-Amino-2-cycIohexylamino-l,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom • Schmelzpunkt 206 bis 209°C erhalten werden.
35
Beispiel
R im Produkt (und in der Ausgangsverbindung)
Schmelzpunkt, °C (Zers.)
18
40
19
45
50
20
21
CHS
-CH-CH2-CH3 CH;sCH3
I I
-CH-CH-CHg CH3 CH.
-CH-CH2-CH-CH3
CH
215-216
220-222
222-223
218-220
Beispiel 22
55 In 20 ml Methanol werden 200 mg trans-2-Amino-6--benzyloxy-5-cyano-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid gelöst, worauf 30 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wurden. Die Mischung wird in einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der 60 Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Dies ergibt 136 mg weisse Kristalle von trans-2-Amino-5-cyano-l,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 259 bis 65 261°C (Zers.).
Elementaranalyse für CtlH1202NL,. HCl. 34 H20 berechnet: C 53,88 H~ 5,55 N 11,43 gefunden: C 53,68 H 5,25 N 10,91
625780
28
Beispiel 23
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 werden 1,2 g trans--6-Benzyloxy-2-tert-butylamino-5-cyano-l-hydroxy-l,2,3,4--tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei trans-2-t--ButyIamino-5-cyano-l,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalinhydrochlorid erhalten wird. Schmelzpunkt 190 bis 192°C (Zers.) (umkristallisiert aus Äthanol-Isopropyläther). Elementaranalyse für C15H20O2Nü. HCl. C2H5OH berechnet: C 59,55 H 7,94 N 8,17 gefunden: C 59,12 H 8,18 N 8,22
geengt und der Rückstand aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Dies ergibt trans-2-Cyclobutylamino-l,6-dihy-droxy-5-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinacetat als farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 143 bis 145°C s (Zers.).
NMR-Spektrum (DMS0-du-D.,0) 5: 4,15 (lH,d,J = 8Hz),
4,48 (2H,s).
Elementaranalyse für C15H21N03. C2H402 berechnet: C 63,14 H 7,79 N 4,33 io gefunden: C 63,66 H 7,71 N 4,25
Beispiel 24
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 werden 520 mg trans-6-BenzyIoxy-2-t-butyIamino-l-hydroxy-5-hydroxyme-thyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 240 mg trans-2-t-Butylamino-l,6-dihydroxy-5-hydroxyme-thyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 197 bis 204°C (Zers., umkristallisiert aus Methanol-Äthylacetat) erhalten werden.
Elementaranalyse für C^H^C^N
berechnet: C 67,89 H 8,74 N 5,28 gefunden: C 67,58 H 8,55 N 5,40
Beispiel 25
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 werden 400 mg trans-6-BenzyIoxy-2-t-butylamino-1 -hydroxy-5-methoxycar-bonvl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochIorid katalytisch hydriert, wobei 285 mg trans-2-t-Butylamino-l,6-dihydroxy--5-methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlo-rid als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 230 bis 232°C (Zers.; umkristallisiert aus Methanol-Isopropyläther) erhalten werden.
Elementaranalyse für C1(;H23N04 . HCl berechnet: C 58,26 H 7,33 N 4,25 gefunden: C 58,15 H 7,52 N 4,13
Beispiel 26
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 werden 533 mg cis-6-Benzyloxy-2-t-butylamino-l-hydroxy-5-hydroxymethyl--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 279 mg cis-2-t-Butylamino-l,6-dihydroxy-5-hydroxy-methyl--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 163 bis 165°C (Zers.) erhalten werden. NMR-Spektrum (DMSO-dJ 5: 4,25 (lH,d,J=4Hz). Elementaranalyse für Clr,Ha303N
berechnet: gefunden:
67,89 67,89
8,74 8,98
N N
5,28 5,13
Beispiele 29-33 In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28 werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Produkte aus den ent-15 sprechenden trans-6-Benzy!oxy-2-substituiertes Amino-l-hy-droxy-5-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinen erhalten.
Ausgangsverbindung
Produkt
20
c6h5ch2o ch2oh
25
30
35
40
(trans)
Beispiel
29
30
31
32
33
HO
ch2oh
'"■NHR
0H
--ÌIHR1
OH
(trans)
R1 im Produkt *>
(und in der Ausgangsverbindung)
<3
-ch;
-CH;
CH, ~CH CH; ~CH
o o
OCH,
-C„Hn
-a
Beispiel 27
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 werden 747 mg 50 cis-6-Benzy loxy-1 -hydroxy-5-hydroxymethyl-2-isopropyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 390 mg cis-l,6-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-2-isopropyl-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 167 bis 169°c (Zers.) erhalten werden. 55
NMR-Spektrum (DMSO-d,,) 5: 4,40 (lH,d,J=4Hz). Elementaranalyse für c14h,1o3n berechnet: c 66,90 H 8,42 N 5,57 gefunden: c 66,50 H 8,94 N 5,31
60
Beispiel 28
In 20 ml Methanol werden 300 mg trans-6-Benzyloxy--2-cyclobutylamino- l-hydroxy-5-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin gelöst, worauf die katalytische Hydrierung in Gegenwart von 5%igem Palladium-auf-Kohle durchgeführt 65 wird. Wenn kein Wasserstoff mehr absorbiert wird, wird der Katalysator abfiltriert und 60 mg Essigsäure dem Filtrat zugegeben. Die Mischung wird unter vermindertem Druck ein-
29
62578«
*) Physikalisch-chemische Eigenschaften der Produkte
Beispiet
Aussehen der Kristalle (Salz) (Lösungsmittel zum Umkristallisieren)
Schmelzpunkt (Zers.)
NMR-Spektrum, 5 (Lösungsmittel)
Elementaranalyse berechnet (gefunden)
29
farblose Prismen
135-137
4,25 (lH,d,J=8Hz)
CnH25N03 .C2H402. H20
(Acetat) (Methanol-Äthyl
(DMSO-d0)
C 61,77 H 8,46 N 3,79
acetat)
(C 61,78 H 8,69 N 3,72)
30
farblose Prismen
146-148
3,88 (3H,s)
(Acetat)
4,26 (lH,d,J=8Hz)
(Äthanol-Isopropyläther)
4,50 (2H,s)
6,64 (lH,d,J=8Hz)
6,78 (2H,d,J=8Hz)
7,06 (2H,d,J=8Hz)
7,14 (lH,d,J=8Hz)
(DMSO-d0)
31
farblose Nadeln
215-220
4,56 (2H,s)
(Methanol-Äthylacetat)
4,78 (lH,d,J=9Hz)
6,75 (2H,d,J=8Hz)
6,79 (lH,d,J=8Hz)
7,10 (2H,d,J = 8Hz)
7,32 (lH,d,J=8Hz)
(DMSO-d0 + D20)
32
farblose Plättchen
177-180
4,36 (lH,d,J = 8Hz)
CiaHJBNO,. C2H402
(Acetat) Methanolisopro-
(DMSO-d0)
C 60,59 H 7,80 N 4,71
pyläther)
(C 60,26 H 7,88 N 4,71)
33
farblose Plättchen
145-148
4,26 (lH,d,J=7Hz)
C1(1H2jNO3 . C2H4O2 . HH2O
(Acetat) (Methanol-Äthyl-
4,49 (2H,s)
C 63,14 H 8,34 N 4,09
acetat)
(DMSO-du+D20)
(C 63,31 H 8,34 N 3,89)
35 als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 220 bis 222°C (Zers.) erhalten werden.
Elementaranalyse für C15H2402N2. 2 HCl berechnet: C 53,41 H 7,77 N 8,31 gefunden: C 53,25 H 7,83 N 8,29
40
Beispiel 37
a) In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 34 wird trans-6-Benzyloxy-2-äthoxycarbonylamino-1 -hydroxy-5--methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthaIin unter Ver-
45 wendung von Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei trans-6-Benzyloxy-1 -hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthaIin als farblose Nadeln (umkristallisiert aus Methanol-Äthylacetat) vom Schmelzpunkt 172 bis 173°C erhalten werden.
50 NMR-Spektrum (DMSO-d,.) 5: 4,37 (lH,d,J = 8Hz), 4,54 (2H,s).
Elementaranalyse für C10H23NOa. % H20 berechnet: C 70,13 H 7,54 N 4,30 gefunden: C 69,86 H 7,25 N 4,19
55
b) In ähnlicher Weise wie in Beispiel 28 wird trans-6--Benzyloxy-l-hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methylamino--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert und die Reaktionsmischung wird ohne Zusatz von Essigsäure gerei-
60nigt, wobei trans-1,6-Dihydroxy-5-hydroxymethyI-2-methyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin als weisse Kristalle (umkristallisiert aus Methanol-Äthylacetat) vom Schmelzpunkt 198 bis 210°C (Zers.) erhalten werden.
NMR-Spektrum (DMSO-d,.) 5: 4,20 (lH,d,J=8Hz), 4,47 65 (2H,s).
Elementaranalyse für C12H17N03. x/2 H20 berechnet: C 62,05 H 7,81 N 6,03 gefunden: C 61,75 H 7,73 N 5,74
Beispiel 34
Cis-6-Benzyloxy-2-t-butylamino-5-cyano-1 -hydroxy--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wird katalytisch in ähnlicher Weise wie in Beispiel 28 hydriert und das erhaltene Produkt in das Hydrochlorid umgewandelt. Dies ergibt cis-2-t-Butyl-amino-5-cyano-l,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid als farblose Prismen (umkristallisiert aus Ätha-nol-Isopropyläther) vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C (Zers.). NMR-Spektrum (DMS0-dc+D20) 6: 4,72 (lH,d,J=4Hz). Elementaranalyse für C15H20N2O2. HCl. H20 berechnet: C 57,22 H 7,36 N 8,90 gefunden: C 57,28 H 7,38 N 8,60
Beispiel 35
Trans-5-Aminomethyl-6-benzyloxy-2-t-butylamino-l-hy-droxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalindihydrochlorid wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 28 katalytisch hydriert und das erhaltene Produkt in das Dihydrochlorid umgewandelt. Dies ergibt trans-5-Aminomethyl-2-t-butylamino-l,6-dihy-droxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalindihydrochlorid als farblose Prismen (umkristallisiert aus Methanol-Äthylacetat) vom Schmelzpunkt 247 bis 250°C (Zers.).
NMR-Spektrum (DMSO-d,,+D„0) 6: 4,62 (lH,d,J=9Hz). Elementaranalyse für C13H24N202. 2 HCl berechnet: C 53,41 H 7,77 N 8,31 gefunden: C 53,64 H 7,80 N 8,24
Beispiel 36
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 werden 0,7 g trans--6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5-dimethylamino--1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid katalytisch hydriert, wobei 0,35 g trans-l,6-dihydroxy-2-isopropylamino--5-dimethyIamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
625780
30
Beispiel 38
Zu einer Lösung von 0,5 g trans-2-Amino-5-(N-benzyl-oxycarbonyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-l,2,3,4--tetrahydronaphthalinhydrochlorid in 20 ml Methanol werden 0,5 g 10%iges Palladium-auf-Kohle gegeben und die katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck und Temperatur durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und 20 ml Äthyläther zum Filtrat gegeben. Die Mischung wird in der Kälte stehengelassen, wobei 0,2 g trans-2-Amino--l,6-dihydroxy-5-methylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt über 300°C erhalten werden.
Elementaranalyse für . 2 HCl. H20
berechnet: C 44,15 H "6,74 N 9,30 gefunden: C 44,35 H 6,61 N 9,29 NMR-Spektrum (DMSO-dJ 5: 4,61 (lH,d,J = 8Hz).
Beispiel 39
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 38 werden 1,0 g trans--6-BenzyIoxy-5-(N-benzyIoxycarbonyl-N-methylamino)-2--cyclohexylamino-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid katalytisch hydriert, wobei 0,5 g trans-2-Cyclo-hexyIamino-l,6-dihydroxy-5-methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 218 bis 220°C (Zers.) erhalten werden. Elementaranalyse für C17H20O2N2. 2 HCl berechnet: C 56,20 H 7,77 N 7,71 gefunden: C 56,16 H 7,81 N 7,55
Beispiel 40
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 38 werden 0,9 g trans--6-Benzyloxy-5-(N-benzyIoxycarbonyl-N-methylamino)-l-hy-droxy-2-(alpha-methyl-p-methoxyphenäthylamino)-l,2,3,4--tetrahydronaphthalinhydrochlorid katalytisch hydriert, wobei 0,4 g trans-1,6-Dihydroxy-5-methyIamino-2-(aIpha-me-thyl-p-methoxyphenäthylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 216 bis 218°C (Zers.) erhalten werden.
Elementaranalyse für C2lH2703N2 . 2 HCl berechnet: C 58,88 H 6,82 N 6,54 gefunden: C 58,70 H 6,86 N 6,41
Beispiel 41
In 30 ml Methanol werden 250 mg cis-6-Benzyloxy-2-(N--benzyl-N-methylamino)-5-cyano-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid und 5% Palladium-auf-Kohle suspendiert und die Mischung wird im Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ergibt cis-5-Cyano--1,6-dihydroxy-2-methylamino-l ,2,3,4-tetrahydronaphthaIin-hydrochlorid als weisse Fällung. Umkristallisieren aus Äthanol-Äthylacetat ergibt 112 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 226 bis 227°C (Zers.).
Elementaranalyse für C12H1402N . HCl berechnet: C 56,58* H 5,94 N 11,00 gefunden: C 56,30 H 6,09 N 10,88
Beispiel 42
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 41 werden 150 mg trans-6-Benzy loxy-2-(N-benzy 1-N -methy lamino)-5-cyano-1 --hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid katalytisch hydriert, wobei trans-5-Cyano-l,6-dihydroxy-2-methyl-amino-l,2.3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als weisse Fällung erhalten wird. Umkristallisieren aus Äthanol-Äthylacetat ergibt 65 mg farblose Prismen vom Schmelzpunkt 230 bis 232°C (Zers.).
Elementaranalyse für C12H1402N . HCl berechnet: C 56,58 H 5,94 N 11,00 gefunden: C 56,13 H 5,95 N 10,92
Beispiel 43
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 41 werden 1 g 2-(N--BenzyI-N-methylamino)-6-benzyIoxy-l-hydroxy-5-methoxy-carbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 0,3 g l,6-Dihydroxy-5-methoxycarbonyI-2-methyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als amorphes Pulver erhalten werden.
Elementaranalyse für C13H1704N. HCl berechnet: C 54,26 H 6,30 N 48,69 gefunden: C 54,00 H 6,18 N 48,18
Beispiel 44
Zu einer Lösung von 0,4 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-[2--(3-indolyl)-1 -methyl] äthyIamino-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin in 20 ml Methanol werden 0,4 g 5%iges Palla-dium-auf-Kohle gegeben und die katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck und -temperatur durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und eine ätherische Lösung von Fumarsäure zum Filtrat gegeben, um das Fumarat herzustellen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, worauf Äthyläther zugegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Dies ergibt 0,2 g 5-Amino-l,6-dihydroxy-2-[2-(3-indoIyl)-l-me-thyI]äthyIamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt über 300°C.
Elementaranalyse für C21H2302N3. 2 C4H404 berechnet: C 59,68 H 5,70 • N 7,20 gefunden: C 59,44 H 5,53 N 7,01
Beispiel 45
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 44 werden 0,9 g 6-Ben-zyIoxy-2-t-butylamino-1 -hydroxy-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin katalytisch hydriert, wobei 0,4 g 5-Amino-2-t-bu-tylamino-l ,6-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt über 300°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C14H2202N.,. C4H404 . Y% H20 berechnet: C 57,58 H "7,25 N 7,46 gefunden: C 57,82 H 7,49 N 7,86 NMR-Spektrum (DMSO-dl;) 5: 4,50 (lH,d,J=9Hz), 1,32 (9H,s).
Beispiel 46
6,0 g trans-6-Benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5--nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid werden katalytisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 44 hydriert und die erhaltene Verbindung in ihr Hydrochlorid umgewandelt. Dies ergibt 3,5 g trans-5-Amino-l,6-dihydroxy-2-isopropyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 220 bis 222°C.
Elementaranalyse für C13H20O2N2. 2 HCl berechnet: C 50,49 H 7,17 N 9,06 gefunden: C 50,47 H 7,24 N 8,85 NMR-Spektrum (DMSO-dn) §: 4,80 (lH,d,J=9Hz).
Beispiel 47
0,7 g trans-6-Benzyloxy-2-cyclobutylamino-l-hydroxy-5--nitro-l,2,3,4-tetrahydronaphthaIinhydrochlorid werden katalytisch in der gleichen Weise wie wie in Beispiel 44 hydriert und das Produkt in sein Hydrochlorid umgewandelt. Dies ergibt 0,4 g trans-5-Amino-2-cyclobutylamino-l,6-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydronaphthaünhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 205 bis 207°C (Zers.).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
31
625780
Elementaranalyse für C14H20O2N,. 2 HCl. 3/2 H20 berechnet: C 48,27 H 7,24 N 8,05 gefunden: C 48,36 H 7,26 N 8,06 NMR-Spektrum (DMSO-d,.) 5: 4,35 (lH,d,J = 8Hz).
Beispiel 48
200 mg 2-Amino-6-Benzyloxy-l-hydroxy-5-methansulfo-nylmethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinacetat werden in einer Mischung von 15 ml Äthanol und 0,5 ml Wasser gelöst und katalytisch unter Verwendung von 5 % Palladium-auf-Kohle bei Atmosphärendruck und -temperatur hydriert. Nachdem die stöchiometrische Menge von Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und 0,1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure dem Filtrat zugegeben. Das Äthanol wird dann abdestilliert, wobei 2-Amino-l,6-dihy-droxy-5-methansulfonylmethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 225°C (langsame Zersetzung) erhalten werden.
Elementaranalyse für C12H1704NS . HCl. H20 berechnet: C 44,24 H 6,19 N 4,30 gefunden: C 44,47 H 5,86 N 4,12
Beispiel 49
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 48 werden 220 mg 6-Benzyloxy-1 -hydroxy-2-isopropylamino-5-methansulfonyl--methyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinacetat katalytisch hydriert, wobei l,6-Dihydroxy-2-isopropylamino-5-methansulfo-nylmethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinacetat als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 160 bis 190°C (langsame Zersetzung) erhalten werden.
Elementaranalyse für C15H2304NS . CHaCOOH . H20 berechnet: C 52,16 H 7,47 N 3,58 gefunden: C 52,05 H 7,20 N 3,51
Beispiel 50
Zu einer Lösung von 0,5 g trans-5-Amino-6-benzyloxy-l--hydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 20 ml Essigsäure werden 1,0 g Natriumborhydrid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gemischt, mit Na-triumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet and unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,3 g rohes trans-6-Benzyloxy-5-äthylamino-l-hydroxy-2-isopropyi-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten werden. Die Verbindung wird in 10 ml Methanol gelöst und die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart von 0,3 g 10%igem Palladium-auf-Kohle durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und 5 ml alkoholische Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Äthyläther dem Filtrat zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 0,1 g trans--5-Äthylamino-1,6-dihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 198 bis 200°C (Zers.) erhalten werden. Elementaranalyse für C^H^OaN.,. 2 HCl. H20 berechnet: C 52,02 H 7,86 N 8,09 gefunden: C 52,09 H 7,90 N 7,62
Beispiel 51
Zu einer Lösung von 0,5 g trans-5-Amino-6-benzyloxy-l--hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaIin in 20 ml Essigsäure werden 1,0 g Natriumborhydrid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gemischt, mit Natrium-bicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,5 g rohes trans-
-6-Benzyloxy-5-diäthyIamino-l-hydroxy-2-isopropyIamino--1,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten werden. Die Verbindung wird in 10 ml Methanol gelöst und die katalytische Hydrierung in Gegenwart von 0,5 g 10%igem Palladium-auf-Kohle durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator ab-filtriert und eine ätherische Lösung von Fumarsäure dem Filtrat zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 0,15 g trans-5-DiäthyIamino-l,6-di-hydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydro-chlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 215 bis 217°C (Zers.) erhalten werden.
Elementaranalyse für C17H.)fi02N2 . C4H404 berechnet: C 61,74 H 7,90 N 6,86 gefunden: C 61,73 H 8,10 N 7,14
Beispiel 52
In 40 ml Äthanol werden 0,4 g 6-Benzyloxy-2-(2-cyclo-hexenylamino)-1 -hydroxy-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-linhydrochlorid gelöst und mit Zugabe von 0,4 g 5 %igem Palladium-auf-Kohle wird die katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck und -temperatur durchgeführt. Nachdem die Absorption von Wasserstoff aufhört, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und der Lösung Äthyläther zugefügt, worauf 0,2 g 5-Amino-2-cyclohexylamino-l,6-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 206 bis 209°C auskristallisieren. Der Mischschmelzpunkt dieses Produkts mit dem Produkt nach Beispiel 16 zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung.
Beispiel 53
Zu einer Lösung von 0,5 g trans-2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-ureido-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin in 10 ml Äthanol werden 1 ml alkoholische Chlorwasserstoffsäure und 1,0 g 5%iges Palladium-auf-Kohle zagegeben und die katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung von Methanol und Aceton gelöst und die Lösung stehengelassen. Dies ergibt 0,15 g trans-1,6-Dihydroxy-2-me-thylamino-5-ureido-l,2,3,4-tetrahydronaphthaIinhydrochlorid. NMR-Spektrum (DMSO-d,.) 5: 4,60 (lH,d,J = 8,2Hz), 2,64 (3H,s).
Beispiel 54
Zu einer Lösung von 0,4 g 6-Benzyloxy-2-isopropylamino--5-nitro-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid in 10 ml Äthanol werden 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 0,4 g 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben und die katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und Äthyläther zum Filtrat gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Dies ergibt 0,2 g 5-Amino-l,6-dihydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4--tetrahydronaphthalinhydrochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 178 bis 182°C.
Elementaranalyse für ClsHo002N2. 2 HCl. 2 H20 berechnet: C 45,21 II 7,59 N 8,11 gefunden: C 45,38 H 7,36 N 7,86
Beispiel 55
In 5 ml Äthanol werden 0,5 g 6-Benzyloxy-l-hydroxy-2--isopropylamino-5-ureido-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin gelöst, worauf die katalytische Hydrierung mit 1 ml alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und 0,5 g 5%igem Palladium-auf-Kohle
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625780
32
durchgeführt wird. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann aus einer Mischung von Äthanol und Aceton umkristallisiert. Dies ergibt 0,2 g 1-6-Dihydroxy--2-isopropylamino-5-ureido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhy-drochlorid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 198 bis 200°C (Zers.).
Elementaranalyse für C14H210,3,N3 . HCl berechnet: C 53,24 H 7,02 N 13,31 gefunden: C 53,01 H 7,32 N 13,44
Beispiel 56
1,8 g 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-l-hy-droxy-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid werden mit Natriumbicarbonat neutralisiert und in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1,8 g 10%igem Palladium-auf-Kohle wird die katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck und -temperatur durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und eine ätherische Lösung von Fumarsäure zum Filtrat gegeben. Die Mischung wird stehengelassen. Dies ergibt 0,7 g trans-5-Amino-l,6-dihydroxy-2--methyIamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als blassbraune Nadeln vom Schmelzpunkt über 300°C. Elementaranalyse für CuH^O^N,. C4H404 berechnet: C 55,55 H " 6,22 N 8,64 gefunden: C 55,30 H 6,14 N 8,33 NMR-Spektrum (DMSO-d„) 6: 4,50 (lH,d,J = 8Hz), 2,52 (3H,s).
Beispiel 57
0,3 g cis-5-(N-Benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-2-t--butylamino-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat werden mit Natriumbicarbonat neutralisiert und in 10 ml Methanol gelöst. Mit Zugabe von 0,3 g 10%igem Palladium-auf-Kohle wird die katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck und -temperatur durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und eine ätherische Lösung von Fumarsäure dem Filtrat zugegeben. Die Mischung wird stehengelassen. Dies ergibt 0,1 g cis-2-t-Butylamino-l,6-dihydroxy--5-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 195 bis 179°C. Elementaranalyse für C15H2402N2. C4H404 berechnet: C 59,98 H "7,44 N 7,69 gefunden: C 60,13 H 7,66 N 7,63 NMR-Spektrum (DMSO-d,;) 5: 2,64 (3H,s), 4,60 (lH,d,J = 4Hz).
Beispiel 58
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 57 werden 1 g trans--5-(N-Benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-2-t-butylamino-l--hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat katalytisch hydriert, wobei 0,4 g trans-2-t-Butylamino-l,6-dihydroxy-5-me-thyIamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 205 bis 207°C erhalten werden. Elementaranalyse für C^H^O^No. y C4H404 berechnet: C 63,33 H Vi 3 N 8,69 gefunden: C 63,30 H 8,09 N 8,30 NMR-Spektrum (DMSO-d0) 5: 2,63 (3H,s), 4,50 (lH,d,J = 8Hz).
Beispiel 59
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 57 werden 0,6 g 5-(N--BenzyI-N-methylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat (Mischung von Iso-5 meren) katalytisch hydriert, wobei 0,15 g trans-1,6-dihy-droxy-2-isopropylamino-5-methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalinfumarat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 174 bis 176°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C14H2202N2 . C4H404 io berechnet: C 59,00 H 7,15 N 7,65 gefunden: C 59,44 H 7,16 N 7,92 NMR-Spektrum (DMSO-dc) 5: 2,60 (3H,s), 4,60 (lH,d,J= 9Hz).
15 Beispiele 60-61
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Produkte werden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden trans-6-Benzyloxy-5-(N-benzyl-N-methylamino)-l-hydroxy--2-substituiertes Amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthaline und 2o Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in ihre Fumarate in ähnlicher Weise wie in Beispiel 57 erhalten.
Ausgangsverbindung
Produkt
25
CgH^CHgO ■ 265 ^ H
"NHR Fumar säure
NHCH,
Fumarsäure
NHR
30
(trans)
(trans)
35
Beispiel
R im Produkt (und der Ausgangsverbindung)
Schmelzpunkt °C (Zers.)
60
-CHa
148-150
61
C2H5
187-189
40
Beispiel 62
0,7 g trans-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-6--benzyloxy-2-cyclobutylamino-1 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-45 naphthalinoxalat werden in 20 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und die katalytische Hydrie-50 rung bei Atmosphärendruck und -temperatur in Gegenwart von 0,7 g 10%igem Palladium-auf-Kohle durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und eine ätherische Lösung von Fumarsäure dem Filtrat zugegeben. Das Filtrat 55 wird in der Kälte stehengelassen, wobei 0,2 g trans-2-CycIo-butylamino-1,6-dihydroxy-5-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalinfumarat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C (Zers.) erhalten werden.
Elementaranalyse für C15H2;!02N2. Yx C4H404 . Yl H20 60 berechnet: C 61,98 H 7,65 N 8,51 gefunden: C 62,00 H 7,85 N 8,28 NMR-Spektrum (DMSO-d,;) 5: 4,70 (lH,d,J = 8Hz).
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