DE2525923A1 - Herstellung von aminotetralin-verbindungen - Google Patents
Herstellung von aminotetralin-verbindungenInfo
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Description
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM-ALERVONKREISLER
DIPL-CHEM. CAROLA KELLER EESSSS£®OESS DIPL.-ING. SELTING
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den lo.Juni 1975 AvK/IM
Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka/Japan
Herstellung von Aminotetralin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue und industriell durchführbare Verfahren für die Herstellung von unveröffenc-Aminotetralinverbindungen
der Formel 1C en
0 Z1O
zo- - ■ (D
OH 1^
worin R Wasserstoff, eine ggfls. substituierte Kohlen-
1 2
wasserstoffgruppe oder Acyl ist und Z' und Z Wasserstoff
oder eine Schutzgruppe sind und ihre physiologisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen haben ausgezeichnete
pharmakologische Wirksamkeiten wie z.B. starke bronchodilatorische
Wirksamkeit oder eine ß-adrenergische Blockierungswirksamkeit, und sind nützlich als Arzneimittel
z.B. für die Behandlung von Astnma oder Arrythmien, beispielsweise bei Menschen.
Weiterhin betrifft die Erfindung einen Teil der Verbindüngen
der Formel I, d.h. neue Aminotetralinverbindungen der allgemeinen Formel
TtI
z 0VV^ (i')
)H
509881/1UO
worin R die oben genannte Bedeutung hat und Z und Z Aralkyl sind, sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze.
Diese Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Z und
Z Wasserstoff sind, geeignet.
Bisher wurden vielfach Isoproterenol und Metaproterenol als Medikamente für die Behandlung von Asthma verwendet,
da beide eine stimulierende Wirkung auf ß-adrenergische Rezeptoren ausüben. Während jedoch Isoproterenol eine
bronchodilatorische Wirkung aufweist, die auf die Verbindung
mit den ß -adrenergischen Rezeptoren zurückgeführt wird, weist es aufgrund seiner starken herzstimulierenden
Wirkung starke Nebenwirkungen auf, die auf die Verbindung mit den B1-adrenergischen Rezeptoren zurück
geführt wird. Andererseits weist Metaproterenol nur geringe Nebenwirkungen der vorstehend beschriebenen Art
auf, ist jedoch in Bezug auf seine bronchodilatorische Wirksamkeit eindeutig unterlegen. Daher wurde bisher
keines dieser beiden Medikamente als selektiver Broncho-
2o dilator· angesehen.
Dies veranlasste intensive Untersuchungen, die zur Her- ; stellung der Verbindungen der Formel I führten, die starke
bronchodilatorische Wirksamkeit aufweisen, jedoch nur geringe oder im wesentlichen keine Nebenwirkungen, die
durch ß^-adrenerische Stimulierung verursacht werden, zeigen. Weiterhin wurden industriell durchführbare Verfahren
für die Herstellung der Verbindungen der Formel I gefunden.
Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von großtechnisch durchführbaren Verfahren für die Herstellung
der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch annehmbaren Salze. Ein weiteres Ziel der Erfindung
ist die Schaffung neuer Verbindungen der Formel I1 und !
ihrer physiologisch annehmbaren Salze, die als Medikamente
~ 509881/1UG
für die Behandlung von Asthma oder Arrythmien geeignet
und auch als Zwischenprodukte brauchbar sind.
Die neuen Verfahren gemäss vorliegender Erfindung können wie folgt dargestellt werden:
Verfahren 1
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
„ Z1O
oh XNHR i
worin R Wasserstoff, eine ggfls. substituierte Kohlenwasserstoff
gruppe oder Acyl und Z und 2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, oder ihre Salze, ist da-
i durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
71O
N (II)
1 τ '
worin R, Z und Z* die oben genannten Bedeutungen haben,
hydrolysiert.
Verfahren 2
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Z2O
(Ia)
1 2
worin Z■ und Z die oben genannte Bedeutung haben und R1 Wasserstoff oder eine ggfls. substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist und ihre Salze ist dadurch gekenn-
worin Z■ und Z die oben genannte Bedeutung haben und R1 Wasserstoff oder eine ggfls. substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist und ihre Salze ist dadurch gekenn-
509881/1 UO
zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
Z1O
worin Z und Z die oben genannte Bedeutung haben, A
eine Gruppe ist, die durch Reduktion in -NHR1, worin R'
die oben genannte Bedeutung hat, umgewandelt werden kann und X ")C=0 oder /CH-OII ist.
Verfahren 3
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
~ Z1O ZO
(Ib)
NHR"
worin Z und Z die oben genannte Bedeutung haben und
R" R1 ist, worin R1 Wasserstoff oder Niedrig-CH
alkyl und R^ Wasserstoff oder eine ggfIs. substituierte [
Kohlenwasserstoffgruppe sind einschl. des Falles, in dem . ;
1 2 i
R und R zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ;
einen Ring bilden, und seiner Salze ist dadurch gekenn- :
zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
ο Z1O
(IV)
worin Z1 Z und X die oben genannten Bedeutungen haben
2
und A eine Gruppe ist, die durch Reduktion in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, in Gegenwart einer Carbonylverbindung der Formel
und A eine Gruppe ist, die durch Reduktion in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, in Gegenwart einer Carbonylverbindung der Formel
509881/1 UO
1 2
worin R und R die oben genannte Bedeutung haben, reduziert.
Verfahren 4
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
2 Z1O Z^(
OH.™'
worin R1, Z und Z die oben genannte Bedeutung haben
und ihrer Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
2·
z tx
OZ* £4
1 ' 2' 3
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat und Z , Z , Z
und Z Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens eine von ihnen eine Schutzgruppe
ist, einer Reaktion unterwirft, die zur Entfernung der Schutzgruppe oder der Schutzgruppen führt.
Es ist zu bemerken, daß alle Verbindungen Ia, Ib und Ic unter den Umfang der Verbindung I fallen.
In den Formeln I, I', Ia, Ic, II, III und VI können die mit R oder R1 bezeichneten Kohlenwassers to ff gruppen acycli*-
sche oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen sein. Die acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen können gesättigt
oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Beispiele dieser sind niedere Alkylgruppen, insbesondere
solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. j Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, 1-Methylpropyl, n-ButylL
i-Butyl, t-Butyl, see-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl,|
n-Hexyl, i-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl; niedere Alkenylgruppen,
insbesondere solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.bL
509881/1 UO
Äthenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl; niedere
Alkinylgruppen, insbesondre solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Äthinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl
und Hexinyl. Stärker bevorzugt werden niedrige Alkylgruppen
mit bis zu 4-Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl,
Äthyl, i-Propyl, t-Butyl, insbesondere solche, die in
ihrer alpha-Stellung verzweigt sind, wie z.B. i-Propyl,
1-Methylpropyl und t-Butyl. Derartige acyclische Kohlenwasserstoff
gruppen können ggfIs. substituiert sein. Die Substituentengruppen können in diesem Fall z.B. Cycloalkylgruppen
mit vorzugsweise einem 3- bis 7gliedrigen Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl; Cycloalkenylgruppen, vorteilhaft
mit einem 3 bis 7gliedrigen Ring wie z.B. 2-Cyclopentenyl,
3-Cyclohexenyl; Cycloalkylidengruppen, vorzugsweise mit
einem 3 bis 6gliedrigen Ring wie z.B. Cyclohexyliden,
Cyclopentyliden; Arylgruppen wie z.B. Phenyl, Naphthyl;
heterocyclische Gruppen z.B. solche mit einem Sauerstoff-
atom wie z.B. Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Di- | hydropyranyl, Furyl; heterocyclische Gruppen mit einem [
Stickstoffatom wie z.B. Piperidyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl; heterocyclische Gruppen mit einem Schwefelatom,
wie z.B. Th'ienyi, Tetrahydrothienyl; heterocyclische
Gruppen mit zwei oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Heteroatomen wie z.B. Thiazolyl, Pyrimidyl, Oxazolyl;
Hydroxyl, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy; Aryloxygruppen
wie z.B. Phenoxy, Naphthoxy; Halogen wie z.B. Chlor, Fluor, Brom, Jod; veresterte Hydroxylgruppen,
niedere Alkoxycarbonylgruppen wie z.B. Methoxycarbonyl,
Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl;
Acylgruppen wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Benzoyl; Amino- oder substituierte Aminogruppen, in denen \
der Substituent oder die Substituenten Alkyl, Acyl oder '
andere Gruppen sein können, Nitrogruppen, Cyanogruppen ■
oder andere Gruppen. Die vorstehend genannten Cycloalkyl-^ Cycloalkenyl, Aryl- und heterocyclischen Gruppen können
weiterhin einen oder mehrere geeignete Substituenten
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enthalten, wie z.B. niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl; Hydroxyl,
ι niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B.
Methoxy, Äthoxy, Propoxy; Halogen wie z.B. Chlor, Brom,
5 Jod, Fluor. Als typische Beispiele der vorstehend genannten substituierten acyclischen Kohlenwasserstoff-
j gruppen seien genannt Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl,
2-Cyclopentyläthyl, 3-Cyclohexyl-i-methylpropyl, j
4-Methylcyclohexylmethyl, 1-Cyclohexenylmethyl, 1-Cyclo-
! ίο pentenylmethyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl,
alpha-Methylbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, alpha-Methylphenäthyl,
4-Methoxy-alpha-methylphenäthyl, 4-Hydroxyalpha-methylphenäthyl,
4-Hydroxy-alpha,alpha-dimethylphenäthyl, 4-Methoxy-alpha,alpha-dimethylphenäthyl, 4-Chlor
phenäthyl, 3-Phenylpropyl, Phenäthyl, 4-Methoxyphenäthyl,
2-Phenylpropyl, alpha, 4-Diniethylphenäthyl, 1-Methyl-2-cyclohexylidenäthyl,
Tetrahydropyran-2.-ylniethyl, 2,3-Dihydropyran-2-ylmethyl,
Tetrahydro faran-2-ylmethyl, j 2-(Furan-2-yl)-1-methyläthyl, 2-Thienylmethyl, Piperidin-2-ylmethyl,
2-(2-Indolyl)-1-methyläthyl, 2-Pyridylmethyl,
2-(2-Thiazolyl)äthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Methoxyäthyl, '
3-Äthoxy-i-methylpropyl, 6-Methoxyhexyl, 1-Methyl-2- j
phenoxyäthyl, 3-Chlor-i-propylbutyl, 2-Fluor-1-methyl- ■
äthyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, 2-Aminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl,
3-Morpholino-i-methylpropyl, 2-Piperidino-1-methyläthyl,
Nitromethyl, 2-Cyano-1-methyläthyl, Styryl, 3-Phenyl-2-propenyl.
Die oben genannten, durch die Symbole R oder R' bezeichneten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen sind Cycloalkylgruppen,
vorzugsweise mit einem 3-bis 7gliedrigen Ring wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl; Cycloalkenylgruppen, Vorzugsweise mit einem 3 bis 7gliedrigen Ring wie z.B. Cyclo-"■
pentenyl, Cyclohexenyl; Arylgruppen, wie z.B. Phenyl, Naphthyl usw. Besonders bevorzugt von den vorstehend
genannten Gruppen ist eine Cycloalkylgruppe mit einem !
_ so 9 8 8 1 / 1 U0 ^
—A —
3 bis 7gliedrigen Ring. Diese Gruppen können in beliebigen Stellungen einen oder mehrere geeignete Substituenten
aufweisen wie z.B. niederes Alkyl, Hydroxyl, niederes Alkoxy, Halogen und andere Gruppen, die vorstehend
als Snbstitent(en) für die Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen in Verbindung mit den
substituierten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen genannt worden sind. Typische Beispiele für die ggfs. substituierten
cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
2-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclobutyl,
3-Methylcyclobutyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 3,3-Dimethylcyclobutyl,
4-Methylcyclohexyl, 4-Hydroxycyclohexyl,
4-Methoxycyc.lohexyl, 2-Chlorcyclopentyl, 2-Cyclohexenyl,
2-Cyclopentenyl, Phenyl, alpha-Naphthyl, 4-Chlorphenyl,
4-Methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl.
In den Hormeln I, I1 und II können die mit dem Symbol R
bezeichneten Acylgruppen z.B. von Carbonsäuren, Kohlensäure
usw. abgeleitete Acylgruppen sein. Beispiele sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, 2-Methyl-2-butenyl,
Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzyl,
Toluyl, Mesityl, 4-Chlorbenzyl, 3-Benzylpropanyl, Äthoxycarbonyl,
t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und p-Chlor-;
25 benzyloxycarbonyl.
In den Formeln Ib und V können die mit dem Symbol R bezeichneten
Alkylgruppen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen,
vorzugsweise mit bis zu 6-Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Methyl,Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl,
i-Butyl, t-Butyl, sec.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl,
h-Hexyl und i-Hexyl. Die Beispiele für die mit dem Symbol J
2 ι
^ bezeichneten Kohlenwasserstoffgruppen sind die vorstehend
für R oder R1 beschriebenen Kohlenwasserstoffgruppen.
509881/1U0
1 2
R und R können auch zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen Ring bilden. Beispiele dieser Ringe sind
Cycloalkangruppen mit vorzugsweise einem 3- bis 7gliedrigen Ring wie z.B. Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan,
Cycloheptan; Cycloalkengruppen, vorzugsweise mit einem 3- bis 7gliedrigen Ring wie z.B. Cyclobuten, Cyclopenten
und Cyclohexen. Stärker bevorzugt wird eine Cycloalkangruppe mit einem 3- bis 7gliedrigen Ring. j
In den Formeln I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV und VI kann die mit Z1, Z2, Z1', Z2', Z3 oder Z4 bezeichnete Schutzgruppe
irgendeine Gruppe sein, die dazu in der Lage ist, der Hydroxyl- oder Aminogruppe den gewünschten Schutz zu
verleihen. Beispiele dafür sind niedrige Alkylgruppen, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie z.B.
Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl; niedere Alkenylgruppen,
vorzugsweise mit bis zu 4-Kohlenstoffatomen wie z.B.
Vinyl, Allyl; niedere Alkinylgruppcn, vorzugsweise mit bis
ι zu 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Propargyl; substituierte j
C1 . Alkylgruppen wie z.B. Methoxymethyl, Butoxymethyl; ·
I-3 j
Aralkylgruppen, vorzugsweise Phenyl C1_3 Alkylgruppen
wie z.B. Benzyl, alpha-Methylbenzyl, Diphenylmethyl, Trytyl;
Phenacylgruppen wie z.B.
Phenacyl, p-Bromphenacyl; Acylgruppen, die von Carbon- j
säuren, Sulfonsäuren Kohlensäure oder Carbaminsäure ab-
25 geleitet sind wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, 2-Methyl-2-butenyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl,
Trifluoracetyl, Benzyl, Toluyl, Mesityl, 4-Chlorbenzyl,
3-Benzylpropanyl, Xanthen-9-carbonyl,
Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl,
Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl,
i-Bornyloxycarbonylf Carbamyl, Trichlormethylimidyl;
Silylgruppen wie z.B. Trimethylsilyl; Esterreste
anorganischer Säuren wie z.B. Salpetrigsäureesterreste, Schwefelsäureesterreste, Borsäureesterreste, Dibenzylphosphoryl,
p-Nitrobenzylphosphoryl, p-Brombenzyl-
phosphoryl; Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofura-
nyl, Thiopyranyl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl.
509881/1 UO
-1ο-
1 2
Wenn Z und Z Schutzgruppen sind, können sie miteinander verbunden sein. Ebenfalls können die Schutzgruppen Z
Wenn Z und Z Schutzgruppen sind, können sie miteinander verbunden sein. Ebenfalls können die Schutzgruppen Z
2'
und Z miteinander verbunden sein. Als solche verbundenen Gruppen können u.a. genannt werden: niedere Alkylidengruppen,
vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyliden, Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden,
Butyliden, Pentyliden, Hexyliden; substituierte C, gAlkylidene
wie z.B. 1-Methoxyäthyliden, 1-Äthoxyäthyliden,
Benzyliden (Phenylniethyliden), Diphenylniethyliden, Phenäthyliden,
1-Phenyläthyliden, Acetylisopropyliden, Oxomethyliden,
Iminomethyliden und Thioxoniethylidcn.
Z kann mit R1 verbunden sein. Ein Beispiel einer solchen
gemeinsamen Gruppierung ist in der folgenden Formel dargestellt j
ρ ι Z O
^^i^V^M"1 (VI')
2' 3
„11, Z undZ die oben genannte Bedeutung haben und
„11, Z undZ die oben genannte Bedeutung haben und
R" ' eine divalente Gruppe am alpha-KohlenstoEfatom der vor- j
her genannten Gruppe R1 ist. In diesem Fall ist es von
1 ' 2'
Vorteil, wenn Z und Z Schutzgruppen mit Ausnahme von
2·y niederem Alkyl sind. Insbesondere ist Benzyl vorteilhaft.
Z kann auch mit Z oder mit Z und R1 verbunden sein, um
die nachstehend aufgeführten Strukturen zu bilden:
(VI") (VI"·)
509881/1 UO
..252.5.32.3.
ι L V
οτ5ςγ
1 ' 2 '
worin Z , Z ,R1 und R"1 die oben genannte Bedeutung
haben und Z Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl,
Pentyl, Hexyl; Aryl wie z.B. Phenyl; Aralkyl wie z.B.
Benzyl und Phenäthyl; Methylthio oder Methoxy ist und
diese Gruppen ggfls. mit einer oder mehreren beliebigen
Gruppen wie z.B. Hydroxyl, niederes Alkoxy und Halogen an einer beliebigen Stelle oder Stellen substituiert
sein können.
Unter den oben genannten Schutzgruppen ist eine bevorzugte
.■ti 2'
Gruppe eine Gruppe Z und/oder Z , die durch die Umsetzung des Verfahrens 4 entfernbar ist. Vorzugsweise ist
Z und/oder Z jeweils Wasserstoff.
•I Il -J «1
Beispiele für die in der Formel I1 mit Z oder Z bezeichneten
Aralkylgruppen sind Benzyl, Diphenylmethyl,
alpha-Methylbenzyl und p-Methoxybenzyl. Von diesen ist
Benzyl besonders vorteilhaft.
Beispiele für die in Formel III mit A bezeichnete Gruppe,
die in -NHR1 durch Reduktion umgewandelt werden kann,
sind u.a. Nitro, Nitroso, Isonitroso(Oxyimino), Hydroxylamino, Imino, Acyloxyimino, Diazo, Azido, Phenylhydrazono
und =N-R' (worin R1 die oben genannte Bedeutung hat).
Stärker bevorzugt werden Nitro, Nitroso oder Isonitroso. Wenn im Verfahren 2 eine Ausgangsverbindung III benutzt
wird, in der A Nitro, Nitroso oder Isonitroso ist, wird ein Produkt Ia erhalten, worin R1 Wasserstoff ist.
B098S1 / 1 UO
Λ2-
In der Formel IV kann die mit A bezeichnete, durch Reduktion in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe, jede
Gruppe sein, die durch die Reduktionsmittel des Verfahrens 3 in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann. Als Beispiele
können Nitro, Nitroso, Isonitroso (Oxyimino), Hydroxylamino, Imino, Acyloxyimino, Diazo, Azido und'
Phenylhydrazono genannt werden.
Von diesen wird Nitro, Nitroso oder Isonitroso stärker bevorzugt.
Wie aus der folgenden Beschreibung deutlich werden wird,
1 2 bedeuten die oben genannten Symbole wie R, R1, R , R ,
Z und 2 , die gemeinsam für die Ausgangsverbindungen
und für die Endprodukte verwendet werden, lediglich, daß jede Gruppe zum Umfang derselben Definition gehört und
bedeutet nicht notwendigerweise, daß jede spezifische Gruppe so verbleibt, wie sie vor der Umsetzung gewesen
ist.
Verfahren 1 bis 4 werden im Folgenden ausführlich erklärt.
Verfahren 1
Das Verfahren 1 gemäss der Erfindung umfasst die Hydrolyse
der Verbindungen II, wobei selektiv die Verbindungen I hergestellt werden. Diese Hydrolyse wird normalerweise
in Wasser, einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Äthanol, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Äthyläther,
Aceton, Dioxan und Dichlormethan oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, wenn nötig in Gegenwart eines geeig- ;
neten Katalysators, durchgeführt. Als Katalysatoren können eine Säure oder eine Base mit Vorteil verwendet werden,
insbesondere ist eine Säure bevorzugt. Als Säuren können
3o anorganische Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; organische Säuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure;
509881/1 UO
oder Lewis-Säuren wie z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid,
Zinkchlorid oder Eisen-III-chlorid genannt werden. Als
Basen können anorganische Basen wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriunihydrogencarbonat,
Natriumsulfit oder organische Basen wie z.B. Triäthylamin,
Pyridin, Piperidin, N-Methylanilin und Triäthanolamin
genannt werden. Während die Hydrolyse bei Raumtemperatur ausreichend abläuft, kann sie durch Erhitzen oder
Kühlen beschleunigt oder verzögert werden. Die vorteilhaften Reaktionstemperaturen können normalerweise im Bereich
von etwa -4o bis etwa 15o°C, insbesondere von 2o bis 1oo°C, liegen. Die Reaktionszeit ist eigentlich beliebig,
i liegt jedoch üblicherweise vorteilhaft im Bereich von
etwa 5 Minuten bis etwa 4o Stunden.
1 2
Wenn beispielsweise Z, Z oder R eine hydrolysierbare
Gruppe bedeuten, kann diese gleichzeitig in der Hydrolysereaktion dieses Verfahrens zur Verbindung I hydrolysiert
werden, worin der entsprechende Teil hydrolysiert worden ist. Beispielsweise, wenn Z und/oder Z in der Ausgangsverbindung
II Benzyl sind, kann man eine Verbindung I erhalten, in der Z und/oder Z Wasserstoff sind. Wenn
R in der Ausgansverbindung II Acyl ist, kann das Acyl entfernt werden, so daß die Verbindung I eine Aminogruppe
aufweist. Wenn R in der Ausgangsverbindung II Acyloxyalkyl
ist, so kann man eine Verbindung I erhalten, die eine Hydroxyalkylaminogruppe enthält. Derartige Hydrolyseverfahren
können auch stufenweise durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindung II kann für dieses Verfahren z.B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
509881/1U0
1. Hydrolyse
Einführung von
-Schutzorunnen
-Schutzorunnen
1. NaBH^
2. KHSO,
NHR
1 2
worin R, Z und Z die oben genannte Bedeutung haben und
worin R, Z und Z die oben genannte Bedeutung haben und
NBS N-Bromsuccinimid ist.
Das Verfahren 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine :
Verbindung II hydrolysiert und dabei die Verbindung I ! erhält, in der eine Hydroxylgruppe in die 1-Stellung des
Tetralinrings und eine Amino- oder substituierte Aminogruppe in die 2-Stellung eingeführt wird. Dies bedeutet, I
daß diese Umsetzung eine bisher unbekannte regiospezifi- ;
sehe Reaktion ist, die insbesondere zur Herstellung von
Verbindungen I geeignet ist, worin R eine Kohlenwasser- i stoffgruppe ist, die in ihrer alpha-Stellung verzweigt istt
25 Verfahren 2 und 3
Die Reduktion in den Verfahren 2 oder 3 kann nach einem ; Reduktionsverfahren durchgeführt werden, das entsprechend
den verwendeten Ausgangsmaterialien aus den nachstehend bekannten Verfahren ausgewählt wird. ' j
(1) katalytische Reduktion mit Platin, Palladium, Rhodium, Nickel oder dgl. als Katalysatoren; i
(2) Reduktion mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid,
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Natriumborhydrid, Natriumcyanbqrhydrid ο.dgl.
(3) Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion mit Hilfe von Aluminiumalkoxyd, z.B. Aluminiumisopropoxyd.
(4) Reduktion mit metallischem Natrium, metallischem
Magnesium oder dgl. mit z.B. Alkohol.
(5) Reduktion mit Zinkstaub mit einer Ease wie Ätzalkali.
(6) Reduktion mit einem Metall wie Eisen oder Zink mit einer Säure wie Chlorwasserstoff- oder Essigsäure.
1o (7) Elektrolytische Reduktion.
(8) Reduktion mit Hilfe von reduzierenden Enzymen.
Von diesen werden die Reduktionsverfahren (1) und (2) bevorzugt.
Abgesehen von den genannten Verfahren kann jedes Verfahren verwendet werden, sofern es dazu geeignet ist,
die Ziele der vorliegenden Erfindung zu erreichen. Während die bevorzugten Reaktionstemperaturen mit den
Ausgangsmaterialien und den verwendeten Reduktionsverfahren variieren, fallen sie normalerweise in einen
Bereich von etwa -2o°C bis etwa 1oo°C. Die Reaktion wird normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt, kann
jedoch, wenn gewünscht, bei reduziertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Reduktion wird üblicher- \
weise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel kann von beliebigem Typ
sein, sofern es dazu geeignet ist, das Ausgangsinaterial
mehr oder weniger zu lösen und die Reaktion nicht nachteilig zu beeinflussen. Als Beispiele seien genannt
Wasser, ein organisches Lösungsmittel, zum Beispiel
3o ein Alkohol wie z.B. Methanol, Äthanol, Propa-
nol; ein Äther wie z.B. Dimethyläther, Diäthyläther,
Methyläthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; ein"Ester
wie z.B. Äthylacetat, Butylacetat; ein Keton wie z.B.
Aceton, Methylethylketon; ein aromatischer Kohlenwasserstoff
wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol; eine organische "Säure wie z.B. Essigsäure, Propionsäure; oder Gemische
von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel.
509881/1U0
Bei der Reduktion im Verfahren 3 ist es möglich, die
Reaktion hnter Verwendung eines Überschusses der Carbonylverbindung V anstelle eines Lösungsmittels durchzuführen,
j
Die Reduktion in den Verfahren 2 oder 3 kann stufenweise durchgeführt werden, z.B. wenn das Ausgangsmaterial
mehr als zwei Teilstücke hat, die reduziert werden können, ist es möglich, die Verbindungen der Formel
Ia oder Ib durch Reduktion dieser Teilstücke in Stufen nacheinander zu erhalten. In den Verfahren 2 oder 3
der vorliegenden Erfindung umfassen die Ausgangsmaterialien verschiedene Verbindungen, um die entsprechenden
gewünschten Verbindungen zu erhalten. Dementsprechend wird entsprechend den Ausgangsmaterialien und den gewünschten
Endverbindungen das geeignete Reduktionsverfahren und die Bedingungen dafür aus den oben genannten
gewählt.
Wenn in den Ausgangsverbindungen III, IV und V in den Verfahren 2 und 3 die durch R1, R2, Z1 und/oder Z2
dargestellten Gruppen reduzierbare Gruppen sind, gibt es Fälle, in denen diese Gruppen gleichzeitig durch
die Reduktionsreaktionen der Verfahren 2 und 3 reduziert werden, wobei die entsprechenden Verbindungen
erhalten werden, in denen die genannten Substituenten reduziert worden sind. Beispielsweise können, wenn R1
2
25 oder R in der Ausgangsverbindung eine ungesättigte
25 oder R in der Ausgangsverbindung eine ungesättigte
Gruppe sind, Endprodukte hergestellt werden, die entsprechende gesättigte Gruppen aufweisen und wenn Z
und/oder Z in der Ausgangsverbindung Benzyl sind, können Endprodukte erhalten werden, die Hydroxylgruppen!
aufweisen.
Die Ausgangsverbindungen III und IV für die Verfahren 2 und 3 können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt
werden, z.B. durch die folgenden Verfahren:
5O9881/1U0
(a)
NaBH. o Z1O
4 v Z °
-17-
1. HCOOC0B
2H5
2.
NOH
Z2O
NOH
NO
Z2O
Z1O
C5H5N+HBr"
NO,
1 worin Z und
ZO
NaNO,
Br
die oben genannte Bedeutung haben.
Die Verfahren 2 und 3 sind dadurch gekennzeichnet, daß man die Zahl der Stufen in der Gesaintsynthese für die
Herstellung der Verbindungen Ia und Ib verringert wegen der Verwendung von Ausgangsverbindung III oder
IV, die Gruppen aufweisen, die durch Reduktion in
-NHR1 oder Amino umgewandelt werden können, wie A
oder A . Das Verfahren 3 ist weiter durch die Möglichkeit gekennzeichnet, die gewünschten Verbindungen Ib
leicht herzustellen, wobei lediglich die entsprechenden; Carbonylverbindungen V verwendet werden/ die leicht erhältlich
sind.
509881/1 UO
48-
Verfahren 4
Das Verfahren 4 wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel VI einer Reaktion unterwirft, bei
der die Schutzgruppe entfernt wird. Die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe kann jede Umsetzung sein,
die zur Entfernung wenigstens einer Schutzgruppe führt. Vorteilhafte Beispiele solcher Umsetzungen umfassen Reduktion,
Oxydation, Solvolyse, z.B. Hydrolyse, Alkoho-
Iyse uw. ;
i Beispiele dieser Reaktionen sind wie folgt:
(1) Katalytische Reduktion mit Platin, Palladium, Rhodium, Raney-Nickel oder dgl. als Katalysatoren.
(2) Reduktion mit Hilfe von metallischem Natrium, : metallischem Kalium oder dgl. mit flüssigem Ammoniak
oder Alkohol wie z.B. Äthanol oder Butanol. :
(3) Reduktion mit Hilfe von Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid,
Natriumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dgl. J
(4) Reduktion mit Hilfe von Metallen wie Zin'c, Eisen
oder dgl. mit einer Säure wie einer organischen Säure wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, einer anorganischen
Säure wie z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder dgl.
(5) Umsetzung mit Hilfe einer Lewis-Säure wie Aluminium-Chlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Magnesiumjodid,
Eisen-III-chlorid, Bortrichlorid, Bortribromid oder :
dgl. [
(6) Umsetzung mit Hilfe einer Säure wie einer Halogenwasserstoff
säure wie z.B. Fluorwasserstoffsäure, konzentrierter Promwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-Essig-
3o säure, Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure;
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Borsäure oder einer Lösung einer solchen Säure
wie eine wässrige Lösung, eine alkoholische Lösung oder dgl. - ,
509881/1 UO
(7) Umsetzung mit Hilfe einer organischen Säure wie z.B. Trifluoressigsäure, Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Ameisensäure oder einer wässrigen Lösung dieser Säuren. '·
(8) Umsetzung mit Hilfe einer anorganischen Base wie Natriumhydroxyd,Kaliumhydroxyd Bariumhydroxyd, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, wässrigem Ammoniak, Hydrazinhydrat oder einer organischen Base wie Pyridinhydrochlorid,
Tetraniethylammoniunüiydroxyd, Collidin-Lithiumjodid oder dgl. . , j
(9) Umsetzung mit Hilfe eines Oxydationsmittels wie z.B. konzentrierter Salpetersäure, Chromsäurcanhydrid, Kaliumpermanganat,
Ozon, Benzoylperoxyd oder dgl. ' j
(10) Umsetzung mit Hilfe einer chemischen Substanz wie ,
'15 Thioharnstoff, Mercaptid, Bleiacetat oder dgl. |
(11) Umsetzung mit Hilfe eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol oder dgl.
(12) Physikalische Behandlung wie z.B. elektrolytische Reduktion, elektrolytisch^ Oxidation, Bestrahlung mit
2o Ultraviolett-Strahlen oder dgl.
(13) Enzymatisehe Reaktion.
Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeig- \
neten Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein beliebices sein, sofern es in der Lage ist, die
Ausgangsmaterialien mehr oder weniger zu lösen und die Umsetzung nicht negativ beeinflusst. Beispiele für Lösungsmittel
sind Wasser, organische Lösungsmittel z.B. Alkohole v/ie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol; Äther
wie z.B. Dimethyläther, Diäthyläther, .Methy la thy lather,
Tetrahydrofuran, Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Chloroform und Dichlormethan oder Mischungen
zweier oder mehrerer dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur variiert vorteilhaft mit den angewandten Umsetzungsverfahren
und fällt normalerweise in einen Bereich von etwa -4o° bis etwa 15o°C. Normalerweise wird die Um- ί
509881 / 1 UO
252Ü923
-2ο-
setzung bei Atmosphärendruck ausgeführt, kann jedoch, wenn
gewünscht, auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck
durchgeführt werden. |
Die Umsetzung im Verfahren 4 kann stufenweise durchgeführt werden, Wenn z.B. die Ausgangsverbindung VI mehr
als zwei Schutzgruppen aufweist, ist es möglich, die Verbindung der Formel Ic zu erhalten, indem man diese Schutz gruppen
stufenweise entfernt. :
1 2
Bei diesem Verfahren sind die Gruppen Z und/oder Z :
in den in Betracht gezogenen Verbindungen vorzugsweise Wasserstoff.
Wenn ein Reduktionsverfahren,z.B. (1), (2), (3) und (4) \
zur Entfernung der Schutzgruppe(^n) benutzt wird, sind i
1 ' 2' 3 4 '
vorzugsweise Schutzgruppen Z , Z , Z und/oder Z j in den Ausgangsverbindungen VI unter den vorhergenannten j
Schutzgruppen niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Aralkyl,
Phenacyl, Acyl oder dgl., wobei Benzyloxy oder Benzylcarbonyl, insbesondere Benzyl, von Vorteil sind. Im
Falle daß ein Solvolysenverfahren z.B. (S), (6), (7),
2o (8) und (11) verwendet wird, ist die Schutzgruppe in
1 ' 2' 3
Z ,Z und/oder Z vorzugsweise niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, substituiertes niederes
Alkyl, Aralkyl, Acyl, Silyl, ein Esterrest einer anorganischen
Säure, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl,
Thiopyranyl u.dgl., wobei Methyl, Äthyl, Benzyl, Acetyl, Benzyloxycarbonyl oder Trifluoracetyl stärker bevorzugt
werden. Eine besonders bevorzugte Gruppe als Schutzgruppe Z4 ist Acyl, in
Trifluoracetyl.
Trifluoracetyl.
Z ist Acyl, insbesondere Acetyl, Benzyloxycarbonyl oder
Unter den oben genannten Verfahren sind als Verfahren 4 insbesondere die Verfahren (1), (5), (6) und (7) von
Vorteil. Eine vorteilhafte Reaktxonstemperatur in diesen
509881/1 UO
Verfahren liegt etwa bei O bis 1oo C.
Es kann auch vorkommen, daß wenn R" in der Ausgangsverbindung
VI Substituenten aufweist, die empfindlich für Veränderungen in den oben genannten Reaktionen sind, diese
Substituenten nach dem Verfahren 4 modifiziert werden können. Beispielsweise kann, wenn R1 in der Ausgangsverbindung
VI eine reduzierbare Gruppe ist, die in ! Betracht zu ziehende Verbindung Ic,die die entsprechend
reduzierte Gruppe enthält, durch Anwendung der Reduktion als die Reaktion des Verfahrens 4 erhalten werden. Wenn
R1 eine feolvolysierbare Gruppe ist,-kann die in Betracht
kommende Verbindung Ic, die die entsprechende solvolysierte Gruppe enthält, unter Verwendung der Solvolyse als
Reaktion des Verfahrens 4 erhalten werden. I
Die Ausgangsverbindungen VI für das Verfahren 4 können z.B. nach den folgenden Methoden hergestellt werden:
(a) HO HO
Stufe-A
, ζ-1- ο
H2NOH
1. HCOOC2H5
2.
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NOH
1. , 2. CH5OK
ι ι
Zc O
NH
0-R',M
7
Z" O
ΊΓ 0
Ζ"" 0
E"'=0
dehydration NOH
LiAlH4"
NH,
(VI)
Stufe-B
.. ZPCOY „2 V
ψ RY
N2.dehyd-
O I! ration
R Ml = 0 dehydration
pi
Z 0
OH
0 \
Z 0 MH,,
V3tufe-C
N=R" '
NHR'
NaBH
NHR
OH
(b)
ρ ! ί
ζά ο
Stufe-D
NH
ρ ι ^
r ο
Ζ"1" O
-N-H
f /
Z '
St life-E
N-R' Z4
N-H OH ·4
Stufe-F
N-R1 OH ·4
Stufe-G
ι
worin R1, R"1, Z , Z , Z , Z4 und Z die oben genannte
Bedeutung haben, Y Halogen und Ts p-Toluolsulfonyl sind.
In den vorstehend genannten Verfahren (a) und (b) wird die Reaktion der Stufe-Α aus an sich bekannten Reaktionen
11 in geeigneter Weise entsprechend jeder Gruppe Z oder
2 ' -it ο *
Z gewählt. Wenn beispielsweise Z und Z Methyl sind,
wird Diazomethan als Alkylierungsmittel verwendet. Wenn
1 ' 2'
Z und Z Aralkyl oder niederes Alkyl sind, wird eine Umsetzung mit einem entsprechenden halogenierten Aralkyl
oder halogenierten Alkyl in Gegenwart von Alkali ver-
2'
und Z Acyl sind, wird ein entsprechendes
509881Λ1 Hü ~
1' wendet. Wenn Z
Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet. Die Reaktion der Stufe-B ist exemplifiziert durch eine Reduktionsreaktion
nach Acylierung, eine reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung, d.h. der Carbonylverbindung
V, durch Umsetzung mit einer Verbindung -der Formel R1-Q, in der Q eine aktive Gruppe ist, die die
Gruppe R1 für Wasserstoff in einerAminogruppe ersetzen
kann, wobei eine solche aktive Gruppe z.B. Halogen, niederes Alkylsulfonyloxy und Arylsulfonyloxy ist, oder
dgl. Die oben genannte Reduktion und reduktive Alkylierung v/erden vollständig exemplifiziert durch dieselben
Reaktionen, wie sie vorstehend.für die Verfahren 2 und 3 genannt worden sind. Die Reaktionen der Stufen
C, E und G werden durch dieselben Reaktionen wie die Stufe-B, und die Reaktionen der Stufe D und F werden
durch dieselben Reaktionen wie Stufe-Α exemplifiziert.
Verfahren 4 ist dadurch gekennzeichnet, daß es die Möglichkeit schafft, auf leichte Weise ein gewünschtes
Isomer, z.B. das trans-Isomer oder cis-Isomer, der entsprechenden Verbindung Ic durch Verwendung der Aus- j
gangsverbindung VI, die die entsprechende isomere Form I
hat, zu erhalten. Weiterhin ist Verfahren 4 zur Herstel-1
lung der geeignet.
1 2
lung der Verbindung Ic, worin Z und Z Wasserstoff sind,
Die nach den Verfahren 1 bis 4 der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen I," Ia, Ib und Ic können
leicht aus den entsprechenden Reaktionsgemischen durch konventionelle an sich bekannte Abtrennungs- und Reinigungsverfahren
wie z.B. Konzentrieren, Filtrieren, Säulenchromatographie, Umkristallisieren usw. isoliert
werden.
to
Die Verbindungen I, Ia, Ib und Ic können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten wie z.B.
geometrischen Isomeren und optischen Isomeren, weil sie - 50 9 8 81/114 0 ~ ~~
einige asymmetrische Kohlenstoffatome haben und daher im
allgemeinen als Mischungen solcher Isomeren erhalten werden.
Wenn gewünscht, kann ein beliebes geometrisches Isomer z.B. trans-Isomer, cis-Isomer, durch geeignete Verfahren
erhalten werden wie z.B.
(1) stereospezifische Reduktion,
(2) Umsetzung unter Verwendung einer Ausgangsverbindung die dieselbe Konfiguration aufweist, wie die der
1o gewünschten Verbindung,
(3) Isolierung des gewünschten Isomeren aus dem Isomerengemisch
unter Verwendung eines geeigneten Abtrenn- oder Reinigungsverfahrens wie z.B. Umkristallisation, Säulenchromatographie
u.dgl.
Das razemische Gemisch kann, wenn gewünscht, nach üblichen
Verfahren aufgetrennt werden, z.B. indem es in ein Salz mit einer optisch aktiven Säure oder Base
Übergeführt v/ird oder alternativ durch physiaklische Adsorption an einem porösen Adsorptionsharz. Alle individuellen
isomeren Formen als solche wie auch ihre Gemische fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen I, Ia,Ib und ic können
auch isoliert werden,nachdem sie in ihre Salze,insbes.
ihre physiologisch annehmbaren -Salze, umgewandelt worden sind, wie z.B. in die Säureadditionssalze nach üblichen
Methoden z.B. ein anorganisches Säuresalz wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat; ein organisches Säuresalz'wie
z.B. ein Maleat, Fumarat, Tartrat, Toluolgulfonat,
Naphthalinsulfonat und Methansulfonat. -'.-■
509881/1 UO
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ir Ia, Ib
und Ic und ihre physiologisch annehmbaren Salze haben ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen wie z.B. die Wirkung,die
ß-adrenergischen Rezeptoren zu stimulieren oder zu blockieren, koronarvasodilatorische Wirkung,analgetische
Wirkung, hypotensive Wirkung, depressive Wirkung auf da3 Zentralnervensystem, antidepressive Wirkung, entzündungshemmende
Wirkung, hypoglykämische Wirkung und antigastrüche.Sekretionswirkung.
Insbesondere ist ihre Wirkung zur Stimulierung der ß2~adrenerischen Rezeptoren
wie z.B. die bronchodilatorische Wirkung bemerkenswert. Wegen dieser nützlichen Eigenschaften and die Verbindungen
der Formel I und ihre Salze wertvoll in der Therapie und Prophylaxe von Krankheiten wie z.B. Asthma,
15 Arrhythmien^ Angina Pectoris, Migräne, Hypertension,
Neuralgien usw.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze pharmazeutisch verwendet werden, können sie Säugetieren
einschl. Menschen als solche oder in Verbindung mit pharmazeutisch geeigneten Trägern oral oder auf,anderen
Wegen in Dosiereinheiten wie Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Inhalationen usw. zugeführt
werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere der Verbindungen der Formel I, Ia, Ib, Ic oder ihrer
Salze enthalten, können nach üblichen Verfahren für die Herstellung von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln,
Injektionen, Inhalationen usw. hergestellt werden. Die Wahl der Träger kann entsprechend der Art der Verabreichung,
der Löslichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen und ihrer Salze usw. bestimmt werden.
5 0 9 8 8 1 / 1 U Q
Während die geeignete Dosis von der speziellen Krankheit und der zu behandelnden Symptome sowie der Art
der Verabfolgung und anderen Bedingungen abhängt, ist es vorteilhaft, bei der Behandlung von Asthma bei Erwachsenen
Dosierungen im Bereich von etwa 1 bis 1oo mg/ Tag oral, etwa o,o1 bis 1 mg/Tag intravenös oder etwa
o,1 bis 1o mg/Dosis topischer' Anwenduna wie in solchen
Dosierungsarten wie Sprühprodukten zB. Aerosolinhalationen, anzuwenden.
Die gewünschten Verbindungen geniäss der vorliegenden Erfindung
sind auch als synthetische Zwischenprodukte für die Herstellung von verschiedenen Arzneimitteln
verwendbar.
Die Verbindung I', die Teil der in Betracht kommenden
Verbindungen I, Ia, Ib und Ic ist, und ihre Salze sind neue Verbindungen, die auch nützlich als Zwischenprodukte
sind, z.B. für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, wo:
dem Verfahren 4.
dem Verfahren 4.
1 2
der Formel I, worin Z und Z Wasserstoff sind, nach
der Formel I, worin Z und Z Wasserstoff sind, nach
Die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
a) Unter Kühlung mit Eis werden 6,ο g Natriumborhydrid ,
zu einer Lösung von 15 g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 (2H)j-
naphthalinon in 2oo ml Methanol gegeben und die Mischung:
ι für 3o Minuten gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung nach Zusatz von 1 1 Wasser mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus
Benzol umkristallisioT·, wobei 15g1-Hydroxy-5/6-dimethoxy
1,2,3,4-tetrahydronap:.--.ialin als farblose Prismen vom
Schmelzpunkt 74 bis 7t°C erhalten werden.
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b) Eine Lösung von 15 g 1-Hydroxy-5,6-dimethoxy-J,2,3,4-tetrahydronaphthalin
und o,5 g Kaliumbisulfat in 1oo ml Benzol wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, während
das Nebenprodukt Wasser azeotrop entfernt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ergibt 13 g 7r8-Dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin als farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 38 bis 39°C.
c) Zu einer Lösung von 13 g 7,8-Dimethoxy-1,2-dihydronaphthalin
in 13o rcl Dimethylsulfoxyd werden 3 g Wasser
und 18 g N-Bromsuccinimid gegeben'und die Mischung bei
1o bis 15°C 2o Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung
wird mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann aus Benzol-Petrolather umkristallisiert, wobei
11g 2-Brom-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 98 bis 1o1°C erhalten werden.
2o d) In einem verschlossenen Rohr werden 5 g des in
Stufe c) erhaltenen Bromderivats und 5o ml t-Butylamin
auf 11o bis 12o°C während 1,5 Stunden erhitzt. Das t-Butylamin wird abdestilliert und der Rückstand mit
Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verminddrtem
Druck eingeengt . Der Rückstand wird in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und nach Behandeln
mit Aktivkohle wird Äthyläther zugegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 3,1 g
1-t-Butylamino-2-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 2o9 bis 21o°C erhalten werden.
e) In einer kleinen Menge Wasser werden 1,o g des in Stufe d) erhaltenen Aminoalkohols gelöst und die Lö-
509881/1 UO
sung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit ;
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird abdestil- ;
liert und der Rückstand in 1oo ml wasserfreiem Benzol
gelöst. Nach Zugabe von o,9 g Triäthylaminsulfatanhydrid
wird die Lösung 1 Stunde erhitzt. Dann werden 6,ο g ■
wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben und die Lösung 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird die
Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dies ergibt
o,4 g 1,2-t-Butylimino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als blassgelbes Öl. j
NMR-Spektrum(CDOe3) δ ι O.95(9H,s), 3.7O(3Hfs), 3.85(3H,s)
Bezugsbeispiel 2
In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1-d) und -e)
werden 3 g 2-Brom-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
mit 11g Cyclohexylamin reagieren ge- j lassen und das Produkt wird dehydratisiert, wobei
1,2-Cyclohexylimino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-
2o naphthalin als Öl erhalten wird.
NMR-Spektrum (CDGÄ,) δ : 3.8(3H), 5.7(3H),l.O-2.2(m).
In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1-d) und -e) werden 1,5 g 2-Brom-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
mit 2o ml Isopropylamin umgesetzt und das Produkt dehydratisiert, wobei o,15 g 1,2-Isopropylimino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als ein öl erhalten werden.
NMR_Spektrum (CDC^) δ : 3.8(3H), 3.7(3H), l.l(d,6H).
NMR_Spektrum (CDC^) δ : 3.8(3H), 3.7(3H), l.l(d,6H).
3o Bezugsbeispiel 4
a) Zu 6o ml wasserfreiem Benzol werden 3 g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
und 9g Aluminium- trichlorid gegeben und die Mischung 2 Stunden am Rück-
509881/1 UO '■ '
-3ο- j
fluss erhitzt. Nach Abkühlen werden nach und nach 80 ml
3N~Chlorwasserstoffsäure zur Ifeaktionsmischung zugegeben und die Fällung abfiltriert. Nach Umkristallisieren
aus Wasser werden 2,3 g 5,6-Dihydroxy-3,4-dihydrc—1(2H) naphthalinon
vom Schmelzpunkt 198 bis 199°C erhalten.
b) In 1o ml Aceton werden 112 mg Kaliumhydroxydpulver
suspendiert, worauf 5 mg Natriumthiosulfat und 182 mg 5,6-Dihydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon zugegeben
werden. Die Mischung wird 5 Minuten gerührt, wonach o,25 ml ßenzylchlorid und 332 mg Kaliumjodidpulver zugegeben
werden. Die Mischung wird -3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Aceton abdestilliert und
der Rückstand mit 1o ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Methanol wird 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1
(2H)naphthalinon vom Schmelzpunkt 1o4 bis 1o6°C erhalten.
Elementaranalyse für Cp4H22O5
Elementaranalyse für Cp4H22O5
2o berechnet: C, 80.42; H, 6.19 igefunden: C, 80.10; H, 6.23
In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1-a) bis -e)
wird T,2-t-Butylimino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als öl aus 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
erhalten.
NMR-Spektrum (CDOe5) δ : 7.3(1OH), 5.05(2H), 4.95(2H),
NMR-Spektrum (CDOe5) δ : 7.3(1OH), 5.05(2H), 4.95(2H),
1.0(9H)'.
a) Zu farblosem pulvrigem Natriummethoxyd, hergestellt aus 313 mg Natriummetall, werden tropfenweise*12 ml
einer Lösung von 1,1 ml Äthylformiat in wasserfreiem Benzol gegeben. Die Relaktionsmischung wird auf O0C
509881/1U0
gekühlt und in einem Stickstoffstrom werden nach und
nach 9 ml einer Lösung von 1,4 g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
in wasserfreiem Benzol gegeben. Nach 4stündigem Stehen bei O0C wird die Mischung
bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung vird Eiswasser zugegeben, worauf mit Chloroform
extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird an Silicagel chromatographiert und das Benzoleluat wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei blassgelbe
Kristalle von 2-Hydroxymethylen-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
vom Schmelzpunkt 83,ο bis 83,5°C erhalten werden.
! b) In einer Mischung von 1 ml Dichlormethan, 5 ml Essigsäure und o,2 5 ml Wasser werden 84 mg des in a) erhaltenen
Hydroxymethylenderivats gelöst und eine Lösung '■ von 5o mg Natriumnitrit in kaltem Wasser (o,6 ml) wird
tropfenweise bei 1°C zugegeben. Die Mischung wird bei : 1°c 3o Minuten gerührt und mit Dichlormethan extra- !
hiert. Die Dichlormethanschicht wird vollständig mit ! Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rück- j
stand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei ' 2-Isonitroso-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
als leicht-braune Nadeln vom Schmelzpunkt 17o bis
25 182°C (Zers.) erhalten werden. Elementaranalyse für q η -ζΟ,Ν
berechnet: c, 61.27; H, 5.57; N, 5.96 gefunden: c>
61.20; H, 5.64; N, 5,83
a) In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 6-a) und -b) wird 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
(Schmelzpunkt 2o3 bis 2o8°C aus Benzol) aus 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
erhalten.
- 5 0 9 8 81 /TTW " ~~
b) In 1o ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 15o mg
des in Stufe a) erhaltenen Isonitrosoderivats gelöst und unter Kühlung werden 7o mg Natriumborhydrid in
kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wird etwa 1o Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Aceton
wird die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei 2-Isonitroso-1-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 141 bis 145°C erhalten werden.
Elementaranalyee für C24H33O4N
Elementaranalyee für C24H33O4N
berechnet: C, 74.05; H, 5.95; N, 3.60 gefunden: C, 73.76; H, 5.86; N, 3.52
15 Bezugsbeispiel 8
a) In 3oo ml Chloroform werden 1o g 5,6-Dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
gelöst, worauf 16g Pyridiniumhydrobromidperbromid zugegeben werden. Die
Mischung wird bei 600C 5 Minuten umgesetzt und nach Abkühlen in 2oo ml Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet and konzentriert. Die erhaltenen gelben Kristalle werden
aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert. Dies ergibt 2-Brom-5,6-dimethoxy-3, 4-dihydro.-1 (2H) -naphthalinon.
25 Schmelzpunkt 1o8,5 bis 1o9°C.
b) In 3o ml Dimethylsulfoxyd werden 2,7 g des in Stufe
a) erhaltenen Bromderivats, 1,3g Natriumnitrit und 1,5 g Phloroglucinol gelöst. Die Mischung wird bei
Raumtemperatur 3o Minuten gerührt, in Wasser gegossen
3o und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus wässrigem Alkohol umkristallisiert, wobei
2-Nitro-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon vom Schmelzpunkt 113bis 1160C erhalten wird.
509881/1 UO
Elementaranalyse für C-,ρΗη^Ο,-Ν
berechnet: c, 57.37; H, 5.22; N, 5.58 gefunden: c, 57.59; K, 5.19; N, 5.06
Bezugsbeispiel 9 i
a) Zu einer Lösung von 7,6 g 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1
(2H)-naphthalinon in 6o ml Di chlorine than werden 1,7 g wasserfreies Calciumcarbonat zugegeben, worauf
die tropfenweise Zugabe einer Lösung von 3,2o g Brom in 4o ml Dichlormethan erfolgt. Nach 4stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird der Säulenchromatographie an Silicagel unterwor- :
fen und das Benzoleluat aus Cyclohexan umkristalli- ; siert, wobei 2-Brom-5,ö-dibenzyloxy-S,4-dihydro-1(2H) - !
naphthalinon als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt : 1o6 bis 1o8°C erhalten werden.
b) In 2o ml Tetrahydrofuran werden 875 mg des in Stufe a) erhaltenen Bromderivats und 6o9 mg Benzylmethylamin
gelöst und die Mischung 21 Stunden am Rückfluss unter einem Stickstoffstrom erhitzt. Zu der Reaktionsmischung werden 2oo ml Benzol gegeben und die ganze
Mischung mit 1N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird
in einer Mischung von 1o ml Tetrahydrofuran und 15 ml Äthanol gelöst und mit 79o mg Natriumborhydrid unter
Eiskühlung reduziert. Zum Reaktionsgemisch werden unter Eiskühlung Essigsäure und dann 5o ml Äthanol gegeben.
Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands aus Chloroform-Äthanol ergibt
2o5 mg 1-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-methylamino)-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(reich an
509881/1 UO
trans-Isomeren) als gelbe Blättchen vom Schmelzpunkt
116 bis 117°C.
Zu einer Suspension von 2,o g 1, 5,6-Trihydroxy-2-aInino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
in 6o ml Essigsäureanhydrid werden 2o ml Pyridin gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die i
Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und nach Zugabe von 7o ml Wasser und einigen
Tropfen Pyridin mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Nach Auflösen des Rückstands in Aceton wird j Äther zugegeben. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert,
wobei 2,o3 g rohes 1,5,6-Triacetoxy-2-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
erhalten werden. Dieses Produkt wird in 1o ml Aceton gelöst, worauf
1oo ml Äther zugegeben werden. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht werden die erhaltenen Kristal
Ie abfiltriert, wobei 525 mg cis-1,5,6-Triacetoxy-2-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
vom Schmelzpunkt 196 bis 197°C erhalten werden. NMR-Spektrum (DMSO-dg) s : 5.95(d, UH,J=3.2Hz).
"·-■·■■■· I
j Zu der Mutterlauge werden 5o ml Äther gegeben und j nach Kühlen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert,
wobei 1,o2 g trans-1,5,6-Triacetoxy-2-acetylamino- j
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten werden. Diese ;
Verbindung schmilzt zunächst bei 14o bis 145°C, erstarrt
dann und schmilzt wieder bei 183°C. NMR-Spektrum (DMS0_d6) δ . 5.8l(d,lHfJ=6.2 Hz)
3o Bezugsbeispiel 11
a) Zu einer Mischung von 358 mg 5,6-Dibenzyloxy-3, 4-di-j
hydro-1(2H)-naphthalinon, 117 mg Kaliumcarbonat und 3 ml Methanol wird eine Lösung von 117 mg Hydroxylamin-
hydrochlorld in ο r3-jnl-Wasser gegeben. Die Mischung
509881/1U0
wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abdestillieren
des Lösungsmittels werden 5o ml Wasser und 5o ml ! Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wird mit ;
Wasser gewaschen getrocknet und eingeengt, wobei ; 35o mg 5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2Ή)-naphthalinonoxim
vom Schmelzpunkt 135 bis 137°C (aus Methanol) '
erhalten werden. I
b) Zu einer Lösung von 381 mg p-Toluolsulfonylchlorid
in 2 ml Pyridin wird eine Lösung von 37 3 mg des in Stufe a) erhaltenen Oxims in 2 ml Pyridin tropfenweise
bei 2 - 4°C gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 5°C gerührt und in Eiswasser gegossen, wobei 5oo mg
5,6-Dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon 0-ptoluolsulfonyloxim
vom Schmelzpunkt 143 bis 145°C
15 (aus Äthanol) erhalten werden.
c) Zu einer Lösung von 3,2 g O-p-Toluolsulfonyloxim
v/ird eine Lösung von Kaliumäthoxyd, hergestellt aus 7oo mg Kaliummetall und 7 ml wasserfreiem Äthanol,
tropfenweise bei 4 - 5°C zugegeben. Nach Zugabe von 2o ml wasserfreiem Äthanol wird die Mischung über
Nacht bei 5 - 7°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Io ml 3N Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen
gegossen und auf die Hälfte ihres ursprünglichen VoIu- j mens eingeengt, worauf sich 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonhydrochlorid
abscheidet.
IR-Spektrum ., ICBr , -In nn Λ
P max icm Ϊ'· 2850>
16?5, 1590, 1500,
1295, 1280.
Eine Mischung von 1,o g 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonhydrochlorid
und 5ο"ml Essigsäureanhydrid wird bei 9o°C 3o Minuten erhitzt. Nachdem
das überschüssige Essigsäureanhydrid unter vermindertem
Druck abged amp ft^worden^i^st, werden zum Rückstand
5 0 9881/ 1 1 UQ
— Jo —
2o ml Äthyläther und 5o ml Petroläther gegeben und die
erhaltenen farblosen Kristalle abfiltriert, wobei 0,8 g 2-Acetylamino-5/6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H) naphthalinon
vom Schmelzpunkt 181 bis 184°C erhalten werden.
Elementaranalyse für. C^rE^O.N
26 25 4
berechnet: c» 75.16; H, 6.07; N, 3.37
gefunden: c> 75.53; H, 6.08; N, 3.10.
Zu einer Lösung von 8,3 g 2-Acetylamino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
in loo ml Chloroform und 2o ml Methanol werden portionsweise 4 g Natriumborhydrid
unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer weiteren Stunde Rühren werden 5oo ml
Wasser zur Mischung gegeben und die Chloroformschicht abgetrennt. Die Wasserschicht v/ird weiter mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Die Zugabe von 5o ml Äthyläther zum Rückstand
2o ergibt 8,0 g trans-2-Acetylamino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 2oo bis 2o3°C. Elementaranalyse für C26H27O4N
berechnet: c> 74.80; H, 6.52; N, 3.36
25 gefunden: C, 74.81; H, 6.57; N, 3.08
NMR-Spektrua(CD(^3+DMSO-d6+p2O) δ : 4.47(lH,d,J=7 Hz)
Zu einer Lösung von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 8 g trans-2-Acetylamino-S/e-dibenzyloxy-i-hydroxy-1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalin in 2oo ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung am Rückfluss unter Rühren 2 Stunden lang
509881/1H0
erhitzt. Zu der mit Eis gekühlten Reaktionsmischung werden 3oo ml Äther und dann tropfenweise Wasser gegeben,
um einen Hydroxydkomplex auszufällen, der abfiltriert und mit 3oo ml Chloroform gewaschen wird.
Die Filtrate und die Waschflüssigkeit werden vereinigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und
eingedampft. Zum Rückstand werden 1oo ml Äther gegeben. Nach Stehenlassen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert,
wobei 5,4 g trans-5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 147°C erhalten werden.
Elementaranalyse für Co^Hor.0^N
Elementaranalyse für Co^Hor.0^N
berechnet, C 77.39; H, 7.24; N, 3.47
gefunden: C, 77.03; H, 7.20; N, 3.47 NMRSpektrum (CDC^) δ : 4.34(lH,d,J=SHz)·
Zu einer Mischung von 1oo ml Tetrahydrofuran und 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden o,8 g cis-2-Acetylamino- ;
1-acetoxy-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin i
gegeben und die ganze Mischung 3,5 Stunden am Rückfluß ! erhitzt. Nach Abkühlen werden 2oo ml Äther und ein Überschuss
an Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die i
organische Schicht abgetrennt. Nach Trocknen wird die organische Schicht abgedampft und der Rückstand aus
Äther umkristallisiert, wobei o,35 g cis-5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 115 bis 117°C erhalten
werden.
NMR-Spektrum (CDCL^+DgO) δ : 4.54 (lH,d,J=4 Hz)
Diese Substanz wird durch übliche Methoden in^ ihr Fumarat
umgewandelt. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 192 bis 195°C (Zers.)
509881/1U0
Blementaranalyse für C26H29O3If.-JC4H4O4
berechnet: C, 72.86; H, 6.77; N1 3.04
berechnet: C, 72.86; H, 6.77; N1 3.04
gefunden: C, 73.05; H, 6.70; N, 2.93 !
Bezugsbeisplel 16 j
In einer Mischung von 1o ml wasserfreiem Methanol und
5 ml Cyclopentanon werden 377 mg 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin p-toluolsulfonat gelöst und unter Kühlen auf 00C 4oo mg Lithium cyanoborhydrid-Dioxan-Komplex in'kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wird bei O0C 2 Stunden und dann
weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und zum \ Rückstand werden Wasser und Äthylacetat gegeben. Die j organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrock- \
5 ml Cyclopentanon werden 377 mg 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin p-toluolsulfonat gelöst und unter Kühlen auf 00C 4oo mg Lithium cyanoborhydrid-Dioxan-Komplex in'kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung wird bei O0C 2 Stunden und dann
weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und zum \ Rückstand werden Wasser und Äthylacetat gegeben. Die j organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrock- \
i net und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück- \
stand wird in Äther gelöst und eine ätherische Lösung
von 77 mg Oxalsäureanhydrid zugegeben. Die erhaltene
farblose Fällung wird abfiltriert und aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1-Hydroxy-2-cyclopentyl- J amino-5,6-dibenzyloxy-1,2, 3/l-tetrahydronaphthalinoxalat vom Schmelzpunkt 198 bis 2o2°C (Zers.) erhalten wird. ; Elementaranalyse für C2 H33NO5.C2H2O4
farblose Fällung wird abfiltriert und aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1-Hydroxy-2-cyclopentyl- J amino-5,6-dibenzyloxy-1,2, 3/l-tetrahydronaphthalinoxalat vom Schmelzpunkt 198 bis 2o2°C (Zers.) erhalten wird. ; Elementaranalyse für C2 H33NO5.C2H2O4
berechnet: C, 69.78; H, 6.61; N, 2.62
gefunden: c» 69.73; H, 6.56; N, 2.63
25 Bezugsbeispiel 17
Zu einer Suspension von 2,1 g 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-
1-hydroxy-1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin p-Toluolsulfonat
in 3o ml Methanol und 35 ml Aceton werden portionsweise 2 g Lithiumcyanoborhydrid bei 0 bis 2°C unter einem
Stickstoffstrom zugegeben. Die Mischung wird bei 0
Stickstoffstrom zugegeben. Die Mischung wird bei 0
bis 2°C 2 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur
über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 3 ml Wasser wird
über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 3 ml Wasser wird
509881/1 UO
die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit 1N Natriumhydroxyd und 2o %igem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Nachdem
o,3 ml Essigsäure zum Extrakt gegeben worden sind, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft
und der Rückstand aus Äthanol-Äther uiukristallisiert.
Dies ergibt 87o mg cis-5,6-Dibenzyloxy-1-hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinacetat
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt tj-| bis 112°C
(Zers.).
Elementaranalyse für C97H^1 O^N· CH7COOH*CpH,-OH berechnet: C, 71.10; H, 7.89; N, 2.67 gefunden: C, 70.77; H, 7.71; N, 2.68 NMR-Spektrun^CDC^5 +NaOD) δ : 4.48(lH,d,J=4.2 Hz)
Elementaranalyse für C97H^1 O^N· CH7COOH*CpH,-OH berechnet: C, 71.10; H, 7.89; N, 2.67 gefunden: C, 70.77; H, 7.71; N, 2.68 NMR-Spektrun^CDC^5 +NaOD) δ : 4.48(lH,d,J=4.2 Hz)
Die Mutterlauge der ümkristalIisation aus Äthanol-Äther
wird eingedampft und der Rückstand wird nach Neutralisieren mit 1N Natriumhydroxyd mit Chloroform
extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisieren des Rückstands aus
η-Hexan ergibt 46o mg trans-5,6-Dibenzyloxy-1-hydroxy- j 2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose
Kristalle vom Schmelzpunkt 94 bis 99 C
25 NMR-Spektrum (CDC^) δ : 4.29(lH,d,J=7.8 Hz)
Zu einer Lösung von 838 mg trans-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
und 1 g Cyclobutanon in 3o ml Methanol werden portionsweise 2g Lithiumcyanoborhydrid-Dioxan-Komplex gegeben und
die Mischung bei 6 bis 7°C 5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 3 ml Wasser wird das Lösungsmittel abgedampft
und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Zu dem mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakt wird
509881/1 UO
-4ο-
eine Lösung von 89 mg Fumarsäure in 2 ml Äthanol gegeben.
Umkristallisieren der erhaltenen Fällung aus
Äthanol ergibt 48o mg trans-5,6-Dibenzyloxy-2-cyclobutylamino-1-hydroxy-1/2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 174 bis 175°C
(Zers.).
Elementaranalyse für C28H31O3N-TfC4H4O4 :
Äthanol ergibt 48o mg trans-5,6-Dibenzyloxy-2-cyclobutylamino-1-hydroxy-1/2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 174 bis 175°C
(Zers.).
Elementaranalyse für C28H31O3N-TfC4H4O4 :
berechnet: C 73-90; H, 6.82; N, 2.87
gefunden C, 73.49; H, 6.68; N, 2.91
1o NMR-Spektrum(DMSO-dfi) δ : 4.4l(lH,d,J=8.4 Hz)
Bezugsbeispiel 19 i
Zu einer Lösung von 1 g cis-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
p-Toluolsulfonat und 1 g Cyclobutanon in 3o ml Methanol werden ;
1,5 g Lithiumcyanoborhydrid-Dioxankomplex gegeben und
die Mischung wird in ähnlicher Weise wie in ßezugsbeispiel 18 umgesetzt und aufgearbeitet. Dies ergibt ] o,58 g cis-5,6-Dibenzyloxy-2-cyclobutylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als farbloses
die Mischung wird in ähnlicher Weise wie in ßezugsbeispiel 18 umgesetzt und aufgearbeitet. Dies ergibt ] o,58 g cis-5,6-Dibenzyloxy-2-cyclobutylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat als farbloses
2o Pulver vom Schmelzpunkt 86 bis 88°C.
Elementaranalyse | für | c | 28H3; | L°3N | •?c | !4H4( | y* |
berechnet: | C, | 72 | .92; | H, | 7. | 11; | Ii, |
gefunden: | C, | 72 | .84; | H, | 7. | 14; | Ν", |
2.74 2.80 MMR-Spektruip(DMso-d6) s : 4.62(lH,d, J=2 .Hz)
25 Bezugsbeispiel 2o
1,2 g 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy--1 ,2, 3,4-tetrahydronaphthalin
p-Toluolsulfonat werdan mit 1,7 g
3-Indolylaceton in ähnlicher Weise wie in Bezugsbei-
I spiel 16 umgesetzt und das Produkt als Salz der Fumar- :
säure gereinigt. Dies ergibt o,7 g 5,6-Dibenzyloxy-1- !
hydroxy-2-^2-(3-indolyl)-1-methyl7äthylamino-1,2,3,4- j
tetrahydronaphthalinhydrogenfumarat als farbloses '
Pulver vom Schmelzpunkt 114 bis 118°C. ;
_ 5 0ÜBO 1 / 1 1 AU "
Elementaranalyse für C55H56O5N2-C4H4O4
berechnet: C, 72.20; H, 6.22; N, 4.32 j
gefunden: C, 72.40; H, 6.04; N, 4.07 [
Zu einer Lösung von ο,4 g 1,2-t-Butylinino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
in 2o ml Dioxan werden 5 ml 1N Schwefelsäure gegeben und die Mischung bei
Raumtemperatur Io Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt,.mit 2o %igem Na-
triumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck ab- ί destilliert. Zum Rückstand wird eine ätherische Lösung
von Fumarsäure gegeben und das erhaltene Fumarat aus
Methanol-Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt j ο,2 g 2-t-Butylamino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat
als farblose Nadeln vom j Schmelzpunkt 218 bis 22o°C.
berechnet: , 7; , ; , j
Elementaranalyxe für ι | 16 | H25O, | H, | C4H | :4°4 | N, | 4 | .15 |
berechnet: ^» | 64 | .07; | H, | 8. | 06; | N, | 3 | .90 |
gefunden: ^» | 64 | .30; | 8. | 15; | ||||
Beispiel 2 | ||||||||
In 5 ml Dioxan werden o,25 g 1,2-Cyclohexylimino-5,6-dimethoxy-1,2,3#4-tetrahydronaphthalin
gelöst und nach Zugabe von 2 ml einer 5 %igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure wird die Mischung 1 Stunde stehengelassen.
Die Reaktionsmischung wirdfait wässrigem Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem
Druck destilliert. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und eine ätherische
Lösung von Fumarsäure zugegeben. Die erhaltenen Kristalle
9 "—
werden abfiltriert. Dies ergibt o,1 g 2-Cyclohexylamino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat
vom Schmelzpunkt 2o3 bis 2o6°C. Elementaranalyse für π ττ α μ π -τ ^
ϋ18Αΐ27 3ι 4 4 4
berechnet: C, 62.69; H, 7.41; N, 3.32
gefunden: C, 62.63; H, 7.35; N, 3.28
Durch Hydrolyse der entsprechenden 1,2-substituiorten
Iniino-5 , 6-dimethoxy-1,2,3, 4-tetrahydronaphthaline in
ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 werden die in der Tabelle 1 genannten Verbindungen erhalten.
CH^O CH, 0 J
Schinelzpunkt°C
3 | -C2H5 | 125 | - 128 |
4 | 133 | - 135 | |
5 | -COCH | 184 | - 186 |
Unter Kühlung auf -7o bis -75°C wird eine Lösung von 1,5 g Bortribromid in 1o ml Dichlormethan tropfenweise
zu einer Lösung von 1 g 5,6-Dibenzyloxy-1,2-isopropylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
in 5o ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3
509881/1 UO
Stunden gerührt, wonach sie unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird mit 5 ml Wasser verdünnt und bei
Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird
mit Aktivkohle behandelt und bei 4o°C eingeengt der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol gelöst, worauf j Äther zugegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Dies ergibt 472 mg 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C (Zers.). j
Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird
mit Aktivkohle behandelt und bei 4o°C eingeengt der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol gelöst, worauf j Äther zugegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Dies ergibt 472 mg 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C (Zers.). j
1ο Beispiele 7 bis 16 j
Die Hydrolyse der entsprechenden 5,6-Dibenzyloxy-i,2-substituiertes
Imino-1,2, 3,4-tetrahydronaphthaline in ähnlicher ;
Weise wie in Beispiel 6 ergibt die in Tabelle 2 genannten j Verbindungen:
509881/1 UO
HO.
OTiR Schmelzpunkt (Zers.)
Hydrobromide 210 - 218
CE
CEL
-CHCH2CHCH5
Hydrobromid' 181 - 184
-CH2CH2OCH5
Hydro br omid 156 - 159
10
11
12
-CH,
Hydrobromid 161 - 164
Hydrobromid 167 - 168
-CH2 ^ 0"
Hydrobromid 155 - 158
13
-H
Hydrobromid 190 - 200
14
CH3
-CHCH.
-CHCH.
-OCH,
Pumarat
150 - 153
15
CH3
-CHCH,
Fumarat
unbestimmt
16
-O
Hydrobromid 197 - 204
Beispiel 17 !
_~ I
Zu einer Lösung von 1 g 5,6-Dibenzyloxy-1,2-cyclopentylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
in 5o ml Dioxan ! werden 3 ml 1N Essigsäure zugegeben und die Mischung 2
Stunden auf 1oo°C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung
mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wird in
1o Äthyläther gelöst und eine ätherische Lösung von Oxalsäure
zugegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert.
Dies ergibt 483 mg 5,6-Dibenzyloxy-2-cyclopentylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat
vom Schmelzpunkt 198 bis 2o2°C (Zers.). j
Elementaranalyee für berechnet: gefunden:
Zu einer Lesung von 1 g 5,6-Dibenzyloxy-1,2-isopropylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
in 5o ml Äthanol wird 5 %iges Palladium-auf-Kohle gegeben und die kata-Iytisehe
Reduktion bei Normaltemperatur und -druck durchgeführt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff ab-
sorbiert worden sind. Die erhaltene Lösung von 5,δι
Dihydroxy-1,2-isopropylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-j
lin wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem j Druck eingeengt. Zu dem Rückstand werden 2o ml Dioxan
und 3 ml 1N Schwefelsäure gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1o Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung
wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbo nat neutralisiert und mit n-Butanol extrahiert. Zu dor ;
Butanolschicht wird eine kleine Menge Bromwasserstoff säure
gegeben und die Mischung unter vermindertem Dru eingeengt, worauf Äthyläther zugegeben wird. Dies er-
509881/1UQ
L | C29' | H33NO | 3*C | 2H | 2°4 | N, | 2 | .62 |
c, | 69 | .78; | H, | 6 | «61; | N, | 2 | .46 |
c, | 69 | .82; | H, | 6 | .65; | |||
gibt 5 3 mg 1,5,6-Trihydroxy~2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid.
Dieses Produkt zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung bei Mischschmelzpunkt mit der Verbindung nach Beispiel 6.
Beispiel 19
!
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 beschrieben wird 1, 5 , 6-Trihydroxy--2- (2-methoxyäthylamino) -1 ,2,3, 4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
aus 5,6-Dibenzyloxy-1,2-(2-methoxyäthylimino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
über 5,6-Dihydroxy-1, 2- (2-inethoxyäthylimino) -1 ,2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin
hergestellt. Schmelzpunkt 1bG bis
159°C (Zers.)· i
Beispiel 2o I
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 wird 1,5,6-Tri- :
hydroxy-2- (alpha-methyl-p-methoxyphenäthylaniino) -1,2,3,4-
tetrahydronaphthalinfumarat aus 5, 6-Üibenzyloxy-1 ,2- ■
(alpha-methyl-p-methoxyphenäthylimino)-1,2,3,4-tetra- i
hydronaphthalin über 5,6-Dihydroxy-1,2-(alpha-methyl-pmethoxyphenäthylimino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
2o hergestellt. Schmelzpunkt 15o bis 153°C (Zers.).
Beispiel 21
[
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 wird 5,6-üibenzyloxy-1,2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-methylimino-1,2,3,4-:
tetrahydronaphthalin reduziert, bis 3 Moläquivalente ;
Wasserstoff absorbiert worden sind und danach hydroly- ; siert, wobei 1,5,6-Trihydroxy-2-(tetrahydropyran-2-yl)- |
methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
vom Schmelzpunkt 155 bis 158oc (Zers.) erhalten wird.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 wird 1,5,6-Trihydroxy-2-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
aus 5,6-Dibenzyloxy-1,2-allylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
hergestellt. Schmelzpunkt 167 bis
509881/1 UO
168°C (Zers.).
Beispiel 2 3 ;
Zu einer Lösung von 1,o g 5,6-Diacetoxy-1,2-isopropylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
in 2o ml Dioxan v/erden 3 ml IN Schwefelsäure gegeben und die Mischung 1o Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert
und mit n-Butanol extrahiert. Zu der butanolischen Schicht wird eine kleine Menge Bromwasserstoff-
',o säure gegeben und die Mischung unter vermindertem Druck
eingeengt. Zum Rückstand wird Äthyläther gegeben, worauf 98 mg 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
erhalten v/erden. Dieses Produkt zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung beim Mischschmelzpunkt
mit der Verbindung nach Beispiel 6.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 3 werden 95 mg 1,5,6~Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
aus 1 g 1^-Isopropylimino-S,6-dimethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
erhalten.
In 2o ml Dioxan werden o,5 g 5,6-Dibenzyloxy-1,2-tbutylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
gelöst, worauf 5 ml 5 %ige Schwefelsäure zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden stehengelassen. Die
Reaktionsmischung wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat stehengelassen und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in eine
kleine Menge Äthanol gegeben, worauf eine ätherische Lösung von Fumarsäure tropfenweise zugefügt wird. Dies
ergibt o,2 g 5,6-Dibenzyloxy-2-t-butylamino-1-hydroxy-1,2,
3, 4-tetrahydronaphthalinfuinarat vom Schmelzpunkt
118 bis 121°C.
509881/1 UO
Elementaranalyse für c H^^O^N-CHiO,· '
28 33 3 4 4 4 '
berechnet: C, 70.18; H, 6.81; N, 2.56 (
gefunden: C, 70.38; H, 6.83; N, 2.45 |
Beispiel 26 j
In 1 ml Aceton werden 15o mg 1,2-Isopropylimino-5,6-dimethoxy-i
,2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin gelöst, worauf 1 ml 5 %iger wässriger Schwefelsäurelösung zugegeben wird.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Minuten stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von
wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und
unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und nach Zugabe
von alkoholischer Chlorwasserstoffsäure wird Äthyläther
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Minuten stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von
wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und
unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und nach Zugabe
von alkoholischer Chlorwasserstoffsäure wird Äthyläther
tropfenweise zugegeben. Dies ergibt 1oo mg 1-Hydroxy~2-isopropylamino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtha-■
linhydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 2000C. !
Elementaranalyse für c H 0 N-HCL£ i
berechnet: C, 59.69; H, 8.02; N, 4.64
gefunden: C, 59.65; H, 7.95; N, 4.66
gefunden: C, 59.65; H, 7.95; N, 4.66
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 wird 1 g 5,6-Di- j
benzyloxy-1,2-t-butylimino-i,2,3,4-tetrahydronaphthalin
der katalytischen Reduktion und Hydrolyse unter- \ worfen, wobei o,2 g 2-t-Butylamino-1,5,6-trihydroxy- j
1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat über 1,2-t-Butylimino-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
erhalten werden. Schmelzpunkt 149 bis 151°C
Elementaranalyse für ^ „ η ltf.n ττ η
Elementaranalyse für ^ „ η ltf.n ττ η
berechnet: n .-Q o„ _ n.
c» 58.84; H, 6.86; N, 3.81
gefunden! n ^0 __ TT _
C, 58.71; H, 6.53; N, 3.38
509881/1 UO
Beispiel 28 j
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 25 wird 5,6-Dibenzyloxy-1,2-cyclobutylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
der Hydrolyse unterworfen, wobei 5,6-Dibenzyloxy-2-cyclo-
5 butylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat
vom Schmelzpunkt 16o bis 165°C erhalten wird. ' ■
j Elementaranalyse für C28H31O3N-IG4H4O4 |
j berechnet: C, 73.90; H, 6.82; N, 2.87 i
! gefunden: c, 73.76; H, 6.91; N, 2.62 j
j '.
Beispiel 29 j
Eine Mischung von 3,8 g 7,8-Dibenzyloxy-1,2-dihydro- ;
naphthalin, 80 ml Diniethoxyäthan, 1o gNatriumacid und j
2o ml Wasser wird mit Eis und Natriumchlorid gekühlt. Unter heftigem Rühren werden zu der Mischung 4,9 g ·
N-Bromsuccinimid innerhalb 1o Minuten gegeben. Nach j
weiterem lominütigeiu Rühren v/ird die Reaktionsmischung
in überschüssiges Wasser gegossen und mit 2do ml Äthyl- j äther extrahiert. Zum getrockneten Extrakt wird eine j
Lösung von 2o g Lithiumaluminiumhydrid in 3oo ml Äthyläther
gegeben. Die Mischung wird 2,5 Stunden unter Rück-j fluss gerührt und zu der gekühlten Reaktionsmischung
wird Wasser gegeben, um das überschüssige Reagenz zu ' zersetzen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, ge- !
trocknet und eingedampft, wobei 5,6-Dibenzyloxy-1,2-imino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als Sirup erhalten wird.
Diese Substanz wird in I00 ml Dioxan gelöst, nach Zugabe
von 1ooml 5 %iger Schwefelsäure über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Die Mischung v/ird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und
mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand werden Methanol- und ein
Überschuss an Oxalsäure gegeben, um eine homogene Lösung zu erhalten, zu der Äthyläther zugegeben wird, um Kristalle
auszufällen. Umkristallisieren aus Methanol ergibt
__ _.__ _g 0 9 8 8 1 / 1 1 4 Q ~
1,o g cis-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4- '
tetrahydronaphthalinoxalat als farblose Kristalle vom :
,Schmelzpunkt 185 bis 195°C (Zers.). ·
Elementaranalyse für CO/1HO 0 Ν·iCoHo0Λ *^U0O \
berechnet: C> 69-91; H, 6.34; N, 3.26 I
gefunden: c> 69.41; H, 5.96; N, 3.14 ί
1 g dieser Substanz wird in Methanol unter Erwärmen gelöst, mit wässrigem Ncitriumbicarbonat neutralisiert und
mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand mit Äthyläther versetzt,
worauf die freie Base der oben genannten Substanz als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 12C bis 12y°C
(Zers.) kristallisiert.
Elementaranalyse für Cp4Hp1-O^N
Elementaranalyse für Cp4Hp1-O^N
15 berechnet: C, 76.77; H, 6.71; N, 3.73 gefunden: c, 76.94; H, 6.67; N, 3.46
+DpO) δ : 4.62(lH,d,J=3 Hz)
Beispiel 3o
3,5 g i-Cyclopropylamino-Sjo-dibenzyloxy^-hydroxy-
i 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat, hergestellt aus ]
6,9 g 2-Brom-1-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetra- !
hydronaphthalin und 17 g Cyclopropylamin nach det in Bezugsbeispiel 1-d) beschriebenen Methode wird nach der in
Bezugsbeispiel 1-e) beschriebenen Methode umgesetzt, wo- j bei 1,65 g 1, 2-CyClOPrOPyHmInO-S, 6-dibenzyloxy-1, 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin
als Öl erhalten werden.
Diese Substanz wird in 1o ml Dioxan gelöst und zu der
Lösung 4o ml Wasser und 9 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden auf 5o bis 600C erwärmt, mit
einem Überschuss an Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter ver-
509881/1 UO
minderte™ Druck eingedampft. Das erhaltene ölige Material
wird an Silicagel chromatographiert und die gereinigte Substanz wird in Methanol gelöst. Nachdem o,3 g Oxalsäure
in dieser Lösung aufgelöst worden sind, wird die Lösung mit Äthyläther verdünnt, worauf o,45 g 2-Cyclopropyl-
amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrogenoxalat
als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 193 j bis 195CC ausfällt. ' ί
: Elementaranalyse für C27H2QO3NO2H2O4 ■ i
1o berechnet: C, 68.91; H, 6.18; N, 2.77
! gefunden: C, 68.72; H, 5-90; N, 2.57
ι ,
Beispiel 31 j
In eine Mischung von 2o ml wasserfreiem Äthanol, 2o ml j v/asser freiem Aceton, 48 mg Triäthylamin und 54 mg 5 %igem
15 Palladium-auf-Kohle werden I00 mg 2-Isonitroso-5,6-di- ·
methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon bei Normaltemperatur
und Normaldruck katalytisch reduziert, bis kein j Wasserstoff mehr absorbiert wird. Die Reaktionsmischung '
wird dann filtriert und nach Zugabe von 3N HCl zum Fiitrat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird
an einer Säule von XAD-2 chromatographiert und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird aus Äthanol-Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt 1-Hydroxy-2-isopropylamino-5,6-di- '■
methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid als ■
farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 19o bis 192°C (Zers.)i.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 31 werden 5o mg 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthali-\
non katalytisch reduziert. Die Reaktionsmischung wird filtriert und eine kleine Menge Bromwasserstoff zum j
Fiitrat gegeben. Das Lösungsmittel wird abdestilliert · und der Rückstand in Äthanol gelöst, worauf Äthyläther ι
zugefügt wird. Dies ergibt 2-Amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
vom Schmelzpunkt
50988i7iU0
192 bis 2oo°C (Zers.)
In einer Mischung von 5 ml wasserfreiem Aceton, 3 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran, 2 ml wasserfreiem Methanol und o,1 ml Triethylamin werden 2o mg 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3r4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
katalytisch in Gegenwart von 5 %igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator
reduziert. Die Reaktionsmischung wird filtriert
und verdünnte Bromwasserstoffsäure zum Filtrat gegeben.
Das Lösungsmittel wird bei niedriger Temperatur abdestilliert und die zurückbleibende wässrige Lösung
gefriergetrocknet. Der Rückstand wird aus Äthanol-Äthyläther
umkristallisiert, wobei 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-J,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
vom Schmelzpunkt 167 bis 168°C (Zers.) erhalten wird.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 33 werden 2o g 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
und 2oo mg ß-Phenylpropionaldehyd katalytisch
in einer Mischung von 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 2 ml wasserfreiem Methanol und o,1 ml Triethylamin reduziert.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und verdünnte Bromwasserstoffsäure dem Filtrat zugegeben. Nach
Waschen mit Äthyläther wird die wässrige Schicht gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst,
worauf Äthyläther zugegeben wird. Das ergibt Kristalle
von 1/5,6-Trihydroxy-2-(3-phenylpropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
vom Schmelzpunkt 136 bis 138°C (Zers.).
3o Beispiele 35 bis 48
In ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 34 beschrieben, wird 2-Isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
mit jeder der in der zweiten Spalte der najchfolgenderMPabelle.^ genannten Carbony!verbindungen
509881/1140
umgesetzt, um die Verbindungen zu erhalten, die in Spalte 3 genannt werden.
509881/1140
Beispiel | 36 | (a) | Tabelle 3 | Carbonylverbindung | _ J Produkt | -CH2CH3 | I SchmelZDunkt der |
|
- | 35 | 37 | 00 | Acetaldehyd | OH "tQ- OH |
—oHp CHp CH^r | Ve r b i η dung, ^ (mi ^-11 2ers«t7unql in jedei Beispiel) |
|
38 | (a) | Propionaldehyd | .CE, -CHp-CHC CH3 |
169 - 1710C | ||||
39 | 00 | Acrolein | •NH-R'HBr | CH3 -CH-CH2-CH(CH3)2 |
166 - 1670C | |||
40 | (a) | Is otmtylaid ehyd | -Q | 155 - 1580C | ||||
5 0 98 | 00 | 2-Methyl-2-propenal | 181 - 1840C | |||||
αο ι | (a) | Methyl isotmtyl keton | 230 - 2360C | |||||
0>) | Mesityloxyd | -CH2CH2CH2-/^ | 210 - 2180C | |||||
O! | (a) | Cyclohexanon | 136 - 1390C | |||||
I | 0») | Cyclohexenon | ||||||
41 • |
Cyclopentanon | |||||||
j | Cyclopentenon | |||||||
ι j |
Cinnamaldehyd | |||||||
j i |
||||||||
Beispiel | 45 | (a) | 46 | Tabelle 3 | Carbonylverbindung | „ . Produkt | I- Schmelzpunkt der Zftrspt7una!in jeden Beispiel) |
|
42 | (b) . | 47 | Phenylacetaldehyd |
OH
^^\^^--!NH-R · HBr OH |
146 - 1490C | |||
43 | 48 ψ |
p-Me thoxypheny1- acetaldehyd' |
-OH2CH2-O | 138 - 1400C | ||||
44 | a-Phenylpropionaldehyd' | CTX ΠΙΙ // \\ ΗιΠΉ —Olio—^ί1ο~\ / —UUIl, |
149 - 1510C | |||||
Tetrahydropyran-2- • carbaldehyd |
CH, -CH2-CH-^Λ |
155 - 1580C | ||||||
50 988 | 2,3-Dihydropyran-2- carbaldehyd |
-CH2-Q | 161 - 1640C | |||||
-λ | Cyclohexanecarbaldehyd | -CH2-Q | 156 - 1590C | |||||
ο | Methoxyacetaldehyd | -CH2CH2OCH, | kein bestimmter | |||||
1 | 3-Acetylmethylindol | CH5 -CHCH2 l^jl^ H |
||||||
ί | ||||||||
Beispiel 49 !
Zu Io ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 5o mg Lithiumaluminiumhydrid
und unter Kühlen 5o mg 1-Hydroxy-2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
in kleinen Portionen gegeben. Die Reaktionsir.ischung wird am Rückfluss 4 Stunden erhitzt- und nach Abkünlen mit Wasser
verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert
und die wässrigen Schichten mit verdünnter Natrium-
.jo hydroxydlösung alkalisch gemacht und nochmals mit Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird
in einer kleinen Menge Äthylacetat-Äthyläther gelöst, worauf eine ätherische Lösung von p-Toluolsulfonsäure zugegeben
wird. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol-Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt
1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-p-toluolsulfonat
vom Schmelzpunkt 186 bis 189°C
Elementaranalyse für n π n »T n „ _ „,
C24H25O3N-C7H8O3S
berechnet: C, 67.99; H, 6.07; N, 2.56 gefunden: C, 67.74; H, 6.20; N, 2.37
In 5o ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 1,08 g 2-Isonitroso-3,4-dihydro-5 ,6-dibenzyloxy-1 (2H) -naphthalinon
gelöst und unter Kühlen o,53 g Lithiumaluminiumhydrid in ; kleinen Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird j
5 Stunden am Rückfluss erhitzt und danach in der gleichen Weise wie in Beispiel 49 behandelt. Dies ergibt 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
p-Toluolsulfonat.
In einein Gemisch von 1o ml wasserfreiem Aceton und 5 ml
waj5serfreiem_Met.hanpl_werden. 2o_mg. 1 -Hydroxy-2-isonitroso-
509881/1140
5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin bei Normaltempera
tür und Normaldruck, unter Verwendung von 23 mg 5 %igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator katalytisch
reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und verdünnte Bromwasserstoffsäure dem Filtrat zugegeben. Dann wird bei
niedrigen Temperaturen das Methanol und das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet und aus
Äthanol-Äthyläther umkristallisiert. Dies ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,
3, 4-tetrahydr.onaphthalin -jo hydrobromid. Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt
nach Beispiel 33.
Beispiel 52 j
Das Verfahren von Beispiel 51 wird wiederholt mit der Aus- ;
nähme, daß Cyclobutanon anstelle von Aceton verwendet wird,
i ■J wobei 2-Cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetra- \
hydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 1i)5 bis 2oooe i
(Zers.) erhalten wird.
In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 164 mg 1-Hydroxy
2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
unter Verwendung von 5 %igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator katalytisch reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert
und nach Zugabe von verdünnter ßromwasserstoffsäure zum Filtrat wird das Tetrahydrofuran bei niedriger
Temperatur abdestilliert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet und in Äthanol gelöst, worauf Äthyläther zugegeben
wird. Dies ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid.
Dieses Produkt war identisch mit dem Produkt nach Beispiel 32.
3o Beispiel 54
In 1oo ml Essigsäure werden 2,5 g 2-Nitro-5,6-dimethoxy-3,
4-dihydro-1 (211)-naphthalinon gelöst und die katalytische Reduktion unter Verwendung von 1o % Palladium-auf-Kohle als
Katalysator durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird _ _
509881/1140
filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer gesättigten
wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert, wobei 2-Amino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom
Schmelzpunkt 122 bis 124°C erhalten wird.
Elementaranalyse für c H .-,CwN
abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer gesättigten
wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert, wobei 2-Amino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom
Schmelzpunkt 122 bis 124°C erhalten wird.
Elementaranalyse für c H .-,CwN
1o berechnet: C, 64.55; H, 7.68; N, 6.27 gefunden: C, 64.21; H, 7.98; N, 5.78
2,5 g 2-Nitro-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1 (2ll)naphthalinon
wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 54 behandelt, mit
wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 54 behandelt, mit
-je der Ausnahme, daß die Reaktion in Gegenwart von 1o g Benzaldehyd
durchgeführt wird. Die Reaktionsmischung wird ι filtriert und eine kleine Menge 1N Chlorwasserstoffsäure j
dem Filtrat zugefügt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und eine kleine Menge Wasser i
wird dem Rückstand zugefügt, worauf mit Äthyläther extra- j hiert wird. Die wässrige Schicht wird mit 1N wässriger J
Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird dann aus Äthyläther umkristallisiert, wobei Kristalle von 2-Benzylamino-5, 6-diniethoxy-1-hydroxy- | 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 132 bis 135°C \ (Zers.) erhalten wird. ι
extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird dann aus Äthyläther umkristallisiert, wobei Kristalle von 2-Benzylamino-5, 6-diniethoxy-1-hydroxy- | 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 132 bis 135°C \ (Zers.) erhalten wird. ι
Elementaranalyse für C ^Ho^0^N
19 <-j 2
berechnet: c, 72.82; H, 7.40; N, 4.47 3o gefunden: 'Cf 72.56; H, 7.32; N, 4.28
In 4oo ml wasserfreiem Äthanol werden 2,2 g 2-Nitro-5,6-dihydroxy-3,
4 -dihydro- 1 (2H)-naphthalinon gelöst, worauf 25 g
509881/1 UO
• 5*7. ;
p-IIydroxyphenylaceton und 1 g Triäthylamin zugegeben !
werden und die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur
und Normaldruck unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle ,
als Katalysator durchgeführt wird. Der Katalysator wird
abfiltriert und 1,1 g Fumarsäure dem Filtrat zugegeben.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit
Äthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit wässriger Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit
abfiltriert und 1,1 g Fumarsäure dem Filtrat zugegeben.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit
Äthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit wässriger Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit
Chloroform extrahiert. Nach Zugabe von 1,1 g Fumarsäure
wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wird in Äthanol gelöst, worauf Äthylacetat zu- : gegeben wird. Dies ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-(alpha- i methy1-p-hydroxyphenäthylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 136 bis 141°C (Zers.). j
wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wird in Äthanol gelöst, worauf Äthylacetat zu- : gegeben wird. Dies ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-(alpha- i methy1-p-hydroxyphenäthylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 136 bis 141°C (Zers.). j
Beispiel 57 I
In 5o ml Dichlormethan werden 251 mg 1-Hydroxy-2-äthyl- !
amino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin gelöst. [
Zu der Lösung werden tropfenweise eine Lösung von 75o mg ; Bortribromid in Io ml Dichlormethan gegeben. Nachdem
einige Stunden gerührt worden ist, wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gebracht und unter vermindertem
Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthanol zugegeben und nachdem 1o Minuten erhitzt worden ist, wird
mit Aktivkohle behandelt. Die Zugabe von Äthyläther zur
Mischung ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-äthylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 17o bis.
171°C (Zers.).
Mischung ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-äthylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt 17o bis.
171°C (Zers.).
In 1oo ml Wasser werden 1 g 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyl
oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin p-Toluolsulfonat gelöst
und unter Verwendung von 5 % Palladium-auf-Kohle wird die
katalytische Reduktion bei Normaldruck und Normaltemperatur durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge
und unter Verwendung von 5 % Palladium-auf-Kohle wird die
katalytische Reduktion bei Normaldruck und Normaltemperatur durchgeführt. Nachdem die stöchiometrische Menge
509881 / 1 UO
Wasserstoff absorbiert worden ist, wird die Reaktions- [
mischung filtriert, um den Katalysator zu entfernen und nach Zugabe einer kleinen Menge Bromwasserstoffsäure unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Mischung wird mit
Äthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und nach Zugabe einer kleinen Menge von Bromwasserstoffsäure
unter vermindertem Druck eingeengt. Das Umkristallisieren des Rückstands aus Wasser-Methanol-Äthyläther ergibt
1,5,6-Trihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
vom Schmelzpunkt 192 bis 2oo°C (Zers.) Elementaranalyse für n „ π κ
15 berechnet: C, 40..84; H, 5.48; N, 4.76 gefunden: - C, 40.48; H, 5.47; N, 4.66
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 58 werden unter Ver-Wendung der in der zweiten Spalte der nachstehenden
Tabelle 4 als Ausgangsverbindungen anstelle von 1-Hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
genannten Verbindungen, die in der Tabelle in der dritten Spalte genannten Verbindungen erhalten.
509881/1 UO
Ausqangsverbindun
R in
BzO.
NHR
(Bz:-CH2-Produkt
R in
HO
•NHR
OH
(nydrobromid )
OH
(nydrobromid )
Schmelzpunkt
(zers.) ·
166-167
-CH
-CH
CH,
CH,
167-169
CH2 CH 'CiL
155-158
OH3
-CHCH2-CH(CH3)2
CH,
r~\ CH2CH2-4
-CH2-CH=CH-
-CH2CH2-^J-OCH3
-CHCH2CH(CH3)
-a
-o -CH2CH2-Q-OCH,
181-184
23Ο-236
210-218
146-149
136-139
138-140
CH; CH3
-CH2-Q -CH2-Q
161-164
-CH2- -CH2-
155-158
-CH2CH2OCH3
-CH2CH2OCH3
156-159
5U988 17TTTTT
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 58 werden aus den in der zweiten Spalte der nachstehenden Tabelle 5 genannten
Verbindungen die in der dritte Spalte genannten Verbindungen unter Verwendung von Fumarsäure anstelle von
Bromwasserstoffsäure erhalten.
Ausgangsverbindun R in
Beisuiel
72
73
74
BzO
BzO
NHR
OH
(Bz: -CH2-.
-CH-CH9-
-CH-CH.
-OH
Produkt R in
HO
OH (Fumarat)
-CH-CH2-CH,
NHR
Schmelzpunkt
Of
(Zers .) "
-CH-CH2-^-OH
CH-,
145-148
150-153
137-141
Beispiel 75
\
Zu 5o ml einer 1 %igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung
werden 1,o g 2-Acetylamino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthdin
gegeben und die Mischung in einem Wasserbad 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die
Reaktionsmischung mit Äthyläther gewaschen, mit einer | wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert !
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrock- : net und unter vermindertem Druck eingeengt. Umkristalli-
sieren des Rückstands aus Äthyläther ergibt o,1 g 2-Amino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
als ; farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 12 4°C. j
~~~~-
50S8Ä1/1U0 "~
Elcinentarnalyse für CU pH-, ,-,CUN
. ν 4. C, 64.55; H, 7.68; N, 6.27
berechnet: ' ^' '
gefunden: C, 64.09; H, 7.891 N, 5.87
Beispiel 76
In 1oo ii'l Äthanol werden o,5 g 1-liydroxy-2-benzylamino~5, G--dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
gelöst. Unter Verwendung von 5 % Palladium-auf-Kohle wird die katalytische
Reduktion durchgeführt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck
eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands ε^Ξ Äthyläther
ergibt o,3 g 2-Amino-1 -hydroxy-5, 6-dimethoxy-1, 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin.
Diese Verbindung wird als Verbindung nach Beispiel 75 identifiziert.
Beispiel 77 j
^ Zu einer Mischung von 5 ir.l 47 %iger Bromwasserstoff säure '
und 1,5 ml Essigsäure v/erden o,36 g 1,5,6~Triacetoxy~2- ;
acetylamino-1, 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin gegeben. Nach
i Erhitzen auf Rückfluss in einem Stickstoffstrom wird die :
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Um- :
kristallisieren des Rückstands aus Äthyläther-Methanol- j Wasser ergibt o,15 g 1,5,6-Trihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid.
Diese Verbindung wird als Verbindung nach Beispiel 58 identifiziert. . j
! Beispiel 78
I ———_
In 15o ml Äthanol werden o,7 g 1-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-methylaiuino)
-5,6-dibenzyloxy-1,2 , 3,4-tetrahydronaphthalin
suspendiert und die katalytische Reduktion in Gegenwart von 5 % Palladium-auf^Kohle und Wasserstoff bei einem
Druck von 5 kg/cm durchgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert und nach Zugabe einer kleinen Menge Bromwasserstoffsäure
wird das Filtrat eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol-Äthylather ergibt
1,5/6-Trihydroxy-2-methylamino-1,2, 3,4-tetrahydronaphthalin
509881 / 1 UO
hydrobromid vom Schmelzpunkt 165 bis 169°C (Zers.).
In ähnlicher Weise v/ie in Beispiel 78 wird unter Verwendung
von 1,5-Dihydroxy-2-(N-benzyl-N-methylamino)-6-benzyloxy-1,
2, 3, 4-tetrahydronaphthalin als Ausg£mgsver-
bindung 1, 5 , 6-Trihydroxy-2-rr.ethylaniino-1,2,3, 4~tetrahydro-naphthalinhydrobromid
erhalten. Diese Verbindung wurde
als Verbindung nacli Beispiel 78 identifiziert.
als Verbindung nacli Beispiel 78 identifiziert.
In einer Mischung von 15 ml Äthanol und 1o ml Aceton werden
548 mg 1 -Hydroxy^-ainino-Sie-dibenzyloxy-i , 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalin
p-Toluolsulfonat gelöst, worauf 1oo mg
Triethylamin zugegeben werden.Das so erhaltene 1-Hydroxy- ' 2-isopropylidenamino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4~tetrahydro~
Triethylamin zugegeben werden.Das so erhaltene 1-Hydroxy- ' 2-isopropylidenamino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4~tetrahydro~
naphthalin wird der katalytisehen Reduktion unter Ver- |
wendung von 5 % Palladium-auf-Kohlo unterworfen. Der Ka- !
talysator wird abfiltriert und nach Zugabe einer kleinen
Menge von Bromwasserstofffsäure wird das Filtrat unter ;
! vermindertem Druck eingeengt. Umkristallisieren des Rück-
stands aus Äthanol-Äthyläther ergibt 1,5,6-Trihydroxy- '
2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
vom Schmelzpunkt 168°C (Zers.).
vom Schmelzpunkt 168°C (Zers.).
j
Beispiel 81
\
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8o wird unter Verwen- ;
dung von Acetaldehyd anstelle von Aceton über das 5,6-Di-J
benzyloxy-2-äthylidenamino-i-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- ;
naphthalin das 2-Äthylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
vom Schmelzpunkt 176 bis
177°C (Zers.) erhalten.
177°C (Zers.) erhalten.
3o Beispiel 82
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8o wird unter Verwen- ,
dung von Cyclobutanon anstelle von Aceton über das 5,6-Dibenzyloxy-2-cyclobutylidenamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetra-
509881 / 1 UO
hydtoiiaphthalin das 2-Cyclobutylaiaino-1 , 5 , 6-trihydroxy~
1,2, 3,4-totrahydronaphthalinhydrobromid vom Schmelzpunkt
197 bis 2oo°C (Zers.) erhalten.
B_e i_ sp Io 1 _8 3
Zu einer Mischung von 1o ml 1,5N Kaliumcarbonat und 1o ml
Chloroform v/er den o,24 g 1 -liydroxy-2-trif luoracetylaraino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tntrahydronaphthalin
gegeben. Nach heftigem 2stündigem Rühren bei Raumteiapercitur unter
einem Stickstoffstrom wird die Chloroformschicht von der
Reaktionsmischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand in Xthyläther gelöst. Zu der Lösung werden 0,08 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in Methyläther gegeben und die erhalteneFällung nach Abfiltrieren aus Athanol-Äthylather umkristallisiert.
Dies ergibt 1 -Ilydroxy-2-amino-5, 6-dibenzyloxy-1 ,2,3, 4-tetrahydronaphthalin
p-Toluolsulfonat. Diese Verbindung
wurde als die Verbindung nach Beispiel 49 identifiziert.
ί Beispiel 84
Zu einer Mischung von 5 ml 47 %iger Bromwasserstoffsäure
und 1,5 ml Essigsäure v/erden o,25 g 2-Methy 1-6,7-diniethoxyj
3a,4,5,9b-tetrahydronaphtho^2,1-d/oxazol gegeben. Nach ;
Erhitzen am Rückfluss in einem Stickstoffstrom wird die
■ ι
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. ! Umkristallisieren des Rückstands aus Äthyläther-Methanol- !
Wasser ergibt 1,5,6-Trihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-'
naphthalinhydrobromid. Das Pradukt wurde als das nach Bei-1
spiel 58 erhaltene identifiziert.
Beispiel 85
o,24 g 1 -IIydroxy-2-amino-5,6-dimethylendioxy-1 ,2, 3, 4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid werden mit 5 ml 57 %iger Jodwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der
o,24 g 1 -IIydroxy-2-amino-5,6-dimethylendioxy-1 ,2, 3, 4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid werden mit 5 ml 57 %iger Jodwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der
509881/1 UO
Rückstand in einer kleinen Menge Wat-sser gelöst und mit
einer wässrigen Natriun.bicarbouatlösung neutralisier!:. Diο
Behandlung dieser Lösung in ähnlicher Woi.se v.'ic in Beispiel
58 ergibt. 1, 5 ,6~Trihydroxy--2--amino-1 , 2 , 3, 4-tetrahydronaphthalinhydrobromid.
Bei spiel 86
Uinc Lösung von 1,o g 2-t-Butylamino-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,
3, 4-tetrahydronaphthalinfuraarat in einer kleinen
Menge Wasser wird mit Natriunibicarbonat alkalisch gemacht
und mit 1oo ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt
wird mit V7asser gewaschen, getrocknet und zu dieser
Lösung eine Lösung von 1,5 g Bortribromid in 2o ml Di-chlormethan
unter Kühlen auf -7ο bis -75°C tropf erweise
zugegeben. Die erhaltene Mischung wird mehrere Stunden bei dieser Temperatur gerührt, wonach sie auf Raumtemperatur
gebracht und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird wieder in einer kleinen Menge Wcisser
gelöst, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit
n-Butanol extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt und zum Rückstand eine ätherische Lösung
von Fumarsäure gegeben. Nach Umkristallisieren der Fällung aus Äthanol-Äthyläther wird 2-t-Butylamino~—1,5,6-trihydroxy
1,2,3,4~tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt
149 bis 151°C erhalten.
Beispiel 87
\
Eine Lösung von o,6 g 2-(i-Methyl-2-(3-indolyl)-äthylamino)-1-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-terahydronaphthalin
in 2o ml Methanol wird katalytisch in Gegenwart von Palladiumauf-Kohle reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und ,
das Filtrat nach Auflösen in Fumarsäure unter vermindertem :
Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird Äthyläther gegeben (
und die Mischung gekühlt, wobei o,2 g 2- (i-Methyl-2- (3-irido-IyI)-äthylamino)-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat
erhalten werden; diese Verbindung hat keinen
509881/1U0
bestimmten Schmelzpunkt und zersetzt sich langsam beim
Erliitzen.
Elementary Iy se für C21H24O3M2-C4H4O4
berechnet: C> 64.09; H, 6.02; N, 5.98
gefunden: C> 63·58; H, 6.46; N, 5.91
Be jj^^ _^
j Too mg b, 6-Dibenzyloxy-2-t-butylamino--1-hydroxy-1 ,2, 3, 4-
! tetrahydronaphthalinfuiuarat v/erden in einer kleinen Menge
; Wasser gelöst. Die Lösung wird mit einer wässrigen Lösung
: 1o von Natriurahicarbonat neutralisiert und mit Chloroform
I extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter veri minderten Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol
■ gelöst und katalytisch unter Verwendung von Palladium-auf-
! Kohle als Katalysator reduziert. Der Katalysator wird ab-
Ϊ 15 filtriert und Fumarsäure im Filtrat gelöst. Einengen der
j Lösung und Zusatz von Äthyläther ergibt die Fällung von
■ 33 mg 2-t-Butylamino-l,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
funiarat vom Schmelzpunkt 149 bis 151°C.
ElementaranalyHe für r „ η w«r TT η ·ττ η
14 21 3 °4Μ4υ4 Ü2
2o berechnet: C, 56.09; H, 7.06; N5 3.63
gefunden: C, 56.65; H, 7.-31; N, 3.98
Eine Lösung von 1,1 ο g trans-1-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-methylamino)-5,6-dibenzyloxy
'-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin!
2 5 in Io ml Tetrahydrofuran und 2ο ml Äthanol wird über 1o %igem
Palladium-auf-Kohle bei NOrmaltemperatur und Normaldruck j
hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung von 19o mg
Fumarsäure in 45o ml Äthyläther gegeben. Die erhaltene
3o Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft,wobei
eine blaßgelbe ölige Substanz erhalten wird, die in einer Mischung von 5 ml Wasser und 2o ml Äthanol gelöst und
mit Holzkohle entfärbt wird. Zu der Lösung werden 2oo ml
509881/ 1 UO
Äthyläther gegeben und djo Mischling über iiacht bei 5 C
ctohongelassen. Abfiltrieren der erhaltenen Kristalle er
gibt 171 mg trans-1,5,G-Trihydroxy~2-methylamino-1,2, 3,4
tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 19y°C
(Zers.)
mm (DMS0-d6) δ : 4.52(m,d,J=gHa).
ctohongelassen. Abfiltrieren der erhaltenen Kristalle er
gibt 171 mg trans-1,5,G-Trihydroxy~2-methylamino-1,2, 3,4
tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 19y°C
(Zers.)
mm (DMS0-d6) δ : 4.52(m,d,J=gHa).
Beispiel 9o
1,1o g cis-i-liydroxy-2- (N-benzyl-N-inethylainino) -5,G-di-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
werden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 89 hydriert. Der Katalysator wird
abfiltriert und das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung
von 18o mg Fumarsäure in 15 ml Äthanol gegek>en. Nach Zugabe von 3o ml Äthyläther, 1o ml Äthanol und 6 nil Wasser
wird die Mischung über Nacht bei I>°C stehengelassen. Die j erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer
abfiltriert und das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung
von 18o mg Fumarsäure in 15 ml Äthanol gegek>en. Nach Zugabe von 3o ml Äthyläther, 1o ml Äthanol und 6 nil Wasser
wird die Mischung über Nacht bei I>°C stehengelassen. Die j erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer
Mischung von 1o ml Wasser und 1oo ml Aceton uwkristalli- \
siert. Dies ergibt 315 mg cis-1, 5, 6-rrrihydroxy-2-methyl-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat
als Blättchan ; vom Schmelzpunkt 195°C (Zers.). !
2o Elementaranalyse für C11H15NO3-Ic4H4O4
Berechnet: C, 58.41; H, 6.41; N,5.24 '
gefunden: C, 58.20; H, 6.26; N,5.47 i
MMR(DMSO-dg) δ : 4.63(lH,d,J=3Hz) I
Beispiel 91 i
Eine Lösung von 41o mg trans-1-Hydroxy-i-isopropylamino- j
5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 2 ml j
Wasser und 2o ml Äthanol wird katalytisch über 5 %igem j Palladium-auf-Kohle bei Normaltemperatur und Normaldruck '
hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff ab- ■
sorbiert worden ist, wird der Katalysator abfiltrier t und das Filtrat tropfenweise zu einer Mischung von 5 ml Äthanol
und 2 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird j über Nacht gekühlt, wobei man farblose Kristalle erhält, \
509881 /1 UO
die abfiltriert worden. Dies ergibt 215 ikj traiiü~1, 5 , G--trihydioxy-2-isopropylanu.no-1
,2 , 3 , 4-tGtrahydronayhtnulinf u
! marat v_>ru Schmelzpunkt 1 öo bis 21o°C.
ElemenLaranalyse für C13II19NO3-^C4H4O4*C2H1-OH
5 berechnet: C> 59.81; H, 7.97; ®f 4.10
! gefunden: C» 60.00; H, 8.00; Ii, 4.25
NMR (DMS0-d6+D2O) δ : 4.57(lH,d,J=10 Hz).
5o2 mg cis-1 -Hydroxy^-isopropylamino-S, 6-dibc-nzyloxy-i,2,-3,4-tetrahydronaphthalin
(Essigsäuresalz) v/erden in ahn- i licher Weise wie in Beispiel 91 katalytisch reduziert. !
Nach Entfernung des Katalysators durch Abfiltrieren wird J
das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung von 61 mg Fumar- j
säure in 5 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wird fast zur ■
Trockene eingedampft-und. zum Rückstand werden 15o ml ',
Äthyläther gegeben. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei cis-1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,
4-tetrahydronaphthalinfuniarat als j Prismen vom Schmelzpunkt 179 bis 181°C erhalten werden. j
Elementaranalyse für C13H19NO3.-^C4H4O4-H3O j
berechnet: C, 57.50; H, 7.40; Ii, 4.47 |
gefunden: c» 57.56; H, 7.25; N, 4.31
Ä (DMSO-d6+D2O) δ :" 4.66(lH,d,J=2.8Hz)
Eine Lösung von o,75 g trans-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
in 1o ml Methanol j wird über 1o %igem Palladium-auf-Kohle bei Normältemperatur
und Normaldruck hydriert. Zu der Lösung werden o,5 g 47 %ige Bromwasserstoffsäure gegeben. Der Katalysator wird
abfiltriert, während das Filtrat in 2oo ml Äthyläther tropft. Die erhaltenen rosa Kristalle werden abfiltriert
L
509881/1140
und. in einer Mischung \on 15 id. Äthanol vnd 1 ml V,r;-.sser
gelöst. Zu der Lösung werden langsam 2oo ml Äthyl?; Liier <j
geben, wobei o,4 g tronf;-2-Aiuino-1 , 5, 6 - tri hydroxy--1 , 2 , 3,
tetrahydronaphthalinhydrobrowid als farblose Prismen vor.·
Schmelzpunkt 21o b is 213°C (Zors.) erhalten werden.
Eleinentaranalyse für C10H1V°vK4HBr*IhO
berechnet: C> 40'84' H, 5.48; 11, 4,76
gefunden: C' 4Ο·95; H, 5.43; N, 4.43
WlR (DMS0-d6) δ : 4.53(lH,d,J^g.O Hz) »
1 ο Beispiel 94
455 mg trans-2-Cyclobutylamino-5,6-dibenzyloxy~1-hydroxy-1,2
, 3, 4-tetrahydronciphthalinf umarat v/crden zu 1o ml 1N
Natriumhydroxyd gegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in 2o ml Äthanol und 2 ml Wasser gelöst und der katalytischen Reduktion über 5 tigern Palladium-auf-Kohle
bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat
tropfenweise zu einer Lösung von 56,5 mg Fumarsäure in i 5 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol gewaschen, wobei
trans-2-Cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetra- ,
hydronaphthaiinfumarat vom Schmelzpunkt 211 bis 214°C j
(Zers.) erhalten wird. j
Elementaranalyse für C14H19O3N^C4H4O4.1/4C2H5OH \
berechnet: C, 62.15; H, 7.11; II, 4.39
gefunden: C, 61.92; H, 7.04; N, 4.32
Nm(DMSO-Cl6) δ : 4.52(lH,d,J=8.2Hz)
2 Beispiel 95
o,7 g cis-5,6-Dibenzyloxy-2-t-butylamino-1-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat werden zu loo ml
509881/1 UO
Vva.'i.vor gegeben, mit. Ίο i>igej.t Natriumhydroxyd neutralisiert
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird unter verniindcrtem
Druck eingedampft. I-iuia Rückstand werden 3o ml
!!ethanol und 1o vigcs Palladium- auf-Kohle gegeben und
bei NoriaaltciTiperatux und Normaldruck hydriert.
Nachdem der Katalysator abfiltriert worden ist, werden zum
Π!trat o,1G g Fumarsäure gegeben und die Mischung konzentriert.
Zu dor konzentrierten Lösung wird Äthyläther zugegeben, wobei o,3 g cis-2--t-Butylamino-1,5,6-trihydroxy-1
,2, .3, 4-tetrabydronaph tha lin f umarat vom Schmelzpunkt
1 BG bis 1ö7°C erhalten werden. |
Elejf.entaranalyse für r „ π Τ·τ.-1-π TT η t^/PH Π
14 21 3 2 4 44 ;/ 2U ι
berechnet: C, 57.12; K, 7.7^; N, 4.16 j
gefunden: C, 57.09^ H, 7.40j IT, 4.82 j
■15 NMR(I)KSü-d6+D20) : l.'4O(9H,s), 4.66(111,d, J=3Ha) , 1
Beispie 96
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 95 ergibt die Umsetzung von o,7 g trans-5/6-dibenzyloxy-2-t-butylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat
o,32 g trans--2-t-Butylamino-1, 5, 6-trihydroxy-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalinfumarat
vom Schmelzpunkt 185 bis 186°C
Elementaranalyse für n
14H21°3N * *C4H4°4 2
berechnet: C, 57.12; H, 7.79; Ή, 4.16
gefunden: C, 56.50; H, 7.54; Ή, 4.74
NMi (DMS0-d6+D20) δ : 1.40(9H,s), 4.58(lH,d,J=
Eine Lösung von 5,4 g trans-5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-|
■J-hydroxy-1,2, 3, 4-tetrahydronaphthalin in loo ml Methanol'
wird de;r katalytischen Reduktion unterworfen, wobei 1o %i'ges
¥ Ϊ
Palladium-auf-Kohle ali? Katalysator verwendet wird, üvim
Reaktionsgemisch werden 3,5 g 47 %ige Bromwasser stuf ί—
säure und 1o ml Wasser gegeben. Nach Filtrieren wird das
Filtrat zu 1,5 1 Äthyläther gegeben, wobei farblose puderartige Kristalle entstehen, die abfiltriert und in
einer Mischung von 5o ml Methanol und 1o ml Wasser gelöst
werden. Zu der Lösung wird langsam 1 1 Äthyläther gegeben,
wobei 3,3 g trans-2-Äthy1 amino-1,5,6-trihydroxy- \
1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid als farblose
Prismen vom Schmelzpunkt 176 bis 177°C (Zers.) erhalten
werden. I
Elementaranalyse für C12H17O3F-IIBr-H2O j
berechnet: C, 47.38; H, 5.96; N, 4.60
gefunden: C, 47.45; H, 5 38; N, 4.50
NMR(DMSO-d6+D2O) δ : 1.27(3H,t,J=7Hz), 4.63(lH,d,J=8Hz)
o,4 g 2-Cyclopropylamino-5,G-dibenzyloxy-1-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalinoxalat werden mit wässrigem
Natriumbicarbonat neutralisiert und die erhaltene freie Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2o ml Methanol gelöst und der katalytischen
Reduktion in Gegenwart von 1o %igem Palladiumauf-Kohle unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators j
durch Filtrieren werden o,1 g Fumarsäure zum FJltrat gege-i
ben und die Mischung wird unter vermindertem Druck einge engt. 3oo ml Äthyläther werden zum Rückstand gegeben
und die Lösung 2 Tage stehengelassen. Dies ergibt o,1 g ! 2-Cyclopropylamino-i,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- j
naphthalinfumarat als farbloses kristallines Pulver vom
Schmelzpunkt 155 bis 16o°C
509881/1140
-Vs.
Uleiiventaranalyse für C13H17O^iC4H4O4-H2O
berechnet: c» 57.86; H, 6.80; N, 4.50
gefunden: C, 57.68; "Tl, 6.38; N, 4.71
berechnet: c» 57.86; H, 6.80; N, 4.50
gefunden: C, 57.68; "Tl, 6.38; N, 4.71
Beispiel 99 i
: 5 Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 98 ergeben o,25 g j
cis-5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetra-
■ hydronaphthalinfuniarat o,1 g cis-2-Äthylamino-1, 5, 6-tri- i
\ hydroxy-J,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelz- :
n i
I punkt 16o bis 162 C (Zers.).
1o Elementaranalyse für ρ υ η w.-in H 0 ·Η 0
berechnet: C, 56.17; H, 7.07; N, 4.68
gefunden: C, 55.77; H, 7.01; N, 4.68
gefunden: C, 55.77; H, 7.01; N, 4.68
NMR(DMS0-d6+D20) g : 4.6?(lH,dfJ=2Hz)
Beispiel loo
Eine Lösung von o,4 g cis-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-
Eine Lösung von o,4 g cis-2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 15 ml Methanol
wird der katalytischen Reduktion in Gegenwart von o,7 g
wird der katalytischen Reduktion in Gegenwart von o,7 g
1o %igem Palladium-auf-Kohle bei Normaltemperatur und j
j Normaldruck unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators
2ö durch Filtrie'ren wird das Filtrat tropfenweise zu 5oo ml
Äthyläther, der wenigstens die äquimolare Menge von Brom-] Wasserstoff enthält, gegeben, wobei o,15 g cis-2-Amino-
Äthyläther, der wenigstens die äquimolare Menge von Brom-] Wasserstoff enthält, gegeben, wobei o,15 g cis-2-Amino-
1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt I80 bis 19o C
(Zers.) erhalten werden.
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt I80 bis 19o C
(Zers.) erhalten werden.
Elementaranalyse für C10H13O3N-HBr
berechnet: c> 43,50-, H, 5.11; N, 5.07
berechnet: c> 43,50-, H, 5.11; N, 5.07
gefunden: , C, 43.04; H, 5.20; N, 4.95
NMR(DMSO-d6+D2O) δ : 4.59(lH,d,J=2Hz)
NMR(DMSO-d6+D2O) δ : 4.59(lH,d,J=2Hz)
509881/1U0
Die Umsetzung von ο, 5 g cis~2-Cyclobutyl< rUTiino-5, (j-ciibenzyl·
oxy-1 -hydroxy-1 /2,3, 4-tetrahydronaphthalinfumarat in
ähnlicher Weise wie in Beispiel 94 und die anschließende Bildung des Fumarsäuresalzes durch Zugabe von methanolischer Lösung von Fumarsäure zum erhaltenen Produkt ergibt o,2 g cis-2-Cyclobutylamino-i,5,6~trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 171 bis
172°C (Zers.). '
ähnlicher Weise wie in Beispiel 94 und die anschließende Bildung des Fumarsäuresalzes durch Zugabe von methanolischer Lösung von Fumarsäure zum erhaltenen Produkt ergibt o,2 g cis-2-Cyclobutylamino-i,5,6~trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinfumarat vom Schmelzpunkt 171 bis
172°C (Zers.). '
1o Elementaranalyse für c H1QO3N^iC4II4O4* CH5OH·2H2O
berechnet: C,'54.39; H, 7.79; N, 3.73 i
gefunden: C, 54.50; H, 7.50; N, 4.09 !
d6-tD2O) δ : 4.66(lH,d,J=3Hz) i
509881/1U0
Claims (1)
- Patentanspruch e1.7 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Forraelworin R Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte ·Kohlenwasserstoff gruppe oder Acyl ist und Z und Z :- Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind und ihrer Salze,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der '.Formel jN \"1 Oworin R, Z und Z die oben genannte Bedeutung haben, Jhydrolysiert. j2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenwasserstoffgruppe an ihrer alpha-Stellung verzweigt ist.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure durchgeführt ; wird. ι4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel5098^/1 UOZ1O-NfHi
OHv.'orin R' Wasserstoff oder eine gegebenen!falls substitui te Kohlenwasserstoffgruppe ist und Z und Z * Vva.v.serrtoi oder eine Schutzgruppe sind und ihrer Salze, dadurch ge kennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formalworin Z und Z die oben genannte Bedeutung haben, A dine Gruppe ist, die durch Reduktion in -NIlR1 , worin R' die oben genannte Bedeutung hat, umgewandelt werden kann und X ) OO oder )CII-OH ist.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die in -NUR1 umwandelbare Gruppe Nitro, Nitroso oder Isonitroso ist.6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytische Reduktion oder mit Hilfe eines Metallhydrids durchgeführt wird.7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel"UHR" ι OHworin R" -CH ist, worin R Wasserstoff oder niede-R^res Alkyl und R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls509881/1 UOsubst j tuierte KohJ envassers loffgruppe sind einschließlic den Fiillcs, wenn K und I: zusammen jult dorn bcji^chbaric Kohlenstoffatom einen Ring bilden, und Z' und 'Δ " Wai-Per Ktoff oder eine Schutz gruppe .sind und ihrer Salze, dadurch cjf.koi'nzeichncl, daß n^an eine Verbindung der al.lt.t Forruel12 2worin '/, und Z die oben genannte Bedeutung haben, A' eine Gruppe ist, die durch Reduktion in eine Aminogruppa umgewandelt v/erden kann und X )C~0 oder ")CH~O1I ist, in Gegenwart einer Carbonylverbindung der Formel 'worin R und R" die oben genannte Eedeutung haben, redu·- ; ziert. I8. Verfahren nach /mspruch 7, dadurch gekennzeich- ; net, daß die durch Rdduktion in eine Aminogruppe mnwan- \ delbare Gruppe Nitro, Nitroso oder Isonitroso ist.9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion als katalytische Reduktion oder mit j Hilfe eines Metallhydrids durchgeführt wird. |10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelOH509881/1 UO• Ho 'worin R1 Wassoratüif oder cine ocyeboneai;^.1:-. nub.·:;! L1 -1 tuiorto Kohle'av,'i:.SiJor£;tofffjruppc ist und Z und W \vö. stoff oder eine Schut zgruppa sand und ihrer Falze, d durch gekennzeichnet, daß r.'.an c.ino Votbiiua^y tier ί-.'U me i ι ic- η .1 ■' or π ιο 1v/orin R1 die oben genannte Bedeutumj hat und 'Δ , Ά' , Z' und Z4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe: sind mit der Maßgabe, daß wenigstem:-; eine von ihnen eine Schutzgruppe; ist, einer Reaktion unterwirft, die zur Lntler-nung der Schutzgruppe (t,-n) führt. '11. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, dnß Z und Z Vianserntoff sind.12. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzc-ii dv-12 1 ' 2'net, daß Z' und Z Wasserstoff und Z und Z Benzyl13. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung der Schutzgruppe(en) durch Reduktion oder Solvolyse durchgeführt wird. ;14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytische Reduktion durchgeführt wird.15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeich net, daß die Solvolyse unter Verwendung einer Lewis-Säure, einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure durchgeführt wird.509881 /1 UOORIGINAL INSPECTED;:.jt"i ι; er J-OHworin R Wassers; toff, eine gehobenen f η Ils substituierte
Kohlenw.'jsiserstoffgruppe oder A<
Aralkyl sind sowie ihre SaI^o.■ 1 " 2 "Kohlenw.'jsiierstoffgruppe oder Acyl ist und Z undZ17. Verbindungen nach Anspruch 16, worin Aral.kyl
Benzyl ist.18. Verbindungen nach Anspruch 16, v/orin R IVasser- ; stoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist.19. Verbindungen nach Anspruch 18, worin die Kohlenweisserstoffgruppe eine niedere Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppa ist. i20. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekenn-zeichnet, daß sie in Form einer Mischung von trans- und
cie-Isoneren vorliegen.21. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie j.ra wesentlichen in Form eines trans- 'Isomeren vorliegen. ί22. 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-te- ι trahydronaphthalin. I23. 5,6-Dibenzyloxy-2-äthylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.24. 5,6-Dibenzyloxy-1-hydroxy-2-isopropylamino—509881 / 1 UO.go-·1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.25. 5 , G-D.ibonzyloxy-2~t-butylc'i.rTiino-1 -hydroxy·- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.26. 2-Cyclopropylamino-5,G-dibenzyloxy-1-hydroxy 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.27. 2-Cyclobutylamino-5,6-dibonzyloxy~1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. '28. 2-Cyclopentylamino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. !509881 /1 UO
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