NO752138L - - Google Patents

Info

Publication number
NO752138L
NO752138L NO752138A NO752138A NO752138L NO 752138 L NO752138 L NO 752138L NO 752138 A NO752138 A NO 752138A NO 752138 A NO752138 A NO 752138A NO 752138 L NO752138 L NO 752138L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydronaphthalene
compounds
dibenzyloxy
hydrogen
group
Prior art date
Application number
NO752138A
Other languages
English (en)
Inventor
H Sugihara
M Watanabe
M Motohashi
M Nishikawa
Y Sanno
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP6945874A external-priority patent/JPS50160251A/ja
Priority claimed from JP6945974A external-priority patent/JPS5826333B2/ja
Priority claimed from JP6945774A external-priority patent/JPS50160250A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO752138L publication Critical patent/NO752138L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av aminotetralinforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår nye og industrielt anvendbare fremgangsmåter for fremstilling av upubliserte amino-tetralinf orbindelser med formelen
hvor R er hydrogen, en hydrokarbongruppe som kan være substituert 12 N eller acyl, og hvor Z og Z er hydrogen eller en beskyttet gruppe, samt deres fysiologisk akseptable salter, og hvor nevnte forbindelser har utmerkede farmakologiske aktiviteter såsom sterk bronkodilaterende aktivitet eller P-adrenerginisk blok-kerende aktivitet, og hvor nevnte forbindelser kan brukes som medisiner, f.eks., for behandling av astma eller arytmi, f.eks. hos mennesker. Videre angår oppfinnelsen forbindelser med formel I, dvs. aminotetralinforbindelser med formelen
hvor R har samme betydning som angitt ovenfor, Z<1>" og Z<2>"er aralkyl, og deres fysiologisk akseptable salter, og hvor nevnte
forbindelser kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelse med formel I, hvor både Z 1 og Z 2 er hydrogen.
Som medisiner for behandling av astma har man ofte brukt isoproterenol og metaproterenol som begge har en stimulerende virkning på (3-adrenerginiske reseptorer. Det er imidlertid slik at mens isoproterenol har en bronkodilaterende virkning som er forbundet med ^"^renerginlske reseptorer, så har den sterke sideeffekter som skyldes dens sterke hjerte-stimulering som sies å være forbundet med P-^-adrenerginiske reseptorer, så har metaproterenol på den annen side bare moderåte sideefffekter av ovennevnte type, men har på den annen side langt dårligere bronkodilaterende aktivitet. Ingen av de to nevnte forbindelser har derfor vært ansett å være tilfredsstillende som en selektiv bronkodilator.
Man har nå syntetisert forbindelser med formel I som har sterk bronkodilaterende aktivitet og som bare har mode-rat eller i alt,vesentlig mangler sideeffekter som skyldes P-adrenerginisk stimulering, og man har dessuten funnet industrielt anvendbare fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser.
l}et er således en prinsipiell hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe industrielt anvendbare fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter. Videde er det en hensikt ved oppfinnelsen å tilveiebringe nye forbindelser med formel I' og deres fysiologisk akseptable salter, og hvor nevnte forbindelser kan brukes som medisiner for behandling av astma eller arytmi eller brukes som mellomprodukter. Andre hensikter med oppfinnelsen vil fremgå av den etterfølgende beskrivelse.
De nye fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse kan angis på følgende måte:
Fremgangsmåte 1
Denne fremgangsmåte angår fremstillingen av forbindelser med følgende formel hvor R er hydrogen, en hydrokarbongruppe som kan være substituert eller acyl, og hvor Z 1 og Z 2 er hydrogen eller en beskyttet gruppe, eller dens salter, som innbefatter at man hydrolyserer en forbindelse med formelen
1 2
hvor R, Z og Z har samme betydning som angitt ovenfor.
Fremgangsmåte 2
Dette er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel
12 hvor Z og Z har samme betydning som angitt ovenfor, og R' er hydrogen eller en hydrokarbongruppe som kan være substituert, eller dens salter, som innbefatter at man reduserer en forbindelse med formelen
12 1
hvor Z . og Z har samme betydning som angitt ovenfor, A er en gruppe som kan omdannes til -NHR' (hvor R' har samme betydning som angitt ovenfor) ved reduksjon, og hvor X er ^€=0 eller
>CH-0H.
Fremgangsmåte
Dette er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor Z 1 og Z 2har samme betydning som angitt ovenfor, og R" er (hvor R<1>er hydrogen eller lavere alkyl og R<2>er hydrogen eller en hydrokarbongruppe som kan være substituert, heri inngår det tilfellet hvor R 1 og R 2 danner en ringgruppe sammen med det tilstøtende karbonatom) eller deres salter, som innbefatter at man reduserer en forbindelse med formelen hvor Z 1, Z 2 og X har samme betydning som angitt ovenfor, og A<2>er en gruppe som kan omdanne til amino ved reduksjon, i nærvær av en karbonylforbindelse med formelen
hvor R 1 og R 2 har samme betydning som angitt ovenfor.
Fremgangsmåte 4
Dette er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R', Z 1 og Z1 °- har samme betydning som angitt ovenfor, eller deres salter, som innbefatter at man ^underkaster en forbindelse med formelen
hvor Rf har samme betydning som angitt ovenfor, og Z , Z .,
Z-<3>og Z^ er hydrogen eller en beskyttet gruppe, under den forutsetning at minst en av dem er en beskyttet gruppe, en reaksjon som fører til fjerning av den eller de beskyttende grupper.
I de ovennevnte fremgangsmåter er det underforstått at alle forbindelsene Ia, Ib og Ic inngår i den generelle formel I.
Når det angår formlene I, I', Ia, Ic, II, III og VI så kan hydrokarbongruppen som er betegnet med symbolet R eller Rf, være en acyklisk eller en cyklisk hydrokarbongruppe. Den acykliske hydrokarbongruppen kan være mettet eller umettet eller rett eller grenet, og fordelaktige eksempler er lavede alkylgrupper såsom grupper med opptil seks karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl,'i-propyl, 1-metylpropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, sekundær butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, 1,1-dimetylpropyl etc), lavere alkenyl da spesielt de med opptil seks karbonatomer (f.eks. etenyl, propenyl, bute-nyl, pentenyl, hexenyl etc), lavere alkynyl spesielt med opptil seks karbonatomer (f.eks. etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, etc.) og så videre. Blant de mer fordelaktige grupper' er lavere alkylgrupper med opptil fire karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, i-propyl, t-butyl etc), da spesielt de som grener seg i sin oc-stilling såsom i-propyl, 1-metylpropyl og t-butyl. Slike acykliske hydrokarbongrupper kan eventuelt være substituerte. Substituentgruppen kan i dette tilfelle f.eks. være en cykloalkylgruppe fordelaktig med fra 3 til 7 atomer i ringen (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl etc), cykloalkenyl fordelaktigimed fra 3 til 7 atomer i ringen (f.eks. 2-cyklopentenyl, 3-cvklohexenyl etc), cyklo-alkyliden fordelaktig med fra 3 til 6 atomer i ringen (f.eks. cyklohexyliden, cyklopentyliden etc), aryl (f.eks. fenyl, naftyl etc.), en heterocyklisk gruppe (f.eks. en heterocyklisk gruppe med et oksygenatom (f.eks. tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, furyl etc), en heterocyklisk gruppe med et nitrogenatom (f.eks. piperidinyl, pyridyl, indolyl, kinolyl etc), en heterocyklisk gruppe med f.eks. et svovel-atom (f.eks. thienyl, tetrahydrothienyl etc), en heterocyklisk gruppe med fra to eller flere av de samme eller forskjellige heteroatomer (f.eks. thiazolyl, pyrimidyl, oxazolyl etc.)-, hydroksyl, lavere alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy etc.) aryloksy (f.eks. fenoksy, naftoksy etc), halogen (f.eks. klor, fluor, brom, jod etc), forestret hydroksyl, lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl etc), acyl (f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl etc), amino eller substituerte amino (hvor substituenten eller substituentene kan være alkyl, acyl eller andre grupper), nitro, cyano og andre grupper. De forannevnte cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl og heterocyklisk grupper kan dessuten inneholde passende substituenter såsom lavere alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl etc), hydroksyl, lavere alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy etc.), halogen (f.eks. klor, brom, jod, fluor etc). Typiske eksempler på slike substituerte acykliske hydrokarbongrupper innbefatter cyklohexyl— metyl, 1-cyklohexyletyl, 2-cyklopentyletyl, 3-cyklohexyl-l-metylpropyl, 4-metylcyklohexylmetyl, 1-cyklohexenylmetyl, 1- cyklopentenylmetyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-hydroksybenzyl, a-metylbenzyl, 3>4--dimetoksybenzyl, a-metylfenetyl, a,a-dimetyl-f enetyl-, 4-me.toksy-a-metylfenetyl, 4-metoksy-a,a-dimetylfenetyl, 4-hydroksy-a-metylfenetyl, 4-klorfenetyl, J- fenylpropyl, fenetyl, 4-metoksyfenetyl, 2-fenylpropyl, a,4-dime.tylfenetyl, l-metyl-2-cyklohexylidenetyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, 2,3-dihydropyran-2- ylmetyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, 2_- (furan-2-yl) -1-metyletyl, 2-thienylmetyl, piperidin-2-ylmetyl, 2-(2-indolyl)-1-metyletyl,_ 2-pyridylmetyl, 2-(.2-thiazolyl)-etyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksy-etyl, 3-etoksy-l-metylpropyl, 6-metoksyhexyl, l-metyl-2-fenoksy-etyl, 3-klor-l-propylbutyl, 2-fluor-l-metyletyl, 2-etoksykarbonyl-etyl, 2-aminoetyl, 3-dimetylaminopropyl,'3-morfolino-l-metylpropyl, 2- piperidino-l-metyletyl, nitrometyl, 2-cyano-l-metyletyl, styryl, 3- fenyl-2-propenyl og så videre.
Den cykliske hydrokarbongruppen nevnt ovenfor,
som den hydrokarbongruppe som er betegnet med symbolet R elle.r R', kan eksemplifiseres ved cykloalkyl med fra 3 til 7 atomer i ringen, (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl etc), cykloalkenyl fordelaktig med fra 3 til 7 atomer i ringen (f.eks. cyklopentenyl, cyklohexenyl etc), aryl (f.eks. fenyl, naftyl etc.) osv. Blant de mer fordelaktige er cykloalkyl med fra 3 til 7 atomer i ringen. Disse grupper kan- eventuelt inneholde en eller flere passende substituenter såsom lavere alkyl, hydroksyl, lavere alkoksy, halogen.eller andre grupper nevnt ovenfor som den eller de substituenter som kan forefinnes på nevnte cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl eller heterocykliske grupper nevnt ovenfor i forbindelse med den substituerte acykliske hydrokarbongruppe. Blant typiske eksempler på forannevnte cykliske hydrokarbongrupper kan nevnes cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-metylcyklopropyl, 2-metylcyklobutyl,
3- metylcyklobutyl, 2,2-dimetylcyklobutyl, 3,3-dimetylcyklobutyl, 4- metylcyklohexyl, 4-hydroksycyklohexyl, 4_metoksycyklohexyl, 2-klorcyklopentyl, 2-cyklohexenyl, 2-cyklopentenyl, fenyl, a-naftyl, 4-klorfenyl, 4_metoksyfenyl, 2-fluorfenyl, 4_nydroksy-fenyl^ 3»4-dimetoksyfenyl osv.
Når det gjelder formlene I, I<*>og II så kan acyl-gruppen betegnet med symbolet R f.eks. være acylgrupper avledet av karboksylsyre, karbonsyrer etc, såsom f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, 2-metyl-2-butenoyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trifluoracetyl, benzoyl, toluyl, mesitoyl, 4-klorbenzoyl, 3-benzoylpropanoyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-klorbenzyloksykarbonyl osv.
Når det gjelder formlene Ib og V så kan den lavere alkylgruppen som er betegnet med symbolet R"<*>", være rett eller grenet, fordelaktig med opptil seks karbonatomer såsom metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, sekundær-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, i-hexyl osv. Hydrokarbongruppen med symbolet R 2 kan være eksemplifisert ved
de hydrokarbongrupper som er beskrevet ovenfor for R eller R'.
De forannevnte grupper R<1>og R 2kan til sammen danne en ring som sammen med det tilstøtende karbonatom. Som eksempler på ringen kan nevnes en cykloalkangruppe fordelaktig med fra 3 til 7 -atomer i ringen (f.eks. cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, etc), en cykloalkengruppe med fra 3 til 7 atomer i ringen (f.eks. cyklobuten, cyklopenten, cyklohexen etc.) osv. Blant de mer fordelaktige er en cykloalkangruppe med fra 3 til 7 atomer i ringen.
Når det gjelder de ovennevnte formler I, Ia, Ib, Ic, II, III, IV og VI, så'kan den beskyttende gruppe betegnet med 7?" t Z , Z , Z , ZJ eller Z<4>"være enhver gruppe som er i stand til
å gi den forønskede beskyttelse for hydroksyl eller amino. Således kan man f.eks. bruke lavere alkyl fordelaktig med opptil fire karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl etc), lavere alkenyl fordelaktig med opptil fire karbonatomer (f.eks. vinyl, allyl etc), lavere alkynyl, fordelaktig med opptil fire karbonatomer (f.eks. propargyl etc), substituert C-^_^-alkyl (f.eks. metoksymetyl, butoksymetyl etc), aralkyl, fordelaktig fenyl, C^_^-alkyl (f.eks. benzyl, a-metylbenzyl, difenylmetyl, trytyl etc), en fenacylgruppe (f.eks. fenacyl, p-bromfenacyl etc), acyl avledet av karboksylsyre, sulfonsyre, karbonsyre eller kar-baminsyre (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, 2-metyl-2-butenoyl, monokloracetyl, dikloracetyl, triflu^pacetyl, benzoyl, toluyl, mesitoyl, 4-klorbenzoyl, 3-Denz°ylProPanoyl, xanthen-9-karbonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl, metansulfonyl, trifluor-
metansulfonyl, benzyloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, i-bornyl-oksykarbonyl, karbamoyl, triklormetylimidoyl etc), silyl (f.eks. trimetylsilyl etc), et uorganisk syreesterresiduum (f.eks. sal-petersyreesterresiduum, svovelsyreesterresiduum, borsyreester-residuum, dibenzylfosforyl, p-nitrobenzylfosforyl, p-brombenzyl-. fosforyl etc), pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiopyranyl, 4_me'toksytetrahydropyran-4-yl osv. Når både 7?~og Z~ er beskyttende gruppe, kan de være forbundet, På samme måte
1*2'
kan gruppene Z og Z være forbundet. Som eksempler på slike forbundende grupper kan man blant annet nevne lavere alkyliden, - fordelaktig med opptil seks karbonatomer (f.eks. metyliden, ety-liden, propyliden, isopropyliden, butyliden, pentyliden, hexyli-den etc), substituert C-^ g-alkyliden (f.eks. 1-metoksyetyliden, 1-etoksyetyliden, benzyliden (fenylmetyliden), difenylmetyliden, fenetyliden, 1-fenyletyliden, acetylisopropyliden, oxometyliden, iminometyliden, thioxometyliden etc.) osv.
Z^ kan være forbundet med R'. Som et eksempel på en slik forbundet gruppe kan angis:
hvor Z , Z og ZJ har samme betydning som angitt ovenfor, og R'M er en divalent gruppe ved a-karbonatomet i forannevnte R'-gruppe. I dette tilfelle er det fordelaktig at Z og Z er den beskyttende gruppe bortsett fra lavere alkyl. Spesielt er benzyl mer fordelaktig.
Z^" kan også være forbundet med Z^ eller med Z^ og Rf slik at man får dannet strukturer av følgende type:
1' 2'
hvor Z , Z , R', R"' har samme betydning som angitt ovenfor,
og Z^ er hydrogen, lavere alkyl med opptil seks karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl etc.), aryl (f. eks. fenyl etc), aralkyl (f. eks. benzyl, f enetyl etc), metyl-thio, metoksy eller lignende, og disse grupper kan være substituert med en eller flere grupper (f.eks. hydroksyl, lavere alkoksy, halogen etc) i en eller flere stillinger.
Blant de ovennevnte beskyttende grupper er det fordelaktig som gruppen Z 1 * og// eller Z 2' å bruke en som lar seg fjerne ved reaksjonen i fremgangsmåte 4*Som fordelaktig gruppe som Z"*" og/eller Z^ kan man bruke hydrogen.
Når det gjelder formel I' så kan aralkylgruppen
med symbolet Z 1" eller Z 2" eksemplifiseres ved benzyl, difenyl-
metyl, a-metylbenzyl, p-metoksybenzyl eller lignende. Blant disse er benzyl spesielt fordelaktig.
Når det gjelder formel III og den gruppe som kan omdannes til -NHR' ved reduksjon, og som er representert ved symbolet a\ så kan man blant annet nevne nitro, nitroso, isonitroso (oksyimino), hydroksylamino, imino, acyloksyimino, diazo, azido, fenylhydrazono, =N-R<*>(hvor R' har samme betydning som angitt ovenfor) osv.
Blant de mer fordelaktige er nitro, nitroso eller isonitroso. Hvis man har en utgangsforbindelse med formel III hvor A"'"er nitro, nitroso eller isonitroso, og anvender denne i fremgangsmåte 2, så vil den forønskede forbindelse med formel Ia være en hvor R' er hydrogen.
Når det gjelder formel IV og den gruppe som kan omdannes til amino ved reduksjon, og som rer representert ved A 2, så kan dette være enhver gruppe som kan omdannes til amino ved reduserende fremgangsmåter i fremgangsmåte Således kan man f.eks. nevne nitro, nitroso, isonitroso (oksyimino), hydroksylamino, imino, acyloksyimino, diazo, azido, fenylhydrazono osv.
Blant de mer fordelaktige er også her nitro, nitroso
eller isonitroso.
Det vil fremgå av den etterfølgende beskrivelse at 12 12 de ovennevnte symboler såsom R, R', R , R , Z og Z som brukes både i de forannevnte utgangsforbindelser og produktforbindelsene i disse fremgangsmåter, bare betyr at hver gruppe hører innenfor den samme definisjon og ikke nødvendigvis at hver spesifikk gruppe forblir uforandret etter reaksjonen.
Fremgangsmåtene 1 til 4 vil na bli mer detaljert beskrevet.
Fremgangsmåte 1
Fremgangsmåte 1 ifølge foreliggende oppfinnelse består i at man hydrolyserer forbindelsen med formel II, hvorved man selektivt får fremstilt forbindelsen med formel I. Denne hydrolyse-reaksjon utføres normalt i vann, et organisk oppløs-ningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, kloroform, benzen, tetrahydrofuran, etyleter, aceton, dioxan, diklormetan etc.) eller en blanding av slike oppløsningsmidler, og hvis nødvendig, i nærvær av, en egnet katalysator. Som nevnte katalysator kan man bruke en syre eller en base med fordel, da spesielt en syre. Som nevnte syre kan man bruke en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre etc), en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre etc) eller en Lewis-syre (f. eks. aluminiumklorid, bortrifluorid, sinkklorid, treverdig jernklorid etc). Basen kan f.eks. være en uorganisk base (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumsulfit etc) eller en organisk base (f.eks. trietylamin, pyridin, piperidin, N-metylanilin, trieta-nolamin etc). Skjønt nevnte hydrolysereaksjon skjer tilfredsstillende ved romtemperatur, så kan den økes eller forsinkes ved oppvarming eller avkjøling. En fordelaktig reaksjonstempe-ratur ligger normalt i området fra -4-0°C til 150°C, da spesielt fra 20 til 100°C. Reaksjonstiden er ikke kritisk, men vil fordelaktig ligge i området fra ca. 5 minutter til ca. 4-0 timer.
I foreliggende fremgangsmåte når Z 1 , Z 2 eller R f.eks., er en hydrolyserbar gruppe, så kan denne samtidig hy-drolyseres ved hydrolysereaksjonen, slik at man får en forbindelse med formel I hvor den tilsvarende gruppe er blitt hydrolysert. Når f.eks. Z Tl og/eller Z Q i utgangsforbindelsen med formel II er benzyl, kan man få fremstilt produktforbindelsen med formel I hvor Z og/eller Z er hydrogen. Når f.eks. R i utgangsforbindelsen med formel II er acyl, så kan denne gruppe fjernes slik at man får énpproduktforbindelse med formel I med amino. I de tilfelle hvor R i utgangsforbindelsen er acyloksy-alkyl, så kan man få fremstilt en forbindelse med formel I som inneholder hydroksyalkylamino. En slik hydrolyse kan utføres trinn for trinn.
Utgangsforbindelsen med. formel II for denne fremgangsmåte, kan f.eks. fremstilles ved den fremgangsmåte som er vist nedenfor.
(hvor R, Z 1 og Z 2 har samme betydning som angitt ovenfor, og NBS er N-bromsuccinimid).
Fremgangsmåte 1 erkarakterisert vedat man hydrolyserer forbindelsen med formel II, hvorved man fremstiller den angitte forbindelse I hvor hydroksyl er innført i 1-stilling i tetralinringen og amino eller substituert amino i 2-stilling. Denne reaksjon er således en hittil ukjent områdespesifikk reaksjon, meget godt egnet for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R er en hydrokarbongruppe som grener seg i sin oc-stilling.
Fremgangsmåtene 2 og 3
Reduksjonen i fremgangsmåte 2 eller 3 utføres vanligvis ved en reduserende fremgangsmåte som egnet kan velges alt etter anvendte utgangsmatérialer, fra vanlige reduksjons-metoder såsom (1) katalytisk reduksjon med platina, palladium, rhodium, nikkel eller lignende som en katalysator, (2) reduksjon ved hjelp av et metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid, litium-borhydrid, litiumcyanoborhydrid, natriumborhydrid, natriumcyano-borhydrid og lignende, (3) en Meerwein-Ponndorf-Verley reduksjon ved hjelp av aluminiumalkoksyd, f.eks. aluminiumisopropoksyd,
(4) reduksjon ved hjelp av metallisk natrium, metallisk magne-sium eller lignende, f.eks. med alkohol, (5) reduksjon ved hjelp av sinkstøv og en base såsom kaustisk alkali, (6) reduksjon ved hjelp av et metall såsom jern eller sink og en syre såsom saltsyre eller eddiksyre, (7) elektrolytisk reduksjon og (8) reduksjon ved hjelp av reduserende enzymer. Blant disse er fremgangsmåte 1 og 2 mest fordelaktig. Det er underforstått at bortsett fra
ovennevnte fremgangsmåter kan man anvende enhver fremgangsmåte hvis man bare oppnår hensikten ifølge foreliggende oppfinnelse. Skjønt de fordelaktige reaksjonstemperaturer vil variere med utgangsmaterialene og den anvendte reduksjonsmetode, så vil temperaturene vanligvis falle i området fra -20°C til 100°C. Reaksjonen utføres vanligvis ved atmosfærisk trykk, men kan
hvis det er ønskelig, utføres ved redusert eller forhøyet trykk. Reduksjonen utføres vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings-middel. Oppløsningsmidlet er ikke kritisk så langt det er i stand til å oppløse mer eller mindre utgangsmaterialet og ikke ugunstig vil påvirke reaksjonen, og man kan bruke vann, et organisks opp-løsningsmiddel, f.eks. en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol etc), en eter (f.eks. dimetyleter, dietyleter, metyletyleter, tetrahydrofuran, dioxan etc), en ester (f.eks. etylacetat, butylacetat etc), et keton (f.eks. aceton, metyletylketon etc), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen, xylen etc), en organisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre etc.) osv., eller en blanding av to eller flere slike oppløsningsmidler.
I reduksjonen i fremgangsmåte 3 er det mulig å ut-føre reaksjonen ved å bruke et overskudd av karbonylforbindelsen (V) i stedet for oppløsningsmidlet.
Reduksjonen iv fremgangsmåte 2 eller 3 kan utføres trinn for trinn, f.eks. når utgangsmaterialet har mer enn to grupper som kan reduseres, så er det mulig å fremstille forbindelsen Ia eller Ib ved å redusere disse grupper trinn for trinn.
I fremgangsmåte 2 eller 3 ifølge foreliggende oppfinnelse kan utgangsforbindelsene innbefatte forskjellige forbindelser som gir henholdsvis de tilsvarende forønskede forbindelser. Alt etter utgangsforbindelse og den forønskede forbindelse kan således egnet reduksjonsmetode og betingelser velges ut fra det som er nevnt ovenfor.
Når man bruker utgangsforbindelser med formlene III, IV og V i fremgangsmåte 2 og 3»og man har grupper representert
2 1/2''
ved R', R , Z og/eller Z som er reduserbare grupper, så kan disse i visse tilfeller samtidig reduseres ved reaksjonen som inngår i fremgangsmåte 2 og 3>hvorved man får de tilsvarende forbindelser
hvor de forannevnte grupper er redusert. Nåo r f.eks. Rf eller R<2>
i utgangsforbindelsen er en umettet gruppe, så kan man få fremstilt en sluttforbindelse hvor man har den tilsvarende mettede gruppe, og når Z 1 og/eller Z 2 i utgangsforbindelsen er benzyl,
så kan man få fremstilt en sluttforbindelse med en hydroksyl-gruppe.
Utgangsforbindelsene med formlene III og IV som brukes i fremgangsmåtene 2 og 3>kan syntetiseres ved fremgangs— måter som i seg selv er kjente, f.eks. ved følgende fremgangsmåtei
12
(hvor Z og Z har samme betydning som angitt tidligere).
Fremgangsmåtene 2 og 3 erkarakterisert vedat
man senker det antall trinn som er nødvendig for fremstilling av forbindelsene Ia og Ib, fordi man bruker utgangsforbindelser med III eller IV som har den gruppe som kan omdannes til -NHR' eller amino ved reduksjon, såo som A 1 eller A 2. Fremgangsmåte 3
er viderekarakterisert vedat det er mulig lett å fremstille de forønskede forskjellige forbindelser Ib ved kun å bruke de tilsvarende karbonylforbindelser(V), og disse kan lett fremstilles.
Fremgangsmåte 4
Reaksjonen i fremgangsmåte 4 utføres ved å under-kaste forbindelsen med formel VI en reaksjon som fører til at man fjerner de eller den beskyttende gruppe. Denne reaksjon kan være enhver så sant den er i stand til å fjerne minst en av de beskyttende grupper. Fordelaktigeseksempler på slike reaksjoner innbefatter reduksjon, oksydasjon, solvolyse (f.eks. hydrolyse, alkoholyse etc.) osv. Mer detaljerte eksempler på
disse reaksjoner er følgende: (1) katalytisk reduksjon med platina, palladium, rhodium, Raney-nikkel eller lignende som en katalysator, (2) reduksjon ved hjelp av metallisk natrium, metallisk kalium eller lignende med flytende ammoniakk eller en alkohol såsom tetanol eller butanol,(3) reduksjon ved hjelp av et metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid, natriumaluminium-hydrid, natriumborhydrid eller lignende, (4) reduksjon ved hjelp av et metall såsom sink, jern eller lignende med en syre såsom en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre etc), en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre etc.) eller lignende, (5) reaksjon ved hjelp av en Lewis-syre såsom aluminiumklorid, aluminium-bromid, sinkklorid, magnesiumjodid, treverdig jernklorid, bor-triklorid, bortribromid eller lignende, (6) reaksjon ved hjelp av
en uorganisk syre såsom en hydrohalogensyre (f.eks. hydrogenfluorid, konsentrert hydrobromsyre, hydrogenbromid-eddiksyre, hydrogenklorid, hydrogenjodid etc), svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, perklor-syre, borsyre eller lignende, eller en oppløsning av en slik syre i en vandig oppløsning, en alkoholisk oppløsning eller lignende,
(7) reaksjon ved hjelp av en organisk syre såsom trifluoreddiksyre, eddiksyre, oxalsyre, paratoluensulfonsyre, maursyre eller lignende, eller en vandig oppløsning av en slik organisk syre, (8) reaksjon ved hjelp av en uorganisk base såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, vandig ammoniakk, hydrazinhydrat eller lignende, eller en organisk base såsom pyridinhydroklorid, tetrametylammoniumhydrok-syd, collidinlitiumjodid eller lignende, (9) reaksjon ved hjelp av et oksydasjonsmiddel såsom konsentrert salpetersyre, kromsyre-anhydrid, kaliumpermanganat, ozon, benzoylperoksyd eller lignende, (10) reaksjon ved hjelp av en kjemisk forbindelse såsom thiourea, mercaptid, blyacetat eller lignende, (11) reaksjon ved hjelp av et oppløsningsmiddel såsom vann, metanol, etanol eller lignende, (12) fysisk behandling såsom elektrolytisk reduksjon, elektrolytisk oksydasjon, bestråling med ultrafiolett lys eller lignende, (13) enzymatisk reaksjon osv. Reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet er ikke kritisk hvis det bare er i stand til å oppløse mer eller mindre utgangsmaterialet, og ikke i ugunstig retning vil påvirke reaksjonen. Man kan f.eks. bruke vann, et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol etc), en eter (f.eks. dimetyleter, dietyleter, metyletyleter, tetrahydrofuran, dioxan etc), halogenert hydrokarbon (f.eks. kloroform, diklormetan etc.) osv., eller en blanding av to eller flere slike oppløsningsmidler. Den fordelaktige reaksjonstemperaturen vil variere med den anvendte reaksjonsmetode, men vil vanligvis falle i området fra ca. -4-0°C til 150°C. Reaksjonen utføres vanligvis ved atmosfærisk trykk, men kan hvis det er ønskelig, utføres ved redusert eller forhøyet trykk.
Reaksjonen i fremgangsmåte 4 kan utføres trinn for trinn, f.eks. når utgangsforbindelsen(VI) har mer enn to beskyttende grupper, så er det mulig å fremstille forbindelsen med formel Ic ved å fjerne disse beskyttende'grupper trinn for trinn.
I denne fremgangsmåte vil det være fordelaktigeat gruppene Z 1 og/eller Z 2 i den angitte forbindelse er hydrogen.
I de tilfelle hvor man bruker en reduksjon (f.eks.
1, 2, 3»4>etc.) som den reaksjon som fører til at man fjerner den eller de beskyttende grupper, så kan man som nevnte beskyttende gruppe Z It , Z pt , ZJ q og/eller Z+ a i utgangsforbindeifeen med formel VI, fordelaktig bruke de forannevnte beskyttende grupper, såsom lavere alkenyl, lavere alkynyl, aralkyl, fenacyl, acyl eller lignende, benzyl eller benzyloksykarbonyl, spesielt fordelaktig er benzyl.
I de tilfelle hvor man bruker en solvolyse (f.eks. reaksjon 5>6, 7, 8, 11, etc), så kan man med fordel bruke som den beskyttende gruppe Z 1' , Z 2' og// eller ZJ 3 en lavere alkylgruppe, lavere alkenyl, lavere alkynyl, substituert lavere alkyl, aralkyl, acyl, silyl, et uorganisk syreesterresiduum, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiopyranyl eller lignende; mer fordelaktig er metyl, etyl, benzyl, acetyl, benzyloksykarbonyl eller fri-fluoracetyl. Som en fordelaktig gruppe som den beskyttende gruppe Z^ kan man bruke acyl, da spesielt acetyl, benzyloksykarbonyl eller trifluoracetyl.
Blant de ovennevnte fremgangsmåter som kan brukes i fremgangsmåte 4 er det spesielt fordelaktig å bruke fremgangsmåte 1, 5>6°S 7»Fordelaktige reaksjonstemperaturer i disse fremgangsmåter liggerii området fra 0-100°C.
Fremgangsmåten kan også skje når R' i utgangsforbindelsen (VI) har substituenter som kan forandres i ovennevnte reaksjoner, ettersom disse substituenter kan modifiseres etter fremgangsmåte 4«- Når f.eks. R' i utgangsforbindelsen er en reduserbar gruppe, så kan man få fremstilt den forønskede forbindelse Ic som inneholder den tilsvarende reduserte gruppe ved å bruke en reduksjon som reaksjon i fremgangsmåte 4>°g nar R<*>er en solvolyserbar gruppe, så kan man få fremstilt den for-ønskede forbindelse Ic inneholdende den tilsvarende solvolyserte gruppe ved å bruke en solvolyse som reaksjon i fremgangsmåte 4«
Utgangsforbindelsen (VI) for fremgangsmåte 4 kan f.eks. syntetiseres ved følgende fremgangsmåter.
(hvor R', R"', Z<1*>, Z<2>', Z^, Z^" og Z^ har samme betydning som angitt ovenfor, Y er halogen og Ts er p-toluensulfonyl).
I ovennevnte fremgangsmåter a) og b) kan reaksjonen i trinn A velges hensiktsmessig fra reaksjoner som i seg selv er
Tf Ol ol' kjente ifølge hver av gruppene Z eller Z , f.eks. når Z og
pt w
Z er metyl, så kan man bruke diazometan som alkyleringsmiddel, og nåo r Z 1 * og Z 2 * er aralkyl eller lavere alkyl, så kan man bruke en reaksjon med det tilsvarende halogenerte aralkyl eller halogenerte alkyl i nærvær av alkali, og nåo r Z 1' og Z 2 * er acyl, såo kan man bruke det tilsvarende syrehalogenid eller syreanhydrid. Reaksjonen i trinn B kan eksemplifiseres ved en reduksjon etter acylering, en reduktiv alkylering med en.karbonylforbindelse, f.eks. karbonylforbindelsen V, en reaksjon med en forbindelse med formelen Rf-Q (hvor Q er en aktiv gruppe som kan substituere gruppen R' for hydrogen i amino; en slik aktiv gruppe er halogen, lavere alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy etc.) eller lignende. Den ovennevnte reduksjon og reduktive alkylering kan eksemplifiseres ved samme reaksjon som er nevnt tidligere for fremgangsmåte 2 og 3« Reaksjonene i trinn C, E og G kan eksemplifiseres ved samme reaksjon som i trinn B, og reaksjonene i trinn D og F kan eksemplifiseres ved samme reaksjon som i trinn A..
Fremgangsmåte 4 erkarakterisert vedat det er
mulig lett å oppnå en forønsket isomer (f.eks. trans-isomer,
eller cis-isomer) av den forønskede forbindelse med formel Ic ved å bruke samme utgangsforbindelse med formel VI en forbindelse med den tilsvarende isomeriske form. Videre er fremgangsmåte 4 godt egnet for fremstilling av forbindelser (Ic) hvor både 7?~ og
2 Z er hydrogen.
De angitte forbindelser I, Ia, Ib og Ic fremstilt ved fremgangsmåtene 1 til 4 ifølge foreliggende oppfinnelse, kan lett isoleres fra de respektive reaksjonsblandinger ved separa-sjon og rensingsteknikk som i seg selv er kjent, f.eks. ved konsentrering, filtrering, omkrystallisering, kolonnekromatografi osv.
Forbindelsene I, Ia, Ib og Ic kan opptre i flere stereo-isomere former såsom geometriske isomere former og optiske isomere former noe som skyldes et nærvær av asymmetriske karbonatomer, og de kan derfor lett oppnås som blandinger av slike isomeriske former.
Hvis det er ønskelig kan en optisk geometrisk isomer (f.eks. trans- eller cis-isomer) fremstilles ved egnet fremgangsmåte såsom (1) stereospesifikk reaksjon, (2) reaksjon med å bruke en utgangsforbindelse med samme konfigurasjon som i den forønskede forbindelse, (3) isolering av en isomer fra en blanding av isomerer ved å bruke egnede selektive fremgangsmåter,- f .eks. såsom omkrystallisering, kolonnekromatografi osv.
Rasemiske blandinger kan hvis det er ønskelig, opp-løses ved vanlig kjent teknikk, f.eks. ved at man får dannet et salt med en optisk aktiv syre eller base, eller alternativt, ved fysisk adsorpsjon på en porøs adsorberende harpiks.
Det er underforstått at alle slike individuelle isomebiske former så vel som deres blandinger inngår i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse
dvs. I, Ia, Ib og Ic kan også isoleres som salter som innbefatter fysiologisk akseptable salter som f.eks. syreaddisjonssalter fremstilt på vanlig måte, og slike syreaddisjonssalter innbefatter
et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat etc), et organisk syresalt (f.eks. maleat, fumarat, tartrat, toluensulfonat, naftalensulfonat, metansulfonat etc.) osv.
Forbindelsene I, Ia, Ib og Ic ifølge foreliggende oppfinnelse og deres fysiologisk akseptable salter er ukjente forbindelser og har farmakologiske aktiviteter såsom aktivitet til å stimulere eller blokkere P-adrenerginiske reseptorer, en hjertekar-utvidende aktivitet, smertestillende aktivitet osv.,
for alle typer pattedyr såsom f.eks. mennesker. Spesielt be-merkelsesverdig er aktiviteten til å stimulere Pg-adrenerginiske reseptorer, såsom en bonkodilaterende aktivitet. På grunn av disse brukbare egenskaper kan forbindelsene I, Ia,.Ib og Ic samt deres salter være meget verdifulle ved terapi og profylakse ved lidelser såsom astma, arytmi, angina pektoris, migrene osv.
Ved farmasøytisk bruk kan nevnte forbindelser og deres salter tilføres mennesker og andre pattedyr f.eks. i blandinger med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, og de kan til-føres oralt eller på andre måter i doseformer såsom pulvere, granulater, tabletter, kapsler, injeksjoner, inhaleringer etc.
Farmasøytiske preparater sem inneholder en eller flere av forbindelsene I, Ia, Ib og Ic eller deres salter kan fremstilles på vanlig måte for fremstilling av pulvere, granulater, tabletter, kapsler, injeksjonsoppløsninger, inhaleringsgasser og lignende. Valg av bærestoff vil være avhengig av den tilførsels-måte man ønsker, de nevnte forbindelsers oppløselighet etc.
Den nøyaktige dose vil være avhengig av den lidelse og de symptomer som skal behandles, tilførselsmåten, type av pasient som skal behandå&s og andre tilstander, men fordelaktige dosenivåer ved terapi i forbindelse med astma hos voksne pasienter ligger i området fra 1 til 100 mg daglig ved oral måte, fra 0,01 til 1 mg pr. dag intravenøst eller ca. 0,1 til 10 mg pr. dose topikalt i slike doseformer som forstøvede produkter (aerosol-inhaleringsgasser).
Produkteriifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes som syntetiske mellomprodukter for fremstilling av forskjellige medisiner.
Forbindelsen If som inngår i de forannevnte forbindelser I, Ia, Ib og Ic og dens salter er nye forbindelser og er brukbare også som mellomprodukter, f.eks. for fremstilling av
«12
forbindelsen I hvor både Z og Z er hydrogen, f.eks. ved fremgangsmåte 4»
De følgende referanse-eksempler og eksempler illu-strerer oppfinnelsen. Det er selvsagt underforstått at oppfinnelsen ikke er begrenset.til kun disse eksempler.
I den etterfølgende beskrivelse betyr g, mg, ml, °C og NMR: gram, milligram, milliliter, grader Celsius og kjerne-magnetisk resonans henholdsvis.
Referanse- eksempéårl
a) Under avkjøling med is ble 6,0 g natriumborhydrid tilsatt en oppløsning av 15 g 5>6-dimetoksy-3>4-|iihydro-l(2H)-naftalenon i 200 ml metanol, og blandingen ble rørt i JO minutter. Deretter tilsatte man 1 liter vann og ekstraherte reaksjonsblandingen med kloroform.
Kloroformekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra benzen, hvorved man fikk 15 g l-hydroksy-5>6-dimetoksy-l-,2,3>4-tetrahydronaftalen som fargeløse prismer, smeltepunkt 74-76°C.
b) En blandet oppløsning av 15 g l-hydroksy-5»6-dimetoksy-1,2,3>4-"tetrahydronaf talen og 0,5 g kaliumbisulfat i
100 ml benzen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, og biproduktet vann ble azeotropisk fjernet.
Reaksjonsblandingen ble vasket med.vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Denne fremgangsmåten ga 13 g 7,8-dimétoksy-l,2-dihydronaftalen som fargeløse nåler, smeltepunkt 3<8->39°C.
c) En oppløsning av 13 g 7>8-dimetoksy-l,2-dihydro-naftalen i 130 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 3 g vann og 18 g
N-bromsuccinimid, og blandingen ble rørt ved 10-15°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 liter vann og ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble så omkrystallisert fra benzen-petroleter, og man fikk 11 g 2-brom-l-hydroksy-5,6-dimetoksy-1>2,3»4-tetrahydronaftalen som fargeløse prismer, smeltepunkt 98-101°C.
d) I et lukket rør ble 5>0 g av bromderivatet fremstilt som beskrevet ovenfor i avsnitt c) og 50 ml tert.-butyl-amin oppvarmet til 110-120°C i 1 l/2 time. Nevnte tert.-butyl-amin ble avdestillert, og residuet vasket med vann og ekstra-
hert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i alkoholisk saltsyre og etter behandling med aktivert karbon til-
satte man etyleter. De resulterende krystaller ble innvunnet ved filtrering, og man fikk J, l g 1-tert.-butylamino-2-hydroksy-5,6-dimetoksy-l,2,3>4-tetrahydronaftalen-hydroklorid som farge-løse nåler, smeltepunkt 209-210°C. e) I en mindre mengde vann ble det oppløst 1,0 g av ovennevnte aminoalkohol fremstilt som beskrevet under avsnitt d),
og oppløsningen ble gjort alkalisk med natriumbikarbonat og ekstrahert medkkloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket. Kloroformen ble avdestillert, og residuet oppløst i 100 ml vannfri benzen. Etter tilsetning av 0,9 g trietylamin-sulfat ble oppløsningen oppvarmet i 1 time. Deretter tilsatte man 6,0 g vannfritt kaliumkarbonat, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Fremgangsmåten ga 0,4 g l,2-tert.-butylåmino-5,6-dimetoksy-1j2,3>4-tetrahydronaftalen som en blekgul olje.
NMR-spektrum (CDClq) <f: 0,95 <9H, s), 3,70 (3H, s), 3,85 (3H, s)
Referanse- eksempel 2
På samme måte som angitt i referanse-eksempel 1 d) til e) ble 3 g 2-brom-l-hydroksy-5>6-dimetoksy-l,2,3»4-tetrahydronaftalen reagert med 11 g cyklohexylamin, og produktet ble
så dehydrert hvorved man fikk l,2-cyklohexylimino-5,6-dimetoksy-1>2,3>4-tetrahydronaftalen som en olje.
NMR-spektrum (CDC1?) (f: 3,8 (3<H>), 5,7 (3H), 1,0-2,2 (m).
Referanse- eksempel 3
På samme måte som i referanse-eksempel 1 d) til
1 e) ble 1,5 g 2-brom-l-hydroksy-5>6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen reagert med 20 ml isopropylamin og produktet ble deretter dehydrert, hvorved man fikk 0,15 g 1,2-isopropylimino-5,6-dimetoksy-l,2,3>4-tetrahydronaftalen som en olje.
NMR-spektrum (CDClq) <$ : 3,<8>(3H), 3,7 (3H), 1,1 (d, 6H).
Referanse- eksempel 4
a) 60 ml vannfri benzen ble tilsatt 3 g 5,6-dimetoksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon og 9 g aluminiumtriklorid, hvoretter
blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble l8 ml 3N saltsyre gradvis tilsatt, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering. Ved omkrystallisering fra vann fikk man 2,3 g 5,6-dihydroksy-3»4-dihydro-l(2H)-naftalenon. Smeltepunkt: 198-I99°c.
b) I 10 ml aceton ble det suspendert 112 mg kalium-hydroksydpulver hvoretter man tilsatte 5 mg natriumthiosulfat og
182 mg 5,6-dihydroksy-3>4-dihydro-l(2H)-naftalenon. Blandingen ble rørt i 5 minutter hvoretter man tilsatte 0,25 ml benzylklorid og 332 mg kaliumjodid. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble acetonen avdestillert, og residuet fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Ved omkrystallisering fra metanol fikk man 5»6-dibenzyloksy-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon. Smeltepunkt: 104-106°C.
Elementæranalyse for ^ z/^ ZcPj
Beregnet C 80,42, H 6,19
Funnet 6 80,10, H 6,23
Referanse- eksempel 5
På samme måte som nevnte i referanse-eksempel 1 a) til 1 e) fikk man fremstilt 1,2-tert.-butylimino-5,6-dibenzyloksy-l,2 ,3>4-'te'trahydronaftalen som en olje fra 5>6-dibenzyloksy-3>4-dihydro-1(2H)-naftalenon.
NMR-spektrum (CDCl^) 8 : 7,3 (10H), 5,05 (2H), 4,95 (2H),
1,0 (9H).
Referanse- eksempel 6
a) Et fargeløst pulveraktig natriummetoksyd fremstilt fra 313 mg natriummetall ble dråpevis tilsatt 12 ml av en opp-løsning av 1,1 ml etylformat i vannfri benzen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og i en strøm av nitrogen tilsatte man gradvis 9 ml av en oppløsning av 1,4 g 5»6-dimetoksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon i vannfri benzen. Etter henstand i 4 timer ved 0°C ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt isvann og så ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble underkastet kromatografi på silisiumdioksydgel og et benzeneluat ble omkrystallisert fra cyklohexan, hvorved man fikk blekt gule krystaller av 2-hydroksy-metylen-5,6-dimetoksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon. Smeltepunkt: 83,0- 83,5°C. b) I en blanding av 1 ml diklormetan, 5 ml eddiksyre og 0,25 ml vann ble det oppløst 84 mg hydroksymetylenderivatet
fremstilt som beskrevet under avsnitt a) ovenfor, og man tilsatte dråpevis ved 1°C en oppløsning av 50 mg natriumnitrit i kaldt vann (0,6 ml). Blandingen ble rørt ved 1°C i 30 minutter og så ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket
■med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 2-isonitroso-5,6-dimetoksy-3,4-d.ihydro-.l(2H)-naftalenon som lysebrune nåler.
Smeltepunkt: 170-l82°C (dekomponering).
Elementæranalyse for ^ 2. 2^ 1^/^
Beregnet C 6l,27, H 5,57»N 5,96
Funnet C 6l,20, H 5,64, N 5,83
Referanse- eksempel 7
a) På samme måte som angitt i referanse-eksempel 6 a) og b) fikk man fremstilt 2-isonitroso-5,6-dibenzyloksy-3>4-dihydro-l(2H)-naftalenon (smeltepunkt: 203-208°C fra benzen) fra 5,6-dibenzyloksy-3 > 4-dihydro-l(2H)-naftalenon. b) I 10 ml vandfrittetrahydrofuran ble det oppløst 150 mg av isonitrosoderivåtet fremstilt som beskrevet ovenfor, og
under avkjøling tilsatte man i små porsjoner 70 mg natriumborhydrid. Blandingen ble rørt i ca. 10 minutter. Etter tilsetning av vann og aceton ble blandingen ekstrahert med diklormetan.
Diklormetanlaget ble tørket og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra benzen, og man fikk 2-isonitroso-l-hydroksy-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-"tetrahydronaftalen som fargeløse nåler. Smeltepunkt: 141-145°C.
Elementæranåayse for Cg^H<g>^<O>^<N>
Beregnet C 74,05, H 5,95, N 3,60
Funnet C 73,76, H 5,86, N 3,52
Referanse- eksempel 8
a) I . 300 ml kloroform ble det oppløst 10 g 5,6-dimetoksy-3>4-<iihydro-l(2H)-naftalenon hvoretter man tilsatte
l6 g pyridiniumhydrobromidperbromid. Blandingen ble omsatt ved 60°C i 5 minutter og etter avkjøling helt over i 200 ml isvann. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og konsentrert. De resulterende gule krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-n-hexan og man fikk 2-brom-5,6-dimetoksy-'3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon. Smeltepunkt: 108,5 - 109°C. b) I 30 ml dimetylsulfokåyd ble det oppløst 2,7 g av det bromderivat hvis fremstilling er beskrevet under avsnitt a) ovenfor, samt 1,3 g natriumnitrit og 1,5 g floroglucinol. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i JO minutter og så helt
over i vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra vandig alkohol, hvorved man fikk 2-nitro-5,6-dimetoksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon. Smeltepunkt: 113-ll6°C.
Elementæranalyse for ^ i2^ 1J^^
Beregnet C 57,37. H 5,22, N 5,58
Funnet C 57,59, H 5,19, N-5,06
Referanse- eksempel 9
a) En oppløsning av " J , 6 g 5,6-dibenzyloksy-3>4-dihydro-l(2H)-naftalenon i 60 ml diklormetan, ble tilsatt 1,7 g
vannfritt kalsiumkarbonat hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning av 3,20 g brom i 40 ml diklormetan. Etter røring ved romtemperatur i 4 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt vann. Diklormetanlaget ble vasket med vann, tørket og fordampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, og benzeneluatet ble omkrystallisert fra vcyklohexan, hvorved man fikk 2-brom-5,6-dibenzyloksy-3»4-clihydro-l(2H)-naftalenon som fargeløse krystaller, smeltepunkt 106-108°C.
b) I 20 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 875 mg av bromderivatet fremstilt som beskrevet ovenfor, samt 609 mg
benzylmetylamin, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 21 timer under en strøm av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 200 ml benzen, og hele blandingen ble vasket med IN saltsyre og vann hvoretter den ble tørket og konsentrert. Residuet
ble oppløst i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 15 ml etanol og deretter redusert med 790 mg natriumborhydrid under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble tilsatt eddiksyre under isavkjøling og deretter tilsatt 50 ml etanol. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ekstrahert med benzen. Benzenoppløsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Omkrystallisering av residuet fra kloroform ga 205 mg l-hydroksy-2-(N-benzyl-N-metylamino)-5,6-dibenzyloksy-l>2,3>4-'te'trahydronaftalen (rik på trajis-isomeren) som bleke gule flak som smeltet ved ll6-117°C.
Referanse- eksempel 10
En suspensjon av 2,0 g 1,5,6-trihydroksy-2-amino-1>2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromid i 60 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt 20 ml pyridin, og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk, og etter tilsetning av 70 ml vann og noen dråper pyridin ble den ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Etter at residuet var oppløst i aceton ble det tilsatt eter. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og man fikk 2,03 g urent 1,5>6-triacetoksy-2-acetyl-amino-1,2,3»4--te'trahydronaftalen. Dette produkt ble oppløst i 10 ml aceton og deretter tilsatt 100 ml eter. Etter henstand over natten ved romtemperatur ble de resulterende krystaller frafiltrert, og man fikk 525 mg cis-1,5,6-triacetoksy-2-acetyl-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen. Smeltepunkt: 196-197°C. NMR-spektrum (DMSO-dg) 6 '- 5, 95 (d, 1H, J=g,2 Hz).
Moderluten ble tilsatt 50 ml eter og etter av-kjøling ble de resulterende krystaller frafiltrert og man fikk 1,02 g av trans-1,5,6-triacetoksy-2-acetylamino-l,2,3»4-tetrahydronaftalen. Denne forbindelse smelter ved 140-145°c°g størkner så igjen hvoretter den smelter igjen ved 183°C.
NMR spektrum (DMSO-dg) S : 5,8l (d, 1H, J=6,2 Hz).
Referanse- eksempel 11
a) En blanding av 35$ mg 5,6-dibenzyloksy-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon, 117 mg kaliumkarbonat og 3 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 117 mg hydroksylaminhydroklorid i 0,3 ml vann. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og etter avdestillering av oppløsningsmidlet ble det tilsatt 50 ml vann og 50 ml kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann, tør- ket og konsentrert, hvorved man fikk 35O mg 5,6-dibenzyloksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonoksim. Smeltepunkt: 135-137°C
(fra metanol).
b) En oppløsning av J& <$ > mg p-toluensulfonylklorid i 2 ml pyridin ble tilsatt en oppløsning av 373 mg av oksimet
fremstilt som beskrevet ovenfor i 2 ml pyridin ved temperaturer fra 2-4°C Blandingen ble rørt over natten ved 5°c°g så helt over i isvann, hvorved man fikk 500 mg 5,6-dibenzyloksy-3»4-dihydro-1(2H)-naftalenon-O-p-toluensulfonyloksim. Smeltepunkt: 143-145°C (fra etanol).
c) En oppløsning av 8,2 g O-p-toluensulfonyloksim, ble tilsatt dråpevis ved 4-5°c en kaliumetoksydoppløsning
fremstilt fra 700 mg kaliummetall og 7 ml vannfri etanol. Etter tilsetning av 20 ml vannfri etanol ble blandingen rørt over natten ved 5-7°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i 10 ml 3N saltsyre under avkjøling og konsentrert til halvparten av sitt opprinnelige volum, hvorved man fikk utfelt 2-amino-5,6-dibenzyloksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonhydroklorid.
Infrarødt spektrum, (cm"<1>): 283O, 1675, I59O, I5OO,
1295, 1280.
Referanse- eksempel 12
En blanding av 1,0 g 2-amino-5,6-dibenzyloksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonhydroklorid og 50 ml eddiksyreanhydrid ble holdt på 90°C i 3° minutter. Etter at overskuddet av eddiksyreanhydrid var avdampet under redusert trykk, ble residuet tilsatt 20 ml etyleter og 50 ml petroleter, og de resulterende fargeløse krystaller ble oppsamlet ved filtrering noe som ga 0,8 g 2-acetylamino-5,6-dibenzyloksy-3»4-dihydro-1(2H)-naftalenon, smeltepunkt l8l-l84°C.
Elementæranalyse for ^26^25^4^
Beregnet C 75,16, H 6,07, N 3,37
Funnet C 75,53, H 6,08, N 3,10
F Referanse- eksempel 13 En oppløsning av 8,3 g 2-acetylamino-5,6-dibenzyloksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon i 100 ml kloroform og 20 ml metanol ble dråpevis tilsatt 4 g natriumborhydrid under røring ved romtemperatur. Etter røring i ytterligere en time ble ^ >00 ml vann tilsatt blandingen, og kloroformlaget ble utskilt. Vannlaget ble ytterligere ekstrahert med kloroform. Den samlede kloroformoppløsningen ble tørket og fordampet under redusert trykk. En tilsetning av 50 ml etyleter til residuet ga 8,0 g trans-2-acetylamino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l,2,3 ,^- tetrahydronaftalen som fargeløse krystaller som smelter ved 200-203°C.
Elementæranal<y>se for C2gH2(^0|N
Beregnet C 74,80, H 6,52, N 3,36
Funnet C 74,8l, H 6,57, N 3,08
NMR-spektrum (CDClq+DMS0-dg+D20) £: 4,47 (1H, d, J=7 Hz)
Referanse- eksempel 14
En oppløsning av 7 g litiumaluminiumhydrid i
I50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en oppløsning av 8 g trans-2-acetylamino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen i 200 ml tetrahydrofuran og blandingen ble kokt under tilbakeløp og under røring i to timer. Blandingen ble avkjølt med is og tilsatt 300 ml eter og så vann dråpevis for å få utfelt et hydroksydkompleks som ble frafiltrert og vasket med 300 ml kloroform. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen. Det organiske lag ble utskilt, tørket og fordampet. Residuet ble tilsatt 100 ml eter. Etter henstand ble de resulterende krystaller frafiltrert, og man fikk 5,4 g trans-5,6-dibenzyloksy-2-etylamino-l-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen som fargeløse krystaller som smelter ved 145-147°c<
Elementæranalyse for CggH<p>^<O>^<N>
Beregnet C 77,39, H 7,24,. N 3,47
Funnet C 77,03, H 7,20, N 3,47
NMR-spektrum (CDClq) 4,34 (1H, d, J=8 Hz).
Referanse- eksempel 15
En blanding av 100 ml.tetrahydrofuran og 1,5 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt 0,8 g cis-2-acetylamino-l-acetoksy-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og hele blandingen kokt under tilbakeløp i 3 1/2 time. Etter avkjøling tilsatte man 200 ml eter og et overskudd av vann, og det organiske lag ble utskilt. Etter tørking ble laget fordampet, og residuet ble utkrystallisert fra eter hvorved man fikk 0,35 g cis-5, 6-dibenzyloksy-2-etylamino-l-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen som et fargeløst pulver, smeltepunkt 115-117°C NMR-spektrum (CDClq+D20) <f : 4,54 (1H, d, J=4 Hz)
Denne forbindelse ble omdannet til et fumarat på vanlig fremgangsmåte, og fargeløse krystaller smeltet ved l°/2-
. 195°C (dekomponering).
Elementæranaly<se>CggH^O^N • l/2 C^H^O^
Beregnet C 72,86, H 6,77, N 3,04
Funnet C 73,05, H 6,70, N 2,93
Referanse- eksempel 16
I en blanding av 10 ml vannfri metanol og 5 ml cyklopentanon ble det oppløst 377 mg l-hydroksy-2-amino-5,6-dibenzylokgy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-p-toluensulfonat og under avkjøling ved L0°C tilsatte man 400 mg av et litiumcyanoborhydrid-dioxankompleks i små porsjoner. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og så rørt over natten ved.romtemperatur. Metanolen ble avdestillert fra reaks jonsblandingen, og residuet ble tilsatt vann og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i eter, og man tilsatte en eteroppløsning av 77 mg oxalsyreanhydrid. Det resulterende fargeløse bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 95 % etanol, og man fikk l-hydroksy-2-cyklopentylamino-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenoxalat. Smeltepunkt: 198-202°C (dekomponering)
Elementæranalyse for Cg^H^NO^ •CgHgO^
Beregnet C 69,78, H 6,6l, N 2,62
Funnet C 69,73, H 6,56, N 2,63
Referanse- eksempel 17
En suspensjon av 2,1 g 2-amino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l , 2,3,4T"tetrahydronaf talen-p-toluensulf onat i 30 ml metanol og 35 ml aceton ble porsjonsvis tilsatt 2 g litiumcyanoborhydrid ved 0-2°C i en nitrogenstrøm. Blandingen ble rørt fra 0-2°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur over natten.
Etter tilsetning av 3 ml vann ble blandingen fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med IN natriumhydroksyd og 20 % natriumklorid og så tørket. Etter at man har tilsatt 0,3 ml eddiksyre til ekstraktet, ble oppløsningsmidlet fordampet .under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra etanol-eter hvorved man fikk 87O mg cis-5,6-dibenzyloksy-1- hydroksy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenacetat som fargeløse krystaller, smeltepunkt 111-112°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C2^<Hq>l0qN • CH^COOH CgH^OH
Beregnet C 71,10, H 7,89, N 2,67
Funnet C 70,77, H 7,71, N 2,68
NMR-spektrum (CDCl^ + NaOD) 6 : 4,48 (1H, d, J=4,2 Hz)
Moderluten fra omkrystalliseringen fra etanol-eter ble fordampet, og etter nøytralisering med IN natriumhydroksyd ble residuet ekstrahert med kloroform.
Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet. Omkrystallisering av residuet fra n-hexan gir /\. 60 mg trans-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-2-isopropylamino-l,2,3,4ttetrahydronaftalen som fargeløse krystaller, smeltepunkt 94-99°c.
NMR-spektrum (CDClq) 6 : 4,29 (1H, d, J=7,8 Hz)
Referanse- eksempel 18
En oppløsning av 838 mg trans-2-amino-5,.6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen og 1 g cyklobutanon i JO ml metanol ble porsjonsvis tilsatt 2 g av et litiumcyanoborhydrid-dioxankompleks, og blandingen ble rørt ved 6-7°C
i 5 "timer. Etter tilsetning av 3 ml vann ble oppløsningsmidlet fordampet, og residuet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet som ble vasket med vann og tørket ble tilsatt en oppløsning av 89 mg fumarsyre i 2 ml etanol. Omkrystallisering av det resulterende bunnfall fra etanol ga 4^0 mg trans-5,6-dibenzyloksy-2- cyklobutylamino-l-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenfumarat som fargeløse krytstaller, smeltepunkt 174-175°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C2gHql0qN • l/2 C^H^O^
Beregnet C 73,90, H 6,82, N 2,87
Funnet C 73,49, H 6,68, N 2,91
NMR-spektrum (DMSO-dg) <f : 4,41 (1H, d, J=8,4 Hz)
Referanse- eksempel 19
En oppløsning av 1 g cis-2-amino-5,6-dibenzyloksyj* 1- hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-p-toluensulfonat og 1 g cyklobutanon i JO ml metanol ble tilsatt 1,5 g litiumcyanoborhydrid-dioxankompleks, og blandingen ble reagert og opparbeidet på samme måte som angitt i referanse-eksempel 18, hvorved man fikk 0,58 g cis-5,6-dibenzyloksy-2-cyklobutylamino-l-hydroksy-1,2,3,4-tfetrahydronaftalenfumarat som fargeløst pulver, smeltepunkt 86-88°C.
Elementæranalyse for C2gHql0qN l/2 C^H^O^l/2 C2H^0H
Beregnet C 72,92, H 7,11, N 2,74
Funnet C 72,84, H 7,14, N 2,80
NMR-spektrum (DMSO-dg) å : 4,62 (1H, d, J=2 Hz)
Referanse- eksempel 20
1,2 g 2-amino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-1, 2,3,4-tetrahydronaf talen-p-toluensulf onat ble omsatt med 1,7 g 3-indolylaceton på samme måte som angitt i referanse-'eksempel 16, og produktet ble renset som et salt av fumarsyre slik at man fikk 0,7 g 5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-2-(2-(3-indolyl)-1-metylJ etylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrogen-fumarat som fargeløst pulver, smeltepunkt 114-ll8°C.
Elementæranalyse for Cq^H^<gO>^<N2>•<C>^<H>^<O>^
Beregnet C 72,20, H 6,22, N 4,32
Funnet C 72,40, H 6,04, • N 4,07
Eksempel 1
En oppløsning av 0,4 g l,2-tert.-butylåmino-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen i 20 ml dioxan ble tilsatt 5 ml IN svovelsyre, og blandingen ble rørt ved romtemperatur«i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, gjort alkalisk med 20 % natriumh^droksyd og ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket. Benzenen ble så avdestillert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt en eter-oppløsning av fumarsyre, og det resulterende fumarat ble omkrystallisert fra metanol-etyleter. Fremgangsmåten gir 0,2 g 2- tert.-butylamino-l-hydroksy-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf talenfumarat som fargeløse nåler, smeltepunkt 2l8-220°C.
Elementæranalyse for C1gH2^0qN * l/2 C/j1^0,^
Beregnet C 64,07, H 8,06, N 4,15
Funnet C 64,30, H 8,15, N 3,90
Eksempel 2
I 5 nil dioxan ble det oppløst 0,25 g 1,2-cyklo-hexylimino-5,6-dimetoksy-l,2,3>4-tetrahydronaftalen og etter tilsetning av 2 ml 5 % vandig oppløsning av svovelsyre ble blandingen hensatt i 1 time. Den ble så nøytralisert med vandig natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og destillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en mindre mengde etanol, og man tilsatte en eter-oppløsning av fumarsyre, De resulterende krystaller ble innvunnet ved filtrering. Fremgangsmåten gir 0,1 g 2-cyklohexyl-amino-l-hydroksy-5 >6-dimetoksy-l,2,3» 4-tetrahydronaftalen-fumarat.
Smeltepunkg: 2O3-206°C.
Elementæranalyse for C^ U^ O^ N • C^H^O^
Beregnet C 62,69, H 7,41, N 3,32
Funnet C 62,63, H 7»35>N 3»2<8>
Eksemplene 3- 5
Ved hydrolyse av de tilsvarende 1,2-substituerte imino-5,6-dimetoksy-l,2,3>4~tetrahydronaftalener på samme måte som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt de forbindelser som er angitt i tabell 1.
Eksempel 6
Under avkjøling ved -70 til -75°C ble en oppløs-ning av 1,5 g bortribromid i 10 ml diklormetan dråpevis tilsatt en oppløsning av 1 g 5,6-dibenzyloksy-l,2-isopropylimino-1>2,3>4-tetrahydronaf talen i 50 ml diklormetan. Reaks jonsblandingen ble rørt i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk.
Residuet ble fortynnet med 5 ml vann og rørt
ved romtemperatur i 2 timer.. Reaksjonsblandingen-ble behandlet med aktivert karbon og konsentrert ved 4-0°C. Residuet ble oppløst i en mindre mengde etanol og så tilsatt eter. De resulterende krystaller ble innvunnet ved filtrering. Denne fremgangsmåte ga 472 mg l,5,6-trihydroksy-2-isopropylamino-l,2,3>4-tetrahydronaftalenhydrobromid, smeltepunkt l67-l69°C (dekomponering) .
Eksemplene 7 til 16
Hydrolyse av de tilsvarende 5,6-dibenzyloksy-1,2-substituerte imino-1,2,3,4-tetrahydronaftalener på samme måte som angitt i eksempel 6, gir de forbindelser som er angitt i tabell 2.
Eksempel 17
En oppløsning av 1 g 5,6-dibenzyloksy-l,2-cyklo-pentylimino-1,"2,3» 4-tetrahydronaf talen i 50 ml dioxan ble tilsatt 3 ml IN eddiksyre, og blandingen ble holdt på 100°C i ca. 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk med natriumhydrogenkarbonat og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk.. Den resulterende olje ble oppløst i etyleter,
og man tilsatte en eteroppløsning av oxalsyre. De resulterende krystaller ble innvunnet ved filtrering og omkrystallisert fra 95 % etanol. Denne fremgangsmåte gir 4^3 mg 5,6-dibenzyloksy-2-cyklopehtylamino-l-hydroksy-l,2,3 >4-tetrahydronaftalenoxalat. Smeltepunkt: 198-202°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C2gH^^N0^ •CgHgO^
Beregnet C 69,78, H 6,6l, N 2,62
Funnet C 69,82, H 6,65, - N 2,46
Eksempel 18
En oppløsning av 1 g 5,6-dibenzyloksy-l,2-isopropyl-imino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen i 5° ml etanol ble tilsatt 5 % palladium på karbon, og det ble utført en katalytisk reduksjon ved vanlig temperatur og trykk inntil 2 mol ekvivalenter hydrogen var blitt absorbert. Den resulterende oppløsning av 5,6-dihydroksy-1,2-isopropylimino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ble frafiltrert,
og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 20 ml dioxan og 3 ml IN saltsyre, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og så ekstrahert med n-butanol. Det butanoliske lag ble tilsatt en mindre mengde hydrobromsyre, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk og så tilsatt etyleter. Denne fremgangsmåte gir 53 mg 1,5,6-trihydroksy-2-isopropylamino-l,2,3»4-tetrahydro-naf talenhydrobromid. Produktet viste intet nedsatt smeltepunkt ved blanding med forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 6.
Eksempel 19
På samme måte som beskrevet i eksempel 18 fikk man fremstilt 1,5,6-trihydroksy-2-(2-metoksyetylamino)-1,2,3,4-tetra-hydronaf talenhydrobromid fra 5,6-dibenzyloksy-l,2-(2-metoksy-etylimino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen via 5,6-dihydroksy-l,2-
(2-met oksyetylimino)-1,2,3 >4-tetrahydronaf talen. Smeltepunkt:
156-159°C (dekomponering).
Eksempel 20
På asamme måte som beskrevet i eksempel 18 fikk man fremstilt l,5,6-trihydroksy-2-(a-metyl-p-metoksyfenetyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenfumarat fra 5,6-dibenzyloksy-1,2- (cc-metyl-p-metoksyf enetylimino) -1,2,3,4-tetrahydronaf talen via 5,6-dihydroksy-l,2-(a-metyl-p-metoksyfenetylimino)-1,2,3»4-tetrahydronaftalen. Smeltepunkt: 150-153°C (dekomponering).
Eksempel 21
Ved den fremgangsmåte som er befekrevet i eksempel 18 ble 5>6-dibenzyloksy-l,2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)metyl-imino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen redusert inntil man hadde absorbert 3 molekvivalenter hydrogen, og deretter ble produktet hydrolysert slik at man fikk l,5,6-trihydroksy-2-(tetrahydro-pyran-2-yl)-metylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromid. Smeltepunkt: 155.-158°C (dekomponering).
Eksempel 22
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 21 fikk man fremstilt l,5,6Ttrihydroksy-2-n-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromid fra 5,6-dibenzyloksy-l,2-allyl-imino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. Smeltepunkt: l67-l68°C (dekomponering).
Eksempel 2S
En oppløsning av 1,0 g 5,6-diacetoksy-l,2-isopro-pylimino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen i 20 ml dioxan ble tilsatt 3 ml IN svovelsyre, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og så ekstrahert med n-butanol. Det butanoliske lag ble tilsatt en mindre mengde hydrobromsyre, og blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt etyleter, og man fikk utfelt 98 mg 1,5,6-trihydroksy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydro-bromid. Dette produkt viste ingen senking av smeltepunktet ved blanding med forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 6.
Eksempel 24
Ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er be skrevet i eksempel 23 fikk man fremstilt 95 mg 1>5,6-trihydroksy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromid fra 1 g 1,2-isopropylimino-5,6-dimetoksymetyl-l,2,3 > 4-tetrahydronaftalen.
Eksempel 25
I 20 ml dioxan ble det oppløst 0,5 g 5>6-dibenzyloksy-1,2-tert.-butylimino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen hvoretter man tilsatte 5 ml 5 % svovelsyre. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 5 timer, og ble så nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en mindre mengde etanol, hvoretter man tilsatte dråpevis en eteroppløsning av fumarsyre. Denne fremgangsmåte gir 0,2 g 5»6-dibenzyloksy-2-tert.-butylamino-l-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenfumarat. Smeltepunkt: ll8-121°C.
Elementær-analyse for C2gH^^0^N • C^H^O^
Beregnet C 70,l8, H 6,8l, N 2,56
Funnet . C 70,38, H 6,83, N 2,45
Eksempel 26
I 1 ml aceton ble det oppløst 150 mg 1,2-isopro-pylimino-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, hvoretter man tilsatte 1 ml 5 $ > vandig svovelsyreoppløsning. Blandingen ble så hensatt ved romtemperatur i 5 minutter, og ble så nøy-tralisert ved å tilsette vandig natriumbikarbonatoppløsning og så ble den ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og destillert under redusert trykk. Residuet ble så oppløst i en mindre mengde etanol og etter tilsetning av alkoholisk saltsyre tilsatte man dråpevis etyleter. Denne fremgangsmåte gir 100 mg l-hydroksy-2-isopropylamino-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf talenhydroklorid. Smeltepunkt: 198-200°C.
Elementæranalyse for C-^Hg^O^N * HC1
Beregnet C 59,69, H 8,02, N 4,64
Funnet C 59,65, H 7,95, N 4,66
Eksempel 27
På samme måte som beskrevet i eksempel 18 ble
1 g 5,6-dibenzyloksy-l,2-tert.-butylimino-1,2,3,4-tetrahydro-naf talen underkastet katalytisk reduksjon og hydrolyse, hvorved man fikk fremstilt 0,2 g 2-tert.-butylamino-1,5,6-trihydroksy- 1,2,3»4-tetrahydronaftalenfumarat via 1,2-tert.-butylimino-5,6-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.
Smeltepunkt: 149-151°C.
Elementæranalyse for C]_/j_H2i0^N'C^H/jO^
Beregnet C 58,8£, H 6,86, N 3,8l
Funnet C 58,71, H 6,53, N 3,38
Eksempel 28
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 25 ble 5,6-dibenzyloksy-l,2-cyklobutylimino-l,2,3,4-tetrahydro-naf talen underkastet hydrolyse, og man fikk fremstilt 5,6-dibenzyloksy-2-cyklobutylamino-l-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf talenfumarat . Smeltepunkt: l60-l65°C.
Elementæranalyse for C^gH^O^N * l/2c^h/j_0/j_
Beregnet C 73,90, H 6,82, N 2,87
Funnet C 73,76, H 6,91, N 2,62
Eksempel 29
En blanding av 3»8 g 7»8-dibenzyloksy-l,2-dihydro-naftalen, 80 ml dimetoksyetan, 10 g natriumazid og 20 ml vann ble avkjølt med is og natriumklorid. Under kraftig røring ble blandingen tilsatt 4,9 S N-bromsuccinimid i løpet av 10 minutter. Etter røring i ytterligere 10 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i et overskudd av vann og så ekstrahert med 200 ml etyleter. Det tørkede ekstrakt ble tilsatt en oppløsning av 20 g litiumaluminiumhydrid i J00 ml etyleter. Blandingen ble rørt under koking med tilbakeløp i 2 l/2 time og den avkjølte reaksjonsblanding ble tilsatt vann for å dekomponere overskudd av reagens. Eterlaget ble utskilt, tørket og fordampet, hvorved man fikk 5,6-dibenzyloksy-l,2-imino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen som en sirup.
Denne forbindelse ble oppløst i 100 ml dioxan og hensatt over natten ved romtemperatur etter å ha tilsatt 100 ml 5 % svovelsyre og så helt over i vann. Blandingen ble nøytra-lisert med-natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og fordampet. Residuet ble tilsatt metanol, og et overskudd av oxalsyre hvorved man fikk en homogen oppløs-ning som så ble tilsatt etyleter for utfelling av krystaller. Omkrystallisering av krystallene fra metanol ga 1,0 g cis-2- amino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen oxalat som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 185-
195°C (dekomponering).
Elementææanalyse for C^H^C^N * l/2 CgHgO^• l/2 H20
Beregnet C 69,91, H 6,34, N 3,26
Funnet C 69,41, H 5,96, N 3,14 1 g av denne forbindelse ble oppløst i metanol ved oppvarming, og så ble oppløsningen nøytralisert med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform og tørket. Ekstraktet ble fordampet, og residuet tilsatt etyleter for å få utkrystallisert den frie base av ovennevnte forbindelse som fargeløse krystaller, smeltepunkt 126-129°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C^<H>^<O>^<N>
Beregnet 076,77, H 6,71, N 3»73
Funnet C 76,94, H 6,67, N 3,46
NMR (DMS0-dg+D20) <£: 4,62 (1H, d, J=3 Hz)
Eksempel 30
3,5 S l-cyklopropylamino-5,6-dibenzyloksy-2-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenfumarat som var fremstilt fra 6,9 g 2-brom-l-hydroksy-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen samt 17 g cyklopropylamin ifølge den fremgangsmåten som er beskrevet i referanse-eksempel 1 d), blir reagert ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i referanse-eksempel 1 e) og man fikk ialt 1,65 g l,2-cyklopropylimino-5,6-dibenzyloksy-1,2,3,4-tetrahydronaf talen som en olje..
Denne forbindelse ble oppløst i 100 ml dioxan, og oppløsningen tilsatt 4° ml vann og 9 ml eddiksyre. Blandingen ble holdt på 50-60°C i 3 timer, fortynnet med et overskudd av vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og fordampet 'under redusert trykk. Det fremstilte oljeaktige materiale ble kromatografert på silisiumdioksydgel, og den rensede forbindelse oppløst '.i metanol. Etter at 0,3 g oxalsyre var opp-løst i oppløsningen ble denne fortynnet med etyleter og man fikk utfelt 0,45 g 2-cyklopropyiamino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrogenoxalat som fargeløst pulver, smeltepunkt 193-195°C.
Elementæranalyse for C^H^O^N • C2H20^
Beregnet C 68,91, H 6,l8,' N 2,77
Funnet C 68,72, H 5,90, N 2,57
Eksempel 31
I en blanding av 20 ml vannfri etanol, 20 ml vannfri aceton, 48 mg trietylamin og 54 mg 5 % palladium på karbon ble 100 mg 2-isonitroso-5,6-dimetoksy-3»4-cl.ihydro-1(2H)-naftalenon katalytisk redusert ved vanlig temperatur og trykk inntil ikke mer hydrogengass ble absorbert. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og.etter tilsetning av 3^ HC1
til filtratet, ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble kromatografert på en kolonne av XAD-2 og eluert med vann. Eluatet ble omkrystallisert fra etanol-etyleter, Denne fremgangsmåte gir l-hydroksy-2-isopropylamin-5,6-dimetoksy-1,2,3j4-tetrahydronaftalenhydroklorid som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 190-192°C (dekomponering).
Eksempel 32
På samme måte som angitt i eksempel Jl ble 50 mg 2-isonitroso-5,6-dibenzyloksy-3>4-dihydro-l(2H)-naftalenon katalytisk redusert. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og en mindre mengde hydrogenbromid tilsatt filtratet. Oppløsnings-midlet ble avdestillert, og residuet oppløst i etanol hvoretter man tilsatte etyleter. Fremgangsmåten gir 2-amino-l,5,6-tri-hydroksy-1,2,3 »4-tetrahydronaftalenhydrobromid.
Smeltepunkt: 192-200°C (dekomponering).
Eksempel 33
I en blanding av 5 ml vannfri aceton, 3 ml vannfri tetrahydrofuran, 2 ml vannfri metanol og 0,1 ml trietylamin ble 20 mg 2-isonitroso-5,6-dibenzyloksy-3»4-dihydro-l(2H)-naftalenon katalytisk redusert i nærvær av 5 % palladium på karbon som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og fortynnet hydrobromsyre tilsatt filtratet. Oppløsningsmidlet ble avdestillert ved lav temperatur, og den gjenværende vandige oppløsning ble lyofilisert. Residuet ble omkrystallisert fra etanol-etyleter, og man fikk l,5,6-trihydroksy-2-isopropylamino-1,2,3» 4-tetrahydronaftalenhydrobromid. Smeltepunkt: l67-l68°C (dekomponering).
Eksempel 34
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 33 ble 20 mg 2-isonitroso-5,6-dibenzyloksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon og 200 mg |3-fenylpropionaldehyd katalytisk redusert ie en blanding av 3 ml vannfri tetrahydrofuran, 2 ml vannfri metanol og 0,1 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og fortynnet hydrobromsyre ble tilsatt filtratet. Etter vasking med etyleter ble vannlaget lyofilisert.. Residuet ble oppløst i etanol hvoretter man tilsatte etyleter. Fremgangsmåten gir krystaller av l,5>6-trihydroksy-2-(3-fenylpropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromid.
Smeltepunkt: 13o-138°C (dekomponering).
Eksemplene 35 til 48
På samme måte som beskrevet i eksempel 34 hie 2-isonitroso-5,6-dibenzyloksy-3,4-dlhydro-l(2H)-naftalenon behandlet med hver av de karbonylforbindelser som er angitt i annen kolonne av tabell 3»hvorved man fikk fremstilt de forbindelser, som er angitt i tredje kolonne i samme tabell.
Eksempel 49
10 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt 50 mg litiumaluminiumhydrid og under avkjøling ble 50 mg 1-hydroksy-2-isonitroso-5,6-dibenzyloksy-l,2,3>4-tetrahydronaftalen tilsatt i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløp i 4 timer og etter avkjøling.ble den fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble ekstrahert med fortynnet saltsyre, hvoretter det vandige lag ble gjort alkalisk med fortynnet natriumhydroksyd og igjen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vaskét med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble oppløst i en mindre mengde etylacetat-etyleter og så tilsatt en eteroppløsning av p-toluensulfonsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-etyleter. Denne fremgangsmåte gir l-hydroksy-2-amino-5,6-dibenzyloksy-l,2,3» 4-tetrahydro-naf talen-p-toluensulf onat. Smeltepunkt: l86-l89°C.
Elementæranalyse for C2^H2^0^N • C^HgO^S
Beregnet C 67,99, H 6,07, N 2,56
Funnet C 67,74, H 6,2.0, N 2,37
Eksempel 50
I 50 ml vannfri tetrahydrofuran ble bdet oppløst 1,08 g 2-isonitroso-3,4-dihydro-5,6-dibenzyloksy-l(2H)-nafta-lenon og under avkjøling tilsatte man ©553 g litiumaluminiumhydrid i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløp i 5 timer og deretter behandlet som beskrevet i eksempel 49* Fremgangsmåten gir l-hydroksy-2-amino-5,6-dibenzyloksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-p-toluensulfonat.
Eksempel 51
I en blanding av 10 ml vannfri aceton og 5 ml vannfri metanol ble 20 mg l-hydroksy-2-isonitroso-5,6-dibenzyloksy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen katalytisk redusert ved vanlig temperatur og trykk idet man brukte 23 mg 5 % palladium på karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, og fortynnet hydrobromsyre tilsatt filtratet. Deretter ble metanolen og acetonen avdestillert ved lav temperatur. Residuet ble. lyofilisert og omkrystallisert fra etanol-etyleter. Denne fremgangsmåte gir 1,5,6,-trihydroksy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tetra-hydronaf talenhydrobromid. Produktet var identisk med produktet fremstilt som beskrevet i eksempel 33*
Eksempel 52 Fremgangsmåten fra eksempel 51 ble gjentatt bortsett fra at man brukte cyklobutanon istedenfor aceton, hvorved man fikk fremstilt 2-cyklobutylamino-l,5,6-trihydroksy-1»2,3,4-tetrahydronaf talenhydrobromid. Smeltepunkt: l°/5-200oC (dekomponering).
Eksempel 53
I 6. ml vannfri tetrahydrofuran ble 164 mg 1-hydroksy-2-isonitroso-5,6-dibenzyloksy-H*2,3,4-tetrahydronaftalen katalytisk redusert idet man brukte 5 f° palladium på karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og etter tilsetning av fortynnende hydrobromsyre ble tetrahydrofuranen avdestillert ved lav temperatur. Residuet ble lyofilisert og så oppløst i etanol hvoretter man ftilsatte etyleter. Denne fremgangsmåte ga 1,5,6-trihydroksy-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydro-bromid. Produktet var identisk med produktet fra eksempel 32«
Eksempel 54
I 100 ml eddiksyre ble det oppløst 2,5 g 2-nitro-5,6-dimetoksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon og katalytisk reduksjon ble utført ved å bruke 10 % palladium på karbon som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og oppløsnings-Midlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble nøytra-lisert med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etyleter og man fikk 2-amino-l-hydroksy-5,6skLimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, smeltepunkt 122-124°C.
Elementæranalyse for C-^H<->^<O>^<N>
Beregnet C 64,55, H 7,68, N 6,27
Funnet C 64,21, H 7,98, N 5,78
Eksempel 55
2,5 g 2-nitro-5,6-dimetoksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon ble behandlet som beskrevet i eksempel 54, bortsett fra at reaksjonen ble utført i nærvær av 10 g benzaldehyd. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og man tilsatte en mindre mengde IN saltsyre til filtratet. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og en mindre mengde vann til-
satt residuet som så ble ekstrahert med etyleter. Det vandige lag ble gjort alkalisk med IN vandig natriumhydroksyd og så ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket og konsentrert. Residuet ble så omkrystallisert fra etyleter, og man fikk krystaller av 2-benzylamino-5,6-dimetoksy-l-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. Smeltepunkt: 132-135°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C-^H^O^N
Beregnet C 72,82, H 7,40 N 4,47
Funnet C 72,56, H 7,32 N 4,28
Eksempel 56
I 400 ml vannfri etanol ble det oppløst 2,2 g 2-nitro-5,6-dihydroksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon og etter tilsetning av 25 g p-hydroksyfenylaceton og 1 g trietylamin utførte man en katalytisk reduksjon ved vanlig temperatur og trykk idet man brukte palladium på karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, og 1,1 g fumarsyre tilsatt filtratet. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet fortynnet med vann og vasket med etyleter. Det vandige lag ble nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så ekstrahert med kloroform. Etter tilsetning av 1,1 g fumarsyre ble ekstraktet konsentrert.under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol og så tilsatt etylacetat. Fremgangsmåten gir l,5,6-trihydroksy-2-(a-metyl-p-hydroksy-fenetyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenfumarat.
Smeltepunkt: 136-141°C (dekomponering).
Eksempel 57
I 50 ml diklormetan ble det oppløst 251 mg 1-hydroksy-2-etylamino-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen. Oppløsningen ble så dråpevis tilsatt en oppløsning av 750 mg bortribromid i 10 ml diklormetan. Etter røring i flere timer,
ble reaksjonsblandingen hevet til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt etanol og etter oppvarming i 10 minutter ble det behandlet med aktivert karbon. Tilsetning, av etyleter til blandingen gir l,5,6Ttrihydroksy-2-etylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromid, smeltepunkt 170-171°C (dekomponering).
Eksempel 58
I 100 ml vann ble det oppløst 1,0 g 1-hydroksy-2-amino-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-p-toluensulfonat og ved å bruk 5 f° palladium på karbon utførte man en katalytisk reduksjon med vanlig temperatur og trykk. Etter at en støkiometrisk mengde hydrogen var blitt absorbert, ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne katalysatoren, hvoretter filtratet ble tilsatt en mindre mengde hydrobromsyre og så konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en mindre mengde vann hvoretter blandingen ble vasket med etyleter. Det vandige, lag ble nøytralisert med en vandig oppløsning av nati?ium-bikarbonat og så ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og etter tilsetning av en mindre mengde hydrobromsyre ble det konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra vann-metanol-etyleter ga l,5,6-trihydroksy-2-amino-l,2,3,4--tetrahydronaftalenhydrobromid, smeltepunkt l°/2-200°C (dekomponering;);.
Elementæranalyse for C-^qH-^O^N * HBr • E^ O
Beregnet C 40,84, H 5,48, N 4,76
Funnet C 40,48, H 5,47, N 4,66
Eksemplene 59- 71
På samme måte som beskrevet i eksempel 58 og ved
å bruke de forbindelser som angitt i annen kolonne av tabell 4 som utgangsforbindelse istedenfor l-hydroksy-2-amino-5,6-dibenzyloksy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen, fikk man fremstilt de forbindelser som er angitt i tredje kolonne i samme tabellen.
Eksemplene 72- 74-
På samme måte som i eksempel 58 ble de forbindelser som er angitt i annen kolonne av tabell 5 brukt for å fremstille de forønskede forbindelser som er angitt tredje kolonne ved å bruke fumarsyre istedenfor hydrobromsyre.
Eksempel 75
I 50 ml 1% vandig oppløsning av saltsyre ble det tilsatt 1,0 g 2-acetylamino-l-hydroksy-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, og blandingen ble holdt oppvarmet på et vannbad i 3 "timer. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen vasket med etyleter, nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra etyleter gir 0,1 g 2-amino-l-hydroksy-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen som fargeløse krystaller, smeltepunkt 122-124°C.
Elementæranalyse for C-^H-^O^N
Beregnet C 64,55, H 7,68, N 6,27
Funnet C 64,09, H 7,89, N 5,87
Eksempel 76
I 100 ml etanol ble det oppløst 0,5 g 1-hydroksy-2-benzylamino-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen. Ved å bruke 5 % palladium på karbon utførte man en katalytisk reduksjon. Etter å ha fjernet katalysatoren ved filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra etyleter ga 0,3 g 2-amino-l-hydroksy-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. Denne forbindelse var identisk med forbindelsen fra eksempel 75*
Eksempel 77
En blanding av 5 ml 47 % hydrobromsyre og 1,5 ml eddiksyre ble tilsatt 0,36 g l,5,6-triacetoksy-2-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. Etter koking under tilbakeløp i en strøm av nitrogen ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra etyleter-metanol-vann ga 0,15 g 1»5,6-trihydroksy-2-amino-l,2,3,4-tetra-hydronaf talenhydrobromid. Denne forbindelse var identisk med forbindelsen fra eksempel 58.
Eksempel 78
I I50 ml etanol ble det suspendert 0,7 g 1-hydroksy-2-(N-benzyl-N-metylamino)-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf talen, og katalytisk reduksjon ble utført i nævær av 5 $ palladium på karbon og hydrogen ved et trykk på 5 kg/cm . Kata lysatoren ble frafiltrert og etter tilsetning av en mindre mengde hydrobromsyre ble filtratet konsentrert. Omkrystallisering av residuet fra metanol-etyleter ga 1,5,6-trihydroksy-2-metylamino-l,2,3 > 4-tetrahydronaftalenhydrobromid, smeltepunkt l65-l69°C (dekomponering).
Eksempel 79
På samme måte som i eksempel "] Q, men ved å bruke 1,5-dihydroksy-2-(N-benzyl-N-metylamino)-6-benzyloksy-l,2,3 , 4-tetrahydronaftalen som utgangsforbindelse fikk man fremstilt 1,5,6-trihydroksy-2-metylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydrobromid. Forbindelsen var identisk med forbindelsen fra eksempel " jQ,
Eksempel 80
I en blanding av 15 ml etanol og 10 ml aceton ble det oppløst 548 mg l-hydroksy-2-amino-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-p-toluensulfonat hvoretter man tilsatte 100 mg trietylamin. Man fikk da fremstilt l-hydroksy-2-isopropyliden-amino-5,6-<iibenzyloksy-l, 2,3,4-tetrahydronaf talen som ble underkastet en katalytisk reduksjon ved å bruke 5 $ palladium på karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og etter tilsetning av en mindre mengde hydrobromsyre ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra etanol-etyleter ga l,5,6-trihydroksy-2-isopropylamino-1»2,3»4-tetrahydronaftalenhydrobromid, smeltepunkt l68°C (dekomponering).
Eksempel 8l
På samme måte som i eksempel 80, men ved å bruke acetaldehyd istedenfor aceton fikk man via 5,6-dibenzyloksy-2-etylidenamino-l-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen fremstilt 2-etylamino-l,5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydrobromid. Smeltepunkt: 176-177°C (dekomponering).
Eksempel 82
På samme måte som beskrevet i eksempel 80, men
ved å bruke cyklobutanon istedenfor aceton fikk man via 5,6-dibenzyloksy-2-cyklobutyli£lenamino-l-hydroksy-l ,2,3,4-tetra-hydronaf talen fremstilt 2-cyklobutylamino-l,5,6-trihydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydrobromid. Smeltepunkt: 197-200°C (dekomponering).
Eksempel 83
I en blanding av 10 ml 1,5N kaliumkarbonat og
10 ml kloroform ble det tilsatt 0,24 g l-hydroksy-2-trifluor-acetylamino-5,6-dibenzyloksy-l,2,3» 4-tetrahydronaftalen. Etter kraftig røring ved romtemperatur i 2 timer under nitrogen ble kloroformlaget skilt fra reaksjonsblandingen og vasket med vann og tørket. Kloroformen ble avdestillert under redusert trykk, og residuet oppløst i etyleter. Oppløsningen ble tilsatt en oppløsning av 0,08 g p-toluensulfonsyremonohydrat i etyleter, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-etyleter, hvorved man fikk 1-hydroksy-2-amino-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-p-toluen-sulf onat. Denne forbindelse ble identifisert med forbindelsen fra eksempel 49*
Eksempel 84
En blanding av 5 ml 547 % hydrobromsyre og 1,5 ml eddiksyre ble tilsatt 0,25 g 2-metyl-6,7-dimetoksy-3a,4»5,9D-tetrahydronafto(2,l-d)oxazol. Etter koking under tilbakeløp
i en strøm av nitrogen ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra etyleter-metanol-vann ga 1,5,6-trihydroksy-2-amino-l,2,3,4-tetra-■ hydronaftalen-hydrobromid. Produktet var identisk med produktet fra eksempel 58.
Eksempel 85 l-hydroksy-2-amino-5,6-dimetylendioksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (0,24 g) hie kokt under tilbake-løp med 5 ml 57 $ hydrojodsyre. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet oppløst i en mindre mengde vann og nøytralisert med en vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Ved å behandle denne oppløsning som beskrevet i eksempel 58 fikk man fremstilt l,5,6-trihydroksy-2-amino-l,2,3»4-tetrahydronaftalen-hydrobromid.
Eksempel 86
En oppløsning av 1,0 g 2—tert.-butylamino-l-hydroksy-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenfumarat i en mindre mengde vann ble gjort alkalisk med natriumbikarbonat og så ekstrahert med 100 ml diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og så ble denne oppløsning tilsatt dråpevis en opp- løsning av bortribromid (1,5 g) i 20 ml diklormetan under av-kjøling ved temperaturer fra -70 til -75°C. Den resulterende blanding ble kraftig rørt i flere timer ved nevnte temperatur og så langsomt oppvarmet til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble gjenoppløst i en mindre mengde vann, gjort alkalisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med n-butanol. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk,
og residuet ble tilsatt en eteroppløsning av fumarsyre.
Etter omkrystallisering av bunnfallet fra etanol-etyleter fikk man fremstilt 2-tert.-butylamino-1,5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-fumarat. Smeltepunkt: 149-151°C.'
Eksempel 87
En oppløsning av 0,6 g 2-[l-metyl-2-(3-indolyl)-etyJamino) -l-hydroksy-5,6-dibenzyoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaf talen i 20 ml metanol ble katalytisk redusert i nærvær av palladium på karbon.. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og etter oppløsning av fumarsyre ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet'ble tilsatt etyleter, og blandingen ble avkjølt hvorved man fikk utfelt 0,2 g 2-(l-metyl-2-(3-indolyl)etylamino)-1,5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenfumarat. Denne forbindelsen har intet fast smeltepunkt og dekomponerer langsomt ved oppvarming.
Elementæranalyse for c2iH24°3N2 *<C>4<H>4°4
Beregnet C 64,09, H 6,02, N 5,98
Funnet C 63,58, H 6,46, N 5,91
Eksempel 88
100 mg 5,6-dibenzyloksy-2-tert.-butylamino-l-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-fumarat ble oppløst i en mindre mengde vann. Oppløsningen ble nøytralisert med en vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Det fremstilte residtium ble oppløst i etanol og katalytisk redusert ved hjelp av palladium på karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, og i filtratet ble det oppløst fumarsyre. Ved konsentrering av oppløsningen og ved å tilsette etyleter fikk man utfelt 33 mg 2-tert.-butylamino-1,5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetra-hydronaf talen-fumarat . Smeltepunkt: 149-151°C.
Elementæranalyse for C-^H^O^N • C4H4°4 * H2°
Beregnet C 56,09, H 7,06 N 3,63
Funnet C 56,65, H 7,31 N 3,98
Eksempel 89
En oppløsning av 1,10 g trans-l-hydroksy-2-(N-benzyl-N-metylamino)-5,6-dibenzyloksy-l,2,3» 4-tetrahydronaftalen i 10 ml tetrahydrofuran og 20 ml etanol ble hydrogenert over 10 fo palladium på karbon ved vanlig temperatur og trykk. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble filtratet dråpevis tilsatt en oppløsning av 190 mg fumarsyre oppløst i 450 ml etyleter. Den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk til et blekt gult oljeaktig stoff som ble oppløst i en blanding av 5 ml vann og 20 ml etanol og avfarget med trekull. Oppløsningen ble tilsatt 200 ml etyleter, og blandingen hensatt over natten ved 5°C« Frafiltrering av de resulterende krystaller gir 171 mg trans-1,5»6-trihydroksy-2-metylamino-l,2,3»4-tetrahydronaftalen-fumarat, smeltepunkt 199°C (dekomponering). NMR (DMS0-dg) 4$ : 4,52 (1H, d, J=9 Hz).
Eksempel 90
1,10 g cis-l-hydroksy-2-(N-benzyl-N-metylamino)-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ble katalytisk hydrogenert på lignende måte som angitt i eksempel 89. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet dråpevis tilsatt en oppløsning av l80 mg fumarsyre og 15 ml etanol. Etter tilsetning av JO ml etyleter, 10 ml etanol og 6 ml vann ble blandingen hensatt over natten ved 5°C De utfelte krystaller ved oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av 10 ml vann og 100 ml aceton, hvorved man fikk 3^5 mg cis-1,5 > 6-trihydroksy-2-metylamino-l,2,3 >4-tetrahydronaftalen-fumarat som tynne planer som smelter ved 195°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C-qHj^NO^' l/2 C4H4°4
Beregnet C 58,41, H 6,41, N 5,24
Funnet C 58,20, H 6,26, N 5,47
NMR (DMSO-dg) 6 : 4,63 (1H, d, J=3 Hz)
Eksempel 91
En oppløsning av /\. 10 mg trans-l-hydroksy-2-iso-propylamino-5,6-dibenzyloksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen i 2 ml vann og 20 ml etanol ble katalytisk hydrogenert over 5 % palladium på karbon ved vanlig temperatur og trykk. Da den teore-tiske mengde hydrogen.var blitt absorbert, ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet dråpevis tilsatt en blanding av 5 ml etanol og 2 ml vann. Den resulterende blanding ble avkjølt over natten hvorved man fikk fargeløse krystaller som ble frafiltrert og veide 215 mg av fcrans-1,5>6-trihydroksy-2-isopropylamino-l,2,3 >4-tetrahydronaftalen-fumarat, smeltepunkt l80-210°C.
Elementæranalyse for C-j^<H->j^<N>O^• l/2 C^H^O^ • CgH^OH
Beregnet C 59,8l, H 7,97, N 4,10
Funnet C 60,00, H 8,00, N 4,25
NMR (DMSO-dg + D20) 6 : 4,57 (1H, d, J=10 Hz) .
Eksempel 92 ■
502 mg-cis_-l-hydroksy-2-isopropylamino-5,6-dibenzyloksy-l, 23,4-tetrahydronaf talen (eddiksyresalt) ble katalytisk redusert som angitt i eksempel 91* Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering ble filtratet dråpevis tilsatt en oppløsning av 6l mg fumarsyre i 5 ml etanol. Blandingen ble fordampet nesten til tørrhet og man tilsatte 150 ml etyleter. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert
fra vann, hvorved man fikk cis-1,5,6-trihydroksy-2-isopropyl-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-fumarat som prismer, smeltepunkt 179-l8l°C.
Elementæranalyse for C^H-^NO^ • l/2 C^1^0^ * H2°
Beregnet C 57,50, H 7,40, N 4,47
Funnet C 57,56, H 7,25, N 4,31
NMR (DMSO-dg +D20) rf:4,66 (1H, d,J=2,8Hz)
Eksempel 93
En oppløsning av 0,75 g trjyis-2-amino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen i 10 ml metanol ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon ved vanlig temperatur og trykk. Oppløsningen ble tilsatt 0,5 g 47 $ hydrobromsyre, og katalysatoren ble så fjernet ved filtrering mens filtratet ble dråpevis tilsatt 200 ml etyleter. De resulterende rosa krystaller ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i en blanding av 15 ml etanol og 4 ml vann. Oppløsningen ble tilsatt 200 ml etyleter langsomt, hvorved man fikk 0,4 g trans-2-amino-l,5»6-trihydroksy-1,2,3>4-tetrahydronaftalen-hydrobromid som farge-løse prismer, smeltepunkt 210-213°C (dekomponering).
Elementæranalyse for cj_oHi3°3N * HBr'H2°
Beregnet C 40,84 H 5,48, N 4,76
Funnet C 40,95 H 5,49» N 4,43
NMR (DMSO-dg) rf:4,53(1H, d, J=9,0 Hz)
Eksempel 94
455 mg trans-2-cyklobutylamino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l, 2 ,3, 4-tetrahydronaf talen-fumarat ble tilsatt 10 ml IN natriumhydroksyd og så ekstrahert.med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet. Residuet ble oppløst 25 ml etanol og 2 ml vann og så underkastet katalytisk reduksjon over 5 % palladium på karbon ved vanlig temperatur og trykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, hvoretter filtratet dråpevis ble tilsatt en oppløsning av 56»5mS fumarsyre i 5 ml etanol. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med en mindre mengde kald etanol, hvorved man fikk trans-2-cyklobutylamino-l,5,6-trihydroksy-1,2,3» 4-tetrahydronaftalen-fumarat, smeltepunkt 211-214°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C-^H-^O^N * l/2 ' i/4 CgH^OH
Beregnet - C 62,15, H 7,11, N 4,39
Funnet C 6l,92, H 7,04, N 4,32
NMR (DMS0-dg) 6 : 4,52 (1H, d, J=8,2 Hz)
Eksempel 95
0,7 g cis-5,6-dibenzyloksy-2-tert.-butylamino-1-hydroksy-1,2,3»4-tetrahydronaftalenoxalat ble tilsatt 100 ml vann og oppløsningen ble nøytralisert med 10 % natriumhydroksyd og så ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble fordampet under redusert trykk, og residuet tilsatt 3° ml metanol og hydrogenert over 10 % palladium på karbon under vanlig temperatur og trykk. Etter at
katalysatoren var frafiltrert ble filtratet tilsatt 0,l6 g fumarsyre, hvoretter blandingen ble konsentrert. Den konsen-trerte oppløsning ble tilsatt etyleter, hvorved man fikk 0,3 g cis-2-tert.-butylamino-1,5,6-trihydroksy-l,2,3» 4-tetrahydro-naf talen-fumarat, smeltepunkt l86-l87°C.
Elementæranalyse for C-^Hp^O^N • l/2 C^H^O^3/2 H20
Beregnet C 57,12,. H 7,79, N 4,l6
Funnet C 57,09, H 7,40, N 4,82
NMR (DMSO-dg + Dp_0) : 1,40 (9H, s) , 4,66 (1H, d, J=3 Hz)
Eksempel 96
På samme måte som angitt i eksempel 95 > me(i en omsetning av 0,7 g trans-5,6-dibenzyloksy-2-tert.-butylamino-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenoxalat, 0,32 g trans-2-tert.-butylamino-1,5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-fumarat , smeltepunkt l85-l86°C.
Elementæranalyse for C-^Hp^O^N • l/2 C^H^O^• 3/2 H20
Beregnet C 57,12, H 7,79, N 4,l6
Funnet C 56,50, H 7,54, N 4,74
NMR (DMSO-dg + Dp_0) 6 : 1,40 (9H, s) , 4,58 (1H, d, J=8 Hz)
Eksempel 97
En oppløsning av 5,4 g trans-5,6-dibenzyloksy-2-etylamino-l-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen i 100 ml metanol ble underkastet katalytisk reduksjon ved å brukellO % palladium på karbon som katalysator. Reaksjonsblandingen ble tilsatt
3>5g av en 47 % hydrobromsyre og 10 ml vann. Etter filtrering ble filtratet tilsatt 1,5 liter etyleter, noe som gir fargeløse pulverlignende krystaller som ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i en blanding av 5© ml metanol og 10 ml vann. Oppløs-ningen ble langsomt tilsatt 1 liter etyleter, og man fikk utfelt 3>3g trans-2-etylamino-l,5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetra-hydronaf talen»hydrobromid som fargeløse prismer som smelter ved 176-177°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C-^H-^O^N * HBr • HgO
Beregnet C 47,38, H 5,96, N 4,60
Funnet C 47,45, H 5,98, N 4,50
NMR (DMSO-dg + D20) å : 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 4,63 (1H, d, J=8 Hz)
Eksempel 98
0,4 g 2-cyklopropylamino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-oxalat hie nøytralisert med vandig natriumbikarbonat, og den resulterende frie base ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørt fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml metanol og underkastet katalytisk reduksjon i nærvær av 10 % palladium på karbon. Etter "at katalysatoren var fjernet ved filtrering, ble 0,1 g fumarsyre tilsatt, og blandingen konsentrert uiider redusert trykk. 3OO ml etyleter ble tilsatt residuet og oppløs- ' ningen hensatt i 2 døgn, noe som ga 0,1 g 2-cyklo-propylamino-1)5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-fumarat som farge-løse krystallinske pulverkrystaller, smeltepunkt 155-l60°C.
Elementæranalyse for C-^H^O^N<*>1/2 C^H^O^ * HgO
Beregnet C 57,86, H 6,80, N 4,50
Funnet C 57,68, H 6,38, N 4,71
Eksempel 99
På samme måte som i eksempel 98 ga 0,25 g cis-5,6-dibenzyloksy-2-etylamino-l-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naf talen-fumarat 0,1 g cis_-2-étylamino-1,5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-fumarat, smeltepunkt l60-l62°C (dekomponering) .
Elementæranalyse for C-^H-^O^N'^ 2 C4H4°4"H2°
Beregnet C 56,17, H 7,07, N 4,68
Funnet C 55,77, H 7,01, N 4,68
NMR (DMSO-dg + D2"0) 6 : 4,69 (1H, d, J=2 Hz)
Eksempel 100
En oppløsning av 0,4 g cis_-2-amino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen i 15 ml metanol ble underkastet, katalytisk reduksjon i nærvær av 0,7 g av 10 % palladium på karbon ved vanlig temperatur og trykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet dråpevis tilsatt 500 ml etyleter inneholdende en ekvimolar mengde hydrogenbromid, hvorved man fikk 0,15 g cis-2-amino-1,5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydrobromid som fargeløse krystaller, smelte-'
punkt l80-lcjO°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C]_oH13^3N'HBr
Beregnet C 43,50, H 5,11, N 5,07
Funnet C 43,04, H 5,20, N 4,95
NMR(-DMS0-dg + DpO) cf: 4,59 (1H, d, J=2 Hz)
Eksempel 101
En omsetning av 0,5 g cis-2-cyklobutylamino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-fumarat på samme måte som angitt i eksempel 94 fulgt av dannelsen av et fumarsyresalt ved å tilsette metanolisk oppløsning av fumarsyre, ga 0,2 g cis_-2-cyklobutylamino-l,5,6-trihydroksy-l,2,3,4-tetra-hydronaf talen-fumarat, smeltepunkt 171-172°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C-^H-^O^N<*>l/2 C^H^O^ ' CH^OH • 2H20
Beregnet C 54,39, H 7,79, N 3,73
Funnet C 54,50, H-7,50, N 4,09
NMR (DMSO-dg + DgO) cf: 4,66 (1H, d, J=3 Hz)

Claims (28)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med
formelen
hvor R er hydrogen, en hydrokarbongruppe som kan være substituert eller acyl og hvor Z 1 og Z 2er hydrogen eller en beskyttende gruppe, eller salter av slike forbindelser, karakterisert ved at man hydrolyserer en forbindelse med formelen
hvor R, Z 1 og Z 2har samme betydning som angitt ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrokarbongruppen er en som grener seg i sin a-stilling.
3« Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrolysen utføres i nærvær av en syre.
4» Fremgangsmåte ifor fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R' er hydrogen eller en hydrokarbongruppe som kan være substituert, og hvor Z 1 og Z 2 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, eller salter av slike forbindelser, karakteri- sert ved at man reduserer en forbindelse med formelen
12 1 hvor Z og Z har samme betydning som angitt ovenfor, A er en gruppe som kan omdannes til -NHR' (hvor R' har samme betydning som angitt ovenfor) ved reduksjon og X er
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at gruppen som kan omdannes til -NHR <»> ved reduksjon er nitro, nitroso eller isonitroso.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4> karakter i- sert ved at reduksjonen utføres som en katalytisk reduksjon eller ved hjelp av et metallhydrid.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R" er
(hvor R1 er hydrogen eller' lavere alkyl, R p er hydrogen eller en hydrokarbongruppe som kan være substituert, heri inngår ide tilfelle hvor R 1 og R 2 kan danne en ringgruppe sammen med det tilstøtende karbonatom) og Z 1 og Z <2> er hydrogen eller en beskyttende gruppe, eller salter av slike forbindelser, karakterisert ved at man redu- serer en forbindelse med formelen
12 2 hvor Z og Z har samme betydning som angitt ovenfor, og A er. en gruppe som kan domdannes til amino ved reduksjon og X er
i nærvær av en karbonylforbindelse med formelen
hvor R 1 og R 2 har samme betydning som angitt ovenfor.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7»karakterisert ved at mgruppen som kan omdannes til amino ved reduksjon er nitro, nitroso eller isonitroso.
9« Fremgangsmåte ifølge krav 7»karakterisert ved at reduksjonen utføres som en katalytisk reduksjon eller ved hjelp av et metallhydrid.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R' er hydrogen eller en hydrokarbongruppe som kan være sub-1 2 stituert, og Z og Z er hydrogen eller en beskyttende gruppe, eller salter av slike forbindelser, karakterisert ved at man utfører en eller flere reaksjoner som gjør at man fjerner beskyttende grupper eller en beskyttende gruppe i for- bindelser med formelen
hvor RT har samme betydning som angitt ovenfor, og Z <1> ' , Z 2 *, Z <J> og Z^" er hydrogen eller en beskyttende gruppe under den forutsetning at minst en av nevnte grupper er en beskyttende gruppe.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at båo de Z 1 og Z 2 er hydrogen.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at båo de Z 1 og Z 2 er hydrogen og både Z 1* og 2' Z er benzyl.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at den reaksjon som fører til fjernelse av den eller de beskyttende grupper, er en reduksjon eller en solvolyse.
14» Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at reduksjonen utføres som en katalytisk reduksjon.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13>karakterisert ved at solvolysen utføres ved å bruke en Lewis-syre, en uorganisk eller en organisk syre.
16. Forbindelser, karakterisert ved formelen
hvor R er hydrogen, en hydrokarbongruppe som kan være substituert eller acyl og hvor Z og Z~ 9" er aralkyl eller salter av slike forbindelser.
17. Forbindelser ifølge krav 16, karakterisert ved at aralkylgruppen er benzyl.
18. Forbindelser ifølge krav 16, karakterisert ved at R er hydrogen eller en hydrokarbongruppe.
19. Forbindelser ifølge krav 18, karakterisert ved at hydrokarbongruppen er lavere alkyl eller cykloalkyl.
20. Forbindelser ifølge krav 16, karakterisert ved å være i form av en blanding av trans- og cis-isomerer.
21. Forbindelser ifølge krav 16, karakterisert ved i alt vesentlig å være i form av en trans-isomer.
22. Kjemisk forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved å være 2-amino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen.
23* Kjemisk forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved å være 5,6-dibenzyloksy-2-etylamino- 1- hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.
24. Kjemisk forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved å være 5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-2- isopropylamino-l,2,3»4-tetrahydronaftalen.
25. Kjemisk forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved å være 5,6-dibenzyloksy-2-tert.-butylamino-l-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.
26. Kjemisk forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved å være 2-cyklopropylamino-5,6- dibenzyloksy-l-hydroksy-1,2,3 >4-tetrahydronaftalen.
27• Kjemisk forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved å være 2-cyklobutylamino-5> 6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l ,2,3 >4-tetrahydronaftalen.
28. Kjemiskfforbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved å være 2-cyklopentylamino-5,6-dibenzyloksy-l-hydroksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen.
NO752138A 1974-06-17 1975-06-16 NO752138L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6945874A JPS50160251A (no) 1974-06-17 1974-06-17
JP6945974A JPS5826333B2 (ja) 1974-06-17 1974-06-17 テトラロ−ル化合物の製造法
JP6945774A JPS50160250A (no) 1974-06-17 1974-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO752138L true NO752138L (no) 1975-12-18

Family

ID=27300052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO752138A NO752138L (no) 1974-06-17 1975-06-16

Country Status (9)

Country Link
AU (1) AU8194275A (no)
DE (1) DE2525923A1 (no)
DK (1) DK267575A (no)
ES (1) ES438591A1 (no)
FI (1) FI751794A (no)
GB (1) GB1516677A (no)
NL (1) NL7507216A (no)
NO (1) NO752138L (no)
PH (1) PH11939A (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5970653A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Takeda Chem Ind Ltd 眼圧低下剤
AU573828B2 (en) * 1984-05-17 1988-06-23 E.R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydronaphthalenols

Also Published As

Publication number Publication date
AU8194275A (en) 1976-12-16
NL7507216A (nl) 1975-12-19
ES438591A1 (es) 1977-07-01
GB1516677A (en) 1978-07-05
FI751794A (no) 1975-12-18
DE2525923A1 (de) 1976-01-02
PH11939A (en) 1978-09-15
DK267575A (da) 1975-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
US3026325A (en) 5-hydroxy-alpha-alkyltryptophans
EP0994100B1 (en) 3-anilino-2-cycloalkenone derivates
DK164937B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl-2-aminotetralinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 1-alkyl-2-aminotetralinderivater til anvendelse som udgangsmateriale i fremgangsmaaden
JPS582936B2 (ja) ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法
BG60333B2 (bg) Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие
US3804899A (en) 3-alkylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanols and the salts thereof
US4035512A (en) Aminotetralols
JP3542482B2 (ja) ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
JPS5943956B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
IE42945B1 (en) 1-acylamino methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
Szmuszkovicz 3-Acylindole mannich bases and their transformation products
PT946493E (pt) Processo de preparacao de um derivado naftalenamina
US4010202A (en) 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds
NO752138L (no)
US5254731A (en) Substituted 3,4-dihydronaphthalenes, pharmaceutical compositions containing them, and preparation processes
Sarges et al. Synthesis of aryl-substituted 1, 3-and 1, 4-diazocine derivatives
US2470108A (en) Heterocyclic amines
US4067873A (en) Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives
US4517311A (en) 2&#39;-Substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1&#39;-cycloalkanes] and their analgesic and anti-depressant compositions
EP0045602B1 (en) Novel polycyclic indole derivatives
US4419517A (en) 4a-Aryl-trans-decahydroisoquinolines
US4783479A (en) Substituted fused tetrahydrocarbazole acetic acid derivatives, compositions and use
US4104402A (en) 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds
JPH07145147A (ja) 安息香酸誘導体又はその塩