FI67219B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-fenylpuriner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-fenylpuriner Download PDFInfo
- Publication number
- FI67219B FI67219B FI802204A FI802204A FI67219B FI 67219 B FI67219 B FI 67219B FI 802204 A FI802204 A FI 802204A FI 802204 A FI802204 A FI 802204A FI 67219 B FI67219 B FI 67219B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- alkylsulfinyl
- optionally
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
Description
Γ*1 KUULUTUSfULKAISU /:-70-10 30¾ W ^UTLÄGGNINGSSIUUFT 6 7219 C Patentti oySnnetty 11 02 19G5 •2a§ (45> Patent meddelat ^ v (51) KvJklpmXX C 07 D 473/00 SUOMI—FINLAND pi) 802204 (22) HilnwhflM 09.07.80 'Fl,‘ (23) Ak^M-GW^, 09.07.80 (41)TatatHUMU-BMt««Mtat 12.01.81
Pitantti- ja rekiaterlhalllttt* Hmaamaifmo* j* loMUaMalM _
Patawt- och fmhte'itynlmi Anto ad» 31.10.84 (32)(33)(31) Woy «w*«m >t|W >»*»** 11.07.79
Saksan L i i ttotasavalta-Förbunds repub1i ken Tyskland(OE) P 2927988.7 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, D-7950 Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Volkhard Austel, Biberach, Eberhard Kutter, Biberach, Joachim Heider, Warthausen, Willi Diederen, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 8-fenyylipuriineja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 8-fenylpuriner
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 8-fenyylipuriineja, joiden kaava (I) on
kIHX
I R2
H
]ossa on vety- tai halogeeniatomi, mahdollisesti alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmällä substituoitu alkoksi-ryhmä, alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliryh-mä, jolloin alkyyliosassa voi kulloinkin olla 1-3 hiiliatomia, ja R2 on 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja vahvojen happojen kanssa.
Uudet yhdisteet saadaan keksinnön mukaisesti seuraavalla menetelmällä:
Syklisoidaan mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettu yleiskaavan II mukainen yhdiste 2 67219
^ H
^An-h ,ιυ
Y
jossa toinen ryhmistä X ja Y on vetyatomi ja toinen näistä ryhmistä X ja Y tai molemmat ryhmät X ja Y merkitsevät ryhmää, jonka kaava on Z1 /2 --e: jossa K2
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä,
Zl ja Z2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat mahdollisesti substituoituja aminoryhmiä tai mahdollisesti alemmilla alkyyli-ryhmillä substituoituja hydroksi- tai metoksiryhmiä tai Zl ja Z2 tarkoittavat yhdessä happi- tai rikkiatomia, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1-3 hiiliatomia substituoitua iminoryhmää, alkyleenidiok-si- tai alkyleeniditioryhmää, jossa kulloinkin on 2 tai 3 hiiliatomia.
Syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten etanolissa, isopropanolissa, jääetikassa, bentseenissä, klooribentsee-nissä, tolueenissa, ksyleenissä, glykolissa, glykolimonometrieette-rissä, di etyleeniglykolidimetyylieetterissä, dimetyyliformamidissa, tetraliinissa tai yleiskaavan II mukaisen yhdisteen valmistukseen käytetyn asylointiaineen ylimäärässä, esimerkiksi vastaavassa nitrii-lissä, anhydridissä, happohalogenidissa, esterissä, amidissa tai meto-jodidissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 0 ja 250°C, parhaiten kuitenkin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, mahdollisesti kun mukana on kondensointiainetta kuten fosforioksikloridia, tionyyliklo-ridia, sulfonyylikloridia, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappo, suolahappoa, fosforihappoa, polyfosforihappoa, etikkahappoanhydridiä, tai mahdollisesti kun mukana on myös emästä kuten kaliumetylaattia tai kalium-tert.butylaattia. Syklisointi voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta ja/tai ilman kondensointiainetta.
Keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I yhdiste, jossa R^ sisältää alkyylimerkaptoryhmän, voidaan haluttaessa myöhemmin muuttaa hapet tamalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi alkyylisulfinyyliyhdis- 3 6721 9 teeksi, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa sisältää alkyylimerkapto- tai alkyylisulfinyyliryhmän, voidaan muuntaa hapettamalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi alkyylisulfonyyli-yhdisteeksi.
Tämä jälkikäteen tapahtuva hapettaminen suoritetaan parhaiten liuot-timessa, esimerkiksi vedessä, vesi/pyridiinissä, etanolissa, metano-lissa, asetonissa, jääetikassa, muurahaishapossa, laimeassa rikkihapossa tai trifluorietikkahapossa, käytetystä hapettimesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -80 ja 100°C.
Yleiskaavan I mukaisen alkyylisulfinyyliyhdisteen valmistamista varten hapettaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä hapetonta ekvivalentti, esimerkiksi vetyperoksidia jääetikassa, trifluorietikkahapossa tai muurahaishapossa 0-20°C:ssa tai asetonissa 0-60°C:ssa, perhapolla kuten permuurahaishapolla jääetikassa tai trifluorietikkahapossa 0-50°C:ssa tai m-klooriperbentsoehapolla mety-leenikloridissa tai kloroformissa -20 - +60°C:ssa, natriummetaper-jodaatilla, vesipitoisessa metanolissa tai etanolissa 15-25°C:ssa, n-bromisukkinimidillä etanolissa, tert.butyyli-hypokloridilla metanolissa -80 - -30°C:ssa, jodibentseenidikloridilla vesipitoisessa pyridiinissä 0-50°C:ssa, typpihapolla jääetikassa 0-20°C:ssa, kromi-hapolla jääetikassa tai asetonissa 0-20°C:ssa ja sulfuryylikloridil-la metyleenikloridissa -70°C:ssa, jolloin saatu tioeetteri-kloori-kompleksi hydrolysoidaan tarkoituksenmukaisesti vesipitoisella etanolilla.
Yleiskaavan I mukainen alkyylisulfonyyliyhdisteen valmistamiseksi hapettaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti yhdellä tai kahdella tai useammalla ekvivalentilla käytettyä hapetinta, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa, trifluorietikkahapossa tai muurahaishapossa 20-100°C:ssa tai asetonissa 0-60°C:ssa, perhapolla kuten permuurahaishapolla tai m-klooriperbentsoehapolla jääetikassa, tri-flurietikkahapossa, metyleenikloridissa tai kloroformissa lämpötiloissa välillä 0 ja 60°C, typpihapolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa, kromihapolla tai kaliumpermanganaatilla jääetikassa, vesi/rikkiha-possa tai asetonissa 0 - 20°C:ssa.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen vahvojen happojen 4 6721 9 kanssa. Happoina tähän tarkoitukseen tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset yhdisteet saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi asyloimalla 4,5-diamino-pyrimidiini.
Kuten jo mainittiin on uusilla yleiskaavan I mukaisilla 8-fenyyli-puriineilla sekä niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloil-la vahvojen happojen kanssa arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti positiivinen inotrooppinen vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet tutkittiin: A = 8-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-puriini, B = 8-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-puriini, C = 8-/4-metoksi-2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-fenyyli/-puriini, D = 8-/4-metoksi-2- (2-metyylisulfinyyli-etoksi) -fenyy.li/-puriini , E = 8-(4-etoksi-fenyyli)-puriini, F = 8-(3,4-dimetoksi-fenyyli) --puriini , G = 8-(4-kloori-2-metoksi-fenyyli)-puriini ja H = 8-(2-metoksi-4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-puriini 1. Verenpainevaikutuksen ja positiivisen inotrooppisen vaikutuksen määrittäminen narkotisoiduilla kissoilla________
Tutkimuksen suoritettiin kissoilla, jotka oli narkitisoitu pentobar-bitaali->-natriumilla (40 mg/kg i.p.). Eläimet hengittivät spontaanisti. Valtimoverenpaine mitattiin aorta adbominaalissa Statham-paine-muuntimella (P 23 Dc). Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen selvittämiseksi mitattiin paine sydämen vasemmassa kammiossa katetrin- 5 6721 9 kärkimanometrilla (Millar PC-350 A). Analogiaerottimen avulla tästä saatiin supistuvuusparametri dp/dt . Tutkittavat aineet inisoitiin Vena femoralis laskimoon. Liuottimena käytettiin fysiologista keitto-suolaliuosta tai polydioli 200. Jokainen aine tutkittiin ainakin kolmella kissalla, annos 2 ml/kg i.v.
Keskiarvot on esitetty seuraavassa taulukossa: ^ Annos verenpaineen dp/dt :n mg/kg i.v. muutos mm Hg kasvu, % A 2,0 + 42/31 + 185 B 2,0 + 27/17 + 110 C 2,0 + 33/20 + 85 D 2,0 + 28/10 + 72 E 2,0 - 8/7 +26 F 2,0 - 18/23 + 87 G 2,0 - 0/11 + 72 H__2,0_ - 8/13___+ 95_ 2. Akuutti toksisuus
Tutkittavien aineiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa antavasti valkoisilla hiirillä antamalla oraalisesti yksi 300 mg/kq suuruinen annos (tarkkailuaika: 14 päivää):
Yhdiste LD50 m9/k9 P-O.
A >300 (6 eläimestä kuoli 0) B > 300 (6 eläimestä kuoli 2) C > 300 (6 eläimestä kuoli 0) D >300 (6 eläimestä kuoli 0) G > 300 (6 eläimestä kuoli 1) H c- 300 (6 eläimestä kuoli 3)
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I yhdisteet sekä niiden fysiologiset sopivat hap-poadditiosuolat sopivat kroonisen sydämen vaajatoiminnan ja kadtiogee-nisen shokin hoitoon.
6 67219 Tätä varten uudet 8-fenyyli-puriinit sekä niiden fysiologiset sopivat happoadditiosuolat, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, voidaan työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi käyttömuodoiksi kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, pulvereiksi, lääkepuikoiksi, suspensioiksi, ampulleiksi tai tipoiksi. Aikuisella vksittäis-annos on tällöin 1-4 kertaa päivässä 25-150 mg, parhaiten kuitenkin 50-100 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-puriini
Seos, joka sisältää 2 g 4,5-diamino-pyrimidiiniä, 4 g 2,4-dimetoksi-bentsonitriiliä, 6 g p-tolueenisulfonihappo-hydraattia ja 40 ml bent-seeniä, kuumennetaan kiehuvaksi ja bentseeni tislataan pois. Jäännöstä kuumennetaan 30 minuuttia 120°C:ssa, jäähdyttämisen jälkeen hierretään 2n ammoniakin kanssa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattifaasi ravistellaan 2n suolahapon kanssa, vesifaasi neutraloidaan, uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla ja tämä ravistellaan lopuksi 2n natriumhydroksidin kanssa. Kun vesifaasi neutraloidaan saostu tuote, joka kiteytetään uudelleen vedestä.
Saanto: 0,15 g (3 % teoreettisesta)
Sp.: 221°C (hajoaa)
Esimerkki 2 8-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-puriini 5,5 g 4,5-diaminopyrimi.diiniä ja 10,9 g 2,4-dimetoksi-bentsoehappoa hierretään hyvin keskenään huhmaressa. Seos lisätään 100 ml:aan fos-forioksikloridia ja kuumennetaan tunti refluksoiden. Fosforioksiklo-ridi hajotetaan sekoittamalla veteen ja muodostunut liuos neutraloidaan ammoniakilla suodattamisen jälkeen. Saostunut tuote kiteytetään uudelleen vesi ja etanoli/sykloheksaanista 1:3.
Saanto: 3,5 g (27 % teoreettisesta)
Sp.: 218-220°C.
8-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-puriini 7
Esimerkki 3 6721 9 4.1 g 4,5-diamino-pyrimidiini-dihydrokloridia, 7,1 g 2-metoksi-4-metyylimerkapto-bentsyylikloridia ja 50 ml fosforioksikloridia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutetaan puoleen ja kaadetaan veteen. Sakka liuotetaan kiehuvaan etanoliin, saoste-taan lisäämällä eetteriä ja puhdistetaan kromatograafisesti piihap-pogeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 19:1).
Saanto: 2,7 g (44 % teoreettisesta)
Sp.: 212°C.
Esimerkki 4 8/4-metoksi-2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-fenyyli/-puriini a) 4,5-bis-/4-metoksi-2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-bentsoyyliamino/- pyrimidiini_
Seosta, joka sisältää 7 g 4,5-diamino-pyrimidiini-dihydrokloridia, 26 g 4-metoksi-2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-bentsoyylikloridia, 150 ml pyridiiniä ja 2 g 4-dimetyyliamino-pyridiiniä, sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa, seokseen lisätään kloroformia ja pestään vedellä. Orgaanisen faasin haihdutusjäännös puhdistetaan pii-happogeelillä (eluointiaine: metvleeniklori/etanoli = 19:1).
Saanto: 3,3 g (15 % teoreettisesta)
Sp.: 139-140°C.
b) 8-/4-metoksi-2-(2-metyyllmerkapto-etoksi)-fenyyli/-puriini 3.1 g 4,5-bis-/4-metoksi-2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-bentsoyyliami-no/-pyrimidiiniä 25 ml:ssa fosforioksikloridia kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Ylimääräinen fosforioksikloridi tislataan pois, jäännös otetaan veteen, suodatetaan, tuote saostetaan lisäämällä natrium-dikarbonaattia ja kiteytetään uudelleen metanolista. Puhdistamalla emäliuokset piihappogeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 19:1) saadaan toinen jae.
Saanto: 1,43 g (81 % teoreettisesta)
Sp.: 173-175°C.
8-/4-metoksi-2-(2-metyylisulfinyyli-etoksi)-fenyyli/-puriini 8
Esimerkki 5 6721 9 1 g 8-/4-metoksi-2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-fenyyli/-puriinia liuotetaan 10 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisätään 0,5 ml 30 %:sta vetyperoksidia. Seisotetaan 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen laimennetaan vedellä, säädetään kaliumkarbonaatilla alkali-seksi ja kiteytetään sakka uudelleen isopropanoli/etanolista 1:1. Saanto: 0,75 g (71 % teoreettisesta)
Sp.: 226-227°C.
Esimerkki 6 8-(4-metoksi-fenyyli)puriini
Valmistetaan esimerkin 4 b) mukaisesti 0,35 g:sta 4,5-bis-(4-metoksi-bentsoyyliamino)-pyrimidiiniä.
Saanto: 0,08 g (38 % teoreettisesta)
Sp.: yli 300°C.
Esimerkki 7 8-(4-kloori-2-metoksi-fenyyli)-puriini-hydrokloridi a) 4-amino-5-(4-kloori-2-metoksi-bentsoyyli-amino)-pyrimidiini 4-kloori-2-metoksi-bentsoyylikloridi, jonka valmistuksessa on käytetty 5,6 g 4-kloori-2-metoksi-bentoehappoa ja 100 ml tionyylikloridia, liuotetaan raakatuotteena 100 ml:aan pyridiiniä ja liuokseen lisätään peräkkäin 5 g 4,5-diamino-pyrimidiini-dihydrokloridia ja 1 g 4-dime-tyyliamino-pyridiiniä. Ensiksi sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen 1,5 tuntia 100°C:ssa. Haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä neutraloidaan natriumbikarbonaatilla. Saostunut sakka käytetään puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Saanto: 5,4 g (65 % teoreettisesta)
Sp.: 188°C.
9 6721 9 b) 8-(4-kloori-2-metoksi-fenyyli)-puriini-hydrokloridi 3,0 g kohdassa a) saatua tuotetta kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden 50 ml:ssa fosforioksikloridia. Suurin osa reaktioseoksesta haihdutetaan ja loput kaadetaan veteen. Sakka muunnetaan hydrokloridiksi ottamalla etanoliin ja lisäämällä eetteripitoista suolahappoa.
Saanto: 0,7 g (22 % teoreettisesta)
Sp.: 243-245°C (hajoaa, etanolista)
Esimerkki 8 8-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-puriini 7,5 g 4-amino-5-(3,4-dimetoksi-bentsoyyli-amino)-pyrimidiiniä ja 100 ml fosforioksikloridia kuumenntaan 6 tuntia refluksoiden, haihdutetaan, kaadetaan veteen ja liuos neutraloidaan kaliumkarbonaatilla. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös uutetaan kiehuvalla etanolilla. Alkoholiliuos haihdutetaan ja jäljelle jäänyt tuote puhdistetaan piihappogeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 19:1).
Saanto: 1,0 g (14 % teoreettisesta)
Sp.: 241-243°C.
Esimerkki 9 8-(2-metoksi-4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-puriini 2,27 g 8-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-puriinia liuotetaan 20 ml:aan trifluorietikkahappoa ja jäähdyttämällä 5°C:een lisätään 1,2 ml 30 %:sta vetyperoksidia. Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja 0,5 tuntia 30°C:ssa, laimennetaan vedellä, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla ja uutetaan haihduttamisen jälkeen jäänyt jäännös kuumalla etanolilla. Etanoli haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt tuote puhdistetaan piihappogeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 19:1).
Saanto: 1,5 g (62 % teoreettisesta)
Sp.: 234-236°C.
Esimerkki 10 10 8-(2-metoksi-4-metyylisulfonyyli-fenyyli)-puriini 6721 9
Valmistetaan esimerkin 9 mukaisesti käyttämällä 2,27 g 8-(2-metoksi- 4-metyylimerkapto-fenyyli)-puriinia ja kaksinkertainen määrä vetyperoksidia .
Saanto: 1,1 g (45 % teoreettisesta)
Sp.: 244-246°C (hajoaa).
Esimerkki 11 8-(2-etoksi-4-metoksi-fenyyli)-puriini a) 4-amino-5-(2-etoksi-2-metoksi-bentsoyyliamlno)-pyrimidiini 4,4 g 4,5-diamino-pyrimidiini-hydrokloridia liuotetaan 50 mitään absoluuttista pyridiiniä ja sen jälkeen lisätään 7,1 g 2-etoksi-4-me-toksi-bentsoyylikloridia ja 1 g 4-dimetyyliamino-pyridiiniä. Ensiksi sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lämmitetään vielä 3 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jäännös kiehautetaan kaksi kertaa asetonin kanssa ja lopuksi otetaan metano-lipitoiseen suolahappoon ja suodatetaan aktiivihiilen läpi. Suodos haihdutetaan, sekoitetaan metanolipitoisen ammoniakin kanssa ja uuden haihduttamisen jälkeen puhdistetaan kromatograafisesti piihappogee-lillä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 100:0 - 97:3).
Saanto: 2,3 g (27 % teorettisesta)
Sp.: 170-173°C.
b) 8-(2-etoksi-4-metoksi-fenyyli)-puriini 2,3 g 4-amino-5-(2-etoksi-4-metoksi-bentsoyyliamino)-pyrimidiiniä kuumennetaan 2,5 tuntia refluksoiden 20 ml:ssa fosforioksikloridia. Reaktioseos kaadetaan jäilie ja muodostunut kiinteä tuote erotetaan suodattamalla. Suodos säädetään alkaliseksi natriumbikarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi haihdutetaan, jäännös yhdistetään edellä saadun kiinteän tuotteen kanssa ja puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 100:0 - 97:3).
Saanto: 0,6 g (28 teoreettisesta)
Sp.: 178-180°C.
8-(2-n-propyylioksi-4-metoksi-fenyyli)-puriini-hydrokloridi
Esimerkki 12 6721 9 11 a) 4-amino-5-(2-n-propyylioksi-4-metoksi-bentsoyyliamino)-pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 11 a) mukaisesti käyttämällä 4,4 g 4,5-diami-nopyrimidiini-hydrokloridia 7,6 g 2-n-porpyylioksi-4-metoksi-bentso-yylikloridia. Muodostunut raakätuote käytetään puhdistamatta seuraa-vassa vaiheessa.
b) 8-(2-n-propyylioksi-4-metoksi-fenyyli)-puriini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 11 b) mukaisesti käyttämällä 4,1 g kohdassa 2a saatua raakatuotetta. Hydrokloridi saostetaan asetonista eetteripä toisella suolahapolla.
Saanto: 1,0 g (23 % teoreettisesta)
Sp.: 221-222°C (hajoaa).
Esimerkki 13 8-(2-etoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-puriini-hydrokloridi 3,0 g 2-etoksi-4-metyylimerkapto-bentsoehappoa ja 2,2 g 4,5-diamino-pyrimidiini-hydrokloridia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden 30 ml:ssa fosforioksikloridia. Reaktioseos kaadetaan jäille, säädetään ammoni-akkipitoiseksi ja päällä oleva liuos erotetaan puolikiteisestä jäännöksestä dekantoimalla. Tämä liuotetaan metyleenikloridiin, liukenemattomat tuotteet erotetaan suodattamalla ja suodos puhdistetaan pii-happogeelipylväässä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli = 100:0 -98:2). Hydrokloridi saostetaan asetonista eetteripätoisella suolahapolla.
Saanto: 1,1 g (24 % teoreettisesta)
Sp.: 231-235°C (hajoaa).
Esimerkki 14 8-(2-etoksi-4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-puriini-hydrokloridi ja 8-(2-etoksi-4-metyylisulfonyyli-fenyyli)-puriini-hydrokloridi 0,9 g 8-(2-etoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli-puriini-hydrokloridia 12 6721 9 liuotetaan 5°C:ssa 10 ml:aan trifluoretikkahappoa, lisätään 0,35 ml 30 %:sta vetyperoksidia ja sekoitetaan 1 tunti. Reaktioseos laimennetaan vedellä, säädetään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös uutetaan absoluuttisella etanolilla. Alkoholiliuos haihdutetaan ja kromatografoidaan piihappogeelillä. Eluoitaessa mety--leenikloridi/etanolilla = 100:0 - 95:5 saadaan ensin sulfoni ja sen jälkeen sulfoksidi. Kumpikin hydrokloridi saostetaan asetonista eet-teripitoisella suolahapolla.
Saanto: 0,15 g (15 % teoreettisesta) 8-(2-etoksi-4-metyylisulfonyy- li-fenyyli)-puriini-hydrokloridia, Sp.: 173-174°C ja 0,19 g (19 % teoreettisesta) 8-(2-etokSi-4-metyylisulfinyy-li-fenyyli)-puriini-hydrokloridia, sp.: 220-221°C (hajoaa).
Claims (1)
13 6721 9 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 8-fenyyli-puriineja, joiden kaava (I) on NNy_^~^Rl (n N | R2 H jossa R^ on vety- tai halogeeni atomi, mahdollisesti alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmällä substituoitu alkoksiryhmä, alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulf onyyli ryhmä, jolloin alkyyliosassa voi kulloinkin olla 1-3 hiiliatomia, ja R2 on 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja vahvojen happojen kanssa, tunnettu siitä, että syklisoidaan mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettu, yleiskaavan (II) mukainen yhdiste Y jossa toinen ryhmistä X ja Y on vetyatomi ja toinen ryhmistä X ja Y tai molemmat ryhmät X ja Y merkitsevät ryhmää, jonka kaava on Zi ,2 -;; 6721 9 14 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, Zi ja Z2# jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat mahdollisesti substituoituja aminoryhmiä tai mahdollisesti alemmilla alkyyliryhmillä substituoituja hydroksi- tai merkapto-ryhmiä, tai Zi ja Z2 yhdessä tarkoittavat happi- tai rikkiatomia, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1-3 hiiliatomia, substi-tuoitua iminoryhmää, alkyleenidioksi- tai alkyleeniditioryhmää, jossa kulloinkin on 2 tai 3 hiiliatomia, ja tämän jälkeen haluttaessa muunnetaan saatu yleiskaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on alkyylimerkaptoryhmä, hapettamalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi alkyylisulfinyyliyhdisteeksi ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkyyli-merkapto- tai alkyylisulfinyyliryhmä, muunnetaan hapettamalla vastaavaksi alkyylisulfonyyliyhdisteeksi ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happo-additiosuoloikseen vahvojen happojen kanssa. 15 6721 9 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla R-fenyl-puriner med formeln (I) Ri (I) | R2 där H är en väte- eller halogenatom, en eventuellt med en alkyl-merkapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgrupp substituerad alkoxigrupp, en alkylmerkapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfo-nylgrupp, där alkyldelen kan uppvisa 1-3 kolatomer, och R2 är en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer, samt deras fysiologiskt lämpliga salter med starka syror, kännetecknat därav, att en eventuellt i reaktionsblandningen framställd förening med den allmänna formeln (II) cykliseras H Ν^γνχ kA/ N där den ena av grupperna X och Y avser en väteatom och den andra av grupperna X och Y eller bäda grupperna X och Y avser en grupp med formeln Z1 Z2 -"-a;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2927988 | 1979-07-11 | ||
| DE19792927988 DE2927988A1 (de) | 1979-07-11 | 1979-07-11 | Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802204A FI802204A (fi) | 1981-01-12 |
| FI67219B true FI67219B (fi) | 1984-10-31 |
| FI67219C FI67219C (fi) | 1985-02-11 |
Family
ID=6075442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802204A FI67219C (fi) | 1979-07-11 | 1980-07-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-fenylpuriner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4299834A (fi) |
| EP (1) | EP0024290B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5612389A (fi) |
| AT (1) | ATE2079T1 (fi) |
| AU (1) | AU536272B2 (fi) |
| CA (1) | CA1136133A (fi) |
| DE (2) | DE2927988A1 (fi) |
| DK (1) | DK145344C (fi) |
| ES (2) | ES8201161A1 (fi) |
| FI (1) | FI67219C (fi) |
| GR (1) | GR69621B (fi) |
| IE (1) | IE50291B1 (fi) |
| IL (1) | IL60531A (fi) |
| NO (1) | NO152373C (fi) |
| NZ (1) | NZ194302A (fi) |
| PH (1) | PH16017A (fi) |
| PT (1) | PT71532B (fi) |
| ZA (1) | ZA804145B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4904785A (en) * | 1982-05-03 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | 2-phenylimidazo[4,5-c]pyridines |
| US4758574A (en) * | 1982-05-03 | 1988-07-19 | Eli Lilly And Company | 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4636502A (en) * | 1982-12-27 | 1987-01-13 | Eli Lilly And Company | Methods of producing a positive inotropic effect or vasodilation by administration of 2-phenyl imidazo pyrimidines and pyrazines |
| US4537889A (en) * | 1982-12-27 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| DE3324115A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4515796A (en) * | 1983-09-08 | 1985-05-07 | Eli Lilly And Company | Certain naphthalenyl imidazo compounds and their pharmaceutical use |
| US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| DE3346640A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4578387A (en) * | 1984-03-05 | 1986-03-25 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| US4670445A (en) * | 1984-03-05 | 1987-06-02 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| DE3522230A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4740599A (en) * | 1986-10-03 | 1988-04-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
| JPH01241353A (ja) * | 1988-03-18 | 1989-09-26 | Tokai Rika Co Ltd | 金属塊の鋳造装置 |
| US5880129A (en) * | 1989-05-19 | 1999-03-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of inhibiting invasion and metastasis of malignant solid tumors |
| US5359078A (en) * | 1989-05-19 | 1994-10-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Signal transduction inhibitor compounds |
| US5498620A (en) * | 1989-05-19 | 1996-03-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Signal transduction inhibitor 1,2,3-triazolo compounds |
| CA2295153A1 (en) | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Gerald Floyd Smith | Antithrombotic agents |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| JP4634037B2 (ja) * | 2001-11-16 | 2011-02-16 | 日本ケミファ株式会社 | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| EP1911760A4 (en) * | 2005-07-01 | 2010-06-02 | Nippon Chemiphar Co | xanthine oxidase inhibitor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3813394A (en) * | 1969-08-18 | 1974-05-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Purine derivatives having hypocholesterolemic activity |
-
1979
- 1979-07-11 DE DE19792927988 patent/DE2927988A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-04-25 DK DK179880A patent/DK145344C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-02 ES ES492075A patent/ES8201161A1/es not_active Expired
- 1980-07-02 EP EP80103767A patent/EP0024290B1/de not_active Expired
- 1980-07-02 DE DE8080103767T patent/DE3061424D1/de not_active Expired
- 1980-07-02 AT AT80103767T patent/ATE2079T1/de active
- 1980-07-04 JP JP9160980A patent/JPS5612389A/ja active Pending
- 1980-07-07 GR GR62395A patent/GR69621B/el unknown
- 1980-07-08 US US06/166,709 patent/US4299834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-09 IL IL60531A patent/IL60531A/xx unknown
- 1980-07-09 FI FI802204A patent/FI67219C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-10 PT PT71532A patent/PT71532B/pt unknown
- 1980-07-10 PH PH24269A patent/PH16017A/en unknown
- 1980-07-10 IE IE1436/80A patent/IE50291B1/en unknown
- 1980-07-10 AU AU60311/80A patent/AU536272B2/en not_active Ceased
- 1980-07-10 ZA ZA00804145A patent/ZA804145B/xx unknown
- 1980-07-10 NZ NZ194302A patent/NZ194302A/xx unknown
- 1980-07-10 NO NO802068A patent/NO152373C/no unknown
- 1980-07-10 CA CA000355890A patent/CA1136133A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-02-12 ES ES499379A patent/ES8201579A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3061424D1 (en) | 1983-01-27 |
| AU6031180A (en) | 1981-01-15 |
| JPS5612389A (en) | 1981-02-06 |
| IE50291B1 (en) | 1986-03-19 |
| EP0024290A1 (de) | 1981-03-04 |
| IL60531A (en) | 1983-05-15 |
| FI67219C (fi) | 1985-02-11 |
| GR69621B (fi) | 1982-07-06 |
| US4299834A (en) | 1981-11-10 |
| ES499379A0 (es) | 1981-12-16 |
| ES492075A0 (es) | 1981-11-01 |
| ES8201579A1 (es) | 1981-12-16 |
| ES8201161A1 (es) | 1981-11-01 |
| PH16017A (en) | 1983-05-30 |
| IL60531A0 (en) | 1980-09-16 |
| DK145344C (da) | 1983-05-02 |
| PT71532B (de) | 1981-12-14 |
| PT71532A (de) | 1980-08-01 |
| DE2927988A1 (de) | 1981-02-05 |
| DK145344B (da) | 1982-11-01 |
| EP0024290B1 (de) | 1982-12-22 |
| IE801436L (en) | 1981-01-11 |
| CA1136133A (en) | 1982-11-23 |
| NZ194302A (en) | 1983-04-12 |
| FI802204A (fi) | 1981-01-12 |
| ATE2079T1 (de) | 1983-01-15 |
| NO152373B (no) | 1985-06-10 |
| ZA804145B (en) | 1982-03-31 |
| NO802068L (no) | 1981-01-12 |
| NO152373C (no) | 1985-09-18 |
| AU536272B2 (en) | 1984-05-03 |
| DK179880A (da) | 1981-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67219B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-fenylpuriner | |
| EP0371731B1 (en) | Quinazolinone derivatives | |
| FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| FI68398B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetrazolylalkoxikarbostyrilderivat | |
| FI58920C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner | |
| JPH03204880A (ja) | 縮合プリン誘導体 | |
| EP0051829B1 (en) | N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids, salts and esters thereof, process for producing the same and these active agents containing pharmaceutical compounds | |
| HU191757B (en) | Process for producing new tricyclic ethers | |
| EP0263352A1 (de) | Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CA2104653A1 (en) | 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo [1,2-a] quinoxalinones] and corresponding aza analogs and a process for their preparation | |
| SU1503681A3 (ru) | Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина | |
| SE452008B (sv) | Forfarande for framstellning av seskviterpenderivat | |
| EP0038161A1 (en) | 2,6-Diaminonebularines, their production and use | |
| EP4135715B1 (en) | Bi- and monocyclic nucleoside analogs for treatment of hepatitis e | |
| CH497422A (de) | Verfahren zur Herstellung organischer Sulfoxyde | |
| US5556875A (en) | 1,2-dithiin antiinfective agents | |
| US3309368A (en) | Substituted isoxazoles and methods of preparing the same | |
| US3457273A (en) | Derivative of phenylbutazone | |
| KR840001824B1 (ko) | 8-폐닐-푸린의 제조방법 | |
| US4745118A (en) | Substituted quinazoline-3-oxides providing pharmacological activity | |
| DD229701A5 (de) | Verfahren zur herstellung von purinderivaten | |
| DE69504220T2 (de) | Sulfonamidodioxepane mit hypoglykämischen Eigenschaften, Methoden zu ihrer Herstellung, ihre Zwischenprodukte und Salze | |
| FI81802C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin. | |
| DE3906357A1 (de) | Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel | |
| CN112209899A (zh) | 苯并硒唑酮类化合物及其应用和一种杀菌剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |